CH535756A

CH535756A - Verfahren zur Herstellung neuer Glucofuranoside

Info

Publication number: CH535756A
Application number: CH1634769A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1967-09-11
Publication date: 1973-04-15
Also published as: BR6802232D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 6-Desoxy-D-glucofuranosiden der Formel I
EMI1.1
worin Rl einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, darstellt und R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht. und worin eine der Gruppen R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, bedeutet, und die andere einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, darstellt, sowie von Salzen von salzbildenden Gruppen aufweisenden Verbindungen der obigen Art.

Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der 6-Desoxy-D-glucofuranose; in 1-Stellung kann die ver ätherte Hydroxygruppe die a- oder die ss-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Organische Reste, deren freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom ausgeht, welche die Gruppen R1, R3 und R5 darstellen können, sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische. insbesondere niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, sowie Niederalkenylreste. können aber auch gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste, wie Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylreste, darstellen. Substituenten niederaliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind z. B. freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoff-. wie Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, oder in erster Linie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylgruppen. Aromatische Kohlenwasserstoffreste können z.

B. durch niederaliphatische Gruppen, verätherte oder ver esterte Hydroxygruppen. oder Pseudohalogene, wie Trifluormethylgruppen, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste z. B. durch niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein Acylrest R2 einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie z. B. einer Niederalkan carbonsäure, z. B. Essig- oder Propionsäure, und insbeson dere einer Niederalkandicarbonsäure, z. B. mit 2-7, vorzugs weise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Nie deralkendicarbonsäure, z. B. mit 47 Kohlenstoffatomen.

Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck nieder modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome.

Niederalkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z. B.

Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten. Cycloalkylgruppen enthalten z. B. 34, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatome, während Cycloalkenylgruppen z. B. 5-8, vorzugsweise 56 Ringkohlenstoffatome enthalten; solche Cyclo alkylreste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten um 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3 Cyclohexenyl oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.

Niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie aromatische Kohlenwasserstoffreste substituierende verätherte Hydroxygruppen sind z. B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, oder Niederalkylendioxy-, z. B. Methylendioxygruppen, während veresterte Hydroxygruppen z. B. Niederalkanoyloxy-, z. B.

Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, bedeuten. Cycloaliphatische, sowie aromatische Reste, welche durch niederaliphatische Reste substituiert sein können, enthalten vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie die obgenannten, als Substituenten.

Durch freie oder verätherte Hydroxygruppen substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen eine freie oder verätherte Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom getrennt sind, wie z. B. 2-Hydroxy äthyl-, 2- oder 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2 Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxypropylreste. Veresterte Hydroxygruppen aufweisende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Niederalkanoyloxy- oder Halogen-niederalkylreste, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z. B. 2 Acetyloxyäthyl- oder 2-Chloräthylgruppen.

Niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, die durch gegebenenfalls weitere Gruppen enthaltende aromatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, sind vorzugsweise gegebenenfalls substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Aryl-niederalkyl-, wie Phenylniederalkyl und in erster Linie Benzylreste. Der aromatische Teil solcher Reste kann insbesondere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten, wobei eine, zwei oder mehrere gleiche oder unter sich verschiedene Gruppen vorkommen können; bei monosubstituierten aromatischen Resten steht ein Substituent vor zugsweise in p-Stellung.

Acylreste R2 organischer Carbonsäuren sind z. B. Malon-, 2-Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.

an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen 6-Desoxy-D-glucofuranoside der Formel Ia
Eine reduktiv abspaltbare Gruppe Y ist in erster Linie eine geeignet veresterte Hydroxygruppe, wie eine organische Sulfonyloxy-, z. B. die p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder ein Halogen-, insbesondere das Jodatom. Solche Gruppen können reduktiv, eine organische Sulfonyloxygruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, ein Halogen-, insbesondere das Jodatom z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, abgespalten werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter Rest, wie eine Niederalkenyl-, z. B. eine Allylgruppe, durch Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

In erfindungsgemässen Verbindungen mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung kann dieser z. B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium in die freie Hydroxygruppe übergeführt oder durch Abwandeln von im Acylrest vorhandenen in andere Gruppen, wie z. B. einer Halogencarbonylin die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.

In erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise durch Einführen eines Acylrestes einer organischen Carbonsäure verestert werden; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen R3 und R4 Reste aliphatischen Charakters darstellen.

Als acylierende Mittel kommen dabei insbesondere Anhydride, sowie Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z. B. deren Monosäurederivate) wie die Halogenide, besonders die Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z. B.

in Gegenwart von Pyridin, mit den Anhydriden, wie z. B. dem Bernsteinsäureanhydrid, umsetzt. Mit Carbonsäurehalogeniden, z. B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen, umgesetzt werden.

Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen, wie freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R2 werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freien Carboxylgruppen sind z. B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z. B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z. B. Trimethylamin oder Tri äthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.

B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt
EMI2.1
worin R'1 für einen Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder Hydroxyniederalkyl-, in erster Linie einen Niederalkylrest, steht, R'2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, eine der Gruppen R'3 und R's ein Wasserstoffätom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder einen Rad Benzylrest darstellt, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, insbesondere ein Chloratom, bedeutet,

wobei ein Substituent Ra sich vorzugsweise in pStellung befindet, und die andere einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder einen Ra-Benzylrest, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen, in welchen R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.

Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-O-R"3-5-O-R"s- 6-des-oxy-D-glucofuranoside, worin jede der Gruppen R"3 und R"s für eine Niederalkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung- substituierten Benzylrest steht, wobei R"s in erster Linie für letzteren steht, sowie deren 2-0-Succinyl- derivate und ihre Salze, besonders solche der obigen Art.

Besonders wirksam in der genannten Hinsicht sind das Äthyl 3,5-bis-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid und das Äthyl3,5 -bis-O-(4-chlorb enzyl) -6-desoxy-D-glucofuranosid, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/ kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen, sowie deren 2-O-Succinylderivate und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man in einem D-Glucofuranosid der Formel II
EMI2.2
worin RX, R2 und Rs die oben gegebene Bedeutung haben, und worin Y eine reduktiv abspaltbare Gruppe und Z die Gruppe R5-O-, worin R5 die oben gegebene Bedeutung hat, die Gruppe Y reduktiv ab-, bzw. aufspaltet. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter Rest gesättigt, und/oder wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung dieser in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt.

werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, in Abwesenheit, vorzugsweise aber in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln oder Gemischen davon, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats einsetzt.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II kann z. B. erhalten werden, wenn man in einer D-Glucofuranose mit, z. B. durch eine Isopropyliden-, sowie Benzylidengruppe, abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, die 6-Hydroxygruppe vorübergehend schützt, z. B. durch Tritylieren, wie Behandlung mit Tritylchlorid in Gegenwart von Pyridin, die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Alkohol in Gegenwart eines basischen Mittels, veräthert und die Schutzgruppe in 6-Stellung, die Tritylgruppe z. B. durch milde Behandlung mit Säure, abspaltet. Wenn erwünscht, können z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart einer Lewissäure die 1- und 2-Hydroxygruppen unter gleichzeitigem Veräthern der 1 Hydroxygruppe freigesetzt werden, wobei die beiden letzten Schritte gegebenenfalls gleichzeitig durchgeführt werden können.

In einer erhältlichen Verbindung mit freien oder abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung kann die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung z. B. mit einer organischen Sulfonsäure, wie Behandeln mit einem Halogenid davon in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verestert, und, wenn erwünscht, z. B. durch Behandeln mit Kaliumjodid in ein Halogen-, vorzugsweise ein Jodatom übergeführt werden; falls notwendig, können die 1- und 2-Hydroxygruppen wie beschrieben freigesetzt werden.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine durch einen geeigneten 2-Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, wie gezeigt, d. h. durch Umlagerung der Doppelbindung und oxydativ-hydrolytische Entfernung der 1-Alkenylgruppe freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z. B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z. B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.

B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffers. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 27,1 g Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-O- (4-methylbenzyl-sulfonyl)-D-glucofuranosid in 200 ml absolutem Dioxan wird mit 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 4 Portionen innerhalb einer Stunde bei 0-5" C versetzt und während 15 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5" C gibt man tropfenweise 100 ml Essigsäureäthylester zu, rührt während 2 Stunden und versetzt dann tropfenweise mit 36 ml Wasser. Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand mit 50 ml Dioxan ausgekocht und filtriert.

Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedämpft und der Rückstand wird destilliert, wobei das Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid als schwach gelbes Öl, Kp. 200 /0,2 mm Hg erhalten wird; [a]D20 = -48 + 10 C (c = 1 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 30 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-benzyl -6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 17 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Nachdem man auf 70-80 C erhitzt hat, gibt man tropfenweise während einer Stunde eine Lösung von 33 g Benzylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan zu und rührt während 3 Stunden.

Es werden noch zweimal je 17 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd und 33 g Benzylchlorid in Intervallen von 3 Stunden zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden wird das überschüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf abdestilliert. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die 1,2 O-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofu- ranose als dunkelbraunes Öl erhält; Rf 0,73 [Dünnschichtplatten RF 254 Merck, Darmstadt; System Chloroform Essigsäureäthylester (85: 15)].

Eine Lösung von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O- benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 100 ml Essigsäure wird bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 21 ml 1n wässriger Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0-5 C filtriert man vom entstandenen Niederschlag ab und behandelt das Filtrat mit 200 ml Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und filtriert das Produkt durch eine Kolonne (Durchmesser: 4,5 cm; Höhe: 30 cm) von Aluminiumoxyd (neutral), wobei Tritylmethylalkohol zuerst mit Äther eluiert wird.

Nach Eluieren mit Methanol und Eindampfen des Eluates erhält man die reine 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl- a-D-glucofuranose als schwach gelbes Öl, Kp. 220 / 0,01 mm Hg; [a]D20 = -53" t 1 C (c = 1,057 in Chloroform).

Eine Lösung von 14,7 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O- benzyl-a-D-glucofuranose in 300 ml einer 1n äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend neutralisiert man bei 0-5" C mit einer 10n wässrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird am Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das Äthyl-3 ,5-di-O-benzyl-D-glucofuranosid als gelbes Öl, Kp. 220 /0,01 mm Hg (Mikrodestillation) erhält; [a]D20 = 590 1 1" (c = 1,057 in Chloroform).

Eine Lösung von 39,5 g Äthyl-3,5-di-O-benzyl-D-gluco- furanosid in 250 ml Pyridin wird bei 5" C unter Wasserausschluss innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml trockenem Chloroform versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei 40 C eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 10%aber wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser, 2n wässriger Essigsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 30 C vom restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-0-(4-methylphenyl-sul- fonyl)-D-glucofuranosid als gelbliches Öl erhält, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

In analoger Weise können folgende Verbindungen bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe erhalten werden: Äthyl-3 ,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-D-glucofuranosid schwach gelbes Öl, Kp. 220 C/0,1 mm Hg (Microdestillation); [a]D20 = 84 + 1" C (c = 1 in Chloroform).; durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lassen sich die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silocagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen; das a-Anomer hat einen RrWert von 0,57;[a]n20 = 13 + 1 C (c = 1 in Chloroform);

und das ss Anomer einen RrWert von 0,26; [a]D20 = 102 kr 10 C (c =
1 in Chloroform); n-Butyl-3 ,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-6- desoxy-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl; [a]r,20 = -88 + 1 C (c = 1 in Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxy-D-glucofuranosiden der Formel I EMI4.1 worin R, einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, darstellt und R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, und worin eine der Gruppen R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, bedeutet, und die andere einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, darstellt, sowie von Salzen von salzbildenden Gruppen aufweisenden Verbindungen der obigen Art, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem D-Glucofuranosid der Formel II EMI4.2 worin R,, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben,

und worin Y eine reduktiv abspaltbare Gruppe und Z die Gruppe RO-, worin R5 die oben gegebene Bedeutung hat, die Gruppe Y reduktiv abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung diesen in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Hy droxygruppe in 2-Stellung in eine mit einer organischen Car bonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass eine reduktiv abspaltbare Gruppe Y eine veresterte Hydroxygruppe darstellt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass Y eine organische Sulfonyloxy-, wie die p Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine organische Sulfonyloxygruppe durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Li thiumaluminiumhydrid, abspaltet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass Y ein Halogen-, wie das Jodatom, darstellt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man Y durch Behandeln mit katalytisch ak tiviertem Wasserstoff abspaltet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung durch Behandeln mit einem alka lischen Mittel in eine Hydroxygruppe überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in Verbindungen, worin R2 ein Wasser stoffatom darstellt, die freie Hydroxygruppe durch Behan deln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure ein führenden acylierenden Mitteln, wie deren Anhydriden oder Halogeniden, verestert.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches ein setzt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Un teransprüche 1-3 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Desoxy-D-glucofuranoside der Formel Ia EMI4.3 worin R', einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Hydroxyniederalkylrest darstellt, R'2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet, eine der Gruppen R's und Rts ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Ra-Benzylrest darstellt, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und die andere einen Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Ra-Benzylrest bedeutet, worin Ra die oben ge gebene Bedeutung hat sowie Salze von Verbindungen,

worin R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet, herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 11, worin R' eine Niederalkylgruppe darstellt, R'2 ein Wasserstoffatom oder den Succinylrest darstellt, eine der Gruppen R'3 und R's ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, den Allyl- oder einen Ra-Benzylrest bedeutet, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von 19-80 darstellt, und die andere einen Niederalkyl-, den Allyl- oder einen Ra-Benzylrest bedeutet, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, sowie Salze von Verbindungen, worin R'2 den Succinylrest bedeutet, herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 11, worin R'1 und R'2 die im Unteranspruch 12 gegebene Bedeutung haben, und eine der Gruppen R'3 und R's ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, den Allyl- oder einen Ra-Benzylrest bedeutet, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt, und die andere einen Niederalkyl-, den Allyl- oder einen Ra-Benzylrest bedeutet, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, sowie Salze von Verbindungen, worin R'2 den Succinylrest bedeutet, herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Äthyl-3,5-bis-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3, 8, und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Äthyl-3,5-bis-O-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-D- glucofuranosid herstellt.