CH368161A - Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-steroiden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   11-Amino-steroiden   
Es wurde gefunden,   dal3    man zu 11-Aminosteroiden gelangen kann, wenn man   11-Keto-steroide    oximiert und die erhaltenen   11-Oxime    reduziert.



   Die gewonnenen 11-Amino-steroide sind neu und zeichnen sich durch interessante biologische Wirkungen aus ; ferner können sie als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer biologisch wirksamer Verbindungen Verwendung finden.



   Für die Oximierung verwendet man Hydroxylamin oder seine Salze, z. B. das Hydrochlorid oder Acetat. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere in siedendem Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Je nach dem verwendeten Ausgangsstoff benötigt man für die Beendigung der Reaktion etwa   1    bis 14 Tage. Die erhaltenen   11-Oximino-steroide    sind gut   kristallisierende,    meist schwerlösliche Verbindungen und lassen sich durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Aceton, Essigester, Methylenchlorid und Chloroform, reinigen.



   Für die Reduktion der   11-Oximino-zur 11-Amino-    gruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung. So kann man die Reduktion mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-Katalysators in   Eisessig-Lö-    sung, mittels nascierendem Wasserstoff, z. B. Natrium oder Lithium in Gegenwart eines Alkohols, oder mittels geeigneten Leichtmetallhydriden, z. B.



  Lithiumaluminiumhydrid, durchführen. Bei der katalytischen Hydrierung und der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man zur Hauptsache die   11-Amino-steroide.    Die Reduktion mittels Natrium und Alkohol, z. B. Isopropanol, liefert dagegen in überwiegender Menge die   lla-Amino-steroide.   



   Die erhaltenen   11-Amino-steroide    lassen sich in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, z. B.



  Hydrohalogenide, Chlorate, Perchlorate, Tartrate usw., überführen. Diese Salze eignen sich für die Herstellung wässriger Lösungen. Enthalten die gebildeten   11-Amino-steroide    noch ketalisierte Oxogruppen, z. B. in 20-Stellung, so lassen sich diese in bekannter Weise, z. B. mittels saurer Hydrolyse, in freie Oxogruppen überführen.



   Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich   11-Keto-steroide,    die sich von den bekannten Steroidreihen, wie von der Cholestan-, Ergostan-, Sitostan-, Spirostan-, Cholan-, Bisnorcholan-, Atiocholan-, Pregnan-und Allopregnan-, Androstan-und Ostranreihe, oder von tetracyclischen Triterpenen (4,4,14-Trimethyl-steroide), z. B. vom Lanosterin, ableiten. Ausser der   11-Ketogruppe kön-    nen die Ausgangsstoffe beliebige, weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder veresterte oder ver  ätherte    Hydroxygruppen oder ketalisierte oder enolisierte Oxogruppen und Alkyl-, z. B. Methylgruppen.



  Diese Substituenten sind insbesondere in den Stellungen   1,    2,3,4,6,9,12,17,20 und 21 vorhanden.



  Die Ausgangsstoffe können im Ringsystem gesättigt sein oder Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen   1,    4,5,14,16 und 17,20. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.



   Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   1       1    g   11-Keto-tigogenin,    10   gHydroxylamin-hydro-    chlorid, 40 cm3 Pyridin und 80   cm3    abs. Athanol werden   1    Woche unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion des Filtrates mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,1 g eines Rohproduktes, das aus Essigester-Heptan umkristallisiert wird, wobei 0,35 g   11-Oximino-    tigogenin vom F.   273-275     (unter Zersetzung) resultieren. IR-Spektrum : Banden bei 2,86 und 3,00, u (Hydroxyl) sowie 6,07   (Oxim).   



   Eine Lösung von 5 g   11-Oximino-tigogenin    in 400 cm3 Tetrahydrofuran tropft man in eine Lösung von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm3 Tetrahydrofuran und kocht die Mischung 5 Tage unter Rühren in Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen wird zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig Wasser zugetropft, die Reaktionslösung mit Salzsäure kongosauer gestellt und mit Methylenchlorid-Ather extrahiert. Dieser Extrakt liefert nach dem Verdampfen 2,16 g Neutralteil. Durch Alkalisieren der obigen salzsauren Lösung erhält man 1,64 g rohes   11-Amino-tigogenin,    das sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Methanol auftrennen lässt.



  Das   llss-Amino-tigogenin    schmilzt bei   182-183 ,      [a]      27=-560,    das isomere   lla-Amino-tigogenin    bei   200-203 ,      [a] 2I7=-39 .    Beide Isomeren liefern kristallisierte Hydrochloride.



   Beispiel 2
1 g   3-Acetoxy-11-keto-20-äthylendioxy-ailo-    pregnan, 10 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 10 g Natriumhydroxyd und 150 cm3 abs. Athanol werden 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch erst unter atmosphärischem und später unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, auf einer Glasfilternutsche abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion des Filtrats mit Wasser nachgewaschen. Das so erhaltene, getrocknete   34-Hydroxy-l l-oximino-20-    äthylendioxy-allopregnan (0,86 g) wird aus Dioxan Ligroin kristallisiert und liefert dabei 0,75 g   (80n/a)    feiner Kristalle, die sich unterhalb   300 ,    ohne zu schmelzen, zersetzen.

   IR-Spektrum : Banden bei 2,93 und 3,00,   u    (Hydroxyl), 6,08   u    (Oxim).



   Eine Lösung von 0,5 g   3, 6-Hydroxy-ll-oximino-      20-äthylendioxy-allopregnan    in 50 cm3 Tetrahydrofuran wird in eine Lösung von   1    g   Lithiumalumi-    niumhydrid in 50 cm3 Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 6 Tage in Stickstoffatmosphäre gekocht. Nach der Aufarbeitung gemäss Beispiel   1    erhält man neben neutralen Anteilen 0,2 g   3jB-Hydroxy-      l l, e-amino-20-äthylendioxy-allopregnan,    das zwecks Ketalspaltung in   30 cm3 Aceton gelöst    und nach Zugabe von 20 mg p-Toluolsulfonsäure 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird.

   Nach Verdampfen der mit Natriumbicarbonat alkalisierten Reaktionslösung erhält man das   3fl-Hydroxy-Ilfl-    amino-20-keto-allopregnan, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Ather bei   191-195     schmilzt. Das Präparat ist in Form seiner Salze wasserlöslich.



   Beispiel 3
500 mg   3jss-Hydroxy-ll-keto-lanostan,    4 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 cm3 Pyridin und 40 cm3 abs. Athanol werden 14 Tage unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen, wobei das Waschwasser noch jeweils zweimal mit Äther nachextrahiert wird. Nach der Aufarbeitung erhält man 510 mg rohes   3ss-Hydroxy-ll-    oximino-lanostan. Dieses wird aus Methylenchlorid Methanol umkristallisiert, F.   211-213 .    IR-Spektrum : Banden bei 2,79 und 2,95 (Hydroxyl), 6,07   a    (Oxim) (Nujol).



   Durch Reduktion des   3ss-Hydroxy-ll-oximino-    lanostans nach den Angaben im Beispiel   1    erhält man das   3ss-Hydroxy-ll-amino-lanostan.   



   Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g   3ss-Acetoxy-11,    20-diketo  allopregnan    und 10 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 40   cm3    Pyridin und 80 cm3 abs. Athanol wird 6 Tage unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion des Filtrats mit Wasser nachgewaschen. Das so abfiltrierte rohe   3ss-Acetoxy-11,    20-dioximino-allopregnan wird aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, Ausbeute : 0,54 g, F.   249-253 .    IR-Spektrum : Banden bei 3,07 ti (Oxim-OH), 5,80 und 8,03   a    (Acetat), 6,06, u (Oxim).



   Durch Reduktion des erhaltenen 11,20-Dioxims analog den Angaben in Beispiel 1 gelangt man zum   3ss-Hydroxy-11,    20-diamino-allopregnan.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11-Amino- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Keto-steroid mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Oxim reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oximierung in siedendem Tetrahydrofuran oder Dioxan durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Oxime mittels katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff oder mittels Leichtmetallhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 11-Amino-steroide in ihre Säureadditionssalze überführt.