DE1070632B - Verfahren zur Herstellung von 2-AIkyl- und 2-Aralkyliderivaten von 17ec-niedrig-Alikyl-z!4-androsten-17/?ol-3-onen und 17a-nied'rig-Alkyl-androstan- (bzw.-testan) -17^-01-3-onen - Google Patents

Description

PATENTAMT

KL. 12 ο 25/04

INTERNAT. KL. C 07 C

S52137IVb/12o

ANM E LDETAG: 30. J A N TJ A R 1957

BEKANNTMACHDMC DERANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHHIFT: 10. DEZEMBER 1959

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer androgenwirksamer Hormone, die 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivate von 17 α-niedrig-Alkyltestosteronen und ^a-niedrig-Alkyldihydrotestosteronen sind. Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung aktiver Hormone vom Androgentyp, welche die entsprechenden 3-Oxy-2-alkyl- und -2-aralkylderivate des 17 α-niedrig-Alkyltestosterons und -dihydro test osterons sind. Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Androgene unterscheiden sich in ihren Eigenschaften von ähnlichen Verbindungen, die keinen Substituenten in der 2-Stellung enthalten, insbesondere dadurch wesentlich, daß das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung ein höheres ist als bei bisher bekannten Verbindungen, wie z. B. Methyltestosteron. Weiterhin besitzen sie eine größere antiöstrogene Wirkung als Testosteron und Dihydro testosteron, und sie verhindern das Wachstum von Brustkrebs bei Ratten wesentlich stärker als Dihydro testosteron.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivaten von 17a-niedrig-Alkyl-J⁴-androsten-17ß-ol-3-onen und 17 α-niedrig-Alkylandrostan-(bzw.-testan)-17/3-ol-3-onen ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17a-niedrig-Alkyl-J⁴-androsten-17/?-ol-3-on oder 17α-niedrig-Alkylandrostan-17/i-ol- »5 3-on in bekannter Weise mit Äthylformiat umsetzt, das erhaltene Oxymethylenderivat in bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Aralkyljodid umsetzt und aus dem erhaltenen 2-Alkyl-2'-formyl- bzw. 2-Aralkyl-2'-formylderivat mit einer milden Base Kohlenmonoxyd abspaltet bzw. daß man das erhaltene 2-Alkyl- oder 2-Aralkylderivat eines 17a-niedrig-Alkyl-/l*-androsten-17/3-ol-3-ons in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in bekannter Weise hydriert.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln: OH

Verfahren zur Herstellung

von 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivaten

von 17a-niedrig-Alkyl-zl4-androsten-

17/3-ol-3-onen und 17 α-niedrig-Alkyl-

androstan- (bzw. -testan) -17/3-ol-3-onen

Anmelder:
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 7. Februar 1956

Dr. Howard J. Ringold und Dr. George Rosenkranz,

Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden

In diesen Formeln steht R für eine Alkylgruppe, vor- «o zugsweise eine niedrige Alkylgruppe mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, oder für eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe. R' steht für Wasserstoff oder für eine Acylgnippe, wie sie bei veresterten Steroidalkoholen üblicherweise auftritt; meistens solche, die sich von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ableiten, wie z. B. Essigsätire^ Propionsäure, Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure usw. X steht für eine gesättigte C₄-, C₈-Bindung oder eine Doppelbindung. R² steht für eine niedrige Alkylgruppe von weniger als 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyloder Propylgruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft entsprechend den folgenden Gleichungen:

90» 6M/431

OH

O=

Äthylformiat

OH

Tonerde

OH

...R2

Hydrierungskatalysator

OH

OH

Reduktion Natriumborhydrid

, In den obigen Gleichungen stehen R, R² und X wie oben definiert.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des obigen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung, welche ein 17 α-niedrig-Alkyltestosteronderivat sein kann, z. B. Methyloder Äthyltestosteron oder die entsprechenden, in 4(5)-Stellung gesättigten Derivate der Alloreihe, wie das 17a-Methyl- oder ^a-Äthylandrostan-^/J-ol-S-on, in einem organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Benzol, suspendiert und dann mit Äthylformiat und Natriumhydrid gemischt. Die Reaktionsmischung wird dann längere Zeit, etwa 1 Tag, bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gehalten. Anschließend wird das Hydrid durch vorsichtige Zugabe von Methanol. zersetzt und kaltes Wasser zur Bildung von zwei Schichten zugegeben, wobei sich das gewünschte Produkt in der wäßrigen Schicht in Form des Natriumsalzes befindet. Dle"waBnge Schicht wird abgetrennt, gewaschen und mit einer verdünnten Mineralsäure; wie Salzsäure; angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Aus der organischen Lösung wird die gewünschte 2-Oxymethylcnverbindung durch Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren erhalten.

Zur Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 2-Oxymethylenverbindung in einer Suspension in einem organischen Lösungsmittel mit Natriumhydrid so wie mit einem Alkyl- oder Aralkyljodid behandelt, vorzugsweise einem niedrigen Alkyljodid oder Benzyljodid.

Die Behandlung wird vorteilhafterweise unter Rückflußbedingungen und in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Die Reaktion wird längere Zeit, etwa 72 Stunden, unter aufeinanderfolgenden Zugaben von Jodid nach jeweils 24stündigen Intervallen durchgeführt. Die Mischung wird abgekühlt mit einer verdünnten Base gewaschen, um nicht umgesetztes Material zu entfernen, und das entstandene 2-Alkyl- oder 2-Aralkyl-2'-formylderivat aus der organischen Schicht durch Eindunsten und Umkristallisieren gewonnen.

Die so hergestellten 2-Alkyl- oder 2-Aralkyl-2'-formylderivate werden mit einer milden Base, vorzugsweise aktivierter Tonerde (vom chromatographischen Typ) von alkalischer Reaktion behandelt. Bei dieser Behandlung wird eine benzolische Lösung der Verbindung durch eine Tonerdesäule durchgeführt und nach etwa 1 Tag das

Claims (1)

1. Produkt aus der Säule mit einem organischen Lösungs- chromatographiert. Nach Eluicrung mit Mischungen aus mittel, wie Äthylacetat, eluiert. Die nach der Kristalli- Benzol und Äther wurden zuerst Fraktionen von sation erhaltenen Verbindungen sind die entsprechenden 2a,17a-Dimethyltestan-17(3-ol-3-on und dann Fraktionen 2a-Alkyl- oder 2-Aralkylderivate (z. B. 2α-niedrig-Alkyl- von 2a,17a-Dimethylandrostan-17^-ol-3-on, Schmelzderivate, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propyl- bzw. 5 punkt 151 bis 154° C, [a]_D = +8° (CHCl₃) erhalten. Benzylverbindung) der 17 α-niedrig-Alkyl-^l⁴-androsten- Eine Lösung von 1 g 2a,17a-Dimethyltestosteron in 17/?-ol-3-on- oder der entsprechenden Androstan-17/J-ol- 20 ecm Methanol wurde mit 100 mg Natriumborhydrid, 3-on-derivate. das vorher in 2 ecm Wasser gelöst worden war, gemischt

   In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur ist ein modifiziertes Verfahren zur Herstellung der ge- ίο stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter versättigten erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt. mindertem Druck entfernt, dann Wasser und einige Entsprechend dieser Gleichung wird das 2a-Alkyl- oder Tropfen Essigsäure zum Rückstand gegeben, das Reduk-Aralkylderivat, das eine 4(5)-ständige Doppelbindung tionsprodukt gesammelt und so eine Mischung aus besitzt, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 2a,17a-Dimethyl--d⁴-androsten-3<z,17jft-diol und 2α,17α-vorzugswcise eines Palladiumkatalysators, insbesondere 15 Dimethyl-zl*-androsten-3/?,17/?-diol erhalten. Nach der eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators, hydriert. üblichen Trennung besaß die letztgenannte Verbindung Nach Abtrennung des Katalysators werden die beiden einen Schmelzpunkt von 135 bis 144° C. gebildeten Isomeren, d. h. das Testan- und Androstan-

   derivat chromatographisch getrennt. In der dritten oben Beispiel 2

   dargestellten Stufe ist die Reduktion der entsprechenden 20

   3-Ketone zu den erfindungsgemäßen neuen 3-Alkoholen Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 wurde

   dargestellt. Zu diesem Zweck werden die 2a,17ot-Di- Äthyljodid statt Methyljodid verwendet und so 2a-Äthyl-

   methylderivate in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, 17 a-methy!testosteron und 2a-Äthyl-17a-methyldihydro-

   wie Methanol, gelöst und mit Natriumborhydrid ge- testosteron (Schmelzpunkt 93 bis 95° C) erhalten,

   mischt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur 25

   wird das Lösungsmittel entfernt, das erhaltene Produkt Beispiel 3 gereinigt und so eine Mischung der 3 a- und 3/?-Oxy-

   verbindungen erhalten. Diese Verbindungen werden in Wird im Verfahren gemäß Beispiel 1 vom 2-Oxy-

   üblicher Weise mit Säureanhydriden oder -Chloriden methylen-17a-äthyltestosteron an Stelle vom 17a-Methyl-

   verestert und so 3-Ester von Kohlenwasserstoff carbon- 30 homologen ausgegangen, so werden 2a-Methyl-17a-äthyl-

   säure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. solchen, testosteron (Schmelzpunkt 141 bis 143° C, [ά]_υ = +88°)

   wie sie oben beschrieben wurden, erhalten. und2a-Methyl-17a-äthylandrostan-17ß-ol-3-on(Schmelz-

   Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- punkt 128 bis 131° C, [α]χ> = +6°) erhalten, .gemäße Verfahren.

   35 Beispiel 4

   Beispiel 1

   Gemäß Beispiel 1 kann bei Wahl der entsprechen-

   Aus 17a-Methyltestosteron wurde entsprechend dem den Ausgangsmaterialien in der gleichen Weise auch das Verfahren von Weisenborn, Remy und Jacobs, 2a-Äthyl-17a-methylandrostan-17/J-ol-3-on (F. = 87 bis J. Am. Chem. Soc, 76 (1954), S. 552, das 2-Oxymethylen- *o 93° C) hergestellt werden. 17a-methyltestosteron hergestellt. . .

   2,3 g des 2-Oxymethylen-17a-methyltestosterons und Beispiel 5

   170 mg Natriumhydrid wurden in 50 ecm Benzol suspen- Entsprechend dem Verfahren gemäß Beispiel 1, jedoch

   diert, mit 10 ecm Methyljodid behandelt und die Mischung unter Verwendung von 17a-Methyldihydrotestosteron in einer Atmosphäre von Stickstoff am Rückfluß erhitzt. +5 als Ausgangsmaterial wurde das entsprechende 2-0xy-Nach 24 Stunden wurden weitere 10 ecm und dann nach ^; methylen-17a-methylandrostan-17j9-ol-3-on (F. = 175 bis 48 Stunden nochmals 10 ecm Methyljodid zugefügt und 177° C; [<x]d = +36°; /U,* = 282 πιμ; log E = 3,96) das Kochen am Rückfluß insgesamt 72 Stunden aufrecht- erhalten. Durch die übliche Veresterung dieser Verbinerhalten. Die abgekühlte Mischung wurde mit einer dung wurde das entsprechende 2-Acetat (F. = 144 bis l%igen Natriumhydroxydlösung gewaschen, um Spuren 50 148° C; ληαχ — 255 ΐημ; log E = 4,09), Propionat (F. von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zu entfernen, = 135 bis 138° C; Xmax = 257 πιμ; log E = 4,11) und und die organische Schicht unter vermindertem Druck Benzoat (F. = 188 bis 190⁰C; Xmax = 230 πιμ; log E zur Trockne gedampft. Die Kristallisation des Rück- = 4,15) erhalten. Durch weitere Behandlung der 2-Oxystandes aus Aceton—Hexan lieferte das 2-Methyl- methylenverbindungen entsprechend Beispiel 1 wurde 2'-formyl-17a-methyl-Zl⁴-androsten-l7/?-ol-3-on. 55 das oben beschriebene 2a,17a-Dimethylandrostan-17/?-ol-

   Eine Lösung von 1 g der obigen Verbindung in Benzol 3-on erhalten.

   wurde zur Imprägnierung einer Säule von 100 g mit Patent Ansprüche-

   Alkali aktivierter Tonerde verwendet. Nach 24 Stunden γατεντλν^ρηοοηε.

   wurde die Kolonne mit Äthylacetat eluiert und das 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- und

   Eluat aus Aceton—Hexan kristallisiert, wodurch das 60 2-Aralkylderivaten von 17ct-niedrig-Alkyl-J⁴-andro-2a,17a-Dimethyltestosteron mit einem Schmelzpunkt sten-17/J-ol-3-onen und 17 α-niedrig-Alkyl-androstan-

   von 150 bis 152^C C, [a]_D = +82° (CHCl₃) erhalten wurde. (bzw. -testan)-17/S-ol-3-onen, dadurch gekennzeichnet,

   Eine Mischung von 1 g 2a,17a-Dimethyltestosteron, daß man ein 17α-niedrig-Alkyl-Δ ⁴-androsten-17/?-ol-

   100 ecm Methanol (oder Äthylacetat) und 100 mg 3-on oder 17a-niedrig-Alkylandrostan-17/?-ol-3-on in

   5°/_oigem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator wurde in 65 bekannter Weise mit ÄJhylformiat umsetzt, das einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck erhaltene Oxymethylenderivat in bekannter Weise

   bei 25° C hydriert, bis das Äquivalent eines Mols Wasser- mit einem Alkyl- oder Aralkyljodid umsetzt und aus

   stoff absorbiert worden war. Der Katalysator wurde dem erhaltenen 2-Alkyl-2'-formyl- bzw. 2-Aralkyl-

   dann abfiltriert, das Filtrat zur Trockne gedampft und 2'-formylderivat mit einer milden Base Kohlender Rückstand in einer Säule mit aktivierter Tonerde 70 monoxyd abspaltet bzw. daß man das erhaltene

   7 8

   2-Alkyl- oder 2-Aralkylderivat eines ITa-iiiedrig- rungsmittel Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzyl-

   Alkyl-.d*-androsten-17/}-ol-3-ons in Gegenwart eines jodid verwendet.

   Hydrierungskatalysators in bekannter Weise hydriert. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch ge-2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- kennzeichnet, daß zur Abspaltung von Kohlenzeichnet, daß man als Alkylierungs- bzw. Aralkylie- 5 monoxyd aktivierte Tonerde verwendet wird.

   909 Ml/431 12.5»