BRPI0814288B1 - Processo para a preparação de um composto que tem o nome químico 3-endo-(8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il)benzamida, processo para preparação de um composto que tem um grupo de proteção de amino e composto - Google Patents
Processo para a preparação de um composto que tem o nome químico 3-endo-(8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il)benzamida, processo para preparação de um composto que tem um grupo de proteção de amino e composto Download PDFInfo
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM INTERMEDIÁRIO PARA ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE OPTÓIDE MU. A invenção fornece um método eficiente para a preparação de 3-endo- (S-azabiciclo[3.2.1] benzamida por hidrogenação, sob condições controladas, de um intermediário amino-protegido de 3- (8-azabiciclo[3.2.1]act-2-en-3-il) bensamida em que o grupo de proteção de amigo é removível por hidrogenação catalística.
Description
A invenção é direcionada a um processo para a preparação de um composto de aril 8-aza biciclo[3.2.1]octano que é útil como um intermediário para a preparação de agentes medicinais. Em particular, a invenção é direcionada à preparação de intermediários para agentes antagonistas de receptor opióide mu.
Compostos que demonstram antagonismo em receptores opióides mu são úteis para o tratamento ou melhoria de condições médicas mediadas pela atividade de receptor opióide mu, como distúrbios de motilidade reduzida do trato gastrointestinal; por exemplo, tais compostos são úteis para o tratamento de disfunção intestinal induzida por opióide ou íleo pós-operatório. O Pedido U.S. No. de série 11/711.961 revelou recentemente uma série de compostos de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil(substituído), que exibiram atividade como antagonistas de receptor opióide mu. De interesse particular nessa série são os compostos de fórmula (I):
em que, por exemplo, R2 é ciclohexil ou 4,4- difluorciclohexil, e R4 é C1-4alquil substituído com um ou dois substituintes de hidroxil. Como revelado no pedido citado, a preparação de tais compostos se baseia em um intermediário chave, o composto 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida:
que tem a orientação endo da porção benzamida com relação ao grupo 8-aza-biciclo[3.2.1]octil do produto final.
Para usar a classe acima de antagonistas de receptor opióide mu como agentes medicinais, é desejável ter um processo eficiente para a preparação de 3-endo(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida com alta estéreo- especificidade. Uma vez que a eficácia da síntese de compostos orgânicos diminui dramaticamente com o número de etapas do processo, seria desejável para o processo sintético requerer um número mínimo de etapas do processo. Sumário da invenção
A presente invenção fornece um método eficiente para a preparação de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)benzamida. Foi determinado que a hidrogenação de um intermediário de 3(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)benzamida fornece o produto com boa seletividade para a configuração endo desejada. Foi determinado que sob condições adequadas de hidrogenação, o produto pode ser preparado em uma etapa única, com bom rendimento e estéreo- selectividade, a partir de um intermediário de aril-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno protegido com um grupo de proteção de amino removível por hidrogenação catalítica. Portanto, em um aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 1, que tem o nome químico 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)benzamida, ou um sal deste:
1 o processo compreende a hidrogenação de um composto de fórmula 2 que tem o nome químico 3-(8-azabiciclo[3.2.1] oct-2-en-3-il)benzamida: 
2 ou um ácido ou sal deste, na presença de um catalisador de metal de paládio, e, quando o composto de fórmula 2 está na forma de uma base livre, na presença de um ácido, para fornecer um composto de fórmula 1 ou um sal deste.
Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 1 ou um sal deste, e o processo compreende: (a) a purificação de um frasco de reação que compreende um composto de fórmula 3:
e um ácido com um gás não reativo, em que P1 é um grupo de proteção de amino removível por hidrogenação catalítica, (b) adição de um catalisador de metal de paládio ao frasco de reação; (c) purificação do frasco de reação com hidrogênio; e (d) suprir gás hidrogênio ao frasco de reação em uma pressão de menos que cerca de metade de uma atmosfera de modo que a pressão total no frasco de reação seja de menos que cerca de uma e meia atmosfera para fornecer um composto de fórmula 1 ou um sal deste.
Em um aspecto, o processo usa um intermediário de fórmula 3 em que P1 é benzil.
Em um aspecto, o ácido é ácido clorídrico.
Em outro aspecto, o processo também compreende a conversão do produto da etapa (d) a uma forma cristalina.
Foi também estabelecido que o intermediário de fórmula 3 é eficientemente preparado em uma etapa única pela reação de um intermediário protegido de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- eno com um ácido fenil-borônico substituído.
Em outro aspecto, portanto, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 3:
em que P1 é um grupo de proteção de amino, e o processo que compreende: (a) o contato de um composto de fórmula 5: 
em que -ORx representa um grupo abandonador de sulfonato, com um composto de fórmula 4:
na presença de um catalisador de paládio e um ligante de fosfino para fornecer um composto de fórmula 3.
Com base nas determinações acima, ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 1 ou um sal deste, e o processo compreende: (a) o contato de um composto de fórmula 5 em que P1 é um grupo de proteção de amino removível por hidrogenação catalítica e -ORx representa um grupo abandonador de sulfonato, com um composto de fórmula 4:
na presença de um catalisador de paládio e um ligante de fosfino para fornecer um composto de fórmula 3: 
(b) purificação de um frasco de reação que compreende um composto de fórmula 3 e um ácido com um gás não reativo; (c) adição de um catalisador de metal de paládio ao frasco de reação; (d) purificação do frasco de reação com hidrogênio; e (e) suprir gás hidrogênio ao frasco de reação em uma pressão de menos que cerca de meia atmosfera de modo que a pressão total no frasco de reação seja de menos que cerca de uma e meia atmosfera para fornecer um composto de fórmula 1 ou um sal deste.
Certos intermediários nas reações acima descritas são novos. Em um aspecto da composição, portanto, a invenção também fornece um composto de fórmula 5 em que P1 é benzil e -ORx representa um grupo abandonador de sulfonato, um composto de fórmula 3 em que P1 é um grupo de proteção de amino, e um composto de fórmula 2.
Um processo geral para a preparação de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (1) com estéreo- especificidade desejável para a orientação endo é ilustrado no seguinte esquema:
O 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno protegido (5) em que P1 representa um grupo de proteção de amino e —ORX representa um grupo abandonador de sulfonato é um material de iniciação útil. O intermediário de bicicloocteno 5 reage com um ácido fenil-borônico substituído 4 para fornecer intermediário 3. Quando um grupo de proteção de amino removível por hidrogenação catalítica é usado para P1, o intermediário 3 pode ser desprotegido e reduzido por hidrogenação catalítica, sob condições controladas, em uma única etapa, como mostrado na via (i) para fornecer o produto 1. Quando um grupo de proteção de amino removível por outros procedimentos é usado para P1, o intermediário 3 é primeiramente desprotegido ao composto 2 (etapa(ii)) e então hidrogenado (etapa (iii)) para fornecer o produto 1.
Grupos de proteção de amino removíveis por hidrogenação catalítica, que tipicamente se expõem a gás hidrogênio na presença de um catalisador de metal de paládio, incluem, sem limitação, grupos aril metil, como benzil (Bn), 4-metoxibenzil,e trifenilmetil (Tr), e certos grupos carbonil, como benziloxicarbonil (Cbz), p- nitrobenziloxicarbonil (PNZ), 2,4-diclorobenziloxicarbonil e 5-benzisoxazolilmetoxicarbonil. Grupos de proteção de amino removíveis por outros procedimentos, por exemplo, tratamento com ácido, incluem, sem limitação, terc- butoxicarbonil (Boc) e p-metoxibenziloxicarbonil (Moz), para nomear apenas alguns. Numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.
A variável —ORx representa um grupo abandonador de sulfonato. Grupos abandonadores de sulfonato úteis no presente processo incluem trifluormetano sulfonato (comumente triflato), p-tolueno sulfonato (comumente tosilato) e metil sulfonato (comumente mesilato). Intermediários de fórmula 5 são convenientemente preparados a partir de uma 8-azabiciclo[3.2.1]octanona protegida 6:
6 em que P1 é benzil. Por exemplo, como descrito em detalhes na seção de exemplos abaixo, para preparar um intermediário de bicicloocteno 5 em que P1 é benzil e —ORx é triflato, intermediário benzil-protegido 6, 8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, faz contato com entre cerca de 1 e cerca de 1,5 equivalente de N-fenil- bis(trifluormetanossulfonimida) e entre cerca de 1 e cerca de 1,5 equivalente de uma base, como sódio bis(trimetilsilil)amida. A reação é tipicamente conduzida em uma temperatura entre cerca de -20 e cerca de -10°C por entre cerca de meia hora a cerca de duas horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa.
Para preparar um intermediário de bicicloocteno 5 em que P1 é Boc e —ORx é triflato, um intermediário protegido por Boc 6 reage com N-fenil-bis(trifluormetanossulfonimida) e base como acima descrito. A reação do intermediário de Boc, no entanto, é tipicamente conduzida em uma temperatura inferior, menos que cerca de -70°C, entre cerca de 2 e cerca de 5 horas, ou até a reação estar substancialmente completa. O intermediário protegido por Boc 6 é comercialmente disponível ou ele é preparado por reação da forma protegida de benzil com di-terc-butil dicarbonato (comumente Boc2O) e hidrogenação catalítica.
Um intermediário de bicicloocteno 5 em que P1 é benzil e —ORX é tosilato pode ser preparado a partir de intermediário protegido por benzil 6 por um processo análogo àquele da preparação do intermediário de benzil- triflato, com o uso de anidrido de ácido p- toluenossulfônico (comumente Tos2O) como um reagente.
A 8-azabiciclo[3.2.1]octanona protegida por benzil 6 é tipicamente obtida a partir de fontes comerciais, e ela pode ser preparada pela reação de 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano com benzilamina e ácido 1,3- acetonadicarboxílico em uma solução aquosa ácida na presença de um agente de tamponamento como descrito em US 2005/0228014 (veja também US 5.753.673).
No presente processo, intermediário de bicicloocteno 5 reage com um ácido aril borônico 4 para fornecer intermediário 3. Opcionalmente, bicicloocteno 5 pode ser usado como o produto bruto da preparação acima descrita sem completa isolação e purificação. A reação é tipicamente conduzida por contato com entre cerca de 1 e cerca de 1,2 equivalente de 4 na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio e ligante de fosfino (entre cerca de 0,005 e cerca de 0,1 equivalente), e entre cerca de 2 e cerca de 4 equivalentes de uma base.
Catalisadores de paládio adequados incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2dba3), acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), dicloro(1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)dipaládio(II) (Pd(dppf)Cl2), dicloro bis(trifenilfosfino)-paládio(II) (Pd(PPh3)2Cl2), e outros, em que as abreviações comuns são dadas em parênteses. Ligantes de fosfino úteis na presente reação incluem triciclohexilfosfino (PCy3), triciclohexilfosfino tetrafluorborato (PCy3HBF4), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (dppf), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, tri(2-furil)fosfino, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,5-bis(difenilfosfino)pentano (dpppe), tri-terc- butilfosfino (P(t-Bu)3) e 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos). Os seguintes são exemplos de sistemas de catalisador para a reação de ligação de ácido borônico: 0,01 equivalente Pd(OAc2)/ 0,01 equivalente dppf, 0,04 equivalente Pd2dba3/0,08 equivalente PCy3HBF4, 0,03 equivalente Pd2dba3/0,06 equivalente dpppe.
Bases típicas para a reação de ligação incluem fluoreto de potássio e fluoreto de césio. Alternativamente, carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio, terc-butóxido de potássio, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) pode ser usado para a base. A reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte, como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona. Sistemas adequados de solvente misto incluem tetrahidrofurano e água, tetrahidrofurano e N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano e N-metilpirrolidona, acetona e água, etanol e água, e isopropanol e água. A reação é tipicamente conduzida em uma temperatura entre cerca de 40 e cerca de 80°C por cerca de 1 a cerca de 4 horas ou até a reação estar substancialmente completa. O produto 3 é isolado como um sólido por procedimentos convencionais. Opcionalmente, o produto 3 pode ser também purificado por isolação como sal de um ácido, tipicamente um sal de cloridrato.
A seguir, quando P1 é um grupo de proteção de amino removível por hidrogenação catalítica, o intermediário protegido de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il)benzamida 3 é desprotegido e reduzido em uma etapa única de hidrogenação, como indicado esquematicamente na via (i), para fornecer o produto 1. Nessa reação de hidrogenação, a mistura de reação do intermediário 3 em um diluente alcoólico, por exemplo, etanol e água, e, entre cerca de 1,5 e cerca de 2,5 equivalentes de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, é primeiramente purificada com um gás não reativo para reduzir a quantidade de oxigênio na mistura de reação. Tipicamente, nitrogênio é usado como o gás de purificação, embora argônio ou outro gás inerte possa ser alternativamente empregado. A purificação é tipicamente realizada ao fornecer o gás através de um tubo inserido na mistura de reação, que é contida em um frasco aberto para a atmosfera. Foi observado que é vantajoso limitar a quantidade de tempo em que a mistura de reação é exposta ao gás de purificação; por exemplo, para uma reação na escala de 40 gramas com o uso de um frasco de hidrogenação de um litro, uma boa taxa de conversão ao produto é atingida quando a mistura de reação é inicialmente purificada com nitrogênio por cerca de 5 a cerca de 10 minutos. Se o fluxo inicial de nitrogênio for maior que cerca de meia hora, a taxa de conversão ao produto é adversamente afetada.
Então, um catalisador de metal de paládio, convencionalmente paládio em carbono, é adicionado, e a mistura de reação é purificada com hidrogênio, como acima descrito, que tem o efeito de introdução de hidrogênio em uma mistura de reação, substituindo pelo menos algum do gás de purificação. A extensão de tempo necessária para introduzir hidrogênio na mistura de reação depende da escala da reação; por exemplo, para a reação na escala de 40 gramas, é benéfico purificar com hidrogênio por cerca de 5 a cerca de 10 minutos, mas constatou-se que um período maior é prejudicial. Para a reação na escala de quilograma, é útil purificar a mistura de reação com hidrogênio por cerca de 20 a cerca de 30 minutos. A seguir, um fluxo de gás hidrogênio em menos que cerca de meia atmosfera é aplicado à mistura de reação, tipicamente em um frasco fechado, de modo que a pressão total no frasco seja de menos que cerca de uma e meia atmosfera. A reação é tipicamente conduzida em uma temperatura entre cerca de 45 e cerca de 55°C por entre cerca de 3 e cerca de 6 horas ou até a reação estar substancialmente completa. A inclusão de um ácido na mistura de reação fornece o produto como o sal de ácido.
Foi observado que os resultados da reação de hidrogenação dependem da pressão com a qual o gás hidrogênio é fornecido. A limitação da pressão de hidrogênio aplicada a abaixo de cerca de meia atmosfera promove a seletividade para a orientação endo desejada do produto e a taxa de reação. Com o uso das condições de hidrogenação controladas aqui descritas, a percentagem de material exo no produto é não mais que cerca de 10%, tipicamente entre cerca de 6 e cerca de 10%; por exemplo, como descrito abaixo, a reação de intermediário protegido por benzil 3 em que a pressão aplicada de gás hidrogênio foi mantida abaixo de 5 psi (0,34 atmosfera ou 34,47 kPa) resultou, depois de 5 horas, em > 99% de conversão ao sal de cloridrato do produto 1 com uma proporção de isômero endo:exo de cerca de 93:7.
Em contraste, a exposição a um fluxo de gás hidrogênio de 20 psi (1,36 atmosfera ou 137,89 KPa) acima da pressão atmosférica por 40 horas resultou em ~95% de conversão ao produto 1 com uma proporção de isômero endo:exo de cerca de 85:15.
Em um aspecto, portanto, a invenção fornece um processo de preparação de um composto de fórmula 1 ou um sal deste, em que a etapa de suprimento de gás hidrogênio é o fornecimento de gás hidrogênio em uma pressão controlada de modo que a percentagem do isômero exo no produto 1 é de menos que cerca de 10%.
Quando P1 é a um grupo de proteção de amino que não é removido por hidrogenação catalítica, primeiro o grupo de proteção é removido pelo procedimento convencional adequado para fornecer intermediário 2, que é então hidrogenado para fornecer o produto 1; por exemplo, quando P1 é Boc, intermediário 3 faz contato com ácido trifluoracético para fornecer 2 como o sal de trifluoracetato. Quando o intermediário 2 é fornecido como um sal de ácido, não é necessário adicionar mais ácido na etapa de hidrogenação. A hidrogenação do intermediário desprotegido 2 fornece o produto 1 com estéreo-seletividade aceitável e não parece ser muito sensível às condições de hidrogenação. Nesse processo, também, a percentagem de material exo no produto é geralmente de não mais que cerca de 10%, tipicamente entre cerca de 6 e cerca de 10%, por exemplo, tratamento de 2 sob um balão de hidrogênio (aproximadamente uma atmosfera) resultou no produto 1 com uma proporção de isômero endo:exo de cerca de 93:7. Essa observação é consistente com a hipótese de que, limitando-se a pressão de hidrogênio na reação de hidrogenação do intermediário 3 quando P1 é removível por hidrogenação catalítica, como acima descrito, é favorecida a desproteção de 3 sobre a redução da ligação dupla.
Finalmente, a estereo-seletividade do produto da reação de hidrogenação pode ser também melhorada por cristalização como um sal de ácido, por exemplo, como o sal de cloridrato. O produto bruto da reação de hidrogenação é cristalizado por procedimentos convencionais, por exemplo, para cristalizar o produto como o sal de cloridrato, uma mistura do produto bruto, entre cerca de 1,5 e cerca de 2,5 equivalentes de ácido clorídrico, se não presente na reação de hidrogenação, e um álcool, preferivelmente o álcool usado como um diluente na etapa prévia, são aquecidos a cerca de 60°C até a dissolução completa de quaisquer sólidos. A mistura de reação de cristalização é resfriada com agitação por cerca de 35°C, então em temperatura ambiente e agitação a cerca de 0°C por cerca de uma hora a cerca de 6 horas ou até que a cristalização esteja substancialmente completa.
Opcionalmente, para promover a cristalização, cristais de semente do produto são adicionados quando a temperatura da mistura é de cerca de 35°C. A adição de um anti- solvente, como metil terc-butil éter (MTBE), quando a mistura está em temperatura ambiente, é vantajosa para melhorar o rendimento. Incluindo o procedimento de cristalização, o sal de cloridrato do composto 1, por exemplo, foi obtido com uma percentagem do isômero exo indesejado de menos que cerca de 0,5 %.
No evento, o produto de hidrogenação tem um grande componente exo inaceitável, por exemplo, a etapa de hidrogenação falhou em usar uma pressão controlada de gás hidrogênio, um procedimento de cristalização modificado pode ser usado para melhorar a estéreo-especificidade até o nível acima descrito. O procedimento modificado usa um período de cristalização mais longo. Uma mistura do produto bruto e um álcool é aquecida a cerca de 60°C até que seja observada a dissolução completa e então resfriada a cerca de 30°C em cuja temperatura cristais em semente do produto são adicionados. Uma proporção útil de cristais em semente para o produto bruto é entre cerca de 1:800 e cerca de 1:400 (peso:peso). O caldo resultante é resfriado até a temperatura ambiente e agitado por entre cerca de 8 e cerca de 24 horas até que seja observado um precipitado cristalino, e então um anti-solvente, em particular, 2- metil tetrahidrofurano é adicionado. O caldo é tipicamente agitado por mais um período entre cerca de 3 e cerca de 6 horas, ou até a precipitação estar substancialmente completa. Os cristais são isolados por métodos convencionais. Com o uso desse procedimento, o sal de cloridrato do composto 1 com um componente exo de menos que cerca de 2%, incluindo menos que cerca de 1% e menos que cerca de 0,5%, pode ser obtido a partir de um produto bruto com um componente exo de cerca de 15%. EXEMPLOS
Os seguintes exemplos sintéticos são oferecidos para ilustrar a invenção, e não devem ser interpretados de qualquer forma como limitantes do escopo da invenção. Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações têm os significados a seguir, a menos que indicado de outro modo. As abreviações não definidas abaixo têm seus significados geralmente aceitos. ACN = acetonitrila DMF = N,N-dimetilformamida EtOAc = acetato de etila EtOH = etanol NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida sódica MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano MTBE = éter terc-butil metílico psi = libra por polegada quadrada Rt = tempo de retenção
Os reagentes e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais (Aldrich, Strem Chemicals, Inc. etc.), e usados sem purificação adicional. O progresso das misturas de reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta performance analítica e espectrometria de massa. As proporções endo/exo de produtos foram determinadas por análise de HPLC com o uso dos protocolos abaixo descritos. As mistura de reação foram trabalhadas como descrito especificamente em cada reação; comumente, elas foram purificadas por extração e outros métodos de purificação como cristalização dependente de temperatura e solvente, e precipitação. A caracterização dos produtos de reação foi rotineiramente realizada por espectrometria de massa e 1H- RMN. Para a medição de RMN, foram dissolvidas amostras em solvente deuterado (DMSO-d6 ou CDCl3), e os espectros de 1H- RMN foram adquiridos com um instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) sob condições padrão de observação. A identificação espectrométrica de massa dos compostos foi realizada com o uso de um instrumento Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1100 LC/MSD.
Condições gerais de HPLC Coluna: Zorbax SB-Aq, 5 μm. 4,6 x 250 mm Temperatura da coluna: 40°C Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Fases móveis: A = Água/ACN (98:2) + 0,1 % TFA B = Água/ACN (10:90) + 0,1 % TFA, Volume de injeção: 10 μL Comprimento de onda do detector: 214 nm Método de HPLC 1 Compostos brutos foram dissolvidos em Água/ACN (50:50) em cerca de 1 mg/mL e analisados com o uso do seguinte gradiente por 20 min (tempo (min)/ % B): 0/10, 2,5/20, 9/75, 15/90, 17/90, 18/10, 20/10. Método de HPLC 2 Compostos foram dissolvidos em Água/ACN (90:10) em cerca de 1 mg/mL e analisados com o uso do seguinte gradiente por 30 min (tempo (min)/ % B): 0/10, 13/10, 23/65, 28/90, 29/90, 30/10. Método de HPLC 3 Compostos foram dissolvidos em Água/ACN (90:10) em cerca de 1 mg/mL e analisados com o uso do seguinte gradiente por 55 min (tempo(min)/ % B): 0/10, 10/20, 46/75, 47/90, 50/10, 55/10.
Exemplo 1: Síntese de cloridrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida a. Preparação de 8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il éster de ácido triflúor-metanossulfônico A um frasco de 500 mL, foram adicionados cloridrato de 8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (50,4 g, 200 mmol), EtOAc (160 mL) e 4 N NaOH (50 mL). A mistura de reação foi aquecida a 30°C e agitada naquela temperatura por 1 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi descartada. O volume da camada orgânica foi reduzido a ~40 mL por evaporação rotatória e THF (270 mL) foi adicionado. A solução resultante foi adicionada a um frasco de 1 L e resfriada a -20°C. Uma solução de NaHMDS (1 M em THF, 230 mL, 230 mmol) foi adicionada ao frasco por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a -20 ± 5°C por 1 h. N- fenilbis(trifluormetanossulfonimida (82,2 g, 230 mmol) foi adicionada à mistura de reação em porções por 5 minutos e a mistura foi agitada de -20°C a -10°C por 1 h. À mistura de reação, foi adicionado 1 N NaOH (200 mL) e a mistura foi deixada para aquecer a 22°C com agitação. O solvente foi parcialmente removido por evaporação rotatória a 30°C até um volume de 450 mL. À mistura de reação restante, foram adicionados EtOAc (300 mL) e heptano (150 mL). A mistura foi agitada a 22°C por 5 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com 1N NaOH (3 x 450 mL). As camadas aquosas foram descartadas. A camada orgânica foi concentrada por evaporação rotatória para fornecer o intermediário do título (77 g, >96 % pureza por método de HPLC 1). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 7,25-7,35 (m, 5H), 6,05 (d, J=5,2, 1H), 3,64 (q, J13,2, 2H), 3,40-3,44 (m, 2H), 2,77 (d, J=16,4, 1H), 1,79-2,09 (m, 5H), 1,52-1,59 (m, 1H). b. Preparação de 3-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)benzamida
Ao produto bruto da etapa prévia, foi adicionado THF (420 mL) e a solução foi purificada com nitrogênio por 5 minutos. A um frasco de 2 L, foram adicionados ácido 3- carbamoilfenil borônico (98%, 33,0 g, 200 mmol), acetato de paládio (II) (98%, 0,46 g, 2 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (97 %, 1,1 g, 2 mmol) e fluoreto de potássio (34,9 g, 600 mmol), seguidos pela solução de THF do 8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il éster de ácido trifluormetanossulfônico. A mistura resultante foi purificada com nitrogênio por 5 minutos, aquecida até refluxo (67°C) sob nitrogênio e agitada por 2 h. A mistura de reação foi resfriada a 30°C, então EtOAc (500 mL) e 1 N NaOH (500 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 22°C por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de salmoura (250 mL) e água (250 mL) e agitada por 5 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi rapidamente seca sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi parcialmente removido. O produto precipitou como sólidos amarelos claros durante a remoção do solvente. O caldo resultante (cerca de 200 mL) foi filtrado e os sólidos foram lavados com EtOAc frio (0°C, 100 mL) e secos sob alto vácuo a 25°C para fornecer o intermediário do título (42,5 g) como um sólido amarelo claro. O liquor mãe e as lavagens acima foram combinadas e concentradas e o caldo resultante (cerca de 100 mL) foi agitado a 5°C por 30 minutos e filtrado. Os sólidos filtrados foram lavados com EtOAc frio (0°C, 30 mL) e secos sob alto vácuo para fornecer um segundo grupo do intermediário do título (7 g, rendimento combinado 78%, > 98,5% puro por Método de HPLC 1). (m/z): [M+H]+ calc. Para C21H22N2O, 319,18; encontrado 319,4. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 7,9 (s, 1H), 7,63 (d, J=6,4, 1H), 7,57 (d, J=6,4, 1H), 7,21-7,42 (m, 6H), 6,38 (d, J=4,4, 1H), 6,13 (s, br, 1H), 5,83 (s, br, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 2,92 (d, J=17,2, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 1H). c. Síntese de cloridrato de 3-endo-(8-azabiciclo13.2.1 loct-3-il)benzamida
A um frasco de hidrogenação de 1 L, foram adicionados 3-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-em-3-il)benzamida (40 g, 125 mmol), EtOH (800 mL), 6 M HCl (42 mL) e água (80 mL) e a mistura foi agitada a 22°C até ser observada dissolução completa. A mistura de reação foi purificada com nitrogênio por 5 minutos enquanto era aquecida a 30°C por 5 minutos. À mistura, foi adicionado 10% em peso Pd/C (50% em água, 4 g). A mistura foi purificada em pressão atmosférica com hidrogênio por 5-10 minutos enquanto era aquecida. A mistura foi agitada a 50°C sob um fluxo de hidrogênio a < 5 psi (< 0,34 atmosfera ou 34,47 kPa) por 5 h, resultando em >99% de conversão dos reagentes, de acordo com análise de HPLC. A solução foi resfriada a 30°C e filtrada através de
Celite para fornecer uma solução do composto de título bruto com uma proporção endo:exo ratio de ~93:7 pelo Método de HPLC 2 endo Rt=10,97, exo Rt=12,67. (m/z): [M+H]+ calc. para C14H18N2O, 231,15; encontrado 231,2.
Água foi removida do produto bruto por destilação azeotrópica a 30°C em EtOH (~80 mL) para fornecer um caldo que foi aquecido a 60°C até a dissolução completa. A solução foi resfriada a 35°C e cristais em semente do produto (0,05 g) foram adicionados (os cristais em semente foram preparados de acordo com o processo descrito no Pedido U.S. No. de Série 12/072.534). O caldo resultante foi agitado a 22°C por 30 minutos, MTBE (120 mL) foi adicionado lentamente, e o caldo foi agitado a 22°C por 4 h e então a 0°C por 1 h. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com EtOH frio e secos sob alto vácuo para fornecer o composto do título (24,5 g) como um pó branco (75% de rendimento, >98,5% pureza, < 0,4% isômero exo por Método de HPLC 3, endo Rt = 8,67, exo Rt = 9,43). (m/z): [M+H]+ calc. para C14H18N2O 231,15; encontrado 231,2. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 9,13 (s, br, 1H), 9,03 (s, br, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,6, 1H), 7,58 (d, J=7,6, 1H), 7,40 (t, J=7,6, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, 2H).
Exemplo 2: Síntese de cloridrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida a. Preparação de éster terc-butílico de ácido 3-oxo-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
A um frasco de hidrogenação de 1 L, foram adicionados 8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (86,1 g, 400 mmol), di-terc-butil dicarbonato (98,2 g, 450 mmol), 10% em peso Pd/C (24 g, 11 mmol) e EtOAc (400 mL). A suspensão foi agitada e purificada com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi agitada sob 50 psi de hidrogênio (3,4 atmosferas ou 344,73 kPa) a 20°C por 28 h. A mistura de reação foi então filtrada através de Celite. O bolo sólido úmido foi lavado com EtOAc (100 mL). O filtrado e as lavagens foram combinados e foi adicionado NaHCO3/salmoura saturado (mistura a 1:1, 400 mL). A solução de EtOAc foi separada, seca sobre Na2SO4, e concentrada para gerar um óleo amarelo claro pegajoso que solidificou depois do repouso para gerar o intermediário do título (93 g, rendimento quantitativo). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 4,47 (s, br, 2H), 2,63 (s, br, 2H), 2,32 (d, J=16,4, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,65 (t, J=8, 2H), 1,49 (s, 9H). b. Preparação de éster terc-butílico de ácido 3- trifluormetanossulfoniloxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8 carboxílico
A um frasco de 1 L, foram adicionados o produto da etapa prévia (93 g, 400 mmol) e THF (400 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até ser observada dissolução completa, e então foi resfriada a -74°C. Uma solução de NaHMDS (1 M in THF, 460 mL, 460 mmol) foi adicionada lentamente ao frasco de reação por 3 h (temp <70°C). N-fenil-bis(trifluormetanossulfonimida (164 g, 460 mmol) foi adicionada à mistura de reação em porções enquanto era mantida a temperatura interna < -70°C. Mais THF (200 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a -74°C por 90 min. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e levemente concentrada para remover cerca de 200 mL de solvente.
Ao restante da solução, foram adicionados 1N NaOH (600 mL), hexanos (200 mL) e EtOAc (400 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 1 N NaOH (3 x 200 mL) e salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4, e então concentrada. O resíduo foi seco e lentamente solidificado para gerar o intermediário do título como sólidos amarelados (117,8 g, 82% de rendimento). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 6,32 (d, J=6, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 2,90 (d, J=16,4, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). c. Preparação de éster terc-butílico de ácido 3-(3- carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico
A um frasco de 250 mL, foram adicionados éster terc- butílico de ácido 3-trifluormetanosulfoniloxi-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico (20 g, 56 mmol), ácido 3-carbamoilfenil borônico (10,2 g, 61 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2dba3) (2 g, 2,2 mmol), triciclohexilfosfino tetrafluorborato (PCy3HBF4) (1,65 g, 4,4 mmol) e KF (9,8 g, 168 mmol). Os reagentes foram purificados com nitrogênio por 5 minutos, e então THF (120 mL) e DMF (30 mL) foram adicionados. A suspensão foi agitada e purificada com nitrogênio por mais 5 minutos, então aquecida a 70°C. Depois de 2 h a 70°C, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre EtOAc (350 mL) e 0,5 N NaOH (400 mL)/salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada e seca com Na2SO4. Um quarto da solução foi removido. O restante da solução foi concentrado a ~100 mL, ao qual hexanos (50 mL) foram adicionados. Os precipitados sólidos foram observados. O volume da solução foi reduzido para 10 mL, hexanos (10 mL) foram adicionados, e o caldo foi agitado a 0°C por 1 h. Os sólidos foram filtrados e secos para gerar o intermediário do título (8,4 g) como sólidos amarelos claros. O líquor mãe foi também concentrado para gerar mais precipitado sólido, que foi filtrado para fornecer mais produto (0,5 g) (rendimento combinado 66%). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 8,01 (s, 1H), 7,89 (t, J=1,6, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,55 (d, J=8, 1H), 7,367,42 (m, 2H), 6,62 (d, J=5,2, 1H), 4,35-4,41 (m, 2H), 2,952,99 (m, 1H), 1,65-2,33 (m, 5H), 1,38 (s, 9H). d. Preparação de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)benzamida
A um frasco de 50 mL, foram adicionados éster terc- butílico de ácido 3-(3-carbamoilfenil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno 8-carboxílico (4 g, 12 mmol) e TFA (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A solução foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo. Sólidos cristalinos foram observados na mistura de reação, que foi então agitada em THF (~10 mL) a 0°C por 1 h. Os sólidos foram filtrados para fornecer o sal de TFA do intermediário do título (2,4 g) como sólidos amarelos claros. Mais produto (0,32 g) foi recuperado do outro líquor mãe (rendimento combinado de 66%). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 8,96 (s, br, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J-7,6, 1H), 7,62 (d, J=7,6, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 6,54 (d, J=6, 1H), 4,29-4,3 8 (m, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H), 2,65 (d, J=18, 1H), 2,05-2,22 (m, 3H), 1,83-1,89 (m, 1H). e. Síntese de cloridrato de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il)benzamida
A um frasco de 25 mL, foram adicionados trifluoracetato de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)benzamida (0,25 g, 0,7 mmol), EtOH (5 mL) e água (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e purificada com nitrogênio. À solução, foi adicionado 10% em peso Pd/C (0,025 g) e a mistura foi purificada com hidrogênio por 5 minutos. Então a mistura foi aquecida a 50°C e agitada sob um balão de hidrogênio por 16 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O bolo do filtro foi lavado com EtOH (10 mL) e então os líquidos foram combinados e concentrados a cerca de 1 mL para fornecer o produto de título bruto com uma proporção de isômero endo/exo de 93:7 pelo Método de HPLC 3 endo Rt=8,67, exo Rt = 9,43. (m/z): [M+H]+ calc. para C14H18N2O 231,15; encontrado 231,4.
Ao produto bruto, foi adicionado HCl concentrado (~0,1 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C até a dissolução completa. A solução foi resfriada a 35°C e cristais em semente (cerca de 2 mg) foram adicionados (os cristais em semente foram obtidos como descrito no Exemplo 1). O caldo foi também resfriado até a temperatura ambiente e MTBE (2 mL) foi adicionado. O caldo foi agitado em temperatura ambiente por ~2 h, então a 0°C por 30 minutos. O sólido foi filtrado para fornecer o composto do título (~ 0,13 g, < 0,4% isômero exo pelo Método de HPLC 3 endo Rt = 8,67, exo Rt = 9,43). (m/z): [M+H]+ calc. para C14H18N2O 231,15; encontrado 231,4. Exemplo 3: Síntese de 3-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- en-3-il)-benzamida a. Preparação de 8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il éster de ácido tolueno-4-sulfônico
A um frasco de 1 L, foram adicionados 8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (12,9 g, 60 mmol) e THF (100 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até ser observada dissolução completa, e então foi resfriada a - 30°C. Solução de lítio-bis-(trimetilsilil)amida (LiHMDS) (1 M em THF, 69 mL, 69 mmol) foi adicionada à solução da reação por 30 minutos. A solução foi agitada a -25 ± 5°C por 1 h. Uma solução de anidrido de ácido p-tolueno sulfônico (22,5 g, 69 mmol) em THF (150 mL) foi adicionada à mistura de reação em uma temperatura de -7 ± 3°C. A solução resultante foi agitada a -10°C a 10°C por 1 h. À solução, foram adicionados EtOAc (250 mL) e 1 N NaOH (200 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com 0,5 N NaOH (200 mL) seguido por 1:1 salmoura:água (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e concentrada para gerar um resíduo sólido amarelo. Os sólidos foram dissolvidos em hexano (40 mL)/traço EtOAc(< 5 mL) e filtrados para fornecer o intermediário do título (19,1 g, 86% de rendimento). (m/z): [M+H]+ calc. para C21H23NO3S 370,15; encontrado a.2. 2. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 7, 84-7, 86 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 7H), 5,4 (dt, J=5,6, 1,6, 1H), 3,58 (d, J=1,2, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,891,95 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 1H). b. Síntese de 3-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il)-benzamida
A um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram adicionados 8-benzil-8azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,75 g, 2 mmol), ácido 3- carbamoilfenil borônico (0,36 g, 2,2 mmol), Pd2dba3 (0,055 g, 0,06 mmol), 1,5-bis(difenilfosfino)pentano (0,053 g, 0,12 mmol) e CsF (0,91, 6 mmol). A mistura de reação foi purificada com nitrogênio por 5 minutos, e THF (8 mL) e 1,5 mL DMF (1,5 mL) foram adicionados. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente e purificada com nitrogênio por mais 5 minutos, então aquecida a 68°C. Depois de 21 h a 68°C, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (20 mL) e 1 N NaOH (20 mL). A camada orgânica foi lavada com 1:1 salmoura :água (2 x 20 mL) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a 7 a 8 mL, resultando em um caldo que foi filtrado para fornecer o composto do título (0,41 g, 64% de rendimento) como sólidos quase brancos. (m/z): [M+H]+ calc. para C21H22N2O, 319,18; encontrado 319,4. Exemplo 4: Síntese de cloridrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida a. Síntese de cloridrato de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il)benzamida
A um frasco de hidrogenação, foram adicionados 3-(8- benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)benzamida (5 g, 15,7 mmol), EtOH (100 mL) e 6 N HCl (7,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e foi purificada com nitrogênio por 5 minutos. À solução, foi adicionado 10% em peso Pd/C (0,5 g) e a mistura foi purificada com hidrogênio por 5 minutos. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada naquela temperatura sob um fluxo de hidrogênio a 20 psi (1,36 atmosfera ou 137,89 KPa) por 40 h, resultando em cerca de 95% de conversão ao composto do título com uma proporção de isômero endo/exo de 85:15 de acordo com Método de HPLC 2 (endo Rt = 10,97, exo Rt = 12,67). A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O líquor mãe foi concentrado para gerar o produto de título bruto. b. Cristalização de cloridrato de 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida
Ao produto bruto da etapa prévia, foi adicionado EtOH (20 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 60°C até a dissolução completa. A solução foi resfriada a 30°C em cujo tempo foram adicionados cristais em semente do composto do título (cerca de 10 mg) (Os cristais em semente foram obtidos como descrito no Exemplo 1). O caldo foi resfriado até a temperatura ambiente com agitação e agitado de um dia para o outro em temperatura ambiente. Precipitados em cristal foram observados. Ao caldo foi adicionado MeTHF (15 mL) e o caldo foi agitado em temperatura ambiente por mais 4 h e filtrado para fornecer o composto do título (2,1 g, 50% de rendimento, 0,3% isômero exo pelo Método de HPLC 2 (endo Rt = 10,97, exo Rt = 12,67)).
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às modalidades específicas desta, deve ser compreendido por aqueles habilitados na técnica que várias modificações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem fugir do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, várias modificações podem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas de processo em particular, ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. Todas essas modificações devem estar dentro do escopo das 5 reivindicações em apêndice. Adicionalmente, todas essas publicações, patentes e documentos de patente acima citados são incorporados em sua totalidade por referência, embora individualmente incorporados por referência.
Claims (10)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula 1, que possui o nome químico 3-endo-(8- azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)benzamida, ou um sal deste:
o processo caracterizado por compreender: (a) a purificação de um frasco de reação que compreende um composto de fórmula 3: 
e um ácido com um gás não reativo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio e argônio, em que P1 é um grupo de proteção de amino removível por hidrogenação catalítica selecionado de benzil, 4-metoxibenzil, trifenilmetil, benziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, 2,4- diclorobenziloxicarbonil, e 5-benzisoxazolilmetoxicarbonil, (b) adição de um catalisador de metal de paládio ao frasco de reação; (c) purificação do frasco de reação com hidrogênio; e (d) suprir gás hidrogênio ao frasco de reação em uma pressão de menos de meia atmosfera (50,7 kPa) de modo que a pressão total no frasco de reação é de menos de uma atmosfera e meia (152 kPa) para fornecer um composto de fórmula 1 ou um sal deste.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que P1 é benzil.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido clorídrico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a percentagem de isômero exo no sal do composto de fórmula 1 é menos de 0,5%.
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula 3:
em que P1 é um grupo de proteção de amino selecionado de benzil, 4-metoxibenzil, trifenilmetil, benziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, 2,4- diclorobenziloxicarbonil, 5-benzisoxazolilmetoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, e p-metoxibenziloxicarbonil, o processo caracterizado por compreender: (a) contatar um composto de fórmula 5 
em que -ORx representa um grupo de saída de sulfonato, com um composto de fórmula 4: 
na presença de um catalisador de paládio e um ligante de fosfino para fornecer um composto de fórmula 3.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que P1 é benzil e —ORx é trifluormetano sulfonato.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, na etapa (a), o catalisador de paládio é acetato de paládio (II) ou tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) e o ligante de fosfino é 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, triciclohexilfosfino tetrafluorborato ou 1,5- bis(difenilfosfino)pentano.
8. Composto caracterizado por ser de fórmula 2
possuindo o nome químico 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- en-3-il)benzamida.
9. Composto caracterizado por ser de fórmula 3:
em que P1 é terc-butoxicarbonil.
10. Composto caracterizado por ser de fórmula 5:
em que P1 é um grupo de proteção de amino selecionado de benzil, 4-metoxibenzil, trifenilmetil, benziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, 2,4- diclorobenziloxicarbonil, 5-benzisoxazolilmetoxicarbonil, e p-metoxibenziloxicarbonil e —ORx é um p-tolueno sulfonato.
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