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BRPI0720131A2 - Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. - Google Patents

Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. Download PDF

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Publication number
BRPI0720131A2
BRPI0720131A2 BRPI0720131-1A BRPI0720131A BRPI0720131A2 BR PI0720131 A2 BRPI0720131 A2 BR PI0720131A2 BR PI0720131 A BRPI0720131 A BR PI0720131A BR PI0720131 A2 BRPI0720131 A2 BR PI0720131A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
indazol
trifluoro
fluorophenyl
indol
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
BRPI0720131-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Kuzmich
Darren Disalvo
Hossein Razavi
Michael Jason Burke
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GLICOCOR- TICOIDES MIMÉTICOS, MÉTODOS PARA FAZÊ-LOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USOS DOS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a glucocorticoides miméticos ou
ligantes, métodos de fazer tais compostos, seu uso em composições farma- cêuticas, e seu uso para modular a função do receptor de glucocorticoide, tratar estados ou condições de doença mediados pela função do receptor de glucocorticoide em um paciente com necessidade de tal tratamento, e outros usos.
Antecedentes da Invenção
Glucocorticoides, uma classe de corticosteroides, são hormônios com efeitos profundos sobre o sistema imune e os sistemas de órgãos múlti- plos. Eles suprimem uma variedade de funções imunes e inflamatórias atra- 15 vés da inibição de citocinas inflamatórias tais como IL-1, IL-2, IL-6, e TNF, inibição de metabolitos de ácido araquidônico, incluindo prostaglandinas e leucotrienos, esgotamento de linfócitos T1 e redução da expressão de molé- culas de adesão em células endoteliais (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnes et ai, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441). 20 Em adição a esses efeitos, os glucocorticoides estimulam a produção de glicose no fígado e o catabolismo de proteínas, desempenham um papel no equilíbrio de eletrólito e água, reduzem a absorção de cálcio, e inibem a fun- ção de osteoblástos.
As atividades supressoras anti-inflamatórias e imunes de gluco- 25 corticoides endógenos têm estimulado o desenvolvimento de derivados de glucocorticoides sintéticos incluindo dexametasona, prednisona, e predniso- Iona (L. Parente, Glucocorticoids. N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Esses têm encontrado um amplo uso no tratamento de distúrbios inflamatórios, imunes, e alérgicos, incluindo do- 30 enças reumáticas tais como artrite reumatoide, artrite juvenil, e espondilite anquilosante, doenças dermatológicas incluindo psoríase e pemfigus, distúr- bios alérgicos incluindo rinite alérgica, dermatite atópica, e dermatite por contato, condições pulmonares incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e outras doenças imunes e inflamatórias incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite ativa autoi- mune crônica, osteoartrite, tendinite, e bursite (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161- 174). Eles têm sido usados para ajudar a prevenir a rejeição em transplante de órgãos.
Infelizmente, em adição aos efeitos terapêuticos desejados dos glucocorticoides, seu uso está associado a diversos efeitos colaterais adver- sos, alguns dos quais podem ser graves e ameaçadores da vida. Esses in- cluem alterações no equilíbrio de fluido e eletrólito, edema, ganho de peso, hipertensão, fraqueza muscular, desenvolvimento ou agravamento de diabe- tes mellitus, e osteoporose. Dessa maneira, um composto que exibiu um perfil de efeito colateral reduzido ao mesmo tempo mantendo os efeitos anti- inflamatórios potentes será particularmente desejável, especialmente quan- do tratando uma doença crônica.
Os efeitos dos glucocorticoides são mediados a nível celular pelo receptor de glucocorticoide (R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids. N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80). O receptor de glucocorticoide é um membro de uma classe de receptores intracelulares estruturalmente relacionados que, quando acoplados com um ligante, podem funcionar como um fator de transcrição que afeta a expres- são de gene (R.M. Evans, Science, 1988, 240. pp. 889-895). Outros mem- bros da família de receptores de esteroides incluem os receptores mineralo- corticoide, progesterona, estrogênio, e androgênio. Além dos efeitos men- cionados acima para glucocorticoides, hormônios que atuam nesta família de receptores têm uma influência profunda na homeostase do corpo, metabo- lismo mineral, resposta ao estresse, e desenvolvimento de características sexuais. Glucocorticoids. N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Bir- khauser, 2001, está aqui a seguir incorporado por referência em sua inteire- za para melhor descrever o estado da técnica. Um mecanismo molecular que responde pelos efeitos anti- inflamatórios benéficos e os efeitos colaterais indesejáveis foi proposto (por exemplo, S. Heck et ai, EMBO J1 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538). Muitos dos efeitos colaterais metabólicos e cardiovasculares são considerados como sendo o resultado de um processo chamado transativação. Na transativação, a translocação do receptor de glucocorticoide ligado ao Iigante para o núcleo é seguida pela ligação dos elementos de resposta do glucocorticoide (GREs) na região do promotor dos genes associado ao efeito colateral, por exemplo, carbóxi cinase de fosfoe- nolpiruvato (PEPCK) no caso de produção de glicose aumentada. O resulta- do é uma taxa de transcrição aumentada desses genes os quais acreditam resultar, em última análise, nos efeitos colaterais observados. Acha-se que os efeitos anti-inflamatórios devem ser devido a um processo chamado transrepressão. Em geral, a transrepressãoo é um processo independente da ligação de DNA que resulta da inibição de vias mediadas de NF-kB e AP- 1-, levando à infrarregulação de muitos mediadores inflamatórios e imunes. Adicionalmente, acreditam que um número de efeitos colaterais observados pode ser devido à reatividade cruzada dos glucocorticoides atualmente dis- poníveis com outros receptores de esteroides, particularmente os receptores de mineralocorticoide e progesterona.
Dessa maneira, pode ser possível descobrir Iigantes para o re- ceptor de glucocorticoide que são altamente seletivos e, mediante ligação, poder dissociar as vias de transativação e transrepressão, provendo agentes terapêuticos com um perfil de efeito colateral reduzido. Sistemas de ensaio para determinar efeitos sobre transativação e transrepressão têm sido des- critos (por exemplo, C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9). A seletividade para o receptor de glucocorticoi- de pode ser determinada comparando a afinidade de ligação para esse re- ceptor com a daqueles outros receptores da família de esteroides incluindo aqueles mencionados acima. Os glucocorticoides também estimulam a produção de glicose no fígado através de um processo chamado gluconegênese e acredita-se que esse processo é mediado por eventos de transativação. A produção de gli- cose aumentada pode exacerbar a diabetes tipo II, dessa maneira um com- posto que seletivamente inibiu a produção de glicose mediada por glucocor- ticoide pode ter utilidade terapêutica nesta indicação (J.E. Freidman et ai, J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481).
Novos Iigantes para o receptor de glucocorticoide têm sido des- critos em literatura científica e de patentes. Por exemplo, Publicação Inter- nacional PCT N°. WO 04/093805 descreve moduladores de receptor de glu- cocorticoide espirocíclicos seletivos potencialmente úteis para tratar muitas doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatoide e doença de Crohn. A Publicação Internacional PCT N°. WO 04/026248 descreve derivados de oc- ta-hidro-2H-naftol[1,2-/]indol-4-carboxamida como moduladores seletivos de receptor de glucocorticoide, potencialmente úteis em considerar para o tra- tamento de muitas doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatoide e do- ença de Crohn. A Publicação Internacional PCT N°. WO 04/075840 descreve o modulador de receptor de glucocorticoide não-esteroidal seletivo com uso potencial como agente anti-inflamatório possuindo vantagens sobre os Iigan- tes de glucocorticoide com respeito aos efeitos colaterais, eficácia, e toxici- dade. A Publicação Internacional PCT N0. WO 03/086294 descreve deriva- dos de 1/-/-benzo[/]indazol-5-ila como moduladores de receptor de glucocor- ticoide seletivos úteis em considerar para o tratamento de muitas doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatoide e doença de Crohn. Publicação Internacional PCT N°. WO 03/061651 e a Publicação do Pedido U.S. N°. 2005/0054700 correspondente descreve Iigantes não-esteroidais para o re- ceptor de glucocorticoide, potencialmente útil para tratar doenças metabóli- cas e inflamatórias. A Publicação Internacional PCT N°. WO 99/33786 des- creve compostos de trifenilpropanamida com uso potencial em tratar doen- ças inflamatórias. A Publicação Internacional PCT N°. WO 00/66522 descre- ve os compostos não-esteroidais como modulatores seletivos do receptor de glucocorticoide potencialmente úteis em tratar doenças metabólicas e infla- matórias. A Publicação Internacional PCT N°. WO 99/41256 descreve modu- Iadores tetracíclicos do receptor de glucocorticoide potencialmente úteis em tratar doenças imunes, autoimunes, e inflamatórias. A Patente U.S. N°. 5,688.810 descreve vários compostos não-esteroidais como moduladores de glucocorticoide e outros receptores de esteroides. A Publicação Internacional PCT N°. WO 99/63976 descreve um antagonista de glucocorticoide não- esteroidal, seletivo para o fígado, útil no tratamento de diabetes. A Publica- ção Internacional PCT N°. WO 00/32584 descreve os compostos não- esteroidais que têm atividade anti-inflamatória com dissociação entre efeitos anti-inflamatórios e metabólicos. A Publicação Internacional PCT N°. WO 98/54159 descreve aquilanilidas substituídas ciclicamente não-esteroidais com gestagen misturado e atividade de androgênio. A Patente U.S. N°. 4,880,839 descreve aquilanilidas que têm atividade progestacional e EP 253503 descreve aquilanilidas com propriedades antiandrogênicas. A Publi- cação Internacional PCT N°. WO 97/27852 descreve amidas que são inibido- ras de transferase de farnessilproteína.
2,2,2-triflúor-1,1-bis-[1-(1-propilbutil)-1H-indol-5-il]etanol tem sido reportado como um subproduto da condensação de 5-bromo-1-(1-pro- pilbutil)-1 H-indol e anidro de trifluoroacetila sob condições de troca de metal halogênio (H. Takami et ai., Heterocycles, 1999, 51, pp. 1119-1124). O etil éster de ácido 4,4,4-triflúor-3-hidróxi-3-[1-(1-propilbutil)-1H-indol-5-il]butírico tem sido descrito como o produto de uma reação de Reformatsky entre etil éster de ácido bromoacético e 2,2,2-triflúor-1-[1-(1-propilbutil)-1/-/-indol-5- il]etanona (H. Takami et ai, Med. Chem. Res. EN1 1999, 9(4), pp. 239-248). Um composto que foi descoberto interagir com o receptor de glu-
cocorticoide em um ensaio de ligação poderá ser um agonista ou um anta- gonista. As propriedades do agonista do composto poderão ser avaliadas nos ensaios de transativação ou transrepressão descritos acima. Devido a eficácia demonstrada pelos fármacos de glucocorticoide disponíveis para as doenças inflamatórias e imunes e seus efeitos colaterais adversos, perman- ce a necessidade de novos agonistas de receptor de glucocorticoide com seletividade sobre outros membros da família de receptores de esteroide, e uma dissociação das atividades de transativação e transrepressão. Alternati- vamente, o pode ser descoberto que o composto tem atividade de antago- nista. Como mencionado acima, os glucocorticoides estimulam a produção de glicose no fígado. A produção de glicose aumentada, induzida por exces- 5 so de glucocorticoide, pode exacerbar a diabetes existente ou disparar a di- abetes latente. Dessa maneira, um Iigante para o receptor de glucocorticoide que se acha ser um antagonista pode ser útil, inter alia, para tratar ou preve- nir a diabetes.
Sumário da Invenção
A invenção do momento é dirigida para compostos da Fórmula (IA)
R2
o
A
\
N'
/
rU-G
D R
,3
Y
(IA), em que:
R1 é hidrogênio, arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalqui-
la, cada um opcionalmente independentemente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de Ci-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independen- temente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona;
G é uma ligação ou -C(O)-, -C(O)CH2-, -CO2-, -CO2CH2-, -SO2-, -
SO2CH2-, ou -C(O)N(Rr)-, em que R7 é hidrogênio ou metila;
R2 é hidrogênio ou um halogênio;
X, Y, e Z são cada um independentemente C ou N;
AeB são cada um independentemente C ou N, cada um opcionalmente e independentemente substituído com metila, hidrogênio, hidroxila, ou grupo ciano;
C é uma ligação ou -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou grupo Cr
C5 alquila;
E é uma ligação -CH2-, ou -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um
hidrogênio ou grupo C1-C5 alquila; D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidróxi
ou um hidrogênio; e
β
R é C1-Ce alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou
heterociciila, cada uma opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte está conectado a R3 por uma ligação ou grupo CrC6 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociciila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, Ci-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, C1-C5 alquilaminosulfonila, C1-C5 dialquilaminosulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxi- do ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociciila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquil, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitro- gênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos. Outro aspecto da invenção inclui compostos da Fórmula (IA), em
que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila cada uma
opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substi- tuintes selecionados de C1-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona;
G é uma ligação;
R2 é hidrogênio ou um halogênio;
X, Y1 e Z são cada um independentemente C ou N; AeB são cada um independentemente CH ou N;
C é um -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou uma alquila;
E é uma ligação ou um -CH2-;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro-
gênio; e
R3 é CrC6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou
heterociclila, cada uma opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou pelo grupo C1-C3 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- Ia, heterociclila, CrC5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, CrC5 alcanoi- lamino, CrC5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- Ia, C1-C5 alquilaminosulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma a C1-C5 alquila, ou um Cr C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, CrC5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, CrC5 alcanoíla, CrC5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, CrC5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquil, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo,
ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino, em que o átomo de nitro- gênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Outro aspecto da invenção inclui compostos da Fórmula (IA), em que:
R1 é arila ou heteroarila opcionalmente independentemente substitu-
ída com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo;
G é uma ligação;
R2 é hidrogênio;
X, Y1 e Z são cada um independentemente C ou N;
AeB são cada um independentemente CH ou N;
C é uma ligação;
E é -NR4-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um hidrogênio;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro-
gênio; e
R3 é C1-Ce alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, hete-
rociclila, cada uma opcionalmente independentemente substituídas com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou um grupo C1-C3 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, 30 C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com um CrC5 alquila, ou CrC5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxi- do ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, CrC5 alquila, CrC5 alcanoilóxi, CrC5 alcanoíla, CrC5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcional- mente oxidado paa um sulfóxido ou sulfona,
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Outro aspecto da invenção inclui compostos da Fórmula (IA), em
que:
R1 é arila ou heteroarila opcionalmente independentemente substitu-
ida com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo;
G é uma ligação;
R2 é hidrogênio;
AeB são cada um independentemente CH ou N; C é uma ligação;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um grupo
hidróxi;
E é uma ligação;
X, Y, e Z são cada um independentemente C ou N; e
β
R é uma fenila, naftila, piridila, quinolina, isoquinolina, indol, azain-
dol, diazaindol, indazol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolila, pirazolila, tiazoli- la, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina, 1,3-benzodioxol, 3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, /V-etil-/V-metilbenzeno-1,2- diamina, ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, cada um opcionalmente indepen- dentemente substituído com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou pelo grupo CrC3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente heterociclila, C1- C5 alquil, CrC5 alquenila, carboxila, acila, C1-C5 alquilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente indepen- dentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de C1-C5 alquila, halo- gênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonil, amino em que o á- tomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubsti- tuído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
Ainda outro aspecto da invenção inclui compostos da Fórmula (IA), em que:
R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila opcional-
mente independentemente substituídas com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo; G é -CO2CH2- ou -C(0)N(R7) em que R7 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
AeB são cada um independentemente CH ou N; C é uma ligação;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um grupo
hidróxi;
E é uma ligação;
X, Y, e Z são cada um independentemente C ou N; e R3 é uma fenila, naftila, piridila, quinolina, isoquinolina, indol, azain-
dol, diazaindol, indazol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolila, pirazolila, tiazoli- Ia1 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina, 1,3-benzodioxol, 3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, /V-etil-/V-metilbenzeno-1,2- diamina, ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, cada um opcionalmente indepen- dentemente substituído com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou por um grupo C1-C3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente heterociclila, Cr C5 alquila, CrC5 alquenila, carboxila, acila, C1-C5 alquilóxi, halogênio, hidró- xi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialqui- Iaminocarbonila1 amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com um CrC5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxi- do ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionado de CrC5 alquila, halo- gênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubsti- tuído com uma CrC5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona,
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Compostos representativos da Fórmula (IA) de acordo com a in- venção estão anexados aqui a seguir como Tabela IA, em que a coluna A é o nome do composto de acordo com a nomenclatura padrão e a coluna B é a estrutura química correspondente. 1 -(7-Cloro1 H-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)- 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 H-pirrol[2,3- ò]piridin-3-il)etanol
2,2,2-triflúor-l-(1H-pirrol[2,3-ib]piridin-3 il)-1 -(1 -p-tolil-1 H-indazol-5-il)etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrol[3,2-ib]piridin-3- il)etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrol[2,3-c]piridin-3- il)etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrol[3,2-c]piridin-3- il)etanol
F
F
F
F
F Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1· [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[2,3-b]piridina-1- sulfônico
2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol[2,3- ò]piridin-1 -il)acetamida
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrol[2,3-ib]piridin-3-
il)etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -(1 H-indazol-3-il)etanol
Fenil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]etil}amina
(1H-lndol-5-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-
fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina
IZ (1 H-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina
(1/-/-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-
fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina
(1H-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-
fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina
[1 -(4-Fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-(2,2,2- triflúor-1 -fenilaetil)amina
(1 -Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]amina
Benzil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]etil}amina
ZI (2-Nitrofenil)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina
/V-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]etil}benzeno-1,2-diamina
2-Amino-4,6-dicloro-A/-{2,2,2-triflúor-1- [1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5- il]etil}benzenssulfonamida
2-(7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 /-/-indazol-5-il]etilamino}indol-1 - il)acetamida
3-Metil-A/2-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}benzeno- 1,2-diamina
2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 - metoximetil-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1 - iljacetamida
O-nO
Cl 2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1H- indazol-5-il)etil]indol-1-il}acetamida
2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-1- (1-piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etanol
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - (1-piridin-4-il-1/-/-indazol-5-il)etanol
2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-1- (1 -pirimidin-5-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - (1 -tiofen-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol
2,2,2-triflúor-1-(1H-indol-3-il)-1-(1- piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etanol
2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -piridin
3-ÍI-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1 - il}acetamida
NH2 2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - [1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-5- il]etanol
2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H- indol-3-il)-1 - [1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H- indazol-5- il]etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4 il)-1H-indazol-5-il]-1-(1-metil-1 H-indol-3- il)etanol
2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - (1-piridin-2-il-1H-indazol-5-il)etanol
2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - [1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-5 il]etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)- 1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol
N-N
\
F (R)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propan-2-ol
(S)-1-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propan-2-ol
1 -(5-Cloro-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-tiofen-2-il)-
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1-(5-metiltiofen-2-il)etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(tetra-hidrofuran-2- ilmetil)-1 /-/-indol-3-il]etanol
2,2,2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol
F
F
F
F
F Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4
fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)acético
1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 /-/-pirrol-3-il)-
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-
indazol-5-il]etanol
1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-
triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-
il]etanol
etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1 (4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)acático
1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol
F
F
F
F 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1-{1-[3-(4- hidroximetilpiperidin-1 -il)propil]-1 H-indol 3-il}etanol
1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 - il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol
1 -{1 -[3-((f?)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 - il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 - il)propil]-1 /-/-indol-3-il}etanol
OH 2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)- 1H-indol-3-il]etanol
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol
1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 H-indol-3-
il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-
indazol-5-il]etanol
3-(6-(2/-/-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1- [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol
1 -[1 -alil-6-(2H-pirazol-3-il)-1 H-indol-3-il] 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
H
H
F 1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 H-indol-3-il)- 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
N
N
F
1 -(1 -Benzenossulfonil-1 H-indol-3-il)- 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
N
N
F
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)- 1 H-indol-3-il]etanol
N
N
F
3-(3-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida
N
N
F
A/-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida
N
N
F
3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 ■ (4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol
N
N
ó F F
2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxieti!}indol-1 -il)-A/-metilacetamida
4-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol
1 -(1 -But-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol
1 -(1 -alil-6-pirrolidin-1 -il-1 /-/-indol-3-il)-
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
1 -(1 -Ail-6-bromo-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol
3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol
F F
nO
Br 2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metoxibenzil)-6-vinil- 1H-indol-3-il]etanol
2,2,2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metoxibenzil)-6- pirrolidin-1 -il-1 H-indol-3-il]etanol
1-[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H- pirrol[3,2-c/]pirimidin-7-il]-2,2,2 -triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5- il]etanol
3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[3,2-cf]pirimidin-5- il)propano-1,2-diol
5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil} 3,5-di-hidropirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ona
5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenila)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,5-di-hidropirrol[3,2- cf]pirimidin-4-ona
F
F
F
F 7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-
indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di-
hidropirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ona
1-(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-7- iI)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
2-(3-Meti l-4-oxo-7-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-
3,4-di-hidropirrol[3,2-d]pirimidin-5- il)acetamida
5-(2,3-Di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrol[3,2- d]pirimidin-4-ona
5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H- indazol- 5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrol[3,2- cí]pirimidin-4-ona
dimetilamida de ácido 1 Metilcarbamoilmetil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 (4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico
F
F
F
F
F dimetilamida de ácido 1-(2,3-Di- hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2- carboxílico
metilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2- triflúor-1-[1-(4-
fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 /-/-pirrol-2-carboxílico
carbamoilmetilamida de ácido 1-alil-4- {2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 /-/-pirrol-2-carboxílico
cianometilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-
fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 /-/-pirrol-2-carboxílico
amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1- [1-(4-
fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 H-pirrol-2-carboxílico
2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}pirrol-1 -il)acetamida
F
F
F
F
F 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1-[1- (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}pirrol-1 -il)-/\/-metilacetamida
dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-
fluorofenil)-1 /-/-índazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 /-/-pirrol-2-carboxílico
ácido 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 H-pirrol-2-carboxílico
etil éster de ácido 1-(2,3-Di-
hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-
fluorofenil)-1H-
indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carboxílico
3-Hidroximetil-7-{2,2,2-triflúor- 1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5 -il]-1-hidroxietil}-3,4-di-hidropirrol[2,1- c][1,4]oxazin-1-ona
etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor·
1-[1-(4-
fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 H-pirrol-2-carboxílico
F
F
F
F
F 4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-i!]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carbonitrila
1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor- 1-[1-(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carbonitrila
1 -ali l-4-{2,2,2 -t rif I úo r-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 H-pirrol-2-carbonitrila
(1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]-1-hidroxietil}-1H- pirrol-2-il)morfolin-4-ilmetanona
(1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil) 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2- il)-morfolin-4-ilmetanona
2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}· 6,7-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-1- il)acetamida
F
F
F
F 3-(7-metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1- il)propano-1,2-diol
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H- pirrol[2,3- c]piridin-3-il)etanol
4-bromo-1-(2,3-di-hidroxipropil)-5-{2,2,2 triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila
1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazoI-5-il]-1 -hidroxietil} 1,6-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-7-ona
4-{2,2,2-t rif I ú o r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol-3- carbonitrila
F
F
F
F 1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor- 1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]-1-(2-hidroximetiltiazol-5-
il)etanol
2,2,2-triflúor-l-[1-(4-fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]-1-(2-hidroximetiltiazol-4-
il)etanol
1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil} 1 H-pirazol-3-carbonitrila
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol
3-carbonitrila
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]-1-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-
il)etanol 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1-tiazol-5-iletanol
/S/-(5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}tiazol-2- il)acetamida
1 -(2-Aminotiazol-5-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 ■ (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol
0H\\ /^NH2 N
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-f Iuorofeni I)-1H-
indazol-5-il]-1-(2-morfolin-4-iltiazol-5-
il)etanol
ohTI ^ K P
N N—'
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol- 1-il)propano-1,2-diol
HO ,N^1 Ν' I Pt I N J Φ / F 1 -[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)- 1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-benzotriazol-5-il]etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- benzotriazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-2-metil- 1 H-benzimidazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol
1-(4-Fluorofenil)-3-metil-5-[2,2,2-triflúor- 1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]-
1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona
(3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil} 2H-piridin-1 -il)acetamida
F
F
F
F
F 1,3-Dimetil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1H-piridin-2-ona
(2-Oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 2/-/-piridin-1 -il)acetamida
3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1H-piridin-2-ona
5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- piridin-2- ona
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanol
etilamida de ácido 5-[1-(1 -alil-1 /-/-indol-
3-il)-2,2,2-triflúor-1 -hidroxietil]indazol-1 - carboxílico
F F (l-etilpropil)amida de ácido 5-[1-(1-alil- 1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
(1,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-[1- (1 -alil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
(1,1-dimetiletil)amida de ácido 5-[1-(1- alil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico
(l-metilpropil)amida de ácido 5-[1-(1- alil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
Propilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1H- indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
(l-metiletil)amida de ácido 5-[1-(1-alil- 1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxíico ciclobutila éster de ácido 5-[1-(1 -MetiI- 1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
Ciclopentil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 - (1-metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1- iljmetanona
Ciclobutil-{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1- metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - iljmetanona
Ciclopropil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 - (1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - il}metanona
Ciclopentilmetilamida de ácido 5-[2,2,2- triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico
Isopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2- triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico Ciclopropilamida de ácido 5-[2,2,2- triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico
Ciclopentilamida de ácido 5-[2,2,2- triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico
Ciclopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2- triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico
Isopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor- 1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico
ciclopentil éster de ácido 5-[1-(1-MetiI- 1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
etil éster de ácido 5-[1-(1-Metil-1 H-indol- 3-il)-2,2,2-triflúor-1 -hidroxietil]indazol-1 - carboxílico ciclopropilmetil éster de ácido 5-[1-(1 Metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
fenil éster de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico
isopropil éster de ácido 5-[1 -(1 -Metil-1 H- indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxílico
2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 - (1 -fenilametanossulfonil-1 H- indazol-5- il)etanol
2-Fenil-1-{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1 metil-1 /-/-indol-3-il)etil]indazol-1 - il}etanona 2-Tiofen-2-il-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi- 1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - iljetanona
Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 - metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona
3-Metil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 - metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}butan-
1-ona
1 -(1 -Benzenossulfonil-1 H-indazol-õ-il)-
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol
2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1- [1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indazol-5- il]etanol
2.2.2-triflúor-l -(1 -metanossulfonil-1 H- indazol-5-il)-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etanol
2.2.2-triflúor-l-(1H-indazol-5-il)-1-(1- metil-1 H-indol-3-il)etanol Y FF
2-Fenil-1 -[5-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 - feniletil)indazol-1 -il]etanona
O
1 -(1 -alil-6-dimetilamin-1 H-indol-3-il)- 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
N
φ (
F
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo. Compostos preferidos da Fórmula (IA) incluem os seguintes: (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol[2,3- ò]piridin-1 -il)acetonitrila;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-jb]pir»din-5-il)-1 -(1 H-pirrol[2,3-ib]piridin-3- il)etanol;
1 -(4-Cloro-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-2,2,2-triflúor-1 -(1 H-pirrol[2,3- ò]piridin-3-il)etanol;
2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -
hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
A/-[2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -
hidroxietil}pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acetil]metanossulfonamida;
1 -(7-Cloro-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -(1 /-/-pirrol[2,3-ò]piridin-3-il)-1 -(1 -p-tolil-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrol[3,2-ò]piridin-3- il)etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-3- il)etanol;
2.2.2-triflúor-l-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-3- il)etanol;
Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol[2,3-b]piridina-1-sulfônico;
2-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrol[2,3- b]piridin-1 -il)acetamida;
2.2.2-triflúor-l-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)etanol;
2.2.2-triflúor-l-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-indazol-3-il)etanol; Fenil-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1/-/-lndol-5-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1/-/-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina;
(1/-/-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-4-il)-{2,2,2-trifluor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1-Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]amina; Benzil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; (2-Nitrofenila)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina;
/\/-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina;
2-Amino-4,6-dicloro-A/-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida;
2-(7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etilamino}indol-1-
il)acetamida;
3-Metil-A/2-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2- diamina;
2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -pirimidin-5-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-l-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-(1-tiofen-3-il-1H-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-l -(1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -piridin-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etil]indol-1 - iljacetamida;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;
2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- indazol- 5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
(K)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
(S)-1-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1- il)propan-2-ol;
1 -(5-Cloro-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-tiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 H-indol-3-il]etariol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol;
ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético;
1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 H-pirrol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1-(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il]etanol;
etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético;
1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4- hidroximetilpiperidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}etanol;
-[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-H)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1- [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;
1 -{1 -[3-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 -il)- propil]-1H-indol-3-il}etanol;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 /-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
3-(6-(2/-/-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
1 -[1 -alil-6-(2H-pirazol-3-il)-1 /-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida;
A/-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida;
3-(6-pirrolidin-1-il-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-
hidroxietil}indol-1-il)-A/-metilacetamida; 4-(3-{2,2,2-trifl ύο r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol;
1 -(1 -But-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- iljetanol;
1 -(1 -alil-6-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1 -(1 -alil-6-bromo-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(4-metoxibenzil)-6-vinil- 1H-indol-3-il]etanol;
2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-6,7-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; 3-( 7- metóxi-3-{2,2,2 -trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol; 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-3-il)etanol;
4-bromo-1-(2,3-di-hidroxipropil)-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1,6-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-7-ona;
4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol-3- carbonitrila;
1 -(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(2-hidroximetil-tiazol-5- il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetil-tiazol-4- il)etanol;
1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila; 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -tiazol-5-il)etanol;
A/-(5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}tiazol-2-
il)acetamida;
2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-5- il)etanol;
1 -[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol;
3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[3,2-c/]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol; 5-(2,3-Di-hidroxipropil)-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -
hidroxietil}-3,5-di-hidropirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ona;
5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di-
hidropirrol[3,2-cf]pirimidin-4-ona;
7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di- hidropirrol[3,2-d]pirimidin-4-ona;
1 -(4-Cloro-5H-pirrol[3,2-c/]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
2-(3-Metil-4-oxo-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,4-di-hidropirrol[3,2-d]pirimidin-5-il)acetamida; 5-(2,3-Di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol- 5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di-hidropirrol[3,2-d]pirinnidin-4-ona;
5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-
3,5-di-hidropirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ona;
Dimetilamida de ácido 1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico;
Metilamida de ácida 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-
1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Carbamoilmetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico;
cianometilamida de ácido 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenii)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico;
2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1 -il)acetamida;
2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1 -il)-N-metilacetamida;
dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico;
ácido 1 -a I i l-4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 /-/-pirrol-2-carboxílico; etil éster de ácido 1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazo!-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
3-Hidroximetil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,4-di-hidropirrol[2,1-c][1,4]oxazin-1-ona;
etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2- carbonitrila;
1 -(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-carbonitrila; 1 -a I i I -4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila;
(1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona;
(1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol- 1-il)propano-1,2-diol; 2.2.2-triflúor-l-[1 -(4-fluorofenil)-1/-/-benzotriazol-5-il]-1-(1-metil-1 H-indol-3- il)etanol;
1 -[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1/-/-benzotriazol-5-il]etanol;
(2-Oxo-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-2/-/- piridin-1 -il)acetamida;
(1,1-dimetiletil)amida de ácido 5-[1-(1-alil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
ciclobutila éster de ácido 5-[1-(1-Metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxílico;
Ciclopentil-{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1-il}- metanona;
ciclopentil-metilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-
3-il)etil]indazol-1-carboxílico;
isopropil-metilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico;
etil éster de ácido 5-[1-(1-Metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -fenilametanossulfonil-1 H-indazol-5- il)etanol;
2-Fenil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil]indazol-1 - il}etanona;
1 -(1 -BenzenossuIfoniI-1 /-/-indazol-5-il)-2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indazol-5- il]etanol;
2.2.2-triflúor-l-(1-metanossulfonil-1H-indazol-5-il)-1-(1-metil-1/-/-indol-3- il)etanol;
2-Fenil-1 -[5-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -feniletil)indazol-1 -il]etanona;
Dimetilamida de ácido 1-Metilcarbamoilmetil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-carboxílico; 1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Compostos mais preferidos da Fórmula (I) incluem o seguinte: (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol[2,3- ò]piridin-1 -il)acetonitrila;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-jb]piridin-5-il)-1 -(1 /-/-pirrol[2,3-ò]piridin-3- il)etanol;
2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-
hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
A/-[2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -
hidroxietil}pirrol[2,3-ò]piridin-1-il)acetil]-metanossulfonamida;
1 -(7-Cloro-1 /-/-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-
indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(7-óxi-1H-pirrol[2>3- ò]piridin-3-il)etanol;
2,2,2-triflúor-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1-(1-p-tolil-1H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1 H-pirrol[3,2-ò]piridin-3- il)etanol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1/-y-pirrol[2,3-c]piridin-3- il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrol[3,2-c]piridin-3- il)etanol;
Dimetilamida de ácido 3-{2>2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol[2,3-b]piridina-1-sulfônico;
2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol[2,3- b]piridin-1 -il)acetamida;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3- il)etanol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-indazol-3-il)etanol; Fenil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; (1 H-lndol-5-ilH2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}ami (1 /-/-lndol-4-il)-{2,2,2-trifiúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etíl}amina; (1-Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-amina; Benzil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina;
(2-Nitrofenila)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; A/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina;
2-Amino-4,6-dicloro-/V-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida;
2-(7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etilamino}indol-1- il)acetamida;
3-Metil-A/2-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2- diamina;
2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -pirimidin-5-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1- il}acetamida;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1H-indazol-5-il]-1-(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -(1-metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- indazol- 5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etanol; (R)-1 -(3-{2,2,2-trif lúo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
(S)-1 -(3-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-[1-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 H-indol-3-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol;
Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético;
1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 /-/-pirrol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético;
1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4- hidroximetilpiperidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}etanol;
1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;
1 -{1 -[3-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-[1-(3-pirrolidin-1-ilpropil)- 1/-/-indol-3-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 -il)- propil]-1 H-indol-3-il}etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol; 1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
3-(6-(2/-/-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-
hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol;
1 -[1 -alil-6-(2/-/-pirazol-3-il)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida;
A/-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida;
3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)-/\/-metilacetamida;
4-( 3-{2,2,2-trif lúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol;
1-(1-But-3-enil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]etanol;
1 -(1 -alil-6-pirrolidin-1 -i!-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1-(1-alil-6-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]etanol;
3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-6-vinil- 1H-indol-3-il]etanol;
2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-6,7-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; 3-(7-metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-3-il)etanol;
1-alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-
1,6-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-7-ona;
4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3- carbonitrila;
1 -(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetil-tiazol-5- il)etanol;
1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1H-pirazol-3-carbonitrila;
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -tiazol-5-il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-5- il)etanol;
1 -[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5/-/-pirrol[3,2-c/]pinmidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol;
3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol[3,2-c/]pirimidin-5-i)propano1,2-diol;
5-a I i I-7-{2,2,2 -t rif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-i]-1 -hidroxietil}-3,5-di- hidropirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ona
7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-i]-1 -hidroxietil}-3,5-di- hidropirrol[3,2-c(]pirimidin-4-ona 1 -(4-Cloro-5H-pirrol[3,2-cflpirimidin-7-i)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-i]etanol; 2-(3-Metil-4-oxo-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-i]-1 - hidroxietil}-3,4-di-hidropirrol[3,2-c(]pirimidin-5-i)acetamida; 5-(2,3-Di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol- 5-il-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrol[3,2-c(lpirimidin-4-ona 5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-i]-1 -hidroxietil}- 3,5-di-hidropirrol[3,2-c/]pirimidin-4-ona
Dimetilamida de ácido (hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-i]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico;
Metilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
cianometilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxíliico;
amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico; 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1-il)acetamida;
2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1-il)-N-metilacetamida;
Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
Etil éster de ácido 1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxilico;
etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; 4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2- carbonitrila;
1-(23-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carbonitrila;
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila;
(1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona; 3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-
1-il)propano-1,2-diol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- piridin-2- ona;
(l-etilpropil)amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
(1,2-dimetilpropil)amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxílico;
(l-metiletil)amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
Ciclobutil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona;
Ciclopropil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona;
Ciclopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1/-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico;
Ciclopentilamida de ácido 5-[2,2,2-trif I úo r-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico;
ciclopentil éster de ácido 5-[1-(1-Metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxílico;
ciclopropilmetil éster de ácido 5-[1-(1 -Metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
fenil éster de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico;
2-Tiofen-2-il-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1- iljetanona;
Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil]indazol-1-il}- metanona;
3-Metil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- butan-1-ona; 2.2.2-trif I ύο r-1 -(1 /-/-i nd azol-5-i I)-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etanol;
Dimetilamida de ácido 1-Metilcarbamoilmetil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico;
1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Os compostos mais preferidos da Fórmula (I) incluem os seguintes:
(3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol[2,3- b]piridin-1 -il)acetonitrila;
2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
1 -(7-Cloro-1 /-/-pirrol[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 H- pirrol[2,3- b]piridin-3-il)etanol;
2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrol[3,2-ò]piridin-3- il)etanol;
2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrol[2,3-c]piridin-3- il)etanol;
Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol[2,3-£?]piridina-1 -sulfônico;
2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol[2,3- ò]piridin-1 -il)acetamida;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrol[2,3-ò]piridin-3- il)etanol;
2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1H-indazol-3-il)etanol;
(1 /-/-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina;
(1 /-/-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina; (1/-/-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina;
A/-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina;
2-Amino-4,6-dicloro-A/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida; 2-(742,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etilamino}indol-1- il)acetamida;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1-(1H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-trif I ú o r-1 -hidróxi-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1 - il}acetamida;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol- 5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
(R)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
(S)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(tetra-hidro-furan-2^ ilmetil)-1 H-indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol;
Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético;
1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
Etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético; 1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol; 1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propyl]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol; 1 -{1 -[3-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
3-(6-(2H-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
1 -[1 -alil-6-(2H-pirazol-3-il)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1 -(6-bromo-l -but-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol;
3-(3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida;
A/-Meti l-3-(3-{2,2,2-trif lúo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida;
3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)-A/-metilacetamida;
4-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol;
1 -(1 -But-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
1 -(1 -alil-6-bromo-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol; 3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-6-vinil- 1 H-indol-3-il]etanol;
2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-6,7-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
3-(7-metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-3-il)etanol;
1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-
1,6-di-hidropirrol[2,3-c]piridin-7-ona;
4-{2,2,2-trif lúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol-3- carbonitrila;
1 -(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H- pirazol-3-carbonitrila;
2.2.2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol;
1 -[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrol[3,2-c(]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol;
3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol[3,2-d]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol; 1-(4-Cloro-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]etanol;
5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 3,5-di-hidropirrol[3,2-d]pirimidin-4-ona;
Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-(2)3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2- carbonitrila;
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila;
(3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-2/-/-piridin-1 -il)acetamida;
1,3-Dimetil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1/-/-piridin-2-ona;
3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- piridin-2-ona;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(6-metoxipiridin-3-il)etanol; Etilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil]indazol- 1-carboxílico;
(l-metilpropil)amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico; Propilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
Ciclopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol- 3-il)etil]indazol-1-carboxílico;
Isopropilamina de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxílico;
Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1 -(1-metil-1 /-/-indoi-3-il)etil]indazol-1-il}- metanona;
Isopropil éster de ácido 5-[1 -(1 - Metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1 -carboxílico; e 1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-
--ifídazol-5-il]etanol,
ou uma tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos. A invenção também provê um método de fazer um composto da Fórmula (IA)
R2
o A
\
N-
/
R1-G
/I R
(IA)
em que: C, E1 e G são cada um uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), e A, Β, Χ, Υ, Z, R11 R21 e R3 são como definido acima, o método compreendendo: reagir trifluorometil cetona da Fórmula (III) com um reagen- te organometálico da Fórmula (II), tal como um reagente de organolítio em que M é Li ou um reagente de Grignard em que M é MgBr, MgCI, ou Mgl, em um solvente apropriado, tal como éter ou THF, para formar o composto da Fórmula (IA)
B
\
R q2 3
1XT. Λ. —
R1^g
Il Ill IA
Um segundo método para fazer um composto da Fórmula (IA) em que CeG são cada qual uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), E é uma ligação, e A, Β, Χ, Υ, Z, R1, R2, e R3 são como definido acima, o método compreendendo: reagir a cetona de trifluorometila da Fórmula (IV) com um reagente organometálico da Fórmula (V), tal como um reagente de organolítio em que M é Li ou um reagente de Grignard em que M é MgBr, MgCI, ou Mgl, em um solvente apropriado, tal como éter ou THF, para for- mar o composto da Fórmula (IA) R2II
bX II í + M-R3 -~ Β. Il I. OH
I
?1—G
^ /Y + M"R -- bN Jl Y UM
IV V IA
Alternativamente, um composto da Fórmula (IA), em que GeC são cada qual uma ligação, D é CR5R6 (em que R5 é CF3 e R6 é Η), E é um - NR4-, em que R4 é hidrogênio, e A, Β, Χ, Υ, Z, R1, R2, e R3 são como definido acima, o método compreendendo: reagir a cetona de trifluorometila da Fór- mula (IV) com uma aril amina da Fórmula (VI), na presença de um agente desidratante, tal como tetracloreto de titânio, e uma base apropriada, tal co- mo trietilamina, em um solvente apropriado, tal como diclorometano, seguido pela adição de um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio em metanol ou borano, para formar o composto da Fórmula (IA)
R2M R*fS
/YV-CF3 Y^r3
υ,-Α J + h*n-r3 —- b^ JL l i*
N- ^t N^zOy H
R1-G
IV V K IA
Ainda outro método de fazer um composto da Fórmula (IA), em
que: C é um -NR4-; em que R4 é hidrogênio, D é CR5R6 (em que R5 é CF3 e 6 '
R e H), G é uma ligação, e E é uma ligação ou, para este exemplo, um - CH2-, e A, Β, Χ, Υ, Z, R1, R2, e R3 são como definido acima, o método com- preendendo: reagir a trifluorometil cetona da Fórmula (VII) com uma aril ami- na da Fórmula (VI), na presença de um agente desidratante, tal como tetra- cloreto de titânio, e uma base apropriada, tal como trietilamina, em um sol- vente apropriado, tal como diclorometano, seguido pela adição de um agente de redução, tal como hidreto de alumínio de lítio em THF ou boro-hidreto de sódio em metanol ou borano, para formar o composto da Fórmula (IA)
V /r2MU O, R2H
ccr· - oxc
/ z FF /ZF1-F
R1-G R1—G F
VI Vll IA
Ainda outro método de fazer um composto da Fórmula (IA), em que C e G é uma ligação, D é CR5R6 (em que R5 é CF3 e R6 é Η), E é um - NR4SO2-; em que R4 é hidrogênio, e A, Β, Χ, Υ, Z, R1, R2, e R3 são como definido acima, o método compreendendo:
(a) reagir trifluorometil cetona da Fórmula (IV) com
bis(trimetilsililamida) de lítio da Fórmula (VIII) em um solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, seguido pela adição de um agente de redução, tal como dimetilsulfito de borano, para formar o composto da Fórmula (IX) 10
15
20
\/
-sI _ /
+ N-Si- Lf \
Vlll
; e
(b) reagir ο composto de amino da Fórmula (IX) com um haleto de
sulfonila da Fórmula (X) na presença de uma base apropriada, tal como trie- tilamina ou piridina, em um solvente apropriado, tal como diclorometano ou piridina, para formar o composto da Fórmula (IA) em que E é um -NR4S02-, e R4 é hidrogênio
Cl
°4*°
A*
X
Ainda outra maneira de fazer um composto da Fórmula (IA) com vários R1, em que C é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), G e E é uma ligação, e A, B, X, Y, Z, R3, e R2 são como definido acima, o método compreendendo: reagir um heterociclo da Fórmula (XI) com um reagente de ácido borônico de arila da Fórmula (XII) ou seu éster com um reagente de cobre, tal como acetato de cobre, e uma base apropriada, tal como piridina, em um solvente apropriado, tal como diclorometano, para formar o composto da Fórmula (IA)
HO
' Λ
B-R1
HO
XH
Ainda outro para fazer um composto da Fórmula (IA) com vários R1, em que C é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), E é uma ligação, G é -C(O)- ou -CO2- ou -SO2-, e A, B, X, Y, Z, R3, e R2 são co- mo definido acima, o método compreendendo: reagir um heterociclo da Fór- mula (XI) com um reagente de cloreto da Fórmula (XIII) em um solvente a- propriado, tal como piridina, para formar o composto da Fórmula (IA) 10
15
20
Cl
\ ! G-R1
Xll
Ainda outro método para fazer um composto da Fórmula (IA) com vários R11 em que C é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), E é uma ligação, G é -C(O)NR7- em que R71 e A, B, X, Y, Z, R3, e R2 são como definido acima, o método compreendendo: reagir um heterociclo da Fórmula (XI) com N,A/-carbonildi-imidazol (XIII) seguido por uma amina da Fórmula (IVX) em um solvente apropriado tal como piridina para formar o composto da Fórmula (IA)
N
Xlll
N-R'
IVX
Ainda outra método de fazer um composto da Fórmula (IA) com vários R11 em que C é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), E é uma ligação, G é -CO2- em que R7, e A, B, X, Y1 Z, R3, e R2 são como definido acima, o método compreendendo: reagir um heterociclo da Fórmula (XI) com Ν,Ν-carbonildi-imidazol (XIII) seguido por um álcool da Fórmula (XV) em um solvente apropriado tal como ciclobutanol para formar o composto da Fórmula (IA)
fyA
N=7
N
Xlll
Um método para fazer um composto da Fórmula (IA) com vários R1 substituídos, em que neste exemplo, R3 é um indol, C e G é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), E é uma ligação, e A, B, X, Y, Z, R1, e R2 são como definido acima, 0 método compreendendo: (a) oxidizar uma olefina da Fórmula (XVI) com um oxidante apropria-
do, tal como permanganato de potássio, em um solvente apropriado, tal co- mo acetona e água, para formar um álcool da Fórmula (IA)
(b) oxidar um diol da Fórmula (IA) com um oxidante apropriado, tal
como periodato de sódio, em um solvente apropriado, tal como acetona e água, para formar um aldeído da Fórmula (IA)
(c) oxidar um aldeído da Fórmula (IA) com um oxidante apropriado,
tal como permanganato de potássio, em um solvente apropriado, tal como acetona e água, para formar um ácido carboxílico da Fórmula (IA)
(d) oxidar um ácido carboxílico com um reagente de acoplamento, tal
como hexafluorofosfato de benzotriazolelilóxitris(pirrolidino)fosfônio, na pre- sença de uma base apropriada, tal como trietilamina, seguido pela adição de uma amina, tal como metil amina, em um solvente apropriado, tal como di- metilformamida, para formar uma amida da Fórmula (IA) 10
15
Ainda outro método para fazer um composto da Fórmula (IA) com vários R3 substituídos em que neste exemplo R3 é um indol, C e G é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), E é uma ligação, e A, Β, X, Υ, Z, R11 R2, e R3, são como definido acima, o método compreendendo: con- densação de uma amina (para este exemplo, 4-piperidinometanol) com um aldeído da Fórmula (XVII) na presença de ácido acético em um solvente a- propriado, tal como dicloroetano seguido pela adição de um agente de redu- ção, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, para formar uma amida da Fór- mula (IA)
/Xe/ íl ^T B I / V it—G IA
A presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula (IB) .2
R
N
C^ ^E— o D R3
R1
(IB),
em que:
R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila cada uma
opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substi- tuintes selecionados de Ci-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona;
R2 é hidrogênio ou halogênio;
C é uma ligação ou um -NR4-, em que R4 é hidrogênio ou um grupo
C1-C5 alquila;
E é uma ligação, -CH2-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um
hidrogênio ou grupo CrC5 alquila;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidróxi
ou um hidrogênio; e
R3 é C1-C6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou
heterociclila, cada uma opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-C6 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- Ia, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- Ia, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que 0 átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com um Ci-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que 0 átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxi- do ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- 30 fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou CrC5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcional- mente oxidado para um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Outro aspecto da invenção inclui compostos da Fórmula (IB), em
que:
R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila, cada uma
opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substi- tuintes selecionados de CrC3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que 0 átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona;
R2 é hidrogênio ou um halogênio;
C é uma ligação;
E é uma ligação;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidró- xi; e
R3 é CrC6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou
heterociclila, cada uma opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado à R3 através de uma ligação ou grupo C1-C6 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, CrC5 alquila, CrC5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- 25 noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, 30 aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou um C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfó- xido ou sulfona,
em que, cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, CrC5 alquila, CrC5 alcanoilóxi, CrC5 alcanoíla, Ci-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, CrC5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, CrC5 dialquilami- nossulfonila, Ci-C5 alquilóxi, CrC5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, dano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um CrC5 alquila, ou um CrC5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcio- nalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Os compostos representativos da Fórmula (IB) de acordo com a invenção são anexados aqui a seguir como Tabela IB, em que a coluna A é o nome do composto, de acordo com a nomenclatura padrão, e a coluna B é a estrutura química correspondente.
IB
A
B
F F
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol
F
F F
1 -[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-
1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-
il]etanol
F 10
2,2,2-triflúor-1-[3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 ■ (1 -metil-1 H-indol-3-il)etanol
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
A invenção também provê um método de fazer um composto da Fórmula (IB)
R
N
cVb
R
R'
(IB)1
em que: C e E é uma ligação, D é CR4R5 (em que R4 é CF3 e R5 é OH), R2 é hidrogênio, e R1 e R3 são como definido acima, o método compreendendo: (a) reagir uma metil piridina da Fórmula (XVIII) com um reagente de
brominação, tal como A/-bromossuccinimida, em um solvente apropriado, tal como tetracloreto de carbono, na presença de um peróxido, tal como peróxi-
do de benzoíla, para formar um brometo de benila da Fórmula (IXX)
brominação
<ηγ
XVIII
IXX
(b) reagir o brometo de benzila da Fórmula (IXX) com uma amida da
Fórmula (XX) na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, a fim de formar uma amida da Fórmula (XXI)
·7· °τ
15
Br
IXX
XX
N
H XXi 10
15
20
(c) reagir uma amida da Fórmula (XXI) com um agente desidratante,
tal como oxicloreto de fósforo, a fim de formar uma imidazo[1,5-a]piridina da
Fórmula (XXII)
ciclização
N
H XXl
o^r"
R1
XXII
(d) reagir trifluorometil cetona da Fórmula (III) com um reagente or-
ganometálico da Fórmula (XXIII), tal como um reagente organolitio em que M é Li ou um reagente de Grignard em que M é MgBr1 MgCI1 ou Mgl, em um solvente apropriado, tal como éter ou THF1 a fim de formar o composto da Fórmula (IB)
"pO" * CF3Ar=
Γ-.1
XXII
R2cp3 Nx I OH
R1
IB
N
R1
A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (IC) R2
(IC).
em que:
R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila cada uma
opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substi- tuintes selecionados de C1-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para o sulfóxido ou sulfona; R2 é hidrogênio ou um halogênio;
C é uma ligação ou um -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou grupo
C1-C5 alquila; E é uma ligação, -CH2-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um
hidrogênio ou grupo CrC5 alquila;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidróxi
ou um hidrogênio; e
R3 é CrC6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou
heterociclila, cada uma opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou um grupo CrC6 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- Ia, heterociclila, CrC5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, CrC5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- Ia, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxi- do ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, CrC5 dialquilami- nossulfonila, CrC5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou um C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcio- nalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona,
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos. Outro aspecto da invenção inclui compostos da Fórmula (IC), em
que:
R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila, cada uma
opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substi- tuintes selecionados de C1-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila; ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona;
R2 é hidrogênio ou um halogênio;
C é uma ligação;
E é uma ligação;
D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidró- xi; e
R3 é C1-C6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou
heterociclila, cada uma opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou um grup C1-C6 alquila,
em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, 20 acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, 25 arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou um C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para um sulfó- xido ou sulfona,
em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, CrC5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, CrC5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de 5 nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma CrC5 alquila, ou um CrC5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcio- nalmente oxidado para um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, os compostos de acordo com a 10 invenção são formulados em composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, preferivelmente uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um composto de acordo com a invenção ou um tautômero, pró- fármaco, solvato, ou sal dos mesmos, e um excipiente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.
A invenção também provê um método de modular a função de
receptor de glucocorticoide em um paciente, o método compreendendo ad- ministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos.
A invenção ainda provê um método de tratar o estado ou condi- 20 ção de doença mediada pela função de receptor de glucocorticoide em um paciente com necessidade de tal tratamento, o método compreendendo ad- ministrar para 0 paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceu- ticamente aceitável de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró- fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
Em adição, a invenção também provê um método de tratar um
estado ou condição de doença, selecionado de: diabetes tipo II, obesidade, doenças cardiovasculares, hipertensão, arteriosclerose, doenças neurológi- cas, tumores adrenais ou da pituitária, e glaucoma, em um paciente com necessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao 30 paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitá- vel de acordo com a invenção ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos. A invenção provê um método de tratar uma doença caracterizada por processos inflamatórios, alérgicos, ou proliferativos, em um paciente com necessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar para o paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitá- vel de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos. Em uma modalidade preferida da invenção, a doença ca- racterizada por processos inflamatórios, alérgicos, ou proliferativos é sele- cionada de: (i) doenças do pulmão (ii) doenças reumáticas ou doenças auto- imunes ou doenças das articulações (iii) doenças alérgicas (iv) doenças de vasculite (v) doenças dermatológicaa (vi) doenças renais (vii) doenças hepá- ticas (viii) doenças gastrointestinais (ix) doenças proctológicas (x) doenças do olho (xi) doenças da área do ouvido, nariz e garganta (ENT) (xii) doenças neurológicas (xiii) doenças do sangue (xiv) doenças de tumores (xv) doen- ças endócrinas (xvi) doenças de transplantes de órgãos e tecidos e doenças de enxerto versus hospedeiro (xvii) estados graves de choque (xviii) terapia de substituição; e (xix) dor de gênese inflamatório. Em outra modalidade pre- ferida da invenção, a dença caracterizada por processos inflamatórios, alér- gicos, ou proliferativos selecionados de: diabetes tipo I, osteoartrite, síndro- me de Guillain-Barre, restenose em seguida a angioplastia coronariana transluminal percutânea, doença de Alzheimer, dor aguda e crônica, ateros- clerose, lesão de reperfusão, doenças de reabsorção de osso, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, lesão térmica, lesão múltipla de órgãos segundária a trauma, meningite purulenta aguda, enterocolite necro- tizante, e síndromes associados com hemodiálise, Ieucoferese e transfusão granulócita.
A invenção ainda provê métodos de tratar os estados ou condi- ções de doenças mencionados acima, em um paciente com necessidade de tal tratamento, os métodos compreendendo seqüencialmente ou simultane- amente administrar para o paciente: (a) uma quantidade eficaz de um com- posto farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção ou um tautô- mero, pró-fármaco, solvato, o sal dos mesmos; e (b) um glucocorticoide far- maceuticamente aceitável. A invenção ainda provê um método de ensaiar a função de re- ceptor de glucocorticoide em uma amostra, compreendendo: (a) contactar a amostra com a quantidade selecionada de um composto de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos; e (b)
detectar a quantidade do composto de acordo com a invenção, ou um tau- tômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos ligados a receptores de glucocorticoides na amostra. Em uma modalidade preferida da invenção, o composto de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró-fármaco, solva- to, ou sal dos mesmos é rotulado com um marcador detectável selecionado 10 de: um rótulo radioativo, marcador fluorescente, um marcador quiemiolumi- nescente, um cromóforo e um marcador giratório.
A invenção também provê um método de formação de imagem de distribuição de receptor de glucocorticoide e uma amostra ou paciente, o método compreendendo: (a) contactar a amostra ou administrar para um 15 paciente um composto de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró- fármaco, solvato, ou sal dos mesmos tendo um marcador detectável (b) de- tectar a distribuição espacial e quantidade do composto de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos tendo uma ligação de marcador detectável para os receptores de glucocorticoide 20 na amostra ou no paciente usando um meio de imagem para obter uma for- mação de imagem; e (c) exibir uma imagem da distribuição espacial e quan- tidade do composto de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró- fármaco, solvato, ou sal dos mesmos tendo um marcador detectável ligado aos receptores de glucocorticoides na amostra. Em uma modalidade preferi- 25 da da invenção, o meio de formação de imagem é selecionado de: radiocinti- lografia, formação de imagem de ressonância magnética nuclear (MRl)1 to- mografia computadorizada (CT scan), ou tomografia de emissãò de pósi- trons (PET).
A invenção também provê um kit para determinação de diagnós- tico in vitro da função de receptor do glucocorticoide em uma amostra, com- preendendo: (a) uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal dos mesmos; e (b) instruções para o uso do kit de diagnóstico. Definição de Termos e Convenções Usados
Termos não especificamente definidos aqui no presente devem receber os significados dados para eles por uma pessoa versada na técnica à luz da descrição e do contexto. Como usado na especificação e reivindica- ções anexadas, entretanto, a menos que especificado em contrário, os ter- mos a seguir têm o significado indicado e as seguintes convenções são ade- ridas.
A. Nomenclatura, Termos e Convenções Químicas
Nos grupos, radicais, ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é muitas vezes especificado precedendo o grupo , por exemplo, C1-C10 alquila significa um grupo alquila ou radical que tem 1 a 10 átomos de carbono. O termo "inferior" aplicado a qualquer grupo contendo carbono significa um grupo contendo de 1 a 8 átomos de carbono, como a- propriado para o grupo (isto é, um grupo cíclico deve ter pelo menos 3 áto- mos para constituir um anel). Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radical monovalente da fórmula Alk-Ar- , enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da fórmula Ar-Alk- (em que Alk é um grupo alquila e Ar é um grupo arila). Além do mais, o uso de um termo designando um radical monovalente em que um radical divalen- te é apropriado deverá ser contruído para designado o respectivo radical divalente e vice versa. A menos que seja de outra maneira especificado, as definições convencionais de valências de átomos estáveis convencionais e controle de termos são presumidas e realizadas em todas as fórmulas e gru- pos.
Os termos "alquila" ou "grupo alquila " significam um radical mo- novalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramifica- da. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila, etila, n-propila, 1-metiletila (isopropila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (terc-butila), e simi- lares. Ele pode ser abreviado como "Alk". Os termos "alquenila" ou "grupo alquenila" significam um radical monovalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada con- tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exem- plificado pelos grupos tais como etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, 3- metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila, decenila, e similares.
Os termos "alquinila" ou "grupo alquinila" significam um radical monovalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada con- tendo pelo menos uma ligação tripla. Este termo é exemplificado pelos gru- pos tais como etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n- pentinila, heptinila, octinila, decinila, e similares.
Os termos "alquileno" ou "grupo alquileno" significa um radical divalente de hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia linear ou ramifica- da, que tem o número de átomos de carbono especificado. Este termo é e- xemplificado pelos grupos tais como metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares e pode alternativamente e equivalentemente ser denotados aqui a seguir como -(alquil)-.
Os termos "alquenileno" ou "grupo alquenileno" significam um radical divalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada que tem o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como etenileno, propenileno, n-butenileno, e similares, e pode alternativa- mente e equivalentemente ser denotados aqui a seguir como -(alquilenil)-.
Os termos "alquinileno" ou "grupo alquinileno" significam um radi- cal divalente de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada con- tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Este termo é e- xemplificado pelos grupos tais como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2- butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, e similares, e pode alternativamente e equivalentemente ser denotados aqui a seguir como -(alquinil)-. Os termos "alcóxi" ou "grupo alcóxi" significa um radical monova-
lente da fórmula AIkO-, em que Alk é um grupo alquila. Este termo é exem- plificado pelos grupos tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, e similares.
Os termos "arilóxi", "grupo arilóxi", significam um radical monova- Iente da fórmula ArO-, em que Ar é arila. Este termo é exemplificado por grupos tais como fenóxi, naftóxi, e similares.
Os termos "alquilcarbonila", "grupo alquilcarbonila", "alcanoíla", ou "grupo alcanoíla" significam um radical monovalente da fórmula AIkC(O)-, em que Alk é alquila ou hidrogênio.
Os termos "arilcarbonila", "grupo arilcarbonila ", "aroíla" ou "grupo aroíla" signficam um radical monovalente da fórmula ArC(O)-, em que Ar é arila.
Os termos "acila" ou "grupo acila" significa um radical monovalen- te da fórmula RC(O)-, em que R é um substituinte selecionado de hidrogênio ou um substituinte orgânico. Substituintes exemplares incluem alquila, arila, 15 arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila, e similares. Como tal, os termos compreendem grupos alquilcarbonila e grupos arilcar- bonila.
Os termos "aquilamino" ou "grupo aquilamino" significam um ra- dical monovalente da fórmula RC(O)N(R)-, em que cada R é um substituinte selecionado de hidrogênio ou um grupo substituinte.
Os termos "alcoxicarbonila" ou "grupo alcoxicarbonila" significam um radical monovalente da fórmula AIkO-C(O)-, em que Alk é alquila. Gru- pos alcoxicarbonila exemplares incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butilóxicarbonila, e similares.
Os termos "arilóxicarbonila" ou "grupo arilóxicarbonila" significam
um radical monovalente da fórmula ArO-C(O)-, em que Ar é arila.
Os termos "alquilcarbonilóxi" ou "grupo alquilcarbonilóxi" ou "al- canoilóxi" ou "grupo alcanoilóxi" significam um radical monovalente da fór- mula AIkC(O)O-, em que Alk é alquila.
Os termos "arilcarbonilóxi" ou "grupo arilcarbonilóxi" ou "aroilóxi"
ou "grupo aroilóxi" significam um radical monovalente da fórmula ArC(O)O-, em que Ar é arila. Os termos "alquilaminocarbonilóxi" ou "grupo alquilaminocarboni- lóxi" significam um radical monovalente da fórmula R2NC(O)O-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila inferior.
O termo "alcoxicarbonilamino" ou "grupo alcoxicarbonilamino" significa um radical monovalente da fórmula ROC(O)NH-, em que R é alquila inferior.
Os termos "alquilcarbonilamino" ou "grupo alquilcarbonilamino" ou "alcanoilamino" ou "grupos alcanoilamino" significam um radical monova- lente da fórmula AIkC(O)NH-, em que Alk é alquila. Grupos alquilcarbonila- mino exemplares incluem acetamido (CH3C(O)NH-).
Os termos "alquilaminocarbonilóxi" ou "grupo alquilaminocarboni- lóxi" significam um radical monovalente da fórmula AIkNHC(O)O-, em que Alk é alquila.
Os termos "amino" ou "grupo amino" significam um grupo -NH2. Os termos "alquilamino" ou "grupo alquilamino" significam um
radical monovalente da fórmula (AIk)NH-, em que Alk é alquila. Grupos alqui- lamino exemplares incluem metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, terc-butilamino, e similares.
Os termos "dialquilamino" ou "grupo dialquilamino" significam um radical monovalente da fórmula (AIk)(AIk)N-, em que cada Alk é independen- temente alquila. Grupos dialquilamino exemplares incluem dimetilamino, me- tiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino, e similares.
Os termos "amino substituído" ou "grupos amino substituído" sigi- ficam um radical monovalente da fórmula -NR2, em que cada R é indepen- dentemente um substituinte selecionado de hidrogênio ou os substituintes especificados (mas em que ambos os Rs não podem ser hidrogênio). Substi- tuintes exemplares incluem alquila, alcanoíla, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila, e similares.
Os termos "alcoxicarbonilamino" ou "grupo alcoxicarbonilamino" significam um radical monovalente da fórmula AIkOC(O)NH-, em que Alk é alquila. Os termos "ureído" ou "grupo ureído" significam um radical mo- novalente da fórmula R2NC(O)NH-, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila.
Os termos "halogênio" ou "grupo halogênio" significam um grupo flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "halo" significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo são substituídos por grupos halogênio.
Os termos "haloalquila" ou "grupo haloalquila" significam que um radical monovalente de hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia linear ou ramificada, em que um ou mais átomos de hidrogênio do mesmo são cada um independentemente substituídos com átomos de halogênio. Este termo é exemplificado por grupos tais como clorometila, 1,2-dibromoetila, 1,1,1- trifluoropropila, 2-iodobutila, 1-cloro-2-bromo-3-fluoropentila, e similares.
Os termos "sulfanila", "grupo sulfanila", "tioéter", ou "grupo tioé- ter" significam um radical divalente da Fórmula -S-.
Os termos "alquiltio" ou "grupo alquiltio" significam um radical monovalente da fórmula AIkS-, em que Alk é alquila. Grupos exemplares incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, e similares.
Os termos "ariltio" ou "grupo ariltio" significam um radical mono- valente da fórmula ArS-, em que Ar é arila.
Os termos "sulfinila", "grupo sulfinila", "tionila", ou "grupo tionila" significam um radical divalente da fórmula -S0-.
Os termos "sulfonila" ou "grupo sulfonila" significam um radical divalente da fórmula -SO2-. Os termos "sulfonilamino" ou "grupo sulfonilamino" significam um
radical divalente da fórmula -SO2NR-, em que R é um hidrogênio ou um gru- po substituinte.
Os termos "aminossulfonila" ou "grupo aminossulfonila" signifi- cam um radical monovalenteda fórmula NR2SO2-, em que R é cada um in- dependentemente um hidrogênio ou um grupo substituinte.
Os termos "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significam um ra- dical divalente ou monovalente monocíclico ou policíclico de 3- a 15- ele- mentos alifático estável consistindo somente de átomos de carbono e hidro- gênio que podem compreender um ou mais anel(éis) fundido(s) ou em pon- te, preferivelmente um anel monocíclico de 5- a 7- elementos ou anel bicícli- co de 7- a 10- elementos. A menos que seja de outra maneira especificado,
o carbociclo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono apropriado que resulta em uma estrutura estável. O termo compreende cicloalquila (incluindo espirocicloalquila), cicloalquileno, cicloal- quenila, cicloalquenileno, cicloalquinila, e cicloalquenileno e similares.
Os termos "cicloalquila" ou "grupo cicloalquila" significam um ra-
dical monovalente monocíclico ou policíclico de 3- a 15- elementos saturado alifático estável consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(éis) fundido(s) ou em ponte, preferi- velmente um anel bicíclico de 7 a 10 elementos ou monocíclico de 5- a 7- 15 elementos. A menos que seja especificado de outra maneira, o anel de ci- cloalquila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono apropriado que resulta em uma estrutura estável. Grupos ciclo- alquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 20 ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, norbornano, adamantila, tetra-hidronaftila (tetralina), 1-decalinila, biciclo[2,2.2]octanila, 1- metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2-metilciclo-octila, e similares.
Os termos "cicloalquenila" ou "grupo cicloalquenila" significam um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 5- a 15- elementos alifático 25 estável tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(éis) fundido(s) ou em ponte, preferivelmente um anel bicíclico de 7 a 10 elementos ou monocíclico de 5- a 7- elementos. A menos que seja de outra maneira especificado, o anel de cicloalquenila pode ser ligado em 30 qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se subs- tituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono apropriado que resulta em uma estrutura estável. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, ciclononenila, ciclodecenila, norbornenila, 2-metilciclopentenila, 2-metilciclo-octenila, e si- milares.
Os termos "cicloalquinila" ou "grupo cicloalquinila" significam um radical monovalente monocíclico ou policíclico de 8 a 15 elementos alifático estável tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e consis- tindo somente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(éis) fundido(s) ou em ponte, preferivelmente um anel bicí- clico de 12 a 15 elementos ou monocíclico de 8- a 10- elementos. A menos que de outra maneira especificado, o anel de cicloalquinila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se subs- tituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono apropriado que resulta em uma estrutura estável. Grupos cicloalquinila exemplares incluem ciclo-octinila, ciclononinila, ciclodecinila, 2-metilciclo-octinila, e similares.
Os termos "cicloalquileno" ou "grupo cicloalquileno" significa um radical divalente monocíclico ou policíclico de 3- a 15- elementos alifático saturado estável consistindo somente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(éis) fundido(s) ou em ponte, pre- ferivelmente um anel bicíclico de 7 a 10 elementos ou monocíclico de 5- a 7- elementos. A menos que de outra maneira especificado, o anel de cicloalqui- Ia pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutu- ra estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de car- bono apropriado que resulta em uma estrutura estável. Os grupos cicloalquileno exemplares incluem ciclopentileno e similares.
Os termos "cicloalquenileno" ou "grupo cicloalquenileno" signifi- cam radical divalente monocíclico ou policíclico de 5- a 15- elementos alifáti- co estável tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e consis- tindo somente de átomos de carbono e hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(éis) fundido(s) ou em ponte, preferivelmente um anel bicí- clico de 7- a 10- elementos ou monocíclico de 5- a 7- elementos. A menos que de outra maneira especificado, o anel de cicloalquenileno pode ser liga- do a qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono apropriado que resulta em uma estrutura estável. Os grupos cicloalquenileno exempla- res incluem ciclopentenileno, ciclo-hexenileno, ciclo-heptenileno, ciclo- octenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno, 2- metilciclopentenileno, 2-metilciclo-octenileno, e similares.
Os termos "arila" ou "grupo arila" significam um radical monova- lente carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um anel único (por exemplo, fenila or fenileno) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila ou antranila). A menos que de outra maneira especificado, o 10 anel de arila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono apropriado que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer átomo de carbono apropriado que resulta em uma estrutura está- vel. Grupos arila exemplares incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, indani- la, indenila, bifenila, e similares. Ele pode ser abreviado como "Ar".
Os termos "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significam um radi-
cal monovalente ou divalente monocíclico ou policíclico, de 5- a 14- elemen- tos aromático estável que pode compreender um ou mais anel(éis) fundi- do(s) ou em ponte, preferivelmente um radical bicíclico de 7 a 10 elementos ou monocíclico de 5- A 7- elementos, que tem de um a quatro heteroátomos 20 no(s) anel(éis) independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser oxidado ou ser quaternizado. A menos que seja de outra maneira especifi- cado, o anel de heteroarila pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou áto- 25 mo de carbono apropriado que resulta em um estrutura estável e, se substi- tuído, pode ser substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono apropriados que resulte em uma estrutura estável. Heteroarilas exemplares e preferidas incluem furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazoli- 30 Ia, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, azaindoli- la, diazaindolila, di-hidroindolila, isoindolila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, benzotienila, di-hidrobenzotienila, indazolila, benzimida- zolila, benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzpirazolila, benzopi- ranona, purinila, quinolizinila, quinolinila, di-hidroquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroquinoxalinila, isoquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, cinolinila, fthalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, e feno- xazinila, acridina, di-hidropirroloxazineil, e similares.
Os termos "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclila", ou "grupo heterociclila" significa um anel, monovalente ou divalente, monocícli- co ou policíclico de 5- a 14- elementos que pode compreender um ou mais anel(ais) fundido(s) ou em ponte, preferivelmente um anel bicíclico de 7- a 10- elementos ou monocíclico de 5- a 7- elementos, tendo de um a três hete- roátomos no(s) anel(éis) independentemente selecionado(s) de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem op- cionalmente ser oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode opcio- nalmente ser oxidado ou ser quaternizado. A menos que seja de outra ma- neira especificado, o anel de heterociclila pode ser ligado a qualquer hetero- átomo ou átomo de apropriados que resulta em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de car- bono apropriado que resulta em uma estrutura estável. Heterociclos exem- plares e preferidos incluem pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, tetra-hidrofuranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina, 1,3-benzodioxol, 3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, A/-etil-/V-metilbenzeno-1,2- diamina, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina e similares.
O termo "compostos da invenção" e expressões equivalentes são destinados a abranger compostos da Fórmula (I) como aqui a seguir descri- to, incluindo os tautômeros, os pró-fármacos, os sais, particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos e hidratos dos mesmos, onde o contexto assim permitir. Em geral e preferivelmente, os compostos da inven- ção e as fórmulas designando os compostos da invenção são compreendi- dos para incluir somente os compostos estáveis do mesmo e excluir com- postos instáveis, mesmo se um composto instável pudesse ser considerado a ser literalmente abrangido pela fórmula do composto. Similarmente, a refe- rência a intermediários quer, eles mesmos, sejam ou não reivindicados, é destinado a abranger seus sais e solvatos, em que o contexto assim permitir.
Por causa da clareza, casos particulares quando o contexto assim permitir são algumas vezes indicados no texto, mas nesses casos são puramente ilustrativos e não pretende excluir instâncias quando o contexto assim permi- tir.
Os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que evento 10 ou circunstâncias subsequentemente descritos podem ocorrer ou não, e que a descrição inclui exemplos em que evento ou circunstâncias ocorrem e e- xemplos que elas não ocorrem. Por exemplo, "arila opcionalmente substituí- do" significa que o radical arila pode ser ou não substituído e que a descri- ção inclui ambos radicais arila substituídos e radicais arila que não têm subs- 15 tituição.
Os termos "composto estável" ou "estrutura estável" significam um composto que é suficientemente robusto pra sobreviver isolamento tam- bém até um grau útil de pureza a partir da mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz ou de diagnóstico. Por exemplo, um com- 20 posto que tiver uma "Valência oscilante" ou é um carbano não é um compos- to considerado pela invenção.
O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais hidrogê- nios em um átomo de um grupo ou porção, quer especificamente designado ou não, é substituído com uma seleção do grupo de substituintes indicado, 25 desde que a valência normal do átomo não seja excedida e que a substitui- ção resulte em um composto estável. Se uma ligação para um substituinte é mostrada para cruzar a ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substi- tuinte é listado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte é ligado 30 para o resto do composto, então tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Por exemplo, quando o substituinte é piperazinila, piperidinila, ou tetrazolila, a menos que seja especificado de outra maneira, tal grupo piperazinila, piperidinila, ou tetrazolila grupo pipera- zinila, piperidinila, ou tetrazolila pode ser ligado ao resto do composto da invenção através de qualquer átomo em tal grupo grupo piperazinila, piperi- dinila, ou tetrazolila. Geralmente, quando qualquer substituinte ou grupo o- 5 corre mais de uma vez em qualquer constituinte ou composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em uma ou outra ocor- rência. Dessa maneira, por exemplo, se um grupo é apresentado para ser substituído com O a 2 R5, então tal grupo é opcionalmente substituído com até dois grupos R5 e R5 em cada ocorrência é selecionado independente- 10 mente da lista definida do possível R5. Tais combinações de substituintes e/ou variáveis, entretanto, são permissíveis somente se tais combinações resultam em compostos estáveis.
Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproxi- madamente" significa dentro de 20%, preferivelmente dentro de 10%, e mais preferivelmente dentro de 5% de um dado valor ou faixa.
O rendimento de cada uma das reações descritas aqui a seguir é expresso como uma percentagem do rendimento teórico.
B. Termos e convenções de Sal, Pró-fármaco, Derivado, e Solvato
Os termos "pró-fármaco" ou "derivado de pró-fármaco" significam um derivado ou veículo do composto de origem ligado covalentemente, ou substância de fármaco ativa a qual sofre pelo menos alguma biotransforma- ção antes de exibir de seu(s) efeito(s) fármacológico(s). Em geral, tais pró- fármacos possuem grupos metabólicamente cliváveis e são rápidamente tranformados in vivo para produzir o composto de origem, por exemplo, por hidrólise no sangue, e geralmente incluem ésteres e amida análogos dos compostos de origem. O pró-fármaco é formulado com os objetivos de esta- bilidade química melhorada, aceitação e complacência do paciente melhora- da, biodisponibilidade melhorada, duração prolongada da ação, seletividade orgânica melhorada, formulação melhorada (por exemplo, hidrossolubilidade aumentada), e/ou efeitos colaterais diminuídos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios pró-fármacos têm atividade biológica fraca ou nenhu- ma e são estáveis sob condições comuns. Os pró-fármacos podem ser pron- tamente preparados a partir de compostos de origem usando os métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos em A Textbook of Drug Desiqn and Development. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gor- don & Breach, 1991, particularmente o Capítulo 5: "Design and Applications 5 of Prodrugs"; Desiqn of Prodruqs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier1 1985; Pro- druqs: Topical and Ocular Druq Deliverv. K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzvmoloqy. K. Widder et ai (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente pp. 309-396; Burqer1S Medicinal Chemistrv and Druq Discoverv. 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 10 particularmente Vol. 1 e pp. 172-178 e pp. 949-982; Pro-Druqs as Novel Deliverv Systems. T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; e Bio- reversible Carriers in Druq Design. E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada um dos quais está aqui incluído em sua totalidade como referência.
O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" como usado 15 aqui a seguir significa um pró-fármaco de um composto da invenção que está dentro do escopo de uma avaliação médica bem fundamentada, apro- priado para o uso em contato com os tecidos de seres humanosos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares inapropria- dos, proporcional a uma relação de risco/benefício razoável, e eficaz para 20 seu uso pretendido, assim como as formas zwitteriônicas, onde possível.
O termo "sal" significa uma forma iônica do composto de origem ou o produto da reação entre o composto de origem com um ácido ou base apropriado para fazer o sal ácido ou sal básico do composto de origem. Sais do composto da presente invenção podem ser sintetizados dos compostos 25 de origem os quais contêm uma metade básica ou ácida por métodos quími- cos tradicionais. Geralmente, os sais são preparados reagindo uma base livre ou composto ácido de origem com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido ou base inorgânica ou orgânica formador do sal desejado em um solvente apropriado ou combinação de vários solventes.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de um
composto da invenção que é, dentro do escopo da avaliação médica bem fundamentada, apropriado para o uso em contato com os tecidos de seres humanosos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares indevidos, proporcional a uma relação benefício/risco razoável, geralmente solúvel em água ou em óleo ou dispersável, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente invenção são úteis tanto na forma de base e sal li- vre, na prática, o uso da forma de sal é equivalente ao uso da forma em ba- se. Listas de sais apropriados são encontradas, por exemplo, S.M. Birge et ai, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19, o qual é pelo presente incluído em sua totalidade como referência.
O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido aligínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetóxi benzoi- co, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicero fosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanóico, áci- do hexanóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidróxi etanossulfônico (ácido isotiônico), ácido lático, ácido maleico, ácido hidróxi maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fe- nilacético, ácido 3-fenilpropiônico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiô- nico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanóico, e similares.
O termo "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e os quais não são biologicamente ou de outra maneira indese- jáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbo- nato, ou bicarbonato de amônia ou um cátion metálico tal como sódio, po- tássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e si- milares. Particularmente preferíveis são os sais de amônia, potássio, sódio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas não-tóxicas farma- ceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, compostos de amina quaternários, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de tro- cas iônicas básicas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etila- mina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dici- clo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betai- na, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipe- razina, piperidina, A/-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônia, compos- tos de tetraetilamônia, piridina, Λ/,/V-dimetilanilina, /V-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, A/,A/-dibenzilfenetilamina, 1- efenamina, A/./V-dibenziletilenediamina, resinas de poliamina, e similares. Bases orgânicas não-tóxicas particularmente preferíveis são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina, e cafeína.
O termo "solvato" significa uma associação física de um compos- to com uma ou mais moléculas de solvente ou um complexo de estequiome- tria variável formado por um soluto (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) e um solvente, por exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Esta associ- 25 ação física pode envolver graus variados de ligação iônica e covalente, inclu- indo ligação de hidrogênio. Em certas instâncias, o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são in- corporadas na camada cristalina do sólido cristalino. Em geral, os solventes selecionados não interferem com a atividade biológica do soluto. Os solvatos 30 agrangem tanto os solvatos de fase de solução e os isoláveis. Solvatos re- presentativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, e similares. O termo "hidrato" significa um solvato onde a(s) molécula(s) sol- vente^) presente(s) é/são H2O.
Os compostos da presente invenção como discutidos abaixo in- cluem as bases ou os ácidos livres dos mesmos, seus sais, solvatos, e pró- fármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogê- nio quaternizados em sua estrutura, embora não estabelecido ou mostrado explicitamente, particularmente as formas dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas, particularmente as formas farmaceuticamente acei- táveis, são destinadas a ser abrangidas nos pedidos em anexo. C. Termos e conveções de Isômeros
O termo "isômeros" significa compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos, e por isso o mesmo peso molecular, mas diferem com res- peito ao arranjo ou configuração de seus átomos no espaço. O termo inclui estereoisômeros e isômeros geométricos.
Os termos "estereoisômero" ou "isômero óptico" significa um i- sômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou de rotação restrita dando origem a planos perpendiculares assimétricos (por exemplo, certos compostos de bifenilas, alenos, e espiro) e podem girar a luz polarizada do plano. Porque centros assimétricos e outras estruturas químicas existem nos compostos da invenção, que podem dar origem ao estereoisomerismo, a invenção considera os estereoisômeros e misturas dos mesmos. Os com- postos da invenção e seus sais incluem átomos de carbono assimétricos e podem por isso existir como estereoisômeros isolados, racematos, e como misturas de enantiômeros e diasterômeros. Tipicamente, tais compostos são preparados como uma mistura racêmica. Se desejado, contudo, tais com- postos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diasterômeros individuais, ou como misturas enri- quecidas com estereoisômeros. Conforme discutido em mais detalhes abai- xo, os estereoisômeros individuais de compostos são preparados pela sínte- se a partir de materiais iniciais opticamente ativos contendo os desejados centros quirais, ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação ou resolução, tais como conversão para uma mistura de diastereômeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cro- matográficas, uso de agentes de transformação quirais, ou separação direta dos enantiômeros em colunas cromatográficas quirais. Compostos de parti- da de estereoquímica particular estão disponíveis comercialmente ou são transformados pelas técnicas bem conhecidas na técnica.
O termo "enantiômeros" significa um par de estereoisômeros que não são imagens de espelho subrepostas uma à outra.
Os termos "diaestereoisômeros" ou "diasterômeros" significam estereoisômeros os quais não são imagens de espelho um do outro.
Os termos "mistura racêmica" ou "racemato" significa uma mistu-
ra contendo partes iguais de enantiômeros individuais.
O termo "mistura não recêmica" significa uma mistura contendo partes desiguais de enantiômeros individuais.
O termo "isômero geométrico" significa um isômero estável que resulta da liberdade de rotação restrita em torno das ligações duplas (por exemplo, c/s-2-buteno e frans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, c/s-1,3-diclorociclobutano e transi ,3-diclorociclobutano). Por cau- sa das ligações duplas carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N1 estruturas cíclicas, e similares que podem estar presentes nos compostos da invenção, a invenção considera cada um dos vários isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos resultantes do arranjo de substituintes em torno dessas ligações duplas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados usando a convenção cis/trans ou usando o sis- tema de E ou Z, onde o termo "E" significa substituintes de ordem mais ele- vada em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z' significa substituintes de ordem mais elevada no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa do isomerismo E e Z é provida em J. March, Advanced Orqanic Chemistry: Reactions. Mechanisms, and Structure. 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, o que é no presente incorporado em sua totalidade por referên- cia. diversos dos exemplos a seguir representam isômeros E únicos, isôme- ros Z únicos, e misturas de isômeros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser feita por métodos analíticos tais como cristalografia de raios X, 1H RMN1 e 13C RMN.
Alguns dos compostos da invenção podem existir em mais de uma forma tautomérica. Como mencionado acima, os compostos da inven- ção incluem todos esses tautômeros.
É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e fármaco- lógica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Dessa maneira, por exemplo, os enantiômeros muitas vezes exibem atividade bio- lógica notávelmente diferente incluindo diferenças em propriedades farma- 10 cocinéticas, incluindo metabolismo, ligação proteica, e similares, e proprie- dades fármacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de ativi- dade, toxicidade, e similares. Dessa maneira, a pessoa versada na técnica vai perceber que um enantiômero pode estar mais ativo ou pode exibir efei- tos benéficos quando enriquecido com relação ao outro enantiômero ou 15 quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, a pessoa versada na técnica saberá como separar, enriquecer, ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da invenção a partir desta descrição e do co- nhecimento da ténica anterior.
Dessa maneira, embora podendo usar a forma racêmica do fár- maco, é muitas vezes menos eficaz que a administrar uma quantidade igual do fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enanti- ômero pode ser farmacologicamente inativo e vai servir meramente como um simples diluente. Por exemplo, embora o ibuprofen tenha sido anterior- mente administrado como um racemato, foi mostrado que somente o isôme- ro S do ibuprofen é eficaz como agente anti-inflamatório (no caso do ibupro- fen, entretanto, embora o isômero R esteja inativo, ele é convertido in vivo para isômero S, dessa maneira, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor do que aquela do isômero S puro). Além do mais, as ativi- dades fármacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distin- ta. Por exemplo, a penicinilamina S é um agente terapêutico para artrite crô- nica, enquanto que a penicinilamina R é tóxica. De fato, alguns enantiôme- ros purificados têm vantagens sobre os racematos, como tem sido reportado que isômeros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas comparadas à mistura racêmica. Veja as Patentes U.S. de Nos. 5.114.946 e 4,818.541.
Dessa maneira, se um enantiômero é farmacologicamente mais ativo, menos tóxico, ou tem uma disposição mais preferida no corpo que o outro enantiômero, será terapêuticamente mais benéfico administrar aquele enantiômero preferivelmente. Deste modo, o paciente que está sendo sub- metido a tratamento será exposto a uma dose total inferior do fármaco e a uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmente tóxico, ou um inibidor do outro enantiômero.
A preparação de enantiômeros puros ou misturas de excessos enantioméricos desejados (ee) ou pureza enantiomérica são efetuados por um ou mais dos muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiô- meros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecidos daqueles versados na técnica, ou uma combinação das mesmas. Estes métodos de resolução ge- ralmente se baseiam no reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cro- matografia usando fases estacionárias quirais, complexação enantiosseletiva hospedeiro-hóspede, resolução ou síntese usando auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não-enzimática, ou cristali- zação enantiosseletiva espontânea. Tais métodos são expostos de modo geral em Chiral Separation Techniaues: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatoaraphv. John Wiley & Sons, 1999; e SatinderAhuja1 Chiral Separa- tions bv Chromatoqraphv. Am. Chem. Soc., 2000. Além do mais, existem métodos igualmente bem conhecidos para a quantificação dos excessos ou da pureza enantioméricos, por exemplo, GC, HPLC, CE, ou RMN, e desig- nação de configuração e conformação absolutas, por exemplo, CD ORD, cristalografia de raios X, ou RMN.
Geralmente, todas as formas tautoméricas e formas e misturas isoméricas de uma estrutura química ou composto são pretendidas, sejam isômeros geométricos individuais ou estereoisômeros ou misturas racêmicas ou não recêmicas, a menos que a estereoquímica específica ou forma iso- mérica esteja especificamente indicada no nome ou na estrutura do compos- to.
D. Administração Farmacêutica e Diagnóstico e Termos e Conven-
ções de Tratamento
O termo "paciente" compreende ambos os mamíferos, ser huma-
no e não-humano.
O termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção que, no contexto do qual ele é adminis- trado ou usado, é suficiente para atingir o efeito ou resultado desejados. De- 10 pendendo do contexto, o termo quantidade eficaz pode incluir ou ser um si- nônimo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz ou quantidade diag- nosticamente eficaz.
Os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapêuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acor- do com a invenção que, quando administrado a um paciente com necessi- dade do mesmo, é suficiente para realizar o tratamento de condições, esta- dos de doenças, ou distúrbios para os quais os compostos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para extrair a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, ou paciente que é observado por um pesquisador ou clínico. A quantidade de um composto de acordo com a invenção que consti- tui uma quantidade terapêuticamente eficaz irá variar dependendo de tais fatores como o composto e sua atividade biológica, a composição usada pa- ra a administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, o tipo de estado da do- ença ou distúrbio que está sendo tratado e sua gravidade, os fármacos usa- dos em combinação com ou coincidentemente com os compostos da inven- ção, e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente. Tal quantidade terapêuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por uma pessoa de conhecimento comum na técnica com relação a seu próprio conhecimento, técnica anterior, e esta descrição.
O termo "quantidade diagnosticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção o qual, quando usa- do em um método de diagnóstico, aparato, ou ensaio, é suficiente para atin- gir a eficácia de diagnóstico desejada, ou a atividade biológica desejada ne- cessária para o método diagnóstico, aparelho, ou ensaio. Tal quantidade será suficiente para extrair a resposta biológica ou médica em um método de 5 diagnóstico, aparelho, ou ensaio, que podem incluir uma resposta biológica ou médica em um paciente ou em um tecido ou sistema in vitro ou in vivo, que é procurado por um pesquisador ou clínico. A quantidade de um com- posto, de acordo com a invenção que constitui uma quantidade diagnostica- mente eficaz irá variar dependendo de fatores como o composto e sua ativi- 10 dade biológica, o método de diagnóstico, o aparelho, ou ensaio usado, a composição usada para administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração da administra- ção, os fármacos e outros compostos usados em combinação com ou coin- cidentemente com os compostos da invenção, e, se um paciente é submeti- 15 do a uma administração de diagnóstico, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente. Tal quantidade diagnósticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por qualquer um de conhecimento comum na técnica tendo observado o seu próprio conhecimento, técnica anterior e esta descrição.
O termo "modular" significa a capacidade de um composto de
alterar a função do receptor de glucocorticoide através, por exemplo, ligan- do-se e estimulando ou inibindo as respostas funcionais do receptor de glu- cocorticoide.
O termo "modulador" no contexto dos compostos descritos de acordo com a invenção significa um composto que modula a função do re- ceptor de glucocorticoide. Como tal, os moduladores incluem, mas não se restringem a agonistas, agonistas parciais, antagonistas, e antagonistas par- ciais.
O termo "agonista" no contexto dos compostos descritos de a- cordo com a invenção significa um composto que, quando se liga ao recep- tor de glucocorticoide, melhora ou aumenta a função do receptor de gluco- corticoide. Como tal, os agonistas incluem agonistas parciais e agonistas totais.
O termo "agonista total" no contexto dos compostos descritos de acordo com a invenção significa um composto que evoca a resposta estimu- Iadora máxima do receptor de glucocorticoide, mesmo quando existem re- ceptores de glucocorticoides livres (não-ocupados).
O termo "agonista parcial" no contexto dos compostos descritos de acordo com a invenção significa um composto que é incapaz de evocar a resposta estimulatória máxima do receptor de glucocorticoide, mesmo em concentrações suficientes para saturar os receptores de glucocorticoides presentes.
O termo "antagonista" no contexto dos compostos descritos de acordo com a invenção significa um composto que direta ou indiretamente inibe ou suprime a função do receptor de glucocorticoide. Como tal, os anta- gonistas incluem antagonistas parciais e antagonistas totais.
O termo "antagonista total" no contexto dos compostos descritos de acordo com a invenção significa um composto que evoca a resposta inibi- tória máxima do receptor de glucocorticoide, mesmo quando existem recep- tores de glucocorticoides livres (não-ocupados).
O termo "antagonista parcial" no contexto dos compostos descri-
tos de acordo com a invenção significa um composto que é incapaz de evo- car a resposta inibitória máxima do receptor de glucocorticoide, mesmo em concentrações suficientes para saturar os receptores de glucocorticoides presentes.
Os termos "tratar" ou "tratamento" significam o tratamento de um
estado de doença em um paciente, e incluem:
(i) prevenir que o estado de doença ocorra em um paciente, em parti- cular, quando tal paciente é predisposto geneticamente ou de outra maneira predisposto ao estado da doença mas que ainda não foi diagnosticado como
tendo ela;
(ii) inibir ou melhorar o estado da doença em um paciente, isto é, deter ou retardar seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar o estado da doença em um paciente, isto é, causar a re-
gressão ou cura do estado de doença.
Métodos sintéticos gerais para se fazer os Compostos da Fórmula (IA) e (IB) A invenção também prove processos para se fazer os compostos das Fórmulas (IA) e (IB). Em todos os esquemas, a menos que especificado de outra maneira, A, B, C, D, E1 G, Χ, Y1 Z, R1, R21 e R3 nas fórmulas abaixo devem ter o significado de A, B, C1 D, E, G, X, Y, Z1 R11 R2, e R3 na Fórmula (IA) e (IB) da invenção descrita atrás em acima. Os intermediários usados na preparação dos compostos da invenção estão disponíveis comercialmente ou prontamente preparados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica.
Condições de reação ideais e tempos de reação podem variar dependendo dos reagentes em particular usados. A menos que especificado de outra maneira, solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem ser prontamente selecionadas pela pessoa versada na técni- ca. Procedimentos específicos são providos na seção de exemplos sintéti- cos. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por cromato- grafia de camada fina (TLC), se desejado, e os intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia de sílica-gel e/ou por cristalização. Os compostos da Fórmula (IA) podem ser preparados pelo méto-
do esboçado no Esquema I.
XXIIi XXIV XXV XXVI xxvn
F F
adição
F F
alquilação
R1-G
IA
NH
XXVIII 2
Esquema I Como ilustrado no Esquema I, uma hidrazina (XXIII) (com vários R1’s onde G é uma ligação) é condensada com 5-bromo-2-benzaldeído (XXIV) em um solvente apropriado tal como etanol para produzir uma hidra- zona (XXV). A ciclização da hidrazona (XXV) usando uma base apropriada, tal como carbonato de césio, em um solvente apropriado, tal como DMF, para produzir indazol (XXVI). Reagindo a cetona de trifluorometila da Fórmu- la (XXVII), neste exemplo R3 é 7-azaindol, com um reagente organometálico tal como um reagente de organolítio onde M é Li ou um reagente de Grig- nard, onde M é MgBr, MgCI, ou Mgl, preparados a partir de brometo de arila (XXVI) em um solvente apropriado, tal como éter ou THF, para formar o composto da Fórmula (IA) em que R3 é um azaindol. Análogos adicionais da Fórmula (IA) podem ser preparados por alquilação de azaindol (IA) com um haleto de alcila, tal como iodoacetamida, em presença de uma base apropri- ada, tal como KOH ou hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como DMF ou DMSO.
Os compostos da Fórmula (IB) podem ser preparados pelo méto- do esboçado no Esquema II.
/^Br brominaçâo O^NH2
XVIII IXX xx
ciclização
2 „2 CF.
R
yC^ * cfAr» — nP oh
3
3
R1
XXII Ill IB
Esquema Il
Como mostrado no Esquema II, a reação de uma piridina de me-
tila da Fórmula (XVIII) com um reagente de brominação, tal como N- bromossuccinimida, em um solvente apropriado, tal como tetracloreto de carbono, em presença de um peróxido, tal como peróxido de benzoíla, para formar um brometo de benzila da Fórmula (IXX). A reação de um brometo de benzila da Fórmula (IXX) com uma amida da Fórmula (XX) na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, para formar um amida da Fórmula (XXI). A ciclização de uma amida da Fórmula (XXI) usando um agente desidratante tal como oxi- cloreto de fósforo para formar um imidazo[1,5-a]piridina da Fórmula (XXII).
Reagindo a cetona de trifluorometila da Fórmula (III) com um reagente orga- nometálico, preparados do brometo correspondente (M é Br) da Fórmula (XXIII), tal como um reagente organolítio onde M é Li ou um Reagente de Grignard onde M é MgBr, MgCI, ou Mgl, em um solvente apropriado, tal co- mo éter ou THF, para formar o composto da Fórmula (IB).
A fim de que esta invenção seja entendida mais completamente,
são demonstrados os exemplos a seguir. Esses exemplos têm a finalidade de ilustrar as modalidades desta invenção, e não são considerados como Iimitantes do escopo da invenção de qualquer modo uma vez que, como é reconhecido por uma pessoaversada na técnica, reagentes ou condições em 15 particular podem ser modificados conforme necessário para compostos indi- viduais. Os materiais de partida usados estão disponíveis comercialmente ou fácilmente preparados pelas pessoas versadas na técnica a partir de materi- ais comercialmente disponíveis.
A resolução dos enantiômeros (+)- e (-) foi realizada por HPLC quiral em uma coluna QUIRALCEL™ AD-H, depurando com 20% isopropa- nol-hexanos.
Exemplos experimentais
Exemplo 1: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol
Para uma solução refrigerada (-78°C) (gelo seco-acetona) de 291 mg (1,0 mmol) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol em 5 mL de THF ani- dro foi adicionada rápidamente 0,4 mL (1,0 mmol) de uma solução 2,5 M de 10
15
20
25
n-butil lítio (/>BuLi) em hexanos. Logo depois, uma solução resfriada (banho de gelo seco-acetona) de 2,2,2-ΙπίΙύθΓ-1-(1Η-ρΪΓΓθΙο[2,3-ό]ρί^ϊη-3-ίΙ)βί3ηοη3 (preparados de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 2002, 76, 6226) em 3 mL de THF foram adicionados rápidamente. A mistura foi agitada por 1 hora, e TLC [acetato de etil hexanos (1:1)] indicou um novo produto mais polar que ambos os materiais iniciais. A mistura foi diluída com mL de cloreto de amônia aquoso saturado, e extraída com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com três porções de 10 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi cromato- grafado em sílica-gel usando diclorometano para carregar a amostra e de- pois depurando com acetato de etila-CH2CI2 (gradiente de 0-30%). O materi- al da coluna foi solidificado a partir de éterc-hexanos (1:1), secado na câma- ra a vácuo a 90°C por 3 horas, para produzir 91 mg (42%) do composto do título. MS m/z 427,18 (MH+).
Indois adicionais preparados de acordo com o procedimento des- crito em J. Org. Chem. 2002, 76, 6226: 2,2,2-triflúor-1-(1H-pirrolo[3,2- jb]piridin-3-il)etanona, 2,2,2-triflúor-1 -(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etanona, and 2,2,2-triflúor-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona.
Exemplo 2: 1-(7-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol
F F
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 490 mg (1,68 mmol) de 5-bromo-1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol em 5 mL de THF anidroso foi adiciona- do 0,69 mL (1,73 mmol) de uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos. A mistura foi agitada por 5 minutos, e depois foi adicionada a uma solução res- friada (gelo seco-acetona) de sal de sódio de 1-(7-cloro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona preparados adicionando à temperatura ambiente 83 mg (2,08 mmol) de 60% hidreto de sódio em óleo mineral a 374 mg (1,50 mmol) de 1-(7-cloro-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2- trifluoroetanona (preparados como descrito em J. Org. Chem. 2002, 76, 6226) em 5 mL de THF. A mistura foi agitada por 30 minutos com o banho de gelo removido e foi depois diluída com 30 mL de cloreto de amônia aquo- so saturado e extraída com três porções de 25 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com três porções de 25 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi cromatografado em sílica-gel usando diclorome- tano para carregar a amostra e depois depurando com diclorometano- hexanos (gradiente de 50-100%) e depois acetato de etila-diclorometano (0- 25%) para produzir produtos parcialmente purificados. Uma segunda coluna depurando com éterc-hexanos (gradiente de 5-50%) seguida pela solidifica- ção do material da coluna a partir de éterc-hexanos produziu 344 mg (49%) do composto do título. MS m/z 461,25 (MH+).
Exemplo 3: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-indazol-3- il)etanol
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 97 mg (0,49 mmol) de 20 3-bromo-1/-/-indazol em 5mL de éter anidro foi adicionado 195 pL (0,49 mmol) de uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos em gotas. Depois de 5 minutos, 590 pL (1,0 mmol) de uma solução a 1,7 M de terc-BuLi em penta- no foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada por 15 minutos e depois a solução de 151 mg (0,49 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 25 indazol-5-il]etanona em 3 mL de éter foi adicionada em gotas. Depois de 1 hora, a reação foi monitorada por cromatografia de camada fina (30% aceta- to de etil hexanos) e LC-MS. A mistura foi diluída com 10 mL de cloreto de amônia aquoso saturado e extraída com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com três porções de 10 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas in vacuo. O resíduo bruto foi cromatografado em sílica-gel usando diclorometano-hexanos (1:1) para carregar a amostra e depois depurado 5 com diclorometano-hexanos (1:1, depois 100:0) seguido por acetato de etil hexanos (2:8). O material da coluna foi triturado com éterc-hexanos para render 41 mg (19%) do composto do título. MS m/z 427,20 (MH+).
Exemplo 4: 2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-ò]piridin-1-il)acetamida
fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanol em 2 mL de DMF foi adicionada 21 mg (0,27 mmol) de KOH em pó seguido por 51 mg (0,28 mmol) de iodoacetamida. A mistura foi agitada por 30 minutos, e de- 15 pois foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com três porções de 7 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com duas porções de 7 mL de salmoura, secadas sobre sulfa- to de magnésio, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromato- grafado em sílica-gel usando diclorometano para carregar a amostra e de- 20 pois depurar com diclorometano e depois acetato de etila. O material da co- luna foi triturado com éterc-hexanos e seco na câmara a vácuo a 80°C por 2 horas para render 21 mg (30%) do composto do título. MS m/z 484,28 (MH+). Exemplo 5: 1-(4-Cloro-1-fenil-1 H-pirazolo[3,4-ò]piridin-5-il)-2,2,2-triflúor-1- (1H-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanol
F F
F F
F
F
Para uma solução de 60 mg (0,14 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-
F F
25 Para uma solução refrigerada (banho de gelo) de 369 mg (1,72 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-(1H-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanona em 10 mL de THF foi adicionada 70 mg (1,75 mmol) de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral e a mistura foi depois resfrigerada a -78°C. Em outro frasco, para uma soluçãoresfrigerada (-78°C) de 508 mg (1,65 mmol) de 5-bromo-4-cloro- 1-fenil-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridina (preparada de acordo com os procedimen- tos em Misra, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2405, e Nakai em Chem. Pharm. Buli. 2004, 52, 1098) em 10 mL de THF anidro foi adicionado 670 pL (1,68 mmol) de uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos. A mistura foi agi- tada por 5 minutos e depois foi adicionada a uma solução de sal de sódio de 2,2>2-triflúor-1-(1H-pirrolo[2)3-/3]piridin-3-il)etanona. A reação foi monitorada por TLC [acetato de etil hexanos (6:4)] indicando um produto polar mais no- vodo que ambos os materiais de patida. Depois de 1 hora, a mistura foi dilu- ída com 30 mL de cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com três porções de 30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com três porções de 30 mL de salmoura, secadas sobre sulfa- to de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi cro- matografado em sílica-gel usando diclorometano para carregar a amostra e, depois, depurar com acetato de etil hexanos (10-50% gradiente) para produ- zir 337 mg (44%) do composto do título. A trituração com éter produziu 85 mg do composto do título como um sólido branco. MS m/z 444,38 (MH+). Exemplo 6: 2,2,2-triflúor-1 -(1 -fenil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1 -(1H- pirrolo[2,3-jb]piridin-3-il)etanol
Uma mistura de 200 mg (0,45 mmol) de 1 -(4-cloro-1 -fenil-1 H-
pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il)-2,2,2-triflúor-1-(1 /-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanol e 185 mg (2,83 mmol) de pó de zinco em ácido acético foi aquecida em refulxo por 30 minutos. A mistura foi depois resfriada e tornada básica com bicarbo- nato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com du- as porções de 15 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, três porções de 15 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas in vacuo para produzir 145 mg (78%) do composto do título. O 5 material da coluna foi triturado com éterc-hexanos para produzir 85 mg do composto do título como um sólido branco. O sólido foi secado na câmara a vácuo a 90°C e depois a 110°C. MS m/z 410,30 (MH+), p.f. 137°C-141°C. Exemplo 7: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(7-óxi-1/-/- pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanol
Para uma solução de 55 mg (0,13 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanol em dimetoxi- etano foram adicionadas 44 mg (0,20 mmol) de m-cloroperácido benzoico. A mistura foi agitada por 2 horas e o sólido resultante foi coletado por filtragem 15 e lavado com éter. O sólido foi dissolvido em água-metanol (4:1) e tornado básico com carbonato de potássio aquoso, aquecido em uma placa quente, e concentrado à quase secura sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi dilu- ído com água adicional resultando em uma solução nebulosa. Acetato de etila foi adicionado (sólidos estavam presentes na fase orgânica), a camada 20 orgânica foi concentrada sob um fluxo de nitrogênio em uma placa quente e o sólido foi coletado do aquoso, lavado com água, e depois éter para produ- zir 37 mg (64%) do composto do título. MS m/z 443,21 (MH+).
Exemplo 8: dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3-jb]piridina-1-sulfônico Para uma solução de 107 mg (0,5 mmol) de 2,2,2-triflúor-1 -(1 /-/- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanona em 2 mL de DMF foram adicionados 60% de hidreto de sódio em óleo mineral seguido por 80 mg (0,56 mmol) de cloreto 5 A/./V-dimetilsulfamoíla. A mistura foi agitada por 30 minutos e foi depois diluí- da com 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com três porções de 7 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com três porções de 7 mL de salmoura, três porções de 7 mL de cloreto de amônia aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio, fil- 10 trada e concentrada. O material bruto absorvido em sílica-gel e cromatogra- fado em sílica-gel e depurado com acetato de etil hexanos (gradiente de ΙΟ- Ι 00%) para produzir 88 mg (54%) de Iimetilamida de ácido 3-(2,2,2- trifluoroacetil)pírrolo[2,3-ib]piridina-1-sulfônico como um sólido branco.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 80 mg (0,27 mmol) de 15 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol em 1 mL de THF anidroso foi adiciona- da em 110 μί (0,28 mmol) de uma solução de 2,5 M n-BuLi em hexano em uma porção. Esta solução foi depois adicionada a uma solução resfrigerada (-78°C) de 88 mg (0,27 mmol) de dimetilamina de ácido 3-(2,2,2-triflúor- acetil)pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfônico em 3 mL de THF. A reação foi monito- 20 rada por TLC (acetato de etil hexanos 4:6). Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com 7 mL de cloreto de amônia aquoso saturado e extraído com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com três porções de 10 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi cromatografado em sílica-gel (placa de preparação, 2x1 mm, acetato de etil hexanos 30:70). O material da placa de preparação foi lavado da sílica-gel com acetato de etila e concentrado. O resíduo foi triturado com éterc- hexanos para produzir 42 mg (28%) do composto do título. MS m/z 534,22 (MH+).
Exemplo 9: /\/-[2-(3-{2,2,?-+rifl,w-'l-r1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-
1. NaH
hidroxietil}pirrolo[2,3-b]piridin-1-i depois anossulfonamida
Para uma solução de 110,0 mg (0,26 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-[1- (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)etanol em 2 mL de DMF foram adicionadas 16 mg (0,4 mmol) de 60% hidreto de sódio em óleo mineral seguido por 32 μί (0,29 mmol) de bromoacetato de etila. A rea- ção foi monitorada por TLC (acetato de etila) indicando um produto polar novo. A reação foi diluída com metanol e tornada básica com hidróxido de sódio aquoso 2N. A mistura foi agitada por 1 hora e foi depois monitorada por LC-MS indicando uma massa correspondente ao ácido carboxílico (M+ = 485,30). A reação foi diluída com 7 mL de cloreto de amônia aquoso satura- do e extraída com três porções de 7 mL de acetato de etila. As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com três porções de 7 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vacuo para produzir 110 mg (88%) de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3-ò]piridin-1-il)acético o qual foi usado sem purificação adicional. Para uma solução de 107 mg (0,22 mmol) de ácido (3-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[2,3-ò]piridin-1 - il)acético em 3 mL de DMF foram adicionadas 108 mg (0,66 mmol) de N,N- carbonildi-imidazol. A mistura foi agitada por 5 minutos e depois adicionadas 63 mg (0,66 mmol) de metanossulfonamida. Depois de 30 minutos, a reação foi monitorada por LC-MS indicando somente o material de partida [MS m/z 485,29 (MH+)]. À mistura foi adicionado hidreto de sódio e a mistura foi agi- tada por 1,5 horas. A mistura foi monitorada por LC-MS indicando o produto desejado [MS m/z 562,37 (MH+)]. O TLC (acetato de etila ou metanol- diclorometano) indicou produto novo. A mistura foi diluída com cloreto de amônia aquoso saturado e extraída com cinco porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com duas por- ções de 7 mL de cloreto de amônia aquoso saturado, duas porções de 7 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo oleoso foi cromatografado em sílica-gel usando dicloro- metano para carregar a amostra e depois metanol-diclorometano (1-10%) para produzir algumas frações misturadas e frações limpas. As frações con- tendo o produto foram cromatografadas em quatro placas de preparação (1 mm, metanol-diclorometano 15:85). A banda mais polar foi recuperada depu- rando a partir de sílica-gel com 20% de metanol-diclorometano. O material foi triturado com éterc-hexanos para produzir 42 mg (33%) do composto do título como um sólido marrom. MS m/z 562,39 (MH+). Exemplo 10: (2-Nitrofenil)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etil}amina
Para uma solução de 134 mg (0,97 mmol) de 2-nitroanilina em 5 mL de diclorometano foram adicionadas 300 mg (0,97 mmol) de 2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanona, 210 [iL (2,9 mmol) de trie- tilamina, seguidas por 500 μΙ_ 0,5 mmol) de TiCU. A mistura foi agitada por horas e foi depois diluída com metanol seguido por 40 mg (1,0 mmol) de boro-hidreto de sódio. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com 50 mL de 1N NaOH aquoso e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concen- tradas in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash usando hexanos de EtOAc (0-70% de gradiente) para produzir 220 mg (53%) do composto do título como uma espuma amarela. MS m/z 431 (MH+). Exemplo 11: A/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}benzeno- 1,2-diamina
Para uma solução de 100 mg (0,23 mmol) de (2-nitrofenil)-{2,2,2- triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina em 10 mL de metanol foram adicionadas 304 mg (4,65 mmols) de pó de zinco seguido pela adição de 4,65 mL (4,65 mmols) de 1 N de HCL aquoso. Depois de 1 hora, a mistu- ra foi tornada básica com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 15 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por TLC prepara- da usando 10-20% hexanos de EtOAc para prover 10 mg (14%) do compos- to do título como um sólido branco. MS m/z 401 (MH+). Exemplo 12: (1 -Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]- amina Para uma solução de 100 mg (0,44 mmol) de 1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-ilamina em 5mL de diclorometano foi adicionado 60 μΐ_ (1,04 mmol) de 1,1,1-triflúor-3-fenilpropan-2-ona, 70 μ!_ (0,97 mmol) de trietilamina 5 seguida por 130 pL (1,02 mmol) de TiCU- A mistura foi agitada por 20 horas e depois MeOH foi adicionado seguido por 200 mg (5,29 mmols) de boro- hidreto de sódio. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída em 50 mL de 1N NaOH aquoso e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e 10 concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por Cromatografia Combiflash usando hexanos de EtOAc- (gradiente de 0-70%) para prover 70 mg (37%) de [1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-((E)-2-fenil-1- trifluorometilvinil)amina como um sólido amarelo.
Para uma solução de 66 mg (0,17 mmol) de [1-(4-fluorofenil)-1H- 15 indazol-5-il]-((£)-2-fenil-1-trifluorometilvinil)amina em THF foram adicionadas 10 mg (0,26 mmol) de hidreto de alumínio de lítio. A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e foi depois temperada com sulfato de sódio aquoso saturado e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi 20 purificado por TLC preparada usando 100% diclorometano para prover 10 mg (7%) do composto do título como um sólido amarelo. MS m/z 400 (MH+). Exemplo 13: 2-Amino-4,6-dicloro-/\/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etil}benzenossulfonamida uma solução de 1,1 mL (1,1 mmol) de lítio bis(trimetilsililamida) em THF foi adicionada a uma solução de 300 mg (0,97 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanona em 10 mL 5 de tolueno em várias porções por um período de 10 minutos. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e depois foi adicionado 1,0 mL (2,0 mmols) de uma 2 M solução de BH3*SMe2. Depois de 1 hora, a mis- tura foi resfriada a 0°C e foi adicionado 20 mL de 1N NaOH aquoso. Depois de 20 minutos, a camada orgânica foi separada e lavada com duas porções 10 de IN NaOH aquoso, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Ao filtrado foi adicionado 2 mL de uma solução 4M de HCI em dioxano. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter, e seco in vacuo para prover 140 mg (41%) de cloridrato de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il]etilamina como um pó incolor.
Uma mistura de 60 mg (0,19 mmol) de cloridrato de 2,2,2-triflúor-
1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etilamina e 51 mg (0,19 mmol) de cloro 2- amino-4,6-diclorobenzenossulfonila em 8 mL de piridina foi agitado à tempe- ratura ambiente por 1 hora e depois aquecido a 65°C por 4 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com 1N de HCL aquoso e ex- 20 traído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, decantadas, e concentradas in vacuo. O material bruto foi inicialmente purificado por Cromatografia Combiflash usando hexanos de EtOAc (0-60% de gradiente) e depois por TLC preparatória usando hexanos de EtOAc- 10
15
(2:8) para rover 20 mg (17%) do composto do título como uma espuma inco- lor. MS m/z 534 (MH+).
(1H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina em 5mL de DMF foram adicionadas 15 mg (1,09 mmol) de KOH em pó seguido por 37 mg (1,09 mmol) de iodoacetamida. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi depois despejada em água com gelo e extraída com três porções de 20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, cloreto de amônia a- quoso saturado, salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. O material bru- to foi carregado em um cartucho de sílica e purificado por cromatografia Combiflash usando 0-60% hexanos de EtOAc- (gradiente de 0-60%) para produzir 30 mg (38%) do composto do título como uma espuma incolor, p.f. 105°C
Exemplo 15: 2,2,2-triflúor-l-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol- 5-il)etanol
Exemplo 14: 2-(7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etilamino}indol-1-il)acetamida
F
F
Para uma solução refrigerada (O0C) de 78 mg (0,18 mmol) de
Br
H
\
F
F
n-BuLi
Et2O Para uma solução refrigerada (-78°C) de 1,5 g (7,61 mmols) de 5- bromoindazol em 15 mL de éter foi adicionado 9,2 mL (23,0 mmols) de uma solução 2,5 M de n-butilítio em hexanos. Depois de 5 minutos, o banho frio foi removido e a mistura agitada por 6 horas a temperatura ambiente. A mis- tura foi resfriada a -78°C e foi adicionado 3,5 g (15,4 mmols) de 2,2,2-triflúor- 1-(1-metil-1H-indol-3-il)etanona em 4 mL de uma 1:1 mistura de éterc-THF. A mistura foi agitada durante a noite enquanto era aquecida até a temperatu- ra ambiente e foi depois foi extinta com cloreto de amônia aquoso e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção dos voláteis in vácuo forneceu um resíduo que foi purificado por Cromatografia Combiflash usando 0-90% de hexanos de EtOAc (produto depurado a 35% de EtOAc) para produzir 700 mg (26%) de 2,2,2-triflúor-1-(1H-indazol-5-il)-1-(1-metil-1H-indol-3-il)etanol como uma espuma amarela pálida. Uma mistura de 70 mg (0,20 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-(1H-
indazol-5-il)-1-(1-metil-1H-indol-3-il)etanol, 65 mg (1,97 mmol) de éster borô- nico de ácido 3-piridila, 55 mg (0,3 mmol) de acetato de cobre e 50 pL (0,62 mmol) de piridina em diclorometano desidratado foi agitado a temperatura ambiente. Oxigênio foi borbulhado na solução por 5 minutos e a mistura foi agitada em um tubo selado. A reação foi monitorada por LC-MS indicando conversão parcial para o produto em 3 horas. A mistura foi agitada durante a noite por 18 horas e depois diluída com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e absorvida em sílica-gel e primeiro purificada por Cromatografia Combiflash usando um gradiente de 0-80% de hexanos de EtOAc, e depois por TLC preparatória usando 20% de hexanos de EtOAc. A cristalização dos éterc- hexanos para dar 20 mg (26%) do composto do título como um pó incolor. Exemplo 16: 2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -piridin-3-il-1 H- indazol-5- il)etil]indol-1 -il}acetamida HOvg^OH
Uma mistura de 2,0 g (10,15 mmols) de 5-bromoindazol, 2,49 g (20,30 mmols) de 3-ácido piridil borônico, 2.77 g (15,25 mmols) de acetato de cobre, e 2,4 mL de piridina foi dissolvida em diclorometano desidratado e agitada a temperatura ambiente. O oxigênio foi borbulhado na solução por 3 min e a mistura foi agitada em um frasco de reação de topo em parafuso em atmosfera aberta. Depois de agitar durante a noite a temperatura ambiente, a reação foi monitorada por LC-MS que indicou -10-15% de conversão. A mistura foi depois aquecida a 70°C. Depois de 24 horas, a mistura foi resfri- ada a temperatura ambiente, diluída com salmoura e extraída com EtOAc. O orgânico foi lavado com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentra- do in vacuo sobre sílica-gel. O bruto foi depois purificado por Cromatografia Combiflash usando um gradiente de 0-70% de EtOAc/hexanos (produto de- purado a 35% EtOAc). O produto contendo que frações foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir 0,31 g (11%) de 5-bromo-1-piridin-3-il- 1H-indazol.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 241 mg (1,13 mmol) de 2,2,2-triflúor-1-(1H-indol-3-il)etanona em 5mL de THF anidroso foi adiciona- do 45 mg (1,13 mmol) de 60% NaH em óleo mineral. Em outro frasco, 452 20 \iL (1,13 mmol) de n-BuLi foram depois adicionadas a uma solução refrige- rada (-78°C) solução de 310 mg (1,13 mmol) de 5-bromo-1-piridin-3-il-1H- indazol em 10 mL de THF. Depois de 1 minuto, o sal de sódio de 2,2,2- triflúor-1 -(1 /-/-indol-3-il)etanona foi adicionado ao ânion de indazol através de uma cânula. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com 25 mL de cloreto de 25 amônia aquoso saturado e extraída com três porções de 15 mL de acetato 10
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20
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de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com três porções de 10 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e con- centradas. O material bruto foi purificado usando Cromatografia Combiflash usando EtOAc-hexanos (gradiente de 0-70%) para produzir 45 mg (10%) de 2,2,2-triflúor-1-(1H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1/-/-indazol-5-il)etanol como um sólido incolor.
Para uma solução refrigerada (O0C) de 45 mg (0,11 mmol) de 2,2,2-triflúor-l-(1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol em 5mL de DMF form adicionadas 13 mg (0,17 mmol) de KOH em pó seguido por 31 mg (0,17 mmol) de iodoacetamida. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, despejada em água de gelo e extraída com três por- ções de 20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, absorvidas em sílica-gel e purificadas por Cromatografia Combiflash usando EtOAc/hexanos (0-80% gradiente, produ- to depurado a 40% EtOAc) para fornecer uma película incolor. O material da coluna foi cristalizado a partir de EtOAc-hexanos para produzir 20 mg (39%) do composto do título como um pó incolor.
Exemplo 17: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(5-metil-6- metoxipiridin-3-il)etanol o
n-BuLi
THF
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 5-bromo-3-metil-2- metoxipiridina (1,56 mmol) em 2 mL de THF foi adicionado n-butillítio em gotas (1,71 mmol de uma solução 2,5 M em hexanos). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois foi adicionado 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]etanona (1,39 mmol) em 3 mL THF. Depois de 30 minutos, a mis- tura foi diluída com éter e temperada com cloreto de amônia aquoso. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção dos voláteis in vácuo proveu um resíduo que foi purificado por cro- 10
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matografia Combiflash usando acetato de etil hexano. As frações ricas no produto foram concentradas in vácuo para fornecer o composto do título. Exemplo 18: 3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -
hidroxietil}-1 /-/-piridin-2-ona
F
HO VF F^
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- (5-metil-6-metoxipiridin-3-il)etanol (0,679 mmol) e cloridrato de piridínio (6,79 mmols) foi aquecida a 125°C em um tubo lacrado por 20 minutos, resfriado até a temperatura ambiente e diluído com éter e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os voláteis fo- ram removidos in vácuo e o resíduo triturado com éter de petróleo para pro- ver o composto do título.
Exemplo 19: 3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}-2/-/-piridin-1 -il)acetamida
F
NaH
H2N
Para uma solução de 3-metil-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-piridin-2-ona (0,17 mmol) em 1 mL DMF foi adicionado NaH (0,19 mmol; 60% de suspensão em óleo) em várias por- ções. Depois de 1 hora, foi adicionado iodoacetamida (0,17 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e diluída com éter e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Os volá- teis foram removidos in vácuo e o resíduo purificado por cromatografia ins- tantânea de sílica-gel usando 2% de metanol em acetato de etila. As frações 10
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ricas do produto foram concentradas in vacuo para prover 0,078 mmol do composto do título, p.f. 123°C-125°C.
Exemplo 20: 1,3-Dimetil-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-piridin-2-ona
NaH CH3I
DMF
Para uma solução de 3-metil-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-piridin-2-ona (0,184 mmol) em 1 mL DMF foi adicionado NaH (0,221 mmol; 60% de suspensão em óleo) em várias por- ções. Depois de 1 hora, foi adicionado iodometano (0,20 mmol). Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com água e o sólido foi coletado por filtragem, la- vado com água e seco. O resíduo foi purificado com cromatografia instantâ- nea de sílica-gel usando 25% de hexanos em acetato de etila. As frações ricas do produto foram concentradas in vacuo para prover o composto do título (0,051 mmol), p.f. >200°C.
Exemplo 21: Ciclobutil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -iljmetanona
Ck
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-(1/-/-indazol-5-il)-1-(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol (0,122 mmol) e cloreto de ciclobutanocarbonila (0,159 mmol) em 1 mL de piridina foi aquecida a 100°C por 1,5 horas, resfriada até a tem- peratura ambiente e diluída com éter e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel usando 25% acetato de etila em hexanos. As frações ricas do pro- duto foram concentradas in vacuo para produzir 0,091 mmol do composto do título, p.f. 79°C-81°C. Exemplo 22: Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etil]indazol-1 -iljmetanona
indol-3-il)etanol (0,162 mmol) e cloreto de benzoíla (0,324 mmol) em 1 ml_ de piridina foi aquecida a 100°C. Depois de 2 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com éter e água. A camada orgânica foi la- vada com HCL aquoso e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia 10 instantânea de sílica-gel usando 33% de acetato de etila em hexanos. As frações ricas do produto foram concentradas in vacuo para prover 0,093 mmol do composto do título, p.f. 102°C-103°C.
Exemplo 23: etilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico
de piridina foi adicionada etilamina (0,282 mmol; 2,0 M em THF) em gotas. A mistura foi agitada 5 horas e depois foi adicionado 2,2,2-triflúor-1-(1H- indazol-5-il)-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)etanol (0,189 mmol). A mistura foi aque-
cida a 100°C por 16 horas em um tubo selado. A remoção dos voláteis pro- veu um resíduo que foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel usando 33% de acetato de etila em hexanos. As frações ricas do produto foram concentradas in vacuo para produzir o composto do título (0,045 mmol), p.f. 162°C-164°C.
Exemplo 24: ciclopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1-metil- 1/-/-indol-3-il)etil]indazol-1- carboxílico
F
F
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1 -(1 /-/-indazol-5-il)-1 -(1 -metil-1 /-/-
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Para uma solução de carbonildi-imidazol (0,282 mmol) em 1 ml_ Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-(1H-indazol-5-il)-1-(1-metil-1H- indol-3-il)etanol (0,437 mmol) e carbonildi-imidazol (0,546 mmol) em 3 mL de piridina foi aquecida a 85°C por 10 horas e resfriada até a temperatura am- biente. A solução de imidazol-1-il-{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1H- indol-3-il)etil]indazol-1-il}metanona foi levada adiante sem purificação.
Para uma solução de imidazol-1 -il-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 - metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}-metanona (0,145 mmol) em 1 mL de piri- dina foi adicionada ciclopropilamina (1,45 mmol). A mistura foi agitada duran- te a noite, diluída com éter, lavada com água e salmoura e seca sobre sulfa- to de magnésio. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel usando 33% de acetato de etila em hexanos. As frações ricas do produto foram concentradas in vácuo para prover o composto do título, p.f. 116°C-118°C. Exemplo 25: isopropil éster de ácido 5-[1-(1-Metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor- 1 -hidroxietil]indazol-1 - carboxílico
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-(1H-indazol-5-il)-1-(1-metil-1H- indol-3-il)etanol (0,165 mmol) e cloroformiato de isopropila (0,49 mmol de uma solução de 1,0 M em tolueno) em 1 mL de piridina foi aquecida a 85°C por 10 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e diluída com éter e á- gua. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfa- to de magnésio. Os voláteis foram concentrados in vácuo e o resíduo purifi- cado por cromatografia instantânea de sílica-gel usando 33% de acetato de etila em hexanos. As frações ricas do produto foram concentradas in vácuo para produzir 0,069 mmol do composto desejado, p.f. 105°C-106°C. 10
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Exemplo 26: ciclobutil éster de ácido 5-[1-(1 -Metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-
1 -hidroxietil]indazol-1 -carboxílico
o
CtaCn
OH
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-(1/-/-indazol-5-il)-1-(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol (0,142 mmol) e carbonildi-imidazol (0,185 mmol) em 1 mL de piridina foi aquecida a 80°C por 10 horas, resfriada até a temperatura ambi- ente, e foi adicionado ciclobutanol (1,4 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos e o resíduo purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel usando 33% de acetato de etila em hexanos. As frações ricas do produto foram concentradas in vacuo para prover 0,076 mmol do composto desjado, p.f. 82°C-84°C.
Exemplo 27: (/?)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propan-2-ol
Cs3CO
H.N'
DMF
micro-ondas
Λ
20
Um frasco de fundo redondo de 1000 mL foi carregado com 20,0 g (123 mmols) de 4-fluorofenilidrazina e 28,4 g (140 mmols) de 5-bromo-2- fluorobenzaldeído e 400 mL de EtOH e aquecido a 90°C. Depois de 2 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com 200 mL de água, e filtrada. Os sólidos foram depois dissolvidos em EtOAc e la- vados com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo passou através de uma almofada de sílica-gel para produzir 37 g (97%) de A/-[1-(5-bromo-2-fluorofenil)met-(E)- ilideno]-/V-(4-fluorofenil)hidrazina. MS m/z 312,11 (MH+).
Um frasco de micro-ondas de 30 mL foi carregado com 3,00 g (9,642 mmols) de A/-[1-(5-bromo-2-fluorofenil)met-(E)-ilideno]-/V-(4- fluorofenil)hidrazina e 3,14 g (9,64 mmols) de carbonato de césio e 10 mL de DMSO e lacrado. A mistura foi aquecida a 220°C no micro-ondas por 15 mi- nutos resfriado e aberta a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com mL de água e extraída com 20 mL de EtOAc. A camada orgânica foi Ia- vada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica-gel e passou por uma almofada de sílica-gel e foi depurado com 50% de EtOAc-hexanos. O material parcial- mente purificado do almofada foi triturado com MeOH, coletado por filtração, e seco para produzir 2,8 g (99.7%) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol. MS m/z 279,11 (MH+).
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 2,67 g (9,20 mmols) 5- bromo-1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol em 10 mL de THF anidroso foram adicio- nados 7,36 mL (18,40 mmols) de uma solução 2,5 M de n-butilítio em hexa- no seguida por uma solução de 1,00 g (4,69 mmols) de 2,2,2-triflúor-1-(1H- indol-3-il)etanona em 5mL de THF em uma porção. A reação foi depois agi- tada a -78°C por 30 minutos e extinta com 5 mL de água. A mistura foi aque- cida até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (20%-40% acetato de etila em hexanos). As frações maiores foram combi- nadas e concentradas para produzir 978 mg de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-indol-3-il)etanol. MS m/z 426,39 (MH+).
Para uma solução em temperatura ambiente de 100 mg (0,23 mmol) de 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 H-indol-3- il)etanol em THF foi adicionado 20,0 mg (0,50 mmol) de 60% NaH em óleo mineral. Depois da evolução do hidrogênio ter cessado, foram adicionadas 14,5 mg (0,25 mmol) de (f?)-(+)-óxido de propileno. A reação foi depois a- quecida a 60°C por 5 horas. A reação foi depois resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água e extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia instantânea (20-40% de acetato de etila em hexanos). As frações maiores foram combinadas e concentradas para prover 53 mg (46,6%) do composto do título. MS m/z 484,47 (MH+).
Os seguintes compostos adicionais abaixo foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 27: (S)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 H-indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol;
1 -(1 -Benzenossulfonyl-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; e
2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol.
Exemplo 28: 1-(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 5-il]etanol
THF
V
F
Para uma solução refrigerada e agitada (-78°C) de 1,5 g (5,0 mmols) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol em THF foram adicionados 2,0 mL (5,0 mmol) de n-butillítio em gotas seguido por 1,0 g (4,6 mmol) de 2- cloro-5-trifluoroacetiltiofeno em uma porção. Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com 10 mL de água, aquecida até a temperatura ambiente e extra- ída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando hexanos de ace- tato de etila (gradiente 10-30%) para produzir 300 mg (15,5%) do composto do título. MS m/z 427,82 (MH+).
Os seguintes compostos adicionais abaixo foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 28:
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(5-metiltiofen-2-il)etanol; e
1-(5-1,3-Dioxolan-2-ilthiophen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-
indazol-5-il]etanol.
Exemplo 29: 1-(5-Cloro-1,1-dioxo-1H-1 □6-tiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol
Para uma solução a temperatura ambiente de 100 mg (0,2 mmol) de 1 -(5-clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol em 5mL de CH2CI2 foram adicionadas 100 mg (0,5 mmol) de ácido m- 15 cloroperbenzóico. Depois de 3 horas, a reação foi diluída com 5 mL de água e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando acetato de etila em hexanos (10-30% de gradiente) para produzir 14 mg (13%) do composto 20 do título. MS m/z 459,82 (MH+).
Exemplo 30: 1-(1-alil-6-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]etanol
Λ ,Br
Para uma solução a temperatura ambiente de 10,0 g (51,0 mmols) de 6-bromoindol em DMF foi adicionada 1,4 g (58,0 mmols) de 60% de NaH em óleo mineral. Uma vez que a evolução do hidrogênio cessou, foi adicionado brometo de alila. Depois de 2 horas, a reação foi extinta com á- gua e foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentra- das in vácuo para produzir 11,8 g (98%) de 1-alil-6-bromo-1/-/-indol. MS m/z 237,11 (MH+).
Para uma solução a temperatura ambiente de 11,8 g (0,05 mol)
de 1-alil-6-bromo-1H-indol em THF foi adicionado 10 g de trifluoroacético anidrido. Depois de 4 horas, a reação foi diluída e o sólido resultante foi cole- tado por filtração para produzir 16,6 g (100%) de [1-(1-alil-6-bromo-1H-indol- 3-il)-2,2,2-trifluoroetanona. MS m/z 333,11 (MH+).
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 0,9 g (3,1 mmols) de 1-
alil-6-bromo-1H-indol em THF anidroso foi adicionado 1,3 mL (3,2 mmols) de uma solução a 2,5 M de n-butilítio em uma porção seguida por uma solução resfrigerada (-78°C) de 1,0 g (3,0 mmols) de 1 -(1 -alil-6-bromo-1 H-indol-3-il)- 2,2,2-trifluoroetanona em 5mL de THF em uma porção. Depois de 30 minu-
tos, a mistura foi extinta com 5 mL de água, aquecida até a temperatura am- biente, diluída com salmoura, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- 10
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nea usando acetato de hexanos de etila (0-30% de gradiente) para produ- zir.5 g (32%) do composto do título. MS m/z 545,34 (MH+).
Os compostos adicionais a seguir abaixo foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 30:
1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; e
1-(1-But-3-enil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-
il]etanol.
Exemplo 31: 1 -[1 -alil-6-(2H-pirazol-3-il)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol
Br
/=N
ho'b'oh
Em um tubo de micro-ondas de 10 mL carregado com 100,0 mg (0,18 mmol) de 1-(1-alil-6-bromo-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol, 40,3 mg (0,36 mmol) de ácido 1 /-/-pirazol- 5-borônico, 57.0 mg (0,53 mmol) de carbonato de sódio, 23,1 mg (0,02 mmol) de paládio tetraquis(trifenilfosfina), e 4 mL DMF foi agitado em micro- ondas a 120°C por 2,5 horas. A mistura foi depois resfriada até a temperatu- ra ambiente, extinta com uma solução saturada de cloreto de amônia, e ex- traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando ace- tato de etil hexanos (30-80% de gradiente). As frações maiores foram com- binadas e concentradas in vacuo para produzir 35,0 mg (36%) do composto do título. MS m/z 532,5 (MH+).
Exemplo 32: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metóxi- benzil)-6-vinil-1 H-indol-3-il]etanol Para uma solução a temperatura ambiente de 0,25 g (0,4 mmol) de 1 -[6-bromo-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-
fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol em tolueno foi adicionado 0,13 g (0,4 mmol) de estanho tri-n-butil(vinil). Depois de 15 minutos, foram adicionadas 3,0 mg de diclorobis(trifenilfosfina)Pd (II) e a reação foi aquecida até 100°C e foi agi- tada durante a noite. A mistura foi depois resfriada até a temperatura ambi- ente, filtrada através de uma almofada de filtro auxiliar CELITE®, e concen- trada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usan- do acetato de etil hexanos (5-20% de gradiente) para produzir 0,1 g (44%) do composto do título. MS m/z 572,6 (MH+).
Exemplo 33: 1-(1-alil-6-pirrolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol
Uma mistura de 0,1 g (0,18 mmol) de 1-(1-alil-6-bromo-1H-indol-
3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol, 28,0 mg (0,4 mmol) de pirrolidina, 5,0 mg de catalizador de Pd (preparados de acordo com o procedimento descrito em Org. Lett. 2003 14 2413-2415), e 35,0 mg (0,36 mmol) terc-butóxido de sódio em 10 ml_ de dioxano foi aquecida a 90°C. Depois de 2 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através do auxílio de um filtro de CELITE®, diluída com água, e ex- traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando ace- tato de etila em hexanos (30-80% de gradiente). As frações maiores foram 10
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combinadas e concentradas in vácuo para produzir 21,0 mg 21,4%) do com- posto do título. MS m/z 534,5 (MH+).
Os compostos adicionais a seguir foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 33: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il]-1-[1-(4-metoxibenzil)-6-pirrolidin-1-il-1H-indol-3-il]etanol. Exemplo 34: 3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol
Para uma solução resfrigerada (O0C) de 0,3 g (0,5 mmol) de 1-(1- alil-6-bromo-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol em acetona-H20 (3:1) foram adicionadas 93,2 mg (0,6 mmol) de KMnO4 em 5mL de uma mistura de acetona-H20 3:1 em gotas. Depois de 2 horas, a reação foi filtrada e o solvente foi concentrado in vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (5-100% de CH3CN-água tamponado com TFA). O material da coluna foi concentrado, in vácuo para remover a acetonitrila. A camada aquosa foi tornada básica e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo para produzir 60 mg (23%) do composto do título. MS m/z 579,35(MH+).
Os compostos adicionais abaixo a seguir foram preparados por
métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 34: 3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
3-(6-(2H-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
F
F 3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol; e
4-( 3-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol.
Exemplo 35: 2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)-A/-metilacetamida
Para uma solução a temperatura ambiente de 75 mg (0,13 mmol) de 3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -
hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol em acetona-H20 (3:1) foram adiciona- das 34,2 mg (0,16 mmol) de periodato de sódio. Depois de 2 horas, a mistu- ra foi concentrada in vácuo. O resíduo foi basificado e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vácuo para pro- duzir 60 mg (71%) de (6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)acetaldeído. MS m/z 547,31 (MH+). Para uma solução a temperatura ambiente de 60,0 mg (0,11 mmol) de 6- bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxíetil}indol-1 - il)acetaldeído em acetona-H20 (3:1) foram adicionadas 37.9 mg (0,24 mmol) de KMnO4. Depois de 2 horas, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila e concentrado in vácuo. O resíduo foi diluído com água, clo- reto de amônia aquoso saturado e extraído com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e 10
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concentradas in vacuo para produzir 61,0 mg (96%) de (6-bromo-3-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)ácido acético. MS m/z 563,31 (MH+).
mmol) de ácido (6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 1-hidroxietil}indol-1-il)acético em 1 mL de DMF foram adicionadas 121 mg (1,2 mmol) de trietilamina seguido por 210 mg (0,40 mmol) de hexafluorofos- fato de benzotriazol-1-ilóxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP). Depois de 5 mi- nutos, foram adicionadas 162 mg (2,4 mmols) de metil amina. A mistura foi agitada do durante a noite e foi filtrada e purificada por HPLC usando CH3CN-água tamponada com 0,1% TFA (5-90% de gradiente). O material da coluna foi concentrado para remover CH3CN. A porção aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados so- bre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vacuo para produzir 20,0 mg (15%) do composto do título. LC-MS [M+H] = 576,35.
Os compostos adicionais a seguir abaixo foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 35:
Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida; e
A/-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 A7-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida.
Exemplo 36: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4- hidroximetilpiperidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}etanol
Para uma solução a temperatura ambiente de 135 mg (0,24
HO
36 Para uma solução refrigerada (O0C) de 100 mg (0,21 mmol) de 3- (3-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionaldeído (preparados de acordo com os métodos descritos nos E- xemplos 34 e 35) em dicloroetano foram adicionadas 160 mg (2,6 mmols) de ácido acético e 300 mg (2,6 mmols) de 4-piperidinametanol. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente, foi agitada por 30 minutos, e foi adi- cionada 0,1 g (0,5 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila, a camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi combinada e lavada com bicarbonato de sódio satura- do, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vácuo.
0 resíduo foi purificado por HPLC preparado para produzir 42 mg (34,8%) do composto do título. MS m/z 581,6 (MH+).
Os compostos adicionais a seguir abaixo foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 36:
1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;
1 -{1-[3-((f?)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 - il)propil]-1H-indol-3-il}etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol; e
1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol.
Exemplo 37: 1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 H-pirrol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol F F
F F
CH2CI2
DiBAL
OH
F
F
Para uma solução refrigerada (O0C) de 250 mg (0,51 mmol) etil
10
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éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico em anidro CH2CI2 foi adicionado 1,5 mL (1,5 mmol) 1 M de uma solução de hidreto de di-hisobutilalumínio (DIBAL) em CH2CI2. A reação foi aquecida para refluxo e foi agitada durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada em 100 mL de 1N de HCL aquoso, e depois tornada básica com bicarbonato de sódio a- quoso saturado, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC usando CH3CN- H2O tamponado com 0,1% de TFA (5 a 90% de gradiente). As frações da coluna foram concentradas in vacuo para remover CH3CN e depois a cama- da aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de só- dio. O solvente foi concentrado in vacuo para produzir 8,0 mg (4%) do com- posto do título. MS m/z 446,41 (MH+).
Exemplo 38: etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico
etila (10,0 g, 71,9 mmols) em 100 mL de DMF foi adicionado NaH (60% em
Ff /P
Br
F
Para uma solução refrigerada (O0C) de etil 2-pirrolocarboxilato de óleo mineral, 4,3 g, 107,8 mmols) em várias porções. Uma vez que a evolu- ção do hidrogênio cessou, foi adicionado brometo de alila (7,3 ml, 121,0 mmols) e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura foi despejada em 400 ml_ de água e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e con- centradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0 a 10% de EtOAc-hexanos). A fração maior foi combinada e concentrada in vácuo para prover 12,5 g (97%) de etil éster de ácido 1-alil-1 H-pirrol-2- carboxílico como um óleo amarelo. Usando o procedimento descrito acima, 1 -alil-1 H-pirrol-2-
carbonoitrila foi preparada a partir de 2-cianopirrol em rendimento quantitati- vo.
Em um frasco de 50 ml_ carregado com etil éster de ácido 1-alil- 1H-pirrol-2-carboxílico (2,0 g, 11,2 mmols) e 10 ml_ de DMF foi adicionado anidrido trifluoroacético (2,3 ml_, 16,7 mmols). A mistura foi aquecida a 70°C. Depois de 48 horas, a reação foi despejada em 300 mL de água e extraída com etil éter. Os orgânicos combinados foram secados, filtrados, e evapora- dos. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (10% de EtO- Ac/hex) para fornecer 1,74g (57%) de etil éster de ácido 1-alil-4-(2,2,2- trifluoroacetil)-1/-/-pirrol-2-carboxílico desejado como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 5-bromo-1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol (2,0 g, 6,8 mmols, 1,2 equiv.) em 20 mL de THF foi adicionado n-BuLi (2,5 mL, 6,2 mmols, 1,1 equiv.) seguido por uma solução refrigerada (-78°C) de etil éster de ácido 1-alil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H- pirrol-2-carboxílico (1,6 g, 5,7 mmols, 1,0 equiv.) em 3 mL de THF em uma porção. Depois de 30 minutos, a mistura foi extinta com água, aquecida até a temperatura ambiente, diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secadas, filtrados, e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (5 a 30% de EtOAc- hexanos) para prover 890 mg (32%) do composto do título como um sólido laranja pálido. MS m/z 488,30 (MH+). Exemplo 39: ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- 5 fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico (728 mg, 1,5 mmol) em 5mL de EtOH e 30 mL de 3 M de NaOH foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, a mistura foi neutralizada com cloreto de a- mônia aquoso saturado, diluída com água, e extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vacuo 10 para fornecer 660 mg (96%) do composto do título como um sólido bege. MS m/z 460,25 (MH+).
Exemplo 40: dimetilamida de ácido 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico
Para uma solução de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-
fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxíIico (400 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.) em 10 ml de DMF foi adicionado 0,22 mL de trietilamina (1,7 mmol, 2 equiv.) e PyBOP (500 mg, 0,96 mmol, 1,1 equiv.) seguida por dime- tilamina (2 M em THF, 1,3 mL, 2,6 mmols, 3 equiv.). Depois de 18 horas, a 20 mistura foi diluída com 50 mL de salmoura e 50 mL de água e extraída com etil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e con- centradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando EtOAc-hexanos (10-60% de gradiente) para produzir 354 mg (84%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 487,29 (MH+).
Os compostos adicionais a seguir abaixo foram preparados por
métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 40: 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-il)morfolin-4-il-metanona [MS m/z 529,04 (MH+)]; Amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico [(MS m/z 459,42 (MH+)];
cianometilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico [MS m/z 498,28 (MH+)]; carbamoilmetilamida de ácido 1 -aIiI-4-{2,2,2-trifIúor-1 -[ 1 -(4-fIuorofeηiI)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico [MS m/z 516,18 (MH+)]; e metilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico [MS m/z 473,42 (MH+)].
Exemplo 41: dimetilamida de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1- [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico
Para uma solução refrigerada (O0C) de dimetilamida de ácido 1- a I i l-4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol- 2-carboxílico (352 mg, 0,72 mmol, 1 equiv.) em 9 mL de acetona e 3 mL de água foi adicionada para uma soluçãode KMnO4 em 3 mL de acetona e 1 mL de água. O banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida até a tempe- ratura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura foi filtrada através do auxílio do filtro CELITE® e a torta do filtro lavado com acetona. Os voláteis foram removidos e o resíduo extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados, filtrados, e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (2 a 10% MeOH/CH2CI2) para fornecer 217 mg (57%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 521,39 (MH+). Os compostos adicionais a seguir abaixo foram preparados por
métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 41: (1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-il)morfolin-4-il-metanona [MS m/z 563,36 (MH+)]; 5-(2,3-Di-hidroxipropil)-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-cQpirimidin-4-ona (53%) [MS m/z 518,38 (MH+)];
1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirro!-2-carbonoitrila [MS m/z 475,24 (MH+)];
4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carbonoitrila [MS m/z 410,17 (MH+)];
Etil éster de ácido 1-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-carboxílico [MS m/z 522,19 (MH+)]; e 3-Hidroximetil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-
hidroxietil}-3,4-di-hidropirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-ona [MS m/z 476,16 (MH+)]. Exemplo 42: 1 -a Ii l-4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1H-pirrol-2-carbonoitrila
A um frasco de 100 mL carregado com AICI3 (3,3 g, 25 mmols,
2,5 equiv.) e 35 mL de CH2Cbdesidratado foi adicionado 2 mL de nitrometa- no. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução de 1-alil-1H-pirrol-2- carbonoitrila (1,3 g, 10 mmols, 1 equiv.) em 5mL de CH2CI2 foi adicionada seguida por uma solução de metil éter de diclorometila em 10 mL de CH2CI2 20 em gotas. Depois de 30 minutos, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente, foi agitada por 1,5 horas, despeja sobre 100 mL de água gelada, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com 30 mL de 3M HCI, 30 mL de água, 18% sulfito de sódio aquoso, filtrada através do auxílio do filtro CELITE® e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por 25 cromatografia instantânea e depurado com EtOAc-hexanos (5 a 40% de gradiente) para fornecer 1,25 g (78%) de 1-alil-4-formail-1H-pirrol-2- carbonoitrila como um óleo amarelo.
Para uma solução refrigerada (O0C) de 1-alil-4-formail-1H-pirrol-2- carbonoitrila (1,25 g, 7,8 mmols, 1 equiv.) em 10 mL de THF foi adicionado 5 CF3TMS (1,5 ml, 9,5 mmols, 1,2 equiv.) em gotas seguido por TBAF (1M em THF, 9,4 ml, 9,4 mmols, 1,2 equiv.) lentamente em gotas. O banho frio foi depois removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. O orgânico foi secado, filtrado, e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- 10 tografia instantânea depurado com EtOAc-hexanos (5 a 40% de gradiente) para produzir 1 -alil-4-(2,2,2-triflúor-1 -hidroxietil)-1 /-/-pirrol-2-carbonoitrila que foi usada sem purificação adicional.
Para uma solução à temperatura ambiente de 1-alil-4-(2,2,2- triflúor-1-hidroxietil)-1H-pirrol-2-carbonoitrila (1,6 g, 7 mmol, 1 equiv.) em 50 mL de CH2CI2 foi adicionado periodoinano de Dess-Martin (3.6 g, 8,3 mmols,
1,2 equiv). Depois de 3 horas, a reação foi diluída com CH2CI2 e tornada bá- sica com NaHC03 saturado. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia 20 instantânea usando EtOAc-hexanos (0 a 15% de gradiente) para fornecer 1- alil-4-(2,2,2-triflúor-acetil)-1/-/-pirrol-2-carbonoitrila que foi usada sem purifi- cação adicional.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 5-bromo-1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol (1,3 g, 4,3 mmols, 1,1 equiv.) em 20 mL de THF foi 25 adicionado em n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,7 ml, 4,3 mmols, 1,1 equiv.) se- guido por uma solução refrigerada (-78°C) de 1 -aIil-4-(2,2,2-trifIuoroacetiI)- 1H-pirrol-2-carbonoitrila (0,9 g, 3,9 mmols, 1 equiv.) em 3 mL de THF. De- pois de 30 minutos, a mistura foi aquecida a 0°C, extinta com água, diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram se- 30 cados, filtrados, e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia instantânea usando EtOAc-hexanos (5 a 30% de gradiente) para produzir 1,15 g (66%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS m/z 441,26 (MH+).
Exemplo 43: 1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carbonoitrila e Exemplo 44: 4-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2- carbonoitrila
1 -a I il-4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1H-pirrol-2-carbonoitrila foi oxidada de acordo com os métodos descritos no Exemplo 34 para produzir, depois da purificação, usando cro- matografia instantânea (15 a 75% de EtOAc-hexanos) inicialmente 1-(2,3-di- hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 /-/-pirrol-2-carbonoitrila (45%), MS m/z 475,24 (MH+), e depois 4-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carbonoitrila (19%), MS m/z 401,17 (MH+).
Exemplo 45: 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1-il)acetamida
Para uma solução de 242 mg (0,51 mmol) de 1-(2,3-di- hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1 H-pirrol-2-carbonoitrila em 6 mL de acetona e 3 mL de água foram adicio- nadas 114 mg (0,53 mmol) de periodato de sódio. Depois de agitar durante a noite, os sólidos foram filtrados e enxaguados com acetona. A acetona foi depois concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com salmoura e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vacuo para produzir 208 mg de 1-(2-oxoetil)-4-{2,2,2-triflúor-
1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carbonoitrila que foi usada sem purificação adicional.
Para uma solução de 1-(2-oxoetil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carbonoitrila (208 mg, 10 0,47 mmol, 1 equiv.) em 12 mL de 3:1 acetona-água foi adicionado KMnÜ4 (78 mg, 0,49 mmol, 1,1 equiv.). Depois de 18 horas, a mistura foi filtrada a- través do auxílio do filtro CELITE® e a torta do filtro lavado com acetona. O filtrado foi evaporado e a parte aquosa foi diluída com água e EtOAc. A mis- tura foi diluída com cloreto de amônia aquoso saturado e extraída com EtO- 15 Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concen- tradas in vacuo para fornecer 197 mg (91%) de ácido (2-ciano-4-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol-1 -il)acético o qual foi usado sem purificação adicional.
Para uma solução de ácido (2-ciano-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrol-1-il)acético (95 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) e trietilamina (0,16 mL, 1,2 mmol, 6 equiv.) em 2 mL de DMF foi adi- cionado cloreto de amônia (67 mg, 1,2 mmol, 6 equiv.) seguido por PyBOP (113 mg, 0,22 mmol, 1,1 equiv.) Depois de agitar durante a noite, a reação foi depois filtrada em um frasco HPLC e purificada por HPLC de fase rever- sa(15 a 95% CH3CN/água +0,1% de TFA). As frações desejadas foram combinadas e o CH3CN foi removido. A parte aquosa foi basificada com bi- carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vacuo para fornecer 50 mg (53%) do composto do título como uma espuma amare- Ia. MS m/z 458,22 (MH+).
Os compostos adicionais a seguir foram preparados por métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 45: 2-(2-ciano-4-{2,2,2-triflúor-1-[1- (4-f I uo rofen i I)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol-1 -il)-N-metilacetamida foi também preparado, MS m/z 472,37 (MH+).
Exemplo 46: 1 -(5-alil-4-cloro-5/-/-pirrolo[3,2-a/]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol
Para uma solução de cloridrato de etil éster de ácido 3-amino-1 H- pirrol-2-carboxílico (3,4 g, 17,7 mmol, 1 equiv.) em 40 mL de EtOH foi adi- cionado sal de ácido acético formamidina (2,8 g, 26,6 mmol) e a mistura a- quecida a 110°C. Depois de 18 horas, a reação foi resfriada até a temperatu- 10 ra ambiente e o sólidos foram filtrados, enxaguados com EtOH, e secados para prover 1,92 g (80%) de 3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona como um sólido bege.
Uma mistura de 3,5-di-hidropirrol[3,2-c/jpirimidin-4-ona, (1,8 g,
13,5 mmol, 1 equiv.) e 50 mL de POCI3 foi aquecida em refulxo por 2 horas, 15 resfrigerada até a temperatura ambiente, e concentrada in vacuo. O resíduo foi depois diluído com 200 mL de água, tornado básico com carbonato de potássio sólido e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vacuo para prover 1,18 g (57%) de 4-cloro-5/-/-pirrolo[3,2-cy]pirimidina como um sólido amarelo que usada 20 sem purificação adicional.
Para uma solução a temperatura ambiente de 4-cloro-5H- pirrolo[3,2-c/]pirimidina (1,2 g, 7,8 mmols, ) e brometo de alila em 40 mL de DMF foram adicionados 60% de hidreto de sódio (625 mg, 15,6 mmols, 2 equiv.) em várias porções. Depois de 20 minutos, a reação foi extinta com 25 água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados, filtra- dos, e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia ins- tantânea (20% de EtOAc/hexanos) para prover 1,3 g (88%) de 5-alil-4-cloro-
EtOH
NaH allyl bromide
Δ
DMF
H O
F F
O
NBS
THF
Br
F
P n-BuLi
THF
Cl
5
F
F 5H-pirrolo[3,2-cGpirimidina como um óleo amarelo que foi usado sem purifi- cação adicional.
Para uma solução a temperatura ambiente de 5-alil-4-cloro-5/-/- pirrolo[3,2-c(]pirimidina (960 mg, 5 mmols, 1 equiv.) em 100 mL de THF foi 5 adicionado A/-bromossuccinimida (1,1 g, 6 mmols, 1,1 equiv.). Depois de 1 hora, a THF foi concentrada e o resíduo diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e con- centradas in vacuo. Os sólidos foram sonicados em água/NaHC03/Me0H aquoso saturado e filtrados para fornecer 1,26 g (93%) de 5-alil-7-bromo-4- 10 cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina como um sólido esbranquiçado que foi usa- do sem purificação adicional.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 5-alil-7-bromo-4-cloro- 5/-/-pirrolo[3,2-c/]pirimidina (570 mg, 2,1 mmols) em 10 mL de THF foi adicio- nada n-BuLi (2,5 M em THF, 1,5 mL, 2,5 mmols) em gotas. Depois de 5 mi- 15 nutos, foi adicionada para uma solução refrigerada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1- [1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanona (708 mg, 2,3 mmols) em 3 mL de THF em uma porção. Depois de 15 minutos, a mistura foi diluída com água e aquecida até a temperatura ambiente, diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e con- 20 centradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando EtOAc-hexanos (15 a 60% de gradiente) para fornecer 245 mg (23%) do composto do título como um sólido bege. MS m/z 502,23 (MH+). Exemplo 47: 5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona
25
Para uma solução de 1-(5-alil-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7- il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol (250 mg, 0,5 mmol) em 3 mL de dioxano foi adicionado 2 mL de água seguido por 2 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi aquecida a 80°C por 1,5 horas, resfriada até a 10
15
20
temperatura ambiente e tornada básica com bicarbonato de sódio saturado, diluída com água, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das foram secadas, filtradas, e evaporadas. O resíduo foi purificado por cro- matografia instantânea, depurado com MeOH-CH2CI2 (0 a 2% de gradiente) para fornecer 129 mg (53%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 484,33 (MH+).
Exemplo 48: 5-(2,3-Di-hidroxipropil)-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
Preparado a partir de 5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (117 mg, 0,24 mmol) de acordo com os métodos descritos no Exemplo 34 para produ- zir 67 mg (53%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 518,38 (MH+).
Exemplo 49: 1 -(4-Cloro-5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol
=\
NH
Ò
Uma mistura de 3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirirnidin-4-ona (200 mg,
1,5 mmol, 1 equiv.) e A/-bromossuccinimida (320 mg, 1,8 mmol, 1,2 equiv.) em 10 mL de DMF foi agitada por 18 horas a temperatura ambiente. A rea- ção foi diluída com água e o sólido resultante foi coletado por filtragem, se- cado, suspenso em MeOH, e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo para prover 7-bromo-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona como um sólido bege que foi usado sem purificação adicional.
Uma mistura de 7-bromo-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (100 mg, 0,5 mmol) e 6 mL de POCI3 sob argônio foi aquecida a 115°C. De- 5 pois de 3 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e despe- jada sobre 300 mL de gelo, agitada, tornada básica com carbonato de po- tássio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas, filtradas, e concentradas in vacuo para fornecer 101 mg (93%) do 7- bromo-4-cloro-5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidina desejado como um sólido bege que 10 foi usado sem purificação adicional.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 7-bromo-4-cloro-5/-/- pirrolo[3,2-cdpirimidina (80 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.) em 5mL de THF foi adi- cionado terc-BuLi (1,7 M em pentano, 0,43 mL, 0,73 mmol, 2,1 equiv.) em gotas. Depois de 5 minutos, foi adicionada para uma solução refrigerada (- 15 78°C) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanona (106 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.) em 1 mL de THF em uma porção. Depois de 15 minu- tos, a reação foi extinta com 15 mL de água, aquecida até a temperatura ambiente, diluída com 100 mL de cloreto de amônia aquoso saturado, e de- pois extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram seca- 20 das, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMF e purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de CH3CN/água +0,1% de TFA). As frações principais coletadas foram tornadas básicas com NaHC03 saturado, e o CH3CN foi concentrado in vacuo. A parte aquosa foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada, e 25 concentrada in vacuo para prover 52 mg (32%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 462,56 (MH+).
Exemplo 50: 7-{2,2,2-trifIúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona Uma mistura de 1-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2,2,2- triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol (43 mg, 0,09 mmol) e 1 mL de ácido trifluoroacético em 1 mL de água e 2 mL de dioxano foi aquecida a 70°C. Depois de 18 horas, a reação foi diluída com NaHC03 saturado e ex- 5 traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtra- das, e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF e purificado por HPLC de fase reversa (5-95% de CH3CN/água +0,1% de TFA). As frações desejadas foram combinadas e o CH3CN foi removido in vacuo. A camada aquosa foi tornada básica com bicarbonato de sódio satu- 10 rado e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados, filtra- dos, e concentradas in vacuo para fornecer 18 mg (44%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 444,27 (MH+).
Exemplo 51: 3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[3,2-cf]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol
Para uma solução a temperatura ambiente de 1-(5-alil-4-cloro- 5/-/-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- iljetanol (245 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.) em 4 mL de acetona e 2 mL de água foi adicionada para uma solução de KMnO4 em 1 mL de água e 2 mL de 20 acetona. Depois de 3 horas, a mistura foi filtrada e a torta do filtro lavada com acetona. O filtrado foi concentrado e o resíduo diluído com água e ex- traído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtra- das, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC (5-85% de CH3CN/água 0,1% de TFA). Os picos desejados foram combinados e torna- 25 dos básicos com bicarbonato de sódio aquoso saturado. O CH3CN foi remo- vido e a parte aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vacuo para fornecer 116 mg (44%) do composto do título como um sólido branco. MS m/z 536,10 (MH+). Exemplo 52: 1 -[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol
Para uma solução a temperatura ambiente de 3-(4-cloro-7-{2,2,2- 5 triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[3,2-d]pirimidin- 5-il)propano-1,2-diol (95 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) em 3 mL de acetona e 1 mL de água, foi adicionado NaIO4 (120 mg, 0,56 mmol, 4 equiv.). Depois de 3 dias, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado ficado quase seco. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas 10 combinadas foram secadas, filtradas e concentradas in vacuo para produzir (4-cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)acetaldeído que foi usado sem purifica- ção adicional.
Para uma solução a temperatura ambiente de (4-cloro-7-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[3,2-<^pirimidin-
5-il)acetaldeído (91 mg, 0,18 mmol) em 3 mL de THF foi adicionado NaBH4 (4 mg, 0,09 mmol, 0,5 equiv.). Depois de 2 horas, a reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados, filtrados, e con- centrados in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC (5 a 95% de 20 CH3CN/água 0,1% de TFA). Os picos desejados foram combinados, torna- dos básicos com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e concentrados pa- ra remover o CH3CN excedente. A camada aquosa resultante foi depois ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtra- das, e concentradas in vacuo para prover 48 mg (53%) do composto do título 25 como um sólido branco. MS m/z 506,34 (MH+).
Exemplo 53: 5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]- 1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona NaH F F P
/N=\ KOH /N=\ CH3I TFAA
íf Vv .N -► If\ N-H ---rr\ N— ---J V-\\ N— +
l L DMF i DMF F C
Cl N 0 > 0 * 0
Br
n-BuLi THF
Para uma solução de 1,33 g (6,86 mmols) de 5-alil-4-cloro-5/-/- pirrolo[3,2-d]pirimidina em 30 mL de dioxano foi adicionado 30 ml_ de 2 M NaOH aquoso e a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 2 horas, a mis- tura foi concentrada in vácuo para remover o dioxano. O resíduo aquoso foi neutralizado com cloreto de amônia aquoso saturado e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas in vácuo para produzir 1,05 g (87%) de 5-alil-4-cloro-5/-/-pirrolo[3,2- cQpirimidina como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicio- nal.
Para uma solução a temperatura ambiente de 5-alil-4-cloro-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina (220 mg, 1,3 mmol, 1 equiv.) em 3 mL de DMF foi adicionado 60% NaH (100 mg, 2,5 mmols, 2 equiv.) seguido por Mel (0,18 ml, 1,8 mmol, 1,5 equiv.). Depois de 30 minutos, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 90% de CH3CN/água +0,1% de TFA). As frações dese- jadas foram combinadas e concentradas para remover o CH3CN. A mistura aquosa restante foi extraída com EtOAc, seca, filtrada, e evaporada para fornecer 152 mg (64%) de 5-alil-3-metil-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4- ona como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
Uma mistura de 5-alil-3-metíl-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4- ona (500 mg, 2,6 mmols, 1 equiv.) e anidrido trifluoroacético em 5mL de DMF foi aquecida a 80°C. Depois de 30 minutos, a reação foi despejada em água, diluída com bicarbonato de sódio saturado, e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados, filtrados, e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea, depurado com EtOAc- hexanos (20 a 70% de gradiente) para fornecer 260 mg (37%) de 5-alil-3- metil-7-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c(]pirimidin-4-ona como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 5-bromo-1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol (94 mg, 0,32 mmol, 1,1 equiv.) em 1,5 mL de THF foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 0,13 ml, 0,32 mmol, 1,1 equiv.) se- guido por uma solução refrigerada (-78°C) de 5-alil-3-metil-7-(2,2,2-triflúor- acetil)-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c(lpirimidin-4-ona (83 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em 1 mL de THF. Depois de 15 minutos, a mistura foi temperada com água, aquecida até a temperatura ambiente, diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e con- centradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea usando EtOAc-hex (0-60% de gradiente) para prover 44 mg (30%) do com- posto do título como uma espuma amarela. MS m/z 498,31 (MH+). Exemplo 54: 5-(2,3-Di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-
Preparado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 34 a partir 5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c(]pirimidin-4-ona para produzir o composto do título. MS m/z 532,16 (MH+).
Exemplo 55: 2-(3-Metil-4-oxo-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 5-il]-1-hidroxietil}-3,4-di-hidropirrolo[3,2-cf]pirimidin-5-il)acetamida Preparado a partir do Exemplo 54 (di-hidroxipropil)-3-metil-7- {2,2,2-triflúoM -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona) de acordo com os métodos descritos no Exemplo 45 para produzir o composto do título. MS m/z 515,97 (MH+).
Exemplo 56: 3-Hidroximetil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-
Para uma solução refrigerada (O0C) de etil éster de ácido 1-alil-4- {2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-
carboxílico (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em 3 mL de acetona e 1 mL de á- gua foi adiciono uma uma solução de KMnO4 (39 mg, 0,25 mmol, 1,2 equiv.) em 3 mL de acetona e 1 mL de água. O banho de gelo foi removido e a rea- ção foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a reação foi filtrada através do auxílio do filtro CELITE® e a torta do filtro lavado com acetona. O filtrado foi concentrado in vácuo diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e con- centradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de CH3CN/água 0,1 % de TFA). As frações foram combinadas e con- centradas para remover CH3CN. O resíduo aquoso foi tornado básico com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com EtOAc para prover 25 mg do composto do título como um sólido branco. MS m/z 476,16 (MH+). Exemplo 57: 1-(4-Fluorofenil)-5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1H-indol-3- i!)etil]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona Br
Xj
Φ
F
F
Br
O
F
n-BuLi
THF
O
F
F
10
15
Para uma solução a temperatura ambiente de 4-bromo-1-flúor-2- nitrobenzeno (3,3 g, 15 mmols) e 4-fluorofenilamina (1,42 mL, 15 mmols) em acetonitrila anidrosa (20 mL) foi adicionada A/,/V-di-hisopropiletilamina (2,9 mL, 16,5 mmols) e a mistura foi aquecida a 90°C. Depois de 24 horas, a mis- tura foi concentrada in vácuo e o material bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna sobre sílica-gel depurada com 0 a 20% de acetato de etila em hexanos para produzir 4,7 g de (4-bromo-2-nitrofenil)-(4-fluorofenil)amina como um óleo amarelo que foi solidificado parado. MS m/z 311/313 (MH+).
Para uma suspensão agitada de (4-bromo-2-nitrofenil)-(4- fluorofenil)amina (3,7 g, 11,9 mmols) em etanol (125 mL) foi adicionado clo- reto de estanho (II) (6,8 g, 35,7 mmols) e a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 3 horas, o LC-MS mostrou somente um pico [MS m/z 281/283 (MH+)] correspondente ao produto desejado. A mistura foi resfriada, concen- trada in vácuo, e depois diluída com água fria e tornada básica com 3 N de hidróxido de sódio (pH 11). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para produzir 4-bromo-A/1-(4-fluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
Para uma solução a temperatura ambiente de 4-bromo-/V1-(4- fluorofenil)benzeno-1,2-diamina (843 mg, 3 mmols) em THF anidroso (15 mL) foi adicionado 1,1-carbonildi-imidazol (650 mg, 4 mmols). Depois de 2 horas, LC-MS mostrou um pico [MS m/z 307/309 (MH+)] correspondente ao produto desejado. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e seco para produzir 890 mg de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona como um sólido esbranquiçado.
Para uma solução refrigerada (-78°C) de 5-bromo-1-(4- 5 fluorofenil)-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona (152 mg, 0,5 mmol) em éter ani- droso bis(2-metoxietil) (10 mL) foi adicionado 0,5 mL (1,25 mmol) de uma solução de 2,5 M n-butillítio em hexanos. Depois de 30 minutos, foi adicio- nada uma solução de 2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)etanona (114 mg) em bis(2-metoxietil) em 1 mL de éter. A mistura foi agitada por 1 hora e foi 10 extinta com uma solução de cloreto de amônia. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado. MS m/z 456 (MH+).
Exemplo 58: 1 -(4-Fluorofenil)-3-metil-5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etil]-1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona
A uma suspensão agitada à temperatura ambiente de 5-bromo-1- (4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona (160 mg, 0,52 mmol) em bis(2-metoxietil) éter anidro (5 mL) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio 20 (0,55 mL de solução a 1,06 M em THF, 0,58 mmol). Após 30 minutos, iodeto de metila (125 μί, 2 mmols) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura foi der- ramada em ácido sulfúrico a 1 N contendo gelo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e secado para proporcionar 160 mg de 5-bromo-1- (4-fluorofenil)-3-metil-1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona como um sólido es- 25 branquiçado. MS m/z 321/323 (MH+).
A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-3- metil-1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona (80 mg, 0,25 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionado terc-butillítio (0,2 mL de solução a 1,7 M em heptano, 0,34 mmol). Após 1 minuto, uma solução resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1- (1 -metil-1 H-indol-3-il)etanona (57 mg, 0,25 mmol) em THF anidro (1 mL) foi adicionada. Após 10 minutos, a mistura foi extinta com solução de cloreto de 5 amônio e extraída com três porções de 15 ml de cloreto de metileno. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sul- fato de sódio anidro, e concentradas in vacuo para proporcionar um óleo amarronzado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 10% de acetato de etila em cloreto de metileno 10 para proporcionar 15 mg do composto do título como um pó branco. MS m/z 470 (MH+).
Exemplo 59: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-2-metil-1 H-benzimidazol-5-il]-1 - (1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etanol
(2,9 mL, 30 mmols) e piridina anidra (3,7 mL, 45 mmols) em cloreto de meti- leno (50 mL) foi lentamente adicionada uma solução de cloreto de acetila (2,4 mL, 33 mmols) em cloreto de metileno (10 mL). Após 15 minutos, a mis- tura foi concentrada in vácuo, e o resíduo foi diluído com água gelada. O precipitado resultante filtrado, lavado com água e secado para proporcionar
4,2 g de A/-(4-fluorofenil)acetamida como um sólido esbranquiçado. MS m/z 154 (MH+).
F
F
15
F
A uma solução resfriada (banho gelado) de 4-fluorofenilamina A uma suspensão de hidreto de sódio à temperatura ambiente (33,4 mmols, 1,34 g de 60% em óleo mineral) em 60 mL de THF foi adicio- nada uma solução da /V-(4-fluorofenil)acetamida (4,1 g, 26,8 mmols) em THF (30 mL) por um período de 5 minutos. Após 30 minutos, uma solução de 4- bromo-1 -flúor-2-nitrobenzeno (3,2 mL, 26,8 mmols) em THF (10 mL) foi adi- cionada. Após 15 horas, a reação foi concentrada in vácuo, o resíduo foi di- luído com ácido sulfúrico a 1 N (300 mL) e extraído com três porções de 100 mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com água, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas in va- cuo para proporcionar um óleo amarronzado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexanos para proporcionar 3,7 g de A/-(4-bromo-2-nitrofenil)-A/-(4- fluorofenil)acetamida como um óleo amarelo espesso. MS m/z 353/355 (MH+).
A uma solução agitada à temperatura ambiente de A/-(4-bromo-2-
nitrofenil)-/V-(4-fluorofenil)acetamida (3,7 g, 10,8 mmols) em etanol (75 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) (6 g, 31,4 mmols) e a mistura foi aque- cida a 90°C. Após 3 horas, a mistura foi resfriada, concentrada in vácuo, di- luída com água gelada, feita básica com NaOH a 2 N (pH 11), e extraída com três porções de 75 mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio ani- dro, e concentradas in vácuo para proporcionar um óleo marrom avermelha- do. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel elu- indo com 0 a 50% de acetato de etila em cloreto de metileno para proporcio- nar 830 mg de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-benzimidazol com um sólido esbranquiçado.
A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2- metil-1 H-benzimidazol (210 mg, 0,68 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adi- cionado n-butillítio (1 mmol, 400 pL de uma solução a 2,5 M em hexanos) por um período de 1 minuto seguido por uma solução resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etanona (200 mg, 0,88 mmol) em 1 mL de THF anidro. Após 30 minutos, a mistura foi extinta com solução de cloreto de amônio e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi con- centrada para proporcionar um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 50% acetato de etila em hexanos. As frações ricas no produto foram coletadas e concentra- das in vácuo para proporcionar um óleo amarelo-claro. Uma segunda purifi- cação por HPLC de fase reversa (coluna C-18) useo um gradiente de 20 a 100% de acetonitrila (0,1% de TFA) em água (0,1% de TFA) por 15 minutos e frações correspondendo a um pico de eluição anterior (M+H 455) foram coletadas. A acetonitrila foi concentrada in vácuo, o resíduo foi feito básico com bicarbonato de soído aquoso, e extraído com cloreto de metileno. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar 55 mg do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS m/z 455 (MH+). Exemplo 60: 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1-(1- metil-1 H-indol-3-il)etanol
O^NH0
íTr
Br
POCI3
15
A uma solução agitada à temperatura ambiente de 4-bromo-2- metilpiridina (1,72 g, 10 mmols) em tetracloreto de carbono foi adicionado N- bromossuccinimida (1,9 g, 10,5 mmols). A mistura foi aquecida a 90°C. Após minutos, a mistura foi resfriada, e peróxido de benzoíla (100 mg) foi adi- cionado e refluxo foi continuado. Após 7 horas, a mistura foi resfriada à tem- peratura ambiente, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, salmoura, se- cada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada in vácuo para proporcio- nar 4-bromo-2-bromometilpiridina como um óleo marrom [MS m/z 250/252/254 (MH+)] que foi determinado ser 75% puro e foi usado sem puri- ficação adicional. A material restante foi determinado ser 4-bromo-2- dibromometilpiridina.
A uma solução agitada à temperatura ambiente de 4- fluorobenzamida (1,11 g, 8 mmols) em THF anidro (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (400 mg de 60% de dispersão em óleo mineral, 10 mmols). Após 20 minutos, uma solução de 4-bromo-2-bromometilpiridina (~8 mmols) em 10 mL de THF foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo por 12 horas. A mistura foi então concentrada in vácuo, diluída com salmoura (300 mL), e extraída com três porções de 100 mL de cloreto de metileno. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sul- fato de sódio anidro, e concentradas in vácuo para proporcionar um óleo amarronzado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em cloreto de metileno para proporcionar 1,1 g de A/-(4-bromopiridin-2-ilmetil)-4-fluorobenzamida como um sólido esbranquiçado. MS m/z 309/311 (MH+).
Uma mistura de A/-(4-bromopiridin-2-ilmetil)-4-fluorobenzamida (510 mg) em oxicloreto de fósforo (5 mL) foi aquecida a 100°C. Após 75 mi- nutos, LC-MS mostrou dois picos (razão 3:2) e o pico principal mostrou M+H para o produto desejado. Após resfriamento, a reação foi diluída com bicar- bonato de sódio aquoso e extraída com três porções de 30 mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, se- cadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas in vácuo para dar um sólido amarronzado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co- luna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos para proporcionar 7-bromo-3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridina como um sólido esbranquiçado.
A uma solução resfriada (-78°C) de 7-bromo-3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridina (58 mg, 0,2 mmol) em THF anidro (1 mL) foi adicionado n-butillítio (0,1 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos, 2,5 mmols). Após 1 minuto, uma solução resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1-(1- metil-1 /-/-indol-3-il)etanona (68 mg, 0,3 mmol) em 1 mL de THF foi adiciona- do. Após 5 minutos, a mistura de reação foi extinta com 50 mL de solução de 10
15
20
25
salmoura e extraída com três porções de 25 mL de cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre sul- fato de sódio anidro, e concentrados in vácuo para proporcionar um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 70% de acetato de etila para proporcionar 30 mg do com- posto do título com um sólido amarelo-claro. MS m/z 440 (MH+). Exemplo 61: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-benzotriazol-5-il]-1-(1-metil- 1H-indol-3-il)etanol
NaNO2 Nal
n-BuLi
A uma solução agitada à temperatura ambiente de 4-bromo-Λ/1- (4-fluorofenil)benzeno-1,2-diamina (1,4 g, 5 mmols) em DMSO (12 mL), fo- ram adicionados 30% de ácido sulfúrico (12 mL). A mistura foi então resfria- da (banho de gelo) e a solução de nitrato de sódio (380 mg, 5,5 mmols) em água (1 mL) foi adicionada em gotas. Após 20 minutos, a solução de iodeto de sódio (2,4 g, 15,8 mmols) in água (2 mL) foi adicionada em gotas e o ba- nho gelado foi removido. Após 30 minutos, LC-MS mostrou apenas um pro- duto único [MS m/z 292/294 (MH+)] consistente com o produto desejado. A mistura foi derramada em 150 mL de água gelada e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com tiossulfato de sódio, água e secado para proporcionar 1,3 g de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-benzotriazol como um sólido roxo- claro. MS m/z 292/294 (MH+).
A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H- benzotriazol (145 mg, 0,5 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionado n- butillítio (0,25 mL de uma solução a 2,5 M um hexanos, 0,625 mmol) por um período de 1 minuto seguido pela solução resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor- 1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etanona (170 mg, 0,75 mmol) em 1 mL de THF. Após minutos, a mistura extinta com salmoura (50 mL) e extraída com três por- ções de 50 mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concen- tradas in vácuo para proporcionar um óleo amarelo óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 50% de acetato de etila em hexanos para proporcionar 40 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro. MS m/z 441 (MH+). Exemplo 62: 1-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1H-indol-3-il]-2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]etanol
A uma solução agitada à temperatura ambiente de indol (5,9 g, 50 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,4 g de 60% em óleo mineral, 60 mmols) em uma porção. Após 30 minutos, 4-clorometil- 2, 2-dimetil-1, 3-dioxolano (10,6 mL, 75 mmols) foi adicionado seguido pelo iodeto de tetra-n-butilamônio (1,9 g, 5 mmols), e a mistura foi aquecida sob refluxo. Após 24 horas, LC-MS mostrou cerca de 50% de conversão [MS m/z 232 (MH+)]. 4-clorometil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano adicional (11,4 mL) foi adi- cionado e o refluxo continuado. Após 18 horas, a mistura foi resfriada, diluí- da com THF (300 mL), filtrada, e concentrada in vácuo para proporcionar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli- ca-gel eluindo com 0 a100% de cloreto de metileno em hexanos e as frações ricas dos produtos forma coletadas para proporcionar 3,3 g de 1-(2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1/-/-indol como um óleo amarronzado. A uma solução resfriada (banho gelado) de 1-(2,2-dimetil-1,3-
dioxolan-4-ilmetil)-1 H-indol (3,3 g, 14,3 mmols) em DMF (20 mL) foi adicio- nado anidrido trifluoroacético (2,15 mL, 15,2 mmols) em gotas. Após 30 mi- nutos, o banho gelado foi removido. Após 3 horas, -50% de conversão do produto (M+H 328) foram observados. Anidrido trifluoroacético adicional(3 mL) foi adicionado e LC-MS, após 30 minutos, mostrou um produto único a M+H 328. A mistura de reação foi derramada em bicarbonato de sódio a- quoso (300 mL) e extraída com três porções de 100 mL de cloreto de metile- no. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas in vácuo para proporcionar 4,6 g de 1 -[1 -(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-
trifluoroetanona como um óleo amarronzado. MS m/z 328 (MH+).
benzotriazol (145 mg, 0,5 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionado n- butillítio (0,22 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos, 0,55 mmol). Após 1 minuto, uma solução resfriada (-78°C) de 1-[1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- ilmetil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona (185 mg, 0,57 mmol) em 1 mL de THF foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi extinta com salmoura so- lução (50 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e solvente evaporado in vácuo para proporcionar um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em hexanos e frações correspondentes a pico de MS m/z 541 (MH+) foram fundidas e concentradas in vácuo para proporcio- nar 150 mg do composto do título como um sólido amarronzado.
Exemplo 63: 1-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1H-indol-3-il]-2,2,2- triflúor-1-[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]etanol
A uma solução resfriada (-78°C) de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H- A uma solução resfriada (-78°C) de 7-bromo-3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridina (160 mg, 0,55 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionado n-butillítio (275 pL de uma solução a 2,5 M em hexanos, 0,69 mmol). Após 2 minutos, uma solução resfriada (-78°C) de 1-[1-(2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona (240 mg, 0,73 mmol) em 1 mL de THF foi adicionada. Após 60 minutos, a mistura foi extinta com salmoura (50 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas in vácuo para proporcionar um óleo amarelo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 0 a 75% de acetato de etila em hexanos e frações correspondentes a pico de MS m/z 540 (MH+) foram fundidas e concentradas in vácuo para proporcio- nar 100 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro. Exemplo 64: 3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol
À temperatura ambiente, aproximadamente 200 pL de HCI con- centrado foram adicionados a 1-[1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1H- indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]etanol (100 mg) em acetonitrila aquosa. Após 90 minutos, LC-MS mostrou um pico MS m/z 501 (MH+) para o produto desejado. A mistura foi então concentrada e o resíduo diluído com bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre sul- fato de sódio anidro, e concentrados in vácuo para proporcionar 95 mg do composto do título como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 65: 3-(3-{2,2,2-triflúor-1-[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol F F
F F
F
F
À temperatura ambiente, aproximadamente 100 μΙ_ de HCI con-
centrado foram adicionados a 2,2,2-triflúor-1-[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5- a]piridin-7-il]-1 -{1 -[2-(1 -metóxi-1 -metiletóxi)propil]-1 H-indol-3-il}etanol (30 mg) em acetonitrila aquosa. Após 90 minutos, LC-MS mostrou um pico M+H 500 para o produto desejado. A mistura foi então concentrada in vácuo e diluída com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. Os extratos orgâ- nicos combinados foram lavados com água, secados sobre sulfato de sódio anidro, e solvente evaporado in vácuo para proporcionar 25 mg do composto do título como um sólido amarelo-claro.
Exemplo 66: 3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona
23,1 mmols) em 100 mL de diclorometano foi adicionado 7-metóxi-6-azaindol (684 mg, 4,62 mmols) (preparado de acordo com um procedimento descrito por Tyler et ai, J. Org. Chem. 2001, 66, 5723-5730). Após 1 hora, anidrido trifluoroacético (3,35 mL, 23,7 mmols) foi adicionado. Após 6 horas, a mistu- ra de reação foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com quatro porções de 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com três porções de 30 mL de salmoura, secadas so- bre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi triturado com éter para proporcionar 822 mg (77%) do composto do título. Exemplo 67: 2,2,2-triflúor-1 -(7-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona
F
À solução de cloreto de alumínio à temperatura ambiente (3,07 g, P
F
F
67
A uma solução à temperatura ambiente da pirrolo[2,3-c]piridin-7-
ona (650 mg, 2,83 mmols) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado tetrafluorobo- rato de trimetiloxônio (627 mg, 4,24 mmols). Após 18 horas, a mistura foi diluída com 50 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitada por 8 horas. A camada aquosa foi separada e extraída com três porções de 100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2 (0 a 50% de acetato de etila em hexanos, gradiente) para proporcionar 225 mg (33%) do composto do título. MS m/z 245,05 (MH+).
Exemplo 68: 6-Metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1 ,e-di-hidropirrolo^S-cjpiridin-?- ona
em DMF (2 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com NaH (91,8 mg, 2,29 mmols, 60% de dispersão em óleo). Após a cessão da evolução do gás, iodeto de metila (98,0 μί, 1,57 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 1 hora. A reação foi derramada dentro da água (2 mL) e extraída com acetato de etila (2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas. A mistu- ra bruta foi purificada em SiO2 (Prep-TLC, 5% de metanol em CH2CI2, de- senvolvido 4 vezes). O desejado foi coletado e purificado em SiO2 (0 a 10% de metanol em CH2CI2, gradiente) para proporcionar o composto do título (74,0 mg, 29%).
Exemplo 69: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanol
68
15
Uma solução de pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (240 mg, 1,04 mmol) V^f CO
^ F
O composto do título (76,8 mg, 75% de rendimento) foi preparado a partir de 2,2,2-triflúor-1-(7-metóxi-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona (55,0 mg, 0,225 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 1. MS m/z 457,31 (MH+).
Exemplo 70: 6-Metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -
O composto do título (48.5 mg, 35% de rendimento) foi preparado a partir de 6-metil-3-(2,2,2-triflúor-acetil)-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (74,0 mg, 0,303 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 1. Exemplo 71: 2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-
O composto do título (29,5 mg, 66% de rendimento) foi preparado a partir de 6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (40,0 mg, 0,088 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 4. MS m/z 514,39 (MH+). Exemplo 72: 1 -(1 -alil-7-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -
O composto do título (46,2 mg, 79% de rendimento) foi preparado a partir de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(7-metóxi-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanol (54,0 mg, 0,118 mmol) de acordo com méto- dos descritos no Exemplo 4. MS m/z 497,47 (MH+).
Exemplo 73: 3-(7-Metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol
O composto do título (19,4 mg, 40% de rendimento) foi preparado a partir de 1-(1-alil-7-metóxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol (46,0 mg, 0,093 mmol) de acordo com mé- todos descritos no Exemplo 34. MS m/z 531,41 (MH+). Exemplo 74: (2,2-dimetoxietil)metilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1- (4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico O composto do título (268 mg, 99%) foi preparado a partir de áci- do 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carboxílico (220,0 mg, 0,479 mmol) de acordo com métodos descri- tos no Exemplo 40.
Exemplo 75: 1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona
/
A uma solução à temperatura ambiente de (2,2- dimetoxietil)metilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico (100 mg, 0,178 mmol) em éter (2 mL) foi adicionado H2SO4 (50 μ!_). Após 13 horas, a mistura foi cuida- dosamente extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 mL) e ex- traída com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em SiO2 (0 a 80% de acetato de etila em hexanos, gradiente) para dar 84 mg (95%) do composto do título. MS m/z 497,36 (MH+), p.f. 91°C-93°C.
Exemplo 76: 1-(2,3-di-hidroxipropil)-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona e Exemplo 77: 6-Metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-
10
15
20
Os compostos dos títulos (76: 32,2 mg, 36%; e 77: 4,7 mg, 6%) foram preparados a partir de 1-alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (84,0 mg, 0,169 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 34. MS m/z 531,45 (MH+) e m/z 457,33 (MH+), respectivamente. Exemplo 78: 1-alil-4-bromo-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
Br Br
78
O composto do título (564 mg, 46% de rendimento) foi preparado a partir de 4-bromo-2/-/-pirazol-3-carbonitrila (comercialmente disponível, 1,00 g, 0,581 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 38. MS m/z 497,47 (MH+).
Exemplo 79: 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1H-pirazol-3-carbonitrila
ζ™
V
+
A uma solução resfriada (-78°C) de 1-alil-4-bromo-1H-pirazol-3- carbonitrila (116,6 mg, 0,550 mmol) em éter seco (2 mL) foi adicionado n- BuLi (190 LiL1 2,5 M em hexanos, 0,475 mmol). Após 2 minutos, uma solu- 10
15
20
ção resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il]etanona (154 mg, 0,500 mmol) em THF (2 ml_) foi adicionada. Após 15 mi- nutos, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente, extinta com 10 ml_ de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 10 ml_ de etil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em SiO2 (0 a 50% de ace- tato de etila em hexanos, gradiente) para dar 152 mg (69%) do composto do título. MS m/z 422,96 (MH+).
Exemplo 80: 1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila, e Exemplo 81: 4-{2,2,2- triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirazol-3- carbonitrila
Os compostos dos títulos (47,8 mg, 63% de rendimento; 5,2 mg, 8% de rendimento, respectivamente) foram preparados a partir de 1-alil-4- {2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirazol-3- carbonitrila (70,3 mg, 0,159 mmol) de acordo com um procedimento descrito no Exemplo 34. MS m/z 476,30 (MH+), m/z 402,20 (MH+), respectivamente. Exemplo 82: 1-alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-
il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol-3-carbonitrila
o A uma solução resfriada (-78°C) de 1-alil-4-bromo-1/-/-pirazol-3-
carbonitrila (116 mg, 0,550 mmol) em THF seco (2 mL) foi adicionada di- isopropilamida de lítio (367 μΙ_, 1,5 M solução em hexanos, 0,55 mmol). A- pós 5 minutos, uma solução resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanona (154 mg, 0,500 mmol) em 2 mL de THF foi adicionada. Após 15 minutos, a mistura foi aquecida à temperatura ambi- ente, extinta com 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 10 mL de etil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, fil- tradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2 (0 a 50% de acetato de etila em hexanos, gradiente) para proporcionar 213 mg (82%) do produto do título. MS m/z 520,19/522,20 (M+). Exemplo 83: 4-bromo-1 -(2,3-d i-h id roxipro ρ i! )-5-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}- 1H-pirazol-3-carbonitrila (50,3 mg, 0,097 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 34. MS m/z 554,28/556,22 (M+).
Exemplo 84: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(2- hidroximetiltiazol-4-il)etanol
F
F
83
O composto do título (29,3 mg, 55%) foi preparado a partir de 1- A uma solução resfriada (-78°C) de 4-bromo-2-(terc- butildimetilsilanilóximetil)tiazol (339 mg, 1,10 mmol) (preparado de acordo com um procedimento descrito por Nicolaou et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 665-697) em éter seco (5 mL) foi adicionado n-BuLi (440 μΙ_, 2,5 M em hexano, 1,10 mmol). Após 2 minutos, uma solução resfriada (-78°C) de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanona (308 mg, 1,00 mmol) em 5 mL de éter seco foi adicionada. aApós 15 minutos, a mistura foi aque- cida à temperatura ambiente e extinta com 20 mL de cloreto de amônio a- quoso saturado e extraída com três porções de 20 mL de dietil éter. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de salmoura, seca- das sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2 (0 a 30% de acetato de etila em hexanos, gradi- ente) para proporcionar 358 mg (67%) de 1-[2-(terc- butildimetilsilanilóximetil)tiazol-4-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol. MS m/z 538,97 (MH+).
A uma solução resfriada (O0C) de 1-[2-(terc- butildimetilsilanilóximetil)tiazol-4-il]-2,2,2-triflúor-1-[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol (300 mg, 0,558 mmol) em 15 mL de THF foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamônio (0,670 mL, solução a 1 M em THF, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura foi extinta com 50 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 50 mL de dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi cromatografa- do em SiO2 (0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 230 mg (97%) do composto do título. MS m/z 424,71 (MH+). Exemplo 85: 2-(terc-Butildimetilsilanilóximetil)tiazol
(1,00 g, 8,684 mmols) em CH2CI2 foi adicionado imidazol (1,18 g, 17,4 mmols) seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (1,70 g, 11,3 mmols). A- pós 30 minutos, a mistura foi extinta com 2 mL de MeOH e passada através de uma almofada de sílica-gel eluindo com CH2CI2 (700 mL) e concentrada in vácuo para proporcionar 2,01 g (100%) do composto do título.
Exemplo 86: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(2- hidróximetil-tiazol-5-il)etanol
A uma solução à temperatura ambiente de tiazol-2-ilmetanol
F
F
F
F O composto do título (73,1 mg, 17% de rendimento total) foi pre- parado a partir de 2-(terc-butildimetilsilanioximetil)tiazol (242 mg, 1,06 mmol) de acordo com métodos descritos para a síntese de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)etanol (Exemplo 84).
MS m/z 424,48 (MH+).
Exemplo 87: 2,2,2-triflúor-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)etanona
F O
Uma solução de 2-bromotiazol (356 pL, 4,00 mmols) em morfoli- na (2,09 mL, 24,0 mmols) foi aquecida à 100°C em um tubo selado. Após 61 horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de água, e extraída com três porções de 30 mL de dietil éter. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com cinco porções de 30 mL de água, 30 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentra- das in vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre SiO2 (20 a 100% de aceta- to de etila em hexanos, gradiente) para proporcionar 513 mg (75%) de 4- tiazol-2-il-morfolina.
A uma solução à temperatura ambiente de 4-tiazol-2-il-morfolina (340 mg, 2,00 mmols) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacé- tico (565 pL, 4,0 mmols) em gotas. A mistura foi aquecida à 45°C. Após 16 horas, a reação foi neutralizada com 5 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com três porções de 15 mL de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas in vácuo. O resíduo foi purificado em SiO2 usando acetato de etila em hexanos (20 a 100% gradiente) para proporcionar 463 mg (87%) do composto do título. MS m/z 267,18 (MH+).
Exemplo 88: 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4- il-tiazol-5-il)etanol F
F
O composto do título (59,3 mg, 17% de rendimento total) foi pre- parado a partir de 2,2,2-triflúor-1-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)etanona (200 mg, 0,750 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 1. MS m/z 479,36 (MH+).
Exemplo 89: 2,2,2-triflúor-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)etanona
Uma solução de 2,4-dibromotiazol (500 mg, 2,06 mmols) em mor- folina (4,0 mL, 22,3 mmols) foi aquecida à 50°C in em um tubo selado. Após 16 horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de água e extraída com três porções de 30 mL de dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cinco porções de 30 mL de água, mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concen- tradas in vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre SiO2 usando acetato de etila em hexanos (0 a 30% de gradiente) para proporcionar 458 mg (89%) de 4-(4-bromotiazol-2-il)morfolina.
A uma solução resfriada (-78°C) de 4-(4-bromotiazol-2- il)morfolina (249 mg, 1,00 mmol) em dietil éter seco (10 mL) foi adicionado n- BuLi (480 μί, 2,5 M em hexanos, 1,20 mmol). Após 20 minutos, uma solu- ção de 2,2,2-triflúor-A/-metóxi-A/-metilacetamida (224 μί, 2 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada por mais 10 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi aquecida à 0°C. Após 30 minutos, a mistura foi extinta com 10 mL de água, aquecida à temperatura ambiente, e extraída com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purifi- cado duas vezes em SiO2 usando acetato de etil hexanos (20 a 100% de gradiente) para proporcionar 125 mg (47%) do composto do título. Exemplo 90: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(2-morfolin-4- il-tiazol-4-il)etanol
F
O composto do título (66,5 mg, 30% de rendimento total) foi pre- parado a partir de 2,2,2-triflúor-1-(2-morfolin-4-iltiazol-4-il)etanona (124 mg, 0,466 mmol) de acordo com métodos descritos no Exemplo 1. MS m/z 479,29 (MH+).
Exemplo 91: 1-(2-Aminotiazol-5-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]etanol
F
F
A uma solução resfriada (-78°C) de bromofenilindazol (655 mg, 2,25 mmols) em THF seco (3 mL) foi adicionado n-BuLi (990 μΐ_, 2,5 M em hexanos, 2,48 mmols). Após 20 minutos, uma solução resfriada (-78°C) de A/,A/-dimetil-/V-[5-(2,2,2-triflúor-acetil)-tiazol-2-il]-formamidina (565 mg, 2,25 mmols, comercialmente disponível) em 2 mL de THF foi adicionado por um período de 5 minutos. Após 30 minutos, a mistura foi extinta com 10 mL de água, aquecida à temperatura ambiente e extraída com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de THF (2 mL) e água (2 mL) e HCI a 2 M (1 mL) foi adicionado. Após agitação por 18 horas, a mistura foi extinta com 30 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado em SiO2 usando acetato de etil hexanos (0 a 100% de gradiente). As frações contendo o produto desejado foram fundidas e purificadas em SiO2 (0 a 100% de acetato de etila em hexano, gradiente lento) para dar o composto do título como uma espuma amarela. MS m/z 409,25 (MH+). Exemplo 92: A/-(5-{2,2-Diflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxipropil}tiazol-2-il)acetamida
F
A uma solução à temperatura ambiente da amina (45,0 mg, 0,11
mmol) em 2 mL de CH2CI2 foi adicionada piridina (44,5 pL, 0,550 mmol) se- guida por anidrido acético (12,5 pL, 0,132 mmol). Após 15 horas, a mistura foi extinta com NaOH aquoso a 1 N (3 mL) e extraída com três porções de 5 mL de CH2CI2. A camada aquosa foi acidificado com ácido acético (pH 7) e extraída com três porções de 5 mL de acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas in vácuo. O resíduo foi purificado em SiO2 (Prep TLC, 5% de Me- OH em CH2CI2, desenvolvido 3 vezes) para proporcionar 22 mg (44%) do composto do título. MS m/z 451,32 (MH+). Exemplo 93: 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-tiazol-5- iletanol
Si'
S' xN
W A uma solução resfriada (-78°C) de 2-trimetilsilanil-tiazol (157 mg, 1,00 mmol) em éter seco (2 ml_) foi adicionado n-BuLi (440 μΙ_, 2,5 M em hexanos, 1,10 mmol). Após 30 minutos, uma solução de 2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanona (154 mg, 0,50 mmol) em éter seco (2 mL) 5 foi adicionada. Após 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente, extinta com 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 10 mL de etil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo para dar 202 mg do produto bruto. A uma solução do 10 produto bruto (100 mg) em THF (2 mL) foi adicionado HCI a 2 M (1 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então extinta com 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concen- 15 tradas in vacuo. A mistura foi purificada em SiO2 usando acetato de etil he- xanos (0 a 100% de gradiente) para proporcionar 38,4 mg (39% de mais du- as etapas) do composto do título. MS m/z 394,26 (MH+).
Avaliação das Propriedades Biológicas
Compostos da invenção foram avaliados para ligar ao receptor de 20 esteroide por um ensaio de ligação competitiva de polarização de fluores- cência. Descrições detalhadas para preparação de complexo de receptor de glicocorticoide recombinante (GR) usado no ensaio são descritas na Publi- cação de Pedido de Patente U.S. n0 US 2003/0017503, depositado em 20 de maio de 2002, e incorporado aqui a seguir por referência em sua totalidade. 25 Preparação da sonda de dexametasona marcada com tetrametilrodamina (TAMRA) foi efetuada usando um procedimento de Iiteraura padrão (M. Pons et al, J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273).
A. Ensaio de Ligação Competitiva de Receptor de Glicocorticoide Etapa 1. Caracterização da Sonda Fluorescente Os comprimentos de onda para excitação máxima e emissão da
sonda fluorescente deve ser medida primeiro. Um exemplo de tal sonda é dexametasona marcada com rodamina (TAMRA). A afinidade da sonda para o receptor de esteroide foi então de- terminada em um experimento de titulação. O valor de polarização de fluo- rescência da sonda em tampão de ensaio foi medido em um fluorômetro SLM-8100 usando os valores de excitação e emissão máximos descritos 5 acima. Alícotas do Iisato de vetor de expressão foram adicionadas e polari- zação de fluorescência foi medida após cada adição até que não foi obser- vada nenhuma mudança adicional no valor da polarização. Análise de re- gressão de esquadro não-linear foi usada para calcular a dissociação cons- tante da sonda dos valores de polarização obtidos para o Iisato ligando à 10 sonda.
Etapa 2. Varredura para Inibição da Ligação de Sonda
Este ensaio usa polarização de fluorescência (FP) para quantifi- car a habilidade dos compostos de teste de competir com dexametasona marcada com tetrametilrodamina (TAMRA) para ligar a um complexo de re- 15 ceptor de glicocorticoide humano (GR) preparado para um sistema de ex- pressão de inseto. O tampão de ensaio foi: TES a 10 mM, KCI a 50 mM, Na2MoCWH2O a 20 mM, EDTA a 1,5 mM, 0,04% p/v de CHAPS, 10% v/v de glicerol, ditiotreitol a 1 mM, pH 7,4. Compostos de teste foram dissolvidos para 1 mM em DMSO líquido e depois também diluídos para concentração 20 de ensaio de 10x em tampão de ensaio suplementados com 10% v/v de DMSO. Compostos de teste foram sucessivamente diluídos em concentra- ções de ensaio de 10x em tampão contendo 10% de DMSO em placas de polipropileno de 96 poços. Misturas de reação de ligação foram preparadas em placas de microtitulação pretas Dynex de 96 poços por adição sequenci- 25 al dos seguintes componentes de ensaio para cada poço: 15 pL de solução de composto de teste a 10x, 85 pL de Iisato baculovírus contendo GR diluído 1:170 em um tampão de ensaio, e 50 pL de dexametasona marcada com TAMRA a 15 nM. Controles positivos foram misturas de reação contendo nenhum composto de teste; controles negativos (vazios) foram mistura de 30 reação contendo 0,7 μΜ a 2 μΜ de dexametasona. As reações de ligação foram incubadas por 1 hora à temperatura ambiente e então lidas para pola- rização de fluorescência no conjunto LJL Analyst para 550 nm de excitação e 580 nm de emissão, com o espelho dicroico Rodamina 561 instalado. Va- lores de IC5O foram determinados por ajuste de curva não-linear repetitivo dos dados do sinal de FP a uma equação de logística de parâmetro 4.
Compostos encontrados para ligar ao receptor glicocorticoide po- 5 dem ser avaliados para ligação ao receptor de progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER), e receptores de mineralocorticoide para avaliar a seleti- vidade dos compostos para GR. Os protocolos para PR e MR são idênticos ao método GR acima, com as seguintes exceções: Iisato de célula de inseto PR é diluído 1:7,1 e Iisato MR diluído 1:9,4. Sonda PR é mifepristona marca- 10 da com TAMRA, usada em uma concentração final de 5 nM no ensaio, e os controles negativos (vazios) foram reações contendo mifepristona de 0,7 μΜ a 2 μΜ.
O protocolo ER é similar aos protocolos acima, mas usa receptor de kit PanVera, sonda marcada com fluoresceína. Os componentes de en- 15 saio são feitos nos mesmos volumes como acima, para produzir concentra- ções de ensaio finais para ER de 15 nM e sonda ES2 de 1 nM. Além disso, a ordem de adição do componente é modificada a partir dos ensaios acima: sonda é adicionada à primeira placa, seguida pelo receptor e composto de teste. As placas são lidas no conjunto LJL Analyst para 485 nm de excitação 20 e 530 nm de emissão, com o espelho dicroico Fluoresceína 505 instalado.
Compostos encontrados para ligar ao receptor glicocorticoide po- dem ser avaliados por dissociação de transativação e transreposição pelos ensaios citados no Antecedente da Invenção (C.M. Bamberger e H.M. Schul- te, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9) ou pelos ensaios descritos abaixo.
B. Ensaios de Célula de Receptor Glicocorticoide
1. Indução de Aromatase em Fibroblastos (Ensaio de Célula para Transati- vação)
Dexametasona, uma liga sintética do receptor de glicocorticoide (GR), induz expressão de aromatase em células de fibroblasto do prepúcio humano. A atividade da aromatase é medida pela conversão de testosterona para estradiol em meios de cultura. Compostos que exibem a ligação a GR são avaliados por sua habilidade de induzir atividade aromatase em fibro- blastos de prepúcio humano.
Células de fibroblasto do prepúcio humano (ATCC Cat. N0 CRL- 2429, designação CCD112SK) são emplacadas em placas de 96 poços em 5 50,000 células por poço 5 dias antes do uso, em lscove’s Modified Dulbec- co’s Media (GibcoBRL Life Technologies Cat N°. 12440-053) suplementadas com 10% de carvão vegetal filtrado FBS (Clonetech Cat N°. SH30068) e Gentamicina (GibcoBRL Life Technologies Cat. N°. 15710-064). No dia do experimento, os meios nos poços são substituídos por meios frescos, Célu- 10 Ias são tratadas com compostos de teste para concentrações finais de 10'5 M a 10*8 M, e testosterona para uma concentração final de 300 ng/mL. Cada poço tem um volume total de 100 DL. Amostras são feitas em duplicata. Po- ços de controle incluem: (a) poços que recebem apenas testosterona, e (b) poços que recebem testosterona mais 2 DM de dexametasona para prover 15 indução máxima de aromatase. Placas são incubadas a 37°C durante a noite (15 a 18 horas), e sobrenadantes são colhidos no final da incubação. Estra- diol no sobrenadante é medido usando kits ELISA para estradiol (feito por ALPCO1 obtido de American Laboratory Products Cat. N°. 020-DR-2693) de acordo com as instruções do fabricante. A quantidade de estradiol é inver- 20 samente proporcional aos sinais de ELISA em cada poço. A extensão da indução da aromatase pelos compostos de teste é expressa como uma por- centagem relativa à dexametasona. Valores de EC50 dos compostos de teste são derivados por ajuste de curva não-linear.
2. Inibição de Produção de IL-6 em Fibroblastos (Ensaio de Célula para Transreposição)
Células de fibroblastos de prepúcio humano produzem IL-6 em resposta ao estímulo pela citocina pró-inflamatória IL-1. Esta resposta infla- matória, como medida pela produção de IL-6, pode ser eficazmente inibida pela dexametasona, uma liga sintética ao receptor de glicocorticoide (GR). 30 Compostos que exibem a ligação a GR são avaliados por sua habilidade de inibir a produção de IL-6 em fibroblastos de prepúcio humano. Células de fibroblastos de prepúcio humano (ATCC Cat. N°. CRL- 2429) são emplacadas em placas de 96 poços em 5,000 células por poço no dia anterior ao uso, em lscove’s Modified Dulbecco’s Media (GibcoBRL Life Technologies Cat. N°. 12440-053) suplementadas com 10% de carvão vege- tal filtrado FBS (Clonetech Cat. N°. SH30068) e gentamicina (GibcoBRL Life Technologies Cat. N°. 15710-064). No dia seguinte, meios nos poços são substituídos com meios frescos. Células são tratadas com IL-1 (rhlL-1a, R&D Systems Cat. N°. 200-LA) a uma concentração final de 1 ng/mL, e com compostos de teste às concentrações finais de IO5Ma 10'8 M, em um vo- lume total de 200 pL por poço. Amostras são feitas em duplicatas. Poços de controle anteriores não recebem compostos de teste ou IL-1. Poços de con- trole positivo recebem apenas IL-1 e representam a quantidade máxima (ou 100%) da produção de IL-6. Placas são incubadas a 37°C durante a noite (15 a 18 horas), e sobrenadantes são colhidos no final da incubação. Níveis de IL-6 nos sobrenadantes são determinados pelos kits ELISA para IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Áustria, Cat. N°. BMS213TEN) de acordo com as instruções do fabricante. A extensão da inibição de IL-6 pelos compostos de teste é expressa em porcentagem relativa a controles positi- vos. Valores de IC50 dos compostos de teste são derivados por ajuste de curva não-linear.
Avaliação de atividade agonista ou antagonista dos compostos ligando ao receptor glicocorticoide pode ser determinada por qualquer um dos ensaios.
3. Modulação de Indução de Tirosina Aminotransferase (TAT) em Células Hepatoma de Rato
Teste de compostos para atividade agonista ou antagonista em indução de tirosina aminotransferase (TAT) em células hepatoma de rato.
Células H4-II-E-C3 foram incubadas em placas de 96 poços (20,000 células/100 pL/poço) em meio MEM contendo 10% de inatividade de coração FBS e 1% de aminoácidos não-essenciais. No dia seguinte, as célu- las foram estimuladas com as concentrações indicadas de dexametasona ou composto de teste (dissolvido em DMSO, concentração final de DMSO a 0,2%) por 18 horas. Células de controle foram tratadas com DMSO a 0,2%. Após 18 horas, as células foram Iisadas em um tampão contendo 0,1% de Triton X-100 e a atividade TAT foi medida em um ensaio fotométrico usando tirosina e alpfa-cetoglutarato como substratos.
Para medir atividade antagonista, as células hepatoma foram pré-
estimuladas pela adição de dexametasona (faixas de concentração de 3 x 10'9 M a 3 x 10'8 M) um pouco antes do composto de teste ser aplicado nas células. A mifepristona antagonista GR/PR não-seletiva esteroidal foi usada como controle.
4. Modulação de Indução de MMTV-Luc em Células HeLa
Teste de compostos para atividade agonista e antagonista em estimulação de promotor de MMTV-(vírus de tumor mamário em camundon- go) em células HeLa.
Células HeLa foram cotransfectadas de forma estável com o 15 plasmídeo pHHLuc contendo um fragmento de MMTV-LTR (-200 a +100 com relação ao local de início da transcrição) clonado em frente ao gene Iuciferase (Norden, 1988) e o plasmídeo pcDNA3,1 (Invitrogen) constitutiva- mente expressando a resistência para o antibiótico seletivo GENETICIN®. Clones com melhor indução do promotor de MMTV foram selecionados e 20 usados para experimentos adicionais.
Células foram cultivadas durante a noite em meio DMEM sem fenol vermelho, suplementadas com 3% de CCS (carvão vegetal tratado com soro de bezerro) e então transfectadas para placas de 96 poços (15,000 cé- lulas/100 pL/poço). No dia seguinte, a ativação do promotor de MMTV foi 25 estimulada pela adição do composto de teste ou dexametasona dissolvida em DMSO (concentração final a 0,2%). Células de controle foram tratadas com DMSO. Após 18 horas, as células foram Iisadas com reagente de Iise de célula (Promega, Cat. N°. E1531), reagente de ensaio Iuciferase (Prome- ga, Cat. N°. E1501) foi adicionado e a luminescência de brilho foi medida 30 usando a luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir atividade antagonista, o promotor de MMTV foi pré- estimulado pela adição de dexametasona (3 x 10'9 M a 3 x 10'8 M) pouco antes do composto de teste ser aplicado nas células. A mifepristona de an- tagonista GR/PR não-seletivo esteroidal foi usada como controle.
5. Modulação de Produção de IL-8 em Células U937
Teste dos compostos para atividade agonista e antagonista em inibição mediada por GR-de secreção IL-8 induzida por LPS em células U- 937.
Células U-937 foram incubadas por 2 a 4 dias em meio RP- MI1640 contendo 10% de CCS (carvão vegetal tratado com soro de bezer- ro). As células foram transferidas para placas de 96 poços (40,000 célu- 10 las/100 pL/poço) e estimuladas com 1 pg/mL LPS (dissolvido em PBS) na presença ou ausência de dexametasona ou composto de teste (dissolvido em DMSO, concentração final a 0,2%). Células de controle foram tratadas como 0,2% a DMSO. Após 18 horas, a concentração de IL-8 na célula so- brenadante foi medida por ELISA, usando o "conjunto IL-8 humano OptEIA" 15 (Pharmingen, Cat. N°. 2654KI).
Para medir a atividade anragonista, a secreção IL-8 induzida por LPS foi inibida pela adição de dexametasona (3 x 10'9 M to 3 x 10"8 M) pouco antes do composto de teste ser aplicado nas células. A mifepristona de an- tagonista GR/PR não-seletivo esteroidal foi usada como controle.
6. Modulação de Expressão ICAM-Luc em Células HeLa
Teste de compostos para atividade agonista e antagonista em inibição de ativação induzida por TNF-alfa do promotor ICAM em células HeLa.
Células HeLa foram cotransfectadas de maneira estável com um 25 plasmídeo contendo um fragmento de 1,3 kb do promotor ICAM humano (- 1353 a -9 com relação ao local do início da transcrição, Ledebur e Parks, 1995) clonado em frente ao gene Iuciferase gene e do plasmídeo pcDNA3,1 (Invitrogen) que expressa constituitivamente a resistência dos antibióticos GENETICIN®. Clones com melhor indução do promotor ICAM foram sele- 30 cionados e usados para experimentos adicionais. Células foram transferidas para placas de 96 poços (15,000 células/100 pL/poço) em meio DMEM su- plementadas com 3% de CCS. No dia seguinte, a ativação do promotor I- CAM foi induzida pela adição de 10 ng/mL de TNF-alfa recombinante (R&D System, Cat. N°. 210-TA). Simultaneamente, as células foram tratadas com
o composto de teste ou dexametasona (dissolvido em DMSO, concentração final a 0,2%). Células de controle foram tratadas com DMSO apenas. Após 5 18 horas, as células foram Iisadas com reagente de Iise de célula (Promega, Cat. N°. E1531), reagente de ensaio Iuciferase (Promega, Cat. N°. E1501) foi adicionado e luminescência de brilho foi medida usando um luminômetro (BMG, Offenburg).
Para medir a atividade antagonista, a ativação induzida por TNF- alfa do promotor ICAM foi inibida pela adição de dexametasona (3 x 10"9 M a 3 x 10'8 M) pouco antes do composto de teste ser aplicado nas células. A mifepristona de antagonista GR/PR não-seletivo esteroidal foi usada como controle.
Em geral, a faixa de potência preferida nos ensaios acima está entre 0,1 nM e 10 μΜ, a faixa de potência mais preferida é 0,1 nM a 1 μΜ, e a faixa de potência de maior preferência é 0,1 nM a 100 nM.
Compostos representativos da invenção foram testados e mostra- ram atividade como moduladores da função de receptor de glicocorticoide em um ou mais dos ensaios acima. Por exemplo, os seguintes compostos representativos da invenção demonstraram potente atividade (entre 0,1 nM e 100 nM) no ensaio de ligação GR:
(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[2,3- ò]piridin-1 -il)acetonitrila;
2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
1-(7-Cloro-1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-
indazol-5-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 /-/-pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il)etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[3,2-ò]piridin-3- il)etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)etanol;
Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-b]piridina-1 -sulfônico;
2-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2>3- ò]piridin-1 -il)acetamida;
2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)etanol;
2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-indazol-3-il)etanol;
(1 H-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina;
(1H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}arnina; A/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina;
2-Amino-4,6-dicloro-A/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida;
2-(7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etilamino}indol-1-
il)acetamida;
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-1 -(1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol;
2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -piridin-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etil]indol-1 - iljacetamida;
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H- indazol-5- il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- indazol- 5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
(R)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol; (S)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 H-indol-3-il]etanol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol;
Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético;
1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5- il]etanol;
etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético;
1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;
1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;
1 -{1 -[3-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol;
2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
2.2.2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol;
1-[1-(3-Dimetilaminopropil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]etanol;
3-(6-(2H-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
1 -[1 -alil-6-(2/-/-pirazol-3-il)-1 /-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida;
/V-Meti l-3-(3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida;
3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)-/\/-metilacetamida;
4-( 3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol;
1 -(1 -But-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
1 -(1 -alil-6-bromo-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-6-vinil- 1H-indol-3-il]etanol;
2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-6,7-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
3-(7-metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol;
2,2,2-trif lúo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 /-/-pirrolo[2,3-
c]piridin-3-il)etanol;
1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-
1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona;
4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirazol-3- carbonitrila;
1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hid roxieti I}-1 H-pi razol-3-carbon itri Ia; 1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol;
1 -[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5/-/-pirrolo[3)2-d]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol;
3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol;
1 -(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-
3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona;
Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
etil éster de ácido 1-(2,3-Dihidróxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxilico;
Etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-carboxílico;
4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carbonitrila;
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila;
2,2,2-trif lúor-1 -[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol- 3-il)etanol;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol;
1 -[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]etanol;
(3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-2H-piridin-1-il)acetamida; 1,3-Dimetil-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}- 1H-piridin-2-ona;
3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-
piridin-2-ona;
2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(6-metoxipiridin-3-il)etanol; Etilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil]indazol-
1-carboxílico;
(1-metilpropil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico Propilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico;
Ciclopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-
3-il)etil]indazol-1-carboxílico;
isopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico;
Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona;
isopropil éster de ácido 5-[1-(1-Metil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxilico; e 1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol,
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
Os seguintes compostos da invenção têm demonstrado atividade agonística (EC50) igual a ou abaixo de 1000 nM e maior que 50% de eficácia pela inibi- ção de produção de IL-6 em Fibroblastos (Ensaio de Célula para Transrepo- sição):
(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)acetonitrila;
2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirro)o[2,3-c]piridin-1 -il)acetamida;
1 -(7-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol;
2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[2,3-
b]piridin-1 -il)acetamida;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1H-pirrolo[2,3-ò]piridin-3- il)etanol;
2.2.2-triflúor-1-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etanol;
2.2.2-triflúor-1-(1-metil-1/-/-indol-3-il)-1-(1-tiofen-3-il-1H-indazol-5-il)etanol;
2-{3-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-piridin-3-il-1H-indazol-5-il)etil]indol-1- il}acetamida;
2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-
5-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
(R)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
(S)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol;
2.2.2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 H-indol-3-il]etanol;
2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol;
Ácido (3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético;
etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético;
1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida;
A/-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida; 2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)-/V-metilacetamida;
4-( 3-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol;
1 -(1 -But-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;
1 -(1 -alil-6-bromo-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- iljetanol;
3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-6,7-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;
3-(7-metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol;
2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(7-metóxi-1/-/-pirrolo[2,3-
c]piridin-3-il)etanol;
1-alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-
1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona;
1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila;
1 -[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol;
5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-
3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona;
etil éster de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;
2,2,2-triflúor-1 -[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-
3-il)etanol; 3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;
1-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1/-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1-[3-(4-
fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]etanol;
3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]-1 -hidroxietiljindol-
1-il)propano-1,2-diol;
2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;
(3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-2/-/-piridin-1 -il)acetamida;
3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- piridin-2-ona; e
Isopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1-(1 -metil-1 /-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico,
ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
Métodos de Uso Terapêutico
Como apontado acima, os compostos da invenção são úteis na modulação da função de receptor de glicocorticoide. Fazendo assim, esses compostos têm uso terapêutico no tratamento de estados de doença e con- dições mediadas pela função de receptor de glicocorticoide ou aquilo benefi- ciaria da modulação da função de receptor de glicocorticoide.
Como os compostos da invenção modulam a função de receptor de glicocorticoide , eles têm atividade anti-inflamatória e antialérgica, imu- nossupressora e antiproliferativa muito útil e eles podem ser usados em pa- 25 cientes como fármacos, particularmente na forma de composições farmacêu- ticas como mostrado abaixo, para o tratamento de estados de doença e condições.
Os compostos agonistas de acordo com a invenção podem ser usados em pacientes como fármacos para o tratamento dos seguintes esta- dos de doença ou indicações que são acompanhadas por processos infla- matórios, alérgicos, e/ou proliferativos: (i) doenças do pulmão: doenças do pulmão crônica, obstrutiva de
qualquer origem, particularmente asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); síndrome do estresse respiratória no adulto (ARDS); dilatação crônica dos brônquios (bronchiectasis); bronquite de 5 várias origems; todas as formas de doença do pulmão restritiva, particularmente alveolite alérgica; todas as formas de edema do pulmão, particularmente edema do pulmão tóxico; todas as formas de doença do pulmão intersticial de qualquer origem, por exemplo, pneumonite de radiação; e sarcoidose e granulomatoses, particularmente doença de Boeck;
(ii) doenças reumáticas ou doenças autoimune ou doenças das
juntas: todas as formas de doenças reumáticas, especialmente artrite reumatoide, febre reumática aguda, e polimialgia reumática; artrite reativa; doenças do tecido macio reumáticas; doenças do tecido macio inflamatórias de outros origems; sintomas de artrite em doenças da juntas degenerativas
(artrose); artrite reumática; colagenose de qualquer origem, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite, síndrome de Sjogren, doença de Still, e síndrome de Felty;
(iii) doenças alérgicas: todas as formas de reações alérgicas, por exemplo, edema angioneurótico, febre do feno, mordida de insetos, reações
alérgicas à drogas, derivados do sangue, agentes de contraste, etc., choque anafilático (anafilaxia), urticária, edema angioneurótico, e dermatite de contato;
(iv) doenças vasculares: panarteritw nodosa, poiiarterite nodosa, arterite temporalis, granulomatose de Wegner, artrite de célula gigante, e
eritema nodoso;
(v) doenças dermatológicas: dermatite atópica, particularmente em crianças; psoríase; pitiríase rubra pilaris; doenças eritematosas desencadeadas por vários agentes nocivos (noxa), por exemplo, raios, produtos químicos, queimadas, etc.; dermatose bolhosa; doenças do
complexo liquenóide; prurido (por exemplo, de origem alérgica); dermatite seborreica; rosácea; pênfigos vulgar; eritema multiforme exudativo; balanite; vulvite; perda de cabelo, tais como ocorre em alopecia areata; e Iinfomas de células T cutâneas
(vi) doenças renais: síndrome nefrótica; e todos os tipos de nefrite,
por exemplo, glomerulonefrite;
(vii) Doenças hepáticas: desintegração aguda da célula do fígado;
hepatite aguda de várias origens, por exemplo, viral, tóxica, induzida por fármaco; e hepatite cronicamente agressiva e/ou cronicamente intermitente;
(viii) Doenças gastrointestinais: doenças do intestino inflamatório, por exemplo, enterite regional (doença de Crohn), colite ulcerosa; gastrite;
esofagite péptica (refluxoesofagite); e gastroenterite de outras origens, por exemplo, psilose não-tropical;
(ix) doenças proctológicas: eczema anal; fissuras; hemorróidas; e proctite idiopática;
(x) Doenças do olho: queratite alérgica, uveíte, ou irite; conjuntivite; blefarite; neurite ótica; coroidite; e oftalmia simpática;
(xi) Doenças da área do ouvido, nariz e garganta (ENT): rinite alérgica ou febre do feno; otite externa, por exemplo, causada por eczema de contato, infecção, etc.; e otite média;
(xii) Doenças neurológicas: edema do cérebro, particularmente edema do cérebro relacionado a tumor; esclerose múltipla; encefalomielite
aguda; meningite, lesão aguda da medula espinhal; derrame; e várias formas de ataques, por exemplo, espasmos da cabeça;
(xiii) Doenças do sangue: anemia hemolítica adquirida; e trombocito- penia idiopática;
(xiv) Doenças de tumor: leucemia linfática aguda; Iinfoma maligno; linfogranulomatose; linfossarcoma; metástase extensiva, particularmente em carcinoma mamário, brônquico e prostático;
(xv) Doenças endócrinas: oftalmopatia endócrina; orbitopatia endócrina; crise tirotóxica; Tireoidite de Quervain; Tireoidite de Hashimoto; Morbus Basedow; tireoidite granulomatosa; estruma linfomatosa; e doença grave; (xvi) Transplante de órgãos e tecidos e doenças de enxerto-versus- hospedeiro;
(xvii) Estados de choque graves, por exemplo, choque séptico, choque anafilático e síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS);
(xviii) Terapia de substituição em: insuficiência adrenal primária congênita, por exemplo, síndrome adrenogenital; insuficiência adrenal primária adquirida, por exemplo, doença de Addison, adrenalite autoimune, pós-infecção, tumores, metástases, etc.; insuficiência adrenal secundária congênita, por exemplo, hipopituitarismo congênito; e insuficiência adrenal 10 secundária adquirida, por exemplo, pós-infecção, tumores, metástases, etc.;
(xix) Dor de origem inflamatória, por exemplo, lumbago; e
(xx) vários outros estados de doença ou condições incluindo diabetes tipo I (diabetes dependente de insulina) osteoartrite, síndrome de Guillain- Barre, restenose seguindo angioplastia coronária transluminal percutânea,
doença de Alzheimer, dor aguda e crônica, aterosclerose, lesão de reperfusão, doenças de reabsorção óssea, falha congestiva do coração, infarto do miocárdio, lesão térmica, lesão múltipla do órgão devido ao trauma, meningite purulenta aguda, enterocolite necrotizante e síndromes associadas à hemodiálise, leucoférese e transfusão de granulócito.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser
usados para o tratamento de quaisquer outros estados de doença ou condições não mencionados acima os quais têm sido tratados, ou serão tratados com glicocorticoides sintéticos (veja, por exemplo, H.J. Hatz, Glicocorticoide: Immunoloqische Grundlaqen, Pharmakoloqie und 25 Therapierichtlinien [Glicocorticoides: Immunological Fundamentais, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade). A maioria ou todas as indicações (i) até (xx) mencionadas acima estão descritas com detalhes em H.J. Hatz, Glicocorticoidee: Immunoloqische 30 Grundlaqen. Pharmakoloqie und Therapierichtlinien. Além disso, os compostos da invenção também podem ser usados para tratar distúrbios diferentes daqueles listados acima ou mencionados ou discutidos aqui, incluindo no Antecedente da Invenção.
Os compostos antagonistas de acordo com a invenção, em que antagonistas completos ou antagonistas parciais, podem ser usados em pa- cientes como fármacos para o tratamento dos seguintes estados de doenças ou condições, sem limitação: diabetes tipo Il (diabetes não-dependente de insulina); obesidade; doenças cardiovasculares; hipertensão; arteriosclerose; doenças neurológicas, tais como psicose e depressão; tumores adrenais e pituitários; glaucoma; e síndrome de Cushing baseado em um tumor de se- ereção de ACTH tipo adenoma pituitário. Em particular, os compostos da invenção são úteis para o tratamento da obesidade e todos os estados de doença e indicações relacionadas a um metabolismo de ácidos graxos des- regulado tais como hipertensão, aterosclerose, e outras doenças cardiovas- culares. Usando os compostos da invenção que são antagonistas GR, deve ser possível antagonizar tanto o metabolismo de carboidrato quando o me- tabolismo de ácidos graxos. Assim, os compostos antagonistas da invenção são úteis no tratamento de todos os estados de doença e condições que en- volvem metabolismo elevado de carboidrato, proteína e lipídeo e incluiria estados de doença e condições levando a fraqueza muscular como catabo- Iismo (como um exemplo de matabolismo de proteína).
Métodos de Uso Diagnóstico
Os compostos da invenção também podem ser usados em apli- cações de diagnostic e para fins comerciais e outros como padrões em en- saios de ligação competitiva. Em tais casos, os compostos da invenção po- 25 dem ser usados na forma dos próprios compostos ou eles podem ser modifi- cados anexando-se uma etiqueta de radioisótopo, luminescente, fluorescen- te ou similar para obter uma sonda de radioisótopo, luminescente, fluores- cente, como seria conhecido de alguém versado na técnica e como descrito em Hebook of Fluorescent Probes e Research Chemicals. 6th Edition, R.P. 30 Haugle (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence e Luminescen- ce Probes for Bioloqical Activitv. W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Liqe lnteraction. A Practical Approach. E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, cada qual é incorporado aqui por referência em suas totalidades.
Administração Geral e Composições Farmacêuticas
Quando usados como farmacêuticos, os compostos da invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas usando procedimentos bem co- nhecidos na técnica farmacêutica e compreende pelo menos um composto da invenção. Os compostos da invenção também podem ser administrados sozinhos ou em combinação com adjuvantes que melhoram a estabilidade dos compostos da invenção, facilitam a administração das composições far- macêuticas contendo os mesmos, em certas modalidades, proveem dissolu- ção ou dispersão elevada, atividade inibitória elevada, proveem terapia ad- junta, e similares. Os compostos de acordo com a invenção podem ser usa- dos sozinhos ou em conjunto com outras substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz, mas podem ser administrados em quantidades inferiores para fins de diagnóstico ou outros.
Em particular, os compostos da invenção são úteis em combina- ção com glicocorticoides ou corticosteroides. Como foi assinalado acima, terapia padrão para uma variedade de distúrbios imune e inflamatórios inclui administração de corticosteroides, os quais têm a habilidade de suprimir res- postas imunológicas e inflamatórias. (A.P. Truhan et ai, Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29). Enquanto terapeuticamente benéfi- co, portanto, o uso de corticosteroides está associado com diversos efeitos colaterais, variando de moderado a possivelmente fatais, especialmente com uso de esteroides prolongados e/ou em alta dose. Consequentemente, mé- todos e composições que permitem o uso de uma dosagem eficaz inferior de corticosteroides (referido com o "efeito escasso do esteroide) seriam alta- mente desejáveis para evitar efeitos colaterais indesejados. Os compostos da invenção proveem tal efeito escasso de esteroide alcançando-se o efeito terapêutico desejado enquanto permitem o uso de doses inferiores e admi- nistração menos freqüente de glicocorticoides ou corticosteroides.
Administração dos compostos da invenção, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada usando qual- quer dos modos aceitos de administração das composições farmacêuticas. Assim, administração pode ser, por exemplo, oral, bucal (por exemplo, sub- lingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal, ou retal, na forma de sólido, semissólido, pó liofilizado, ou formas de dosagem líquida, tais co- mo, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina dura ou elástica macia, pós, soluções, suspensões, ou aerossóis, ou simila- res, preferencialmente em formas de dosagem unitária para administração simples de dosagens precisas. As composições farmacêuticas irão incluir, de modo geral, um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um com- posto da invenção como o/um agente ativo, e, além disso, podem incluir ou- tros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, dilu- entes, veículos ou combinações dos mesmos. Tais excipientes, veículos, ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, bem como métodos de fabricação das composições farmacêuticas por vários modos e administração são bem conhecidos daqueles versados na técnica. O estado da técnica é evidencia- do, por exemplo, por Reminqton: The Science e Practice of Pharmacv. 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Hebook of Farmacêutica Additives. Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Hebook of Farmacêutica Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Farmacêutica Ass’n, 2000; H.C. Ansel e N.G. Popovish, Farmacêutica Dosaqe Forms e Druq De- Iivery Systems. 5th ed., Lea e Febiger, 1990; cada qual é incorporado aqui por referência em suas totalidades para melhor descrever o estado da técni- ca.
Como alguém versado na técnica poderia esperar, as formas dos compostos da invenção utilizadas em uma formulação farmacêutica particu- lar serão selecionadas (por exemplo, sais) as quais possuem características físicas adequadas (por exemplo, solubilidade da água) que é requerida para a formulação a ser eficaz.
Composições farmacêuticas adequadas para administração bucal (sublingual) incluem comprimidos compreendendo um composto da presente invenção em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia e traga- canto, e pastilhas compreendendo o compostos em uma base inerte tal co- mo gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa- renteral compreendem preparações estéreis aquosas de um composto da 10 presente invenção. Essas preparações são administradas, de preferência, intravenosamente, embora administração também possa ser eficaz por meio de injeção subcutânea ou intradérmica. Formulações farmacêuticas injetá- veis são comumente à base de soluções salinas estéreis injetáveis, solução salina tamponada de fosfato, suspensões oleaginosas ou outros veículos 15 injetáveis conhecidos na técnica e são geralmente estéreis e isotônicas com
o sangue. As formulações farmacêuticas injetáveis podem, portanto, ser co- mo uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não-tóxico parenteralmente aceitável, incluindo 1,3-butanodiol, água, solu- ção de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, óleos fixos tais como 20 mono ou diglicerídeos sintéticos, ácidos graxos tais como ácido oléico e si- milares. Tais formulações farmacêuticas injetáveis são formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de ajuste ou dispersão adequados. Composições injetáveis irão conter, geralmente, de 0,1 a 5% em p/p de um composto da invenção.
Formas de dosagem sólidas para administração oral dos com-
postos incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Para tal ad- ministração oral, uma composição farmaceuticamente aceitável contendo um(uns) composto(s) da invenção é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, tais como, por exemplo, no- 30 tas farmacêuticas de manitol, lactose, amido, amido pré-gleatinizado, estea- rato de magnésio, sacarina sódica, talco, derivados de éter celulósico, glico- se, sacarose, citrato, gaiato de propila e similares. Tais formulações sólidas farmacêuticas podem incluir formulações, bem são bem conhecidas na téc- nica, para prover distribuição prolongada ou sustentada do fármaco ao trato gastrointestinal por quaisquer um dos mecanismos, os aquis incluem, mas não são limitados a, liberação sensível ao pH da forma de dosagem baseada na mudança do pH do intestino delgado, erosão lenta de um comprimido ou cápsula, retenção no estômago baseado nas propriedades físicas da formu- lação, bioadesão da forma de dosagem do revestimento da mucosa do trato intestinal, ou liberação enzimática do fármaco ativo da forma de dosagem. Formas de dosagem líquida para administração oral dos compostos incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires, opcio- nalmente contendo adjuvantes farmacêuticos em um veículo, tais como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares. Essas composições também podem conter adjuvantes adicionais, tais como agentes umectantes, emulsificantes, de suspensão, adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
Formas de dosagem tópica dos compostos incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes, pomadas pa- ra olho, colírios para olho e ouvido, curativos e aerossóis impregnados e po- dem conter aditivos convencionais apropriados tais como conservantes, sol- 20 ventes para auxiliar a penetração do fármaco e emolientes em pomadas e cremes. Aplicação tópica pode ser uma ou mais vezes por dia dependendo das considerações médicas habituais. Além disso, compostos preferidos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal por uso tó- pico de veículos intranasais adequados. As formulações também podem 25 conter veículos convencionais compatíveis, tais como base de creme ou pomada e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais veículos podem estar de cerca de 1% até cerca de 98% da formulação, mais usualmente eles irão formar até cerca de 80% da formulação.
Administração transdérmica também é possível. Composições farmacêuticas adequadas para administração transdérmica podem ser apre- sentadas como ataduras discretas para permanecer em contato íntimo com a epiderme do recipiente para um período de tempo prolongado. Para ser administrada na forma de sistema de distribuição transdérmica, a adminis- tração de dosagem irá, com certeza, ser contínua em vez de ser intermitente por todo o regime de dosagem. Tais ataduras adequadamente contêm um composto da invenção em uma solução aquosa opcionalmente tamponada 5 dissolvida e/ou dispersa em um adesivo, ou dispersa em um polímero. Uma concentração adequada do composto ativo é cerca de 1 % a 35%, de prefe- rência cerca de 3% a 15%.
Para administração por inalação, os compostos da invenção são convenientemente distribuídos na forma de um aerossol spray de um dispo- 10 sitivo spray de bomba não requerendo um gás propelente ou de um pacote pressurizado ou um nebulizador com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono, ou outro gás ade- quado. Em qualquer caso, a unidade de dosagem de spray aerossol pode 15 ser determinada provendo-se uma válvula para distribuir uma quantidade medida de modo que o inalador de dose medida resultante (MDI) é usado para administrar os compostos da invenção em um caminho reproduzível e controlado. Tais dispositivos de inalador, nebulizador ou atomizador são co- nhecidos na técnica, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional PCT 20 Nos. WO 97/12687 (particularmente Figura 6 do mesmo, que é a base do nebulizador comercial RESPIMAT®); WO 94/07607; WO 97/12683; e WO 97/20590, ao qual é feita referência e cada qual é incorporado aqui por refe- rência em suas totalidades.
Administração retal pode ser efetuada utilizando supositórios de 25 dose unitária em que o composto é misturado com sólidos insolúveis ou so- lúveis em água e baixa fusão tais como gorduras, manteiga de cacau, gelati- na glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicois de vários pesos moleculares, ou ésteres de ácido graxo de polietileno glicois ou similares. O composto ativo é usualmente um componente menor, fre- 30 quentemente de cerca de 0,05 a 10% em peso, com o restante sendo o componente base. Em todas as composições farmacêuticas acima, os compostos da invenção são formulados com um veículo ou excipiente aceitável. Os veícu- los ou excipientes usados devem, com certeza, ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não devem 5 ser deletérios para o paciente. O veículo ou excipiente pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é, de preferência, formulado com o composto da invenção como uma composição de dose unitária, por exemplo, um compri- mido, o qual pode conter de 0,05% a 95% em peso do composto ativo. Tais veículos ou excipientes incluem preenchedores inertes ou diluentes, agluti- 10 nantes, lubrificantes, agentes de desintegração, solução retardante, acelera- dores de reabsorção, agentes de absorção e agentes de coloração. Aglutina- tes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou β-lactose, adoçantes do milho, gomas naturais e sintéticas, tais como a- cácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno gli- 15 col, ceras, e similares. Lubrificantes incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes incluem amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
Geralmente, uma dose diária terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,001 mg a cerca de 15 mg/kg do peso corporal por dia de um composto da invenção; de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg/kg do pe- so corporal por dia; e mais de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,5 mg/kg do peso corporal por dia. Por exemplo, para administração a um pes- soa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de dosage 0,07 mg a cerca de 1050 mg por dia de um composto da invenção, de preferência, de cerca de 7,0 mg a cerca de 700 mg por dia, e mais de preferência, de cerca de 7,0 mg a cerca de 105 mg por dia. Algum grau de otimização de dose rotineira pode ser requerido para determinar um nível e padrão de dosagem máximo. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis englobam todos os adi- tivos precedentes e similares.
Exemplos de Formulações Farmacêuticas A. COMPRIMIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) uma substância ativa 100 lactose 140 amido de milho 240 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnésio 5 TOTAL 500 A substância ativa finamente moída, lactose, e alguns de amido de milho são misturados juntos. A mistura é peneirada, então umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada, granulada e secada. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio 5 são peneirados e misturados juntos. A mistura é comprimida para produzir comprimidos de tamanho e forma adequados.
B. COMPRIMIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) uma substância ativa 80 lactose 55 amido de milho 190 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnésio 2 celulose microcristalina 35 amido de sódio- 23 carboximetila TOTAL 400 A substância ativa finamente moída, alguns de amido de milho, lactose, celulose microcristalina, e polivinilpirrolidona são misturados juntos, a mistura é peneirada e trabalhada junto com o restante do amido de milho e água para formar um granulado que é secado e peneirado. O amido de só- dio-carboximetila e o estearato de magnésio são adicionados, e a mistura é comprimida para formar comprimidos de um tamanho adequado.
C. COMPRIMIDOS REVESTIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) substância ativa 5 lactose 30 amido de milho 41,5 polivinilpirrolidona 3 estearato de magnésio 0,5 TOTAL 90 A substância ativa, amido de milho, lactose e polivinilpirrolido-
na são completamente misturados e umedecidos com água. A massa úmida é passada através de uma peneira com uma malha de 1 mm, secada a cer- ca de 45°C e os grânulos são então passados através da mesma peneira. Após o estearato de magnésio ter siso misturado, núcleos de comprimido convexo com um diâmetro de 6 mm são comprimidos em uma máquina de 10 fazer comprimido. Os núcleos do comprimido assim produzidos são revesti- dos em uma maneira conhecida com uma cobertura consistindo essencial- mente em açúcar e talco. Os comprimidos revestidos completos são polidos com cera.
D. CÁPSULAS Componente Quantidade por cápsula (mg) substância ativa 50 amido de milho 268.5 estearato de magnésio 1,5 TOTAL 320 A substância e o amido de milho são misturados e umedecidos
com água. A massa úmida é peneirada e secada. Os grânulos secados são peneirados e misturados com estearato de magnésio. A mistura finalizada é embalada em cápsulas de gelatina dura tamanho 1. E. SOLUÇÃO DA AMPOLA Componente Quantidade por ampola substância ativa 50 mg Cloreto de sódio 50 mg água para inj. 5 mL A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente a pH 5,5 para 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para tornar- se isotônico. A solução obtida é filtrada de forma livre a partir de pirogenes e 5 o filtrado é transferido sob condições assépticas dentro das ampolas que são então esterilizadas e vedadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg, e 50 mg de substância ativa.
F. SUPOSITÓRIOS Componente Quantidade por supositório (mg) substância ativa 50 Gordura sólida 1650 TOTAL 1700 A gordura dura é fundida. A 40°C, a substância ativa moída é dispersa de forma homogênea aqui. A mistura é resfriada a 38°C e derrama- da em moldes de supositório levemente resfriados.
G. MEDIÇÃO DE AEROSOL Componente Quantidade Substância ativa 0,005 trioleato de sorbitano 0,1 monofluorotriclorometano e para 100 difluorodiclorometano (2:3) A suspensão é transferida em um Container aerossol convencio- nal com uma válvula de medição. De preferência, 50 pL da suspensão são distribuídos por atomização. A substância ativa também pode ser medida em doses mais altas se desejado (por exemplo, 0,02% em peso). H. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade Substância ativa 1,0 mg mono-hidrato de lactose para 25 mg I. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade Substância ativa 2,0 mg mono-hidrato de lactose para 25 mg J. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade Substância ativa 1,0 mg mono-hidrato de lactose para 5 mg K. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade Substância ativa 2,0 mg mono-hidrato de lactose para 5 mg Em Exemplos Η, I, J, e K, o pó para inalação é produzido na ma-
neira usual através da mistura dos ingredientes individuais juntos.

Claims (40)

1. Composto da fórmula (IA) <formula>formula see original document page203</formula> R1 é hidrogênio, arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalqui- la, cada opcionalmente independentemente substituído com um a três gru- pos substituintes selecionados de CrC3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, me- tóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independente- mente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; G é uma ligação ou -C(O)-, -C(O)CH2-, -CO2-, -CO2CH2-, -SO2-, - SO2CH2-, ou -C(O)N(Ry)-, em que R7 é hidrogênio ou metila; R2 é hidrogênio ou um halogênio; X, Y, e Z são cada independentemente C ou N; AeB são cada independentemente C ou N, cada opcionalmente e indepen- dentemente substituído com um grupo metila, hidrogênio, hidroxila, ou ciano; C é uma ligação ou -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou grupo Cr C5 alquila; E é uma ligação, -CH2-, ou -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 e um hidrogênio ou grupo CrC5 alquila; D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidróxi ou um hidrogênio; e R3 é C1-C6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterociclila, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo CrCe alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, CrC5 alquila, CrC5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, CrC5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, CrC5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, CrC5 dialquilaminocarbonilóxi, CrC5 alcanoi- lamino, CrC5 alcoxicarbonilamino, CrC5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, CrC5 alquilaminossulfonila, CrC5 dialquilaminossulfonila, CrC5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma CrC5 alquila, ou CrC5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, CrC5 alquila, CrC5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcional- mente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
2. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila cada op- cionalmente independentemente substituída com um a três grupos substitu- intes selecionados de C1-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; G é uma ligação; R2 é hidrogênio ou um halogênio; X, Y, e Z são cada independentemente C ou N; AeB são cada independentemente CH ou N; C é um -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou alquila; E é ligação ou um -CH2-; D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro- gênio; e R3 é C1-C6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterociclila, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-C3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- Ia, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- Ia, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcional- mente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
3. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é arila ou heteroarila opcionalmente independentemente substitu- ída com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo; G é uma ligação; R2 é hidrogênio; X, Y, e Z são cada independentemente C ou N; AeB são cada independentemente CH ou N; C é uma ligação; E é -NR4-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um hidrogênio; D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro- gênio; e R3 é C1-C6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, hete- rociclia, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-Ca alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, C1-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, C1-C5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, C1-C5 alquilaminossulfonila, Ci-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcional- mente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
4. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é arila ou heteroarila opcionalmente independentemente substitu- ída com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo; G é uma ligação; R2 é hidrogênio; AeB são cada independentemente CH ou N; C é uma ligação; D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um grupo hidróxi; E é uma ligação; X, Y, e Z são cada independentemente C ou N; e R3 é uma fenila, naftila, piridila, quinolina, isoquinolina, indol, azain- dol, diazaindol, indazol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolila, pirazolila, tiazoli- la, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina, 1,3-benzodioxol, 3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, /V-etil-Af-metilbenzeno-l ,2- diamina, ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, cada opcionalmente independente- mente substituído com um a três grupos substituintes, e cada grupo substitu- inte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-C3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente heterociclila, C1- C5 alquila, C1-C5 alquenila, carboxila, acila, C1-C5 alquilóxi, halogênio, hidró- xi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialqui- laminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que 0 átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de C1-C5 alquila, halo- gênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubsti- tuído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
5. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila opcional- mente independentemente substituída com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo; G é -CO2CH2- ou -C(O)N(Rt)- em que R7 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; AeB são cada independentemente CH ou N; C é uma ligação; D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um grupo hidróxi; E é uma ligação; X, Y, e Z são cada independentemente C ou N; e R3 é uma fenila, naftila, piridila, quinolina, isoquinolina, indol, azain- dol, diazaindol, indazol, benzotiofeno, benzofurano, pirrolila, pirazolila, tiazoli- la, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina, 1,3-benzodioxol, 3,4-di-hidro-2/-/-1,4- benzoxazina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, /V-etil-ZV-metilbenzeno-l ,2- diamina, ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, cada opcionalmente independente- mente substituído com um a três grupos substituintes, e cada grupo substitu- inte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo CrC3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente heterociclila, Cr C5 alquila, C1-C5 alquenila, carboxila, acila, C1-C5 alquilóxi, halogênio, hidró- xi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialqui- laminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma CrC5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de C1-C5 alquila, halo- gênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubsti- tuído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
6. Composto selecionado de: (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)acetonitrila;2.2.2-triflúor-1-(1-fenil-1/-/-pirazolo[3,4-ò]piridin-5-il)-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol;1-(4-Cloro-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,2,2-triflúor-1-(1/-/-pirrolo[2,3- jb]piridin-3-il)etanol;2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; A/-[2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetil]metanossulfonamida;1-(7-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(7-óxi-1/-/-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol;2.2.2-triflúor-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(1-p-tolil-1/-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)etanol; .2.2.2-triflúor-1-[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 Ay-pirrolo[3,2-c]piridin-3- il)etanol; Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-6]piridina-1-sulfônico; 2-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3- ò]piridin-1 -il)acetamida; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-3- il)etanol; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-indazol-3-il)etanol; Fenil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-5-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1/-/-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1 H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; [1 -(4-Fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-(2,2,2-triflúor-1 -feniletil)amina; (1-Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]amina; Benzil-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina; (2-Nitrofenil)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; /\/-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}benzeno-1,2-diamina; 2-Amino-4,6-dicloro-/S/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etil}benzenossulfonamida; 2-(7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etilamino}indol-1- il)acetamida; 3-Metil-A/2-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}benzeno-1,2- diamina; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metoximetil-1H-indazol-5-il)etil]indol-1- iljacetamida; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1/-/-indazol-5-il)etil]indol-1-il}acetamida;2.2.2-triflúor-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1/-/-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1-(1 -metil-1 H-indol-3- il)-1-(1-piridin-4-il-1H-indazol-5-il)etanol;2.2.2-trif I úor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -pirimidin-5-il-1 H-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; .2.2.2-triflúor-1-(1H-indol-3-il)-1-(1-piridin-3-il-1/-/-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1 - iljacetamida;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-5- il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H- indazol-5- il]etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol;2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-trif lúo r-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-1-[1- (6-fluoropiridin-3-il)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1-metil-1/-/-indol-3- il)etanol; (R)-I -(3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol; (S)-1 -(3-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol; 1 -(5-Cloro-l ,1 -dioxo-1 H-1 A6-tiof en-2-i I )-2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(5-metiltiofen-2-il)etanol; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-[1-(tetrahidrofurano-2- ilmetil)-1 /-/-indol-3-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol; Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético; 1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 /-/-pirrol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5- il]etanol; Etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético; 1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-hidroximetilpiperidin-1 -il) propil]-1 H-indol-3-il}etanol; 1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol; 1 -{1 -[3-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il} -2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol; 2,2,2-triflúor -1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil) -1/-/-indol-3-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/- indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 - il)propil]-1H-indol-3-il} etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H-indol-3-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol; 1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 3-(6-(2H-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2- triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol; 1-[1 -alil-6-(2H-pirazol-3-il)-1 /-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1-(6-bromo-1 -but-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1 -(1 -Benzenossulfonil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2.2.2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol; 3-(3-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida; /V-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofeníl)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida;3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol; 2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hÍdroxietil}indol-1-il)-/V-metilacetamida; 4-(3-{2,2,2-trifl úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol; 1 -(1 -But-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;1 -(1 -alil-6-pirrolidin-1 -il-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;1 -(1 -alil-6-bromo-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;2.2.2-trifl úo r-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metoxibenzil)-6-vinil-1/-/-indol-3-il]etanol;2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(4-metoxibenzil)-6- pirrolidin-1 -il-1 /-/-indol-3-il]etanol;1-[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol;3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[3,2-c(]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol; 5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-c(]pirimidin-4-ona; 5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -h id roxieti l}-3,5-d i- hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;1 -(4-Cloro-5/-/-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/- indazol-5-il]etanol; .2-(3-Metil-4-oxo-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,4-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)acetanmda; 5-(2,3-di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol- 5-il ]-1-hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-cf]pirimidin-4-ona; 5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}- 3,5-di-hidropirrolo[3,2-cdpirimidin-4-ona; Dimetilamida de ácido 1-metilcarbamoilmetil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Dimetilamida de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Carbamoilmetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Cianometilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxilico; Amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol-1 -il)acetamida; 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol-1-il)-/V-metilacetamida; Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico; Ácido 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1H-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)- 1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; 3-Hidroximetil-7-{2,2,2-trifiúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-3,4-di-hidropirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-ona; Etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico; .4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2- carbonitrila;1 -(2,3-d i-h id roxi pro p i I )-4-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - h id roxieti I}-1 /-/-pi rro l-2-ca rbo n itrila;1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila; (1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-il)morfolin-4-ilmetanona; (1 -a I il-4-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-il)-morfolin-4-ilmetanona;2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-6,7-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; 3-(7-Metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol; 2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)etanol;4-bromo-1-(2,3-di-hidroxipropil)-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}- 1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona;4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol-3- carbonitrila;1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirazol-3-carbonitrila;2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetiltiazol-5- il)etanol;2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetiltiazol-4- il)etanol;1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 H-pirazol-3-carbonitrila;1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila; . 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-tiazol-5-il)etanol; A/-(5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}tiazol-2- il)acetamida; 1 -(2-Aminotiazol-5-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(2-morfolin-4-iltiazol-5- il)etanol; 3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2- diol; 1-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1/-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1/-/-benzotriazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etanol;2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-2-metil-1 H-benzimidazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol; 1 -(4-Fluorofenil)-3-metil-5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil]- 1.3-di-hidrobenzimidazol-2-ona; (3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-2H-piridin-1-il)acetamida; 1.3-Dimetil-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}- 1/-/-piridin-2-ona; (2-Oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-2/-/- piridin-1 -il)acetamida; 3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- piridin-2-ona; 5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-piridin-2- ona; 2,2:2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanol; Etilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil]indazol- 1-carboxílico; (1-etilpropil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifiúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico; (1,2-dimetilpropil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico; (1,1 -dimetiletil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico; (1-metilpropil) amida de ácido 5-[1-(1-aliMH-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxilico; Propilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; (1 -metiletil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Ciclobutil éster de ácido 5-[1-(1-metil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Ciclopentil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - iljmetanona; Ciclobutil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil]indazol-1- il}metanona; Ciclopropil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1- iljmetanona; Ciclopentilmetilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol- 3-il)etil]indazol-1-carboxilico; Isopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1 -metil-1 /-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Ciclopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Ciclopentilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Ciclopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol- 3-il)etil]indazol-1 -carboxilico; Isopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Ciclopentil éster de ácido 5-[1-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Etil éster de ácido 5-[1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Ciclopropilmetil éster de ácido 5-[1-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Fenil éster de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)eti!]indazol-1 -carboxilico; Isopropil éster de ácido 5-[1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxilico;2.2.2-triflúor-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-(1-fenilmetanossulfonil-1H-indazol-5- il)etanol;2-Fenil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - iljetanona; 2-Tiofen-2-il-1-{5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1- iljetanona; Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona;3-Metil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - il}butan-1-ona;1 -(1 -Benzenossulfonil-1 H-indazol-5-il)-2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H-indazol-5- il]etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 -metanossulfonil-1 /-/-indazol-5-il)-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-1-(1/-/-indazol-5-il)-1-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etanol;2-Fenil-1 -[5-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -feniletil)indazol-1 -il]etanona; e1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
7. Composto selecionado de: (3-{2,2,2-tríflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3- b]piridin-1 - i I )aceto n itri Ia; 2.2.2-triflúor-1 -(1 - fenil-1 /-/-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il)-1 -(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol; 1-(4-Cloro-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-ò]piridin-5-il)-2,2,2-triflúor-1-(1H-pirrolo[2,3- fo]piridin-3-il)etanol; 2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; A/-[2-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acetil]metanossulfonamida; 1 -(7-Cloro1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 /-/-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol; 2,2,2-triflúor-1 -(1 H-pirrolo[2,3-jb]piridin-3-il)-1 -(1 -p-tolil-1 H-indazol-5-il)etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)etanol; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)etanol; 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etanol; Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-ò]piridina-1-sulfônico;2-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3- fo]piridin-1-il)acetamida; 2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-3- il)etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 H-indazol-3-il)etanol; Fenil-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1 H-lndol-5-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina; (1HMndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazo!-5-il]etil}amina; (1H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1-Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]amina; Benzil-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (2-Nitrofenil)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; A/-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina;2-Amino-4,6-dicloro-/\/-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida;2-(7-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etilamino}indol-1 - il)acetamida; 3-Metil-/\/2-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etilJ-benzeno-1,2- diamina;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 H-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -pirimidin-5-il-1 H-indazol-5-il)etanol;2,2,2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1 - i IJacetam ida; 2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol;2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-(1-piridin-2-il-1/-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-trifl úo r-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol; (R)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietilJindol-1 - il)propan-2-ol; (S)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol; 1 -(5-Cloro-1,1 -dioxo-1 H-1 A6-tiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 /-/-indol-3-il]etanol; 2.2.2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol; Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1- il)acético; 1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 /-/-pirrol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol; Etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético; 1-(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etanol; 2.2.2-trif lúo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4- hidroximetilpiperidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}etanol; 1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;1 -{1 -[3-((f?)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1H-indol-3-il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il] -1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 -il)- propil]-1 H-indol-3-il}etanol; 2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol; . 1 -[1 -(3-DimetilarninopropiS^1H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenii)-1 H- indazol-5-il]etanol; 3-(6-(2/-/-Pirazol-3-il)-3-{2£;2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;1 -[1 -alil-6-(2H-pirazol-3-iJ)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 W-mdol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2.2.2-trifl úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol; 3-(3-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-ffuorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida; N-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida;3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol; 2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)-A/-metilacetamida;4-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1-il)- butano-1,2-diol;1 -(1 -But-3-enil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol; 1 -(1 -alil-6-pirrolidin-1 -il-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1-(1-alil-6-bromo-1H-indo!-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il]etanol;3-(6-bromo-3-{2,2,2-trifl úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metoxibenzil)-6-vinil- 1H-indol-3-il]etanol;2-(6-Μθ^Ι-7-0Χ0-3-{2,2,2-ί:ί:ΐί1ύ0Γ-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-6,7-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; .3-( 7-Metóxi-3-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 /-/-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)etanol;4-bromo-1 -(2,3-di-hidroxipropil)-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona;4-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirazol-3- carbonitrila; 1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1H-pirazol-3-carbonitrila;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetil-tiazol-5- il)etanol; 2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetil-tiazol-4- il)etanol; 1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol;2.2.2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-tiazol-5-il)etanol; /S/-(5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}tiazol-2- il)acetamida;2.2.2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-5- il)etanol;1-[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol; 3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflüor-1-[1-(4 -fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol; .5-(2,3-di-hidroxipropil)-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il] -1- hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-cGpirimidin-4-ona; 5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-c(]pirimidin-4-ona; 1 -(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2-(3-Metil-4-oxo-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 - (4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietilJ-S^-di-hidropirrolotS^-dlpirimidin-õ-iOacetamida; 5-(2,3-di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol- 5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona; 5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}- 3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona; Dimetilamida de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Metiiamida de ácido 1-alil-4'{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]- 1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Carbamoilmetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Cianometilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico;2-(2-θ3ηο-4-{2,2,2-ίπίϊύοΜ -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrol-1-il)acetamida; 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1-il)-N-metilacetamida; Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Ácido 1-alil-4-{2,2,2-tnflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}- 1 H-pirroi-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico;3-Hidroximetil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,4-di-hidropirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1-ona; Etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico;4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirrol-2- carbonitrila;1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carbonitrila;1 -a I i l-4-{2,2,2-trifl úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila; (1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona; (1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-ii]-1-hidroxietil}-1H- pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona;3-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-benzotriazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol;2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol;1 -[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1 /-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4- fluorofenil)-1H-benzotriazol-5-il]etanol; (2-Oxo-5-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-2/-/- piridin-1 -il)acetamida; (1,1 -dimetiletil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Ciclobutil éster de ácido 5-[1-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Ciclopentil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil] indazol-1 -il}- metanona Ciclopentil-metilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -carboxilico \ Isopropil-metilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1H-indol-3- il)etil]indazol-1-carboxilico; Etil éster de ácido 5-[1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxilico;2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1/-/-indol-3-il)-1-(1-fenilmetanossulfonil-1/-/-indazol-5- il)etanol;2-Fenil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 - il}etanona; 1-(1-Benzenossulfonil-1 H-indazol-5-il)-2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1/-/-indol-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H-indazol-5- il]etanol; 2.2.2-triflúor-1 -(1 -metanossulfonil-1 /-/-indazol-5-il)-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etanol;2-Fenil-1 -[5-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -feniletil)indazol-1 -il]etanona; Dimetilamida de ácido 1-metilcarbamoilmetil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico;1-(1-alil-6-dimetilamino-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]etanol ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
8. Composto selecionado de: (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)acetonitrila;2.2.2-triflúor-1-(1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1-(1H-pirrolo[2,3- ò]piridin-3-il)etanol;2-(7-Cloro-3-{2,2,2-trifiúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida; A/-[2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-/?]piridin-1-il)acetil]-metanossulfonamida;1 -(7-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; .2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-oxy-1 H- pirrolo[2,3- jfc>]piridin-3-il)etanol; 2.2.2-triflúor-l-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(1-p-tolil-1/-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(1 H-pirrolo[3,2-6]piridin-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridin-3- il)etanol; Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-t>]piridina-1 -sulfônico;2-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}pirrolo[2,3- ò]piridin-1 -il)acetamida;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[2,3-ò]piridin-3- il)etanol;2.2.2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-indazol-3-il)etanol; Fenil-{2,2,2-trifiúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1 H-lndol-5-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}amina; (1/-/-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1 H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (1-Benzil-2,2,2-trifluoroetil)-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-amina; Benzil-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}amina; (2-Nitrofenil)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; N-{2,2,2-t rif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina; 2-Amino-4,6-dicloro-A/-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida;2-(7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etilamino}indol-1- il)acetamida; 3-Metil-A/2-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2- diamina;2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; .2.2.2-triflúor-l-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -pirimidin-5-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2.2.2-triflúor-l-(1/-/-indol-3-il)-1- (1-piridin-3-il-1/-/-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)etil]indol-1- il}acetamida; 2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(6-metilpiridin-3-il)-1 H- indazol-5- il]etanol; 2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indazol-5- il]etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol;2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol; 2.2.2-triflúor-l-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol- 5-il]etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etanol; (R)-1-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1- il)propan-2-ol; (S)-1 -(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propan-2-ol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 /-/-indol-3-il] etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol; Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)acético; 1 -(1 -alil-5-hidroximetil-1 /-/-pirrol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1-(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]etanol; Etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético;1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4- hidroximetilpiperidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}etanol;1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;1 -{1 -[3-((R)-3 -Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etanol;2,2,2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1/-/-indol-3-il]etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -{1 -[3-(4-metilpiperazin-1 -il)- propil]-1 /-/-indol-3-il}etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofeni!)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol; 1 -[1 -(3-Dimetilaminopropil)-1 /-/-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;3-(6-(2H-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;1 -[1 -alil-6-(2/-/-pirazol-3-il)-1 /-/- indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(propano-2-sulfonil)-TH- indol-3-il]etanol;3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida; N-Μ eti l-3-( 3-{2,2,2-trifl úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propionamida; .3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)-/V-metilacetamida;4-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1- (4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1-il)- butano-1,2-diol;1-(1-But-3-enil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/--indazol-5- il]etanol;1-(1-alil-6-pirrolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]etanol;1-(1-alil-6-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5- il]etanol;3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-6-vinil- 1H-indol-3-il]etanol;2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-6,7-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;3-(7-Metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propano-1,2-diol;2.2.2-triflúor-l-[1- (4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-(7-metóxi-1/-/-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)etanol;1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hid roxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona;4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3- carbonitrila;1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;2.2.2-triflúor-l -[1 - (4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-hidroximetil-tiazol-5- il)etanol;1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila; .1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirazol-3-carbonitrila;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4- il)etanol;2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -tiazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-5- il)etanol;1-[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol;3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)propano-1,2-diol;5-alil-7-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona;7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di- hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 1 -(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2-(3-Metil-4-oxo-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-3,4-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-5-il)acetamida;5-(2,3-di-hidroxipropil)-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona;5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; Dimetilamida de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Metilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Cianometilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1H-pirrol-2-carboxílico; Amida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; .2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrol-1 -il)acetamida; 2-(2-Ciano-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrol-1-il)-N-metilacetamida; Dimetilamida de ácido 1 -alil-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; 4-{2,2,2-trifl úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2- carbonitrila;1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-1H-pirrol-2-carbonitrila; 1 -a I i l-4-{2,2,2-trif I úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-carbonitrila; (1 -alil-4-{2,2,2-trif!úor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H- pirrol-2-il)-morfolin-4-il-metanona; 3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-benzotriazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2 -diol; 2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzotriazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3- il)etanol; 5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-piridin-2- ona; (1-etilpropil) amida de ácido 5-[1 -(1 -alil-1 /-/-indol-3-ii)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxilico; (1,2-dimetílpropil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; (1 -metiletil) amida de ácido 5-[1-(1 -alil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxilico; Ciclobutil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1-il}- metanona; Ciclopropil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona; Ciclopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Ciclopentilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Ciclopentil éster de ácido 5-[1-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Ciclopropilmetil éster de ácido 5-[1-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 - hidroxietil]indazol-1-carboxilico; Fenil éster de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-metil-1 H-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; 2-Tiofen-2-il-1 -{5-[2,2,2-trifl úor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)etil]indazol-1 - il}etanona; Fenil-{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona;3-Metil-1 -{5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- butan-1-ona;2,2,2-triflúor-l -(1 H-indazol-5-il)-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etanol; Dimetilamida de ácido 1-metilcarbamoilmetil-4-{2,2,2-trifiúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; e1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
9. Composto selecionado de: (3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)acetonitrila; 2-(7-Cloro-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;1-(7-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il]etanol; .2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(7-óxi-1 /-/-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)etanol;2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 /-/-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)etanol; Dimetilamida de ácido 3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfônico; 2-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)acetamida; 2.2.2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)etanol; 2.2.2-triflúor-l-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-(1/-/-indazol-3-il)etanol; (1H-lndol-6-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; (1 H-lndol-7-il)-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]etil}amina; (1H-lndol-4-il)-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}amina; /V-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etil}-benzeno-1,2-diamina; 2-Amino-4,6-dicloro-/\/-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]etil}- benzenossulfonamida; 2-(7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etilamino}indol-1 - il)acetamida;2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-l-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-4-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -(1 -tiofen-3-il-1 H-indazol-5-il)etanol; 2,2,2-triflúor-l -(1 H-indol-3-il)-1 -(1 -piridin-3-il-1 /-/-indazol-5-il)etanol; 2-{3-[2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(1-piridin-3-il-1/-/-indazol-5-il)etil]indol-1- iljacetamida; 2.2.2-triflúor-l-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -[1 -(5-metiltiofen-2-il)-1 H-indazol-5- il]etanol;2,2,2-triflúor-l -(1 -metil-1 H- indol-3-il)-1 -(1 -piridin-2-il-1 H-indazol-5-il)etanol;2.2.2-triflúor-l -(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-1 -[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- indazol- 5-il]etanol; .2.2.2-triflúor-l -[1 -(6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-5-il]-1 -(1 -metil-1 H-indol-3- il)etanol; (R)-1-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1- il)propan-2-ol; (S)-1-(3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1- il)propan-2-ol;2.2.2-triflúor-l-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-1 /-/-indol-3-il]etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -[1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H- indol-3-il]etanol; Ácido (3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-hidroxietil}indol-1- il)acético;1 -(5-1,3-Dioxolan-2-iltiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il]etanol; Etil éster de ácido (3-{2,2,2-triflúòr-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)acético;1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5=il]etanol;1 -{1 -[3-((S)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il) propil]-1 /-/-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;1 -{1 -[3- ((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1 -il)propil]-1 H-indol-3-il}-2,2,2-triflúor-1 - [1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;2.2.2-triflúor-l -[1 - (4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(3-pirrolidin-1 -ilpropil)- 1/-/-indol-3-il]etanol;2.2.2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(3-metilaminopropil)-1 H- indol-3-il]etanol; 2.2.2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-[1-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- indol-3-il]etanol;1-[1-(3-Dimetilaminopropil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/- indazol-5-il]etanol;3-(6-(2H-Pirazol-3-il)-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol; . 1 -[1 -a I i l-6-(2/-/- p i razo l-3-i I)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol;1 -(6-bromo-1 -but-3-enil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol; 2,2,2-triflúor-l -[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1-[1-(propano-2-sulfonil)-1 H- indol-3-il]etanol;3-( 3-{2,2,2-trifl ú o r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/ -indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 - il)propionamida; A/-Metil-3-(3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propionamida;3-(6-pirrolidin-1 -il-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;2-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-ind azol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)-/V-metilacetamida;4-( 3-{2,2,2-trifl ú o r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}indol-1 -il)- butano-1,2-diol;1 -(1 -But-3-enil-1 /-/-indol-3'il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol; 1 -(1 -alil-6-bromo-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5- il]etanol;3-(6-bromo-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}indol-1-il)propano-1,2-diol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-6-vinil-1/-/-indol-3-il]etanol; 2-(6-Metil-7-oxo-3-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-1- hidroxietil}-6,7-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-1-il)acetamida;3-(7-Metóxi-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)propano-1,2-diol;2.2.2-triflúor-l -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -(7-metóxi-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)etanol; 1 -alil-6-metil-3-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il] -1- hidroxietil}-1H-pirazol-3-carbonitrila;1 -alil-4-bromo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1H-pirazol-3-carbonitrila;1 -a I i l-4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - hidroxietil}-1 H-pirazol-3-carbonitrila;2,2,2-trif lúo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)etanol;1-[4-Cloro-5-(2-hidroxietil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-2,2,2-triflúor-1-[1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il]etanol;3-(4-Cloro-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}pirrolo[3,2-<^pirimidin-5-il)propano-1,2-diol; 1 -(4-Cloro-5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]etanol;5-alil-3-metil-7-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-i!]-1 -hidroxietil}-3,5-di-hidropirrolo[3,2-c/]pirimidin-4-ona; Dimetilamida de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 /-/-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1 -(2,3-di-hidroxipropil)-4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carboxílico; Etil éster de ácido 1-alil-4-{2,2,2-triflúor-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol -5-il]-1-hidroxietil}-1/-/-pirrol-2-carboxílico;4-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carbonitrila;1 -a I i l-4-{2,2,2-trif I úo r-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 /-/-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 H-pirrol-2-carbonitrila; (3-Metil-2-oxo-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-2/-/-piridin-1-il)acetamida; 1,3-Dimetil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -hidroxietil}-1/-/-piridin-2-ona; . 3-Metil-5-{2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 - h i d ro xi eti l}-1H- piridin-2-ona; 2,2,2-triflúor-l -[1 -(4-f1uorofenil)-1 H-indazol-5-il]-1 -(6-metoxipiridin-3-il)etanol; Etilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil]indazol-1-carboxilico; (1-metilpropil) amida de ácido 5-[1-(1-alil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1-carboxílico; Propilamida de ácido 5-[1-(1-alil-1/-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil]in- dazol-1-carboxilico; Ciclopropilmetilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1-carboxilico; Isopropilamida de ácido 5-[2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 /-/-indol-3- il)etil]indazol-1 -carboxilico; Feni l-{5-[2,2,2-trifl úo r-1 -hidróxi-1 -(1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]indazol-1 -il}- metanona; Isopropil éster de ácido 5-[1-(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil]indazol-1 -carboxilico; e1 -(1 -alil-6-dimetilamino-1 /-/-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-1 -[1 -(4-fluorofenil)-1 H- indazol-5-il]etanol, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 9, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Método de modulação da função do receptor de glicocorticoi- de em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como defi- nido em uma das reivindicações 1 a 9, ou um tautômero, pró-fármaco, solva- to, ou sal do mesmo.
12. Método de tratamento de um estado de doença ou condição mediada pela função de receptor de glicocorticoide em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao paci- ente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindicações 1 a 9, ou um tautômero, pró- fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
13. Método de tratamento de um estado de doença ou condição selecionado de: diabetes tipo II, obesidade, doenças cardiovasculares, hiper- tensão, arteriosclerose, doenças neurológicas, tumores adrenais e pituitá- rios, e glaucoma, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o mé- todo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindi- cações 1 a 9, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
14. Método de tratamento de uma doença caracterizado por pro- cessos inflamatórios, alérgicos ou proliferativos, em um paciente em neces- sidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindicações 1 a 9, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a doença é selecionada de: (i) doenças do pulmão; (ii) doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças das juntas; (iii) doenças alérgicas; (iv) doenças vascu- lares; (v) doenças dermatológicas; (vi) doenças renais; (vii) doenças hepáti- cas; (viii) doenças gastrointestinais; (ix) doenças proctológicas; (x) doenças dos olhos; (xi) doenças da aérea do ouvido, nariz, e garganta (ENT); (xii) doenças neurológicas; (xiii) doenças do sangue; (xiv) doenças de tumor; (xv) doenças endócrinas; (xvi) transplantes de órgãos e tecidos e doenças de enxerto-versus-hospedeiro; (xvii) estados graves de choque; (xviii) terapia de substituição; e (xix) dor de origem inflamatória.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a doença é selecionada de: diabetes tipo I, osteoartrite, síndrome de Guillain-Barre, restenose seguida de angioplastia coronária transluminal percutânea, doen- ça de Alzheimer, dor aguda ou crônica, aterosclerose, dano de reperfusão, doenças de reabsorção óssea, falha cardíaca congestiva, infarto do miocár- dio, dano térmico, dano de múltiplos órgãos decorrentes de trauma, meningi- te purulenta aguda, enterocolite necrotizante e síndromes associadas com hemodiálise, leucoférese e transfusão de granulócito.
17. Método de tratamento de um estado de doença ou condição mediado pela função de receptor de glicocorticoide em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o método compreendendo seqüencialmente ou simultaneamente administrar ao paciente: (a) uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindi- cações 1 a 9 ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo; e (b) um glicocorticoide farmaceuticamente aceitável.
18. Kit para a determinação de diagnóstico in vitro da função de receptor de glicocorticoide em uma amostra, compreendendo: (a) uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo; e (b) instruções para uso do kit de diagnóstico.
19. Composto da fórmula (IB) <formula>formula see original document page 240</formula> em que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila cada op- cionalmente independentemente substituída com um a três grupos substitu- intes selecionados de C1-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que 0 átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é hidrogênio ou halogênio; C é uma ligação ou um -NR4-, em que R4 é hidrogênio ou grupo Cr C5 alquila; E é uma ligação, -CH2-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um hidrogênio ou grupo C1-C5 alquila; D is -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidró- xi ou um hidrogênio; e R3 é C1-C6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterociclila, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-C6 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, C1-C5 alcanoilóxi, CrC5 alcanoíla, aroíla, C1-C5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, Ci-C5 alquilaminocarbonilóxi, C1-C5 dialquilaminocarbonilóxi, C1-C5 alcanoi- lamino, CrC5 alcoxicarbonilamino, C1-C5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilaminossulfonila, C1-C5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, C1-C5 alquila, C1-C5 alcanoilóxi, C1-C5 alcanoíla, C1-C5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, CrC5 dialquilami- nossulfonial, C1-C5 alquilóxi, C1-C5 cicloalquila, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcional- mente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
20. Composto da fórmula (IB) de acordo com a reivindicação 19, em que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila ou C3-C7 cicloalquila, cada op- cionalmente independentemente substituída com um a três grupos substitu- intes selecionados de C1-C3 alquila, hidróxi, halogênio, oxo, metóxi, amino em que 0 átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com um grupo metila, ou tiometila em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é hidrogênio ou um halogênio; C é uma ligação; E é uma ligação; D é-CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidró- xi; e R3 é CrC6 alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterociclila, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-C6 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente arila, heteroari- la, heterociclila, C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, acila, alcoxicarbonila, CrC5 alcanoilóxi, CrC5 alcanoíla, aroíla, CrC5 alca- noilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, CrC5 alquilaminocarbonilóxi, CrC5 dialquilaminocarbonilóxi, CrC5 alcanoi- lamino, CrC5 alcoxicarbonilamino, CrC5 alquilsulfonilamino, aminossulfoni- la, CrC5 alquilaminossulfonila, CrC5 dialquilaminossulfonila, CrC5 alquilóxi, arilóxi, ariltio, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, carboxila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma CrC5 alquila, ou CrC5 al- quiltio em que 0 átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de arila, heteroarila, heterociclila, acila, CrC5 alquila, CrC5 alcanoilóxi, CrC5 alcanoíla, CrC5 alcanoilamino, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, C1-C5 alquilsul- fonilamino, aminossulfonila, C1-C5 alquilaminossulfonila, C1-C5 dialquilami- nossulfonila, Ci-C5 alquilóxi, CrC5 cicloalquil, arilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, nitro, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitro- gênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
21. Composto selecionado de:3-(3-{2,2,2-triflúor-1-[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1- hidroxietil}indol-1 -il)propano-1,2-diol;1 -[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-1 -[3-(4- fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]etanol; e2,2,2-triflúor-l -[3-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-1 -(1 -metil-1 H- indol-3-il)etanol, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
22. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz ode um composto como definido em uma das reivindicações 19 a 21, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Método para modulação da função de receptor do glicocorti- coide em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindicações 19 a 21, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
24. Método de tratamento de um estado de doença ou condição mediado pela função de receptor de glicocorticoide em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao paci- ente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindicações 19 a 21, ou um tautômero, pró- fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
25. Método de tratamento de um estado de doença ou condição selecionado de: diabetes tipo II, obesidade, doenças cardiovasculares, hiper- tensão, arteriosclerose, doenças neurológicas, tumores adrenais e pituitários e glaucoma, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um com- posto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindica- ções 19 a 21, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
26. Método de tratamento de uma doença caracterizado por pro- cessos inflamatórios, alérgicos e proliferativos , em um paciente em necessi- dade de tal tratamento, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindicações 19 a 21, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença é selecionada de: (i) doenças do pulmão; (ii) doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças das juntas; (iii) doenças alérgicas; (iv) doenças vascu- lares; (v) doenças dermatológicas; (vi) doenças renais; (vii) doenças hepáti- cas; (viii) doenças gastrointestinais; (ix) doenças proctológicas; (x) doenças dos olhos; (xi) doenças da área do ouvido, nariz e garganta (ENT); (xii) do- enças neurológicas; (xiii) doenças do sangue; (xiv) doenças de tumor; (xv) doenças endócrinas; (xvi) transplante de órgão e tecidos e doenças de en- xerto-versus-hospedeiro; (xvii) estados de choque graves; (xviii) terapia de substituição; e (xix) dor de origem inflamatória.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença é selecionada de: diabetes tipo I, osteoartrite, síndrome de Guillain-Barre, restenose seguida de angioplastia coronária transluminal percutânea, doen- ça de Alzheimer, dor aguda e crônica, aterosclerose, dano de reperfusão, doenças de reabsorção óssea, falha cardíaca congestiva, infarto miocárdio, dano térmico, dano de múltiplos órgãos decorrentes de trauma, meningite purulenta aguda, enterocolite necrotizante e síndromes associadas com he- modiálise, leucoférese, e transfusão de granulócito.
29. Método de tratamento de um estado de doença ou condição mediado pela função de receptor de glicocorticoide em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o método compreendendo seqüencialmente ou simultane amente administrar ao paciente: (a) uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindi- cações 19 a 21 ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo; e (b) um glicocorticoide farmaceuticamente aceitável.
30. Kit para a determinação de diagnóstico in vitro da função de receptor de glicocorticoide em uma amostra, compreendendo: (a) uma quantidade diagnosticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo; e (b) instruções para uso do kit de diagnóstico.
31. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que um de X, Y, e Z é um nitrogênio e os outros dois de X, Y, e Z são carbonos, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
32. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1, em que: R3 é um piridila, azaindol, diazaindol, indazol, pirrolila, pirazolila, ou tiazolila, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo C1-C3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente heterociclila, C1- C5 alquila, C1-C5 alquenila, carboxila, acila, C1-C5 alquilóxi, halogênio, hidró- xi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialqui- laminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente inde- pendentemente mono ou dissubstituído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 al- quiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de C1-C5 alquila, halo- gênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubsti- tuído com uma C1-Csalquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
33. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 2, em que: C é um -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou alquila; E é uma ligação ou um -CH2-; e D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro- gênio, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
34. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 3, em que: C é uma ligação; E é -NR4-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um hidrogênio; e D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro- gênio, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
35. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 5, em que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila opcional- mente independentemente substituída com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo; e G é -CO2CH2- ou -C(O)N(Ry)-, em que R7 é hidrogênio, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
36. Composto da fórmula (IB) de acordo com a reivindicação 19, em que um de X, Y, e Z é um nitrogênio e os outros dois de X, Y, e Z são carbonos, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
37. Composto da fórmula (IB) de acordo com a reivindicação 19, em que: R3 é um piridila, azaindol, diazaindol, indazol, pirrolila, pirazolila, ou tiazolila, cada opcionalmente independentemente substituída com um a três grupos substituintes, e cada grupo substituinte é conectado a R3 por uma ligação ou grupo CrC3 alquila, em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente heterociclila, C1-Cs alquila, C1-C5 alquenila, carboxila, acila, C1-C5 alquilóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbo- nila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com uma Ci-C5 alquila, ou Ci-C5 alquiltio em que o áto- mo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, em que cada grupo substituinte de R3 é opcionalmente independentemente substituído com um a três substituintes selecionados de CrC5 alquila, halo- gênio, hidróxi, oxo, ciano, trifluorometila, aminocarbonila, amino em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente independentemente mono ou dissubsti- tuído com uma C1-C5 alquila, ou C1-C5 alquiltio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
38. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 20, em que: C é um -NR4- em que R4 é um hidrogênio ou alquila; E é ligação ou um-CH2-; e D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro- gênio, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
39. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 20, em que: C é uma ligação; E é -NR4-, -NR4CH2-, ou -NR4SO2-, em que R4 é um hidrogênio; e D é -CR5R6-, em que R5 é um grupo trifluorometila e R6 é um hidro- gênio, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
40. Composto da fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 20, em que: R1 é arila, heteroarila, C3-C7 alquila, ou C3-C7 cicloalquila opcional- mente independentemente substituída com um a três grupos substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, ou oxo; e G é -CO2CH2- ou -C(O)N(Rr)-, em que R7 é hidrogênio, ou um tautômero, pró-fármaco, solvato, ou sal do mesmo.
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