DE1934272A1 - d-18-Methyl-17 alpha-alkinyl-4-oestren-17 beta-ole - Google Patents
d-18-Methyl-17 alpha-alkinyl-4-oestren-17 beta-oleInfo
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Description
SCHERING AG
Dr.Pa/Lu/ 27. Juni 1969
d-18-Meth.yl-17a-alkinyl-4-östren-17ß-ole
Die vorliegende Erfindung betrifft die d-Form von Verbindungen der allgemeinen -Formel
worin E-, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und
Rp ein Wasserstoff atom, ein Chloratoia oder einen niederen
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest bedeuten.
Als Acylrest R, sollen die Säurereste der Säuren verstanden
sein, die in der Steroidchemie bekannterweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden«
Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1-11 Kohlenstoffatomen im
Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Undecylsäure ue ä. Selbstverständlich können
diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert sein; bei-
- 2 009883/2213
SCHERING AG
Dr.Pa/Lu/P.
spielsweise genannt seien Trimethylessigsaure, t-Butylessigsäure,
Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsaure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure,
Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u. a.
^ Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
therapeutisch sehr viertvolle Eigenschaften zeigen. Insbesondere zeichnen sie sich sowohl nach oraler
als auch subcutaner Applikation durch hervorragende gestagene
Wirkung aus. Da vor allem die Ester eine gute Löslichkeit in den gebräuchlichen Lösungsmitteln für
Steroidhormone besitzen, z. B. in pflanzlichen ölen wie Sesamöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl,
Olivenöl und dergl., wie auch in anderen synthetischen Lösu-ngsmitteln wie Glykolen, Milchsäureestern, Benzyl-
* benzoat und dergl., ist es möglich, derartige Lösungen
der Ester zu injizieren und damit Hormondepots anzulegen.
'Außerdem besitzen die neuen Verbindungen ausgezeichnete
zentrale Hemmwirkung und sind somit z. B. auch als stark oral wirksame Ovulationsbemmer anwendbar. Dabei sind
diese neuen V/irkstoffe gegenüber den entsprechenden
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3-Ketoverbindungen durch eine Depotwirkung ausgezeichnet.
Diese Depotwirkung bedeutet für den praktischen Grbrauch der neuen Wirkstoffe einen wesentlichen Vorteil.
Während n:imlich Einnahmefehler bei den entsprechenden 3-Ketoverbindungen die erwünschte Wirkungsweise
nachteilig beeinflussen, werden bei·Verabfolgung der
erfindungsgenrißen neuen Wirkstoffe durch die ihnen
gleichzeitig zukommende Depotwirkung solche Nachteile . ausgeglichen.
Damit sind die neuen Wirkstoffe insbesondere gut geeignet zur Anwendung bei Erkrankungen, die eine ärztlich
indizierte Ruhigstellung des Ovars angezeigt erscheinen lassen. Als weitere Anwendungsmöglichkeiten seien beispielsweise
genannt die Behandlung der Dysmenorrhoe, Endometriose, Zyklusstörungen und funktioneile Sterilität.
Als Darreichungsformen kommen die an sich bekannten Formen infrage. Als orale Applikationsform sind geeignet
z. B. Kapseln, Lösungen, Granulate und insbesondere Dragees und Tabletten, zu deren Herstellung der Wirkstoff
mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersub-
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■ stanzen in an sich bekannter V/eise verarbeitet wird.
Die z. B. Dragees oder Tabletten, die z. B. ein Gesamtgewi
dht von etwa 5o - 15o mg haben, enthalten vorzugsweise
o,l - o,5 mg Wirkstoff zweckmäßigerweise in Kombination
mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente,
W wie z. B. etwa o,o5 mg Äthinylöstradiol.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise aus den d-18-Methyl-4~östren-17-on.
Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden d-18-Methyl-4~
. östren-17-on äthinyliert und gewünschtenfalIs anschließend
die entstandene 17ß-Hydroxylgruppe acyliert.
Eine bevorzugte Ausführungsform zur Alkinylierung besteht beispielsweise darin, daß man zweckmäßigerweise
in Gegenwart eines tert. Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak oder eines Amins, wie z. B. Äthylendiamin,
auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Alkine, Alkadiine oder Chloralkane, wie z. B. Äthin,
Propin, Chloräthin, 1,3-Butadiin oder 1,4-Dichlorbutin
und Alkalimetall - gegebenenfalls unter erhöhtem
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Druck - einwirken läßt. Chloralkine und Alkadiine werden zweckmäßigerweise während, der Reaktion durch Chlorwasserstoffabspaltung
mittels Alkali aus Chloralkenen bzw. Chloralkinen gebildet.
Anstelle von Alkalimetallalkinylid kann man auch Alkinylmagnesiumhalogenid,
wie z. B. Äthinylmagnesiumhalogenid, als Alkinylierungsmittel verwenden.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol und Toluol. Als tertiäre Alkohole kommen beispielsweise tert.-Butyl-und tert.-Amylalkohol infrage.
Die gewünschtenfalls anschließende Veresterung der 17-ständigen
Hydroxylgruppe erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, wie z. B. mittels
Säureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mittels Säureanhydrid in Gegenwart
einer organischen Base wie Pyridin.
Das als Ausgangsprodukt benutzte und bisher nicht beschriebene d-18-Methyl-4~östren-17-on erhält man beispielsweise
aus dem bekannten d-18-Methyl-19-nor-testosteron (F. 154 - 157°C ) durch Eliminierung der 3-Ketogruppe
(z. B. über die 3-Thioäthylenketal-Gruppe, die
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man reduktiv mittels Natrium in NH-, abspaltet) und
anschließende Oxydation der 17-ständigen Hydroxylgruppe (z. B. mittels Chromsäure) in an sich bekannter
Weise.
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Patentabteilung
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Beispiel 1:
Man gibt 42o mg Lithium in kleinen Stücken bei 4o C
in 21 ml der.t. Athylendiamin und rührt 3o Minuten
boi 6o° C. Danach kühlt man auf 25 - 3o° C ab und
leitet 2 Stunden Acetylen ein. In Anschluß daran werden 85o mg d-18-Hethyl-4-östren-17-on in 15 .ml abs.
Tetrahydro!uran·.zugetropft und nochmals 2 Stunden
Acetylen eingeleitet. Unter intensiver Kühlung werden dann nacheinander 7>5 ml 2o/iige Schwefelsäure und
14,8 ml V/asser sowie nochmals 7»5 ml 2o;£ige Schwefelsäure
und 14,8 ml Wasser zugetropft. Danach wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser neutral
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Han erhält 6oo mg d-18-Methyl-17a-äthinyl-4-östren-17ß-ol.
Die Suspension von 25o mg d-18-Methyl-17oc-äthinyl-4~
östren-17ß-ol in 5 ml Essigsäureanhydrid wird mit 19o mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktions-
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mischung in pyridinhaltiges Eisvrasser gegeben, eine Stunde gerührt und dann filtriert. Man nimmt den
Filterrückstand in Äther auf, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und dampft ein. Man erhält 15o mg
-^--östren.
17o mg d-18-Methyl-17a-äthinyl-4~östren-17ß-ol werden
in 5 ml Kollidin und 3 ml Essigsäureanhydrid 4- Stunden
unter Sticksotff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 5o ml Eiswasser gegossen
und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit 2n-HCl, Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 8o mg d-17ß-Acetoxy-18-methyl-17aäthinyl-4-östren.
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Beispiel 4:
Zur Lösung von 5oo mg d-lS-östren-17ß-ol
in 5 ml Essigsäureäthylester gibt man
1 ml Essigsäureanhydrid und unter Rühren und Stickstoff bei Raumtemperatur o,ol5>
ml 7o%ige Perchlorsäure. Nach 5 Minuten neutralisiert man durch Zugabe
von 2 Tropfen Pyridin, nimmt in Äther auf, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und
dampft ein. Als Rückstand verbleibt d-17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4—östren.
Beispiel 5 =
Zur Suspension von 3oo mg d-18-Methyl-17a-äthinyl-4-östren-17ß-ol
in 3 ml Pyridin gibt man 3 g Capronsäureanhydrid.
Man rührt bei 16o° C 7 Stunden unter Stickstoff, gibt den Ansatz in Eiswasser und rührt
3o Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird abfiltriert, der Niederschlag in Äther aufgenommen, die Ätherlösung
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und man erhält
d-17ß-Hexanoyloxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren.
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Claims (1)
- SCHERING AG- Io - PattntabteilungDr.Pa/Lu/PatentansprücheDie d-Form von Verbindungen der allgemeinen Formelworin R, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und Rp ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest bedeuten.3. d-18-Methyl-17a-äthinyl-4-östren-17ß-ol-17-acetat.A-. d-17ß-Hexanoyloxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren.5. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1-4.- 11 009883/2213SCHERING AGPatentabteilung - 11 - Dr.Pa/Lu/6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in der optisch aktiven d-Form der allgemeinen Formelworin R, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und Rp ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatisehen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden d-18-Methyl-4~östren-17-on äthinyliert und gevranschtenfalls anschließend die entstandene 173-Hydroxylgruppe aeyliert.009883/2213
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691934272 DE1934272A1 (de) | 1969-07-02 | 1969-07-02 | d-18-Methyl-17 alpha-alkinyl-4-oestren-17 beta-ole |
| ZA703801A ZA703801B (en) | 1969-07-02 | 1970-06-04 | D-18-methyl-17alpha-alkynyl-delta4-oestren-17beta-ols |
| AU16466/70A AU1646670A (en) | 1969-07-02 | 1970-06-17 | d-18-METHYL-17d-ALKYNYL-4-OESTREN-17b-OLS |
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0017094A1 (de) * | 1979-03-30 | 1980-10-15 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0034114A1 (de) * | 1980-02-11 | 1981-08-19 | Schering Aktiengesellschaft | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
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- 1969-07-02 DE DE19691934272 patent/DE1934272A1/de active Pending
-
1970
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- 1970-07-02 BE BE752866D patent/BE752866A/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0017094A1 (de) * | 1979-03-30 | 1980-10-15 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0034114A1 (de) * | 1980-02-11 | 1981-08-19 | Schering Aktiengesellschaft | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
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|---|---|
| BE752866A (fr) | 1971-01-04 |
| AT300216B (de) | 1972-07-25 |
| FR2059467A1 (fr) | 1971-06-04 |
| ZA703801B (en) | 1971-01-27 |
| NL7009760A (de) | 1971-01-05 |
| AU1646670A (en) | 1971-12-23 |
| IL34812A0 (en) | 1970-08-19 |
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