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TWI658042B - 雜環化合物的合成 - Google Patents

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TWI658042B
TWI658042B TW105115914A TW105115914A TWI658042B TW I658042 B TWI658042 B TW I658042B TW 105115914 A TW105115914 A TW 105115914A TW 105115914 A TW105115914 A TW 105115914A TW I658042 B TWI658042 B TW I658042B
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aryl
heteroaryl
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TW105115914A
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TW201713652A (zh
Inventor
普拉哈Ｎ 伊布拉辛
傑克 林
韋恩 史匹維克
家仲 張
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美商普雷辛肯公司
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Abstract

本文提供適用於便捷合成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物的中間物及方法
其中Q、P1及P2係如本發明中所定義。

Description

雜環化合物的合成 相關申請案之交叉參考
本申請案依據35 U.S.C.§119(e)主張2015年5月22日申請之美國臨時申請案第62/165,808號之權益，該案特此以全文引用之方式併入。
本發明係關於雜環化合物，其製備方法及使用其製備之化合物。
(R)-N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺為B-raf B之突變形式的有效抑制劑，且可適用於治療B-raf介導之疾病，諸如轉移性黑色素瘤、甲狀腺癌及結腸直腸癌。該化合物及其合成已描述於WO 2012/109075中。開發尤其在工業規模上有效製備此及其他生物學活性分子的其他通用及便捷方法仍受到關注。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物，其中： Q為F或H； P1為或；R1為H或鹵素；n為0、1或2；m為1或2；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；且R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法 該方法包含：使式(II)化合物：
與下式之藥劑在足以形成式(Ia)化合物之條件下接觸： ，其中： X1為Sn(Bu)3或B(OR5)2；L1為Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、-C(O)-O-CF3或-C(O)-O-CH3C(O)O-；Q為F或H；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；且R5為H或C1-6烷基，其可視情況經鹵素、-OH或-CN取代。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法 該方法包含：使式(Ia)化合物與L2-P1在足以形成式(I)化合物之條件下接觸，其中：P1為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、三甲基矽烷基、第三 丁基二苯基矽烷基、或；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R1為H或鹵素；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷 基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；Q為H或F；L1為Br、Cl、I、-OSO2-R1或-C(O)-O-R2；其中R1及R2各獨立地為視情況經取代之芳基或視情況經取代之C1-6烷基；L2為Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、-C(O)-O-CF3或-C(O)-O-CH3；m為1或2；且n為1或2。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法 該方法包含：(1)使式(Ib)化合物：
在足以去除式(I)之N的保護基且形成式(III)化合物的條件下反應，其中： Z為或；R1為氟或氯；Q為H或氟；n為0、1或2；m為1或2；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；且R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代。
圖1為3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮於DMSO-d6中之1H NMR光譜，在本發明中其稱為化合物6。
圖2為(R)-N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺於DMSO-d6中之1H NMR光譜，在本發明中其稱為化合物7。
本發明係關於大規模製備具有以下核心結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物的新穎合成中間物及方法， 其中：Z為或；Q為氟或氯；R1為氟或氯；m為1或2；且n為1或2。
波浪線指示與結構其餘部分之連接點。舉例而言，本發明提供適用於大規模製備具有以下結構之(R)-N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物的合成方法及中間物：
有利地，本發明提供合成中間物及通用方法，其使得可以高純度高效率、低成本且大規模地便利合成生物學活性分子。本發明之中間物可容易地改適以便利製備具有氟取代基之各種化合物。
定義
在本文中，應注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。
「鹵素」或「鹵基」係指所有鹵素，亦即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br) 或碘(I)。
「羥基」係指基團-OH。
「硫醇」係指基團-SH。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」意謂具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈烴(亦即C1-6意謂一至六個碳)。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。對於本文定義中之每一者(例如烷基、烷氧基、烷基胺基、烷基硫基、烯烴、鹵烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基)，在不包括前綴來指示烷基部分中之碳原子數目時，烷基部分或其部分具有12個或12個以下主鏈碳原子或8個或8個以下主鏈碳原子或6個或6個以下主鏈碳原子。舉例而言，C1-8烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴，且包括(但不限於)C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基及C3-6烷基。「經氟取代之烷基」表示經一或多個氟原子取代之烷基，諸如全氟烷基，其中低碳烷基較佳經1、2、3、4或5個氟原子取代，亦經1、2或3個氟原子取代。儘管應瞭解取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但在視情況經取代之烷基為部分(諸如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫烷基)、-NHR(例如烷基胺基)、-C(O)NHR及其類似基團)之R基時，取代烷基R基使得結合於部分之任何O、S或N(除其中N為雜芳基環原子外)的烷基碳之取代基不包括如下取代基，其使得取代基之任何O、S或N(除其中N為雜芳基環原子外)結合於部分之任何O、S或N所結合的烷基碳。
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烷基」意謂衍生自具有前綴中所示之碳原子數目之烷烴的直鏈或分支鏈飽和二價烴部分。舉例而言，(亦即C1-6意謂一至六個碳；C1-6伸烷基意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及其類似基團)。C1-4伸烷基包括亞甲基-CH2-、伸乙基-CH2CH2-、伸丙基-CH2CH2CH2-及伸異丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。通常，烷基(或伸烷基)具有1至24個碳原子，其中在本發明中具有10個或10個以下、8個或8個以下或6個或6個以下碳原子之基團為較佳。在伸烷基部分不包括指示碳原子數目之前綴時，伸烷基部分或其部分具有12個或12個以下主鏈碳原子或8個或8個以下主鏈碳原子、6個或6個以下主鏈碳原子或4個或4個以下主鏈碳原子。
「環烷基烷基」係指如下-(伸烷基)-環烷基，其中如本文所定義之伸烷基具有指示數目之碳原子，或若未指定，則具有六個或六個以下、較佳四個或四個以下主鏈碳原子；且環烷基如本文所定義且具有指示數目之碳原子。C3-8環烷基-C1-2烷基意謂如下C3-8環烷基-C1-2伸烷基，其中環烷基具有3至8個環碳原子且伸烷基具有1或2個碳原子。例示性環烷基烷基包括例如環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「環烷基」係指每個環具有3-10、亦3-8、更佳3-6個環成員的飽和或不飽和、非芳族單環、雙環或三環碳環系統，諸如環丙基、環戊基、環己基、1-環己烯基、金剛烷基及其類似基團。環烷基係指具有指示數目之環原子的烴環(例如C3-8環烷基意謂三至八個環碳原子)。
「鹵烷基」意欲包括經一至七個鹵素原子取代之烷基。鹵烷基包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-6鹵烷基」意欲包括 三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
「鹵烷氧基」係指-O-鹵基烷基，其中鹵烷基如本文所定義，例如三氟甲氧基、2,2,2三氟乙氧基、二氟甲氧基及其類似基團。
「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基如本文所定義。「環烷氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基如本文所定義。「經氟取代之烷氧基」表示如下烷氧基，其中烷基經一或多個氟原子取代，其中烷氧基較佳經1、2、3、4或5個氟原子取代，亦經1、2或3個氟原子取代。儘管應瞭解烷氧基上之取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但取代烷氧基使得O、S或N(除其中N為雜芳基環原子外)不結合於烷氧基O所結合的烷基碳。此外，若烷氧基作為另一部分之取代基描述，則烷氧基氧不結合於該另一部分之O、S或N(除其中N為雜芳基環原子外)所結合的碳原子，或該另一部分之烯烴或炔烴碳。
「胺基」或「胺」表示基團-NH2。
「烷基胺基」係指-NH-烷基，其中烷基如本文所定義。例示性烷基胺基包括CH3NH-、乙胺基及其類似基團。
「二烷胺基」係指-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨立地如本文所定義。例示性二烷胺基包括二甲胺基、二乙胺基、乙基甲胺基及其類似基團。
「環烷基胺基」表示基團-NRddRee，其中Rdd及Ree與氮組合形成5-7員雜環烷基環，其中雜環烷基可在環內含有另一雜原子，諸如O、N或S，且亦可進一步經烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基或如本文所定義之R'取代。或者，「環烷基胺基」係指-NH-環烷基，其中環烷基如本文所定義。
「芳胺基」係指-NH-芳基，其中芳基如本文所定義。例示性芳 胺基包括PhNH-、萘胺基及其類似基團。
「雜芳基胺基」係指-NH-雜芳基，其中雜芳基如本文所定義。例示性雜芳基胺基包括吡啶基-NH-、嘧啶基-胺基及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「芳基」係指含有6至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴部分。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯。可視情況與環烷基稠合之例示性芳基(諸如苯基或萘基)較佳具有5-7、更佳5-6個環成員。
「芳基烷基」係指-(伸烷基)-芳基，其中伸烷基如本文所定義且具有指示數目之碳原子，或若未指定，則具有六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且芳基如本文所定義。舉例而言，芳基-C1-2烷基意謂芳基-伸烷基-，其中伸烷基具有1或2個碳原子。芳基烷基之實例包括苯甲基、苯乙基及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「雜芳基」係指含有5或6個環原子之單環芳族環結構或具有8至10個原子之雙環芳族基，其含有一或多個、較佳1-4、更佳1-3、甚至更佳1-2個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。碳或氮原子為使得產生穩定化合物之雜芳基環結構之連接點。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基、苯并 噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、喋啶基及噻二唑基。「含氮雜芳基」係指任何雜原子為N之雜芳基。
「雜芳基烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，其中伸烷基如本文所定義且具有指示數目之碳原子，或若未指定，則具有六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜芳基如本文所定義。舉例而言，雜芳基-C1-2烷基意謂雜芳基-伸烷基-，其中伸烷基具有1或2個碳原子。雜芳基烷基之實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。
「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和非芳族環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化，剩餘環原子為C，其中一或兩個C原子可視情況經羰基置換。雜環烷基可為具有3至12、較佳4至10個環原子、更佳5至8個環原子、甚至更佳4-6個環原子的單環、雙環或多環系統，其中一至五個環原子為選自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-之雜原子，且另外其中一或兩個環原子視情況經-C(O)-基團置換。雜環烷基亦可為與環烷基、芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基環。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、丁內醯胺部分、戊內醯胺部分、咪唑啶酮部分、乙內醯脲、二氧雜環戊烷部分、鄰苯二甲醯亞胺部分、哌啶、1,4-二噁烷部分、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S,S-氧化物、哌嗪基、哌喃基、吡啶部分、3-吡咯啉基、硫代哌喃基、哌喃酮部分、四氫呋喃基、四氫噻吩基、啶基及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接於分子之其餘部分。
「雜環烷基烷基」係指-(伸烷基)-雜環烷基，其中伸烷基如本文所定義且具有指示數目之碳原子，或若未指定，則具有六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜芳基如本文所定 義。雜環烷基烷基之實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。
烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、伸烷基、乙烯基之取代基包括(但不限於)R'、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R"、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R"、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R"、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR"C(O)R'、-NR'C(S)R"、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R"、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR"、-NR'C(S)NHR"、-NHC(O)NR'R"、-NHC(S)NR'R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'''C(S)NR'R"、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR"、-NHS(O)2NR'R"、-NR'S(O)2NR"R'''、-NHR'及-NR'R"其數目在零至(2m'+1)範圍內，其中m'為該基團中碳原子之總數。R'、R"及R'''各獨立地指氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經1-3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基或C1-8硫基烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。當R'及R"連接於同一氮原子時，其可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。R'、R"及R'''可進一步經以下基團取代：Ra1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、- S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1及-NRa1Ra2，其數目在零至(2n'+1)範圍內，其中n'為該基團中碳原子之總數。Ra1、Ra2及Ra3各獨立地指氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經1-3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基或C1-8硫基烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。Ra1、Ra2及Ra3可進一步經以下基團取代：Rb1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1及-NRb1Rb2，其數目在零至(2p'+1)範圍內，其中p'為該基團中碳原子之總數。Rb1、Rb2及Rb3各獨立地指氫、C1-8烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、經1-3個鹵素取代之芳基、C1-8烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基或C1-8硫基烷氧基或未經取代之芳基-C1-4烷基。
芳基及雜芳基之取代基不同且一般選自：R'、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-OC(S)R'、-C(O)R'、-C(S)R'、-C(O)OR'、-C(S)OR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-C(O)NHR'、-C(S)NHR'、-C(O)NR'R"、-C(S)NR'R"、-S(O)2NHR'、-S(O)2NR'R"、-C(NH)NHR'、-C(NH)NR'R"、-NHC(O)R'、-NHC(S)R'、-NR"C(O)R'、-NR'C(S)R"、-NHS(O)2R'、-NR'S(O)2R"、-NHC(O)NHR'、-NHC(S)NHR'、-NR'C(O)NH2、-NR'C(S)NH2、-NR'C(O)NHR"、-NR'C(S)NHR"、-NHC(O)NR'R"、-NHC(S)NR'R"、-NR'C(O)NR"R'''、-NR'''C(S)NR'R"、-NHS(O)2NHR'、-NR'S(O)2NH2、-NR'S(O)2NHR"、-NHS(O)2NR'R"、-NR'S(O)2NR"R'''、-NHR'、-NR'R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其數目在零至芳族環系統上開放價態之總數範圍內；且其中R'、R"及R'''獨立地選自氫、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-8烷基、C3-6環烷基、環烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基-C1-4烷基及芳氧基-C1-4烷基。其他適合取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基繫鏈連接於環原子之以上芳基取代基中之每一者。R'、R"及R'''可進一步經以下基團取代：Ra1、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、- NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，其數目在零至芳族環系統上開放價態之總數範圍內；且其中Ra1、Ra2及Ra3各獨立地選自氫、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-8烷基、C3-6環烷基、環烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他適合取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基繫鏈連接於環原子之以上芳基取代基中之每一者。
當兩個取代基存在於經取代之芳基或經取代之雜芳基環之相鄰原子上時，此類取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH2)q-U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q為0至2之整數。或者，當兩個取代基存在於經取代之芳基或經取代之雜芳基環之相鄰原子上時，此類取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。由此形成之新環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。或者，當兩個取代基存在於經取代之芳基或經取代之雜芳基環之相鄰原子上時，此類取代基可視情況經式-(CH2)s-X-(CH2)t-之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-及-S(O)2NR'-中之取代基R'係選自氫或未經取代之C1-6烷基。
「保護基」係指如下原子基團，當連接於分子遮罩中之反應性基團時，其降低或阻止反應性。保護基之實例可見於T.W.Greene及 P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley,第4版，2006)；Beaucage及Iyer,Tetrahedron 48：2223-2311(1992)；及Harrison及Harrison等人，COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基(TMS)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)、三異丙基矽烷基(TIPS)、苯基磺醯基及其類似基團(亦參見Boyle,A.L.(編輯)，胺基甲酸酯、醯胺、N-磺醯基衍生物、式-C(O)OR之基團(其中R為例如甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯基乙基、CH2=CHCH2-及其類似基團)、式-C(O)R'之基團(其中R'為例如甲基、苯基、三氟甲基及其類似基團)、式-SO2R"之基團(其中R"為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基及其類似基團)及含有矽烷基之基團(諸如2-三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似基團)，CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY,John Wiley and Sons,New York，第1卷，2000)。
術語「不穩定保護基」係指可在溫和條件下移除且不顯著影響其他保護基或分子之其餘部分的彼等保護基。
術語「離去基」具有與合成有機化學中其慣常相關的含義，亦即能夠經親核試劑置換的原子或基團，且包括鹵基(諸如氯、溴及碘)、烷磺醯氧基、芳烴磺醯氧基、烷基羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、芳氧基(例如2,4二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O二甲基羥基胺基及其類似基團。
化合物
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物，其中取代基P1、P2及Q如本發明中所定義。在式(I)之另一實施例中，P1為H。
在式(I)之另一實施例中，P1為或，其中R1、n及m如本發明中所定義。
在式(I)之另一實施例中，P1為或，其中R1、n及m如本發明中所定義。
在式(I)之另一實施例中，P1為，其中R1、n及m如本發明中所定義。
在式(I)之另一實施例中，P1為。
式(I)化合物為合成各種生物學活性分子(例如式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物，其中Z及Q如本發明中所定義)之適用中間物：
在本發明之其他實施例中，Q為F。在本發明之其他實施例中，Z 為，其中n為0、1或2。
在本發明之其他實施例中，Z為。
在本發明之其他實施例中，Z為。
在式(I)化合物之某些實施例中，在P2基團存在下可選擇性地添加或移除P1。P1之選擇性裂解可藉由調節反應條件完成，諸如溫度、pH、反應時間等。在一些實施例中，在式(I)之其他實施例中，P1為視情況經1-3個鹵基取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)之其他實施例中，P1為視情況經1-3個氟取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)之其他實施例中，P1為經2個氟基取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)之其他實施例中，P1為經1個氟基取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)之其他實施例中，P1為未經取代之吡咯啶磺醯基。
在式(I)、(Ia)或(II)之化合物的某些實施例中，P2為胺基保護基，其能夠與其所連接之胺基形成胺基甲酸酯或醯胺鍵聯。在一些實施例中，P2為選自R3-C(O)-或R4O-C(O)-之胺基保護基，其中R3及R4各獨立地選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經取代。在某些情況下，R3及R4各獨立地選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個獨立地選自以下之Ra基團取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-C(O)O-或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個獨立地選自以下之Rb基團取 代：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。在其他情況下，R3及R4各獨立地為甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基矽烷基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、環丁基、環丙基、烯丙基、乙烯基、1-金剛烷基、苯甲基或二苯基甲基，其各視情況經1-3個Ra基團取代。在一些實施例中，Ra為F、Cl、Br、I、-CH3、苯基、第三丁基、MeO-、-NO2、-CN、-CF3、CF3O-、-OH或-CH=CH2。在一個實施例中，P2為2,6-二氯苯基羰基。在另一實施例中，P2為2,5-二氯苯基羰基、2,3-二氯苯基羰基或2,4-二氯苯基羰基。在某些實施例中，P2為視情況經1-2個獨立地選自F、Cl、Br、CN或NO2之基團取代之苯基羰基。在式(I)化合物之一些實施例中，P2為H，且P1及Q如本文所述之任何實施例中所定義。
在式(II)化合物之一些實施例中，L1為Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、R1-SO2O-或R2C(O)O，其中R1及R2各獨立地選自芳基、芳基-C1-4烷基或C1-6烷基，其各視情況經1-3個選自以下之Rc取代基取代：鹵素、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORd、-SRd、-OC(O)Rd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(S)ORd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRd、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-C(NH)NHRd、-C(NH)NRdRd、-NHC(O)Rd、-NRdC(O)Rd、-NHS(O)2Rd、-NRdS(O)2Rd、-NHC(O)NHRd、-NHRd或-NRdRd，其中各Rd獨立地選自C1-6烷基或芳基。在一些情況下，Rd為-CH3、乙基或苯基。在式(II)之一些實施例中，L1為Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。在式(II)之另一實施例中，L1為Br或Cl，且P2及Q如本文所述之任何實施例中所定義。
在式(I)之另一實施例中，P1為H；且Q為F。在式(I)之另一實施例 中，P1及Q為H。在式(I)之另一實施例中，P1為H；且Q為F。在式(I)之另一實施例中，P1為H；且P2為2,6-二氯苯基羰基。在式(I)之另一實施例中，P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基、3-S-氟吡咯啶磺醯基或3-氟吡咯啶磺醯基。在式(I)之另一實施例中，P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基、P2為2,6-二氯苯基羰基且Q為F。
方法
式(II)化合物可藉由公開之美國公開案第2014-0094611-A1號中所述之彼等方法合成，該案以全文引用的方式併入本文中。式(a)、(V)、(VI)及(VII)之化合物可藉由公開之美國公開案第2014-0094611-A1號中所述之彼等合成，或其可直接自商業來源獲得，或其可藉由使用此項技術中已知之技術改變市售起始物質獲得。
一般而言，式(II)化合物可藉由使以下式(a)化合物：
與式P2-G之試劑在足以形成式(II)化合物：
之條件下反應來合成，G可選自Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-或其類似基團。
在式(I)、(Ia)或(II)之另一實施例中，P2為如T.W.Greene及P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley，第4版，2006年)中所述或如本文所述之任何實施例中所定義的胺基保護基，且P1及Q如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，製備式(I)或(Ia)之化合物的反應可在溶解於有機溶劑中之鹼存在下進行。一些較佳鹼包括二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)及其組合。DMAP一般以約0.05、0.07、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5當量之催化量存在。TEA或DIPEA可在約1-5當量範圍內，例如1.0、2.0、3.0、4.0或5.0當量。所用有機溶劑包括(但不限於)四氫呋喃(THF)、2-甲基-THE、乙腈、二噁烷、二氯甲烷及苯。較佳溶劑為2-甲基-THF。溶劑可以各種體積存在，例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或12體積。
式(a)化合物可藉由使式(V)化合物：
與還原劑在足以形成式(a)化合物之條件下接觸製備。變數L1及Q如本文所述之任何實施例中所定義。在一個實施例中，L1為Br且Q為F。還原劑可為(但不限於)氯化錫二水合物(SnCl2．2H2O)。通常使用1-5當量(例如1、2、3、4或5當量)還原劑。反應可在約40-90℃、較佳約50-70℃、更佳約60℃之溫度下進行。反應之溶劑可為2-甲基-THF或1：1乙酸乙酯/THF之混合物。溶劑之體積可為約5至100或約7至80。在一個實施例中，在60℃下用3或4當量SnCl2於80體積之1：1乙酸乙酯/THF或7體積之2-甲基THF中處理式(V)化合物。
式(V)化合物可藉由使式(VI)化合物：
與式(VII)化合物：
在金屬鹵化物(諸如AlCl3)存在下，在足以形成式(V)化合物之條件下反應製備。X2係選自Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、CF3C(O)O-或CH3C(O)O-。變數L1及Q如本文所述之任何實施例中所定義。在一較佳實施例中，X2為Br或Cl。在一個實施例中，Q為F，L1為Br，且X2為Cl。反應中所用之溶劑包括(但不限於)CH3NO2、乙腈、二氯甲烷、二噁烷、二氯乙烷、苯、甲苯及其組合。在一個實施例中，溶劑為二氯甲烷。在一個實施例中，溶劑為二噁烷。在另一實施例中，溶劑為1,4-二噁烷。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物，其中：Q為F或H；P1為或；R1為H或鹵素；n為0、1或2；m為1或2；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷 基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
在式(I)化合物之另一實施例中，P1為-H。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為視情況經1-3個鹵素取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為視情況經1-3個氟取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為視情況經1-2個氟取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為視情況經1個氟取代之吡咯啶磺醯基。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基、3-S-氟吡咯啶磺醯基或3-氟吡咯啶磺醯基。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為乙基甲基磺醯基。
在式(I)化合物之另一實施例中，R3及R4各獨立地為甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基矽烷基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、環丁基、環丙基、烯丙基、乙烯基、1-金剛烷基、苯甲基或二苯基甲基；其各視情況經1-3個Ra基團取代，其中各Ra基團獨立地為F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3,-CH2F、-CHF2、-CF3、苯基、第三丁基、-NO2、-CN、-OCF3、-CH3、-OCH3、-OH或-CH=CH2。在式(I)化合物之另一實施例中，R3或R4為視情況經1-2個Ra基團取代之苯基，其中各Ra基團獨立地為F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、第三丁基、-NO2、-CN、-OCF3或-OH。
在式(I)化合物之另一實施例中，P2為視情況經1-3個鹵素取代之 苯基羰基。在式(I)化合物之另一實施例中，P2為2,6-二氯苯基羰基。
在式(I)化合物之另一實施例中，P1為H，P2為2,6-二氯苯基羰基且Q為F。在式(I)化合物之另一實施例中，P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基，P2為2,6-二氯苯基羰基及Q為F。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法 該方法包含：使式(II)化合物：
與式之試劑在足以形成式(Ia)化合物之條件下接觸，其中：X1為Sn(Bu)3或B(OR5)2；L1為Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、-C(O)-O-CF3或-C(O)-O-CH3C(O)O-；Q為F或H；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代； R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R5為H或C1-6烷基，其可視情況經鹵素、-OH或-CN取代；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，與式(II)之接觸在2-甲基四氫呋喃中在氮氣下進行。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，方法進一步包含添加碳酸氫鈉及二氯化雙(三苯基)鈀(II)。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，式L2-P1與式(Ia)之接觸於二氯甲烷及選自由以下組成之群的溶劑中進行：吡啶、二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、二噁烷、2-甲基-THF或其混合物。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L2-P1與式(Ia)之接觸在二氯甲烷及吡啶中進行。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L2-P1與式(Ia)之接觸在二噁烷及吡啶中進行。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，X1為Sn(Bu)3。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，X1為B(OR5)2。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，X1為B(OH)2。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，P2為2,6-二氯苯 基；在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，Q為F。
在製備式(Ia)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br及P2為2,6-二氯苯基；Q為F。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法 該方法包含：使式(Ia)化合物與L2-P1在足以形成式(I)化合物之條件下接觸，其中：Q為F或H；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；P1為或；R1為H或鹵素；n為0、1或2；m為1或2；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基、其各視情況經1-3個Ra基團取代；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟 取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，式L2-P1與式(Ia)之接觸於吡啶及選自由以下組成之群的溶劑中進行：吡啶、二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、二噁烷、2-甲基-THF或其混合物。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L2-P1與式(Ia)之接觸在二氯甲烷及吡啶中進行。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L2-P1與式(Ia)之接觸在二噁烷及吡啶中進行。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L2-P1與式(Ia)之接觸在1,4二噁烷及吡啶中進行。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P2為2,6-二氯苯基。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P1為或
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，Q為F。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P1為
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P1為。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P1為
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P1為。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，P1為。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br，P2為2,6-二氯苯基；且Q為F。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br，P2為2,6-二氯苯基；Q為F，且P1為
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br，P2為2,6-二氯苯基；Q為F，且P1為
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br，P2為2,6-二氯苯基；Q為F，且P1為
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br，P2為2,6-二 氯苯基；Q為F，且P1為。
在製備式(I)化合物之方法的另一實施例中，L1為Br，P2為2,6-二 氯苯基；Q為F，且P1為。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法 該方法包含：(1)使式(Ib)化合物：
在足以去除式(I)之N的保護基且形成式(III)化合物的條件下反應，其中： Z為；R1為氟或氯；Q為H或氟；n為0、1或2；m為1或2；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；且R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代。
在製備式(III)化合物之方法的另一實施例中：R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷 基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
在本發明之其他實施例中，Z為，其中n為0、1或2。
在本發明之其他實施例中，Z為。
在製備式(III)化合物之方法的其他實施例中，式(III)化合物為式(IV) ；且式(Ib)化合物為式(Ic)： ，其中：Q為H或氟； n為0、1或2；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；且R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代。
在製備式(IV)化合物之方法的另一實施例中：R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
在製備式(III)或(IIIb)之化合物的方法的另一實施例中，式(III)或(IIIb)為式(IIIc)： ；且 式(Ib)或式(Ic)之化合物為式(Id)：
其中：P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代；且R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個如本發明中所述之取代基取代。
在製備式(IIIc)化合物之方法的另一實施例中：R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；及各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
在製備式(III)化合物、(IIIb)或(IIIc)之方法的另一實施例中，R3或R4為視情況經1-3個Ra基團取代之苯基，其中各Ra基團獨立地為F、 Cl、Br、I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、第三丁基、-NO2、-CN、-OCF3或-OH。
在製備式(III)、(IIIb)或(IIIc)之化合物的方法的另一實施例中，P2為視情況經1-3個鹵素取代之苯羰基。
在製備式(III)、(IIIb)或(IIIc)之化合物的方法的另一實施例中，P2為2,6-二氯苯基羰基。
在製備式(III)化合物之方法的另一實施例中，P2為2,6-二氯苯基羰基，且Q為F。
在製備式(III)化合物之方法的另一實施例中，去除N之保護基包含添加氨之甲醇溶液。
在製備式(III)化合物之方法的另一實施例中，首先將式(II)溶解於四氫呋喃中。
試劑B(OR5)2(亦即在之X1的定義內)係可購得或可根據文獻中所述之程序容易地製備。在一些實施例中，B(OR5)2為： -B(OH)2、、或。
可將各種鈀或鎳錯合物用於製備式(III)化合物。較佳地，將鈀膦錯合物用於反應中。鈀錯合物包括(但不限於)Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、二乙醯基雙(三苯基膦)鈀、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2(dba)2)、Pd(OAc)2、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)及二氯[1,1'-雙(二異丙基-膦基)二茂鐵]鈀(II)。在一個實施例中，鈀錯合物為PdCl2(PPh3)2。鈀錯合物可以0.01至0.1當量存在，例如約0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1當量。例示性鎳錯合物包括(但不限於)NiCl2(dppf)、氯化雙(三環己基膦)鎳 (II)(NiCl2(PCy3)2)及NiCl2(PPh3)2。
鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)可在各種溶劑中進行，包括(但不限於)甲苯、二噁烷、THF、2-甲基-THF、水或其混合物。在一個實施例中，該反應係在二噁烷或2-甲基-THF中進行。該反應可在50-100℃、60-90℃或70-85℃之間的溫度下執行。在一個實施例中，該反應係使用0.025-0.05eq PdCl2(PPh3)2、2-3eq K2CO3或NaHCO3、1eq式(I)化合物、1.5-2eq式(IVb)化合物、10體積二噁烷及5體積水進行。
本文所述之磺醯化反應可在各種溶劑中進行，包括(但不限於)吡啶、二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、二噁烷、2-甲基-THF或其混合物。可在反應期間使用過量溶劑，例如，溶劑可為1-5當量，諸如1、1.5、2、2.5、3或4當量。反應之溫度可維持在約50-110℃，例如50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105或110℃。在一個實施例中，在約100℃下在吡啶及10體積二噁烷之混合溶劑中進行反應。
去除保護基反應可藉由在約50-110℃(例如50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105或110℃)的溫度下使式(IX)化合物與溶解於有機溶劑中之NH3反應進行。所用溶劑包括(但不限於)甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、THF、二甲亞碸(DMSO)、二噁烷、異丙醇(IPA)或其組合。在一個實施例中，反應可在55℃下在NH3(5eq)、MeOH(5eq，10體積)及DMA(5體積)存在下進行。在另一實施例中，反應可在100℃下在THF(5體積)及NH3/IPA(12eq)存在下進行。
實例
提供以下實例以說明而非限制所主張之發明。
本發明中主張之某些分子可以不同對映異構體及非對映異構體形式存在且主張此等化合物之所有此類變體。
熟習此項技術者亦應認識到，在有機化學中之標準處理程序期間，常使用酸及鹼。在本發明內所述之實驗程序期間，有時產生母化合物之鹽，只要其具有所需固有酸性或鹼性。此外，化合物使用標準方法(諸如質譜、核磁共振(NMR)光譜法等)表徵。1H核磁共振(NMR)光譜法使用在300MHz下操作之光譜儀進行。
實例1：製備(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(3)
向50公升燒瓶中依序添加1,2-二氯乙烷(DCE，20L)及5-溴氮雜吲哚(1)(2kg，10.152mol)，得到橙色漿液。將氯化鋁(5.421kg，40.608mol)緩慢添加至燒瓶中。添加前1.5kg時放熱，得到深色溶液。添加剩餘AlCl3，得到反應混合物。經由加料漏斗經1.5小時之時段向反應混合物中添加2,6-二氟-3-硝基苯甲醯氯2(2.25kg，10.125mol)。在添加期間，反應溫度維持在45℃或45℃以下。添加後，在50℃下攪拌反應混合物隔夜，冷卻至室溫(約22℃)且轉移至兩個各別20L燒瓶中。將水(25L)及乙腈(12L)添加至50公升燒瓶中且冷卻至0℃。藉由添加水/乙腈溶液淬滅反應混合物，同時保持溫度在40℃或40℃以下。過濾所得混合物，且用乙腈：水(1：1，2×4L)、水(4L)及乙腈(4L)洗滌濾液，繼而在真空中乾燥。獲得化合物3(2.948kg，73.4%產率)。MS(ESI)：M+H+=382.9及383.9。1H NMR(DMSO-d6,δ ppm)：7.55(1 H,m),8.47(2 H,m),8.53(1 H,d,J=2.2Hz),8.65(1H,d,J=2.2Hz),13.25(1 H,s)。
實例2：製備(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(4)
向50公升燒瓶中添加2-甲基-四氫呋喃(2-甲基-THF)(36L)、化合物3(2.85kg，7.455mol)及氯化錫(II)(5.03kg，22.365mol)。加熱混合物至60℃。完成後，用碳酸鉀水溶液(20%)淬滅反應物。用矽藻土過濾所得混合物且用2-甲基-THF及四氫呋喃(THF)洗滌固體殘餘物。用NaCl水溶液(15L，10%)洗滌濾液且分離有機層。進一步用NaCl水溶液(15L，20%)洗滌有機層且於旋轉蒸發器上濃縮，得到化合物4(2.536kg，96.65%產率)。MS(ESI)：M+H+=353及354。1H NMR(DMSO-d6,δ ppm)：5.22(2 H,s),6.93(2 H,m),8.12(1 H,s),8.47(1 H,d J=2.3Hz),8.54(1 H,d J-1.6Hz),13.2(1 H,s)。
實例3：製備(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(5)
將自實例2獲得之化合物4(2.5kg，7.114mol)添加至50公升燒瓶中且冷卻至9.3℃。向50公升燒瓶中之化合物4中經2小時之時段依序添加三乙胺(0.864kg，8.537mol)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP) (0.087kg，0.7114mol)及2,6-二氯苯甲醯氯(1.34kg，6.40mol)於2-甲基-THF(25L)中之溶液。在室溫下用甲醇(0.30L)淬滅反應物，且添加NaCl水溶液(12.5L，15%)及矽藻土(0.5kg)。攪拌混合物且經由矽藻土過濾。濃縮濾液且添加5體積庚烷。攪拌所得溶液約1小時且經硫酸鈉(1kg)乾燥且過濾。藉由在真空下移除溶劑分離化合物5(3.47kg，92.93%產率)。MS(ESI)：M+H+=524,525.8,527.8。1H NMR(DMSO-d6,δ ppm)：5.36(2 H,s),7.01(2 H,m),7.68(3 H,s),8.34(1H,brs),8.61(1 H,brs),8.72(1 H,d J=2.3Hz)。
實例4：製備(3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮
向化合物5(40g，.076莫耳)及2-環丙基嘧啶-5-基-5-酸(化合物A)(23g，0.141莫耳)於2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)(1,720mL)中之溶液中添加8%碳酸氫鈉(充氮氣)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1g，0.0014莫耳)。加熱混合物至回流，得到化合物6，分離，洗滌且乾燥。(27.4g，64%產率)。LCMS：m/z=564.0(M+H)+。
實例5：製備(R)-N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
將化合物6(15g，0.021莫耳)、1,4-二噁烷(150ml)，吡啶(15ml，49.6莫耳)及化合物B(3-R-氟吡咯啶磺醯氯，11.81g，0.063莫耳)饋入燒瓶中。在室溫下攪拌反應物，隨後加熱至50℃且使其反應隔夜。隨後將乙酸乙酯(60ml)及水(60ml)饋入反應燒瓶中。分離有機層，洗滌，用活性碳(Darco KG-B，2.25g)處理且經由矽藻土墊過濾，得到化合物7(10g，67%產率)。
藉由於二氯甲烷溶液(293kg)及三甲胺(32kg)之溶液中組合市售3-R-氟吡咯啶HCl鹽(20kg，159.3莫耳)及市售硫醯氯(21kg，155.6莫耳)獲得化合物B，得到(R)-3-氟吡咯啶磺醯氯(化合物B，23kg，77%產率)。
實例6：製備(R)-N-(3-(5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
將化合物7(26.9kg)溶解於四氫呋喃(95.8kg)中且將7N氨之甲醇溶液(50.2kg)添加至反應混合物中。藉由HPLC認為反應完全後，藉由與二氯甲烷溶劑交換分離化合物8。將化合物8溶解於四氫呋喃中，過濾且濃縮，且純化經分離物質，分離且於WFI(注射用水)(17.8kg，87%產率)中濕磨。
本說明書中引用之所有專利、專利申請案及其他參考文獻指示熟習本發明所涉及之技術者的技能水準，且以全文引用的方式以相同程度併入，包括任何表及圖，如同各參考文獻個別地以全文引用的方式併入本文中一般。
熟習此項技術者應易於瞭解，本發明完全適合於獲得所提及之 目的及優點以及其中固有之目的及優點。本文中作為較佳實施例之本發明代表所述之方法、變化及組合物為例示性的且不欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者將想到涵蓋在本發明之精神內且由申請專利範圍之範疇界定之其中之變化及其他用途。
儘管已參考特定實施例揭示本發明，但顯而易見熟習此項技術者可在不背離本發明之真實精神及範疇的情況下設計本發明之其他實施例及變化形式。
本文中說明性描述的揭示內容可在不存在本文中未特定揭示之任何元件、限制之情況下合適地實踐。因此，例如，在本文中之各情況下，術語「包含」、「基本上由……組成」及「由……組成」中之任一者可由另外兩個術語中之任一者替換。因此，對於使用該等術語中之一者的本發明之一實施例，本發明亦包括此等術語中之一者經此等術語中之另一者替換的另一實施例。在各實施例中，該等術語具有其確立之含義。因此，例如，一個實施例可涵蓋「包含」一系列步驟之方法，另一實施例將涵蓋「基本上由相同步驟組成」的方法，且第三實施例涵蓋「由相同步驟組成」的方法。已採用之術語及表述係用作描述而非限制之術語，且在使用此類術語及表述中不欲排除所展示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到在本發明主張範疇內，可進行各種修改。因此，應瞭解，儘管本發明已由較佳實施例及視情況選用之特徵特定揭示，但熟習此項技術者可採取本文所揭示之概念的修改及變化形式，且此類修改及變化形式應視為屬於隨附申請專利範圍所界定之本發明之範疇。
另外，若本發明之特徵或實施例關於馬庫西群組(Markush group)或替代方案之其他群組描述，則熟習此項技術者應認識到從而本發明亦關於馬庫西群組或其他群組之任何個別成員或成員之亞群描述。
此外，除非相反地指示，否則若提供各種數值以用於實施例， 則其他實施例藉由採用任何兩個不同值作為範圍之端點描述。此類範圍亦屬於所述本發明之範疇。
因此，其他實施例屬於本發明之範疇及以下申請專利範圍內。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI658042B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物，其中：Q為F；P1為H或3-R-氟吡咯啶磺醯基；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
  2. 如請求項1之化合物，其中P1為H。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4各獨立地為甲基、乙基、苯基、2,2,2-三氯乙基、(CH3)2CHC≡C-、2-三甲基矽烷基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、環丁基、環丙基、烯丙基、乙烯基、1-金剛烷基、苯甲基或二苯基甲基；其各視情況經1-3個Ra基團取代，其中各Ra基團獨立地為F、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、苯基、第三丁基、-NO2、-CN、-OCF3、-CH3、-OCH3、-OH或-CH=CH2。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R3或R4為視情況經1-2個Ra基團取代之苯基，其中各Ra基團獨立地為F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、第三丁基、-NO2、-CN、-OCF3或-OH。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中P2為視情況經1-3個鹵素取代之苯基羰基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中P2為2,6-二氯苯基羰基。
  7. 如請求項1之化合物，其中P1為H，且P2為2,6-二氯苯基羰基。
  8. 如請求項1之化合物，其中P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基，且P2為2,6-二氯苯基羰基。
  9. 一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法，
    Figure TWI658042B_C0002
    該方法包含：使式(Ia)化合物
    Figure TWI658042B_C0003
    與L2-P1在足以形成該式(I)化合物之條件下接觸，其中：Q為F；P2為-C(O)-R3或-C(O)-OR4；P1為3-R-氟吡咯啶磺醯基；R3為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；R4為C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-2烷基、雜芳基-C1-2烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-2烷基、乙炔基或乙烯基，其各視情況經1-3個Ra基團取代；L2為Br、Cl、I、甲苯磺醯基-O-、甲磺醯基-O-、三氟甲烷磺醯基-O-、-C(O)-O-CF3或-C(O)-O-CH3；且各Ra基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷基、經氟取代之C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、-C(O)-O-C1-6烷基或-SiMe3，其中Ra之脂族或芳族部分進一步視情況經1-3個Rb基團取代，其中各Rb基團獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2或-OH。
  10. 如請求項9之方法，其中式L2-P1與式(Ia)之該接觸係在吡啶及選自由以下組成之群的溶劑中進行：吡啶、二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、二噁烷、2-甲基-THF及其混合物。
  11. 如請求項9或10之方法，其中L2為Br。
  12. 如請求項9或10之方法，其中P2為-C(O)-R3，且R3為2,6-二氯苯基。
  13. 一種製備下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體或氘化類似物之方法，
    Figure TWI658042B_C0004
    該方法包含：在包含添加氨之甲醇溶液的去除N保護基條件下，使式(Id)化合物反應，
    Figure TWI658042B_C0005
    其中Q為F，且P2為2,6-二氯苯基羰基。
  14. 如請求項13之方法，其中首先將該式(Id)化合物溶解於四氫呋喃中。
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