CH536269A

CH536269A - 9-(alpha-methyl-phenethyl aminoalkyl)-9,10- - ethanoanthracenes

Info

Publication number: CH536269A
Application number: CH295772A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-05-10
Filing date: 1969-05-10
Publication date: 1973-04-30
Also published as: CH536270A; ZA702956B; CH536273A; CH543477A; CH536274A; BR6915007D0

Abstract

Cpds. of formula : (where Ph and Ph1 are each o-phenylene, opt. substd.; Z is ethylene, opt. substd. by alkyl; Ph11 is phenyl, opt. substd; Alk is an aliphatic satd. hydrocarbon moiety) are prepd. by introducing the 9,10-ethano-group into an anthracene, and then transforming the 9-substituent into the desired chain. The products are useful for the treatment of angina pectoris.

Description

  

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
EMI1.1     
 worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.



   Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom-, oder insbesondere Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.



   Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z. B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.



   Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6-C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.



   Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste alk sind gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit   1-4    C-Atomen, wie z. B. Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3-Propylen- und 1,4-Butylenreste.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-300 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschwinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/ kg an der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentrationen ab   104    Mol/l zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie sich in vitro, z.

  B. in Konzentrationen von 0,1-10   ,mg/ml    am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättlgung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg   i.v.    am narkotisierten Hund, zeigen   lässt.    Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden.



  Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3, steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und   Rt    und R2 unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.



   Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 worin n die oben angegebene Bedeutung hat und   Ro    für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.4     
 worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das    9-[(a-Methyl-phenäthylamino)-methyl]-9, 10-dihydro-9, 10-    äthano-anthracen der Formel
EMI1.5     
 und ganz besonders das   9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino)-      propyl]-9 , 10-dihydro-9, 1 O-äthano-anthracen der Formel     
EMI2.1     

EMI2.2     
 das z. B. bei oraler Gabe von 30-300 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.3     
 mit einer Verbindung der Formel
EMI2.4     
 umsetzt, worin Ph, Ph', Ph", Z und alk obige Bedeutung haben und einer der Reste   Zt    und Z2 die Aminogruppe und der andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.



   Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht   Zt    bzw. Z2 insbesonder für Chlor, Brom oder Jod.



   Diese Umsetzung kann in der üblichen Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines basichen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z. B. mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z. B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z. B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann.

  Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.



   Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, wie einem von einer der oben genannten starken anorganischen oder organischen Säure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.



   Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Überführung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.



  Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

  Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,   Milch-,    Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxylmalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

 

   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum. die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe. und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.  



   Racematgemische können auf Grund der physikalisch chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter
Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B.



   durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisa tion.



   Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung
Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschie denen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die
Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure,
Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher sulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C
Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. otpischen Antipoden einsetzt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z. B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 14 g   9-(y-Chlorpropyl)-9,10-dihydro-    9,10-äthano-anthracen und 7 g a-Methyl-phenäthylamin in 200 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2n Natronlauge und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen des Äther-Extraktes über Natriumsulfat wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Es fällt ein Niederschlag aus, den man mehrmals aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino) -propyl]9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracens der Formel
EMI3.1     
 das bei   198-200     schmilzt.



   Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man:   9-[(a-Methyl-phenäthylamino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-     äthanol-anthracen, (Methansulfonat F.   187198O),      9-[ss-(a-Methyl-phenäthylamino)-äthyl-9,10-dihydro-9,10     äthanol-anthracen (Hydrochlorid F.   232234O),      2-Chlor-9-[y- (a-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9    10-di hydro-9,10-äthanol-anthracen (Maleat F.   190119J"),      3 -Chlor-9-I/-(a-methyl-phenäthylamino) 10-di-    hydro-9,10-äthano-anthracen (Maleat F.   183-185      9-[(a-Methyl3 ,4-dimethoxyphenäthylamino) -methyn-9,10-    dihydro-9,10-äthano-anthracen (Hydrochlorid F. 

   195 bis    200 ),    2- oder   3 -Methyl-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino) -propyl]-       9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen,    (Hydrochlorid
F.   195-196 ),    9-[(a-Methyl-ss-[m-chlorphenyl] -äthylamino) -methyl] -9,10 dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 259 bis    260", 9-[3-(a-Methyl-phenäthylamino)-butyl]-9, 10-dihydro-9,10-   
9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.   233-235".    



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
EMI1.1
 where Ph "is an optionally substituted phenyl radical, Ph and Ph 'independently of one another optionally substituted o-phenylene radicals, Z is an optionally lower alkylated ethylene radical and alk is a divalent, saturated lower aliphatic hydrocarbon radical.



   The phenyl radical Ph ″ can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups or, above all, halogen atoms, such as fluorine, bromine or, in particular, chlorine atoms, but is above all unsubstituted.



   The o-phenylene radicals Ph and Ph 'can be replaced by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups, amino groups or, above all, halogen atoms, e.g. B. those given above, may be substituted, but are preferably unsubstituted.



   Lower alkyl radicals are primarily radicals with no more than 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, iso- or n-propyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position. Lower alkoxy radicals are in particular those radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned, especially methoxy and ethoxy radicals.



   Divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radicals alk are straight or branched lower alkylene radicals, in particular radicals with 1-4 carbon atoms, such as. B. methylene, ethylene, ethylidene, 1,3-propylene and 1,4-butylene radicals.



   The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a catecholamine-evacuating effect, as shown in animal experiments, e.g. B. in the case of oral administration in doses of 100-300 mg / kg to rats for noradrenaline determination in the rat heart (determination of the myocardial catecholamine content) and oral administration in doses of 30-100 mg / kg in guinea pigs for noradrenaline determination in the guinea pig ventricle , an inhibition of metaraminol uptake, as shown in animal experiments, e.g. B. in the case of oral administration in doses of 30-100 mg / kg to the rat when determining the uptake and retention of metaraminol in the rat heart, shows an inhibition of norepinephrine uptake in isolated bovine splenic nerve granules, as shown at concentrations of 104 mol / l lets an increase in coronary flow, as can be seen in vitro, e.g.

  B. in concentrations of 0.1-10 mg / ml on the isolated guinea pig heart by the Langendorff method can be shown, and an increase in oxygen saturation in the coronary vein blood, as shown in animal experiments, e.g. B. when given in doses of 1-10 mg / kg i.v. on the anesthetized dog. The new compounds can therefore be used as agents for treating angina pectoris.



  The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.



   Compounds of the formula are particularly valuable
EMI1.2
 where n is an integer from 1 to 4, preferably 1 or 3, Ph "has the meaning given above and Rt and R2 independently of one another are the radicals mentioned above as substituents of the o-phenylene radicals Ph and Ph ', preferably methoxy groups or chlorine atoms , or in particular hydrogen atoms.



   Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI1.3
 where n has the meaning given above and Ro stands for a chlorine atom, a methoxy group or, in particular, hydrogen.



   Compounds of the formula are particularly valuable
EMI1.4
 where n has the meaning given above, especially 9 - [(a-methyl-phenethylamino) -methyl] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula
EMI1.5
 and very particularly 9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9, 10-dihydro-9, 1 O-ethano-anthracene of the formula
EMI2.1

EMI2.2
 the Z. For example, oral administration of 30-300 mg / kg causes a significant inhibition of norepinephrine uptake in the rat heart.



   The new compounds are obtained by adding a compound of the formula
EMI2.3
 with a compound of the formula
EMI2.4
 converts, in which Ph, Ph ', Ph ", Z and alk have the above meaning and one of the radicals Zt and Z2 is the amino group and the other is a reactive esterified hydroxyl group.



   A reactive, esterified hydroxyl group is in particular one by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, further sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a strong aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4 -Toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. Zt or Z2 stands for chlorine, bromine or iodine in particular.



   This reaction can be carried out in the usual manner. It is preferred to work in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of amine. The reaction is preferably carried out at elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel under pressure.



   In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.



   In compounds obtained which have amino groups on the aromatic rings, these amino groups can be exchanged for hydroxyl, alkoxy groups, halogen atoms or hydrogen. The exchange can take place in the usual way, in particular by diazotization, for. B. with nitrous acid, and then introducing the desired residue according to the usual methods. The introduction of the hydroxyl group takes place, for. B. by heating an aqueous solution of the diazonium salt. The introduction of an alkoxy radical is preferably achieved by boiling the diazonium salt with the corresponding alcohol. A halogen atom is introduced, for. B. by treating a diazonium salt with copper (I) halide according to Sandmeyer or by treating the corresponding diazonium halide with copper powder according to Gattermann.

  To introduce a hydrogen atom, it is advantageous to reduce the diazonium salt with alkali stannite.



   However, it is also possible to etherify the hydroxyl groups in compounds obtained which contain hydroxyl groups in the aromatic rings. The etherification can be carried out in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of the alkanol in question, such as an ester derived from one of the above-mentioned strong inorganic or organic acid, preferably in the presence of a basic condensing agent, e.g. B. an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide, or especially with a diazoalkane.



   Conversely, in compounds obtained which have alkoxy groups in the aromatic rings, these can also be converted into hydroxyl groups. The transfer can be done in the usual way, for. B. with hydrobromic or hydroiodic acid.



   The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.



   The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers.



  On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:

  Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, Ascorbic, maleic, hydroxyl maleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.

 

   These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and from the salts in turn. clears the bases. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.



   Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials. and modes of operation, the new compounds can exist as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.



   Mixtures of racemates can be known because of the physicochemical differences between the components
Way to be separated into the pure racemates, e.g. B.



   by chromatography and / or fractional crystallization.



   Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with one with the racemic compound
Salt-forming optically active acid and separation of the salts thus obtained, e.g. B. because of their various solubilities, in the diastereomers that make up the
Antipodes can be released by the action of suitable means, decompose. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid,
Di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.



   According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by adding one or more asymmetric C.
Starting materials containing atoms are used in the form of pure racemates or otpic antipodes.



   It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.



   The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.



   The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.

  If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds can vary depending on the compound and the individual needs of the patient. Usually it is e.g. B. with oral administration, 25-500 mg daily, in particular between 75 and 300 mg. The daily dose can be divided and administered in this way two or three times a day.



   The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
A solution of 14 g of 9- (γ-chloropropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene and 7 g of a-methyl-phenethylamine in 200 ml of ethanol is refluxed for 4 hours and then evaporated. The residue is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ether. After the ether extract has been dried over sodium sulfate, hydrogen chloride is passed in. A precipitate separates out and is recrystallized several times from ethanol-ether. This gives the hydrochloride of 9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] 9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene of the formula
EMI3.1
 that melts at 198-200.



   Example 2
In a manner analogous to Example 1, the following is obtained: 9 - [(a-methyl-phenethylamino) -methyl] -9,10-dihydro-9,10-ethanol-anthracene, (methanesulfonate F. 187198O), 9- [ss- (a-methyl-phenethylamino) -ethyl-9,10-dihydro-9,10 ethanol-anthracene (hydrochloride F. 232234O), 2-chloro-9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9 10-di hydro-9,10-ethanol-anthracene (Maleate F. 190119J "), 3 -chloro-9-I / - (a-methyl-phenethylamino) 10-di-hydro-9,10-ethano-anthracene ( Maleate F. 183-185 9 - [(a-Methyl3, 4-dimethoxyphenäthylamino) -methyn-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene (Hydrochloride F.

   195 to 200), 2- or 3-methyl-9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] - 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, (hydrochloride
F. 195-196), 9 - [(a-methyl-ss- [m-chlorophenyl] -äthylamino) -methyl] -9,10 dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 259 to 260 ", 9- [3- (a-methyl-phenethylamino) -butyl] -9, 10-dihydro-9,10-
9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 233-235 ".

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of amines of the formula I. EMI3.2 where Ph "is an optionally substituted phenyl radical, Ph 'and Ph are independently optionally substituted o-phenylene radicals, Z is an optionally lower alkylated ethylene radical and alk is a divalent, saturated lower aliphatic hydrocarbon radical, as well as their salts, characterized in that a compound the formula EMI3.3 with a compound of the formula EMI4.1 reacted, in which Ph, Ph ', Ph ", Z and alk have the above meaning and one of the radicals Zj and Z2 is the amino group and the other is a reactive esterified hydroxyl group.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that a halogen atom or an arylsulfonyloxy group is used as the reactive esterified hydroxyl group.

2. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph "is an optionally substituted phenyl radical, Ph 'and Ph are independently unsubstituted o-phenylene radicals or o-phenylene radicals substituted by methoxy groups or chlorine atoms, Z is the Ethylene radical and alk stands for an alkylene radical with 1-4 C atoms.

3. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph "is the phenyl radical, Ph 'and Ph are o-phenylene radicals, Z stands for the ethylene radical and alk stands for an alkylene radical having 1-4 C atoms stands.

4. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph "is the phenyl radical, Ph 'and Ph are o-phenylene radicals, Z stands for the ethylene radical and alk stands for the methylene group.

5. The method according to claim, characterized in that the free bases obtained are converted into their salts.

6. The method according to claim, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases.

7. The method according to claim, characterized in that a starting material is used in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipodes.