Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 6-Desoxy-D-glucofuranosiden der Formel I
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worin Rl einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, darstellt und R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht. und worin eine der Gruppen R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, bedeutet, und die andere einen organischen Rest, dessen freie Valenz von einem nicht-aromatischen C-Atom ausgeht, darstellt, sowie von Salzen von salzbildenden Gruppen aufweisenden Verbindungen der obigen Art.
Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der 6-Desoxy-D-glucofuranose; in 1-Stellung kann die ver ätherte Hydroxygruppe die a- oder die ss-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.
Organische Reste, deren freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom ausgeht, welche die Gruppen R1, R3 und R5 darstellen können, sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische. insbesondere niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, sowie Niederalkenylreste. können aber auch gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste, wie Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylreste, darstellen. Substituenten niederaliphatischer Kohlenwasserstoffreste sind z. B. freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Kohlenwasserstoff-. wie Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, oder in erster Linie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylgruppen. Aromatische Kohlenwasserstoffreste können z.
B. durch niederaliphatische Gruppen, verätherte oder ver esterte Hydroxygruppen. oder Pseudohalogene, wie Trifluormethylgruppen, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste z. B. durch niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein Acylrest R2 einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie z. B. einer Niederalkan carbonsäure, z. B. Essig- oder Propionsäure, und insbeson dere einer Niederalkandicarbonsäure, z. B. mit 2-7, vorzugs weise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Nie deralkendicarbonsäure, z. B. mit 47 Kohlenstoffatomen.
Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck nieder modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome.
Niederalkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z. B.
Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten. Cycloalkylgruppen enthalten z. B. 34, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatome, während Cycloalkenylgruppen z. B. 5-8, vorzugsweise 56 Ringkohlenstoffatome enthalten; solche Cyclo alkylreste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten um 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3 Cyclohexenyl oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.
Niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie aromatische Kohlenwasserstoffreste substituierende verätherte Hydroxygruppen sind z. B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, wie Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, oder Niederalkylendioxy-, z. B. Methylendioxygruppen, während veresterte Hydroxygruppen z. B. Niederalkanoyloxy-, z. B.
Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, bedeuten. Cycloaliphatische, sowie aromatische Reste, welche durch niederaliphatische Reste substituiert sein können, enthalten vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie die obgenannten, als Substituenten.
Durch freie oder verätherte Hydroxygruppen substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylreste, in welchen eine freie oder verätherte Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom getrennt sind, wie z. B. 2-Hydroxy äthyl-, 2- oder 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2 Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxypropylreste. Veresterte Hydroxygruppen aufweisende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Niederalkanoyloxy- oder Halogen-niederalkylreste, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe von einem durch solche Reste substituierten Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z. B. 2 Acetyloxyäthyl- oder 2-Chloräthylgruppen.
Niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste, die durch gegebenenfalls weitere Gruppen enthaltende aromatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, sind vorzugsweise gegebenenfalls substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Aryl-niederalkyl-, wie Phenylniederalkyl und in erster Linie Benzylreste. Der aromatische Teil solcher Reste kann insbesondere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten, wobei eine, zwei oder mehrere gleiche oder unter sich verschiedene Gruppen vorkommen können; bei monosubstituierten aromatischen Resten steht ein Substituent vor zugsweise in p-Stellung.
Acylreste R2 organischer Carbonsäuren sind z. B. Malon-, 2-Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.
an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen 6-Desoxy-D-glucofuranoside der Formel Ia
Eine reduktiv abspaltbare Gruppe Y ist in erster Linie eine geeignet veresterte Hydroxygruppe, wie eine organische Sulfonyloxy-, z. B. die p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder ein Halogen-, insbesondere das Jodatom. Solche Gruppen können reduktiv, eine organische Sulfonyloxygruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, ein Halogen-, insbesondere das Jodatom z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, abgespalten werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter Rest, wie eine Niederalkenyl-, z. B. eine Allylgruppe, durch Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.
In erfindungsgemässen Verbindungen mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung kann dieser z. B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium in die freie Hydroxygruppe übergeführt oder durch Abwandeln von im Acylrest vorhandenen in andere Gruppen, wie z. B. einer Halogencarbonylin die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
In erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise durch Einführen eines Acylrestes einer organischen Carbonsäure verestert werden; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen R3 und R4 Reste aliphatischen Charakters darstellen.
Als acylierende Mittel kommen dabei insbesondere Anhydride, sowie Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z. B. deren Monosäurederivate) wie die Halogenide, besonders die Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z. B.
in Gegenwart von Pyridin, mit den Anhydriden, wie z. B. dem Bernsteinsäureanhydrid, umsetzt. Mit Carbonsäurehalogeniden, z. B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen, umgesetzt werden.
Verbindungen mit einem salzbildende Gruppen, wie freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R2 werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freien Carboxylgruppen sind z. B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z. B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z. B. Trimethylamin oder Tri äthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.
B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt
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worin R'1 für einen Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder Hydroxyniederalkyl-, in erster Linie einen Niederalkylrest, steht, R'2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, eine der Gruppen R'3 und R's ein Wasserstoffätom, einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder einen Rad Benzylrest darstellt, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, insbesondere ein Chloratom, bedeutet,
wobei ein Substituent Ra sich vorzugsweise in pStellung befindet, und die andere einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, wie Allyl-, oder einen Ra-Benzylrest, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen, in welchen R'2 den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.
Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-O-R"3-5-O-R"s- 6-des-oxy-D-glucofuranoside, worin jede der Gruppen R"3 und R"s für eine Niederalkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung- substituierten Benzylrest steht, wobei R"s in erster Linie für letzteren steht, sowie deren 2-0-Succinyl- derivate und ihre Salze, besonders solche der obigen Art.
Besonders wirksam in der genannten Hinsicht sind das Äthyl 3,5-bis-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid und das Äthyl3,5 -bis-O-(4-chlorb enzyl) -6-desoxy-D-glucofuranosid, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/ kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen, sowie deren 2-O-Succinylderivate und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man in einem D-Glucofuranosid der Formel II
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worin RX, R2 und Rs die oben gegebene Bedeutung haben, und worin Y eine reduktiv abspaltbare Gruppe und Z die Gruppe R5-O-, worin R5 die oben gegebene Bedeutung hat, die Gruppe Y reduktiv ab-, bzw. aufspaltet. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter Rest gesättigt, und/oder wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem Acyloxyrest in 2-Stellung dieser in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt.
werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.
Die oben beschriebenen Verfahren werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, in Abwesenheit, vorzugsweise aber in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln oder Gemischen davon, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats einsetzt.
Ein Ausgangsmaterial der Formel II kann z. B. erhalten werden, wenn man in einer D-Glucofuranose mit, z. B. durch eine Isopropyliden-, sowie Benzylidengruppe, abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, die 6-Hydroxygruppe vorübergehend schützt, z. B. durch Tritylieren, wie Behandlung mit Tritylchlorid in Gegenwart von Pyridin, die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Alkohol in Gegenwart eines basischen Mittels, veräthert und die Schutzgruppe in 6-Stellung, die Tritylgruppe z. B. durch milde Behandlung mit Säure, abspaltet. Wenn erwünscht, können z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart einer Lewissäure die 1- und 2-Hydroxygruppen unter gleichzeitigem Veräthern der 1 Hydroxygruppe freigesetzt werden, wobei die beiden letzten Schritte gegebenenfalls gleichzeitig durchgeführt werden können.
In einer erhältlichen Verbindung mit freien oder abgeschirmten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung kann die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung z. B. mit einer organischen Sulfonsäure, wie Behandeln mit einem Halogenid davon in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verestert, und, wenn erwünscht, z. B. durch Behandeln mit Kaliumjodid in ein Halogen-, vorzugsweise ein Jodatom übergeführt werden; falls notwendig, können die 1- und 2-Hydroxygruppen wie beschrieben freigesetzt werden.
Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine durch einen geeigneten 2-Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, wie gezeigt, d. h. durch Umlagerung der Doppelbindung und oxydativ-hydrolytische Entfernung der 1-Alkenylgruppe freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z. B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z. B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffers. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 27,1 g Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-O- (4-methylbenzyl-sulfonyl)-D-glucofuranosid in 200 ml absolutem Dioxan wird mit 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 4 Portionen innerhalb einer Stunde bei 0-5" C versetzt und während 15 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5" C gibt man tropfenweise 100 ml Essigsäureäthylester zu, rührt während 2 Stunden und versetzt dann tropfenweise mit 36 ml Wasser. Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand mit 50 ml Dioxan ausgekocht und filtriert.
Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedämpft und der Rückstand wird destilliert, wobei das Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-desoxy-D-glucofuranosid als schwach gelbes Öl, Kp. 200 /0,2 mm Hg erhalten wird; [a]D20 = -48 + 10 C (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 30 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-benzyl -6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 17 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Nachdem man auf 70-80 C erhitzt hat, gibt man tropfenweise während einer Stunde eine Lösung von 33 g Benzylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan zu und rührt während 3 Stunden.
Es werden noch zweimal je 17 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd und 33 g Benzylchlorid in Intervallen von 3 Stunden zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden wird das überschüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf abdestilliert. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die 1,2 O-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofu- ranose als dunkelbraunes Öl erhält; Rf 0,73 [Dünnschichtplatten RF 254 Merck, Darmstadt; System Chloroform Essigsäureäthylester (85: 15)].
Eine Lösung von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O- benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 100 ml Essigsäure wird bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 21 ml 1n wässriger Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0-5 C filtriert man vom entstandenen Niederschlag ab und behandelt das Filtrat mit 200 ml Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und filtriert das Produkt durch eine Kolonne (Durchmesser: 4,5 cm; Höhe: 30 cm) von Aluminiumoxyd (neutral), wobei Tritylmethylalkohol zuerst mit Äther eluiert wird.
Nach Eluieren mit Methanol und Eindampfen des Eluates erhält man die reine 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl- a-D-glucofuranose als schwach gelbes Öl, Kp. 220 / 0,01 mm Hg; [a]D20 = -53" t 1 C (c = 1,057 in Chloroform).
Eine Lösung von 14,7 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5-di-O- benzyl-a-D-glucofuranose in 300 ml einer 1n äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend neutralisiert man bei 0-5" C mit einer 10n wässrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird am Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das Äthyl-3 ,5-di-O-benzyl-D-glucofuranosid als gelbes Öl, Kp. 220 /0,01 mm Hg (Mikrodestillation) erhält; [a]D20 = 590 1 1" (c = 1,057 in Chloroform).
Eine Lösung von 39,5 g Äthyl-3,5-di-O-benzyl-D-gluco- furanosid in 250 ml Pyridin wird bei 5" C unter Wasserausschluss innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml trockenem Chloroform versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei 40 C eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 10%aber wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser, 2n wässriger Essigsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 30 C vom restlichen Lösungsmittel befreit, wobei man das Äthyl-3,5-di-O-benzyl-6-0-(4-methylphenyl-sul- fonyl)-D-glucofuranosid als gelbliches Öl erhält, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
In analoger Weise können folgende Verbindungen bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe erhalten werden: Äthyl-3 ,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-6-desoxy-D-glucofuranosid schwach gelbes Öl, Kp. 220 C/0,1 mm Hg (Microdestillation); [a]D20 = 84 + 1" C (c = 1 in Chloroform).; durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lassen sich die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silocagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen; das a-Anomer hat einen RrWert von 0,57;[a]n20 = 13 + 1 C (c = 1 in Chloroform);
und das ss Anomer einen RrWert von 0,26; [a]D20 = 102 kr 10 C (c =
1 in Chloroform); n-Butyl-3 ,5-di-O-(4-chlorbenzyl)-6- desoxy-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl; [a]r,20 = -88 + 1 C (c = 1 in Chloroform).
The present invention relates to the preparation of 6-deoxy-D-glucofuranosides of the formula I.
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where R1 is an organic radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom and R2 represents hydrogen or the acyl radical of an organic carboxylic acid. and in which one of the groups R3 and R5 is a hydrogen atom or an organic radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, and the other is an organic radical whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, represents, as well as salts of compounds containing salt-forming groups of the above type.
The above compounds have the configuration of 6-deoxy-D-glucofuranose; in the 1-position the etherified hydroxyl group can adopt the α or β configuration and the compounds according to the invention can be in the form of pure anomers or as mixtures of anomers.
Organic radicals whose free valence originates from a non-aromatic carbon atom, which groups R1, R3 and R5 can represent, are primarily optionally substituted aliphatic ones. in particular lower aliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl and lower alkenyl radicals. but can also represent optionally substituted cycloaliphatic radicals, such as cycloalkyl and cycloalkenyl radicals. Substituents of lower aliphatic hydrocarbon radicals are, for. B. free, etherified or esterified hydroxyl groups, and optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon. such as cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, or primarily optionally substituted aromatic hydrocarbon radicals, in particular phenyl groups. Aromatic hydrocarbon radicals can, for.
B. by lower aliphatic groups, etherified or esterified hydroxyl groups. or pseudohalogens such as trifluoromethyl groups, cycloaliphatic hydrocarbon radicals e.g. B. be mono-, di- or polysubstituted by lower aliphatic hydrocarbon radicals.
An acyl radical R2 of an organic carboxylic acid is preferably the radical of an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid, such as. B. a lower alkane carboxylic acid, e.g. B. acetic or propionic acid, and in particular a lower alkanedicarboxylic acid, z. B. with 2-7, preferably 3-6 carbon atoms, and an equivalent Nie deralkendicarbonsäure, z. B. with 47 carbon atoms.
Above, as below with the expression low-modified radicals, radicals or compounds contain primarily up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl , Isohexyl, n-heptyl or isoheptyl radicals, while lower alkenyl radicals z. B.
Mean allyl, methallyl or 2-butenyl radicals. Cycloalkyl groups contain e.g. B. 34, preferably 5-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl groups z. B. contain 5-8, preferably 56 ring carbon atoms; such cyclo alkyl radicals are, for. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, while cycloalkenyl radicals are 2- or 3-cyclopentenyl, 2- or 3-cyclohexenyl or 2-, 3- or 4-cycloheptenyl radicals.
Lower aliphatic hydrocarbon radicals and etherified hydroxyl groups substituting aromatic hydrocarbon radicals are, for. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy groups, lower alkenyloxy, such as vinyloxy or Allyloxy groups, or lower alkylenedioxy, e.g. B. methylenedioxy groups, while esterified hydroxyl groups z. Lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy or propionyloxy groups, or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms. Cycloaliphatic and aromatic radicals, which can be substituted by lower aliphatic radicals, preferably contain lower alkyl groups, such as those mentioned above, as substituents.
Lower aliphatic hydrocarbon radicals substituted by free or etherified hydroxy groups are primarily hydroxy or lower alkoxy-lower alkyl radicals in which a free or etherified hydroxy group is separated by at least 2 carbon atoms from an oxygen atom substituted by such radicals, such as, for. B. 2-hydroxy ethyl, 2- or 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2 methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl or 3-ethoxypropyl radicals. Lower aliphatic hydrocarbon radicals containing esterified hydroxyl groups are, for. B. Niederalkanoyloxy- or halo-lower alkyl radicals, in which an esterified hydroxy group is separated from an oxygen atom substituted by such radicals by at least 2 carbon atoms, such as. B. 2 acetyloxyethyl or 2-chloroethyl groups.
Lower aliphatic hydrocarbon radicals, which may be substituted by aromatic hydrocarbon radicals optionally containing further groups, are preferably optionally substituted araliphatic hydrocarbon radicals, in particular aryl-lower alkyl, such as phenyl-lower alkyl and primarily benzyl radicals. The aromatic part of such radicals can in particular contain lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl groups or halogen atoms as substituents, it being possible for one, two or more identical or different groups to occur; in the case of monosubstituted aromatic radicals, a substituent is preferably in the p-position.
Acyl radicals R2 of organic carboxylic acids are z. B. malonic, 2-methyl-amber, glutaric, 3-methylglutaric, 3-ethylglutaric, adipic or pimelic acid, primarily succinic acid, and maleic or fumaric acid.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. B.
at the rat, shows. They also have such. B. in animal experiments, such. B. on guinea pigs, an antiallergic effect. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
6-deoxy-D-glucofuranosides of the formula Ia show particularly valuable anti-inflammatory properties
A group Y which can be split off reductively is primarily a suitably esterified hydroxyl group, such as an organic sulfonyloxy, e.g. B. the p-toluenesulfonyloxy group, or a halogen, especially the iodine atom. Such groups can be reductive, an organic sulfonyloxy group e.g. B. by treating with a suitable hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride, a halogen, especially the iodine atom z. B. by treatment with catalytically activated hydrogen, such as hydrogen in the presence of a palladium catalyst, are split off.
In a compound obtainable according to the invention, an unsaturated radical, such as a lower alkenyl, e.g. B. an allyl group, by reduction, e.g. B. be saturated with hydrogen in the presence of a catalyst such as a palladium catalyst.
In compounds according to the invention with an acyloxy radical in the 2-position, this can, for. B. by treatment with an alkaline agent, such as an alkaline earth or alkali metal hydroxide or carbonate, or silver oxide, in an aqueous or alcoholic medium converted into the free hydroxyl group or by modifying existing in the acyl radical in other groups, such as. B. a halocarbonylin the free carboxyl group.
In compounds obtainable according to the invention in which R2 represents a hydrogen atom, the free hydroxyl group can be esterified by treatment with acylating agents in a manner known per se by introducing an acyl radical of an organic carboxylic acid; this reaction is preferably carried out on compounds in which R3 and R4 represent radicals of aliphatic character.
Particularly suitable acylating agents are anhydrides and acid derivatives (in the case of dicarboxylic acids, for example, their monoacid derivatives) such as the halides, especially the chlorides. The preferred procedure is that in the presence of acidic or basic catalysts, eg. B.
in the presence of pyridine, with the anhydrides, such as. B. the succinic anhydride, implemented. With carboxylic acid halides, e.g. B. a chloride, such as succinic acid monochloride, can be reacted in the presence of acid-binding condensing agents such as tertiary bases, sodium acetate and the like.
Compounds with an acyl radical R2 containing salt-forming groups, such as free carboxyl groups, are obtained in free form or in the form of salts, depending on the reaction conditions, which forms can be converted into one another in a manner known per se. Salts of compounds with free carboxyl groups are e.g. B. metal salts, especially alkali metal, e.g. B. sodium or potassium salts, as well as alkaline earth metal, z. B. magnesium or calcium salts, or ammonium salts, e.g. B. those with ammonia or organic bases such as trialkylamines, e.g. B. trimethylamine or triethylamine, especially the non-toxic salts of the above type. Such salts, especially the alkali metal salts of the new compounds, are characterized by good water solubility; Salts can also serve to purify the free compounds. You get them z.
B. by treatment with metal hydroxides or carbonates or with ammonia or amines, and with suitable ion exchangers.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds or salts are to be understood meaningfully and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts or free compounds.
The new compounds can exist as pure anomers or as mixtures of anomers. The latter can be separated into the two pure anomers in a known manner due to the physico-chemical differences between the components
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where R'1 is a lower alkenyl, such as allyl or hydroxy-lower alkyl, primarily a lower alkyl radical, R'2 is a hydrogen atom or the acyl radical of a lower alkanedicarboxylic acid, in particular the succinyl radical, is one of the groups R'3 and R's a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, such as allyl, or a radical benzyl radical, in which Ra represents a hydrogen atom, a lower alkyl, in particular methyl group, or a halogen atom, preferably with an atomic weight of 19 to 80, in particular a chlorine atom ,
wherein one substituent Ra is preferably in the p position, and the other a lower alkyl, lower alkenyl, such as allyl, or a Ra-benzyl radical, and salts, in particular non-toxic ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts of compounds in which R '2 represents the acyl radical of a lower alkanedicarboxylic acid, in particular a succinyl radical.
The lower alkyl-3-OR "3-5-OR" s-6-des-oxy-D-glucofuranosides, in which each of the groups R "3 and R" s for a lower alkyl group or optionally one, show particularly pronounced pharmacological effects of the above kind benzyl radical substituted by halogen, especially chlorine atoms, preferably in the 4-position, where R "s primarily stands for the latter, as well as their 2-0-succinyl derivatives and their salts, especially those of the above type.
Ethyl 3,5-bis-O-benzyl-6-deoxy-D-glucofuranoside and ethyl 3,5-bis-O- (4-chlorobenzyl) -6-deoxy-D-glucofuranoside are particularly effective in this regard which, when given intraperitoneally in doses of 0.03 g / kg to 0.3 g / kg, have a pronounced anti-inflammatory effect on the rat, as well as their 2-O-succinyl derivatives and their salts, in particular those of the above type.
The compounds according to the invention are prepared by in a D-glucofuranoside of the formula II
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in which RX, R2 and Rs have the meaning given above, and in which Y is a group which can be split off reductively and Z is the group R5-O-, in which R5 has the meaning given above, the group Y reductively splitting off or splitting off. If desired, an unsaturated radical in a compound obtained can be saturated, and / or if desired, in a compound obtained with an acyloxy radical in the 2-position, this can be converted into a free hydroxyl or into another acyloxy group and / or a free hydroxyl group in 2- Position converted into a hydroxy group esterified with an organic carboxylic acid.
, for example by chromatography and / or fractional crystallization. It is preferred to isolate the more effective of the two anomers.
The processes described above are carried out in a manner known per se, in the absence, but preferably in the presence of diluents or solvents or mixtures thereof, if necessary, with cooling and / or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas, z. B. nitrogen atmosphere.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a reactive derivative.
A starting material of formula II can, for. B. be obtained when in a D-glucofuranose with, for. B. by an isopropylidene and benzylidene group, shielded hydroxyl groups in the 1- and 2-positions, the 6-hydroxyl group temporarily protects, z. B. by tritylating, such as treatment with trityl chloride in the presence of pyridine, the hydroxyl groups in the 3- and 5-positions, e.g. B. by treatment with a reactive alcohol in the presence of a basic agent, etherified and the protective group in the 6-position, the trityl group z. B. by mild treatment with acid, split off. If desired, e.g. B. by treating with an alcohol in the presence of a Lewis acid, the 1- and 2-hydroxyl groups are released with simultaneous etherification of the 1 hydroxyl group, the last two steps can optionally be carried out simultaneously.
In an available compound with free or shielded hydroxyl groups in the 1- and 2-position, the free hydroxyl group in the 6-position can e.g. With an organic sulfonic acid, such as treating with a halide thereof in the presence of a base, e.g. B. pyridine, esterified, and, if desired, e.g. B. be converted into a halogen, preferably an iodine atom by treatment with potassium iodide; if necessary, the 1- and 2-hydroxy groups can be released as described.
At any suitable stage in the above-described processes for preparing the starting materials, a hydroxy group etherified by a suitable 2-alkenyl radical, as shown, i. H. be released by rearrangement of the double bond and oxidative-hydrolytic removal of the 1-alkenyl group.
The new compounds or their salts can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use which they are mixed with a for administration, z. B. enteral or parenteral, as well as topical application contain suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material. For the formation of the same, substances that are inert to the new compounds, such as water, gelatin, sugar, e.g. B. lactose, glucose or fructose, starches such as corn, wheat or rice starch, stearic acid or salts thereof such as calcium or magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, propylene glycol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g.
B. as tablets, coated tablets or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to the usual methods.
The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 27.1 g of ethyl 3,5-di-O-benzyl-6-O- (4-methylbenzyl-sulfonyl) -D-glucofuranoside in 200 ml of absolute dioxane is mixed with 9.5 g of lithium aluminum hydride in 4 portions within one hour at 0-5 "C and left to react for 15 hours at room temperature. After cooling to 0-5" C, 100 ml of ethyl acetate are added dropwise, the mixture is stirred for 2 hours and then 36 ml of water are added dropwise. After filtering, the filter residue is boiled with 50 ml of dioxane and filtered.
The combined filtrates are evaporated under reduced pressure and the residue is distilled, the ethyl 3,5-di-O-benzyl-6-deoxy-D-glucofuranoside being obtained as a pale yellow oil, b.p. 200 / 0.2 mm Hg becomes; [a] 20 D = -48 + 10 C (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 30 g of 1,2-O-isopropylidene-3-O-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 150 ml of absolute dioxane is mixed with 17 g of powdered potassium hydroxide. After heating to 70-80 ° C., a solution of 33 g of benzyl chloride in 50 ml of absolute dioxane is added dropwise over the course of one hour, and the mixture is stirred for 3 hours.
Twice more 17 g of powdered potassium hydroxide and 33 g of benzyl chloride are added at 3 hour intervals. After a further 3 hours, the excess benzyl chloride is distilled off with steam. After cooling, it is extracted with chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, the 1,2 O-isopropylidene-3,5-di-O-benzyl-6-O-trityl -aD-glucofuranose is obtained as a dark brown oil; Rf 0.73 [thin-layer plates RF 254 Merck, Darmstadt; System chloroform ethyl acetate (85:15)].
A solution of 10 g of 1,2-O-isopropylidene-3,5-di-O-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 100 ml of acetic acid is treated dropwise at room temperature with 21 ml of 1N aqueous hydrochloric acid. After cooling to 0-5 ° C., the precipitate formed is filtered off and the filtrate is treated with 200 ml of water. It is extracted with ether, the ether solution is washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution and with water, dried with sodium sulfate and the product is filtered through a column (diameter: 4.5 cm; height: 30 cm) of aluminum oxide (neutral), with tritylmethyl alcohol first Ether is eluted.
After elution with methanol and evaporation of the eluate, the pure 1,2-O-isopropylidene-3,5-di-O-benzyl-a-D-glucofuranose is obtained as a pale yellow oil, b.p. 220 / 0.01 mm Hg; [a] D20 = -53 "t 1 C (c = 1.057 in chloroform).
A solution of 14.7 g of 1,2-O-isopropylidene-3,5-di-O-benzyl-a-D-glucofuranose in 300 ml of a 1N ethanolic hydrogen chloride solution is left to stand for 16 hours at room temperature. The mixture is then neutralized at 0-5 ° C. with a 10N aqueous sodium hydroxide solution, most of the ethanol is distilled off under reduced pressure and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum, the ethyl 3,5-di-O-benzyl-D-glucofuranoside being obtained as a yellow oil, b.p. 220 / 0.01 mm Hg (microdistillation); [a] D20 = 590 11 "(c = 1.057 in chloroform).
A solution of 39.5 g of ethyl 3,5-di-O-benzyl-D-glucofuranoside in 250 ml of pyridine is mixed with a solution of 19 g of p-toluenesulphonyl chloride in 100 at 5 "C with exclusion of water within 15 minutes ml of dry chloroform were added and the mixture was left to stand at room temperature for 16 hours.
The reaction mixture is then evaporated at 40 ° C. under reduced pressure. The residue is taken up in chloroform and washed with 10% but aqueous copper sulfate solution, water, 2N aqueous acetic acid and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum at 30.degree. C., the ethyl 3,5-di-O-benzyl-6-0- (4-methylphenyl-sulphonyl) -D-glucofuranoside being obtained as a yellowish oil, which is processed further without further purification.
The following compounds can be obtained in an analogous manner if the suitable starting materials are selected: Ethyl-3, 5-di-O- (4-chlorobenzyl) -6-deoxy-D-glucofuranoside pale yellow oil, b.p. 220 C / 0.1 mm Hg (microdistillation); [a] D20 = 84 + 1 "C (c = 1 in chloroform) .; the pure anomers can be separated by thin layer chromatography on silo gel (RF 254 from Merck, Darmstadt) by elution with an 85:15 mixture of chloroform and ethyl acetate ; the a-anomer has an Rr value of 0.57; [a] n20 = 13 + 1 C (c = 1 in chloroform);
and the ss anomer has an Rr value of 0.26; [a] D20 = 102 kr 10 C (c =
1 in chloroform); n-Butyl-3, 5-di-O- (4-chlorobenzyl) -6-deoxy-D-glucofuranoside, pale yellow oil; [a] r, 20 = -88 + 1 C (c = 1 in chloroform).