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CN109824606A - 一种瑞舒伐他汀钙杂质以及瑞舒伐他汀钙质量控制方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙杂质以及瑞舒伐他汀钙质量控制方法 Download PDF

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CN109824606A
CN109824606A CN201910267433.6A CN201910267433A CN109824606A CN 109824606 A CN109824606 A CN 109824606A CN 201910267433 A CN201910267433 A CN 201910267433A CN 109824606 A CN109824606 A CN 109824606A
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Abstract

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙未知杂质以及其制备方法。本发明还提供了控制瑞舒伐他汀钙杂质的含量的方法，通过控制R1化合物中式(RC)化合物的含量来控制前述杂质的含量。本发明还提供了通过控制瑞舒伐他汀钙杂质的含量来控制瑞舒伐他汀钙质量的方法。

Description

一种瑞舒伐他汀钙杂质以及瑞舒伐他汀钙质量控制方法
技术领域
本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种瑞舒伐他汀钙未知杂质式RC-Ca化合物以及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。
杂质是影响药品质量的一个重要因素，在药品质量研究过程中，必须确认杂质的结构和控制杂质的含量。在药品申报注册中，根据FDA及CFDA的要求必须对成品中的杂质进行严格的控制，对出现在最终产品的杂质必须进行结构分析及质量控制，其来源和去除需要在注册文件中进行描述。
一般药物中的杂质多数具有潜在生物活性，有的与药品相互作用，能影响药物安全性及效能，甚至产生毒性作用。如β-内酰胺类抗生素终产品中残留微量的蛋白质多肽类杂质及其与β-内酰胺环作用生产的青霉素噻唑蛋白具有免疫性。1989年美国引起的流行性嗜酸性细胞增多引起的肌肉综合征(EMS)也是因为左-色氨酸生产过程中的杂质引起的。又如2007年罗氏制药的甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件，原料药中的杂质甲磺酸乙酯超标导致6名患者的DNA序列异常。因此药品中杂质控制对药品的安全有着重要意义，在未来的新药研发过程中必将加强对杂质的控制和研究。
通过原研专利WO00/149014提供的合成路线制备瑞舒伐他汀钙，一般会存在杂质。对杂质进行结构鉴定是药品注册的基本要求，由于含量比较小的杂质，通过富集纯化得到该杂质的难度比较大。
目前瑞舒伐他汀钙质量标准主要有USP草案、EP标准、CP标准、印度药典及进口制剂标准；在这些标准中主要对下列杂质进行控制。
发明内容
如前所述，对杂质进行结构鉴定是药品注册的基本要求，为了进一步提高药品瑞舒伐他汀钙的质量，控制药品瑞舒伐他汀钙的杂质含量，本发明的目的之一是提供一种如下式(RC-Ca)结构的化合物，
所述式(RC-Ca)化合物可作为瑞舒伐他汀钙成品检测分析中的标准品，有利于加强对药品的安全控制。
发明人发现，式(RC-Ca)化合物为瑞舒伐他汀钙生产中目前尚未被发现的一种未知杂质，其是在R1化合物和D7化合物反应过程中产生的。由于其结构和R1化合物结构比较相似、在后续反应过成中会参加反应，最终传递到成品中影响产品的质量，因此，提供一种瑞舒伐他汀钙杂质RC-Ca的制备方法对于杂质的控制具有重要意义。
在此基础上，本发明的一个目的是提供式(RC-Ca)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式(RC)化合物与酸反应得到式(RC-1)化合物；
(2)式(RC-1)化合物与碱反应得到式(RC-2)化合物；
(3)式(RC-2)化合物与钙盐反应得到式(RC-Ca)化合物；
根据本发明的一个具体实施方案，式(RC-Ca)化合物的制备中，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸，优选盐酸。
根据本发明的一个具体实施方案，式(RC-Ca)化合物的制备中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠，优选氢氧化钠。
根据本发明的一个具体实施方案，式(RC-Ca)化合物的制备中，所述钙盐选自氯化钙、草酸钙、乙酸钙、碳酸钙、溴化钙，优选氯化钙。
所述式(RC)化合物、式(RC-1)化合物、式(RC-2)化合物的结构分别如下所示：
本发明还提供一种如下结构式(RC)所示的化合物
本发明还提供式(RC)所示化合物的制备方法，所述方法包括：
(1)由式(DPPO)化合物和式(D7)化合物反应得到式(R1)化合物；
(2)由式(R1)化合物和式(D7)化合物反应得到式(RC)化合物。
所述式(DPPO)化合物的结构如下所示：
根据本发明的一个具体实施方案，其中所述式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(1)在强碱的存在下进行，所述强碱选自六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠、乙醇钠，强碱优选六甲基二硅基氨基钠。
根据本发明的一个具体实施方案，其中所述式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(1)中式(DPPO)化合物和式(D7)化合物的摩尔比为1：1.0～1.5，优选1：1.0～1.1，最优选1:1.05。
根据本发明的一个具体实施方案，其中所述式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(1)和步骤(2)在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环或乙醚、或其组合，所述溶剂优选四氢呋喃。
根据本发明的一个具体实施方案，其中所述式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(2)在强碱的存在下进行，所述强碱选自正丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)，优选正丁基锂。
根据本发明的一个具体实施方案，其中所述式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(2)在-50℃～-80℃进行，优选在-60℃～-75℃进行。
根据本发明的一个具体实施方案，其中式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(2)所述的强碱与式(R1)化合物的摩尔比为1：1.0～1.2；优选1.0：1.1。
根据本发明的一个具体实施方案，其中式(RC)所示化合物制备过程中的步骤(2)所述的式(R1)化合物与式(D7)化合物的摩尔比为1:1.0～1.5；优选1:1.0～1.1。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种控制瑞舒伐他汀钙中杂质式(RC-Ca)化合物含量的方法，通过控制R1化合物中式(RC)化合物的含量来控制式(RC-Ca)化合物的含量。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明提供了一种控制瑞舒伐他汀钙中杂质式(RC-Ca)化合物含量的方法，通过控制R1化合物中式(RC)化合物的含量来控制式(RC-Ca)化合物的含量，通过控制R1化合物中式(RC)化合物的含量低于0.25％时，瑞舒伐他汀钙中杂质RC-Ca的含量低于0.10％。
本发明取得以下有益的效果：
1)本发明首次公开了瑞舒伐他汀钙未知杂质式(RC-Ca)化合物的结构，对瑞舒伐他汀钙的质量研究具有重要意义；
2)本发明首次公开了瑞舒伐他汀钙未知杂质式(RC-Ca)化合物的制备方法，为瑞舒伐他汀钙质量研究提供杂质对照品，同时对该杂质的控制提供一种有效的方法确保在瑞舒伐他汀钙成品中该杂质＜0.10％。
本发明提供了式(RC-Ca)化合物制备方法，操作简单高效，反应条件较适中，安全性强，易于控制，适用于杂质制备作为对照品。以监控产品质量。
附图说明
图1 RC液相检测谱图
图2 RC核磁氢谱
图3 RC核磁碳谱
图4式(RC-Ca)化合物液相检测谱图
图5式(RC-Ca)化合物核磁氢谱
图6式(RC-Ca)化合物核磁碳谱
图7 R1液相检测谱图
图8瑞舒伐他汀钙检测谱图
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。本发明中，NaHMDS表示六甲基二硅烷基胺基钠，n-BuLi表示正丁基锂，THF表示四氢呋喃，h表示小时，ml表示毫升，M表示mol/L。
下文中的HPLC及异构检测方法如下
仪器：安捷伦1206
分析柱：Zorbax SB-C18，4.6mm×250mm，5μm(或等同柱子)
流动相A：缓冲液-乙腈＝95:5。
流动相B：水-乙睛＝5:95
稀释剂：乙腈
缓冲液：精密称取磷酸二氢钾1.36g于1000mL水中溶解，搅拌均匀，用磷酸调PH至3.0±0.05，过滤并超声脱气。
梯度：
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
0.01 10 90
15.0 0 100
25.0 0 100
30.0 10 90
35.0 10 90
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测器：紫外检测器，波长240nm
进样量：10μl
运行时间：35分钟
实施例1：RC化合物的制备
1000ml四口烧瓶中加入40.0g化合物(DPPO)和500ml THF，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-75.0℃，缓慢滴加1.0M NaHMDS/THF溶液79.0ml，控制内温-80.0℃～-75.0℃，滴加完毕后保温反应2.0h，保温反应结束后，控制内温-80.0℃～-75.0℃，滴加化合物(D7)THF溶液(D7：23.1g，THF:20ml)，滴加完毕后，保温反应1.0h；取样中控，直至反应液中化合物(DPPO)的残留≤1.0％，反应结束。升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，物料进行减压蒸馏，外温50.0℃，真空度≤-0.09MPa，蒸干后，加入400.0g甲苯溶解，水洗，浓缩，用400.0g甲醇结晶得化合物(R1)30.0g。
向1000ml四口烧瓶中加入30.0g化合物(R1)和500ml THF，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-75.0℃，控制内温-60.0℃～-75.0℃，缓慢滴加1.66M n-BuLi的正己烷溶液63ml，滴加完毕后保温反应2.0h，保温反应结束后，升至内温0℃，控制内温-5℃～0℃，滴加化合物(D7)的THF溶液(D7:26.9g，THF:27ml)，滴加完毕后保温反应1.0h；反应结束后，升至室温，加入70ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，用600ml Cl2CH2萃取，水洗，蒸干，R-1粗品进行过柱(Cl2CH2:CH3OH＝20:1)，分离得到杂质RC 22.4g(收率52％)。液相(HPLC)检测谱图见图1、RC出峰时间为RT＝15.7min；结构确认氢谱见图2、碳谱见图3；
MS(ESI)m/z:837(M+H)+；835(M-H)-。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.68(s,2H),7.30(s,2H),6.57(s,1H),5.42(s,1H),4.50(s,1H),4.16(s,2H),3.96(s,1H),3.86(s,2H),3.72(s,1H),3.45(s,2H),3.34(s,5H),2.53(s,8H),2.36(s,2H),2.21(s,2H),1.66(s,1H),1.47(s,1H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(s,7H),1.38(s,7H),1.31(s,2H),1.26(s,3H),1.20(s,5H),1.13(s,2H),1.05(s,2H)。
实施例2：式RC-Ca化合物的制备
在氮气保护，向反应瓶中投入RC化合物13.50g、乙腈74.6g；搅拌升温，控制内温35.0～40.0℃，滴加0.02M盐酸40g，加毕保温3.0～3.5小时；保温结束降温，控制内温20.0～25.0℃，滴加1M氢氧化钠60.0g，保温1.0～1.5小时；保温毕，用1M盐酸溶液调节PH至7.0～7.5，调节结束，控制外温＜40℃减压浓缩，水相加入50ml的乙酸乙酯提取，弃有机相，水相降温至室温，加入50ml10％的氯化钙水溶液，搅拌，30分钟过滤、用150ml的冰洗涤，45℃真空烘干得到式RC-Ca化合物，7.6g；液相(HPLC)检测谱图见图4、R1出峰时间为RT＝1.4min；结构确认氢谱见图5、碳谱见图6。
MS(ESI)m/z:682(M+H)+；680(M-H)-。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.57(s,2H),7.22(s,2H),6.30(s,1H),5.30(s,1H),4.14(s,1H),3.62(s,1H),3.37(s,4H),2.81(s,3H),2.67(s,2H),2.37(s,2H),2.29(s,1H),1.98(s,1H),1.76(s,1H),1.58(s,3H),1.23(s,2H),1.15(s,6H),1.11(d,J＝1.7Hz,1H),1.09(s,1H),1.08(s,1H),1.00(t,J＝7.0Hz,1H)。
实施例3：R1化合物的制备
1000ml四口烧瓶中加入40.0g化合物(DPPO)和500ml THF，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-75.0℃，缓慢滴加1.0M NaHMDS/THF溶液79.0ml，控制内温-80.0℃～-75.0℃，滴加完毕后保温反应2.0h，保温反应结束后，控制内温-80.0℃～-75.0℃，滴加化合物(D7)THF溶液(D7：23.1g，THF:20ml)，滴加完毕后，保温反应1.0h；取样中控，直至反应液中化合物(DPPO)的残留≤1.0％，反应结束。升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，物料进行减压蒸馏，外温50.0℃，真空度≤-0.09MPa，蒸干后，加入400.0g甲苯溶解，水洗，浓缩，用400.0g甲醇结晶得化合物(R1)30.0g。液相HPLC检测谱图如图7所示。如图7所示，RT＝13.89min的峰为R1、TR＝15.68min的峰为RC；因此说明R1反应中确实存在RC杂质；
实施例4：瑞舒伐他汀钙的制备
在氮气保护，向反应瓶中投入R1 10.0g、乙腈70ml；搅拌升温；控制内温35.0～42.0℃，滴加0.02M盐酸19ml，加毕，保温3.0～4.0小时；保温结束降温；控制内温20.0～25.0℃滴加1.0M氢氧化钠溶液19ml，保温1.0～1.5小时；保温毕，加入氯化钠4.8g，继续降温，控制内温0.0～-5.0℃用1M盐酸及氯化钠溶液调节PH至3.0～4.0，调节结束；静置分层，弃下层水相；控制有机相内温0.0～-5.0℃加入130ml的冰乙腈，搅拌0.5～1.0小时，保温毕过滤，控制有机相内温0.0～-5.0℃加入2.2ml40％的甲胺水溶液；滴加毕，0.0～5.0℃搅拌1.0小时过滤，滤饼用少量的乙腈洗涤；湿品置于35℃的烘箱中干燥8.0小时；收料得8.0g甲胺盐；将甲胺盐溶液溶于40ml纯化水中，控制内温＜20℃滴加7.2ml的8％的氢氧化钠溶液搅拌1.0小时；搅拌结束，控制外温＜40℃，减压蒸馏至蒸出水的量为32ml为止；蒸馏结束补加32ml纯化水；控制外温＜40℃，减压蒸馏至蒸出水的量为32ml为止；蒸馏结束补加32ml纯化水；控制外温＜40℃，减压蒸馏至蒸出水的量为32ml为止；第三次蒸馏结束后补加40ml纯化水、降温，控制内温在20℃左右，滴加8.4ml的二水合氯化钙(1.45)溶液，搅拌，30分钟过滤、用60ml的冰洗涤，45℃真空烘干得到瑞舒伐他汀钙8.8g。
液相(HPLC)检测谱图如图8所示。图8所示瑞舒伐他汀钙出峰时间RT＝4.585min、其中TR＝1.419min为式RC-Ca化合物，因此说明瑞舒伐他汀钙中确实存在式RC-Ca化合物。
实施例5：含有不同RC含量的R1样品配制
通过添加杂质的方法配制不同纯度的R1样品；具体实验操作：
称取适量的R1和RC、溶于R1四倍量的乙腈；搅拌升温溶解后取样HPLC检测
序号 RC含量 RC数量 R1数量 乙腈
A 0.10％ 0.010g 9.990g 40g
B 0.13％ 0.013g 9.987g 40g
C 0.16％ 0.016g 9.984g 40g
D 0.19％ 0.019g 9.981g 40g
E 0.22％ 0.022g 9.978g 40
F 0.25％ 0.025g 9.975g 40
G 0.28％ 0.028g 9.972g 40
实施例6：采用含有不同RC含量的R1样品制备瑞舒伐他汀钙
取实施例4中A、B、C、D、E、F、G七组样品，按照实施例4的方法制备不同的瑞舒伐他汀钙样品进行检测，结果汇总如下：
序号 RC含量 RC数量 R1数量 乙腈 瑞舒伐他汀钙中RC-Ca
A 0.10％ 0.010g 9.990g 40g 0.04％
B 0.13％ 0.013g 9.987g 40g 0.05％
C 0.16％ 0.016g 9.984g 40g 0.06％
D 0.19％ 0.019g 9.981g 40g 0.07％
E 0.22％ 0.022g 9.978g 40 0.08％
F 0.25％ 0.025g 9.975g 40 0.10％
G 0.28％ 0.028g 9.972g 40 0.11％
欧洲药典和美国药典要求瑞舒伐他汀钙成品中单一杂质小于0.10％，成品严格的控制单一杂质，才能保证瑞舒伐他汀钙质量的合格。
通过以上数据表明R1中确实存在RC，并且R1中残留的RC杂质在瑞舒伐他汀钙制备过程会相应的转化为杂质式RC-Ca化合物；为了保证瑞舒伐他汀钙成品中杂质式RC-Ca化合物≤0.10％，在R1中RC含量需要控制在0.25％以下。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(RC-Ca)所示的瑞舒伐他汀钙杂质化合物
2.式(RC)化合物
3.权利要求2所述式(RC)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)由式(DPPO)化合物和式(D7)化合物反应得到式(R1)化合物
(2)由式(R1)化合物和式(D7)化合物反应得到式(RC)化合物
所述式(DPPO)化合物、式(D7)化合物、式(R1)化合物和式(RC)化合物的结构分别如下所示：
4.权利要求1所述式(RC-Ca)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(RC)化合物与酸反应得到式(RC-1)化合物；
(2)式(RC-1)化合物与碱反应得到式(RC-2)化合物；
(3)式(RC-2)化合物与钙盐反应得到式(RC-Ca)化合物；
所述式(RC)化合物、式(RC-1)化合物、式(RC-2)化合物的结构分别如下所示：
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤(1)和步骤(2)在强碱的存在下进行，所述强碱选自六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠、乙醇钠，强碱优选六甲基二硅基氨基钠或正丁基锂。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤(1)中式(DPPO)化合物和式(D7)化合物的摩尔比为1：1.0～1.5，优先1：1.0～1.1，最优选1:1.05。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤(2)在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环或乙醚或其组合，所述溶剂优选四氢呋喃。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的强碱与式(R1)化合物的摩尔比为1：1.0～1.2；优选1.0：1.1。
9.一种控制瑞舒伐他汀钙杂质含量的方法，通过控制式(R1)化合物中式(RC)化合物的含量来控制杂质式(RC-Ca)化合物的含量。
10.权利要求9所述的方法，通过控制(R1)化合物中式(RC)化合物的含量低于0.25％，来控制瑞舒伐他汀钙中杂质式(RC-Ca)化合物的含量。
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