CH503006A

CH503006A - Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1',3'-diinyl-17B-hydroxy-bzw. alkoxy-östra-4,9(10)dien-3-onen

Info

Publication number: CH503006A
Application number: CH360667A
Authority: CH
Inventors: Feather Peter; Petrow Vladimir
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1966-03-14
Filing date: 1967-03-13
Publication date: 1971-02-15
Also published as: US3442919A; NL6703216A; GB1108276A; BE695488A; FR1595512A; DE1618110A1

Description

Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1',3'-diinyl-17ss-hydroxy-bzw. alkoxy-östra-4,9(10)dien-3-onen
Unsere scweizerischen Patente Nr. 481078 und 498818 befassen sich u.a. mit 17a-Alka-1',3'-diinyl-17p- hydroxy-bzw.-17ss-alkoxy-Derivaten der l9-Norandro- stan-, Östran-, 18-Methyl-östran, 18-Äthyl-östran-, Östratrien, 1 8-Methyl-östratrien- und 1 8-Äthyl-östratrien Reihe mit der partiellen Formel
EMI1.1
worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen sein kann und Rl H oder R ist.

Die genannten Patente betreffen Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1',3'-diinyl-17,3-hydroxy-bzw. 1 7p- alkoxy-steroiden durch direkte Alkylierung des entsprechenden Butadiinyl-steroids bzw. durch Umsetzung des entsprechender 17-Oxo-steroids mit einem Metalderivat eines Alka-1 ,3-diins, z.B. den Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesium - Mono - Grignard) - Derivaten und nachfolgende Gewinnung des gewünschten Derivates aus dem so gebildeten Reaktionsprodukt.

Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung neuer 1 7a-Alka- 1',3'-diinyl-östra-4,9(1 O)-dien-3-one, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D, der folgenden Formel entsprechen:
EMI1.2
worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen, Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen und R2 Methyl oder Äthyl bedeutet.

Die erfindungsgemäss hergestellten Steroide haben wertvolle biologische Eigenschaften. Sie können u.a.

starke, die Schwangerschaft betreffende, die Ovulation inhibierende und claudogene Eigenschaften aufweisen und damit für die Regelung der Fruchtbarkeit, sowohl bei Menschen als auch auf dem Veterinärgebiet und bei der Behandlung verschiedener gynäkologischer Zustände und Mängel des weiblichen Fortpflanzungssystems von Wert sein. Die neuen Steroide können als Komponente in üblichen pharmazeutischen Präparaten, z.B. in veterinären Produkten, z.B. in Tabletten, Injektionslösungen, Vaginalschwämmen und Tampons, verwendet werden.

Gegenstand dieses Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 7a-Alka-1',3'-diinyl-17ss-hydroxy-bzw.-17ss- alkoxy-ästra-4,9(10)-dien-3-onen, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D, der folgenden Formel enusprechen:
EMI1.3
worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen, Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen und R2 Methyl oder Äthyl bedeutet.

Dieses Ver fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien, das, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D, der folgenden Formel entspricht:
EMI2.1
worin R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Säure behandelt, das resultierende ostra-5(10)-en-3-on, das, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D, der folgenden Formel entspricht:

:
EMI2.2
worin R, Ri und Ro die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zwecks Bildung einer Dibromverbindung die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C und D, der folgenden Formel entspricht
EMI2.3
worin R, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bromiert und dann durch Abspaltung von 2 Molekülen Bromwasserstoff das gewünschte Östra-4,9 (1 0)-dien-3-on erzeugt.

Die Bromierung kann mit Pyridiniumbromid-perbromid oder einem anderen geeigneten Bromierungsmittel durchgeführt werden.

Die Elimination von Bromwasserstoff lässt sich bequem durch Behandlung mit einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, bewerkstelligen. Das Verfahren der Erfindung kann vorteilhaft ohne Isolierung der intermediären Dibromverbindung der Formel V durchgeführt werden indem das erhaltene Östr-5(10)-en-3-on der Formel IV in Pyridin mit annähernd der theoritischen Mengen Pyridiniumbromid-perbromid zur Reaktion gebracht wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Temperaturen, die ungefähr im Bereich von -10 bis + 300 C liegen, durchgeführt werden. Vorzugsweise beginnt man das Verfahren bei 00 C und lässt dann die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen. Der Verlauf der Reaktion kann gewünschtenfalls durch Dünnschichtchromatographie oder Prüfung des UV-Spektrums von Proben des Reaktionsgemisches verfolgt werden. Die UV Absorption der Ausgangsstoffe ist relativ niedrig, während die Steroidprodukte in der Gegend von 303 mst stark absorbieren. Es hat sich gezeigt, dass ungefähr 3 Stunden für die Vollendung der Reaktion ausreichen.

Das hergestellte Steroidprodukt kann durch die üblichen einschlägigen Methoden isoliert werden, z.B. durch Verdünnung mit Wasser, das gewünschtenfalls ein Reagens zur Zersetzung von nicht umgesetzem Bromierungsmittel enthält, z.B. Natriumthiosulfat, und nachfolgende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Dichlormethan oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.

Das Steroidprodukt kann nach den üblichen Methoden gereinigt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.

Die Östr-5(10)-en-3-one werden durch Umsetzung der entsprechenden 17a-Alka-1',3'-diinyl-3-methoxy-ös- tra-2,5(10)-diene, die im schweizerischen Patent 498818 beschrieben sind, mit einer organischen Säure, z.B. Oxalsäure in wässrigem Methanol hergestellt.

Es können, wie gesagt, die verwendeten und hergestellten Steroide die verschiedensten Substituenten an den Ringen A, B, C und D aufweisen.

Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen an C11 und C16 wirken beim erfindungsgemässen Verfahren nicht störend ein.

Das gleiche gilt für Carbonylgruppen an C1l.

Auch Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen, insbesondere Methylgruppen an C1, Q, C6, C7 und q0 stören im allgemeinen beim erfindungsgemässen Verfahren nicht.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Steroide können der tistradien-, 1 8-Methyl-östradien- und 18 Äthyl-östradien-Reihe oder Stereoisomeren davon angehören und können zusätzlich zu den 17a-Alka-1',3'diinyl-, 17,-hydroxy/Alkoxy-und 3-Oxogruppen Hydrooxylgruppen an C11 und C16, Carbonylgruppen an C1l, Alkylgruppen (inkl. Cycloalkylgruppen) an C1, Q, C6, C7 oder C16 oder Kombinationen von zwei oder mehr solchen enthalten.

Beispiel 1 a) Oxalsäure (2,0g; wasserfrei) in Wasser (20ml) wurde zu 17a-Hexa-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)- dien-17ss-ol (1,0g) (siehe Beispiel 34 im schweizer. Patent Nr. 498818) in Methanol (150 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Äther zugegeben, und die Ätherschicht wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

Als Rückstand wurde 17a-Hexa-1'-3'-diinyl-östr-5(10)-en- l7p-ol-3-on erhalten; aHxS?H 244 mm (± 143), 250 mit (F 146), 256 mit (± 145), 262 mit (e 90); #CCl3 3596, 2240, 1725 cm-1; es wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

b) 1 g des gemäss a) erhaltenen 17a-Hexa-1',3'-diinyl-östr-5(10)en-17ss-ol-3-ons wurde in wasserfreiem Pyridin (20 ml) bei 00 C mit Pyridiniumbromid-perbromid (0,96 g), das innerhalb von 15-20 Minuten in Portionen zugesetzt wurde, unter Rühren behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 00 C und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde wässrige Natrium thiosulfatlösung (45 ml, 2 /o) zugesetzt. Der entstandene ölige Niederschlag wurde mit einem Gemisch von Äther und Dichlormethan (3:1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässriger Salzsäure, wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

Der Rückstand wurde nacheinander aus Äther/ Petroläther, Äther und wässrigem Methanol kristallisiert.

Man erhielt so 17&alpha;-Hexa-1',3'-diinyl-östra-4,9(10)-dien- 17ss-ol-3-on; ACmgsoH 303 mit (e 18300); #CCl4 3600, 2225, 1668, 1610cm-1; Sa;. 1245, 1036cm-1; FP 1750 C, [a]2D6-2690 (c, 0,9 in Dioxan).

Die Verbindung zeigte ausgesprochene claudogene und Schwangerschafts-Aktivitäten bei Ratten bzw. Kaninchen.

Beim oralen claudogenen Test an Ratten führte eine Dosis von 1 mg pro kg pro Tag während 10 Tagen zu keinen Schwangerschaften (100 /o claudogene Aktivität).

Beim Rattenschwangerschaftsversuch (Clauberg) erwies sich die Verbindung als 1 1/2 mal aktiver als Nor äthisteron.

Beispiel 2 a) Eine Lösung von wasserfrei Oxalsäure (0,9 g) in Wasser (18 ml) wurde zu 17x-Penta-1',3'-diinyl-3-me- thoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (1,2g) (siehe Beispiel 2 unseres im Beispiel 1 genannten Patentes) in Methanol (180 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Es wurde Äther (400 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.

Durch Reinigung durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd unter Eluierung mit Toluol wurde 17a Penta-1',3"-diinyl-östr-5(10)-en-17ss-ol-3-on erhalten.

b) Die vorstehende Verbindung wurde nach der Me thode von Beispiel 1b mit Pyridiniumbromid-perbromid behandelt. Man erhielt 17 < x-Penta-1',3'-diinyl-östra-4,9 (10)-dien-17ss-ol-3-on.#C2H5OH 303 m (# 18100); #CCl4
3605, 2235, 1669, 1610cm-1.

Beispiel 3 a) 17&alpha;-n-Hepta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra - 2,5(10)- dien-17-ol (siehe Beispiel 36 unseres im Beispiel 1 ge nannten Patentes) wurde nach der Methode von Beispiel
1 mit Oxalsäure umgesetzt. Man erhielt 17(x-n-Hepta-1',
3'-diinyl-östra-5(10)-en-17ss-ol-3-on. hcc'4 3600, 2245,
1727 cm-1.

b) Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel lb) mit Pyridiniumbromid-perbromid umgesetzt unter Bildung von 17u-n-Hepta-1',3'-diinyl- östra-4,9(10)-dien-17p-ol-3-on. Xm-ag5 303 mit (e 18400); #CCl4 3600, 2235, 1668, 1611 cm-1.

Beispiel 4 a) 17 -Penta-1',3'-diinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-2,5 (10)-dien (siehe Beispiel 3 unseres schweizer. Patentes Nr. 481078 wurde nach der Methode von Beispiel 1 mit Oxalsäure umgesetzt unter Bildung von 17a-Penta-1',3'diinyl-17ss-methoxy-östr-5(10)-en-3-on. ACmCaI3 2245, 1724 cm-l.

b) Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode des Beispiels 1 b) mit Pyridimumbromid-perbromid umgesetzt unter Bildung von 17a-Penta-1',3'-di- inyl-17ss-methoxy-östra-4,9(10)-dien-3-on. #C2H5OH 303 mit (E 18250); AmCalx 2235,1670,1612cm-1.

Beispiel 5
Hexa-1,3-diin (5,0 g) wurde zu Natriumamid (aus
1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in gerührtem, unter Rückfluss gehaltenem flüssigem Ammoniak (200 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde ferner 13p-Äthyl-3- methoxy-gona-2,5(10)-dien-17-on (7,3 g) [Herchel Smith et al., J. Chem. Soc. (1964), 4472] in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben, wonach die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss gerührt wurde. Es wurde festes Ammoniumchlorid (3 g) zugegeben und das Ammoniak verdampfen gelassen. Das Steroidprodukt wurde durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Kristallisation aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol gereinigt. Man erhielt 17ct-Hexa- 1 ,3'-diinyl- 13p- äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17ss-ol; SmCal3 3600, 2240, 1696, 1668cm-1.

b) Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel la) mit Oxalsäure umgesetzt unter Bildung von 17a-Hexa-1',3'-diinyl-13ss-äthyl-gon-5(10)- en-17ss-ol-3-on; ACmCati 3605, 2245, 1726cm-1.

c) Die vorstehende Verbindung wurde nach der Methode von Beispiel 1b mit Pyridiniumbromid-perbromid umgesetzt. Man erhielt 17&alpha;-Hexa-1',3'-diinyl-13ss-äthyl- gona-4,9(10)-dien-17ss-ol-3-on; #C2H5OH 303 mit (e 18550) XmCalx 3610, 2240, 1667, 1609cm-1.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1',3'-diinyl- 17ss-hydroxy/alkoxy-östra-4,9(10)-dien-3-onen, die, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C, D, der folgenden Formel ent sprechen: EMI3.1 worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen und R2 die Methyl-oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3 Methoxy-östra-2,5(10)-dien, das, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C, D, der folgenden Formel entspricht: EMI4.1 mit einer organischen Säure behandelt, das resultierende Östra-5(10)-en-3-on, das, abgesehen von allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C, D, der folgenden Formel entspricht:

: EMI4.2 bromiert unter Bildung einer Dibromverbindung, die, abgesehen vc > n allfälligen zusätzlichen Substituenten an den Ringen A, B, C, D, der folgenden Formel entspricht: EMI4.3 und dann durch Abspaltung von zwei Molekülen Bromwasserstoff das Östra-4,9(l 0)-dien-3-on der Formel II erzeugt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Bromierungsmittel Pyridiniumbromidperbromid ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Bromwasserstoff durch Behandlung mit einer organischen Base durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Östr-5(10)-en-3-on der Formel IV in Pyridin mit ungefähr der theoretischen Menge Pyridiniumbromid-perbromid umsetzt und die sich intermediäre bildende Dibromverbindung nicht isoliert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen - 100 C und 300 C ausgeführt wird.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 00 C begonnen und die Temperatur dann auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wird, und dass die Reaktion in 3 Stunden bis zur Beendigung ablaufen gelassen wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Oxalsäure ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff der Formel III 17u Hexa-l ',3'-diinyl-3-methoxy-östr-2,5(1 O)-dien-1B-ol verwendet wird zwecks Herstellung von 17a-Hexa-1',3'-di- inyl-östra-4,9(10)-dien-17,8-ol-3-on.