Verfahren zur Synthese von Steroiden
Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Oxo-steroiden, die eine vom Kohlenstoffatom 13 zum Kohlen stoff atom 11 führende Brücke aus zwei Koh lenstoffatomen und dem Sauerstoffatom einer 11¯-Oxygruppe aufweisen und in 14, 15-Stel lung ungesättigt sind.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels 2a-Aeetonyl-polyhydro- phenanthren-1-one cyelisiert, welche eine vom Kohlenstoffatom 2 zum Kohlenstoffatom-l führende Brüeke aus zwei Kohlenstoffatomen und dem Sauerstoffatom einer 4ss-Oxygruppe aufweisen.
Nach dem vorliegenden Verfahren gelingt es, in stereospezifiseher Weise Steroide mit natürlicher Konfiguration am Kohlenstoffatom 13 herzustellen.
Die Kondensation des a-ständigen Aceto- nylrestes in 2-Stellung mit der 1-Ketogrnppe unter Bildung eines 5-Ringes erfolgt in Gegen- wart basiseher Kondensationsmittel in einem geeigneten Losungsmittel, z. B. in Gegenwart von stark alkalisehen Kondensa. tionsmitteln, wie Alkalimetallhydroxyden,-alkoholaten, -amiden oder-hydriden, zum Beispiel Kaliumhydroxyd, NatriumÏthylat, Natriumamid oder Kalinm-tert.-butylat, oder in Gegenwart von Piperidin-acetat oder Piperidin-benzoat in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan oder Benzol.
Eine im Ring A vorhandene freie Oxogruppe kann geschützt vorliegen, vorteilhaft als Ketal oder Enoläther. Diese Verbin dlmgen lassen sich zum Beispiel mit Hilfe von ithyleng, lykol oder o-Ameisensäureester in Gegenwart saurer Katalysatoren herstellen.
Geschiitzte Oxy-oder Oxogruppen lassen sich nach der Reaktion in Freiheit setzen. So lassen sieh zum Beispiel Ketale und Acetale, und zwar sowohl offenkettige wie cyclische. z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmer- temperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Acetons oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit ver dünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Ben zyläther können ausserdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalikarbonaten, gespalten werden.
Bei der Kondensation des a-ständigen Acetonylrestes in 2-Stellung mit der Ketogruppe in 1-Stellung erhält man meist direkt die Wasserabspaltungsprodukte der folgenden Teilformel
EMI2.1
Es ist aber auch möglieh, dass bei der Kondensation unter milden Bedingungen zunäehst die entsprechende 14-Oxyverbindung gebildet wird, worauf die Entfernung dieser Oxy- gruppe durch Wasserabspaltung erfolgt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, in 14, 15 Stellung ungesättigten 16-Oxo-steroide weisen zwischen dem Kohlenstoffatom 13 und der 11¯-0xygruppe eine Brücke von 2 Kohlenstoffatomen auf gemäss folgender Teilformel
EMI2.2
Der die genannte Br cke bildende Rest kann in 18a-Stellung eine freie oder gesch tzte Oxo- oder Hydroxyl- und/oder Methylgruppe enthalten und/oder in 18,18a-Stellung eine Doppelbindung aufweisen. Die erhaltenen neuen 16-Oxo-steroide weisen zum Beispiel Strukturen auf, wie sie durch folgende Teilformeln veranschaulicht werden.
EMI2.3
Die Verfahrensprodukte sind hervorragend geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden, die in 11-und 18-Stellung, insbesondere in 3, 11, 18, 20-Stellung, Oxy-oder Oxogruppen aufweisen, das heisst zum Beispiel des hochwirksamen Nebennierenrindenhormons Aldosteron (18-Oxo- corticosteron, ?4-3,18,20-Trioxo-11¯,21-dihydroxy-pregnen) und verwandten Verbindungen.
In den neuen 16-Oxo-steroiden, die gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden, lässt sich nämlich zunächst die Doppelbindung in 14, 15-Stei- lung katalytiseh hydrieren und dann in 17 Stellung ein Oxyacetylrest einführen ; anderseits können die Verfahrensprodukte mit einer Brüeke vom Kohlenstoffatom 13 nach der 11¯-stÏndigen Hydroxylgruppe zu freien oder gesch tzten 18-Oxo-11¯-oxy-Verbindungen abgebaut werden ; schliesslich kann die 16-ständige Oxogruppe auf beliebiger Reaktionsstufe eliminiert werden. Die Bildung einer freien Ketogruppe in 3-Stellung aus einer geschütz- ten Oxogruppe oder einer freien oder ge sehützten Oxygruppe kann naeh bekannten Alethoden gesehehen.
Die Temperaturen in den nachfolgenden Beispielen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
670 mg des Lactons des 2a-Aeetonyl-2/3- carboxy-methyl-4b¯-methyl-1, 2, 3, 4, 4aα,4b, 5, 6, 7, 9,10,10a¯-dodecahydro-phenanthren-l, 7-dion 4-ss-ols vom F. = 226-228¯ werden in 100 cm3 Benzol gelost und durch tlbdestillieren von 5 enl3 Benzol von Spuren Feuchtigkeit befreit. Dazu gibt man 50 em3 einer wie folgt bereiteten, wasserfreien benzolischen Lösung von Kalium-tertiär-butylat : Man löst 325 mg Kalium in 15 cm3 tert. Butylalkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Dann versetzt man mit etwa 30 cm3 Benzol, dampft nochmals vollstÏndig ein und nimmt den Rüekstand in 100 em3 absolutem Benzol auf.
I) Abdestillieren einiger Kubikzentimeter Benzol werden Spuren Feuchtigkeit entfernt.
Die Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rüekfluss und Caleiumchloridversehluss bei 110¯ Badtemperatur gekocht, mit gekocht, mit cm3 Eisessig angesäuert, wobei die Farbe von dunkel- violett naeh hellgelb umschlägt, und anschlie- ssend noch weitere 2 Stunden gekocht Nach dem Abkühlen wird mit 15 em3 Chloroform verdünnt und die L¯sung mit Wasser, Natriumbikarbonatlosung und Wasser gewaschen.
Die wässrigen Losungen werden zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Aus den vereinigten organischen Lösungen erhält man nach dem Troeknen und Eindampfen im Vakuum ss50 mg eines ¯ligen Rohproduktes, welches auf Zusatz von Aceton kristallisiert. Durch Kri stallisation aus Aceton-Äther-Gemisch erhält man 415 mg des Laktons des dl-@ 4, i4-3, 16-Di- oxo-11 ¯-hydroxy-18-carboxy-androstadiens der Formel
EMI3.1
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol Xther schmilzt die in Blättehen kristallisie- rende Verbindung bei 235-237 .
Im Ultra violett-Spektrum weist die Substanz in Ïtha noliseher Losung ein Maximum bei 235 mu (@ = 31600) auf. auf. Infrarot-Spektrum Infrarot-Spektrum wirkt das dl4-16-Keton eine starke Verbrei terung der Bande des y-Laldons bei 5, 76, t.
Bei 5, 95 Á beobachtet man die Bande des 3-Ketons und bei 6, 16, u. die im Vergleich mit dem Ausgangsmaterial beträchtlich verstärkte, durch die beiden Doppelbindungen verur sachte Bande.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt er halten : a) Zu 12 g 4b¯-Methyl-7-Ïthylendioxy-l, 2,
3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯ - dodecahydro - phen anthren-l-on-4¯-ol, suspendiert in 150 em3 ab solutem Dioxan, gibt man unter Rühren und
Feuchtigkeitsausschlu¯ eine Lösung von 2, 06 g
Kalium in 45 em3 tert. Butanol und lässt an schliessend 22, 5 cm3 frisch destilliertes Allyl- jodid zufliessen. Nach kurzer Zeit tritt starke
Erwärmung und Abscheidung von Kalium jodid auf. Nach einer Stunde wird nochmals . eine Losung von 2, 06 g Kalium in 45 cm3 tert.
Butanol zugesetzt, und man lässt nochmals
22, 5 cm3 frisch destilliertes Allyljodid zuflie ssen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelas sen, dann mit 500 cm3 Benzol verdünnt und dureh Super-Cel (eingetragene Marke, Ful lererde) abgesaugt. Das klare, hellgelbe Fil trat wird im Vakuum zur Trockne einge dampft. Man erhält 15, 5 g rohes 2, 2-Diallyl
4b¯-methyl-7-Ïthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7,
8, 10, 10a¯ - dodecahydro -phenanthren-1-on-4¯ ol, welches nach Zusatz von Äther-Petroläther vollständig kristallisiert.
Die reine Verbindung schmilzt aus Ather-Petroläther umkri- stallisiert bei 98, 5-99, 5 .
9, 60 g rohes 2, 2-Diallyl-4b¯-methyl-7-Ïthy len-dioxy-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10a¯-dodeca- hydro-phenanthren-l-on-4¯-ol werden in 500 Kubikzentimeter Aceton gelöst, mit 25 em3 konzentrierter Salzsäure versetzt und 20 Minu- ten bei 80"Badtemperatur am R ckflu¯ gekocht. Dann setzt man 25 g kristallisiertes Na triumacetat und 250 cm3 Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum bei 60 Badtem- peratur ab. Dabei scheidet sieh ein gelbes, teilweise kristallisiertes 61 ab.
Man löst die ausgeschiedene Substanz durch Zusatz von 1000 cm3 Methylenchlorid und wäscht die organisehe Lösung mit Wasser, 2-n Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsul- fat und dampft ein. Man erhält 8, 42 g kri- stallisiertes 2, 2-Diallyl-4b¯-methyl-l,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯- dodecahydro - phenanthren 1, 7-dion-4¯-ol, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Methylenehlorid Ather bei 152-153¯ schmilzt.
b) 10 g 2, 2-Diallyl-4b¯-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodeeahydro-phenanthren- 1, 7-dion-4¯-ol werden in 400 em3 Essigester und 150 em3 Methanol gelost md unter starkem. Rühren bei-65 bis-750 während 30 Minuten mit einem Sauerstoffstrom behan- delt, welcher pro Minute etwa 0, 7 Millimol Ozon einführt.
Danach wird während 3 bis 5 Minuten Stickstoff durchgeblasen und hierauf eine Losung von 200 em3 Methanol und 100 cm3 Wasser zugegeben unmittelbar gefolgt von etwa 50 g mit verdünnter Essigsäure akti- viertem, in Alkohol angeteigtem Zinkstaub und 40 em3 Eisessig. Die äussere Kiihlmg wird entfernt und etwa 10 Minuten nach der ersten Eisessig-Zugabe weiter 40 em3 Eisessig zugesetzt. Etwa 15-20 Minuten naeh der Zink-Zugabe soll die Temperatur noch etwa -10 betragen.
Dann dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht mit Essig- ester nach und befreit die organische Losung nach Verdünnen mit 500 em3 Benzol durch mehrfaches Ausschütteln mit je 200 cm3 ge sättigter Sodalosung von sauren Anteilen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Losungsmittels erhält man ein nahezu farbloses, viskoses öl, aus welehem man durch mehrfaehes Anrühren mit Äther ulllterändeltes Ausgangsmaterial zur ckgewinnt.
15 des nach Abtrennung des Ausgangs- materials hinterbliebenen. neutralen Ozonie rungsproduktes werden in 100 em3 Eisessig gelöst. Die Losung wird mit 250 cm3 thiophenfreiem Benzol verdünnt und bei 5 bis 10 mit 150 cm3 einer 8% igen L¯sung von Natrium dichromat in Eisessig versetzt. Nach etwa 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur zerst¯rt man den Chromatüberschuss durch Zu- geben von 100 em3 Methanol.
Zur Aufarbei- tung gibt man das Oxydationsgemisch in 2 Liter Benzol, wäscht zweimal mit je 600 emS 5%iger Kochsalzl¯sung und danach mit ge sättigter Sodalosung bis zur Entfernung der sauren Anteile, wobei jeweils die wässrigen Auszüge noeh zweimal mit einem Gemisch von Benzol und Essigester ausgeschüttelt werden.
Nach dem Troeknen der vereinigten or ganischen Losungen über Natriumsulfat erhÏlt man durch Abdestillieren der Losungs- mittel ein öliges Neutralprodukt, aus welchem durch Zusatz von etwas Methanol das 2a AUyl-4b-methyl-2-earboxy-methyl-l,2,3.4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a. ¯ - dodecahydro - phenanthren-l,7-dion-4¯-ol-lakton der Formel
EMI4.1
in farblosen Kristallen erhalten wird, welches nach dem Tmlosen aus Methanol bei 208¯ sehmilzt und im Infrarotspektrum die @-Lak- l :
onbande bei 5, 75 @ und zwei Ketonbanden bei 5,82 und 5,96 @ zeigt. c) 8, 5 g des 2α-Allyl-4b¯-methyl-2¯-carb- oxymethyl -1 1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,9,10,10a¯-dode- cahydro - phenanthren-1,7 - dion - 4¯ - ol - laktons werden in 170 em3 Eisessig gelöst und mit
1, 7 em3 Wasser und 4, 65 g Silberaeetat versetzt. Dann gibt man unter starkem Rühren innert einer Stunde 6, 7gpulverisiertesJod in Portionen zu und lässt ansehliessend weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur r hren.
Dann saugt man vom Niederschlag, welcher aus Silberjodid und dem sehr schwer l¯slichen Reaktionsprodukt besteht, ab und wäseht mit 34 cm3 Wasser-nach. Der feuehte R ckstand wird bei 60 während 45 Minuten dureh R hren mit 600 em3 eines Gemisches aus gleiehen Teilen Chloroform und Alkohol extrahiert. llan filtriert ab und wiederholt die Extraktion in gleicher Weise mit 300 eni3 Chloro i'orm-Alkohol-Gemisch. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft, wobei schon während des Ein dampfens reichlich Kristalle abgeschieden werden. Man versetzt den Rückstand mit 100 ems Äther und saugt ab.
Das erhaltene Jodhydrin (9, 35 g) der Formel
EMI5.1
sehmilzt bei l57-161¯ unter starker Zerset zung. Es kann aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert werden.
In alkoholischer Lösung zeigt es bei 238 m, ce ein starkes Absorptionsmaximum (e = 17250).
Im Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol beobachtet man wie beim entsprechen- den, im Beispiel 3 a) beschriebenen Brom hydrie die folgenden Banden bei 2, 88 a (Hy clroxyl), 5, 76 Á (@-Lakton), 6,04 und 6, 18 Á (a, B-ungesättigtes Keton).
Das Eisessigfiltrat wird ebenfalls im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Alkohol-Chloroform-Gemisel extrahiert. Man gewinnt so weitere 0, 74 g des oben beschriebenen Jodhydrins. d) 33, 3 g Jodhydrin werden in 2 Liter Wasser, 15 cm3 2-n Schwefelsäure und 10 Liter reiner Essigsäure unter Rühren bei 40-50 in Lösung gebracht. Man kühlt nun auf 20 ab und setzt eine Löslmg von 31 g Chrom- säureanhydrid in 100 cm3 Wasser und 100 em3 Essigsäure hinzu. Der Verlauf der Oxydation wird photometrisch verfolgt.
Diese ist bei einer Raumtemperatur von 18-24 nach 21/2 bis 3 Tagen beendet, was sich daran erkennen lϯt, da¯ die Lichtabsorption der Losung innert der letzten 12 Stunden nahezu konstant bleibt. Zur Reduktion des Chromsäureüberschusses versetzt man mit 2 Liter Methanol und erwarmt naeh halbtägigem Stehen noch während 2 Stunden auf 40 . Danach wird die Reaktionslosung sorgfältig im Vakuum zur Troll ; ne eingeengt, wobei gegen Ende der Destillation das Jodketon der Formel
EMI5.2
auskristallisiert.
Durch Aufnehmen des Rüekstandes in Chloroform und Wasser, Trennen, Waschen der Chloroformlösung mit Natriumhydrogenkarbonat gewinnt man nach dem Trocknen der Chloroformlösung mit Natriumsulfat durch Einengen im Vakuum das Jodketon in für die Weiterverarbeitung genügend reiner Form in einer Ausbeute von 30-32 g.
Aus Aceton umgelost wird es in farblosen Kristallen vom Zersetzungspunkt 164 erhalten. Es schmilzt in unreiner Form bei 134 bis 136 .
23 g des rohen kristallisierten Jodketons werden in 1, 3 Liter Essigsäure und 1, 3 Liter Wasser bei 30 als Suspension gerührt, und in einer Kohlendioxydatmosphäre gibt man eine alkoholische Losung von Chromochlorid (bereitet durch Reduktion von 330 g kristallisiertem Chrom- (III)-chlorid mittels amalgamiertem Zinkstaub) zu. Man rührt 14 Stunden bei 50 bis 55 und saugt dann von einer geringen Venge ungelöstem Produkt ab. Dann wird im Vakuum ganz eingeengt, der Rückstand in Chloroform und Wasser aufgenommen.
Aus der Chloroformlosung erhält man nach dem Waschen mit Thiosulfatlosung und Trocknen das Lakton des 2a-Acetonyl-2¯-carboxymethyl4b¯-methyl-l,2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10. 10a¯-dodecahydro-phenanthren-l,7-dion-4¯-ols der Formol
EMI6.1
welches aus Aceton in fa. rblosen Blättehen vom F. = 226-228 in einer Ausbeute von 11-13 g erhalten wird.
Beispiel 2
0, 9 g des Laktons des 2a-Acetonyl-2-carb- oxymethyl-4b, E-methyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydro-phenan- thren-1-on-43-ols werden in 30 em3 Dioxan gel¯st, mit einer Losung von 2, 0 g Kaliumhydroxyd in 60 em3 Wasser versetzt und unter Stielçstoff 3 Stunden auf 85 erhitzt. Dann lässt man abkühlen und puffert durch Zusatz von 2-n Schwefelsäure auf ein PH von etwa 8 ab, dampft im Vakuum auf etwa 20 em3 ein, sä. uert mit 2-n SchwefelsÏure auf PH 4 an und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Die mit Wasser gewaschenen Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man das reine Lakton des dol-d 5, 14-3-¯thylendioxy-11¯-hydroxy-16-oxo18-carboxy-androstadiens, welches im Ultraviolett ein starkes Absorptionsmaximum bei 229 m, u zeigt und naeh Umkristallisieren aus Mcthanol bei 247-249 sehmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : 5, 9 g des naeh Beispiel 1 a) erhÏltlichen 2, 2-Diallyl-4b¯-methy]-l,2,3,4,4aα,4b,5,6, 7, 9, 10.
I Oa¯-dodecahydro-phenanthren-l,7-dion-4¯-ols werden in 550 em3 Essigester gelöst und auf -30¯ abgek hlt. Dann lässt man einen troekenen, ozonhaltigen Sauerstoffstrom durch die Losung fliessen, bis etwa 2, 2-Moläquivalente Ozon verbraucht sind. Man versetzt dann die Lösung in der Kälte mit 30 em3 Eisessig und gibt unter R. ühren portionenweise 50 g Zinkstaub zu. Nach einer Stunde wird die kalte Lösung durch Super-Cel abgesaugt und mit gesÏttigter Natriumhydrogencarbonatl¯sung und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rohe Dialde livd wird in einem Gemisch von 80 em', Ben zol und 30 ems Eisessig gelöst.
Bei einer Tem- peratur von 0-5 tropft man unter Rühren innert 30 Minuten eine Lösung von 4,0 g kri stallisiertem Natriumdichromat in 50 em3 Eisessig zu und rührt noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann wird mit 220 cm3 Benzol und 100 cm Wasser verdünnt und ausgesch ttelt. Die abgetrennte Benzollösuna' wird noehmals mit 100 cm3 Wasser gewaschen und dann mit 1-n Natronlauge extrahiert.
Aus der Benzollösung gewinnt man nach dem Trocknen und Eindampfen ein ¯liges Neutralprodukt, welches teilweise aus unveränderter Diallylverbindung besteht. Die alkalisehen Ex- trakte werden mit 5-n SchwefelsÏure unter Kühlung kongosauer gemacht und mit Chloro- form extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getroeknet und im Vakuum eingedampft.
Aus dem erhaltenen öl wird die Essigsäure im Hochvakuum bei 80 Badtem- pera. tur abdestilliert. Der Riiekstand, welcher aus dem rohen Monolakton des 2,2-Di-carboxymethyl - 4b¯ - methyl -1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯-dodecahydro-phenanthren-1,7-dion-4¯-ols besteht, wird dureh Chromatographie an Magnesiumsilikat gereinigt. Die Verbindung sehmilzt aus AIethanol-Chloroform umkristal- lisiert bei ? 86 .
3, 2 g des Monolaktons des 2, 2-Di-earboxy- methyl - 4b¯ - methyl -1, 2, 3, 4, 4aα 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯-dodecahydro-phenanthren-1,7-dion-4¯-ols werden in 150 cm3 ¯thylendichlorid gel¯st, mit 4, 0 em3 Athylenglvkol und 60 mg p-To- luolsulfonsäure versetzt und während 8 Stun- den so stark erhitzt, dass langsam etwa. 200 cm3 L¯sungsmittel abdestillieren, wobei das Volumen der Reaktionsl¯sung- durch langsame stetige Zugabe von trockenem ¯thylendichlorid konstant gehalten wird.
Dann lässt man abkühlen, wäscht mit einer Lösung von 200 mg Natriumacetat in 30 em3 Wasser, dann zweimal mit Wasser, troeknet und dampft die Äthylenchloridlosung im Vakuum ein. Aus dem Rüekstand gewinnt man das Lacton des 2,2 -Di- carboxymethyl - 4b¯ - methyl-7-Ïthylendioxy -1, 2, 3, 4, Oau, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯ - dodecahydro-phenanthren-1-on-4¯-ols.
1, 6 g des obigen Monolaetons werden in 30 cm3 absolutem Benzol gelöst, mit 0, 4 emS Oxalylchlorid versetzt und 45 Minuten bei 250 stehengelassen. Dann wird im Vakuum bei 30¯ Badtemperatur eingedampft und der Rüekstand dureh mehrmaliges Aufnehmen in Benzol und Eindampfen im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Das erhaltene rohe Säurechlorid lost. man in 25 em3 absolutem Benzol. Gleiehzeitig bereitet man wie folgt eine Losung von Dimethyleadmium : 0, 65 g Magnesiumspäne werden mit 50 cm3 absolutem ither bedeekt und mit 4, 5 g lTethyljodid znr Reaktion gebraeht.
Naeh beendeter Um setznng kühlt man das Gemisch in Eis und gibt 2, 5 g wasserfreies Cadmiumehlorid zu und rührt eine Stunde unter Feuchtigkeitsaus- sehluss bei 15-20". Dann wird mit 25, 0 emS absolutem Benzol verdünnt und innerhalb 10 Minuten unter Rühren die Lösung des rohen SÏurechlorids zugetropft. Nach einer Stunde erwärmt man auf etwa 40 und rührt bei dieser Temperatur noch weitere 3 Stunden. Dann setzt man 50 emS eiskalte 0, 5-n Ammonium chloridlösung zu und sehüttelt das Gemisch gut durch.
Man filtriert von ungelösten Salzen ab, wäseht mit ¯ther-Benzol-Gemisch 1 : 1 nach und wäscht die organische Schicht nochmals mit Wasser aus, troeknet mit Magnesiumsulfat und dampft zur Troekne ein. Der Rüekstand besteht aus dem rohen Laeton des 2α -Acetonyl-2¯-carboxymethyl-4b¯-methyl-7- Ïthylendioxy-l,2, 3, 4, 4acq, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a¯-dodecahydro-phenanthren-1-on-4¯-ols.
Zur Rei nigung wird das Rohprodukt an Aluminiumoxyd Aktivität II (nach Broekmann) chro- matographiert. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Aeeton-Ather-Gemiseh die reine Verbindung vom F. = 228-232 .
Beispiel 3
425 mg des Laktons des 2α-Acetonyl-2¯ carboxymethyl-4b¯-methyl-7-Ïthylendioxy-l,2, 3, 4, 4aα,4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a¯-dodecahydro-phenan thren-l-on-4-ols vom F. = 228-232 werden in 50 emS abs. Benzol gelöst und mit einer aus 100 mg Kalium bereiteten, von tertiärem Butylalkohol freien, heissen Lösung von Ka lium-tertiär-butylat in 10 cm3 Benzol versetzt und 4 Stunden unter Stickstof am R ckflu¯ gekocht. Dann setzt man 0, 15 cm3 Eisessig zu und kocht weitere 2 Stunden unter Stickstoff.
Die abgekühlte Lösung verdünnt man mit Essigester und wäscht mit Wasser, Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 394 mg eines hellbraunen Rückstandes, welcher beim Befeuchten mit Aceton vollständig kristallisiert und im Ultraviolettspektrum bei 230 ma eine Extinktion e von 10 550 aufweist, was einem Gehalt von 63 % an tetracyclischem Keton entspricht. Durch Kristallisation aus Methanol gewinnt man das reine dl-? 5,14-3-¯thy lendioxy-11yS-hydroxy-16-oxo-18-earboxy-an- drostadienlakton vom F. = 247-249¯.
Beispiel 4
2, 146 g des cyclischen Enoläthers der Formel
EMI7.1
vom F. = 182 werden in 250 emS Benzol gel¯st, und Spuren von Feuchtigkeit werden durch Abdestillieren von 50 em3 Benzol ent- fernt. Dann gibt man eine wie folgt bereitete Lösung von Kalium-tertiär-butylat in 150 cm3 Benzol zu : 500 mg Kalium-Metall werden in 50 cmS tert. Butylalkohol gelost, und die Losung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann setzt man 100 cm3 Benzol zu, dampft zur Entfernung der letzten Reste Bu tylalkohol nochmals im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 150 cms Benzol auf und erhitzt zum Sieden.
Die heisse Lösung wird, ungeaeh- tet ungelöster Anteile, direkt zur Lösung des Methylketons zugegeben. Man kocht unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre wÏhrend 4 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen wäscht man das Gemisch mit Wasser, Natrum hydrogenearbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhÏlt 1, 95 g eines Rüekstandes, welcher beim Versetzen mit wenig Aeeton vollstÏndig kristallisiert und bei 236 m, eine molare Extinktion e von 25500 zeigt. Das Rohprodukt wird durch Filtration durch 60g Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt, wobei Benzol und Essigester als Eluierungsmit- tel verwendet werden. Man erhält 1, 4 g des reinen dl-? 4,14,18-3,16-Dioxo-11¯,18a-oxido18a-methyl-18-homo-androstatrien der Formel
EMI8.1
vom F. = 194-196 . In alkoholischer Lösung zeigt es bei 236 ma @ ein starkes Absorptionsmaximum (e = 33 500).
Im Infrarotspektrum zeigt die Verbindung in Methylenchloridlosung die Bande des a, fl- ungesättigten 5-Ring-Ketons bei 5, 83, u, die jenige des α ¯-ungesÏttigten 6-Ring-Ketons bei 5, 96, u sowie eine sehr starke Doppelbindungs- bande bei 6, 19 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : a) Zu 2, 0 g 4b¯-Methyl-7-Ïthylendioxy-l,2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯-dodecahydro-phenanthren-1-on-4¯-ol in 200 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren in einer Stiekstoffatmosphäre 96 em3 einer Lösung von 6, 4 g Kalium in 192 em3 tertiärem Butylalkohol. Dann fügt man 10 cm3 Methallyljodid zu und rührt eine Stunde beim Raumtemperatur weiter. Dann werden nochmals 96 em3 der obigen Kaliumtertiär-butylat-Lösung, 10 em3 Methallyljodid zugesetzt, und das Reaktionsgemiseh wird langsam innert 45 Minuten erwärmt, bis die Innentemperatur etwa 70¯ betrÏgt.
Dabei wird eine starke Abscheidung von Ealiumjodid be obachtet. Man lässt während einer Stunde wieder auf 20 abkühlen, verdünnt mit 400 em3 Benzol, filtriert und wäseht das Filtrat einmal mit 50 em3 Wasser. Die getrocknete organische Losung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 28, 2 g eines hellbraunen Ols.
Eine Probe dieses Íls wird mit Hexan verrieben, wobei sie fast völlig erstarrt. Dure1 Umkristallisicren aus Hexan und wϯrigem Methanol gewinnt man das reine 2, 2-Dimeth- allyl-4b¯-methyl-7-Ïthylendioxy -1,2,3,4,4aα,4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a¯-dodecahydro-phenanthren-1-on 4-ol vom F. = 84-86¯. Im Infrarotspektrum zeigt diese Verbindung bei 2,76 ? die Bande des 1-Ketons, bei 6, 08 tt. die Bande der Meth allyldoppelbindungenund bei 9,11 ? die Bande des Äthylenketals.
Die Hauptmenge des rohen étals wird in 250 em3 heissem Eisessig gelost, die Losung mit 170 cm3 Wasser versetzt und 90 Minuten bei 90-95 Badtemperatur gehalten. Dann wird im Vakuum zur Troekne eingedampft, der Rüekstand in 300 cm3 ¯ther gel¯st, die Lösung mehrmals mit 0, 5-n Natronlauge, dann mit 1-n EssigsäureundWassergewaschen,ge- trocknet und eingedampft. Beim Anreiben des Rückstandes mit 50 cm3 Äther kristallisieren 18, 5 g 2, 2-Dimethallyl-4b¯-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydro-phenanthren- 1, 7-dion-4 ol aus.
Die durch Umkristallisieren aus ¯ther oder Methanol gewonnene reine Verbindung schmilzt bei 127, 5-129¯ und zeigt in alkoholischer Losung bei 239 m@ ein starkes Absorptionsmaximum (e = 15700). Diese Methylenehloridlosung zeigt im Infrarot folgende Banden :
2, 76, (OH), 5, 87 u (1-Keton), 5, 97 und 6, 16 u (α¯-ungesÏttigtes Keton), Inflexion bei 6, 08 c (Methallyldoppelbindun- gen). b) 32, 9 g des Dimethallyldiketons vom F. = 127,5-129¯ werden in 150 em3 Eisessig und 450 cm3 Chloroform gelöst und während 2 Stunden 43 Minuten bei-15 bis-19 unter schnellem Rühren mit einem ozonisierten Sauerstoffstrom, welcher pro Minute 62, 5 mg Ozon zuführt, behandelt.
Danach verdrängt man den Sauerstoff aus dem Reaktionsgefäss ¯ durch Durchleiten von Stickstoff, setzt etwa 40 g mittels verdünnter Essigsäure aktivierten, wasserfeuchten Zinkstaub in Por tionen zu, wobei die Temperatur unterhalb 0 gehalten wird. Dureh Zugabe von verdünntem kaltem Alkohol (erhalten aus 50 g Eis und 50 em3 Alkohol) wird die Zerlegung der gebildeten Ozonide vervollständigt. Nach 15 bis 20 Minuten Reaktionszeit mit dem Zink verd nnt man mit etwa 500 em3 Essigester, filtriert vom Zink ab und wäscht mit Essigester nach. Aus dem Filtrat t. rennt man die wässrige Sehicht ab und schüttelt letztere mit Essigester aus.
Die organischen Schichten werden einzeln nacheinander mit einem Gemisch von 250 cm3 gesättigter Natriumhydro- genearbonatlosung und 100 em3 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die vereinten organisehen Lösungen bei einer Badtemperatur von 70 im Vakuum mögliehst von Lösungsmit- teln befreit, indem man nach Abdestillieren der Hauptmenge der L¯sungsmittel den Rückstand noch während 12 Stunden bei 70 unter Vakuum hält. Der entstandene cyclische Enoläther der Formel
EMI9.1
kristallisiert dabei schon in der Wärme aus.
Durch Zugabe von wenig Essigester wird die Kristallisation vervollständigt. Die Verbindung schmilzt bei 182 und zeigt im UV ein Maximum bei 238 m? (ú = 18150). Das IR Spektrum ist charakterisiert durch Fehlen einer OH-Bande und durch annähernd gleich starke Banden bei 5, 85 und 5, 97, u.
Beispiel 5 1 g des in Beispiel 4 beschriebenen cycli- schen Enoläthers vom F. = 182 wird in 100 cm3 Methanol unter Durchleiten von Stickstoff und Erwärmen gelöst. Dazu gibt man durch den Kühler 10 g Kaliumhydroxyd (in Plätzchen) und lost unter Umschwenken.
Das Reaktionsgemisch wird unter Durchlei- ten von Stickstoff während 20 Stunden zu schwachem Rückfluss erwärmt. Nach dem Ab linhlen leitet man ins Reaktionsgemisch Kohlendioxydgas bis zur Sättigung und l¯st nach Zugabe von 100 em8 Essigester die auskristallisierten Carbonate mittels Wasser. Man trennt die wässrige Schicht von der organischen und schüttelt erstere mit Essigester aus. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und zur Entfärbung durch eine etwa 21/2 em dicke Schicht Fullererde filtriert.
Beim Einengen des Filtrates kristallisiert das im Beispiel 4 beschriebene dl- ? 4,14,18-3,l6-Dioxo-11¯,18a oxido-18a-methyl-18-homo-androstatrien vom F. = 194-196¯ in reiner Form aus.
Beispiel. 6
1 g des Monoketals des cyclisehen Enol- äthers der Formel
EMI10.1
vom F. = 150-152 werden unter Stickstoff in 60 em3 Methanol warm gelöst und durch den Kühler 6 g Kaliumhydroxyd zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden zu leichtem Rückfluss erwärmt. Das Aufarbeiten geschieht wie im Beispiel. 5 mittels Kohlendioxydgas, Essigester und Wasser. Man erhÏlt aus der in beschriebener Weise mit Fullererde gereinigten Benzollosung durch Einengen das dl-@ 5,14,18-3-¯thylendioxy-11¯, 18a-oxido-16-oxo-18a-met. hyl-18-homo-andro- statrien als farbloses öl, welches beim Verrühren mit Äther und Pentan in Blättehen vom F. = 160-161¯ kristallisiert Es hat die Formel
EMI10.2
und weist in alkoholiseher Lösung ein Maximum bei 232 mÁ (@ = 17100) auf.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Monoketal kann wie folgt hergestellt werden :
Aus einer Lösung von 1 g des in Beispiel 4 b) beschriebenen cyclischen Enoläthers vom F. = 182 in 74 cm3 absolutem thiophenfreiem Benzol und 37 cm3 ber Lithiumaluminiumhydrid destilliertem MethylÏthyl - di oxolan werden im Stiekstoffstrom 19 cm. s Lo- sungsmittel abdestillie-rt. Darauf versetzt man mit einer hei¯en L¯sung von 110 mg p-Toluolsulfosäure in 85 cm3 Benzol, welche durch Abdestillieren von einigen Kubikzentimetern Benzol und Ersetzen des abdestillierten Benzols durch troekenes, friches Benzol getrocknet wurde.
Innert 4 Stunden werden nun insgesamt 203 cm3 L¯sungsmittel durch eine Vi greuxkolonne abdestilliert, wobei nach dem Abdestillieren von 65 cm3 Lösungsmittel das Volumen des Reaktionsgemisehes dureh langsame Zugabe von 46 cm3 absolutent Benzol, dann einer Mischung von 21, 5 em3 ber Li thiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl- Ïthyl-dioxolan und 24,5 cm3 Benzol und endlich von nochmals 46 cm3 Benzol konstant gehalten wird. Darauf wird der Kolbeninhalt abgekühlt und auf 40 cm3 halbgesättigte Na- triumbiearbonatlösung gegossen.
Nach zweimaligem Aussehiitteln mit Benzol, Waschen der organischen Lösungen mit 40 cm3 halb- gesättigter Natriumbicarbonatlosung und Wasser werden diese getrocknet und im Va kuum eingedampft. Die Lösung des R ckstandes in 10 em3 Benzol chromatographiert man an 36 g Aluminiumoxyd (Aktivität II).
In den ersten Benzoleluaten befinden sieh 350 mg des Monoketals des cyclischen Enol- äthers der Formel
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das aus Aeeton-Äther und l Tropfen Pyridin umkrista. llisiert bei 155-157¯ schmilzt.
Das Monoketal kann auch gemϯ den Angaben im Beispiel 4 mit Kalium-tertiÏr-butylat eyelisiert werden. Alan erhä] t das oben beschriebene dl-, ?5,14,18 -3-¯thylendioxy-11¯ 18a-oxido-16-oxo - 18a - methyl - 18 - homo-androstatrien in einer Ausbente von 75-80%
Beispiel 7 Die Verbindung der Formel
EMI11.1
wird in benzoliseher Lösung mit Kalium-ter tiar-butylat in absolutem Benzol analog den Angaben in Beispiel 1 erhitzt, wobei das dl @ 4,14,18-3,16-Dioxo-11¯,18a-oxido-18-homo-an- drostatrien der Formel
EMI11.2
erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt dar- g werden :
3, 0 g der gemϯ Beispiel 1 b) nach Abtrennen des 2a-Allyl-4b¯-methyl-2¯-carboxy-methyl-1, 2, 3, 4, 4aα, 4b, 5, 6, 7, 9, 10,10a¯-dodecahydrophenanthern-1,7-dion-4¯-ol-laktons erhaltenen Mutterlauge werden zur Troekne eingedampft und in einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol und Hexan gelöst an 90 g Aluminium oxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Äther 1 :
1 eluierten F'raktionen (650 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus itther oder Methanol die Verbin dung der Formel
EMI11.3
welche bei 140-141, 5 schmilzt und ein Absorptionsmaximum bei 237 m@ u (@=18500) zeigt. Im Infrarotspektrum fehlt die f r die OH-Gruppe typische Bande bei 2, 76Á, hingegen treten folgende Banden hervor : 5, 83Á (6-Ring-Keton), 5, 95 und 6, 15, u (α,¯-unge- sättigtes Keton) sowie eine weitere Bande bei 6, 08/t.
Aus den mit Benzol und mit Benzol-fither- Gemisch 1 : 1 eluierten Fraktionen gewinnt man eine weitere Menge des oben beschriebenen Allyl-laktons vom F. = 208¯.
Die oben beschriebene Verbindung vom F. = 140-141,5¯ wird gemäss den Angaben im Beispiel 1 d) ber das Jodhydrin und Jodketon in das als Ausgangsmaterial verwendete Methylketon - bergef hrt.