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CN118834212A - 一种含氮多元环化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种含氮多元环化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN118834212A
CN118834212A CN202410493561.3A CN202410493561A CN118834212A CN 118834212 A CN118834212 A CN 118834212A CN 202410493561 A CN202410493561 A CN 202410493561A CN 118834212 A CN118834212 A CN 118834212A
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CN
China
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independently
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cycloalkyl
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Application number
CN202410493561.3A
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赵乐乐
贾海飞
陈德恒
吴凌云
申华琼
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Neoshen Pharmaceutical Shanghai Co ltd
Original Assignee
Neoshen Pharmaceutical Shanghai Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种含氮多元环化合物、其制备方法及应用。具体地，本发明公开了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明如式I所示的化合物较容易合成，可用于调控神经元可塑性，药用前景广泛。

Description

一种含氮多元环化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2023/4/23的中国专利申请2023104423042的优先权。本申请要求申请日为2023/5/23的中国专利申请2023105862329的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮多元环化合物、其制备方法及应用。
背景技术
目前针对5-羟色胺能系统调控的药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物已广泛应用于抑郁症、焦虑症、精神分裂症等精神障碍类疾病的治疗。但上述疗法起效慢，对部分病人药效不足或耐药，以及存在失眠、困倦、血压和体重改变等副作用，导致病人依从性不佳。
近年来，临床前和临床研究发现氯胺酮(ketamine)、裸盖菇素(psilocybin)、伊博格碱(Ibogaine)和麦角酸二乙胺(Lysergic acid diethylamide,LSD)等起效快，同时通过对神经可塑性的调控对大脑功能产生长期影响。但该类化合物因其致幻作用而限制了临床应用。因此，开发调控神经可塑性同时致幻性较低的药物，对神经精神类疾病的治疗具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有神经精神类疾病的治疗药物药效不足或依从性不佳的缺陷，因而，提供一种含氮多元环化合物、其制备方法及应用。本发明所提供的含氮多元环化合物易于合成，作用效果好，拥有较好的药用前景。
本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
本发明提供一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，
m为1、2、3或4；
Z为N或CH；
n为2、3、4或5；
k为2或4；
X1和X5各自独立地为化学键或-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键、-NH-或-CH2-；
各R1各自独立地为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被1个、2个或3个R1-1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或被1个、2个或3个R1-2取代的C1-6烷氧基；
各R1-1各自独立地为氘或卤素；
各R1-2各自独立地为氘或卤素；
各R2各自独立地为H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、被1个、2个或3个R2-1取代的C1-6烷基或
各R2-1各自独立地为氘或卤素；
RN-1和RN-2各自独立地为H、氘、C1-6烷基、被1个、2个或3个RN-1-1取代的C1-6烷基、C3-6环烷基；
各RN-1-1各自独立地为氘、卤素或羟基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为H、氘、卤素或C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或两个条件：
I.各个R3中至少有两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基和3-6元杂环烷基中，杂原子独立地为N、O和S中1种、2种或3种，杂原子数独立地为1个、2个或3个。
在本发明的某一实施方案中，所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“某一方案中”)。
某一方案中，R1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，R1中，所述C1-6烷基和被1个、2个或3个R1-1取代的C1-6烷基中C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一方案中，R1中，所述C1-6烷氧基和被1个、2个或3个R1-2取代的C1-6烷氧基中的C1-6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
某一方案中，R1中，所述C3-6环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
某一方案中，R1中，所述3-6元杂环烷基为4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基中，杂原子优选为N和/或O，所述4-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个。
某一方案中，R1-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，R1-2中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，R2中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，R2中，所述C1-6烷基和被1个、2个或3个R2-1取代的C1-6烷基中C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一方案中，R2中，所述C3-7环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基。
某一方案中，R2中，所述3-7元杂环烷基为4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基中，杂原子优选为N和/或O，所述4-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个。
某一方案中，R2-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，RN-1和RN-2中，所述C1-6烷基和被1个、2个或3个RN-1-1取代的C1-6烷基中C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一方案中，RN-1和RN-2中，所述C3-6环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
某一方案中，RN-1-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，当“两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基”时，所述C3-7环烷基为C3-6环烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基，又如环丙烷基(例如)、环丁烷基(例如)、环戊烷基(例如)。
某一方案中，当“两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基”时，所述C3-7环烷基为C3-6环烷基，例如环戊烷基，优选为
某一方案中，当“两个R3和其之间的原子形成3-7元杂环烷基”时，所述3-7元杂环烷基为3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基中，杂原子为优选N和/或O，所述3-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个，例如所述3-7元杂环烷基为氮杂环戊烷基(例如)、氮杂环己烷基(例如)或吗啉基(例如)。
某一方案中，当“两个R3和其之间的原子形成3-7元杂环烷基”时，所述3-7元杂环烷基为3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基中，杂原子为优选N和/或O，所述3-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个，例如所述3-7元杂环烷基为
某一方案中，R3-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一方案中，R3-1中，所述C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一方案中，m为1。
某一方案中，Z为N或CH。
某一方案中，Z为CH。
某一方案中，n为2或3。
某一方案中，k为2。
某一方案中，X1和X5各自独立地为-CH2-。
某一方案中，X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-。
某一方案中，各R1各自独立地为C1-6烷氧基。
某一方案中，R1为C1-6烷氧基，例如甲氧基。
某一方案中，各R2各自独立地为H、C1-6烷基或
某一方案中，各R2各自独立地为H或C1-6烷基，例如H或甲基。
某一方案中，RN-1和RN-2各自独立地为C1-6烷基。
某一方案中，各R3-1各自独立地为C1-6烷基。
某一方案中，各R3-1各自独立地为甲基。
某一方案中，Z为CH，两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个；
和/或，Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-。
某一方案中，所述式I所示的化合物满足如下条件：各个R3中至少有两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；所述3-7元杂环烷基，杂原子为N和/或O，杂原子数为1个或2个。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-，X3优选为-CH2-；
X2为化学键；X4为-CH2-。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-；
X2和X4为-CH2-。
某一方案中，所述为
某一方案中，两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基为或者，所述3-7元杂环烷基为
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
m为1、2、3或4；
Z为N或CH；
n为2、3、4或5；
k为2或4；
X1和X5各自独立地为化学键或-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键、-NH-或-CH2-；
各R1各自独立地为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被1个、2个或3个R1-1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或被1个、2个或3个R1-2取代的C1-6烷氧基；
各R1-1各自独立地为氘或卤素；
各R1-2各自独立地为氘或卤素；
各R2各自独立地为H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、被1个、2个或3个R2-1取代的C1-6烷基或
各R2-1各自独立地为氘或卤素；
RN-1和RN-2各自独立地为H、氘、C1-6烷基、被1个、2个或3个RN-1-1取代的C1-6烷基、C3-6环烷基；
各RN-1-1各自独立地为氘、卤素或羟基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为H、氘、卤素或C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或两个条件：
I.各个R3中至少有两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基和3-6元杂环烷基中，杂原子独立地为N、O或S，杂原子数独立地为1个、2个或3个。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
m为1；
Z为N或CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5各自独立地为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H、C1-6烷基或
RN-1和RN-2各自独立地为C1-6烷基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
I.两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O和S中1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
m为1；
Z为N或CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5各自独立地为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H、C1-6烷基或
RN-1和RN-2各自独立地为C1-6烷基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
I.两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
m为1；
Z为CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H或C1-6烷基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下条件：
两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
以上任一所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O和S种1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个。
某一方案中，所述如式I所示的化合物中，
m为1；
Z为CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基(例如甲氧基)；
各R2各自独立地为H或C1-3烷基；
两个R3和其之间的原子形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元环烷基和5-6元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基(例如甲基)；
其中，所述式I所示的化合物满足如下条件：
两个R3和其之间的原子形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元环烷基和5-6元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
以上任一所述5-6元杂环烷基，杂原子为N、O和S种1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个。
某一方案中，各R1各自独立地为甲氧基。
某一方案中，各R2各自独立地为H、甲基、氘代甲基(例如-CD3)或-N(CH3)2。
某一方案中，为例如其中，m、X1、X2、X3、X4、X5、Z和R1如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-1或I-2所示的化合物：
其中，k、n、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-3或I-4所示的化合物：
其中，k、m、n、X2、X3、X4、X5、Z、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I-1所示的化合物为如式I-1-1或I-1-2所示的化合物：
其中，k、n、Z、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I-2所示的化合物为如式I-2-1或I-2-2所示的化合物：
其中，k、n、Z、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I-3所示的化合物为如式I-3-1所示的化合物：
其中，k、n、X3、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I-4所示的化合物为式I-4-1所示化合物，
其中，k、n、X2、X3、X4、R1、R3和R2如本发明任一项所述；例如为式I-4-2所示化合物：
其中，k、n、X3、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I-4所示的化合物为式I-4-1a所示化合物，
其中，k、n、X3、X4、R1、R3和R2如本发明任一项所述；
例如为式I-4-2a所示化合物：
其中，k、n、X3、R1、R3和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物中，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
某一方案中，所述式I所示的化合物为中，在液相中先出峰的化合物，优选地，所述先出峰化合物的保留时间为14.4min，或者，后出峰化合物的保留时间为15min；进一步优选地，所述液相条件为：C18色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为47％-49％，流速为20mL/min；所述条件进一步优选为：色谱柱：Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为47％-49％，流速为20mL/min。
某一方案中，所述式I所示的化合物为中经由下述中间体制备得到的化合物：中，在液相中先出峰的化合物，优选地，所述先出峰化合物的保留时间为9min，或者，后出峰化合物的保留时间为9.2min，进一步优选地，所述液相条件为：C18色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为10mmol/L三氟乙酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为23％-53％，流速为20mL/min；所述条件进一步优选为：色谱柱：Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相A为乙腈，流动相B为10mmol/L三氟乙酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为23％-53％，流速为20mL/min。
所述中间体制备得到化合物方法为下述方法：所述中间体经还原反应、甲基化反应得到所述化合物：
或，
某一方案中，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为式I所示的化合物的甲酸盐(例如一甲酸盐)，例如为如下任一化合物的一甲酸盐：
优选地，式I所示的化合物药学上可接受的盐为下述化合物的一甲酸盐： 中，在下述条件下先出峰的化合物：C18色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为47％-49％，流速为20mL/min；所述条件较佳为：色谱柱：Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为47％-49％，流速为20mL/min；较佳地，在上述条件下，所述先出峰化合物的保留时间为14.4min。
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质X和药学上可接受的载体，所述物质X为上述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供一种上述任一项所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或上述药物组合物在制备调节神经元可塑性的药物中的应用。
本发明还提供一种上述任一项所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或上述药物组合物在制备治疗和/或预防抑郁症、精神分裂症、焦虑，创伤后应激障碍的药物中的应用。
本发明提供了一种上述如式I所示的化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其为如下任一方案：
方案一包含下述步骤：醇类溶剂(例如乙醇)中，化合物Ia与3-甲氧基苯肼的盐(例如3-甲氧基苯肼盐酸盐，优选3-甲氧基苯肼盐酸盐和盐酸的混合物)进行环化反应，得到式Ib所示化合物；
其中，m、k、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1和R3如本发明任一项所述；
方案二包含下述步骤：醇类溶剂(例如甲醇)中，化合物Id与醛类化合物(例如甲醛或多聚甲醛)进行氨羰基化反应，加入还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或)进行还原反应，得到式Ic所示化合物；
其中，R2为C1-6烷基，例如甲基；
m、k、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1和R3如本发明任一项所述；
方案三包含下述步骤：卤代烷烃类溶剂(例如1,2-二氯乙烷)中，化合物Ie与多聚甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠进行合环反应，得到式Ic所示化合物；
其中，X2为-CH2-；
m、k、X3、X4、X5、Z、R1和R3如本发明任一项所述。
本发明提供了化合物Id或化合物Ie；
化合物Id中，m、k、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1和R3如本发明任一项所述；
化合物Ie中，X2为-CH2-，m、k、X3、X4、X5、Z、R1和R3如本发明任一项所述。
某一方案中，所述化合物Id为
某一方案中，所述化合物Ie为
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的盐的可为甲酸盐、戊二酸盐、辛酸盐、月桂酸盐。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指具有指定的环碳原子数(例如，C3-12或C3-6)、环原子仅由碳原子组成的饱和单环、螺环、桥环或并环环状基团。所述3-7元环烷基即为C3-7环烷基。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3-12元、3-6元或3-5元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的饱和单环、螺环、桥环或并环环状基团，当为多环时，每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氮杂螺[3,3]庚烷基、2-氮杂螺[3,5]壬烷基、或2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基。
术语“一个或多个”是指1、2、3、4或更多。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
术语“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的含氮多元环化合物的效果好，具有良好的药代动力学性质，可用于神经类疾病防治。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1和2
合成路线：
第一步
将正丁基锂的正己烷溶液(0.75mL,1.87mmol,2.5mol/L)溶解在四氢呋喃(10mL)中,-78℃滴加三甲基硅烷化重氮甲烷的正己烷溶液(0.93mL,1.87mmol,2.0mol/L),-78℃搅拌0.5小时,将溶解于四氢呋喃(1mL)的化合物1-1(200mg,1.44mmol)滴加入反应液,-78℃搅拌0.5小时,甲醇/四氢呋喃溶液(1.44mL,2.87mmol,2.0mol/L)滴加入反应液,-78℃搅拌0.5小时。反应升温至室温,用20mL饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(色谱柱:Waters-XBndge-C18,10μm,19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L甲酸水溶液,梯度:7-37％,保留时间:9min)纯化得到化合物1-2和1-3的混合物。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝154.12,实测值154.2.
第二步
将化合物1-2和1-3的混合物(50.0mg,0.33mmol)溶解在乙醇(5mL),加入3-甲氧基苯肼盐酸盐(45.1mg,0.33mmol)和浓盐酸(0.16mL,1.96mmol,12.0mol/L),100℃搅拌12小时。反应完冷却至室温,减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-0.1％甲酸水溶液,梯度:47-49％,流速20mL/min,保留时间：17min)纯化得到化合物1的一甲酸盐(保留时间:14.4min)或2的一甲酸盐(保留时间:15.0min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.21(s,1H),7.24(d,J＝8.56Hz,1H),6.75(d,J＝2.26Hz,1H),6.59(dd,J＝8.56,2.26Hz,1H),3.73(s,3H),3.27-3.24(m,1H),3.18-3,14(m,1H),2.93-2.87(m,2H),2.78-2.76(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.46-2.32(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.71-1.53(m,3H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝257.16,实测值257.1。
和化合物1的一甲酸盐或化合物2的一甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.21(s,1H),7.24(d,J＝8.60Hz,1H),6.74(d,J＝2.24Hz,1H),6.58(dd,J＝8.60,2.24Hz,1H),3.73(s,3H),3.26-3.17(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.78-2.73(m,1H),2.40-2.29(m,2H),1.74-1.49(m,4H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝257.16,实测值257.1。
实施例3和4
合成路线：
第一步
将化合物3-1(5.00g,43.8mmol)和苯甲酰氯(9.24g,65.7mmol)溶解在二氯甲烷(20mL),0℃下加入4-二甲氨基吡啶(540mg,4.38mmol)和三乙胺(9.11mL,65.7mmol),20℃搅拌5小时。反应液加入水(50mL),二氯甲烷(50mL x 2)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,4/1,v/v)纯化得到化合物3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.03(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.50-7.41(m,2H),5.48-5.42(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.50-2.37(m,2H),2.33-2.12(m,4H)。
第二步
将化合物3-2(4.99g,22.9mmol),四氢吡咯(25mL)和4-甲基苯磺酸(390mg,2.29mmol)溶解在甲苯(50mL),在氮气保护下130℃搅拌1.5小时。反应液冷却至室温,加入水(50mL),二氯甲烷(50mL x 2)萃取,有机相用饱和食盐水溶液(30mL)洗涤,减压浓缩,剩余物为化合物3-3。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝272.16,实测值272.2。
第三步
将化合物3-3(6.22g,22.9mmol)溶解在二氧六环(50mL),加入丙烯-2-酰胺(8.47g,59.6mmol),110℃搅拌16小时。反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,1/1,v/v)纯化得到化合物3-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.97(m,2H),7.63-7.55(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.18-7.16(m,1H),5.37-5.29(m,1H),2.58-2.48(m,2H),2.36-2.18(m,4H),2.09-1.98(m,2H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝272.12,实测值272.2。
第四步
将化合物3-4(2.00g,7.37mmol)溶解在甲醇(20mL),在氮气氛围下加入钯碳(780mg,10％纯度),置换氢气三次,在氢气氛围下20℃搅拌16小时。反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物3-5。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝274.14,实测值274.2。
第五步
将化合物3-5(4.00g,14.6mmol)溶解在甲醇(50mL)和二氯甲烷(20mL),将氢氧化钠(590mg,14.6mmol)溶于水(10mL)中缓慢滴入反应液,20℃搅拌10小时。反应结束,反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,10/1,v/v)纯化得到化合物3-6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,1H),4.54-4.48(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.82-1.72(m,3H),1.66-1.57(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.27-1.16(m,2H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝170.11,实测值170.2。
第六步
将化合物3-6(500mg,2.95mmol)溶解在二氯甲烷(10mL),将戴斯-马丁氧化剂(1.88g,4.43mmol)缓慢加入反应液中,20℃缓慢加入反应液搅拌2小时。反应液加入水(30mL),二氯甲烷(30mL x 2)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,10/1,v/v)纯化得到化合物3-7。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝168.09,实测值168.2。
第七步
将化合物3-7(1.60g,9.57mmol)和3-甲氧基苯肼盐酸盐(1.32g,9.57mmol)溶解在乙醇(30mL),室温下将浓盐酸(4.78mL,57.4mmol,12mol/L)缓慢加入反应液,60℃搅拌1小时。反应液冷却至室温,加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),二氯甲烷(30mL x 2)萃取,有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L三氟乙酸水溶液,梯度:23-53％,流速20mL/min,洗脱时间17min)纯化得到化合物3-8(保留时间:9.0min)或化合物4-1(保留时间:9.2min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60-10.45(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.82-6.73(m,1H),6.65-6.51(m,1H),3.73(s,3H),3.69-3.63(m,1H),2.98-2.83(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.35-2.13(m,2H),2.10-1.75(m,4H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝271.14,实测值271.0。和化合物3-8或化合物4-1。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝271.14,实测值271.0。
第八步
将化合物3-8(400mg,1.48mmol)溶解在四氢呋喃(10mL),0℃下缓慢加入氢化铝锂(225mg,5.92mmol),60℃搅拌4小时。反应冷却至0℃,加入水(0.2mL),10％氢氧化钠水溶液(0.8mL),过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,10/1,v/v)纯化得到化合物3-9。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝257.16,实测值257.2。
第九步
将化合物3-9(240mg,0.94mmol)溶解在甲醇(3mL),甲醛水溶液(152mg,1.87mmol,37％纯度)和乙酸(0.05mL,0.94mmol),20℃搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(592mg,2.81mmol),20℃搅拌2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),二氯甲烷(15mL x 2)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到含有目标化合物的粗品,剩余物经过高效液相色谱(Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L三氟乙酸水溶液,梯度:4-34％,保留时间:9.0min)纯化得到化合物3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83-10.65(m,1H),7.42-7.17(m,1H),6.86-6.68(m,1H),6.65-6.58(m,1H),3.77-3.72(m,4H),3.26-3.20(m,2H),3.06-2.90(m,2H),2.86-2.73(m,4H),2.44-2.40(m,1H),2.18-1.95(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.55-1.35(m,1H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝271.17,实测值271.2。
第十步
将化合物4-1(150mg,0.55mmol)溶解在四氢呋喃(5mL),0℃下缓慢加入氢化铝锂(84.2mg,2.22mmol),60℃搅拌4小时。反应冷却至0℃,加入水(0.1mL),10％氢氧化钠水溶液(0.3mL),过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,10/1,v/v)纯化得到化合物4-2。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝257.16,实测值257.2。
第十一步
将化合物4-2(68.0mg,0.27mmol)溶解在甲醇(3mL),甲醛水溶液(43.1mg,0.53mmol,37％纯度)和乙酸(0.02mL,0.27mmol),20℃搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(168mg,0.80mmol),20℃搅拌2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),二氯甲烷(15mL x 2)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到含有目标化合物的粗品,剩余物经过高效液相色谱(Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L三氟乙酸水溶液,梯度:4-34％,保留时间:9.0min)纯化得到化合物4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73-10.60(m,1H),7.30-7.24(m,1H),6.85-6.76(m,1H),6.69-6.52(m,1H),3.80-3.74(m,4H),3.26-3.20(m,2H),3.10-2.93(m,2H),2.86-2.76(m,4H),2.64-2.54(m,1H),1.93-1.65(m,3H),1.55-1.30(m,2H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝271.17,实测值271.2。
实施例5
合成路线：
第一步
将化合物5-1(8.00g,41.8mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中,在氮气保护条件下,缓慢加入四氢铝锂(3.18g,83.7mmol),25℃搅拌16小时。反应冷却至0℃,缓慢滴加水(150mL)淬灭,乙酸乙酯(60mL x 4)萃取,合并有机相,有机相用饱和氯化钠水溶液(100mLx 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,1/1,v/v)纯化得到化合物5-2。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝178.08,实测值178.0。
第二步
将化合物5-2(10.0g,56.4mmol)溶解在乙酸乙酯(200mL)中,加入2-碘酰基苯甲酸(47.4g,169mmol),80℃搅拌2.5小时。反应液冷却至室温,反应液过滤,滤液减压浓缩得到有目标化合物的粗品,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,4/1,v/v)纯化得到化合物5-3。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝176.06,实测值176.0。
第三步
将化合物5-3(7.83g,44.7mmol)溶解在硝基甲烷(70mL)中,加入乙酸铵(1.38g,17.9mmol),100℃搅拌0.75小时。反应液冷却至室温,加入水(30mL),乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(40mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,4/1,v/v)纯化得到化合物5-4。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝219.07,实测值219.0。
第四步
氮气保护下,将四氢铝锂的四氢呋喃溶液(55.0mL,55.0mmol,1.0mol/L)溶解在四氢呋喃(20mL)中,-78℃将化合物5-4(2.40g,11.0mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)缓慢滴入反应液中,25℃搅拌4小时。将十水和硫酸钠(53.2g,165mmol)缓慢加入反应液,过滤,滤液减压浓缩得到目标化合物5-5。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝191.11,实测值191.2。
第五步
将化合物5-5(450mg,1.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(341mg,1.56mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中,加入三乙胺(287mg,2.84mmol),25℃搅拌3小时。加入水(30mL),乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(40mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,4/1,v/v)纯化得到化合物5-6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.26(d,J＝8.56Hz,1H),6.92(t,J＝5.76Hz,1H),6.78(d,J＝2.32Hz,1H),6.58(dd,J＝8.56,2.32Hz,1H),6.05(s,1H),3.73(s,3H),3.29-3.20(m,2H),2.80-2.75(m,2H),1.38(s,9H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝291.16,实测值292.2。
第六步
将化合物5-6(1.00g,3.44mmol)和化合物2-氯环戊酮(410mg,3.44mmol)溶解在三氟乙醇(30.0mL)和六氟异丙醇(10.0mL)中,加入无水碳酸钠(440mg,4.13mmol),25℃搅拌18小时。加入水(30mL),二氯甲烷(30mL x 3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(40mLx 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,4/1,v/v)纯化得到化合物5-7。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝373.20,实测值373.2。
第七步
将化合物5-7(300mg,0.81mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,加入三氟乙酸(10mL),25℃搅拌2个小时。反应液减压浓缩,得到化合物5-8的一三氟乙酸盐。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝273.15,实测值273.2。
第八步
将化合物5-8的一三氟乙酸盐(270mg,0.73mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(148mg,1.47mmol),醋酸硼氢化钠(310mg,1.47mmol)和醋酸(44.1mg,0.70mmol),25℃搅拌18小时。加入水(30mL),二氯甲烷(20mL x 3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(Waters-Xbridge-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L碳酸氢氨水溶液,梯度:40-50％,保留时间:9min)纯化得到化合物5-9。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝257.16,实测值257.2。
第九步
将化合物5-9(50.0mg,0.20mmol)溶解在甲醇(5.0mL),加入多聚甲醛(18.0mg,0.20mmol),醋酸硼氢化钠(82.3mg,0.39mmol)和醋酸(11.7mg,0.20mmol),25℃搅拌18小时。反应液液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(Waters-Xbridge-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L甲酸水溶液,梯度:5-35％,保留时间:9min)纯化得到化合物5的一甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.24(s,1H),7.38(d,J＝8.76Hz,1H),6.73(d,J＝2.38Hz,1H),6.54(dd,J＝8.76,2.38Hz,1H),3.72(s,3H),3.33-3.25(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.96-2.69(m,5H),2.41(s,3H),1.96-1.58(m,5H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝271.17,实测值271.2。
实施例6
合成路线：
第一步
将化合物6-1(1.00g,4.32mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,0℃下滴加草酰氯(0.56mL,6.49mmol),缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(31.6mg,0.43mmol),20℃搅拌3小时,反应液减压浓缩,得到中间体的反应液。将6-甲氧基吲哚(589mg,4.00mmol)溶于在二氯甲烷(10mL)中,0℃下加入乙基溴化镁(3.53mL,12.0mmol,3.4mol/L),0℃搅拌1小时。将中间体反应液溶解于二氯甲烷(10mL)缓慢滴入反应液,25℃搅拌18小时。反应液加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭,二氯甲烷(30mL x 3)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL x 2)洗涤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,10/1,v/v)纯化得到化合物6-2。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝261.12,实测值261.1。
第二步
将化合物6-2(250mg,0.96mmol)溶于四氢呋喃(10mL),0℃下缓慢加入氢化铝锂(182mg,4.80mmol),70℃搅拌3小时。反应结束后,反应液加入四氢呋喃(20mL)稀释,缓慢加入水(1mL)淬灭,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到化合物6-3。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝247.14,实测值247.1。
第三步
将化合物6-3(200mg,0.81mmol),多聚甲醛(146mg,1.62mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL),25℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(685mg,3.25mmol),25℃搅拌12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(Waters-Xbridge-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L碳酸氢氨水溶液,梯度:40-55％,保留时间:8min)纯化得到化合物6-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.36(d,J＝8.62Hz,1H),7.00(d,J＝2.22Hz,1H),6.84(d,J＝2.30Hz,1H),6.65(dd,J＝8.62,2.30Hz,1H),3.76(s,3H),3.68-3.61(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.17-3.12(m,1H),3.07-3.03(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.37(s,3H),2.29-2.24(m,1H),2.23-2.15(m,1H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝261.15,实测值261.1。
第四步
将化合物6-4(200mg,0.81mmol),多聚甲醛(146mg,1.62mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL),25℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(685mg,3.25mmol),25℃搅拌12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过高效液相色谱(Waters-Xbridge-C18-10μm-19*250mm,流动相:乙腈-10mmol/L碳酸氢氨水溶液,梯度:40-55％,保留时间:8min)纯化得到化合物6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.20(d,J＝8.50Hz,1H),6.81(d,J＝2.22Hz,1H),6.60(dd,J＝8.60,2.22Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.75(s,3H),3.64-3.56(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.29-3.28(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.46-2.39(m,2H),2.29-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值:[M+H]+＝259.14,实测值259.1。
效果实施例1化合物对5-HT2A受体的钙流激动活性评价
实验目的：
利用表达人源5-HT2A受体的稳转系细胞(HEK293细胞)，测定化合物对5-HT2A受体的活性。
实验试剂和耗材：
实验仪器:
实验操作：
第一天：细胞接种和化合物制备
使用DMSO将测试化合物稀释成384孔LDV板上的400倍浓度的储备溶液。然后将化合物溶液转移到384孔板中。
使用DMEM培养基(10％ FBS)培养HEK-293/5-HT2A细胞，当细胞达到80％的密度时，使用0.25％ Trypsin-EDTA将细胞分离。
测量细胞密度，并使用DMEM(10％ FBS)将细胞进行稀释。
使用Multidrop在Matrigel涂层的384孔板的每个孔中加入30微升的细胞(每孔25000个细胞)，并在37℃，5％ CO2条件下培养20-24小时。
第二天：细胞基础实验步骤
从细胞板中移除培养基，向细胞板中的每个孔中加入40微升的荧光染料。在37℃，5％ CO2的黑暗条件下孵育0.5小时。
向化合物板中的每个孔中加入20微升的实验缓冲液(1X HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA)，以准备5倍浓度的激动剂工作溶液，用于钙信号读数。编程将10微升的化合物加入细胞板(10微升+40微升)以收集激活数据。
10.使用指定设置在室温下使用FLIPR读取并保存数据。
数据分析：
化合物稀释是从20mmol二甲基亚砜(DMSO)储备液中制备的。在荧光成像平板阅读器上进行了化合物的加入，并监测了反映钙离子释放的荧光变化，每隔1秒进行一次，共持续130秒(激发波长＝470-495纳米，发射波长＝515-575纳米)。数据以每个孔最大荧光和最小荧光之间的差异形式导出。使用非线性回归计算结果，确定激动剂EC50值(使用XL-fit和Graphpad Prism软件)。
实验结论，本申请化合物在该试验体系中，对5-HT2A受体显示出激动活性。
效果实施例2化合物在小鼠体内药代动力学性质评价
实验目的：
评价本发明实施例在CD-1小鼠体内的药代动力学性质。
实验材料：
实验操作：
以标准方案测试化合物皮下注射给药后啮齿类动物的药代动力学特征。实验中候选化合物用指定溶媒配置成澄清溶液或混悬液,分别给予三只小鼠单次静脉注射及皮下注射给药。皮下注射给药的溶媒均为10％磺丁基-β-环糊精水溶液。收集8小时内全血样品至商品化的EDTA2K抗凝管中,离心得到上层血浆样品,加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白,离心取上清液加入等体积的水,再离心后取上清液进样,以LCMS/MS分析方法定量分析血药浓度、计算药代动力学参数。
实验方法：
供试品 剂量
实施例化合物 皮下注射：2.0mg/kg
实验结果：
实验结论:
供试品由相应实施例制得，结果显示，本发明实施例在小鼠体内具有良好的药代动力学性质。

Claims (15)

1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，
m为1、2、3或4；
Z为N或CH；
n为2、3、4或5；
k为2或4；
X1和X5各自独立地为化学键或-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键、-NH-或-CH2-；
各R1各自独立地为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被1个、2个或3个R1-1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或被1个、2个或3个R1-2取代的C1-6烷氧基；
各R1-1各自独立地为氘或卤素；
各R1-2各自独立地为氘或卤素；
各R2各自独立地为H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、被1个、2个或3个R2-1取代的C1-6烷基或
RN-1和RN-2各自独立地为H、氘、C1-6烷基、被1个、2个或3个RN-1-1取代的C1-6烷基、C3-6环烷基；
各R2-1各自独立地为氘或卤素；
各RN-1-1各自独立地为氘、卤素或羟基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为H、氘、卤素或C1-6烷基；
其中，所述如式I所示的化合物满足如下一个或两个条件：
I.各个R3中至少有两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基和3-6元杂环烷基中，杂原子独立地为N、O和S中1种、2种或3种，杂原子数独立地为1个、2个或3个。
2.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
(1)R1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(2)R1中，所述C1-6烷基和被1个、2个或3个R1-1取代的C1-6烷基中C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(3)R1中，所述C1-6烷氧基和被1个、2个或3个R1-2取代的C1-6烷氧基中的C1-6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(4)R1中，所述C3-6环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
(5)R1中，所述3-6元杂环烷基为4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基中，杂原子优选为N和/或O，所述4-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个；
(6)R1-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(7)R1-2中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(8)R2中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(9)R2中，所述C1-6烷基和被1个、2个或3个R2-1取代的C1-6烷基中C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(10)R2中，所述C3-7环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基；
(11)R2中，所述3-7元杂环烷基为4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基中，杂原子优选为N和/或O，所述4-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个；
(12)R2-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(13)RN-1和RN-2中，所述C1-6烷基和被1个、2个或3个RN-1-1取代的C1-6烷基中C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(14)RN-1和RN-2中，所述C3-6环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
(15)RN-1-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(16)当“两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基”时，所述C3-7环烷基为C3-6环烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基，又如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基；所述环丙烷基可为所述环丁烷基可为所述环戊烷基可为
(17)当“两个R3和其之间的原子形成3-7元杂环烷基”时，所述3-7元杂环烷基为3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基中，杂原子为优选N和/或O，所述3-6元杂环烷基中，杂原子数优选为1个或2个，例如所述3-7元杂环烷基为氮杂环戊烷基、氮杂环己烷基或吗啉基；所述氮杂环戊烷基可为所述氮杂环己烷基可为所述吗啉基可为
(18)R3-1中，所述卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
(19)R3-1中，所述C1-6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
3.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
(1)m为1；
(2)Z为N或CH；
(3)n为2或3；
(4)k为2；
(5)X1和X5各自独立地为-CH2-；
(6)X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
(7)各R1各自独立地为C1-6烷氧基；
(8)各R2各自独立地为H、C1-6烷基或
(9)RN-1和RN-2各自独立地为C1-6烷基；
(10)各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
(11)Z为CH，两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个；
和/或，Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-。
4.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
(1)Z为CH；
(2)R1为C1-6烷氧基，例如甲氧基；
(3)各R2各自独立地为H或C1-6烷基，优选为H或C1-3烷基，H或甲基；
(4)各R3-1各自独立地为甲基；
(5)所述式I所示的化合物满足如下条件：各个R3中至少有两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；所述3-7元杂环烷基，杂原子为N和/或O，杂原子数为1个或2个；
(6)X1和X5为-CH2-，X3各自独立地为-NH-或-CH2-，X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
或者，X1和X5为-CH2-，X3各自独立地为-NH-或-CH2-，X3优选为-CH2-，X2为化学键；X4为-CH2-；
或者，X1和X5为-CH2-，X3各自独立地为-NH-，X2和X4为-CH2-；
优选地，所述为
(7)k为2，两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基可为环戊烷基或环己烷基，优选地，所述5-6元环烷基为或者，所述3-7元杂环烷基可为5-6元杂环烷基，杂原子可为N、S或O中1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，优选地所述5-6元杂环烷基为
5.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如式I-1、式I-2、式I-3或式I-4所示的化合物；
其中，k、m、n、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1、R3和R2如权利要求1所述；
例如，所述如式I所示的化合物为如式I-1-1、式I-1-2、式I-2-1、式I-2-2、式I-3-1、式I-4-1所示化合物，又如所述如式I所示的化合物为如式I-4-2所示化合物；
其中，k、n、X2、X3、X4、Z、R1、R3和R2如权利要求1所述。
6.如权利要求5所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I-4所示的化合物为式I-4-1a所示化合物，
其中，k、n、X3、X4、R1、R3和R2如权利要求5所述；
例如为式I-4-2a所示化合物：
其中，k、n、X3、R1、R3和R2如权利要求5所述。
7.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案一：
所述式I所示的化合物中，
m为1；
Z为N或CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5各自独立地为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H、C1-6烷基或
RN-1和RN-2各自独立地为C1-6烷基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
I.两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个；
方案二：
m为1、2、3或4；
Z为N或CH；
n为2、3、4或5；
k为2或4；
X1和X5各自独立地为化学键或-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键、-NH-或-CH2-；
各R1各自独立地为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被1个、2个或3个R1-1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或被1个、2个或3个R1-2取代的C1-6烷氧基；
各R1-1各自独立地为氘或卤素；
各R1-2各自独立地为氘或卤素；
各R2各自独立地为H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、被1个、2个或3个R2-1取代的C1-6烷基或
各R2-1各自独立地为氘或卤素；
RN-1和RN-2各自独立地为H、氘、C1-6烷基、被1个、2个或3个RN-1-1取代的C1-6烷基、C3-6环烷基；
各RN-1-1各自独立地为氘、卤素或羟基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为H、氘、卤素或C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或两个条件：
I.各个R3中至少有两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基和3-6元杂环烷基中，杂原子独立地为N、O或S，杂原子数独立地为1个、2个或3个；
方案三：
m为1；
Z为N或CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5各自独立地为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H、C1-6烷基或
RN-1和RN-2各自独立地为C1-6烷基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
I.两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
II.Z为N，X1和X5各自独立地为-CH2-；X3、X2和X4各自独立地为-NH-或-CH2-；
以上任一所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O和S中1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个；
方案四：
m为1；
Z为CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H或C1-6烷基；
各R3各自独立地为H，或者，两个R3和其之间的原子形成C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下条件：
两个R3和其之间的原子形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，所述3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
以上任一所述3-7元杂环烷基，杂原子为N、O和S种1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个；
方案五：
m为1；
Z为CH；
n为2或3；
k为2；
X1和X5为-CH2-；
X3各自独立地为-NH-或-CH2-；
X2和X4各自独立地为化学键或-CH2-；
R1为C1-6烷氧基；
各R2各自独立地为H或C1-3烷基；
两个R3和其之间的原子形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元环烷基和5-6元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
各R3-1各自独立地为C1-6烷基；
其中，所述式I所示的化合物满足如下条件：
两个R3和其之间的原子形成5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元环烷基和5-6元杂环烷基任选独立地被1个、2个、3个或4个R3-1取代；所述“两个R3”位于相邻或同一原子上；
以上任一所述5-6元杂环烷基，杂原子为N、O和S种1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个。
8.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I所示的化合物满足如下一个或多个条件：
(1)各R1各自独立地为甲氧基；
(2)各R2各自独立地为H、甲基、氘代甲基或-N(CH3)2；
(3)所述如式I所示的化合物中，为例如
9.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I所示的化合物为如下任一化合物：
优选地，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为式I所示的化合物的甲酸盐，例如为如下任一化合物的一甲酸盐：
10.如权利要求1所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述式I所示的化合物为 中，在液相中先出峰的化合物，优选地，所述先出峰化合物的保留时间为14.4min，或者，后出峰化合物的保留时间为15min；进一步优选地，所述液相条件为：C18色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为47％-49％，流速为20mL/min；所述条件进一步优选为：色谱柱：Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相A为乙腈，流动相B为0.1％甲酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为47％-49％，流速为20mL/min；更进一步优选地，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为下述化合物的一甲酸盐： 中在上述液相条件先出峰的化合物；
或者，所述式I所示的化合物为中经由下述中间体制备得到的化合物：中，在液相中先出峰的化合物，优选地，所述先出峰化合物的保留时间为9min，或者，后出峰化合物的保留时间为9.2min，进一步优选地，所述液相条件为：C18色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为10mmol/L三氟乙酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为23％-53％，流速为20mL/min；所述条件进一步优选为：色谱柱：Waters-SunFire-C18-10μm-19*250mm,流动相A为乙腈，流动相B为10mmol/L三氟乙酸水溶液，梯度洗脱，乙腈梯度为23％-53％，流速为20mL/min。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包含物质X和药学上可接受的载体，所述物质X为如权利要求1-10中任一项所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
12.一种物质X或如权利要求11所述药物组合物在制备调节神经元可塑性的药物中的应用，所述物质X为如权利要求1-10中任一项所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
13.一种物质X或如权利要求11所述药物组合物在制备治疗和/或预防抑郁症、精神分裂症、焦虑或创伤后应激障碍的药物中的应用，所述物质X为如权利要求1-10中任一项所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
14.一种如权利要求1-10中任一项所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其为如下方案一、方案二或方案三：
方案一包含下述步骤：醇类溶剂中，化合物Ia与3-甲氧基苯肼的盐进行环化反应，得到式Ib所示化合物；
其中，m、k、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1和R3如权利要求1-10中任一项所述；
方案二包含下述步骤：醇类溶剂中，化合物Id与醛类化合物进行氨羰基化反应，加入还原剂进行还原反应，得到式Ic所示化合物；
其中，R2为C1-6烷基，例如甲基；
m、k、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1和R3如权利要求1-10中任一项所述；
方案三包含下述步骤：卤代烷烃类溶剂中，化合物Ie与多聚甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠进行合环反应，得到式Ic所示化合物；
其中，X2为-CH2-；
m、k、X3、X4、X5、Z、R1和R3如权利要求1-10中任一项所述。
15.一种化合物Id或化合物Ie；
化合物Id中，m、k、X1、X2、X3、X4、X5、Z、R1和R3如权利要求14所述；
化合物Ie中，X2为-CH2-，m、k、X3、X4、X5、Z、R1和R3如权利要求14所述；
优选地，所述化合物Id为 所述化合物Ie优选为
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