DE1241437B

DE1241437B - Verfahren zur Herstellung von Biguanid-guanylhydrazonverbindungen

Info

Publication number: DE1241437B
Application number: DEC29516A
Authority: DE
Inventors: Dr Adrian Marxer
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-04-03
Filing date: 1963-03-29
Publication date: 1967-06-01
Also published as: CH430694A; GB980398A; US3211746A; FR1353254A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. CL:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-17/04

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1241437
C29516IVb/12o
29. März 1963
1.Juni 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Biguanid-guanylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-N = C-Ph-NH

Ii H

NH

L-C-NH-C-NH₂ ίο

Il Il

NH NH

in welcher Ph einen m- oder p-Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-N = C-Ph-NH₂ Il H

NH

in welcher Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ihre Salze mit Dicyandiamid umsetzt oder

b) Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-N = C-Ph-Y NH

in welcher Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y einen Cyanguanidin-, einen gegebenenfalls verätherten Thiocarbamylguanidin-, Isothiocarbaniylguanidin-, Guanyl-thioharnstoff- oder -isothioharnstoffrest oder einen entsprechenden Harnstoffrest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

c) Biguanide der allgemeinen Formel

X = CH-Ph-NH-C-NH-C-NH₂ Verfahren zur Herstellung

von Biguanid-guanylhydrazonverbindungen

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk
und Dipl.-Ing. Ch. Gille, Patentanwälte,
Düsseldorf-Benrath 3, Erich-OUenhauer-Str. 7

Als Erfinder benannt:

Dr. Adrian Marxer, Muttenz (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 3. April 1962 (4080)

NH

in welcher Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X einen gegebenenfalls verätherten Thiosemicarbazon- oder Semicarbazonrest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel
X = CH — Ph — Y

in welcher Ph, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak umsetzt

und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze mit Säuren oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
Die genannten verätherten Reste sind insbesondere solche, die Alkylreste oder Aralkylreste enthalten. Die Umsetzung nach den Verfahrensweisen b), c) und d) kann in Gegenwart oder gegebenenfalls nach Behandlung mit schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd, bzw. wasserabspaltenden Mitteln erfolgen.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder zweckmäßiger bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäß durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit Säuren gewonnen. Als Säuren kommen insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren in Betracht, wie anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder

709 588/369

Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Atninobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze mit Säuren, z. B. mit den vorstehend genannten Säuren, verwandeln. Salze lassen sich auf diese Weise auch zur Reinigung der Basen verwenden.

HoN-C-NH-N

Il
NH

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in hier nicht beanspruchter Weise nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Bei der Herstellung der Guanylhydrazone von m- oder p-Aminobenzaldehyd geht man zweckmäßig so vor, daß man den Aminobenzaldehyd in saurer Lösung, z. B. in Gegenwart eines leichten Überschusses an einer Mineralsäure, wie Salzsäure, mit Aminoguanidin umsetzt.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie wirksam gegen Protozoen und Amoeben. Eine besonders gute Wirkung besitzen sie gegen Trypanosomen. Außerdem haben sie entzündungswidrige Eigenschäften. Sie können daher als Medikamente, vor allem bei durch Trypanosomen verursachten Infektionskrankheiten, in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden. Besonders wertvoll ist das p-Biguanido-benzaldehyd-guanylhydrazon der Formel

NH — C — NH — C — NH₂

Ii

NH

Il

NH

und seine Salze.

Die Verfahrensprodukte sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise das m-Biguanido-benzaldehydguanylhydrazon-dihydrochlorid (I) und das p-Biguanido - benzaldehyd - guanylhydrazon - dihydrochlorid (II) bei intraperitonealer Gabe an mit Trypanosoma congolense infizierten Mäusen in einer Dosis von 50 mg/kg bzw. 25 mg/kg eine Verlängerung der mittleren Uberlebenszeit gegenüber den unbehandelten Kontrollen von mehr als 60 Tagen, während mit den gemäß den bekanntgemachten Unterlagen der belgischen Patentschrift 593 193 erhaltenen p-Biguanido - acetophenon - guanylhydrazontrinitrat (III), p-Biguanido-butyrophenon-guanylhydrazin-dihydrochlorid (IV) und m-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon-dihydrochlorid (V) bei der Gabe der jeweils höchsten ertragenen Dosis unter gleichen Versuchsbedingungen lediglich eine Verlängerung der mittleren Uberlebenszeit von 9,4 bzw. 10 Tagen erreicht werden konnte, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht.

Vergleich der chemotherapeutischen Wirksamkeit gegen T. congolense an Mäusen**

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

21,37 g m-Aminobenzalüenyd-guanylhydrazon-hydrochlorid werden in 50 cm³ Wasser gelöst und mit 18 cm³ 5,92 η-Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 8,5 g Dicyandiamid erhitzt man 3 Stunden im ölbad von 100°. Man kühlt, filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockene, löst den Rückstand in Alkohol und verdampft nochmals zur Trockene. Der kristallisierende Rückstand wird mit wenig Alkohol abgesaugt und dann mit 300 cm³ Alkohol ausgekocht. Der unlösliche Teil, der isoliert und getrocknet wird, ist das m-Biguanidobenzaldehyd-guanylhydrazon-dihydrochlorid der Formel

NH

H₂N — C — HN-N

Il
NH

	mg/kg	Verlängerung der mittleren
Verbindung	'· P-	Überlebezeit gegenüber den unbehandelten Kontrollen
	100*	Tage
III	12,5*	9
IV	25*	4
V	50*	10
I	25	>60
	10	14
	25	8
II	10	>60
	25

C — NH — C — NH₂ · 2 HCl

NH

* Höchste ertragene Dosis.
** Anzahl Mäuse pro Gruppe = 10.

vom F. 246 bis 250° (Zersetzung).

Das als Ausgangsstoff verwendete m-Aminobenzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:

32,8 g Aminoguanidinbicarbonat werden in 60 cm^:i Wasser suspendiert und mit 41,5 cm³ 5,92 n-Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Es werden 24,2 g m-Aminobenzaldehyd (polymer, 80%ig), zusammen mit 250 cm³ Methanol zugegeben und das Gemisch 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist der größte Teil des Aldehyds gelöst. Man filtriert heiß, kühlt, filtriert nochmals und engt die Mutterlauge im Vakuum auf etwa 100 cm³ ein. Das auskristallisierte m-Aminobenzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid der Formel

CH = N-NH-C-NH₂HCl

Il

NH

14 Stunden abgesaugt und mit Methanol . F. 133 bis 135° (Sintern ab 120°).

Beispiel 2

p-Aminobenzaldehyd-guanylhydrazon-hywerden in 50 cm³ Wasser gelöst, mit

H₂N-C-HN-N = C

Il

/ X

NH₂

wird nach
gewaschen

21,37 g
drochlorid

NH

vom F. 204 bis 206°.

Das als Ausgangsstoff verwendete p-Aminobenzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:

Analog zu der im Anschluß an das Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 32,8 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 cm³ Wasser mit 41,5 cm³ 5,92 η-Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Zu diesem werden 24,2 g p-Aminobenzaldehyd (polymer, 93%ig) und 250 cm³ Methanol zugegeben und das Gemisch 5 Stunden unter Rühren gekocht. Von etwas ungelöstem Produkt und Verunreinigungen wird filtriert und die Mutterlauge im Va-18 cm³ 5,92 η-Salzsäure versetzt und 8,5 g Dicyandiamid zugegeben. Die entstehende Lösung wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockene, nimmt in absolutem Alkohol auf und verdampft das Lösungsmittel erneut. Der kristalline Rückstand wird mit wenig absolutem Alkohol auf eine Nutsche gebracht und anschließend mit 200 cm³ Alkohol ausgekocht. Der ungelöste Rückstand ist das p-Biguanido-benzaldehyd-guanylhydrazon-dihydrochlorid der Formel

NH- C —NH-C-NH, ■ 2 HCl

Il Il

NH

kuum verdampft. Der Rückstand wird in Wasser (200 cm³) gelöst, von wenig Ungelöstem filtriert und erneut zur Trockene verdampft. Der kristalline Abdampfrückstand wird in 350 cm³ Isopropanol gelöst, eventuell etwas eingeengt und das kristalline Material vom F. 148 bis 150° isoliert. Es besteht aus p-Aminobenzaldehyd-guanylhydrazon-hydrochlorid.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Biguanidguanylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-N = C-Ph- NH-C-NH-C-NH₂

Il H [| Il

NH NH NH

in welcher Ph einen m- oder p-Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder

a) Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-N = C-Ph-NH₂ Il H

NH

in welcher Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ihre Salze mit Dicyandiamid umsetzt oder

b) Guanylhydrazone der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-N = C-Ph-Y Il H

NH

in welcher Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y einen Cyanguanidin-, einen gegebenenfalls verätherten Thiocarbamylguanidin-, Isothiocarbamylguanidin-, Guanyl-thioharnstoff- oder -isothioharnstoffrest oder einen entsprechenden Harnstoff-

c) Biguanide der allgemeinen Formel

X=CH-Ph-NH-C-NH-C-NH₂

NH

NH

in welcher Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X einen gegebenenfalls verätherten Thiosemicarbazon- oder Semicarbazonrest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel

X = CH-Ph-Y

in welcher Ph, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak umsetzt

und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Bekanntgemachte Unterlagen der belgischen Parest bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder 60 tentschrift Nr. 593 193.