CH456583A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist und die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom tragen, oder ihrer Salze.



   Als Substituenten der sekundären oder tertiären Aminogruppe   kommen    vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.

   Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste,   Allyl- oder    Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder   Cycloalkenylreste,    wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte   Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste,    wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenyl-methyl-, -äthyl- oder propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.

   B.   Butylen-(1,4),      Pentylen-(1,5),      1,5-Dimethyl-      pentylen-(1,5),      Hexylen-(1, 6),      Hexylen-(1,5).    Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.



  Alkoxyalkyl- oder   Oxa-cycloalkylalkylreste,    wie
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl,
Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl,
Oxa-, Aza- oder   Thiaalkylen- oder -alkenylreste,    wie
3-Aza-, Oxa- oder   Thiapertylen-( 1,5),      
3-Aza-hexylen-(1,6),
1,5 -Dimethyl-3 -aza-pentylen-( 1,5),       3-Methyl-3-aza-pentylen-(1, 5)    oder    3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).   



  Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di  niederalkyl-aminogruppe,    wie die
Methylamino-,   Äthylamino-,    n-Butylamino-,
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine   N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe,    wie die   N-Methyl-N-cyclopentyl- oder     -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder
Thio-morpholinogruppe, wie die
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-,
N-Methyl-,   N-Äthyl- oder       N-fl-Hydroxyäthylpiperazinogruppe.   



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegen über psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, sowie durch eine   Hemmung    der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, sowie eine histaminolytische Wirkung und können daher als psychotrope, beruhigende Medikamente in der   Human- und    Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin die Aminogruppe eine
Mono- oder   Di-niederalkyl- oder     cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpeperazino-,
N-Athylpiperazino- oder
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe darstellt, und vor allem die
Methylamino-,   Athylaniino-,    n-Butylamino-,
Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet.



   Vor allem hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, die in 10-Stellung ein Chloratom aufweisen und worin A die   Mono- oder    Dimethyl- oder äthylaminogruppe darstellt, und ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.1     
 die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom trägt und worin X ein der oben definierten Gruppe   -CHrA    entsprechender Rest ist, in dem mindestens eine der zum Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, die vorhandenen Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert. Die Reduktion der Carbonylgruppen zu Methylengruppen kann in üblicher Weise erfolgen, zweckmässig mit Lithium-aluminiumhydrid oder analogen Amidreduktionsmitteln.



   In erhaltene sekundäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden   Carb-    onylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von   Verdünnungs-,    Konden  sations- und/oder    katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reak  tionsbedingungen    und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B.



  Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureaddi- tionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.   Halogenwasserstoffsäuren,    beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäute, Sapletersäure oder Thiocyansäure, Schwe  fel-oder    Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure,   Propionsäure,   
Glykolsäure, Milchsäure,   Brenztraubensäure,   
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäur,
Phenylessigsäure,   4-Amino-benzoesäure,

     
4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure,
Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,
4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure,  Äthasulfonsäure, Hydroxyäathansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



  Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in   Celsiusgraden    angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 14 g   N - Acetyl -9 - äthylamino-    methyl-10-cholor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu 5 g   rnthinmalumim.urnhydrid    in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und anschliessend während 4 Stunden auf 600 erwärmt. Bei Zimmertemperatur werden hierauf vorsichtig 20 ml Wasser zugefügt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt das 9 - Diäthylaminomethyl-10-chlor-9,10-dihydro-9,10  äthano-(1, 2)-anthracen    der Formel
EMI2.2     
 das nach   Umkristallisation    aus Äthanol bei 116 bis   118    schmilzt (Ausbeute   86 %).    Das Hydrochlorid schmilzt bei 200-205 .



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   N-Acetyl-9-    äthylamino - methyl - 10-cholr-9,10-dihydro-9,10-äthano  (1,2)-anthracen    kann durch Umsetzung von   9-Sithyl-      amino-methyl-10-chlor-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-    (1,2)anthracen (Beispiel 2) mit Acetanhydrid bei 110  erhalten werden. Die Verbindung schmilzt bei 203 bis 2050.



   Beispiel 2
In   ähnlicher    Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man durch Reduktion von   9- (Acetylamino-    methyl) - 10 - chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano - anthracen mit Lithiumaluminumhydrid das   9-iithylaminomethyl-    10-chlor9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel  
EMI3.1     
 erhalten, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 88 bis 910 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt oberhalb 3000.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel EMI3.2 worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist und die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom tragen, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.3 die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom trägt und worin X ein der oben definierten Gruppe -CHrA entsprechender Rest ist, in dem mindestens eine der zum Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, die vorhandenen Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene sekundäre Aminoverbindungen in tertiäre Aminoverbindungen umwandelt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.