CH429714A - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto- 4-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     4-Hydrogy-3-keto-A'-steroiden       Die vorliegende- Erfindung bezieht sich auf das Ver  fahren zur     Gewinnung    von     4-Hydroxy-steroiden    der       Androstanreihe,    des     19-Norandrostans,    des     17a-Hydr-          oxy-pregnans,    gegebenenfalls in der     21-Stellung    durch  ein     Hydroxyl    substituiert und auf die     erhaltenen    neuen  Produkte.

   Genauer gesagt ist der Gegenstand der vorlie  genden Erfindung die Oxydierung mit Sauerstoff in An  wesenheit des     Kaliumsalzes    eines     aliphatischen    tertiären  Alkohols, der     3-Keto-p4-steroide    der     Androstanreihe,     des     19-Nor-androstans    und des 17     a-Hydroxy-pregnans,     gegebenenfalls in der     21-Stellung    durch ein     Hydroxyl     substituiert, zu     4-Hydroxy-3-keto-,L4,6-steroiden,

      aus  welchen man durch katalytische Hydrierung des     po    die       entsprechenden        4-Hydroxy-3-keto-@4-steroide    erhält.  Im Hauptpatent     No.    399 449 ist ein neues Verfahren  zur     Gewinnung    von     4-Hydroxy-3-keto-/\4-steroiden    (C),  der     Androstanrelhe,    des     19-Nor-androstans    und des       17a-Hydroxy-pregnans,    gegebenenfalls in der     21-Stel-          lung    durch ein     Hydroxyl    substituiert,

   aus den     entspre-          chenden        3-Keto-5ss-steroiden        (B),    die durch katalytische         Hydrierung    der     3-Keto-@,A4-steroide    (A), durch- Oxyda  tion mit Sauerstoff in     Anwesenheit    des     Kaliumsalzes     eines     aliphatischen    tertiären Alkohols erhalten     werden,     beschrieben und beansprucht worden.

       Obwohl    man gute       Ausbeuten        (50        bis        90        %)        erhält,        erfordert        dieses        Ver-          fahren    die Reduktion der     3-Keto-p4-steroi.de    (A) zu 3  Keto-5ss-steroiden (B), welche nie quantitativ ist, da     sich     immer in mehr oder weniger bedeutenden Mengen     auch     die     Isomere    5a     bilden.     



  Man hat nun entdeckt (und das bildet den Gegen  stand des vorliegenden Zusatzpatentes), dass die     3--Keto-          p4-steroide    (A) der     Androstanreihe,    .des     19-Nor-@andro-          stans    und des     17a-Hydroxy-pregnans,    gegebenenfalls in  der     21-Stellung    durch ein     Hydroxyl    substituiert und     mit     Sauerstoff in     Anwesenheit    des     Kaliumsalzes    eines     ali-          phatischen    tertiären Alkohols behandelt,

   die entspre  chenden     4-Hydroxy-3-keto-,7\4,11-steroide    (D) ergeben,  aus     denen    man durch katalytische Hydrierung des  die entsprechenden     4-Hydroxy-3-keto-p4-steroide        (C)    in  sehr     guter        Ausbeute        erhält.       
EMI0002.0001     
    Nach der vorliegenden     Erfindung    werden die     3-Keto-          A4-steroideder        Androstanreihe,    ,des     19-Nor-androstans     und des     17a-Hydroxy-pregnans    (letztere haben eine 17,  20, 20,

       21-Bismebhylendioxy-    (oder     Bismethylendioxy-          substituierte)    Gruppe,     falls    die     Dioxyaceton    Kette in  C-17     anwesend.    ist, oder, jedoch nicht notwendigerweise,  eine     Äthylendioxygruppe    in C-20, falls die     Acetyl-Kette     in C-17 anwesend ist) in     aliphatischen    tertiären Alko  holen, wie tertiärer     Butylalkohol    oder     tertiärer        Amyl-          alkohol,

      gelöst und mit     Sauerstoff    oder Luft     in    Anwesen  heit des     Käliumsalzes        eines        tertiären        aliphatischen    Alko  hols, wie     Kalium-t    -     butylat    oder     Kalium-t    -     amylat    bei       einer        Temperatur    von 10     bis    50  C,

       vorzugsweise    bei  Raumtemperatur in     Zeitabständen    von wenigen Stunden       bis        zu        einigen    Tagen,     umgesetzt.     



       Nach        Beendigung    der     Behandlung    wird die     Reak-          tionsmischung    mit Säuren, wie Essigsäure, oder verdünn  ten anorganischen Säuren     neutralisiert,    mit Wasser ver  dünnt und     das        Steroid    mit einem     mit    Wasser nicht       mischbaren    organischen Lösungsmittel     extrahiert.     



  Die     Gewinnung    der     4-Hydroxy-3        keto-A4,6-steroide     aus den 3     Keto-A4-steroiden,    Gegenstand der vorlie  genden     Erfindung,    kann     sowohl    mit     atmosphärischem          Sauerstoff    als auch mit     reinem        Sauerstoff        durchgeführt     werden;

   die Luft oder der     Sauerstoff    können in die Lö  sung     eingeblasen        werden,    doch ist es in diesem Falle       zweckmässig,        Kohlendioxyd    und Feuchtigkeit, wenn sie  anwesend     sind,    vorher abzuscheiden, oder man setzt sie       auf        der        Oberfläche    um,     indem    man die Lösung des     Ste-          roids        in        breiten,

      offenen Gefässen stehen     lässt.    Das     Mol          verhältnis        Kalium-t    -     alkoholat    :     Steroid        liegt    im Bereich       zwischen    1 und 30; vorzugsweise     zwischen    5 und 10.       Die        Ausbeuten        belaufen        sich        auf        etwa        50        bis        90        %.     



  Die     Umwandlung    der     4-Hydroxy-3        keto-A4,6-stero-          ide    in     4-Hydroxy-3        keto-A4-steroide        erfolgt        mittels     Hydrierung     in        Anwesenheit    von     Katalysatoren,    wie 5 bis         106/oige        Palladiumkohle    oder Platindioxyd, bis     zur    Ab  sorption eines     Mols    Wasserstoff,

   bei     Raumtemperatur     und     -druck    und     @darauffolgender    Reinigung nach den       gewöhnlichen        Verfahren.    Die Ausbeuten der     selektiven          Hydrierung    der     Doppelbindung    in 5-6 Stellung sind  praktisch quantitativ.  



  Nachdem     vorliegenden    Verfahren sind       4-Hydroxy-testosteron        (II),          4,11ss-D'ihydroxy-17a-mebhyl-testosteron        (IV),     4     Hydroxy-17a-methyl-testosteron        (VI),     4     Hydroxy-19-nortestosteron        (VIII),          4-Hydroxy-cortison        (X),          4-Hydroxy-hydrocortison        (XII),          4,17a-D'ihydroxy-pro,esteron        (XIV),     hergestellt worden..  



  Die neuen, nach dem vorliegenden     Verfahren    erhal  tenen     4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide    weisen interessante       hormonale    Eigenschaften auf.  



  Die     Erfindung    wird in den folgenden Beispielen be  schrieben, ohne dass sie dadurch beschränkt werden  soll.  



  <I>Beispiel 1</I>       4-Hydroxy-testosteron        (1I)     1 g     Testosteron        wird    in 40     ml    t.     Butanol    gelöst; man  fügt eine Lösung von     Kalium-t        -ibutylat,    welches .durch       Auflösen    von 450 mg     Kalium        in    15     ml        t.-Butanol    her  gestellt     wurde,    hinzu.

   Die Lösung     wird        bei    Raumtem  peratur 24     Stunden    lang     unter        gelegentlichem        Rühren     weiter umgesetzt.

   Man fügt 1     ml        CH@COOH        hinzu,        ver-          dünnt        die        Lösung    mit     Äthylacetat,    giesst sie     in    eine ge  sättigte     wässerige        Natriumchloridlösung    und trennt die       organische    Schicht, die mit     H20    neutral gewaschen,

    über     Na2S04        getrocknet    und zur Trockne verdampft       wird..    Der Rückstand     wird        in    Benzol gelöst,     filtriert        und     an 20 g     Florisil        chromatographiert.    Mit Benzol und      Mischungen von     Benzol-Äther    9:

  1     (Volumteile)    wird ein  in Äther wenig lösliches Produkt     eluiert,    das aus Meth  anol und dann aus     Aceton    kristallisiert, bei 210 bis  215  C     schmilzt.        1m"    bei 318     m,u   <I>(s</I> = 21,200); mit       FeClg    ergibt es eine rotviolette Färbung. Es handelt  sich um     L4,6-Androstadien-4,17ss-diol-3-on    (I).  



  25 mg     a4,0-        Androstadien-4,17ss-diol-3-on    werden  in 2     ml    absolutem Äthanol gelöst und     bei    Raumtempe  ratur und unter     Normaldruck    in     Anwesenheit    von 2 mg       Pt02    hydriert: Man unterbricht die Reaktion, wenn das  berechnete Volumen Wasserstoff     absorbiert    worden ist.

    Man     filtriert    den     Katalysator    und verdampft die Lösung  bis zur Trockne; der     halbkristallartige    Rückstand       schmilzt    bei 190 bis 215  C und hat ein     Absorptions-          maximum    bei 278     m,u.    Durch Kristallisation aus     Acet          on-Petroläther    erhält     man        II    in reiner Form     (Schmelz-          punkt    221 bis<B>223'</B> C).  



  <I>Beispiel 2</I>       4,Ilss-Dihydroxy-17a-methyl-testosteron   <I>(IV)</I>  Zu 1 g in 40     ml        t.-Butanol    gelöstem     llss-Hydroxy-          17a-methyltestosteron    fügt man eine Lösung von     Ka-          lium-t.        butylat,        die    aus 450 mg Kalium und 15 ml       t.-Butanol    hergestellt     wurde.     



  Man setzt die Reaktion     bei    Raumtemperatur 24  Stunden lang bei gelegentlichem Rühren     fort.    Dann  wird 1 ml     CHSCOOH    hinzugefügt, die Lösung mit       Äthylacetat    verdünnt, in eine wässerige gesättigte Na  triumchloridlösung gegossen, die organische Schicht ab  getrennt, mit einer wässerigen     51/eigen        Na2CO,-    Lösung  und     dann    mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen,  über wasserfreiem     Na2S04    getrocknet und zur Trockne  eingedampft.  



  Der Rückstand wird in     Benzol    gelöst, filtriert und  an 30 g     Florisil        chromatographiert.     



  Der Kolonne wird etwas vom Ausgangsprodukt ent  nommen; mit     Benzol-Äther-Mischungen    (9:1 und 8:2       Volumenteile)    erhält man ein in Äther wenig lösliches  Produkt, das, .aus     Aceton-Ather        umkristallisiert,    bei 190  bis 200  C schmilzt     (l.    bei 318     my).     



  Das Produkt ergibt mit     FeC13    eine rosa-violette Fär  bung; es     handelt    sich um das     17a-Methyl-@4,o-andro-          stadien-4,    l     lss,17ss-triol-3-on        (III).     



  Durch Hydrierung von     17a-Methyl-p4,o-androsta-          dien-4,    l     l,ss,17ss-triol-3-on        (III)    in Anwesenheit von       10o/oiger        Palladiumkohle    bei     Raumtemperatur    und Nor  maldruck bis     zur    Absorption von 1     Mol    Wasserstoff,  erhält man     schliesslich        4,11ss-Dihydroxy-17a-methyl-          testosteron    (IV), das bei 184 bis 186  C     schmilzt.     



  <I>Beispiel 3</I>       4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron        (V1)     5 g in 200     ml        t.-Butanol    gelöstes     17a-Methyl-testo-          steron    werden eine Nacht lang bei     Raumtemperatur    im  offenen Kolben mit 75m1 t.     Butanol,    worin 2,25g Ka  lium gelöst worden sind, stehen ,gelassen. Die Mischung  wird     mit    Essigsäure angesäuert und mit     Äthylacetat     extrahiert.

   Der Extrakt     wird    mit gesättigter wässeriger       NaC1-Lösung,        einer        101/eigen        Natriumbicarbonatlösung     und     schliesslich    bis zur     neutralen    Reaktion mit Wasser  gewaschen.  



  Nach     Entfernung    des Lösungsmittels bleibt ein  Rückstand von 4,9 g, der an     Floris.il        chromatographiert     wird.  



  Aus den mit Benzol und     Benzol-Äther    9:1     eluierten     Fraktionen     kristallisiert        17a-Methyl-p4,o-androstadien-          4,17ss-diol-3-on        (V)    das bei 209 bis 211  C     schmilzt.       1 g     17a-Methyl-A4,o-androstadien-4,17ss@diol-3-on          (V)

      wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und bei  Raumtemperatur und     Normaldruck    in Anwesenheit von  25 mg     l0o/oiger        Palladiumkohle        hydriert.    Nachdem die  Absorption von dem berechneten Volumen Wasserstoff  beendet ist,     verringert    sich die Geschwindigkeit der     Hy-          drierung        merklich;    man unterbricht die Reaktion, fil  triert den Katalysator und     verdampft    die     Lösung    unter  Vakuum bis zur Trockne. Das Rohprodukt hat ein Ab  sorptionsmaximum bis 278 m y.

   Man löst es in     Chloro-          form        und    gibt es auf eine kleine Kolonne aus     Florisil    auf,  indem man mit Chloroform     eluiert;    die     chloroformi-          schen        Eluierungsprodukte    werden zur Trockne ver  dampft und der     kristallähnliche        Rückstand.    mit einer  Mischung von Äther und     Petroläther        aufgenommen.    Man       filtriert    das Produkt und trocknet es;

   man erhält     4-Hy-          droxy-17a-methyl-testosteron        (VI),    das bei 170 bis  172  C     schmilzt.     



  <I>Beispiel 4</I>       4-Hydroxy-19-Nor-testosteron        (VIII)     3 g     19-Nor-testosteron    werden in 120 ml     t.-Butanol     gelöst; man fügt eine Lösung von     Kalium-t.-butylat     hinzu, die aus 1350 mg Kalium und 45 ml t.     Butanol     hergestellt wurde.  



  Die Reaktion wird 15     Stunden    lang bei Raumtempe  ratur und unter     gelegentlichem    Rühren fortgesetzt.  



  Es wird nun mit 3     ml        CH3COOH    angesäuert und  mit     Äthylacetat    verdünnt. Dann giesst man     die    Lösung  in eine wässerige gesättigte     NaCl-Lösung,        trennt    den  organischen Extrakt .ab, der erst mit     5o/oiger        Na2COg     Lösung und     dann    mit H20 neutral gewaschen wird. Man  trocknet sie über wasserfreiem     Na2S04    und verdampft  bis zur Trockne. Der Rückstand wird in Benzol gelöst  und .an 50 g     Florisil        Chromatographiert.     



  Indem man mit Mischungen von     Benzol-Äther    9:1  (Volumenteile)     eluiert,    wird ein aus     Aceton-Äther        umkri-          stallisiertes    Produkt     erhalten,    das bei 195 bis 200  C       schmilzt;    Im.. bei 316 m     ,u        (FmaX    = 18,600).  



  Die Verbindung ergibt mit     FeC13    eine rot violette  Färbung.  



  Es handelt sich um     19-Nor-@4,o-androstadien-4,17          ss-diol-3-on        (VII).     



  Durch Hydrierung von     19-Nor-p4,1-androstadien          4,17ss-diol-3-on        (VII)    in Anwesenheit von     l0o/oiger          Palladiumkohle    und bei Raumtemperatur und Normal  druck bis zur Absorption von 1     Mol        Wasserstoff    erhält  man zum Schluss     4-Hydroxy-19-nortestosteron        (VIII),     das bei 187 bis 189  C     schmilzt.     



  <I>Beispiel 5</I>       4-Hydroxy-Cortison   <I>(X)</I>  Zu 1 g in 50     ml    t.     Butanol        verteiltem        Cortison-17,          20,20,21-bismethylendioxy        werden    15     ml    0,450 g  Kalium enthaltendes t:     Butanol    hinzugefügt und bei       Raumtemperatur    eine Nacht lang stehen gelassen. Das  Produkt löst sich     während    der Reaktion.  



  Nachdem man die Lösung mit Essigsäure angesäuert  hat, wird sie mit     Äbhylacetat    extrahiert. Der Extrakt wird  mit einer wässerigen     NaCl-Lösung,    einer     l0o/oigen          Natriumbicarbonatlösung    und zum Schluss mit Wasser  neutral     gewaschen.    Nach Entfernung des Lösungsmittels       wird    der Rückstand (0,900 g) aus     Methylenchlorid-          Methanol        umkristallisiert.     



  Man erhält     A4,1-Pregnadien-4-O1-3,11-dio-17a,20,          20,21-bismethylendioxy,    das bei 310 bis 315  C       schmilzt;        1..g    bei 318 m     ,u    (F = 20,300).

        200 mg bei     100     C zwei     Stunden    lang in 20 ml       60o/oiger        wässeriger        Ameisensäure        erwärmtes        A4,6-          Pregnadien-4-01-3,11-dioin-17    -20,20,21 -     bismethylen-          dioxy    ergeben zum     Schluss        A4,6-Pregnadien-4,17a,21          triol-3,11,20-trion        (IX),    das bei 203 bis 205  C       schmilzt;

          .mag    bei 318     m        ,u        (a    = 22,500).  



  Durch Hydrierung von     A4,6-Pregnadien-4,17a,21          trio13,11,20-trion        (IX)    in     Anwesenheit    von     l0o/oiger          Palladiumkohle    bei Raumtemperatur und     Normaldruck     bis zur Absorption von 1     Mol    Wasserstoff erhält man       schliesslich    4     Hydroxy-eortison        (X),        das    bei 215 bis  218  C     schmilzt.     



       Beispiel   <I>6</I>  <I>4</I>     Hydroxy-hydroxycortison        (XII)-          5    g mit     Kalium    in t.     B.utanol    nach der     Beschreibung          in    Beispiel 5 behandeltes     Hydrocortison-17;20,20,21-          bismethylendioxy    ergeben zum     Schluss    4,5 g rohes Pro  dukt, das aus     Methylenchlorid-Methanol        umkristallisiert     wird.

   Man erhält     A4.6        Pregnadien-4,llss-diol-3-on-17a,          20,20,21-bismethylendioxy,    das bei 288 bis 290  C       schmilzt;        a.    bei 318 m     ,u    (s = 20,670).  



  250 mg des bei 100  C     in    20     ml    wässeriger     60o/oiger          Ameisensäure        erwärmten        letztgenannten    Produktes er  geben     schliesslich        A4.6        Pregnadien-4,llss;    17a;     21-tetral,          3,20-dion        (XI),    die bei 218 bis 220  C     schmilzt;        1.a2,    bei  318 m     ,u        (E    = 22,800).  



  Durch     Hydrierung    von     A4,6        Pregnadien-4,llss,    17a,       21-tetrol-3,11-dion        (XI)        in        Anwesenheit    von     Pt02    bei  Raumtemperatur und     Normaldruck    bis zur Absorption  von 1     Mol    Wasserstoff erhält man zum Schluss     4-Hydr-          oxy-4hydrocortison        (XII),        das    bei 205 bis 208  C       schmilzt.     



  <I>Beispiel ?</I>       4,17a-Dihydroxy-Progesteron        (XIV)     5 g     17a-Hydroxyprogesteron-20-äthylenketal    werden  mit     Kalium    in     t.-Butanol    nach der Beschreibung in Bei  spiel 5 behandelt.

   Nach     Extraktion    mit     Äthylacetat    und  Destillation des     Lösungsmittels    bleiben 4,3 g des .rohen  Produktes zurück. 0,200 g     dieses    2 Stunden lang bei  100  C in 20     ml    wässeriger 60o/     oiger        Ameisensäure    er  hitzten     Produktes    ergeben zum     Schluss        A4,6-Pregnadien-          4,17ardiol-3,20-dion        (XIII),    das bei 263 bis 265  C       schmilzt;

          1",x    bei 318     m        ,u        (E    = 23,760).  



       Durch    Hydrierung von     p4,6        Pregnadien-4,17a-diol-          3,20-dion        (XIII)    in Anwesenheit von     10o/oiger    Palla-         diumkohle    bei     Raumtemperatur    und     Normaldruck    bis  zur Absorption von 1     Mol    Wasserstoff erhält man     zum          Schluss        4,17a-Dihydroxy        progesteron        (XIV),    das bei  228- bis 230  C     schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy 3-keto- A4-steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan- und 17a-Hydoxypregnanreihe, gegebenenfalls in der 21-Stel- lung durch ein Hydroxyl substituiert, dadurch gekenn zeichnet, dass man die entsprechenden 3 Keto-A4- steroide, die eine 17, 20, 20,

   21-Bismethylendioxy- gruppe oder substituierte Bismethyleudioxygruppe im Fall der Pregnane mit der Dioxyacetonkette in C=17 Stellung, gegebenenfalls eine 20,20-Äthylendioxygruppe im Fall der Pregnane mit der Acetylkette in C-17-Stel- lung haben,

   .mit Sauerstoff oder Luft in tertiären alipha- tischen Alkoholen in Anwesenheit des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols behandelt und die sich ergebenden 4 Hydroxy-3-keto-A4,6-steroide in die entsprechenden 4-Hydroxy-3 keto-y4-steroide mittels katalytischer Hydrierung des A6 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Ausgangs-3 Keto-A4-steroide in ter tiärem Butylalkohol oder tertiärem Amylalkohol gelöst werden und man sie mit Sauerstoff oder Luft auf der Oberfläche oder durch Einblasen des Gases in die Lö sung, wobei man im letzteren Fall vorzugsweise das eventuell anwesende Kohlendioxyd und die Feuchtigkeit beseitigt,

   in Anwesenheit von t Kaliumbutylat oder t-Kaliumamylat im zwischen 1 und 30, vorzugsweise zwischen 5 und 10 schwankenden Molvenhältnis Base: Steroid und unter atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur von 10 bis 50 C, vorzugsweise- bei Raum temperatur, für eine zwischen wenigen Stunden und einigen Tagen, vorzugsweise 1 bis 2 Tagen schwanken den Zeitspanne behandelt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die 4 Hydroxy-3 keto-A4.6-steroide in die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide mittels Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators;

   wie 5- bis l0o/oige Palladiumkohle oder Platindioxyd, gegebe- nenfalls in Anwesenheit von tertiären Aminen, wie Tri- äthylamin, umgewandelt werden.