Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydro-pyrazolopyrimidinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von an wenigstens zwei Ringstickstoffatomen alkylierten, insbesondere methy- lierten Hydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI0001.0009
die in 4-Stellung eine Oxygruppe und in 6-Stellung eine Oxo- bzw.
Oxygruppe oder eine Thiono- bzw. Mercaptogruppe aufweisen.
Von den gemäss der Erfindung erhältlichen Ver bindungen sind besonders das 2,5,7-Trimethyl-4,6- dioxo - 4,5,6,7 - tetrahydro - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und das 2,5-Dimethyl-6-methylmercapto-4-oxo-4,5- dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin von Interesse.
Die neuen Verbindungen wie auch ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbeson dere koffeinartige Wirkungen, und können als Stimu lantia oder Diuretica sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Die obengenannten Verbindungen werden erfin- dungsgemäss erhalten, indem man 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäuren oder ihre funktionellen Säurederivate der Teilformel
EMI0001.0028
mit Verbindungen der Formel
EMI0001.0029
umsetzt, wobei die Reste X und X' zusammen mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Gruppe
EMI0001.0032
sich bei der Reaktion abspaltende Reste sind,
wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und Y' einen zusammen mit dem Wasserstoffatom der Gruppe -NHR in 3-Stellung des Pyrazols ab spaltbaren Rest und Z eine Oxo- oder Thionogruppe darstellt, und die erhaltenen Pyrazolopyrimidine, falls sie weniger als zwei alkylierte Ringstickstoffatome aufweisen, mit alkylierenden Mitteln behandelt. Als alkylierende Mittel kann man z.
B. reaktionsfähige Ester von Alkanolen, insbesondere des Methanols, wie z. B. Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate, ver wenden. Bei der allfälligen Alkylierung können ge gebenenfalls vorhandene, durch Tautomerisierung aus Thionogruppen entstandene Mercaptogruppen eben falls alkyliert -werden.
In erhaltenen Verbindungen mit freier oder verätherter Mercaptogruppe in 6-Stel- lung kann diese zur Oxygruppe hydrolysiert werden.
Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen verwen det man in erster Linie Harnstoff, Thioharnstoff oder, sofern die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Pyrazolverbindung eine Carbonamidgruppe ist, z. B. einen Chlorameisensäureester oder Phosgen.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Tem peraturen über 100 , gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercapto- gruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter, wie mit basischen Substituen- ten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen beispiels weise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlor- säure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Gly- kol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Me- thansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylen- sulfonsäure;
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden, in 4- Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden 3-Amino-pyrazole wer den z.
B. durch Umsetzung von unsubstituierten oder substituierten a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern oder Ami- den und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mer- captalen mit Hydrazinen erhalten. Letztere können unsubstituiert oder auch mono- oder N,N'-disubsti- tuiert sein, wie z.
B. durch Alkylreste. Als funktio nelle Derivate einer a-Cyan-ss-oxo-propionsäure wer den vorzugsweise Enoläther der a-Cyan-ss-oxo-pro- pionsäureester, wie z. B. der Äthoxymethylencyan- essigsäureäthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesen heit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z.
B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdün nungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloro form, um.
<I>Beispiel 1</I> 50 g 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 100 g Harnstoff werden gut vermischt und während 40 Mi nuten in einem Bade von 2000- erhitzt. Man zieht dann die Schmelze mit 400 cm3 heisser 1-n. Natron lauge aus, filtriert von. wenig nicht Gelöstem ab und stellt das Filtrat mit Eisessig sauer, worauf ein weisser Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Man erhält so 4,6-Dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in weissen Kristallen, die bei 300 noch nicht geschmol zen sind.
Eine Lösung von 15,2 g 4,6-Dioxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin in 200 cm3 2-n. Natronlauge wird langsam unter Rühren mit 42g Dimethylsulfat ver setzt. Man lässt dann während 20 Stunden bei Zim mertemperatur -weiterrühren und zieht die Lösung mit viel Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus siedendem Wasser umkristallisiert. 2,5,7- Trimethyl-4,6-dioxo - 4,5,6,7 - tetrahydro-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0098
wird so in weissen Kristallen vom F. 195-196 er halten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-4- carbäthoxy-pyrazol kann wie folgt erhalten werden: 8,5 g Äthoxymethylencyanessigester werden in 500 cm3 Alkohol gebracht; die Lösung wird dann mit 2,5 cm3 Hydräzinhydrat versetzt und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus wenig Wasser. 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0002.0107
wird so in weissen Kristallen vom F. 102-103 er halten.
<I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 25 g 3-Amino-4-carbäthoxy- pyrazol und 50 g Thioharnstoff wird in einem Bade von 200 während einer Stunde erhitzt. Man nimmt dann die Schmelze in 400 cm3 2-n. Natronlauge auf und säuert mit Eisessig an, wobei 4-Oxy-6-mercapto- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in weissen Kristallen aus fällt, die bei 300 noch nicht geschmolzen sind.
<B>16</B>,<B>8</B> g 4-Oxy-6-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din werden in 200 cm3 2-n. Natronlauge gelöst, und die Lösung wird langsam unter Rühren mit 42 g Di- methylsulfat versetzt. Man rührt während 20 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und zieht dann mit viel Chloroform aus.
Der Chloroformrückstand besteht aus einem Gemisch zweier Verbindungen, wovon die eine in Essigester schwer löslich ist und aus viel Alkohol umkristallisiert wird. 2,5-Dimethyl-6-methyl- mercapto-4-oxo-4,5-dihydro-pyrozolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0126
wird so in weissen Kristallen vom F. 203-204 er halten. <I>Beispiel 3</I> 15,2 g des gemäss Beispiel 1 erhältlichen 4,6-Di- oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins werden in 110 cm3 2-n. Natronlauge gelöst.
Man tropft zu der so hergestell ten Lösung innerhalb 4 Stunden 25g Dimethylsulfat und rührt nachher noch während 6 Stunden bei Zim mertemperatur weiter. Die alkalische Lösung wird dann mit viel Chloroform ausgezogen, wobei das als Nebenprodukt entstandene Trimethylderivat in die Chloroformphase geht. Man stellt die wässrige Lösung auf pti = 4, wonach ein weisser kristalliner Nieder schlag ausfällt, der nochmals in Natronlauge gelöst und dann mit Eisessig ausgefällt wird.
Man kristalli siert den entstandenen Niederschlag mehrmals aus siedendem Wasser und erhält so 4,6-Dioxo-5,7-dime- thyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0011
in weissen Kristallen vom F. 301-303 <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 8 g des gemäss Beispiel 2 er hältlichen 2,5-Dimethyl-6-methylmercapto-4-oxo-4,5- dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins in 70 em3 konz. Salzsäure wird während 3 Stunden zum Sieden er hitzt.
Nach dem Erkalten wird von dem entstandenen weissen Niederschlag abgenutscht. Man kristallisiert aus verdünntem Alkohol und erhält so 2,5-Dimethyl- 4,6 - dioxo - 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din der Formel
EMI0003.0022
in weissen Kristallen, die bei 330 noch nicht ge schmolzen sind.
<I>Beispiel 5</I> 10 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während einer Stunde in einem Bade von 200 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm3 1-n. Na tronlauge, behandelt mit Tierkohle und putscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pA = 3 gestellt, wonach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Um kristallisation dieses Niederschlages aus Wasser er hält man 1-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin der Formel
EMI0003.0028
in weissen Kristallen vom F. 286-287 (unter Zer setzung).
Eine Lösung von 10 g des beschriebenen 1-Iso- propyl-4,6-dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins in 75 cm3 2-n. Natronlauge wird langsam unter Rühren mit 14 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt die Nacht hin durch stehen und zieht am andern Morgen mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus Alkohol umkristallisiert und so 1-Isopropyl-4,6-di oxo-5,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0003.0036
in weissen Kristallen vom F. 141-142 erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3- amino-4-carbamyl-pyrazol kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 48,8 g Athoxymethylen-malonitril in 500 cm3 Alkohol wird mit 30 g Isopropylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kri stallisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl-3- amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F. 94-95 erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2-n.
Natronlauge und 100 em3 Alkohol versetzt und die Lösung wäh rend 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und putscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2-Isopropyl- 3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel
EMI0003.0050
in weissen Kristallen vom F. 2l5-216 . <I>Beispiel 6</I> 10 g 2-Methyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während drei Stunden in einem Bade von 200 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm3 1-n.
Na tronlauge, behandelt mit Tierkohle und putscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf PH 3 gestellt, wo nach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Umkri stallisation dieses Niederschlages aus viel Wasser er hält man 1-Methyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin der Formel
EMI0004.0008
in weissen Kristallen, die bei 300 noch nicht ge schmolzen sind.
Eine Lösung von 4,2 g 1-Methyl-4,6-dihydroxy- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 30 cm3 2-n. Natronlauge wird tropfenweise mit 7,5g Dimethylsulfat versetzt, und es wird während 10 Stunden weitergerührt. Man stellt dann mit 2-n. Natronlauge auf PH 9 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus viel Alkohol umkristallisiert. 1,5,7-Trimethyl-4,6- dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0019
wird so in weissen Kristallen vom F. 230-231 er halten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-3- amino-4-carbamyl-pyrazol wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 40 g Äthoxymethylen-malonitril in 400 cm3 Äthanol wird mit 27g Methylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, lässt erkalten und putscht von dem ausgefal lenen Produkte ab. 2-Methyl-3-amino-4-cyano-pyr- azol wird so in weissen Kristallen vom F. 219-220 erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung wer den mit 200 cm3 2-n.
Natronlauge und 100 cm3 Ätha- nol versetzt, und die Lösung wird während 3 Stun den zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Äthanol im Vakuum ab, lässt erkalten und putscht den aus gefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Atha- nol umkristallisiert. Man erhält so 2-Methyl-3-amino- 4-carbamyl-pyrazol der Formel
EMI0004.0037
in weissen Kristallen vom F. 232-234 .