CH523242A

CH523242A - Verfahren zur Herstellung neuer Ester

Info

Publication number: CH523242A
Application number: CH425572A
Authority: CH
Inventors: Ivo Dr Felner-Caboga; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-01-15
Filing date: 1970-01-15
Publication date: 1972-05-31
Also published as: CH523241A; SU404239A3; ZA708746B; CH523243A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und ihrer Salze.

Niedere Alkylreste sind Reste mit vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen. z.B. Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, iso-Propyl- und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste, d.h. Alkenylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Cycloalkylreste sind vor allem Reste mit 3-8 Ringgliedern. wie Cyclopropyl-. Cyclobutyl- und Cyclooctylreste, vorzugsweise aber Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste. Cycloalkyl-alkylreste sind insbesondere Reste, die die oben genannten Cycloalkylund Alkylreste enthalten, und vor allem Cycloalkylmethylreste. Cycloaliphatische Ringe in den Resten R können noch weiter substituiert sein. insbesondere durch niedere Alkylreste, wie die angegebenen.

Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert oder substituiert sein. vor allem durch niedere Alkoxygruppen, wie von den genannten niederen Alkylresten abgeleitete Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome. z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Trifluormethylgruppen oder Hydroxygruppen. Die Substitution kann einfach, zweifach oder mehrfach sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Der 2-Pyrrolidinylrest ist vorzugsweise unsubstituiert, er kann aber auch substituiert sein, z.B. an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkyl- und 1 oder Alkoxygruppen. vor allem die genannten, und am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, z.B.

die angegebenen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine zentralstimulierende Wirkung. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Ratten, bei oraler oder subcutaner Gabe von 30-50 mg/ kg Tetrabenazinantagonismus. Ferner bewirken sie eine Noradrenalin-Verstärkung, wie sich im Tierversuch, z.B.

durch Blutdruckmessungen an der Katze nach intravenöser Gabe von 3 mg/kg zeigen lässt. Die Noradrenalin-Verstärkung lässt sich z.B. auch am isolierten Vas deferens bei Konzentrationen von 0,3 y/ml nachweisen.

Die neuen Verbindungen können daher als antidepressive, zentralstimulierende und psychotrope Mittel verwendet werden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.

Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel I, worin R einen niederen Alkylrest, z.B. sekundärer oder tertiärer Art, wie den Isopropyl-, t.Butyl- oder 2-Methyl -2-butylrest, oder den Äthyl- oder besonders den Methylrest bedeutet. A einen N-niederalkylierten, z.B. Nmethylierten oder vorzugsweise unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder insbesondere para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, vor allem Methoxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest steht.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Ro eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder vor allem den Methyl rest steht, wie der - (p-Methoxyphenyl)-a-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-tert.butylester der Formel
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oder besonders der a-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl) -essigsäu- re-methylester der Formel
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der z.B. an Mäusen bei oraler Gabe von 10 mg/kg und bei subcutaner Gabe von 3 mg/kg eine deutliche zentralstimulierende Wirkung zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.3
worin X ein in die Gruppe der Formel -COOR überführbarer Rest ist und R, A und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, X in die Gruppe der Formel -COOR überführt.

X ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe oder eine von der Gruppe der Formel -COOR verschiedene reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B.

eine andersartige Estergruppierung, eine Cyanogruppe, eine Säurehalogenid- oder Säureanhydridgruppierung, eine Thioester- oder eine Iminoäthergruppierung.

Die Überführung des Restes X in die Gruppe der Formel -COOR kann in üblicher Weise erfolgen.

Freie Carboxylgruppen X lassen sich nach bekannten Methoden verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel ROH, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols, z.B. einem der weiter hinten angeführten Ester, vor allem einem Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel II worin X die Cyanogruppe bedeutet, kann man mit einem Alkohol der Formel ROH z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid umsetzen.

Verbindungen der Formel II, worin X eine andersartig veresterte Carboxylgruppe bedeutet, können umgeestert werden, z.B. durch Reaktion mit einem Alkohol der Formel ROH, zweckmässig in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie eines Alkalisalzes, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzes des Alkohols, oder vor allem in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.B. Säuren, wie den oben genannten.

Verbindungen der Formel II, worin X eine Säurehalogenid-. z.B. Säurechlorid- oder Säurebromidgruppierung ist, können in Gegenwart von säurebindenden, insbesondere basischen Mitteln, zum Beispiel anorganischen Basen, wie Alkalicarbonaten oder -acetaten, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -acetat, oder organischen Basen, wie tertiären Aminen, zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin, mit einem Alkohol der Formel ROH umgesetzt werden. Steht X für eine Säureanhydridgruppierung, so arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren, insbesondere sauren Katalysatoren, wie den genannten.

Verbindungen der Formel II, worin X eine Imino äthergruppierung bedeutet, können durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B.

mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure: aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-. Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-.

Anthranil-. p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese u. andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen besitzen mindestens zwei asymmetrische Zentren und können daher je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als opti sche Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Die Isomeren (Racemate) der neuen Verbindungen bilden so wie ihre optischen Antipoden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Erhaltene Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden diastereomeren Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die vorteilhafteste Methode zur Trennung der Racematgemische besteht aber darin, dass man die Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel III, worin X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, d.h.

zu den freien Säuren, hydrolysiert, die Racemate der freien Säuren nach üblichen Methoden, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in schwach sauren wässrigen Lösungen, trennt und die Säuren wieder verestert. Die Veresterung erfolgt zweckmässig wie oben angegeben, die Hydrolyse kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. mit verdünnten Säuren. wie den oben ge genannten, oder vor allem mit starken Alkalien, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Erhaltene reine Racemate der Endstoffe der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen,, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder insbesondere durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die Dund L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäu re.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet. oder bei denen der Ausgangsstoff der Formel II gegebenenfalls in Form eines reinen Racemates oder optischen Antipoden oder in Form eines Salzes vorliegt.

So kann man insbesondere bei dem oben beschriebenen Verfahren die freien Säuren der Formel II als reine Racemate einsetzen.

Erhaltene Endstoffe kann man im Rahmen der Definition von Formel I in andere Endstoffe umwandeln.

So kann man z.B. Reste R gegeneinander austauschen, d.h. einen Ester in einen anderen Ester überführen. Die Umesterung erfolgt in üblicher Weise. insbesondere wie oben angegeben.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist. das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenylreste substituieren. Die Substitution erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Alkylierungs- oder Alkenylierungsmit teln, wie reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole, d.h. Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogeniden. wie Chloriden oder Bromiden, oder Sulfonsäureestern. z.B. Alkan- oder Arylsulfonsäureestern, wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäureestern, oder Schwefelsäureestern, zweckmässig in Gegenwart von geeigneten, vorzugsweise basischen Kondensationsmitteln, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.

Die Einführung der Alkyl- oder Alkenylsubstituenten am Stickstoffatom kann auch reduktiv erfolgen, d.h.

durch Umsetzen mit einer entsprechenden Ketoverbindung unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff. Beispielsweise verwendet man einen der oben genannten Katalysatoren und als Ketoverbindung ein niederes Alkanon oder Alkanal, insbesondere Formaldehyd.

In erhaltenen Verbindungen, die am Rest Ph freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese alkyliert werden. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B.

durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise einem der angegebenen Ester und in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan.

Erhaltene Racemate können in die andere Racematform umgewandelt werden. Die Umwandlung beruht darauf, dass wegen der Anwesenheit eines enolisierbaren Wasserstoffatoms am a-Kohlenstoff-atom der Verbindungen der Formeln I und III Racemisierung an diesem Kohlenstoffatom erreicht werden kann, d.h. die beiden Racematformen äquilibriert werden können.

Durch Trennung der Racematformen und mehrfache Wiederholung der Äquilibrierung mit dem nicht gewünschten Racemat kann man praktisch vollständige Umwandlung in die gewünschte Racematform erreichen.

Die Äquilibrierung erfolgt vorzugsweise unter der Einwirkung starker Alkalien, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starker organischer Basen, wie quartären Ammoniumbasen, z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd.

Unter diesen Bedingungen werden die Verbindungen der Formel I zu den freien Säuren der Formel II hydrolysiert, die dann wie oben angegeben wieder verestert werden müssen. Das beschriebene Verfahren wird insbesondere zur Herstellung oder Anreicherung der physiologisch wirksameren threo-Form verwendet.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, worin X eine von der Estergruppe -COOR verschiedene Estergruppierung ist, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel A' =S mit einer Verbindung der Formel
Ph-CHBr-COOR kondensiert, wobei A', Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben. Bei dieser Reaktion wird zunächst ein entsprechender Thiolactimäther gebildet, der mit Phosphor(III)-Verbindungen, z.B. Triäthylphosphit oder Triphenylphosphin, zu einem Ausgangsprodukt der Formel II entschwefelt werden kann.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen -oder anorganischen. festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
30 g (0,16 Mol) threom5c-Phenyl-oc-(2-pyrrolidinyl)-es- sigsäure werden in 400 ml methanolischer Salzsäure während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen über Diatomeenerde abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Durch Zugabe von Äther wird der threo-x-Phenyl-cc-(2- -pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel
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als Hydrochlorid vom F. 188 - 1900C ausgefällt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden:
76,4 g (0,755 Mol) 2-Thiopyrrolidon und 173 g (0,755 Mol) -Brom-phenylessigsäure-methylester werden in 600ml Methylenchlorid gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt darauf 600ml Äther hinzu, rührt kurze Zeit weiter, nutscht das ausgefallene Hydrobromid ab und wäscht es gut mit Äther aus. Das Hydrobromid wird in Methylenchlorid gelöst und mehrmals mit eiskalter Natriumbicarbonat-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das 2- (,oc-Carbomethoxy-benzyl-mercapto)-4,5-dihy- dro-3H-pyrrol der Formel
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das ohne Reinigung sofort weiter verarbeitet wird.

Dazu wird das Rohprodukt in 540 ml Trimethylphosphit und 110ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.butylat während 16 Stunden unter Stickstoff bei 75 - 800C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hochvakuum bei 800C entfernt. Der feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält das 2-(oc-Carbomethoxy- -benzyliden)-pyrrolidin der Formel
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durch Kristallisation aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom F. 115 - 1160C.

48,7 g (0,224 Mol) 2-(a-Carbomethoxy-benzyliden) -pyrrolidin weden in 2 Liter Methanol gelöst und unter Zusatz von 50 ml 6n methanolischer Salzsäure (0,3 Mol) über 4 g Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol/Essigester/Äther kristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid des z-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethyl- esters der Formel
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vom F. 126 - 1280C wird in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

136,9 g (0,624 Mol) des auf diese Weise erhaltenen a - Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylesters wer- den mit einer Lösung von 169 g Natriumhydroxyd in 338 ml Wasser unter Stickstoff während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Natriumsalz wird abgetrennt und in 370 ml Wasser gelöst. Mit 540 ml 2n Salzsäure bringt man die Lösung unter Rühren auf den pH-Wert 6 und kühlt anschliessend im Eisbad ab. Dabei fällt die threo-a-Phenyl-a-(2- -pyrrolidinyl)-essigsäure der Formel
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aus. Das Produkt wird abgenutscht, nacheinander mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so gewonnene Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 236 - 2370C und kann ohne weitere Reinigung verestert werden.

Beispiel 2
31,0 g (0,121 Mol) eines Gemisches aus diasteromeren M-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester-hy- drochloriden werden in 100ml Wasser gelöst und mit einem Überschuss gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Die freie Base wird mit Äther ausgeschüttelt, und die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Gemisch der diasterome ren ,x - Phenyl - a - (2 - pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester wird in einem Gemisch von 60 ml Methanol und 60 ml 2n-Kaliumhydroxyd-Lösung gelöst und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt.

Man engt die Reaktionslösung im Vakuum stark ein, bis alles Methanol entfernt ist und fügt dann Wasser hinzu, bis das Volu men 100ml beträgt. Der pH-Wert wird unter Kühlen mit 5n Salzsäure auf 6 eingestellt und die ausgefallene threo-oc-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure vom F. 236 bis 2370C (Zersetzung) abgenutscht. Das wässrige Filtrat wird im Vakuum bei 900C scharf eingedampft, der weisse, feste Rückstand mit Äther gewaschen und in 200 ml 0,7n methanolischer Salzsäure während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht die abgekühlte Lösung ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt das Rohprodukt in Wasser auf. Diese Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die freie Base wird zweimal mit Äther extrahiert.

Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den erythro-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester der Formel
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als farbloses öl. Dieses wird in Essigester gelöst, mit berechneter Menge In Essigester/Chlorwasserstoff-Lö- sung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Methanol!Äther umkristallisiert, F. 146 - 1490C.

Beispiel 3
Man löst unter Kühlen 2,19 g (10 m Mol) threo-a -Phenyl-a.(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester in 1,35 g 85%iger Ameisensäure, fügt 1,33 g 37%iges Formalin hinzu und erhitzt das Gemisch während 4 Stunden bei 95-1000. Nach dem Abkühlen stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum ein.

Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Chloroform-Methanol 90:10) gereinigt, wobei man den threo-a-Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-es- sigsäure-methylester der Formel
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als farbloses, viskoses öl erhält. IR-Spektrum: 2950, 2760, 1710 cm-1.

In analoger Weise wie oben beschrieben kann auch der erythro -,a - Phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essig säure-methylester hergestellt werden.

Beispiel 4
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a-(p-Methoxyphenyl)-a-(2-pyrrolidinyl) -essigsäure- -tert.butylester, Hydrochlorid, F. 195 - 1960 (Zers.), threo-a-phenyl-a-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essig- säure-methylester: farbloses viskoses Ö1, (IR-Spek trum: 2950, 2760, 1710 cm-1), a-(p-Methoxyphenyl)-a-(3S,4S-dimethoxy-2-pyrroli- dinyl)-essigsäure-methylester, farbloses, viskoses öl, (IR-Spektrum: 1725, 1610, 1100, 1080, 1030cm-1).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.3 und ihrer Salze, worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2 Pyrrolidinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI5.4 worin X ein in die Gruppe der Formel -COOR überführbarer Rest ist und R, A und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, X in die Gruppe der Formel -COOR überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie Carboxylgruppe oder eine von der Gruppe der Formel -COOR verschiedene reaktionsfähig abgewandelte Carboxylgruppe ist.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine von der Gruppe -COOR verschiedene Estergruppierung, eine Cyanogruppe, eine Säurehalogenid- oder Säureanhydridgruppierung, eine Thioester- oder eine Iminoäthergruppierung ist.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X eine freie Carboxylgruppe ist, in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol der Formel ROH umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenylreste substituiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die andere Racematform umwandelt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Racematformen von Verbindungen der Formeln I oder II mittels starker Al kalien äquilibriert und ein gegebenenfalls in Form der freien Säure der Formel II oder eines Salzes davon erhaltenes reines Racemat in einen Ester der Formel I umwandelt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man reine Racematformen der Verbindungen der Formel II verestert, worin X die freie Carboxylgruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die threo-Form isoliert.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate von Verbindungen der Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder ihre Salze herstellt, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, A einen Nniederalkylierten oder unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest steht.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3 und 5-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 oder ihre Salze herstellt, worin Ro eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder den Methylrest steht.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3 und 5-10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen x-(p-Methoxyphenyl)-x-(2-pyrrolidinyl)- -essigsäure-tert.butylester der Formel EMI6.2 oder ein Salz davon herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3 und 5-10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen x-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure- methylester der Formel EMI6.3 oder ein Salz davon herstellt.

16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man den threo-x-Phenyl-cc-(2-pyrroli- dinyl)-essigsäure-methylester oder ein Salz davon herstellt.

17. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man den erythro-x-Phenyl-x-(2-pyr- rolidinyl)-essigsäuremethylester oder ein Salz davon herstellt.