CH536271A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist, und die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom tragen oder ihrer Salze.



   Als Substituenten der sekundären oder tertiären Aminogruppe kommen vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.

  Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkylsubstituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkylsubstituierte Cycloalkyl- oder -alkenyI-alkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethylpentylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.

  Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie 3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5), 3-Aza   hexylen-(1,6),      1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5),    3-Methyl   3-aza-pentylen-(l ,5)    oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen (1,5).

  Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Diniederalkyl-aminogruppe, wie die Methylamino-, Äthylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-Ncyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thio-morpholinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-, N-Äthyl- oder N-ss-Hydroxyäthylpiperazinogruppe.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, sowie eine histaminolytische Wirkung und können daher als psychotrope, beruhigende Medikamente in der Humanund Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin die Aminogruppe eine Mono- oder Di-niederalkyloder cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthylpiperazinooder   N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe    darstellt, und vor allem die Methylamino-, Äthylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet.



   Vor allem hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, die in 10-Stellung ein Chloratom aufweisen, und worin A die Mono- oder Dimethyl- oder -äthylaminogruppe darstellt, und ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom trägt und worin X einen der oben definierten Gruppe der   Formel -CH2-A    entsprechender Rest ist, der eine sich vom Stickstoffatom an ein benachbartes Kohlenstoffatom erstrekkende Doppelbindung aufweist, die CN-Doppelbindung reduziert.



   Die Reduktion der Azomethin-Doppelbindung kann in üblicher Weise erfolgen, zum Beispiel mit Metallhydriden, z. B. Di-leichtmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden, oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxyd oder Raney-Nickel zu erwähnen sind, oder gegebenenfalls mit Ameisensäure.



   In erhaltene sekundäre Aminogruppen lassen sich nach den Methoden der Alkylierung in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entsprechenden Alkohole.



   Die Ausgangstoffe können auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches eingesetzt werden. So kann man z. B. von den 9-Formylverbindungen ausgehen und sie unter geeigneten, z. B. den oben für die Reduktion erwähnten reduzierenden Bedingungen mit primären oder sekundären Aminen behandeln, oder von einem entsprechenden   9-(Amino-methyl)-9, 10-dihydro-    9,10-äthanoanthracen ausgehen, dessen Aminogruppe primär oder sekundär ist und sie unter geeigneten, z. B. den oben für die Reduktion erwähnten reduzierenden Bedingungen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandeln, wobei als Zwischenprodukte die Verbindungen der Formel II entstehen.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

  Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
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   Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedi zin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in
Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
36 g   10-Chlor-9, 10-dihydro-9,1 0-äthano-(1 ,2)-9-anthra-    cenaldehyd werden mit einer gesättigten Lösung von Äthylamin in Äthanol während 5 Stunden im Autoklav auf   80"    erhitzt. Anschliessend dampft man die Lösung im Vakuum ein.



   Den Rückstand löst man in 250 ml Äthanol und hydriert bei Zimmertemperatur nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel.



  Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das   9-Äthylaminomethyl-10-      chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen    der Formel
EMI2.1     
 das nach Umkristallisation aus Hexan bei   88-91     schmilzt (Ausbeute   64%)¯Das    Hydrochlorid schmilzt oberhalb   300 .   

 

   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man durch Umsetzen von   10-Chlor-9, 10-dihydro-9, 10-    äthano-(1,2)-9-anthracenaldehyd mit Diäthylamin und katalytischer Reduktion der CN-Doppelbindung das 9-Diäthyl   aminomethyl-10-chlor-9, 10-dihydro-9 ,10-äthano-( 1,2)-    anthracen der Formel
EMI2.2     
 erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 116 bis   118     schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei   200-205".    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.3 worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist und die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom tragen oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI2.4 die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom trägt und worin X einen der oben definierten Gruppe der Formel -CH2-A entsprechender Rest ist, der eine sich vom Stickstoffatom an ein benachbartes Kohlenstoffatom erstrekkende Doppelbindung aufweist, die CN-Doppelbindung reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Metallhydriden reduziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert.

   3. Verfahren nach -Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzen eines entsprechenden 9-Formyl-9, 10-dihydro-9,10-äthanoanthracens mit einem primären oder sekundären Amin gebildeten Reaktionsgemisches einsetzt.

   5.VerfahrennachUnteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangstoff der Formel II in Form eines unter den Reaktionsbedingungen durch Umsetzen eines entsprechenden 9-(Aminomethyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthracens mit einem Aldehyd oder Keton gebildeten Reaktionsgemisches einsetzt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene sekundäre Aminoverbindungen nach den Methoden der Alkylierung in tertiäre Aminoverbindungen umwandelt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.