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BRPI0816767B1 - Composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

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Publication number
BRPI0816767B1
BRPI0816767B1 BRPI0816767-2A BRPI0816767A BRPI0816767B1 BR PI0816767 B1 BRPI0816767 B1 BR PI0816767B1 BR PI0816767 A BRPI0816767 A BR PI0816767A BR PI0816767 B1 BRPI0816767 B1 BR PI0816767B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disorder
phenyl
compound
formula
disorders
Prior art date
Application number
BRPI0816767-2A
Other languages
English (en)
Inventor
José Maria Cid-Núnez
Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
Robert Johannes Lütjens
Terry Patrick Finn
Original Assignee
Addex Pharma S.A.
Janssen Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39930548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0816767(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Addex Pharma S.A., Janssen Pharmaceuticals, Inc filed Critical Addex Pharma S.A.
Publication of BRPI0816767A2 publication Critical patent/BRPI0816767A2/pt
Publication of BRPI0816767B1 publication Critical patent/BRPI0816767B1/pt
Publication of BRPI0816767B8 publication Critical patent/BRPI0816767B8/pt

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Abstract

4-FENIL-3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H,1'H-[1,4']BIPIRIDINIL-2'ONAS 1',3'-DISSUBSTITUÍDAS. A presente invenção refere-se aos novos compostos, em particular aos novos derivados de piridinona de acordo com a fórmula (I) (I) em que todos os radicais são como definidos no pedido de patente e nas reinvindicações. Os compostos de acordo com a invenção são moduladores alostéricos positivos dos receptores metabotrópicos - subtipo 2 ("mGluR2") os quais são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção do glutamato e doenças nas quais o subtipo de mGluR2 dos receptores metabotrópicos é envolvido. Em particular, tais doenças são distúrbios do sistema nervoso central, selecionados do grupo de ansiedade, esquizofrenia,enxaqueca, depressão, e apilepsia. A invenção é também dirigida às composições farmacêuticas e processos para preparar tais compostos e composições, assim como ao uso de tais compostos para a prevenção e tratamento de tais doenças nas quais mGluR2 está envolvido

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se aos novos derivados depiridinona que são moduladores alostéricos positivos do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 2 ("mGluR2") e que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato e doenças em que o subtipo de mGluR2 de receptores metabotrópicos está envolvido. A invenção é também dirigida para as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, para processos para preparar tais compostos e composições, a para o uso de tais compostos para a prevenção ou tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças em que mGluR2 está envolvido.
Antecedentes da Invenção
[0002] Glutamato é o principal aminoácido neurotransmissor nosistema nervoso central de mamíferos. O Glutamato desempenha um papel principal em numerosas funções fisiológicas, tais como aprendizagem e memória, mas também percepção sensorial, desenvolvimento da plasticidade sináptica, controle motor, respiração, e regulagem da função cardiovascular. Além do mais, o glutamato está no centro de diversas doenças neurológicas e psiquiátricas diferentes, em que existe um desequilíbrio em neurotransmissão glutamatírgica.
[0003] Glutamato media a neurotransmissão sináptica através daativação de canais receptores de glutamato ionotrópico (iGluRs), e os receptores de NMDA, AMPA e cainato que são responsáveis pela trasnsmissão excitatória rápida.
[0004] Além disso, o glutamato ativa receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) que têm um papel mais modulador que contribui para a boa sintonia da eficácia sináptica.
[0005] O glutamato ativa os mGluRs através de ligação aodomínio do terminal amino extracelular grande do receptor, neste particular chamado de sítio de ligação ortostérica. Essa ligação induz uma mudança conformacional no receptor que resulta na ativação da proteína G e das vias de sinalização intracelulares.
[0006] O subtipo de mGluR2 é negativamente acoplado àadenilato ciclase através da ativação da proteína Gαi-, e sua ativação leva à inibição da liberação de glutamato na sinapse. No sistema nervoso central (CNS), os receptores de mGluR2 são abundantes principalmente através de todo o córtex, regiões talâmicas, bulbo olfatório acessório, hipocampo, amígdala, putame caudado e nucleus accumbens.
[0007] A ativação de mGluR2 foi mostrada em testes clínicoscomo sendo eficaz para tratar distúrbios da ansiedade. Além disso, ativar mGluR2 em vários modelos animais mostrou ser eficaz, dessa maneira representando uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento de esquizofrenia, epilepsia, dependência de drogas / vício, doença de Parkinson, dor, distúrbios do sono e doença de Huntington.
[0008] Até agora, a maioria das ferramentas farmacológicasdisponíveis que alvejam mGluRs são ligantes ortostéricos que ativam diversos membros da família quando eles são análogos estruturais de glutamato.
[0009] Uma nova avenida para desenvolver compostos seletivosatuando em mGluRs é identificar compostos que atuam através de mecanismos alostéricos, modulando o receptor através da ligação para um sítio diferente do sítio de ligação ortostérica altamente conservado.
[00010] Moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram recentemente como novas entidades farmacológicas oferecendo essa alternativa atraente. Vários compostos têm sido descritos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. WO2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 e WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) e WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) descrevem respectivamente fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetil sulfonamida e derivados de piridinona como moduladores alostéricos positivos mGluR2. Nenhum dos compostos especificamente descritos para esse fim está estruturalmente relacionado aos compostos da presente invenção.
[00011] Foi demonstrado que tais compostos sozinhos não ativam o receptor. De preferência, eles permitem o receptor produzir uma resposta máxima para uma concentração de glutamato que, sozinha, induz uma resposta mínima. Análise mutacional demonstrou inequivocamente que a ligação de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 não ocorre no sítio ortostérico, mas ao contrário em um sítio alostérico situado dentro de sete regiões de transmembrana do receptor.
[00012] Dados sobre animais estão sugerindo que moduladores alostéricos positivos de mGluR2 têm efeitos em modelos de ansiedade e psicose similares àqueles obtidos com agonistas ortostéricos. Moduladores alostéricos de mGluR2 mostraram ser ativos em estremecimento potencializado por medo, e em modelos de hipertermia induzida por estresse de ansiedade. Além do mais, tais compostos mostraram ser ativos em reversão de cetamina- ou hiperlocomoção induzida por anfetamina, e em reversão de ruptura induzida por anfetamina de inibição pré-pulso de efeito de estremecimento acústico em modelos de esquizofrenia. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271283).
[00013] Estudos recentes em animais revelam que o modulador alostérico positivo seletivo de bifenil-indanona subtipo 2 de receptor de glutamato metabotrópico (BINA) bloqueia um modelo de fármaco alucinogênico de psicose, suportando a estratégia de alvejar receptores de mGluR2 para tratar a disfunção glutamatírgica em esquizofrenia. (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
[00014] Moduladores alostéricos positivos permitem potencializar a resposta do glutamato, mas eles também têm mostrado potencializar a resposta para agonistas de mGluR2 ortostéricos tais como LY379268 ou DCG-IV. Esses dados provêm evidência para ainda outra abordagem terapêutica nova para tratar as doenças neurológicas e psiquiátricas mencionadas acima envolvendo mGluR2, que usariam uma combinação de um modulador alostérico positivo de mGluR2 junto com um agonista ortostérico de mGluR2.
Descrição Detalhada da Invenção
[00015] A presente invenção refere-se aos compostos que têm atividade de modulador de receptor de glutamato metabotrópico 2, os ditos compostos tendo a Fórmula (I)
Figure img0001
e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R1 é 1-6alquila; ou C1-3alquila substituída com C3- 7cicloalquila, fenila, ou fenila substituída com halo, trifluormetila outrifluormetóxi; R2é halo, triflúormetila, C1-3alquila ou ciclopropila; R3é hidrogênio, flúor, hidróxila, hidróxiC1-3alquila, hidróxiC1- 3 alquilóxi, flúorC1-3alquila, flúorC1-3alquilóxi ou ciano; e Ar é fenila não-substituída; ou fenila substituída com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-3 alquila, hidróxiC1-3alquila, poli-haloC1-3alquila , ciano, hidróxila, amino, carboxila, C1-3alquilóxiC1-3alquila, C1-3alquiloxi, poli-haloC1- 3alquilóxi, C1-3alquilcarbonila, mono- e di(C1-3alquil)amino, e morfolinila; ou dois radicais R4vicinais em conjunto formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a), - CH=CH-NH- (b), ou - O-CH2-CH2-NH- (c); ou R3e um radical R4na posição orto em conjunto formam um radical bivalente de fórmula - CH2-O- (d), ou -O-CH2- (e); e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00016] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo em que R1é C1-6alquila; ou C1-3alquila substituída com C3- 7cicloalquila, fenila, ou fenila substituída com halo, trifluormetila ou trifluormetóxi; R2é halo, trifluormetila, C1-3alquila ou ciclopropila; R3é hidrogênio, flúor, hidróxila, hidróxiC1-3alquila, hidróxiC1- 3 alquilóxi, flúorC1-3alquila, flúorC1-3alquilóxi ou ciano; e Ar é fenila não-substituída, ou fenila substituída com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo; C1-3 alquila; hidróxiC1-3alquila, poli-haloC1-3alquila; ciano; hidróxi; amino; carboxila; C1-3alquiloxiC1-3alquila; C1-3alquiloxi; poli-haloC1- 3alquilóxi; C1-3alquilcarbonila; mono- e di(C1-3alquil)amino, e morfolinila; ou dois radicais R4vicinais em conjunto formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a), -CH=CH-NH- (b), ou -O-CH2-CH2-NH- (c); e os sais e solvatos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
[00017] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que R1é 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2-(ciclopropil)-1-etila; R2é cloro, bromo, ciclopropila ou trifluormetila; R3é hidrogênio, flúor ou ciano; e Ar é fenila não-substituída; ou fenila substituída com halo, trifluormetila, morfolinila ou hidróxiC1-3alquila; ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00018] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que R1é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2- (ciclopropil)-1-etila; R2é cloro; R3é hidrogênio ou flúor; e Ar é fenila não-substituído; ou fenila substituída com hidróxiC1-3 alquila; ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00019] Em uma modalidade a invenção refere-se ao composto 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H- [1,4']bipiridinil-2'-ona (E1) ou 1'-Butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1'H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E2).
[00020] A notação C1-3alquila como um grupo ou parte de um grupo define um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1-propila e 1-metiletila; por exemplo hidróxiC1-3alquila por exemplo define hidróximetila, 2-hidróxietila, 3-hidróxipropila e 1-hidróxi-1-metiletila.
[00021] A notação C1-6alquila como um grupo ou parte de um grupo define o radical de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metila, etila, 1-propila, 1- metiletila, 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, 1-pentila, 1-hexila e similares.
[00022] A notação C3-7cicloalquila define um radical dehidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[00023] A notação halo ou halogêno como um grupo ou parte de um grupo é genérica para flúor, cloro, bromo, iodo.
[00024] Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos e bases que são não-farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
[00025] Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. Os ditos sais podem ser obtidos tratando a forma de base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos halídrico, por exemplo ácido hidroálico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidróxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamoico.
[00026] De modo inverso as ditas formas de sal podem ser convertidas em forma de base livre através do tratamento com uma base apropriada.
[00027] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) contendo prótons acídicos podem também ser convertidos em suas formas de sais de bases não-tóxicas terapeuticamente ativas, através do tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de base apropriados compreendem, por exemplo, sais de amônio, sais alcalinos e sais de metais alcalinoterrosos, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo os sais de benzatina, N-metil -D-glucamina, hibramina e sais com aminoácidos, por exemplo arginina e lisina.
[00028] De modo inverso, as ditas formas de sais podem ser convertidas em formas de ácido livre através de tratamento com um ácido apropriado.
[00029] O termo solvato compreende as formas de adição de solvente como também os sais das mesmas, em que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são por exemplo hidratos, alcoolatos e similares.
[00030] O termo "formas estereoquimicamente isoméricas"como usado antes aqui no presente define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outra maneira, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. A invenção também abrange cada uma das formas isoméricas individuais dos compostos de Fórmula (I) e seus sais e solvatos, substancialmente livres, isto éassociadas com menos do que 10%, preferivelmente menos do que 5%, em particular menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1% dos outros isômeros. Dessa maneira, quando um composto de fórmula (I) é por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (S). Centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes em radicais saturados cíclicos (parcialmente) bivalentes podem ter a configuração cis- ou trans-.
[00031] Seguindo as convenções de nomenclatura de CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em um composto, um descritor R ou Sé designado (baseado na regra de sequência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral numerado mais baixo, o centro de referência. A configuração do Segundo centro estereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade contrária. Por exemplo, se o centro quiral numerado mais baixo no composto tem uma configuração S e o segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificado como S-[R*,S*]. Se "α" e "β"são usados : a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimérico é o sistema de anel tendo o número de anel mais baixo, é arbitrariamente sempre na posição "α " do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogênio em compostos de acordo com a Fórmula (I)) relativa à posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de referência é denominado "α ", se ele está do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se ele está do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
[00032] Na estrutura deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, de ocorrência natural ou produzidos sinteticamente, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Compostos radiorrotulados de Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferivelmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.
Preparação
[00033] Os compostos de acordo com a invenção podem geralmente ser preparados por uma sucessão de etapas, cada uma das quais é conhecida da pessoa versada. Em particular, os compostos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos de síntese.
[00034] Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadas uma da outra seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes através da reação com um ácido quiral apropriado. As ditas formas de sais diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são liberados a partir do mesmo por álcali. Uma maneira alternativa de separação de formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente.
A. Preparação dos compostos finais Procedimento experimental 1
[00035] Os compostos de acordo com a Fórmula (I), no caso de R2 sendo halogênio, podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (II) com um reagente de N-halossuccinimida, tais como N- clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida, de acordo com o esquema de reação (1). Esta reação é realizada em um solvente aprótico adequado e inerte à reação, tal como, por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano, agitando a mistura de reação a uma temperatura apropriada, tipicamente a temperatura ambiente, pelo tempo requerido para atingir a conclusão da reação, usualmente 1 hora. No esquema de reação (1), R2é halogênio e todas as outras variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de Reação 1
Figure img0002
Procedimento experimental 2
[00036] Alternativamente, compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (III) com um intermediário de Fórmula (IV), que podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados através de procedimentos bem- conhecidos de qualquer pessoa versada na técnica, de acordo com o esquema de reação (2). Esta reação é realizada em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, tolueno, na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, um catalisador baseado em metal, especificamente um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II), e um ligante apropriado, tal como por exemplo [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [difenilfosfina] (BINAP), aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 100°C por 16 horas em um tubo vedado. No esquema de reação (2), Zaé um grupo apropriado para acoplamento mediado por Pd com aminas, tal como, por exemplo, um halogênio ou triflato. Todas as outras variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de reação 2
Figure img0003
[00037] Tais intermediários de Fórmula (II) e Fórmula (III) podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação (3) a (11) (ver abaixo). As transformações de grupos funcionais diferentes presentes nos compostos finais, em outros grupos funcionais de acordo com a Fórmula (I), podem ser realizadas através de métodos de síntese bem- conhecidos pela persoa versada na técnica.
[00038] Adicionalmente, compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados por uma pessoa versada usando os procedimentos conhecidos na técnica através de modificações adicionais de compostos de Fórmula (I): - Alquilação de compostos de Fórmula (I) que contêm em sua estrutura um ou mais substituintes de hidróxi com um agente alquilante apropriado tal como por exemplo 2-fluoretil tosilato sob condições térmicas usando uma base apropriada tal como por exemplo hidreto de sódio, em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo 1,2-dimetoxietano ou dimetilformamida. - Fluorinação de compostos de Fórmula (I) que contêm em sua estrutura um ou mais substituintes de hidróxi com um agente de fluorinação apropriado, tal como por exemplo trifluoreto de (dietilamino)enxofre. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura variando de -78°C a 30°C durante, por exemplo, 0,5 a 12 horas. - Reação de compostos de Fórmula (I) que contêm em sua estrutura um ou mais substituintes de hidróxi com um derivado de álcool usando um sistema de acoplamento apropriado tal como, por exemplo, di-terc-butilazodicarboxilato/trifenilfosfina sob condições térmicas.
B. Preparação dos intermediários Procedimento experimental 3
[00039] Intermediários de Fórmula (II) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (V) com um intermediário de Fórmula (IV) de acordo com o esquema de reação (3). Essa reação é realizada em um solvente inerte à reação apropraido tal como, por exemplo, tolueno, na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, um catalisador baseado em metal, especificamente um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) , e um ligante apropriado, tal como por exemplo [1,1'- binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BINAP), aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 100°C por 16 horas em um tubo vedado. No esquema de reação (3), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de reação 3
Figure img0004
Procedimento experimental 4
[00040] Intermediários das Fórmulas (III-a) e (III-b) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VI), em que Y é H ou R2(como definido na Fórmula I), com um agente halogenante tal como, por exemplo, oxibrometo de fósforo. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, DMF, em uma temperatura moderadamente elevada tal como, por exemplo, 110°C, por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo 1 hora. No esquema de reação (4), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 4
Figure img0005
Procedimento experimental 5
[00041] Intermediários de Fórmula (III-c) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VI-a) com um anidrido tríflico (também chamado anidrido de trifluorometanossulfônico). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado tasl como, por exemplo, diclorometano, na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina em uma temperatura baixa tal como, por exemplo, -78°C. No esquema de reação (5), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de reação 5
Figure img0006
Procedimento experimental 6
[00042] Intermediários de Fórmula (VI) podem ser preparados por hidrogenólise de intermediários de Fórmula (VII-a, VII-b ou VII-c), em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, etanol, na presença de um catalisador tal como, por exemplo, 10 % de paládio em carbono ativado, por um período de tempo que garante a conclusão da reação, tipicamente à temperatura ambiente e 1 atmosfera de hidrogênio por 2 horas. No esquema de reação (6), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 6
Figure img0007
Procedimento experimental 7
[00043] Alternativamente, intermediários de Fórmula (VI), em que Y= halogênio, podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VII-d) em uma mistura de ácido acético e ácido bromídrico, e aquecendo a mistura a uma temperatura e pelo tempo requerido para permitir a conclusão da reação, tipicamente a 130°C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. No esquema de reação (7), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 7
Figure img0008
Procedimento experimental 8
[00044] Intermediários de Fórmula (VII-a) podem ser preparados através de procedimentos conhecidos na técnica reagindo 4-benzilóxi- 1H-piridin-2-ona comercialmente disponível com um agente de aquilação comercialmente disponível de Fórmula (VIII), em que Zbé um grupo de partida apropriado, usando uma base tal como, por exemplo, K2CO3, e, opcionalmente um sal de iodina tal como, por exemplo, KI, em um solvente inerte tal como, por exemplo, acetonitrila ou DMF, em uma temperatura moderadamente alta tal como, por exemplo, 80 a 120°C, por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo 16 horas. No esquema de reação (8), a variável R1é definida como na Fórmula (I) e Zbé um grupo de partida apropriado tal como, por exemplo, halogênio. Esquema de reação 8
Figure img0009
Procedimento experimental 9
[00045] Intermediários de Fórmula (VII-b) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VII-e), em que Y é iodina, com 2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato de metila comercialmente disponível, em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, DMF, na presença de um sal de cobre apropriado tal como iodeto de cobre(I), aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 100°C por 5 horas. No esquema de reação (9), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 9
Figure img0010
Procedimento experimental 10
[00046] Intermediários de Fórmula (VII-d) podem ser preparadosreagindo um intermediário de Fórmula (VII-a) com um N- halossuccinimida comercialmente disponível, tal como N-cloro-(NCS), N- bromo- (NBS) ou N-iodossuccinimida (NIS), em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, DMF, diclorometano ou ácido acético, tipicamente a temperatura ambiente por 1 a 24 horas. No esquema de reação (10), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 10
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Procedimento experimental 11
[00047] Intermediários de Fórmula (VII-c) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VII-d) com um derivado de ácido C1-3alquila- ou ciclopropil-borônico, tal como ácido ciclopropil- borônico ou ácido metil- borônico, em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de um complexo de catalisador de paládio apropriado tal como, por exemplo, complexo de [1,1’-bi(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) - DCM, e na presença de uma base apropriada tal como hidrogeniocarbonato de sódio, aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 175°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. No esquema de reação (11), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 11
Figure img0012
Procedimento experimental 12
[00048] Intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados pela desproteção de piperidina nitrogênio em um intermediário de fórmula (IX) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de piperidina, tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, aplicando procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (12). No esquema de reação (12), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I). Esquema de reação (12)
Figure img0013
Procedimento experimental 13
[00049] Intermediários de fórmula (IV-a) podem ser preparados por hidrogenação de um intermediário de fórmula (X) aplicando procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (13). No esquema de reação (13), Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (13)
Figure img0014
Procedimento experimental 14
[00050] Intermediários de fórmula (IX-a) podem ser preparados por hidrogenação de um intermediário de fórmula (XI) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, aplicando os procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (14). No esquema de reação (14), Ar é definido como na Fórmula (I). Esquema de reação (14)
Figure img0015
Procedimento experimental 15
[00051] Intermediários de fórmula (X) podem ser preparados pela desproteção do nitrogênio de tetra-hidropiridina em um intermediário de fórmula (XI) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila,benzila e metila, aplicando procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (15). No esquema de reação (15), Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (15)
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Procedimento experimental 16
[00052] Intermediários de fórmula (XI) podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula (XIII) de acordo com o esquema de reação (16). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, ou misturas de solventes inertes tal como, por exemplo, 1,4-dioxano/DMF, na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo, NaHCO3 ou Na2CO3 aquoso, um catalisador apropriado, tal como por exemplo um catalisador complexo Pd- tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, sob condições térmicas tal como, por exemplo, aquecendo a mistura de reação a 150°C sob irradiação de micro-ondas, durante, por exemplo, 10 minutos. No esquema de reação (16), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I); Zcé um grupo apropriado para acoplamento mediado por Pd com ácido borônico ou ésteres borônicos, tais como, por exemplo, um halo ou triflato; L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila e R4 e R5 são hidrogênio ou C1-4alquila, ou podem estar em conjunto para formar por exemplo um radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-. Esquema de reação (16)
Figure img0017
Procedimento experimental 17
[00053] Intermediários de fórmula (IV) em que R3 representa flúor ou C1-3 alquila substituída por flúor, o dito R3 sendo representado por -LI- F em que L1 representa C1-3alquila ou uma ligação covalente, e os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-b), podem ser preparados pelos procedimentos conhecidos na técnica reagindo um intermediário de fórmula (IX-b) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio da porção de piperidina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila,benzilóxicarbonila, benzila e metila, ou um agente de fluorinação apropriado tal como por exemplo trifluoreto de (dietilamino)enxofre resultando em um intermediário de fórmula (IX-c) de acordo com o esquema de reação (17) etapa (a). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado, tal como, por exemplo, diclorometano. A reação pode ser realizada sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura variando de -78°C a 30°C durante por exemplo 0,5 a 12 horas. O intermediário de fórmula (IX-c) resultante pode depois ser transformado de acordo com o esquema de reação (17) etapa (b), em um intermediário de Fórmula (IV-b) através da desproteção do nitrogênio de piperidina aplicando procedimentos conhecidos na técnica, tais como por exemplo aqueles descritos no procedimento experimental 15 aqui no presente acima. No esquema de reação (17),Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (17)
Figure img0018
Procedimento experimental 18
[00054] Intermediários de fórmula (IV) em que R3 representa C1-3 alquilóxi substituído com flúor, o dito C1-3alquiloxi sendo representado por Q, o dito R3 sendo representado por -Q-F, e os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-d), podem ser preparados pelos procedimentos conhecidos reagindo um intermediário substituído por hidróxila de fórmula (IX-d) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio da porção de piperidina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, com um agente de fluorinação apropriado tal como trifluoreto de (dietilamino)enxofre, resultante de um intermediário de fórmula (IX-e) de acordo com o esquema de reação (18) etapa (a). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado, tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura variando de -78°C a 30°C durante por exemplo 0,5 a 12 horas. O intermediário de Fórmula (IX-e) pode depois ser transformado de acordo com o esquema de reação (18) etapa (b) em um intermediário de Fórmula (IV-d) através de desproteção do nitrogênio de piperidina aplicando procedimentos conhecidos na técnica, tais como por exemplo aqueles descritos no procedimento experimental 17 aqui acima. No esquema de reação (18), Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (18)
Figure img0019
Procedimento experimental 19
[00055] Intermediários de fórmula (IX-b) em que L1 representa CH2, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-f), podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (XIV) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio da porção de piperidina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, com um agente de redução apropriado, tal como por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, de acordo com o esquema de reação (19). A reação pode ser realizada em um solvente apropriado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano, em uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo de -20°C. No esquema de reação (19) Ar é definido como na fórmula (I) Esquema de reação (19)
Figure img0020
Procedimento experimental 19
[00056] Os materiais de partida de acordo com as Fórmulas (VIII), (IX-b), (IX-d), (XII), (XIII) e XIV estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.
Farmacologia
[00057] Os compostos providos nesta invenção são moduladores alostéricos positivos de receptoes de glutamato metabotrópico, em particular eles são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Os compostos da presente invenção não parecem ligar para o sítio de reconhecimento de glutamato, o sítio de ligante ortostérico, mas ao contrário para um sítio alostérico dentro da região de sete transmembranas do receptor. Na presença de glutamato ou de um agonista de mGluR2, os compostos desta invenção aumentam a resposta de mGluR2. Espera-se que os compostos providos nesta invenção tenham seu efeito em mGluR2 em virtude de sua capacidade de aumentar a resposta de tais receptores para glutamato ou agonistas de mGluR2, aumentando a resposta do receptor. Por isso, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a presente invenção para uso como um remédio, como também para o uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir, em particular tratar, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir, em particular tratar, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratar ou prevenir, em particular tratar, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo.
[00058] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
[00059] Onde está dito que a invenção se relaciona ao uso de um composto ou uma composição de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para por exemplo o tratamento de um mamífero, entende-se que tal uso deve ser interpretado em certas jurisdições como um método de, por exemplo, tratamento de um mamífero, compreendendo administrar para um mamífero com necessidade de tal tratamento, por exemplo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
[00060] Em particular, os distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato, incluem uma ou mais das condições ou doenças a seguir: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos tais como, por exemplo, déficits cerebrais subseqüentes à cirurgia de marcapasso e enxerto cardíaco, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma de medula espinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, lesão neuronal hipoglicêmica, demência (incluindo demência induzida por AIDS), doença de Alzheimer, Coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson idiopática e induzida por drogas, espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça por enxaqueca), incontinência urinária, tolerância à substância, retirada de substâncias (incluindo substâncias tais como, por exemplo, opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos etc.), psicoses, esquizofrenia, ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico e distúrbio compulsivo- obssessivo), distúrbios do humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), neuralgia trigeminal, perda de audição, tinidos, degeneração macular do olho, êmese (vômitos), edema cerebral, dor (incluindo estados agudos e crônicos, dor grave, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), déficit de atenção / distúrbio de hiperatividade, e distúrbio do conduto.
[00061] Em particular, a condição ou doença é um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de distúbios da ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados a substâncias, distúrbios da alimentação, distúrbios de humor, enxaqueca, epilepsia ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.
[00062] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), distúrbio compulsivo- obsessivo (OCD), distúrbio do pânico, distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
[00063] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio relativo a uma ilusão, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância.
[00064] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade compulsiva-obssessiva e distúrbio esquizoide, esquizotípico.
[00065] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado a substância selecionada do grupo de abuso de álcool, depedência de álcool, retirada do álcool, delírio devido à retirada do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcool, dependência de anfetamina, retirada de anfetamina, dependência de cocaína, retirada da cocaína, dependência de nicotina, retirada de nicotina, dependência opioide e retirada opioide.
[00066] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
[00067] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio do humor selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo maior e distúrbio de humor induzido por substância.
[00068] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éenxaqueca.
[00069] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éepilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não-convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínua, e outras formas de epilepsia.
[00070] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éum distúrbio de hiperatividade / déficit de atenção.
[00071] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éum distúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistindo induzido por substância, demência, demência devido à doença de HIV, demência devido à doença de Huntington, demencia devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substância e comprometimento cognitivo brando.
[00072] Dos distúrbios mencionados acima, o tratamento de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão, e epilepsia são de particular importância.
[00073] No presente, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Manual of Mental Distúrbios (DSM-IV) da Associação Psiquiátrica Americana (American Psychiatric Association) provê uma ferramenta de diagnóstico para a identificação dos distúrbios descritos aqui no presente. A pessoa versada na técnica reconhecerá que nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios neurológicos e psiquiátricos descritos aqui no presente existem, e que estes evoluem com os progressos médico e científico.
[00074] Por causa de tais moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), aumentar a resposta de mGluR2 para glutamato, é uma vantagem que os presentes métodos utilizem glutamato endógeno.
[00075] Por causa dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), aumentarem a resposta de mGluR2 para agonistas, entende-se que a presente invenção se estende para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato, administrando uma quantidade eficaz de um modulador alostérico positivo de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), em combinação com um agonista de mGluR2.
[00076] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhoramento ou redução de riscos de doenças ou condições para as quais compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, em que a combinação dos fármacos juntos é mais segura, ou mais eficaz, do que qualquer fármaco sozinho.
Composições farmacêuticas
[00077] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, um solvato do mesmo ou uma forma do mesmo estereoquimicamente isomérica.
[00078] Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, os solvatos e as formas dos mesmos estereoquimicamente isoméricas, ou qualquer subgrupo oucombinação do mesmo pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para sistemicamente administrar fármacos.
[00079] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal, como o ingrediente ativo é combinada em admistura íntima com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o veículo ou diluente pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária apropriada, em particular, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulin, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes disintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas ecomprimidos. Por causa da facilidade de administração, aadministração oral é preferida, e comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução de glicose e salina. Supensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Também estão incluídas preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de intensificação da penetração e/ou um agente umidificante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração para a pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, com um unguento.
[00080] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas acima em forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem unitária como usado aqui no presente refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos revestidos ou estriados), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e segregados múltiplos dos mesmos.
[00081] A dosagem e frequência de administração exata dependem do composto particular de fórmula (I) usado, a condição particular que está sendo tratada, a gravidade da condição que está sendo tratada, a idade, o peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular como também outra medicação que o indivíduo pode estar tomando, como é bem-conhecido daqueles versados na técnica. Além do mais, é evidente que a dita quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os compostos da invenção do momento.
[00082] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de 0,05 a 99 % em peso, preferivelmente de 0,1 a 70 % em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 50 % em peso do ingrediente ativo, e de 1 a 99,95 % em peso, preferivelmente de 30 a 99,9 % em peso, mais preferivelmente de 50 a 99,9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas no peso total da composição.
[00083] Como já mencionado, a invenção também se refere à composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhoramento, ou redução de risco de doenças ou condições para as quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade como também para o uso de tal composição para a preparação de um medicamento. A presente invenção também se refere à combinação de um composto de acordo com a presente invenção e um agonista ortostérico de mGluR2. A presente invenção também se refere a tal combinação para uso de um remédio. A presente invenção também se refere a um produto compreendendo (a) um composto de acordo com a presente invenção, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e (b) um agonista ortostérico de mGluR2, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos de mGluR2 positivo. Os fármacos diferentes de tal combinação ou produto podem ser combinados em uma única preparação junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou eles podem cada um estar presente em uma preparação separada junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[00084] Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar, mas não limitar, o escopo da presente invenção.
Química
[00085] Diversos métodos para preparar os compostos destainvenção são ilustrados nos Exemplos a seguir. A menos que observado de outra maneira, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.
[00086] Daqui em diante, "THF" significa tetra-hidrofurano; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etila; "DCM" significa diclorometano; "DME" significa 1,2-dimetoxietano; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPE" significa di-isopropiléter; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]- 2,2'-diilbis[difenilfosfina]; "DBU" significa 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno; Xantfos significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis[difenilfosfina]; MeOH significa metanol; "q.s." significa quantum sufficit; "M.P." significa ponto de fusão;
[00087] Reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em um reator de modo único: reator de micro-ondas Initiator®Sixty EXP (Biotage AB), ou em um reator de multimodos: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). Descrição 14-Benzilóxi-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D1)
Figure img0021
[00088] Bromometil-ciclopropano (3,68 g, 27,33 mmols) e carbonato de potássio (10,3 g, 74,52 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-benzilóxi-1H-piridin-2-ona (5,0 g, 24,84 mmols) em acetonitrila (200 ml) e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi filtrada através de terra de diatomácea e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi depois triturado com dietiléter para render D1 (6,32 g, 98 %) puro como um sólido branco. Descrição 2 1 -Ciclopropilmetil-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D2)
Figure img0022
[00089] Uma mistura de intermediário D1 (2,0 g, 7,83 mmols) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono ativado em etanol (300 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por duas horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário D2 (1,3 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 3 4-Bromo-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D3)
Figure img0023
[00090] Oxibrometo de fósforo (5,4 g, 18,9 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D2 (1,42 g, 8,6 mmols) em DMF (140 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Depois de resfriar em um banho de gelo a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extrações com EtOAc, as frações orgânicascombinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D3 (1,82 g, 93 %). Descrição 7 4-Bromo-1-(3-metilbutil)- 1H-piridin-2-ona (D7)
Figure img0024
[00091] O intermediário D7 foi preparado seguindo o mesmo procedimento implementado para a síntese de D3, usando 4-hidróxi-1- (3-metilbutil)-1H-piridin-2-ona como material de partida, que foi preparado pelo mesmo método usado para a síntese de intermediário D2, através da reação de 4-benzilóxi-1H-piridin-2-ona com 1-bromo-3- metilbutano. Descrição 4 4-Benzilóxi-1-butil- 1H-piridin-2-ona (D4)
Figure img0025
[00092] 1-Bromobutano (3,75 g, 27,33 mmols) e carbonato de potássio (10,3 g, 74,52 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- benzilóxi-1H-piridin-2-ona (5,0 g, 24,84 mmols) em acetonitrila (200 ml) e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi filtrada através de terra de diatomácea e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi depois triturado com dietiléter para render D4 (6,26 g, 98 %) puro como um sólido branco. Descrição 5 1-Butil-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D5)
Figure img0026
[00093] Uma mistura do intermediário D4 (2,01 g, 7,83 mmols) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono ativado em etanol (300 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por duas horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário D5 (1,3 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 6 4-Bromo-1-butil- 1H-piridin-2-ona (D6)
Figure img0027
[00094] Oxibrometo de fósforo (5,4 g, 18,9 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D5 (1,44 g, 8,6 mmols) em DMF (140 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Depois de resfriar em um banho de gelo, a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extrações com EtOAc, as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D6 (1,82 g, 93 %). Descrição 8 1-Butil-3-cloro-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D8)
Figure img0028
[00095] N-Clorossuccinimida (1,6 g, 11,96 mmols) foi adicionada auma solução de intermediário D5 (2,0 g, 11,96 mmols) em DMF (30 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois ela foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-5% de metanol / DCM como eluente) para render o intermediário D8 (2,0 g, 83 %). Descrição 9 éster de ácido 1-butil-3-cloro-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il triflúor-metanossulfônico (D9)
Figure img0029
[00096] Piridina (1,60 ml, 19,8 mmols) foi adicionada a uma solução resfriada (- 78 °C) de intermediário D8 (2,0 g, 9,92 mmols) em DCM (80 ml). A solução resultante foi agitada por 10 minutos depois do que anidrido trifluorometanossulfônico (1,90 ml, 10,9 mmols) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada a -78°C por 3 horas. Depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e foi resfriada pela adição de cloreto de amônio saturado aquoso. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo, rendimento intermediário D9 (3,31 g, 100 %) como um bruto que foi usado sem purificação adicional. Descrição 104-Benzilóxi-1-ciclopropilmetil-3-iodo- 1H-piridin-2-ona (D10)
Figure img0030
[00097] N-Iodossuccinimida (2,64 g, 11,74 mmols) foi adicionada auma solução de intermediário D1 (3,0 g, 11,74 mmols) em ácido acético (40 ml). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois do que ela foi concentrada in vacuo, purificada por cromatografia rápida (sílica-gel; 0-3% de metanol / DCM como eluente) e finalmente recristalizada a partir de dietil éter render o intermediário D10 (4,12 g, 92 %) como um sólido. Descrição 11 4-Benzilóxi-1-ciclopropilmetil-3-trifluormetil- 1H-piridin-2-ona (D11)
Figure img0031
[00098] 2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil)acetato de metila (0,67 ml,mmols) e intermediário D10 (1,0 g, 2,63 mmols) foram adicionados a solução de iodeto de cobre(I) (0,99 g, 5,24 mmols) em DMF (30 ml). A mistura foi depois aquecida a 100°C por 5 horas, depois do que ela foi filtrada, através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente) para render o intermediário D11 (0,76 g, 89 %). Descrição 12 1-Ciclopropilmetil-4-hidróxi-3-trifluormetil- 1H-piridin-2-ona (D12)
Figure img0032
[00099] Uma mistura de intermediário D11 (2,0 g, 6,19 mmols),uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono ativado e etanol (60 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário bruto D12 (1,45 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 13 4-Bromo-1-ciclopropilmetil-3-trifluormetil- 1H-piridin-2-ona (D13)
Figure img0033
[000100] Oxibrometo de fósforo (7,03 g, 24,5 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D12 (2,60 g, 11,1 mmols) em DMF (50 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Depois de resfriar em um banho de gelo a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extrações com EtOAc, as frações orgânicascombinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D13 (1,38 g, 42 %). Descrição 14 4-Benzilóxi-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D14)
Figure img0034
[000101] 1-Bromometil-4-trifluormetoxibenzeno (3,32 g, 13,04 mmols) e carbonato de potássio (3,51 g, 25,46 mmols) foram adicionados a uma mistura de 4-benzilóxi-1H-piridin-2-ona (2,5 g, 12,42 mmols) em acetonitrila (10 ml). A mistura da reação foi aquecida em temperatura de refluxo por 24 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente, ela foi filtrada através de terra diatomácea, os resíduos sólidos foram lavados com metanol e os extratos orgânicos combinados foram evaporados in vacuo. O resíduo bruto assim obtido foi precipitado com DIPE para render o intermediário D14 (4,5 g, 96%) como um sólido branco. Descrição 15 4-Benzilóxi-3-cloro-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D15)
Figure img0035
[000102] N-Clorossuccinimida (1,68 g, 12,61 mmols) foi adicionada a uma solução de intermediário D14 (4,31 g, 11,47 mmols) em DMF (30 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi lavado com água (4 x 25 ml). O sólido bruto foi lavado com DIPE para render o intermediário D15 (4,5 g, 95 %) como um sólido branco. Descrição 163-Cloro-4-hidróxi-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D16)
Figure img0036
[000103] Ácido bromídrico (0,1 ml) foi adicionado a uma mistura de intermediário D15 (4,5 g, 10,98 mmols) em ácido acético (20 ml). A solução foi aquecida a 130°C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi tratado com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 até a solução alcançar um pH de aproximadamente 8. O sólido branco que precipitou foi coletado por filtragem e lavado com DIPE resfriado para render o intermediário D16 (1,1 g, 31 %). Descrição 17 4-Bromo-3-cloro-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D17)
Figure img0037
[000104] Oxibrometo de fósforo (1,05 g, 3,75 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D16 (1,0 g, 3,13 mmols) em DMF (5 ml) e a mistura foi aquecida a 115°C por 4 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada aquosa de NaHCO3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 5 ml), as frações orgânicas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; dietil éter como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D17 (0,21 g, 18 %) como um óleo amarelo Descrição 18 1'-Ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4']bipiridinil-2‘- ona (D18
Figure img0038
)
[000105] 4-Fenilpiperidina (0,45 g, 2,78 mmols), acetato de paládio(II) (0,016 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,5 mmols) e BINAP (0,065 g, 0,104 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário D3 (0,32 g, 1,39 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado, depois do que ela foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (5 ml) e depois extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-4% de metanol/DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D18 (0,33 g, 78 %). Descrição 19 1'-Butil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (D19)
Figure img0039
[000106] 4-Fenilpiperidina (0,45 g, 2,78 mmols), acetato de paládio(II) (0,016 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,5 mmols) e BINAP (0,065 g, 0,104 mmol) foram adiciondos a uma solução de intermediário D6 (0,32 g, 1,39 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado, depois do que ela foi resfraida até a temperatura ambiente e depois diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-4% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuopara render o intermediário D19 (0,38 g, 89 %). Descrição 20 1'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-4-fenil-3,4,5,6,1',2'-hexahidro-2H-[ 1,4'] bipiridinil- 4-carbonitrila (D20) JNJ-38818468
Figure img0040
[000107] Cloreto de 4-Ciano-4-fenilpiperidina (0,314 g, 1,41 mmol), acetato de paládio(II) (0,013 g, 0,059 mmol) terc-butóxido de sódio (0,347 g, 3,54 mmols) e BINAP (0,051 g, 0,08 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário D3 (0,27 g, 1,18 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado. Depois de resfriar até a temperatura ambiente a mistura foi diluída em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7M) / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D20 (0,35 g, 87 %) como um óleo amarelo-claro. Descrição 21 Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4-fenilpiperidina-1-carboxílico ÍD2D
Figure img0041
[000108] 2-bromobenzoato de metila (1,816 ml, 12,936 mmols) [CAS 610-94-6] foi adicionado a uma solução de 1,2,3,6-tetra-hidro-4- (4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (4 g, 12,936 mmols) [CAS 375853-82-0] (síntese descrita em WO 2004072025 A2 20040826) em 1,4-dioxano (28 ml) e uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (24 ml). A solução resultante foi desgaseificada usando um fluxo de nitrogênio e Pd(PPh3)4 (0,747 g, 0,647 mmol) foi adicionado a essa solução. A reação foi depois submetida ao micro-ondas em um tubo vedado a 140°C por 5 minutos. A mistura resfriada resultante da reação foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de um forro de terra de diatomácea. O filtrado foi coletado, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. A mistura bruta da reação foi depois purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM a DCM/EtOAc até 6% como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D21 (4,04 g, 98 %). Descrição 22 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-Flúor-4-metoxicarbonil-fenil)-3,6-di-hidro- 2H-piridina -1-carboxílico (D22)
Figure img0042
[000109] 4-bromo-3-fluorbenzoato de metila (2,261 g, 9,702 mmols) [CAS 849758-12-9] foi adicionado a uma solução de 1,2,3,6-tetra- hidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (3 g, 9,702 mmols) [CAS 375853-82-0] (síntese descrita em WO 2004072025 A2 20040826) em 1,4-dioxano (21 ml) e uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (18 ml). A solução resultante foi desgaseificada usando um fluxo de nitrogênio e Pd(PPh3)4 (0,561 g, 0,485 mmol) foi adicionado a essa solução. A reação foi depois submetida ao micro-ondas em um tubo vedado a 150°C por 5 minutos. A mistura da reação resfriada resultante foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de um forro de terra de diatomácea. O filtrado foi coletado, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. A mistura bruta da reação foi depois purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM a DCM/EtOAc até 6% como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D22 (2,107 g, 65 %). Descrição 23 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-Flúor-4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina- 1-carboxílico (D23)
Figure img0043
[000110] Uma solução do intermediário D22 (2,81 g, 8,379 mmols) em metanol (120 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente na presença de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,588 g) até que a reação estivesse completa. os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar D23 (2,73 g, 97 %). Descrição 24 Éster terc-butílico de ácido 4-[2-Flúor-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]- piperidina -1-carboxílico (D24)
Figure img0044
[000111] Uma solução de brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno/THF (17,339 ml, 24,274 mmols) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0 °C) do intermediário D23 (2,73 g, 8,091 mmols) em dietil éter (150 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi a seguir agitada a 50°C por 2 horas. Após o resfriamento em banho de gelo, a mistura foi extinta cuidadosamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a seguir foi extraída com EtoAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2So4) e o solvente evaporado in vacuo para render D24 (3,16 g, 100 %). Descrição 25 2-(3-Flúor-4-piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (D25)
Figure img0045
[000112] Uma mistura do intermediário D24 (3,067 g, 7,852 mmols) e KOH (2,54 g, 45,268 mmols) em álcool isopropílico (13,5 ml) e água (27 ml) foi submetida ao micro-ondas em um tubo selado a 180°C por 60 minutos. A mistura de reação resfriada resultante foi a seguir diluída com água e salmoura e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi tratado com diclorometano dando origem a um sólido que foi filtrado para render 1,03 g do intermediário D25. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo assim obtido foi aseguir purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/(solução de NH3 a 7N em MeOH) gradiente até 10 % como eluente). Asfrações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render uma segunda batelada de 0,5 g de D25 (quantidade total= 1,53 g, 82 %). P.F.151°C. Descrição 26 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-Metoxicarbonil-fenil) -piperidina-1- carboxílico (D26)
Figure img0046
[000113] Uma solução do intermediário D21 (4,04 g, 12,729 mmols) em metanol (120 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente na presença de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,846 g) até que a reação estivesse completa. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar D26 como um sólido branco (3,67 g, 90 %). Descrição 27 Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1-Hidróxi-1-metil-etil) -fenil]-piperidina- 1-carboxílico (D27)
Figure img0047
[000114] Uma solução de brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno/THF (17,443 ml, 24,421 mmols) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0 °C) do intermediário D26 (2,6 g, 8,14 mmols) em dietil éter (150 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 45°C por 2 horas. Após o resfriamento em um banho de gelo, a mistura foi cuidadosamente extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a seguir extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo para render D27 (2,77 g, 69 %). Descrição 28 2-(2-Piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (D28)
Figure img0048
[000115] Uma mistura de intermediário D27 (2,77 g, 5,636 mmols) e KOH (2,43 g, 43,357 mmols) em álcool isopropílico (13,5 ml) e água (27 ml) foi submetida ao micro-ondas em um tubo selado a 180°C por 60 minutos. A mistura de reação resfriada resultante foi a seguir MeOH) gradiente até 10 % como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render uma segunda batelada de 0,306 g de intermediário D28 (quantidade total = 1,04 g, 84 %). P.F. 219,5°C. Descrição 29 Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4-fenilpiperidina-1-carboxílico(D29)
Figure img0049
[000116] Dicarbonato de di-terc-butila (2,95 g, 13,53 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-fenilpiperidina (2 g, 11,28 mmols) em DCM (50 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido in vacuo, produzindo o intermediário desejado D29 (3,12 g, 100 %) como um produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Descrição 30 Éster terc-butílico de ácido 4-flúor-4-fenilpiperidin-1-carboxílico (D30)
Figure img0050
[000117] Uma solução de (dietilamino) trifluoreto de enxofre (0,74 ml, 5,67 mmols) em DCM seco (q.s.) foi adicionada a (-78°C) uma solução de D29 resfriada (1,5 g, 5,4 mmols) em DCM seco (30 ml) sob atmosfera de N2. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora e deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (90 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos, a seguir a camada orgânica foi separada. Após isto, ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,2 g, 1,18 mmol) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo produzindo o intermediário desejado D30 (1,48 g, 98 %) como um produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Descrição 31Cloridrato de 4-flúor-4-fenilpiperidina (D31)
Figure img0051
[000118] D30 (1,48 g, 5,29 mmols) foi dissolvido em HCl a 4N emdioxano. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido. O produto bruto foi triturado com dietil éter e seco in vacuo para produzir o intermediário desejado D31 (1,10 g, 97 %) como um cloro-hidrato que foi usado sem purificação adicional Descrição 32 1'-Butil-4-flúor-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H-[1,4']bipiridinil-2-ona (D32)
Figure img0052
[000119] D31 (0,2 g, 0,94 mmol), acetato de paládio (II) (0,009 g,0,04 mmol) terc-butóxido de sódio (0,25 g, 2,58 mmols) e BINAP (0,037 g, 0,06 mmol) foram adicionados à solução agitada de intermediário D6 (0,20 g, 0,86 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo selado. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7N) / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D32 (0,21 g, 87 %) como um óleo amarelo pálido. Descrição 33 4-Benzilóxi-3-bromo-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D33)
Figure img0053
[000120] Uma solução do intermediário D1 (3,0 g, 11,7 mmols) e N- bromossuccinimida (2,09 g, 11,7 mmols) em DCM (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo rendendo D33 (3,56 g, 91%). Descrição 34 4-Benzilóxi-3-ciclopropil-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D34)
Figure img0054
[000121] NaHCO3 (1,0 g, excesso), ácido ciclopropilborônico (0,74 g, 8,93 mmols), carbonato de potássio (1,23 g, 8,93 mmols) e complexo de [1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) - DCM (0,36 g, 0,45 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D10 (1,0 g, 2,98 mmols) em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura rsultante foi aquecida a 175°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas, após o que ela foi filtrada através de terra de diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-3 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo rendendo D34 (0,6 g, 69 %). Descrição 35 3-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D35)
Figure img0055
[000122] Uma mistura de intermediário D34 (1,0 g, 3,38 mmols) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio sobre carvão ativado em etanol (150 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário D35 (0,69 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional Descrição 36 4-Bromo-3-ciclopropil-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D36)
Figure img0056
[000123] Oxibrometo de fósforo (2,4 g, 8,28 mmols) foi adicionado a uma solução do intermediário D35 (0,85 g, 4,14 mmols) em DMF (60 ml), e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Após o resfriamento em um banho de gelo, a solução foi dividida entre água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml), as frações orgânicas combinadas foram secas (-a2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D36 (0,99 g, 89 %). Descrição 37 Ácido 4-(1'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-3,4,5,6,1',2'-hexa-hidro-2H-[1,4'1bipiridinil-4-il) -benzoico (D37)
Figure img0057
[0001241 Éster metílico de ácido 4-Piperidin-4-ilbenzoico (0,40 g, 1,81 mmol), acetato de paládio (II) (0,015 g, 0,069 mmol), terc- butóxido de sódio (0,34 g, 3,44 mmols) e BI-AP (0,06 g, 0,096 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário D3 (0,31 g, 1,37 mmol) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo selado. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e a seguir filtrado através de terra de diatomácea, após o que o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi tratado com uma mistura de DCM / metanol e a seguir filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura in vacuo para render o produto bruto D37 (0,48 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 38 Éster metílico de ácido 4-(1'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-3,4,5,6,1',2'-hexa- hidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-il) -benzoico (D38)
Figure img0058
[000125] Uma mistura de intermediário D37 (0,43 g, 1,23 mmol), DBU (0,18 g, 1,23 mmol), carbonato de dimetila (4,5 ml, excesso, 93 mmols), e acetonitrila (5 ml) foi aquecida a 160°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi diluída com água e EtOAc foi adicionado, após o que a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-3% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D38 (0,19 g, 38 %). Descrição 39 1'-Ciclopropilmetil-4-[4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H- [1,4'] bipiridinil-2'-ona (D39)
Figure img0059
[000126] Uma solução a 1,4 M de brometo de metilmagnésio em tolueno/THF(1,12 ml, 1,57 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0 °C) de intermediário D38 (0,19 g, 0,52 mmol) em THF (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 45°C por 2 horas. Após o resfriamento em um banho de gelo, a mistura foi cuidadosamente extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a seguir foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-5% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D39 (0,077 g, 40 %) como um óleo. Exemplo 1 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E1)
Figure img0060
[000127] Uma solução do intermediário D18 (0,2 g, 0,65 mmol) e N- clorossuccinimida (0,09 g, 0,65 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 03 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuoe o sólido resultante foi recristalizado de dietil éter para render o composto E1 (0,10 g, 47 %) como um sólido branco.
[000128] Ponto de fusão: 170,8°C.1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,35 - 0,42 (m, 2 H), 0,57 - 0,64 (m, 2 H), 1,19 - 1,33 (m, 1 H), 1,85 - 2,00 (m, 4 H), 2,64 - 2,76 (m, 1 H), 2,85 - 2,99 (m, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 4 H), 6,05 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 4 H), 7,29 - 7,38 (m, 2 H). Exemplo 2 1'-Butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E2)
Figure img0061
[000129] Uma solução do intermediário D19 (0,43 g, 1,40 mmol) e N- clorossuccinimida (0,19 g, 1,40 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 03 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuoe, o sólido resultante foi recristalizado de dietil éter para render o composto E2 (0,39 g, 82 %) como um sólido branco.
[000130] Ponto de fusão: 149,4°C.1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,31 - 1,42 (m, 2 H), 1,68 - 1,78 (m, 2 H), 1,85 - 1,98 (m, 4 H), 2,64 - 2,73 (m, 1 H), 2,87 - 2,96 (m, 2 H), 3,82 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,03 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,19 - 7,28 (m, 3 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H). Exemplo 3 3'-Bromo-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E3)
Figure img0062
[000131] N-Bromossuccinimida (0,145 g, 0,82 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário D18 (0,25 g, 0,82 mmol) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Subsequentemente, o solvente foi evaporado in vacuo e, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-3 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E3 (0,20 g, 64 %) como um sólido branco. Ponto de fusão: 150°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,34 - 0,40 (m, 2 H), 0,44 - 0,50 (m, 2 H), 1,16 - 1,26 (m, 1 H), 1,77 (qd, J=12,38, 3,61 Hz, 2 H), 1,88 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 2,68 - 2,78 (m, 1 H), 2,91 (br t, J=11,9 Hz, 2 H) 3,69 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,74 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,21 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 4 H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1 H). Exemplo 4 1'-Ciclopropilmetil-4-fenil-3'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H- [1,4'] bipiridinil-2-ona (E4)
Figure img0063
[000132] 4-Fenilpiperidina (0,33 g, 2,02 mmols), acetato de paládio (II) (0,012 g, 0,05 mmol), terc-butóxido de sódio (0,24 g, 2,52 mmols) e BINAP (0,05 g, 0,08 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D13 (0,3 g, 1,01 mmol) em tolueno (7 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente e a seguir ela foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-4% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E4 (0,11 g, 31 %) como um sólido branco.
[000133] Ponto de fusão: 177,2°C.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,33 - 0,38 (m, 2 H), 0,45 - 0,50 (m, 2 H), 1,13 - 1,22 (m, 1 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,84 (br d, J=11,0 Hz, 2 H), 2,72 - 2,80 (m, 1 H), 3,14 (br t, J=12,1 Hz, 2 H), 3,59 (br d, J=13,0 Hz, 2 H), 3,65 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,19 - 7,23 m, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,29 - 7,34 (m, 2 H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H). Exemplo 5 3'-Cloro-4-fenil-1'-(4-trifluorometoxibenzil) -3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2-ona (E5)
Figure img0064
[000134] Uma mistura de intermediário D17 (0,2 g, 0,52 mmol), 4- fenilpiperidina (0,1 g, 0,62 mmol), acetato de 2-(2'-Di-terc-butilfosfina) bifenilpaládio (II) (0,01 g, 0,026 mmol) e fosfato de potássio (0,23 g, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada a 90°C por 35 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea, e o filtrado foi evaporado até a secura após a lavagem com mais 1,4-dioxano. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; heptano / dietil éter 1:1 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E5 (0,075 g, 31 %) como um sólido branco. Ponto de fusão: 168,6°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,83 - 1,98 (m, 4 H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H), 2,89 - 2,98 (m, 2 H), 3,84 (br d, J=12,2 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,06 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,15 - 7,28 (m, 5 H), 7,29 - 7,40 (m, 4 H). Exemplo 6 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-2'-oxo-4-fenil-3,4,5,6,1',2'-hexa-hidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-carbonitrila (E6)
Figure img0065
[000135] Uma solução do intermediário D20 (0,35 g, 1,03 mmol) e N- clorossuccinimida (0,14 g, 1,03 mmol) em DCM (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de mais DCM, a solução foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7N) / DCM como eluente) e ainda purificada por HPLC preparativa. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E6 (0,17 g, 47 %) como um sólido branco.
[000136] Ponto de fusão: 173,7°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,17 - 0,23 (m, 2 H), 0,26 - 0,33 (m, 2 H), 0,97 - 1,09 (m, 1 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,11 (br d, J=12,9 Hz, 2 H) 2,98 (br t, J=12,4 Hz, 2 H), 3,54 - 3,63 (m, 4 H), 6,14 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,52 (d, J=7,4 Hz, 1 H). Exemplo 7 1'-Butil-3-cloro-4-flúor-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H-[1,4'] bipiridinil-2-ona (E7)
Figure img0066
[000137] Uma solução do intermediário D32 (0,21 g, 0,66 mmol) e N- clorossuccinimida (0,08 g, 0,66 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Após a adição de mais DCM, a solução foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7M) / DCM como eluente) e ainda purificado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E7 (0,065 g, 27 %) como um sólido branco. Ponto de fusão: 136,7°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,21 - 1,32 (m, 2 H), 1,54 - 1,64 (m, 2 H), 2,03 (t, J=11,8 Hz, 2 H), 2,16 (td, J=13,9, 4,6 Hz, 1 H), 2,26 (td, J=13,6, 4,6 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J=12,3, 11,1 Hz, 2 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,87 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 6,26 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 1 H), 7,42 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 7,45 - 7,51 (m, 2 H), 7,62 (d, J=7,4 Hz, 1 H). Exemplo 8 3'-Ciclopropil-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E8)
Figure img0067
[000138] 4-Fenilpiperidina (0,22 g, 1,34 mmol), acetato de paládio (II) (0,008 g, 0,034 mmol), terc-butóxido de sódio (0,16 g, 1,68 mmol) e BINAP (0,032 g, 0,05 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D36 (0,18 g, 0,67 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo selado, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente e a seguir diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 04% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E8 (0,18 g, 77 %) como um sólido branco.
[000139] Ponto de fusão: 201,9°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,30 - 0,35 (m, 2 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,74 - 0,80 (m, 2 H), 0,86 - 0,92 (m, 2 H), 1,11 - 1,21 (m, 1 H), 1,60 - 1,67 (m, 1 H), 1,73 - 1,89 (m, 4 H), 2,63 - 2,72 (m, 1 H), 2,87 (br t, J=11,1 Hz, 2 H), 3,57 - 3,65 (m, 4 H), 6,07 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 4 H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1 H). Exemplo 9 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil1-3,4,5,6- tetra-hidro - 2H,1H- [1.4'1 bipiridinil-2'-ona (E9)
Figure img0068
[000140] Uma solução do intermediário D39 (0,077 g, 0,21 mmol) e N-clorossuccinimida (0,03 g, 0,21 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura bruta foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, a seguir ela foi extraída com DCM, as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-5 % de metanol / DCM como eluente). Uma segunda cromatografia foi realizada (sílica-gel; DCM / EtOAc a 1:1, e finalmente 100% de EtOAc como eluentes). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo e, o sólido resultante foi recristalizado de dietil éter para render o composto E9 (0,06 g, 71 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,35 - 0,41 (m, 2 H), 0,56 - 0,64 (m, 2 H), 1,19 - 1,30 (m, 1 H), 1,59 (s, 6 H), 1,73 (s, 1 H), 1,85 - 1,99 (m, 4 H), 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 2,87 - 2,97 (m, 2 H), 3,78 - 3,87 (m, 4 H), 6,05 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 3 H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2 H). Exemplo 20 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-(2-flúor-etóxi)-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E20)
Figure img0069
[000141] Uma solução do composto E31 (0,164 g, 0,46 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 ml) foi adicionada em gotas a uma mistura de hidreto de sódio (0,023 g, 0,58 mmol) em 1,2-dimetoxietano (0,5 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e subsequentemente uma solução de tosilato de 2-fluoroetila [CAS: 383-50-6] (0,222 g, 1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi submetida ao micro-ondas em um tubo selado a 180°C por 20 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e uma quantidade adicional de hidreto de sódio (0,023 g, 0,58 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 180°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado primeiro por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluente: DCM/EtOAc de 100/0 a 90/10). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E20 (0,041 g, 18 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,36 - 0,40 (m, 2 H), 0,58 - 0,62 (m, 2 H), 1,22 - 1,28 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 4 H), 3,27 - 3,36 (m, 4 H), 3,57 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,80 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 4,51 (dm, J=47,7 Hz, 2 H), 6,08 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,29 - 7,32 (m, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 2 H), 7,44 - 7,46 (m, 2 H). Exemplo 21 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fluorometil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E21)
Figure img0070
[000142] (Dietilamino) trifluoreto de enxofre (0,046 ml, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (- 78 °C) de composto E30 (0,119 g, 0,32 mmol) em DCM (1 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 3 horas e a seguir por um adicional de 2 horas a 0°C. Subsequentemente, (dietilamino) trifluoreto de enxofre adicional (0,046 ml, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi ainda agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Na2CO3 (solução aquosa saturada) foi adicionado e a mistura foi diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluente: DCM /EtOAc de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas in vacuo e finalmentesecas por congelamento para render o composto E21 (0,019 g, 16 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,33 - 0,40 (m, 2 H), 0,52 - 0,65 (m, 2 H), 1,17 - 1,29 (m, 1 H), 1,74 - 1,96 (m, 4 H), 2,96 (d, J=22,7 Hz, 2 H), 3,06 (dt, J=11,6, 3,7 Hz, 2 H), 3,45 - 3,52 (m, 2 H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,36 (m, 6 H). Exemplo 22 1'-Butil-3'-cloro-4-hidróximetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E22)
Figure img0071
[000143] 4-Hidróximetil-4-fenilpiperidina (0,172 g, 0,9 mmol), acetato de paládio (II) (0,007 g, 0,03 mmol), carbonato de césio (0,391 g, 1,2 mmol) e Xantphos (0,035 g, 0,06 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D9 (0,2 g, 0,6 mmol) em trifluorometilbenzeno (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 24 horas em um tubo selado, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente. Subsequentemente, ela foi diluída com DCM, H2O (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea, e o filtrado foi evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado primeiro por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluente: DCM/EtOAc de 90/10 a 0/100) e a seguir por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas, evaporadas in vacuoe finalmente secas por congelamento para render o composto E22 (0,041 g, 18 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,13 (br t, J=6,7 Hz, 1 H), 1,28 - 1,40 (m, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,31 - 2,40 (m, 2 H), 2,98 - 3,10 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 3,63 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 3,90 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,92 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 4 H). Exemplo 28 1'-Butil-3'-cloro-4-[2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E28)
Figure img0072
[000144] Uma mistura de intermediário D9 (0,254 g, 0,76 mmol), intermediário D28 (0,2 g, 0,912 mmol) e di-isopropiletilamina (0,199 ml, 1,114 mmol) em acetonitrila (11 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc/MeOH como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E28 (0,183 g, 61 %). P.F.182°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 2 H), 1,70 (s, 6 H), 1,71 - 1,77 (m, 2 H), 1,79 (s, 1 H), 1,82 - 1,90 (m, 2 H), 1,91 - 2,05 (m, 2 H), 2,88 - 2,98 (m, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 3 H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,03 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,16 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,28 (td, J=7,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1 H). Exemplo 29 1'-Butil-3'-cloro-4-[2-flúor-4-(1 -hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra- hidro-2H,1 H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E29)
Figure img0073
[000145] Uma mistura de intermediário D9 (0,261 g, 0,781 mmol), intermediário D25 (0,223 g, 0,938 mmol) e di-isopropiletilamina (0,204 ml, 1,172 mmol) em acetonitrila (11 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/ EtOAc/MeOH/NH3 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E29 (0,239 g, 73 %). P.F.150,5°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,31 - 1,43 (m, 2 H), 1,57 (s, 6 H), 1,68 - 1,76 (m, 2 H), 1,77 (s, 1 H), 1,87 - 1,96 (m, 4 H), 2,86 - 2,98 (m, 2 H), 2,98 - 3,09 (m, 1 H), 3,81 (br d, J=12,0 Hz, 2 H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,03 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,16 - 7,25 (m, 3 H). Exemplo 32 1 -butil-3-cloro-4-( 1 'HI ,3 H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)piridin- 2( 1H)-ona (E32)
Figure img0074
[000146] Uma mistura de intermediário D9 (0,15 g, 0,45 mmol), 3H- espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidina] (0,102 g, 0,54 mmol) e di- isopropiletilamina (0,097 ml, 0,056 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E32 (0,14 g, 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 2 H), 1,85 (dd, J=13,8, 2,20 Hz, 2 H), 2,12 (dt, J=13,0, 4,7 Hz, 2 H), 3,25 (dt, J=12,4, 2,31 Hz, 2 H), 3,57 - 3,68 (m, 2 H), 3,94 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,06 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,34 (m, 7 H), Exemplo 33 1 -butil-3-cloro-4-( 1 'HI-espiro [1 -benzofuran-3,4'-piperidin] -1'-il)piridin-2( 1H)-ona (E33)
Figure img0075
[000147] Uma mistura de intermediário D9 (0,15 g, 0,45 mmol), espiro [1-benzofuran-3,4'-piperidina] (0,102 g, 0,54 mmol) e di- isopropiletilamina (0,097 ml, 0,056 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E33 (0,116 g, 84 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δd ppm 0,95 (t, J =7,4 Hz, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 2 H), 1,66 - 1,79 (m, 2 H), 1,86 (d, J=13,3 Hz, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 2,84 - 2,97 (m, 2 H), 3,68 (d, J=12,7 Hz, 2 H), 3,94 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 6,01 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,92 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 7,07 - 7,24 (m, 3 H).
[000148] Os compostos E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E23, E24, E25 e E26 foram preparados de acordo com o procedimento de reação descrito no Exemplo 1.
[000149] O composto E27 foi preparado de acordo com oprocedimento de reação descrito no Exemplo 9.
[000150] O composto E30 e o composto E31 foram preparados deacordo com o procedimento de reação descrito no Exemplo 22.
Dados Físico-químicos LCMS - Procedimento geral
[000151] A medição por HPLC foi realizada usando um HP 1100 de Agilent Technologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi dividido com um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletropulverização. O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. A aquisição dos dados foi realizada com o programa MassLinx-Openlinx.
[000152] O método de LCMS: _para_ todos _os _exe_mp_los_ exceto _pa_ra os e_xe_mplos_E_5__E18J_E25±_E2_7_, _E2_8__E_29__E30 _e _E3_1, o .método a seguire_foi_usado .
[000153] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5 % de B (acetonitrila), 5 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 2 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV e a tensão do cone foi de 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
Método de LCMS: Este método foi usado para os exemplos E5 e E18.
[000154] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de ACE-C18 (3,0 μm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40°C. As condições do gradiente usadas são: 80 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,5 minutos até 9.0 minutos. Volume de injeção de 5 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a tensão do cone foi de 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
[000155] Método de LCMS : _Este_método_ foi. _u_sadP_ P_ara _o _exe_mpjo. E25.
[000156] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (mistura de Acetonitrila/ Metanol, 1/1), a 100 % de B em 6,0 minutos, mantidos durante 6,5 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,0 minutos até 9,0 minutos. Volume da injeção de 2 μl. Os espectros de massa de baixa resolução (detector SQD; quadrupolo) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pela triagem de 100 a 1000 em 0,1 segundo usando um atraso entre canais de 0,08 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 3 kV e a tensão do cone foi de 20 V.
[000157] Método de LCMS :_Este_método_ foi. usado para _o .exempjo E27.
[000158] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters, com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 95 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio + 5% de acetonitrila), 2,5 % de B (acetonitrila), 2,5 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, mantidas até 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,3 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 2 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,3 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2.5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativo. A tensão do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
[000159] Método de LCMS: _Este _método _foi_ usado _paia_ o_s_ exemplos E28, E29, E32_e E33
[000160] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna BEH-C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters, com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min, a 60°C sem dividir com o detector de MS. As condições do gradiente usadas são: 95 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio + 5 % de acetonitrila), 5 % de B (mistura de acetonitrila / metanol, 1/1), a 20 % de A, 80 % de B em 4,9 minutos, a 100 % de B em 5,3 minutos, mantidas até 5,8 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 6,0 minutos até 7,0 minutos. Volume de injeção de 0,5 μl. Os espectros de massa de baixa resolução (detector de SQD; quadrupolo) foram adquiridos pela triagem de 100 a 1000 em 0,1 segundo usando um atraso entre canais de 0,08 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 3 kV. A tensão do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e 30 V para o modo de ionização negativo.
[000161] Método de LCMS : __Este __m_ét_odo__foi_ _us_ado__para_ _os exemplos _E30_ e_E_3_1.
[000162] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5 % de B (acetonitrila), 5 % de C (metanol), mantidas a 0,2 minuto, a 50 % de B, 50 % de C em 3,5 minutos, mantidas até 3,65 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 3,8 minutos até 5,0 minutos. Volume de injeção de 2 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,3 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativo. A tensão do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
Pontos de Fusão
[000163] Para vários compostos, os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho Mettler FP62. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 3 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi de 300 °C. O ponto de fusão foi lido de um display digital e foi obtido com incertezas experimentais que são comumente associadas com este método analítico.
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
[000164] Os espectros de 1H RMN foram gravados em ambos os espectrômetros Bruker DPX400 ou Bruker AV-500 que operam a 400 e 500 MHz respectivamente. Todas as mudanças químicas relatadas (δ) são expressas em ppm relativas ao tetrametilsilano.
[000165] A Tabela 1 lista os compostos da fórmula (I) que foram preparados de acordo com um dos exemplos acima. Tabela 1:
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
nd: não determinado Tabela 2:
Figure img0079
D. Exemplos Farmacológicos
[000166] Os compostos providos na presente invenção são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estes compostos parecem potencializar as respostas de glutamato pela ligação a um local alostérico outro que não o local de ligação alostérica. A resposta de mGluR2 a uma concentração de glutamato é aumentada quando os compostos da fórmula (I) estão presentes. Espera-se que os compostos da fórmula (I) tenham seu efeito substancialmente em mGluR2 em virtude da sua capacidade de intensificar a função do receptor. O comportamento dos moduladores alostéricos positivos testados em mGluR2 usando o método de ensaio de ligação de [35S]GTPyS descrito abaixo e o qual é adequado para a identificação de tais compostos, e mais particularmente os compostos de acordo com a Fórmula (I), são mostrados na Tabela 3.
Ensaio de Ligação de [35S]GTPyS
[000167] O ensaio de ligação de [35S]GTPyS é um ensaio à base de membrana funcional usado para estudar a função do receptor acoplado à proteína G (GPCR) pelo que a incorporação de uma forma não-hidrolisável de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5’-trifosfato, marcada com 35S de emissão de gama), é medida. A subunidade α Dda proteína G catalisa a troca de guanosina 5’-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) e mediante a ativação do GPCR por um agonista, [35S]GTPyS, se torna incorporada e não pode ser clivada para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade de incorporação de [35S]GTPyS radioativo é a medida direta da atividade da proteína G e, portanto, a atividade do agonista pode ser determinada. Os receptores de MGluR2 são mostrados como sendo preferivelmente acoplados à proteína G α I, um acoplamento preferencial para este método, e portanto, ele é amplamente usado para estudar a ativação do receptor de receptores de mGluR2 tanto nas linhagens celulares recombinantes quanto nos tecidos (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Aqui é descrito o uso do ensaio de ligação de [35S]GTPyS usando as membranas das células transfectadas com o receptor de mGluR2 humano e adaptado de Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para a detecção das propriedades de modulação alostérica positiva (PAM) dos compostos desta invenção.
Preparação da Membrana
[000168] As células de CHO foram cultivadas até a pré-confluência e estimuladas com butirato a 5 mM por 24 horas, antes da lavagem em PBS, e a seguir coletadas por raspagem no tampão de homogeneização (tampão de Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, 4°C). Os lisados de células foram homogeneizados brevemente (15s) usando um homogeneizador ultra-turrax. O homogenado foi centrifugado a 23 500 x g por 10 minutos e o sobrenadante descartado. O pélete foi ressuspenso em Tris-HCl a 5 mM, pH 7,4 e centrifugado novamente (30 000 x g, 20 min, 4°C). O pélete final foi ressuspenso em HEPES a 50 mM, pH 7,4 e armazenado a -80°C em alíquotas apropriadas antes do uso. A concentração da proteína foi determinada pelo método de Bradford (Bio-Rad, USA) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de Ligação de [35S]GTPYS
[000169] A medição da atividade de modulação alostérica positiva de mGluR2 dos compostos de teste na membranas que contêm mGluR2 humano foi realizada usando membranas congeladas que foram descongelados e brevemente homogeneizados antes da pré- incubação em microplacas de 96 poços (15 μg/poço no ensaio, 30 minutos, 30°C) no tampão de ensaio (HEPES a 50 mM pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 3 mM, GDP a 50 μM, 10 μg/ml de saponina,) com concentrações crescentes de modulador alostérico positivo (de 0,3 nM a 50 μM) e ou uma concentração mínima predeterminada de glutamato (ensaio de PAM), ou nenhum glutamato adicionado. Para o ensaio de PAM, as membranas foram pré-incubadas com glutamato em concentração EC25, isto é, uma concentração que dá 25 % da resposta máxima de glutamato, e está de acordo com os dados publicados (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). Após a adição de [35S]GTPyS (0.1 nM, f.c.) para alcançar um volume de reação total de 200 μl, as microplacas foram agitadas brevemente e ainda incubadas para permitir a incorporação de [35S]GTPyS na ativação (30 minutos, 30 °C). A reação foi interrompida pela filtração a vácuo rápida sobre a microplaca de placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro GF/B de 96 poços Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) usando um coletor de célula de placa de 96 poços (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), e a seguir pela lavagem três vezes com 300 μl de tampão de lavagem resfriado com gelo (Na2PO4.2H2O a 10 mM, NaH2PO4.H2O a 10 mM, pH = 7,4). Os filtros foram a seguir secos ao ar, e 40 μl de coquetel de cintilação líquida (Microscint-O) foram adicionados a cada poço e [35S]GTPyS ligado por membrana foi medido em um leitor de placa de cintilação de 96 poços (Top-Count, Perkin- Elmer, USA). A ligação de [35S]GTPyS não- específica é determinada na presença de GTP a 10 μm frio. Cada curva foi realizada pelo menos uma vez usando a amostra em duplicata por ponto de dados e em 11 concentrações.
Análise dos Dados
[000170] As curvas de resposta de concentração dos compostos representativos da presente invenção na presença de EC25 adicionada de agonista de mGluR2 glutamato para determinar a modulação alostérica positiva (PAM), foram geradas usando o programa Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA). As curvas foram ajustadas a uma equação logística de quarto parâmetros (I=fundo + (Topo-fundo) / (1+10A((LogEC5Q-X)*inclinação de topo) permitindo a determinação dos valores de EC50. A EC50 é a concentração de um composto que causa uma potenciação meio máxima da resposta de glutamato. Isto é calculado pela subtração das respostas máximas de glutamato na presença de uma concentração completamente saturada de um modulador alostérico positivo da resposta de glutamato na ausência de um modulador alostérico positivo. A concentração produzindo o efeito meio máximo é a seguir calculada como EC5Q.
[000171] Tabela 3. Dados Farmacológicos para os Compostos de acordo com a invenção.
[000172] Todos os compostos foram testados na presença do agonista de mGluR2, glutamato em uma concentração de EC25 predeterminada, para determinar a modulação alostérica positiva (GTPyS-PAM). Os valores mostrados são as médias de valores em duplicata de 11 curvas de resposta de concentração a partir de pelo menos um experimento. Todos os compostos testados mostraram um valor de pEC5Q (-logEC5Q) de mais do que 5,Q, de 6,Q5 a 7,2Q. O erro de determinação de um valor de pEC5Q para um experimento único é estimado ser de cerca de Q,3 unidades log.
Figure img0080
Figure img0081
nd = não determinado
E. Exemplos da Composição
[000173] "Ingrediente ativo" como usado ao longo destes exemplos se refere a um composto final da fórmula (I), aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, aos solvatos e às formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.
[000174] Os exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como a seguir: 1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato de dicálcio 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg
[000175] Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.
2. Suspensão
[000176] Uma suspensão aquosa é preparada para a administração oral de modo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3. Injetável
[000177] Uma composição parenteral é preparada pela agitação de 1,5 % em peso de ingrediente ativo da invenção em 10% em volume de propileno glicol em água. 4. Unguento Ingrediente ativo Álcool estearílico 5 a 1000 mg 3 g Lanolina 5 g Petróleo branco Água 15 g ad 100 g
[000178] Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.
[000179] As variações razoáveis não devem ser consideradas como um afastamento do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode ser variada em muitas maneiras por aqueles versados na técnica.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
Figure img0082
ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em queR1é C4-5 alquila; ou C1-2 alquila substituída com C3 cicloalquila ou fenila substituída com OCF3;R2é CF3, Cl, Br ou ciclopropila;R3 é hidrogênio, flúor, hidroxila, hidróxiC1alquila, fluoroC1alquila, fluoroC2alquilóxi ou ciano; e Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, morfolinila, sec-propanol e CF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil) metila ou 2-(ciclopropil)-1-etila; R3é hidrogênio, flúor ou ciano; e Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com halo, trifluorometila, morfolinila ou hidróxi C1alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil) metila ou 2- (ciclopropil)-1-etila; R2é cloro; R3é hidrogênio ou flúor; e Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com hidróxi C1 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado de: - 3'-cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H- [1,4']bipiridinil-2'-ona; - 1'-butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H-[1,4']bipiridinil-2'- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0083
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0084
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados à substância, distúrbios da alimentação, distúrbios do humor, enxaqueca, distúrbios convulsivos ou epilepsia, dor, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio compulsivo-obsessivo (OCD), distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio de ilusões, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância.
12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizoide, esquizotípico.
13. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado à substância selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, retirada de álcool, delírio pela retirada de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool, dependência de anfetamina, retirada de anfetamina, dependência de cocaína, retirada de cocaína, dependência de nicotina, retirada de nicotina, dependência de opioide e retirada de opioide.
14. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio da alimentação selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
15. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio do humor selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo principal e distúrbio do humor induzido por substância.
16. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é enxaqueca.
17. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não- convusiva generalizada, epilepsia convusiva generalizada, estado de pequeno mal epilíptico, estado de grande mal epilíptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial e conínua, e outras formas de epilepsia.
18. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio da infância é distúrbio de hiperatividade / déficit de atenção.
19. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência devido à doença de HIV, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo de Alzheimer, demência persistente induzida por substância e prejuízo cognitivo ameno.
20. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em combinação com um agonista ortostérico de mGluR2, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição como citada em qualquer uma das reivindicações 9 a 20. (I) e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R1é 1-6alquila; ou C1-3alquila substituída com C3- 7cicloalquila, fenila, ou fenila substituída com halo, trifluormetila ou trifluormetóxi;
BRPI0816767A 2007-09-14 2008-09-12 composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos BRPI0816767B8 (pt)

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WO (1) WO2009033704A1 (pt)
ZA (1) ZA201001151B (pt)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584148A (en) 2007-09-14 2011-05-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CA2696948C (en) 2007-09-14 2013-04-30 Jose Maria Cid-Nunez 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CN102143955B (zh) 2008-09-02 2013-08-14 Omj制药公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8648192B2 (en) 2010-05-26 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3431106T (lt) * 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
EA033889B1 (ru) * 2014-01-21 2019-12-05 Янссен Фармацевтика Нв Комбинация на основе лиганда sv2a и положительного аллостерического модулятора метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа
TW201600522A (zh) * 2014-02-20 2016-01-01 赫孚孟拉羅股份公司 螺－唑酮
AU2015359352B2 (en) * 2014-12-11 2020-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
AU2022215844A1 (en) 2021-02-02 2023-09-14 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
US12396981B2 (en) 2023-03-09 2025-08-26 William Shulman Methods of using DMT

Family Cites Families (464)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (pt) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (pt) 1974-02-05 1978-03-31
JPS50106981U (pt) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (pt) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
JPS5752334Y2 (pt) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6057300B2 (ja) 1980-09-11 1985-12-14 株式会社東芝 超電導コイル間のエネルギ転送装置
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
DE68923527D1 (de) 1988-10-20 1995-08-24 Sandoz Ag Faserreaktive Azofarbstoffe.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
BR9101256A (pt) 1990-03-30 1991-11-05 Dowelanco Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
WO1992018115A1 (en) 1991-04-18 1992-10-29 Dr Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (pt) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
WO1995005383A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives
WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
WO1995006032A1 (fr) 1993-08-20 1995-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de la tyrosine kinase
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
EP0749424B1 (en) 1994-03-10 2001-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
WO1996005828A1 (en) 1994-08-24 1996-02-29 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
US5948785A (en) 1995-04-27 1999-09-07 The Green Cross Corporation Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
DE69605430T2 (de) 1995-09-15 2000-07-13 Sanofi-Synthelabo, Paris Chinolin-2-on derivate als serotonin antagonisten
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA000710B1 (ru) 1995-12-08 2000-02-28 Жансен Фармасетика Н.В. (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US6391027B1 (en) 1996-07-04 2002-05-21 Erbe Elektromedizin Gmbh Gas-aided, axially displaceable surgical electrode
WO1998006724A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
JP2000516602A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ゼネカ・リミテッド 置換ピリミジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
NZ335992A (en) 1996-12-05 2001-09-28 Amgen Inc Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
SK283879B6 (sk) 1997-01-24 2004-04-06 Conpharma As Deriváty gemcitabínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
EP0891978B1 (en) 1997-07-18 2002-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
AU743899B2 (en) 1997-07-18 2002-02-07 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
ATE238052T1 (de) 1997-07-31 2003-05-15 Celgene Corp Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels
ID28529A (id) 1997-08-14 2001-05-31 Hoffmann La Roche Vinileter heterosiklik untuk gangguan neurologi
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU744577B2 (en) 1997-10-14 2002-02-28 Mitsubishi Pharma Corporation Piperazine compounds and medicinal use thereof
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
CA2315113C (en) 1997-12-18 2009-12-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
AU755421B2 (en) 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US6316498B1 (en) 1998-01-28 2001-11-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
KR20010041015A (ko) 1998-02-17 2001-05-15 윌리엄 제이. 리플린 항바이러스성 피리미딘 유도체
PT1064256E (pt) 1998-03-17 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Biciclo[2.2.1] heptanos e compostos relacionados
JP2002511461A (ja) 1998-04-08 2002-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ピリドニル除草剤
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE69918136T2 (de) 1998-08-31 2005-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-Fluorobicyclo[3.1.0]Hexan-Derivate
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
AU755202B2 (en) 1998-12-04 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
EP1148814A2 (en) 1999-02-01 2001-10-31 A.C. Cossor & Son (SUrgical) Limited Improvements in or relating to sphygmomanometers and other devices
LU90358B1 (fr) 1999-03-01 2000-09-05 Iee Sarl Dispositif pour arr-ter le d-loiement d'un airbag dans un v-hicule
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
NO313534B1 (no) 1999-06-01 2002-10-21 Hanne Storm Apparat og fremgangsmåte for overvåkning og fremgangsmåte for styring av et varselsignal
AU778063C (en) 1999-06-02 2005-12-15 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
JP2003506440A (ja) 1999-08-05 2003-02-18 プレサイエント ニューロファーマ インコーポレイテッド 中枢神経系に関連する疾患の処置のための１，４−ジアゼピン誘導体
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
PL357433A1 (en) 1999-10-15 2004-07-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
SI1224174T1 (en) 1999-10-15 2003-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
SK286628B6 (sk) 1999-10-19 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Inhibítory tyrozín-kinázy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU1071301A (en) 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
WO2001053288A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
YU63802A (sh) 2000-02-25 2005-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag. Modulatori adenozinskih receptora
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2001249399A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
JP3729343B2 (ja) 2000-04-27 2005-12-21 アステラス製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
WO2001083431A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
DE60103050T2 (de) 2000-05-11 2005-01-20 Kenneth Vancouver Curry Spiro[2.4]heptanaminocarbonsäure und ihre derivate
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
HU229553B1 (en) 2000-06-12 2014-01-28 Eisai R & D Man Co 1,2-dihydropyridine compound, process for preparation of the same and use thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
KR20030017562A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 디카르복실산 유도체
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
ATE386736T1 (de) 2000-09-11 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur herstellung von benzimidazol-2-yl - chinolinonderivaten
US6599940B2 (en) 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU9384701A (en) 2000-10-02 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
FI20002525A7 (fi) 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cdk4 inhibitors
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
WO2002070662A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
WO2002074025A2 (de) 2001-03-08 2002-09-19 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Mehrschichtige leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
NZ528345A (en) 2001-04-12 2005-04-29 F Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
EP1379511B1 (en) 2001-04-12 2005-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
CA2446980A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Argyrios G. Arvanitis Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
CA2451057A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1432714B1 (en) 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (pt) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1458374A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
US7998986B2 (en) 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
BR0215462A (pt) 2001-12-27 2004-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
EP1482916A4 (en) 2002-02-07 2007-12-12 Univ Miami SCHWANNZELLEN AND PHOSPHODIESTERASE-HEMMER BASED THERAPY
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
CA2476162A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP4164031B2 (ja) 2002-02-14 2008-10-08 ファルマシア コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
IL163957A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
EA009334B1 (ru) 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
WO2003084610A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
DE60318198T2 (de) 2002-05-02 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Tyrosinkinase-hemmer
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003234628B2 (en) 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2390348A1 (en) 2002-06-10 2003-12-10 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Systems, methods and computer programs for implementing and accessing webservices
NZ564692A (en) 2002-06-11 2009-05-31 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
AU2003245442B2 (en) 2002-06-13 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1545523A1 (en) 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
CA2495756A1 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2004019863A2 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004024150A2 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Novartis Ag Mglu receptors antagonists for treating disorders associated with mglu receptors including addiction and depression
US20060147923A1 (en) 2002-09-11 2006-07-06 Daggett Lorrie P Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
US7105510B2 (en) 2002-09-19 2006-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2006505532A (ja) 2002-09-19 2006-02-16 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
JP4323429B2 (ja) 2002-10-23 2009-09-02 積水メディカル株式会社 新規なフルクトシルペプチドオキシダーゼとその利用
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
WO2004041818A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
EP2316831B1 (en) 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
EP1587474B1 (en) 2002-12-30 2009-11-18 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1, 3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
MXPA05008172A (es) 2003-02-04 2005-10-05 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inhibidores gamma-secretasa.
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2316964T3 (es) 2003-02-24 2009-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fenil-y piridilpipereidinia-derivados como moduladores del metabolismo de la glucosa.
RU2327689C2 (ru) 2003-03-03 2008-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2,5- замещенные тетрагидроизохинолины и фармацевтическая композиция для модуляции 5-нт6
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004080891A1 (ja) 2003-03-13 2004-09-23 T. Rad Co., Ltd. 水蒸気改質器
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
WO2004092135A2 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Substituted benzosulphonamide as potentiators of glutamate receptors
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
EP1624900A4 (en) 2003-05-20 2007-05-02 Univ California METHOD OF BINDING AGENTS AT BETA AMYLOID PLAQUE
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EP1646372A2 (en) 2003-07-14 2006-04-19 Decode Genetics EHF. Methods of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
EA009920B1 (ru) 2003-08-29 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения пиримидотиофена
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
CN1918137B (zh) 2004-02-18 2012-08-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 四唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
EP1773792A1 (en) 2004-07-30 2007-04-18 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
CN1993326A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的杂环苯乙酮增效剂
CA2568850A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US20090215817A1 (en) 2004-08-18 2009-08-27 Pfizer Inc Novel Triazolopyridine Compounds for the Treatment of Inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008517920A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体の複素環式インダノン増強因子
KR100895167B1 (ko) 2004-11-22 2009-05-04 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루타메이트 수용체의 증강제
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
BRPI0517423A (pt) 2004-12-27 2008-10-07 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção do glutamato em um animal, e, uso em um composto
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP1855670A4 (en) 2005-02-24 2010-05-05 Merck Sharp & Dohme BENZAZOLE AMPLIFIERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
EP1875912A4 (en) 2005-04-08 2008-06-04 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS OF TREATING UNWILLING MOVEMENTS
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20070032469A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
CN101309905A (zh) 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
PL1948654T3 (pl) 2005-09-17 2009-12-31 Novartis Ag Pochodne 5-amino-4-hydroksy-7-(imidazo [1,2-a] pirydyn-6-ylometylo)-8-metylononyloamidu i związki pokrewne jako inhibitory reniny do leczenia nadciśnienia
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
EP1934214B1 (en) 2005-09-27 2010-04-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
CN102887891B (zh) 2005-11-15 2016-03-09 阿雷生物药品公司 N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
US7879837B2 (en) 2006-06-19 2011-02-01 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
CA2656855A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Christoph Luthy Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
AU2007307031B2 (en) 2006-10-11 2011-11-24 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101679408B (zh) 2006-12-22 2016-04-27 Astex治疗学有限公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物
US8513276B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Astex Therapeutics Limited Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer
WO2008100715A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Astrazeneca Ab Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
EP1968272A1 (en) 2007-03-05 2008-09-10 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Loop detection for mobile IP home agents
AU2008222749A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy N-alkylated thiazoledinedione as estrogen related receptor-alpha modulators
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200902506A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) * 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
CN101679322A (zh) 2007-03-07 2010-03-24 詹森药业有限公司 用作雌激素相关性受体-α调节剂的取代苯氧基噻唑烷二酮类化合物
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN104447792A (zh) 2007-03-09 2015-03-25 赛诺菲-安万特股份有限公司 取代的二氢和四氢噁唑并嘧啶酮及其制备和用途
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
CN101687790B (zh) 2007-05-25 2015-02-11 Abbvie公司 作为代谢型谷氨酸受体2(mglu2受体)的正向调节剂的杂环化合物
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CA2696948C (en) 2007-09-14 2013-04-30 Jose Maria Cid-Nunez 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
NZ584148A (en) 2007-09-14 2011-05-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8425426B2 (en) * 2007-11-09 2013-04-23 Western Clinical Engineering, Ltd Tourniquet apparatus for measuring limb occlusion pressure
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
WO2009110901A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Sanofi-Aventis Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
US10919672B2 (en) 2008-03-31 2021-02-16 Angelcare Feeding Usa, Llc Seal indication mechanism for containers
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
EP2279532A4 (en) 2008-05-15 2011-07-27 Merck Sharp & Dohme OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE
JP2011520890A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US20100037487A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Susan Connett Method and apparatus for sandal with hidden strap adjustment
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
CN102143955B (zh) 2008-09-02 2013-08-14 Omj制药公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
JP5344222B2 (ja) * 2008-12-26 2013-11-20 日本ガスケット株式会社 シリンダヘッドガスケットにおけるオイル落し穴のシール構造
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
ES2611661T3 (es) 2009-04-23 2017-05-09 Saab Ab Unidad de distribución con compartimentos cerrables de contramedida
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
US8975286B2 (en) 2009-08-20 2015-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
US8507521B2 (en) 2009-11-02 2013-08-13 Merck Sharp + Dohme B.V. Heterocyclic derivatives
US9108937B2 (en) 2010-03-04 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mGluR2
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8784289B2 (en) 2010-04-29 2014-07-22 Illinois Tool Works Inc. Process of forming a wide mouth gusseted bag with edge seals
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
AU2011245737A1 (en) 2010-04-30 2012-12-20 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
EP2603079B1 (en) 2010-08-12 2018-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
WO2012062752A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY152078A (en) 2014-08-15
US20130196992A1 (en) 2013-08-01
US20150336930A1 (en) 2015-11-26
NZ584145A (en) 2012-03-30
BRPI0816767A2 (pt) 2017-05-16
IL204032A (en) 2013-11-28
JP2010539121A (ja) 2010-12-16
AU2008297878A1 (en) 2009-03-19
ATE496906T1 (de) 2011-02-15
US20100240688A1 (en) 2010-09-23
US20130197019A1 (en) 2013-08-01
SI2203439T1 (sl) 2011-05-31
TWI475995B (zh) 2015-03-11
IL229304A0 (en) 2013-12-31
CA2696948A1 (en) 2009-03-19
DK2203439T3 (da) 2011-04-18
CY1111219T1 (el) 2015-06-11
EA201000314A1 (ru) 2011-02-28
CN101801951B (zh) 2013-11-13
TW200927108A (en) 2009-07-01
KR101533440B1 (ko) 2015-07-03
ES2356032T3 (es) 2011-04-04
CN101801951A (zh) 2010-08-11
KR20100080535A (ko) 2010-07-08
US20220000856A1 (en) 2022-01-06
AU2008297878B2 (en) 2011-07-07
HK1189885A1 (en) 2014-06-20
JP5133416B2 (ja) 2013-01-30
EA017648B1 (ru) 2013-02-28
US11071729B2 (en) 2021-07-27
WO2009033704A1 (en) 2009-03-19
CL2008002745A1 (es) 2009-05-22
KR20140034904A (ko) 2014-03-20
RS51660B (sr) 2011-10-31
AR068511A1 (es) 2009-11-18
ZA201001151B (en) 2011-04-28
UA100126C2 (en) 2012-11-26
CN103342695A (zh) 2013-10-09
US20200038391A1 (en) 2020-02-06
HRP20110278T1 (hr) 2011-05-31
EP2203439A1 (en) 2010-07-07
TW201412313A (zh) 2014-04-01
US9114138B2 (en) 2015-08-25
TWI445532B (zh) 2014-07-21
HK1143820A1 (en) 2011-01-14
PL2203439T3 (pl) 2011-06-30
US9132122B2 (en) 2015-09-15
MX2010002536A (es) 2010-08-10
KR101520086B1 (ko) 2015-05-14
EP2203439B1 (en) 2011-01-26
CA2696948C (en) 2013-04-30
PT2203439E (pt) 2011-02-11
IL229304A (en) 2015-08-31
BRPI0816767B8 (pt) 2021-05-25
CN103342695B (zh) 2015-04-22
DE602008004794D1 (de) 2011-03-10

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