CN1976705B

CN1976705B - 作为用于治疗炎性疾病和糖尿病的糖皮质激素配体的1,1,1-三氟-4-苯基-4-甲基-2-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇衍生物和相关化合物

Info

Publication number: CN1976705B
Application number: CN2004800276942A
Authority: CN
Inventors: 尤内斯·贝卡里; 拉加希卡·贝塔格里; 迈克尔·J·伊曼纽尔; 阿卜德拉金·哈马科; 克里斯琴·H·J·J·哈肯; 托马斯·M·柯拉尼; 丹尼尔·库兹米科; 李维浩; 刘苹蓉; 厄沙·R·帕特尔; 霍塞恩·拉扎维; 多里斯·里瑟; 高桥秀典; 戴维·S·汤姆森; 汪激; 雷内·津德尔; 约翰·R·普劳德富特
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-09-24
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2024-09-22
Also published as: ZA200600316B; UA91330C2; CN1976705A

Abstract

本发明披露通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶分别如此处对通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中所定义；含有所述化合物的药物组合物，和使用这些化合物调节糖皮质激素受体功能的方法和使用这些化合物治疗患者内糖皮质激素受体功能介导的或以炎症、过敏或增殖过程为特征的疾病状态或病情。

Description

作为用于治疗炎性疾病和糖尿病的糖皮质激素配体的1，1，1-三氟-4-苯基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇衍生物和相关化合物

技术领域

本发明涉及拟糖皮质激素(glucocorticoid mimetics)或糖皮质激素配体，及这些化合物的制备方法，它们在药物组合物中的用途，及它们在调节糖皮质激素受体功能以及治疗由需要这种治疗的患者体内的糖皮质激素受体功能介导的疾病状态或病情中的用途，以及其它用途。

背景技术

糖皮质激素(一类皮质激素)是对免疫系统和多器官系统具有深远影响的内源性激素(endogenous hormones)。它们通过抑制炎性细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-6和TNF)、抑制花生四烯酸代谢产物(包括前列腺素和白细胞三烯在内)、耗尽T-淋巴细胞，和减少粘着分子对内皮细胞的表达而抑制多种免疫和炎性功能(P.J.Barnes，Clin.Sci.，1998，94，pp.557-572；P.J.Barnes et al.，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，pp.436-441)。除了这些效果之外，糖皮质激素还刺激肝内葡萄糖生产和蛋白质的分解代谢，在电解质和水的平衡中起作用，减少钙吸收和抑制成骨细胞功能。

内源性糖皮质激素的抗炎和免疫抑制活性已经刺激了合成糖皮质激素衍生物(包括地塞米松(dexamethasone)、去氢可的松(prednisone)和去氢氢化可的松(prednisolon))的发展(L.Parente，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，Boston：Birkhauser，2001，pp.35-54)。已经发现这些物质在治疗炎性、免疫和变应性紊乱(包括风湿性疾病，例如类风湿性关节炎、幼年型关节炎和强直性脊柱炎)；皮肤病(包括银屑病和天疱疮)；变应性紊乱(包括变应性鼻炎、特应性皮炎和接触性皮炎)；肺病(包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))和其它免疫和炎性疾病(包括克罗恩病(Crohn disease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性慢性活动性肝炎、骨关节炎、腱炎和滑囊炎)中具有广泛的用途(J.Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding andR.J.Flowers(eds.)，Boston：Birkhauser，2001，pp.161-174)。它们还用于帮助在器官移植中防止排斥反应。

不幸的是，除了所需的糖皮质激素治疗作用外，它们的用途还与多种不利的副作用相关，一些副作用可能是严重的和威胁生命的。这些副作用包括液体和电解质平衡的改变、水肿、体重增加、高血压、肌无力、糖尿病的发病或恶化和骨质疏松。因此，表现出减轻的副作用分布同时保持有效的抗炎作用的化合物将且特别有利的，特别是当治疗慢性病时。

糖皮质激素的作用是在细胞水平上被糖皮质激素受体介导的(R.H.Oakley and J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，Boston：Birkhauser，2001，pp.55-80)。糖皮质激素受体是结构关联的细胞内受体类的成员之一，当与配体偶联时，其能起到影响基因表达的转录因子的作用(R.M.Evans，Science，1988，240，pp.889-895)。甾体受体族的其它成员包括盐皮质激素、黄体酮、雌激素和雄激素受体。除了糖皮质激素的上述作用之外，对该受体族起作用的激素对身体体内平衡、矿物质代谢、应激反应和性特征的发展有显著影响。在此将Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，Boston：Birkhauser，2001作为一个整体引入作为参考，以更好地描述现有技术。

已经提出了分子机理，来解释所述的有利抗炎作用和不利副作用(例如，S.Heck et al.，EMBO J，1994，17，pp.4087-4095；H.M.Reichardt et al.，Cell，1998，93，pp.531-541；F.Tronche et al.，Curr.Opin.in Genetics and Dev.，1998，8，pp.532-538)。多种新陈代谢和心血管副作用被认为是所谓的转活过程的结果。在转活中，在葡萄糖生产增加的情况下，将配体结合的糖皮质激素受体易位至胞核，然后结合至副作用有关的基因(例如，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK))的启动子区中的糖皮质激素反应元件(GRE)。其结果是这些基因的转录速率增加，认为这最终导致了观察到的副作用。抗炎作用被认为归因于所谓的转抑制(transrepression)过程。通常，转抑制是与DNA结合无关的过程，该过程起因于NF-kB和AP-1-介导途径的抑制作用，从而导致多种炎性和免疫介质的减量调节。另外，认为多种观察到的副作用可归因于目前可获得的糖皮质激素与其它甾体受体(特别是盐皮质激素和黄体酮受体)的交叉反应性。

因此，发现高度选择性的并且结合时能够解离转活和反式抑制途径的糖皮质激素受体用配体是可能的，从而提供了副作用模式减小的治疗剂。已经描述了确定对转活和转抑制具有影响的分析系统(例如，C.M.Bamberger和H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(suppl.3)，pp.6-9)。糖皮质激素受体的选择性可如下确定：比较该受体的结合亲合力与包括上述甾族受体在内的其它甾族受体的结合亲合力。

糖皮质激素还通过所谓的糖质新生过程刺激肝内产生葡萄糖，并认为该过程是由转活事件介导的。增加的葡萄糖产生可能恶化II型糖尿病，因此选择性抑制介导的葡萄糖产生的糖皮质激素化合物可在这种适应症中具有治疗效用(J.E.Freidman et al.，J.Biol.Chem.，1997，272，pp.31475-31481)。

在科技文献和专利文献中描述了新型糖皮质激素受体用配体。例如，PCT国际公开WO99/33786披露了三苯基丙酰胺化合物，该化合物在治疗炎性疾病中具有潜在的用途。PCT国际公开WO00/66522描述了非类固醇类化合物作为糖皮质激素受体的选择性调质，该化合物潜在地用于治疗新陈代谢和炎性疾病。PCT国际公开WO99/41256描述了糖皮质激素受体的四环类调质，其潜在地用于治疗免疫、自身免疫和炎性疾病。美国专利5,688,810描述了各种非类固醇类化合物作为糖皮质激素和其它甾体受体的调质。PCT国际公开WO99/63976描述了非类固醇类、肝脏选择性的糖皮质激素拮抗剂，其潜在地用于治疗糖尿病。PCT国际公开WO00/32584公开了具有在抗炎和新陈代谢作用之间分离的抗炎活性的非类固醇类化合物。PCT国际公开WO98/54159描述了非类固醇类环状取代的酰基苯胺，其具有促孕激素和雄性激素活性。美国专利4,880,839描述了具有孕前活性的酰基苯胺，EP253503描述了具有抗雄激素性质的酰基苯胺。PCT国际公开WO97/27852描述了作为法呢基-蛋白质转移酶的抑制剂的酰胺。

发现在结合测定中与糖皮质激素受体相互作用的化合物可为激动剂或拮抗剂。可在上述的转活或转抑制测定中评价化合物的激动剂性能。考虑到可用的糖皮质激素药物在炎性和免疫性疾病中的有效性以及它们的不利的副作用，仍需要新型的糖皮质激素受体激动剂，其对甾体受体族的其它成员具有选择性和具有转活和转抑制活性的解离性。或者，可发现该化合物具有拮抗剂活性。如上所述，糖皮质激素刺激肝脏内的葡萄糖生产。由糖皮质激素过量引起的增加的葡萄糖生产可恶化已有的糖尿病，或者触发潜在的糖尿病。因此，发现作为拮抗剂的糖皮质激素受体用配体可能是有用的，特别是用于治疗或预防糖尿病。

在此整体引入现有的美国申请60/367,798(2002年3月26日提交的)、美国专利申请60/431,817(2002年12月12日提交的)、美国专利申请60/442,404(2003年1月24日提交的)和美国专利中请公开2004/0023999，作为参考。

发明内容

本发明涉及通式(IA)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐

其中：

R¹为芳基或杂芳基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔烃基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅链烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代，或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或者C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代(oxo)、氰基、杂芳基、杂环基、或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；

R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₅烷基，或R²和R³与它们共同连接的碳原子一起形成C₃-C₈螺环烷基环；

R⁴为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基或C₂-C₅炔烃基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁴的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；和

R⁵为杂芳基，其任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔烃基，C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅链烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、杂环基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或者C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R⁵的各取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷氧基、C₁-C₅烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、芳基、杂芳基、杂环基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或者脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代，或三氟甲基。

本发明的另一方面包括通式(IA)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，其中：

R¹为噻吩基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、二氢吲哚基、吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并二氧环戊基、二氢苯并噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、C₂-C₃链烯氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₃烷酰氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、杂环基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或者脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代，或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基或氨基中的取代基取代；

R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基，或R²R³与它们共同连接的碳原子一起形成C₃-C₆螺环烷基环；

R⁴为CH₂；以及

R⁵为咪唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、苯基、C₁-C₃烷氧基、甲氧羰基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、杂环基羰基、羟基、氧代、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或者脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代、或者C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地氧化成亚砜或砜，

其中R⁵的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氧代或三氟甲基、羟基、氰基或氨基(其中氮原子任选独立地C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代)取代。

R¹为噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色满基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，其各自任选独立地被1或2个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜；

R²和R³各自独立地为甲基或乙基，或R²和R³与它们共同连接的碳原子一起形成螺环烷基环；

R⁴为CH²；以及

R⁵为吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吗啉基羰基、吗啉基、哌啶基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、氰基，或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代，或三氟甲基。

R¹为苯基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、C₂-C₃链烯氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₃烷酰氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜；和

R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基。

R⁵为吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代。

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、C₂-C₃链烯氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₃烷酰氧基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基、氰基、杂环基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或者脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代，或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、吗啉基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代；

R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基，或R²和R³与它们共同连接的碳原子一起形成C₃-C₆螺环烷基环；

R⁴为CH₂；以及

R⁵为咪唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、苯基、杂芳基、杂环基、酰基、二烷基氨基磺酰基、C₁-C₃烷氧基、甲氧羰基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、杂环基羰基、羟基、氧代、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或者脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或者C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R⁵的各取代基任选独立地被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氧代、三氟甲基、羟基、氰基、吗啉基、吡咯烷基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代。

本发明的另一方面包括通式(IA)的化合物，或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，其中：

R¹为噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色满基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，其各自任选独立地被1或2个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、吗啉基甲基、二甲基氨基甲基、氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、苯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、萘基、吗啉基、哌啶基、氰基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被1或2个选自氰基、氯、溴或氟中的取代基取代；

R⁴为CH₂；以及

R⁵为吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、吗啉基羰基、吗啉基、哌啶基、苯氧基、吡咯烷基、乙酰基、新戊酰基、乙基羰基、异丙基羰基、吡啶基、嘧啶基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、氰基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或三氟甲基单取代或二取代，或芳基，

其中R⁵的各取代基任选独立地被1-2个选自氰基、卤素、甲基、二甲氨基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基中的取代基取代。

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、C₂-C₃链烯氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₃烷酰氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜；和

R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基。

R⁵为吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代。

本发明代表性的通式(IA)化合物如表IA所附，其中栏A是根据标准命名原则的化合物名称，栏B是相应的化学结构。

优选的通式(IA)化合物包括下述：

4-环己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-甲腈；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-苯甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-苯甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[5-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓氯化物；

6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-鎓氯化物；

4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-氧-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[4-((Z)丙烯基)-3-乙烯基吡唑-1-基甲基]戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；

4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇；

4-(5-氟-2-甲基苯基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；

4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚；

4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯酚；

4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基丁基)苯酚；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸；

2-[4-(5-氟-2-甲羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲酰胺；

{2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲酰胺；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮；

2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲腈；

N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}乙酰胺；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚；

2-[4-(3-[1，3]二氧环戊-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基甲硅烷基乙基酯；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸；

2-[4-(4-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮；

1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羟乙基)酰胺；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲酰胺；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸甲酯；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氨甲酰基甲酰胺；

4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸甲酯；

({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸；

4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸；

2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚；

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸；

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺；

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺；

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺；

{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮；

{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺；

{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮；

2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇；

2-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

7-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[4-(5-叔丁基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-羟基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；

6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；

6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯基甲酮；

{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}苯基甲酮；

{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮；

{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；

4-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基-2-苯基戊腈；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚；

2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

2-(6，8-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-甲腈；

2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟甲腈(nicotinonitrile)；

4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇；

2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟甲腈；

2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

2-[3-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇；

4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚；

2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇；

2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚；

2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4-甲基喹啉-8-基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(2，6-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(3-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(3，4-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3，4-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(2，5-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；

4-(2，5-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(2，5-二甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(2，4-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(2，4-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

2-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(5-吡咯烷-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4′-甲氧基-3′-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-2-甲腈；

2-(5-二乙氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[5-(异丙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-[5-(异丙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-4-甲基-4-苯基戊-2-醇；

2-(5-二乙氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基戊-2-醇；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(3-嘧啶-5-基苯基)戊-2-醇；

2-[5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基戊-2-醇；

2-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(5-吡咯烷-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-二乙氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-[5-(异丙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；

3′-{3-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基}-4′-甲氧基联苯-2-甲腈；

2-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

3′-{3-[5-(乙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基}-4′-羟基联苯-2-甲腈；

4′-羟基-3′-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-2-甲腈；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲腈；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲腈；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯；

1-{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}乙酮；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(6H-吡咯并[2，3-g]喹喔啉-7-基甲基)戊-2-醇；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸酰胺；

2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸；

{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}吗啉-4-基甲酮；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-羟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)丁基]苯酚；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)丁基]苯酚；

2-(6-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(6-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-苯基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-苯基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

1-{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}-2，2-二甲基丙-1-酮；

2-[5-(1-叔丁基-1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1-{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}丙-1-酮；

1-{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}-2-甲基丙-1-酮；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

4-噻吩-3-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-4-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-吡啶-3-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(5-苯氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(3-苯基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(3-苯基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[3-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

2-[3-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-溴-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-4-醇；

4-噻吩-3-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

4′-甲氧基-3′-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-2-甲腈；

4′-甲氧基-3′-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-3-甲腈；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-吡啶-3-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-甲亚磺酰基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

7-[3-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸酰胺；

7-[3-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸二甲基酰胺；

2-(1-苯磺酰基-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

3-{2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苄腈；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

2-{2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；

2-[5-(4-二甲氨基苯基)-1H-吲哚-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基1-1H-吲哚-5-甲腈；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲腈；

1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；

4-甲磺酰基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-2-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

7-氟-2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸酰胺；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸酰胺；

2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-甲腈；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-甲腈；

2-(4-乙基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[3-(4-乙基-1H-吲哚-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(2-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯酚；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)丁基]苯酚；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)丁基]苯酚；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

4-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)丁基]苄腈；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)丁基]苯酚；

2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-溴-2-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚；

2-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

2-[2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酚；

1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇；

2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酚；

三氟甲磺酸2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基酯；

2-[5-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-4-苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-二乙氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；

2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-羟基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈；

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-萘-1-基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(2′-氯-4-甲氧基联苯-3-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4′-甲氧基-3′-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]联苯-2-甲腈；

4-(2′-氯-4-甲氧基联苯-3-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[3-(3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；

1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(3-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；和

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇，

或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。

更优选的通式(IA)化合物包括：

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲酰胺；

2-[4-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇；

2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟甲腈；

2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；和

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇。

最优选的通式(IA)化合物包括以下化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

2-(2，6-二甲基吡定-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(2，5-二甲基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇；

2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇，

或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。

本发明还提供制备通式(IA)化合物的方法

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上所定义，所述方法包括：

(a)在合适溶剂中，使通式(II)的酯与合适还原剂反应，生成通式(III)的二醇

(b)在合适的氧化裂解条件下，反应通式(III)的二醇，生成通式(IV)的酮；

和

(c)在合适溶剂中，使通式(IV)的酮与合适有机金属试剂R⁵R⁴M(其中M为Li或MgX，和X为Cl、Br或I)反应，生成通式(IA)的化合物

或

(a′)在合适溶剂中，使通式(X)的三氟乙酰胺与带有R²和R³的溴化乙烯基镁反应，得到通式(XI)的三氟甲基烯酮(trifluoromethylenone)

(b′)在合适溶剂中，使通式(XI)的三氟甲基烯酮与合适有机铜试剂反应，生成通式(IV)的酮，所述有机铜试剂是由有机金属试剂R⁵R⁴M(其中M为Li或MgX)和铜盐CuX(其中X为Cl、Br或I)而产生的

和

进行上述步骤(c)。

本发明还涉及通式(IB)的化合物，或其互变异构体、前药、溶剂化物或其盐，

其中：

R¹为芳基或杂芳基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔烃基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅链烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；

R²和R³各自独立地为C₁-C₅烷基；

R⁴为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基或C₂-C₅炔烃基，其各自任选独立地被1-3取代基取代，

其中R⁴的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素或氧代；

R⁵为任选独立地被1-3取代基取代的杂芳基，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔烃基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅链烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，

其中R⁵的各取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或三氟甲基；和

R⁶为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔烃基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈链烯基、芳基-C₂-C₈链烯基、杂环基-C₂-C₈链烯基、或杂芳基-C₂-C₈链烯基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁶的各取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔烃基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R⁶不是三氟甲基，

本发明的另一方面包括通式(IB)的化合物，或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。其中：

R¹为噻吩基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、二氢吲哚基、吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并二氧环戊基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、C₂-C₃链烯氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₃烷酰氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基或氨基(其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代)中的取代基取代；

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基；

R⁴为CH₂；

R⁵为咪唑基、吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、苯基、C₁-C₃烷氧基、甲氧羰基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、杂环基羰基、羟基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R⁵的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、杂芳基、杂环基或氨基(其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代)中的取代基取代；和

R⁶为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₃-C₆环烷基、苯基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基、苯基-C₁-C₃烷基、苯基-C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₆环烷基-C₂-C₃链烯基、苯基-C₂-C₃链烯基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁶的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氰基或C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜；

R₂和R₃各自甲基；

R₄为CH₂；

R⁵为吡啶基、吲哚基、丫吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基氨基羰基、吗啉基羰基、羟基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；和

R⁶为C₁-C₅烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基-或苄基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁶的各取代基独立地为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羟基，

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基，

本发明的另一方面包括通式(IB)的化合物，或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，其中：

R²和R³各自为甲基；

R⁴为CH₂；

其中R⁵的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基氨基羰基、吗啉基羰基、吡啶基、羟基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；和

在本发明通式(IB)化合物的各方面中，优选的是，R⁶不是氢。

本发明代表性的通式(IB)化合物如表IB所附，其中栏A是根据标准命名原则的化合物名称，栏B是相应的化学结构。

优选的通式(IB)化合物包括下述化合物，或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，4-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇；

2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5，5-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇；

1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

2-环丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，6，6-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇；

1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇；

1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；

2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇；

2-[4，4-二氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚；

5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；

5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇；和

2-[2-二氟甲基-2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈，

更优选的通式(IB)化合物包括下述化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇；

最优选的通式(IB)化合物包括以下化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇；

本发明还提供制备通式(IB)化合物的方法。提供一种制备以下通式(IB)化合物的方法，

其中R¹为任选取代的2-甲氧基苯基，R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义，所述方法包括：

(a)在合适碱存在下，使通式(XXII)的任选取代的苯酚与通式(XIII)的丙烯酰氯反应，然后通过用合适路易斯酸处理对中间物酯进行环化，生成通式(XIV)的内酯

(b)使通式(XIV)的内酯与合适胺HNR′R″反应，然后在合适碱的存在下用甲基碘处理中间物苯酚，生成通式(XV)的酰胺

(c)在合适溶剂中使通式(XV)的酰胺与合适有机金属试剂R⁶M(其中M为Li或MgX，X为Cl、Br或I)反应，生成通式(XVI)的酮

(d)在合适溶剂中，使通式(XVI)的酮与合适有机金属试剂R⁵R⁴M(其中M为Li或MgX，和X为Cl、Br或I)反应，生成通式(IB)的化合物

制备通式(IB)化合物的另一方法包括：

(a′)在合适溶剂中，使通式(XVII)的酰胺与通式(XVIII)的带有R²和R³的溴化乙烯基镁反应，获得通式(XIX)的烯酮

(b′)(b′)在合适溶剂中，使通式(XIX)的烯酮与合适有机铜试剂反应，生成通式(XX)的酮，所述有机铜试剂是由有机金属试剂R¹M(其中M为Li或MgX)和铜盐CuX(其中X为Cl、Br或I)而产生的

和

(c′)在合适溶剂中，使通式(XX)的酮与合适有机金属试剂R⁵R⁴M(其中M为Li或MgX，和X为Cl、Br或I)反应，生成通式(IB)的化合物

本发明涉及通式(IC)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

其中：

R¹为芳基或杂芳基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

R²和R³各自独立地为C₁-C₅烷基；

R⁵为与饱和或部分饱和的碳环稠合的杂芳基，其任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔烃基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅链烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷基氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰基氨基、C₁-C₅烷氧羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜，

其中R⁵的各取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；或脲基，其中任何一个氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代；或三氟甲基；和

R⁶为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔烃基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、三氟甲基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈链烯基、芳基-C₂-C₈链烯基、杂环基-C₂-C₈链烯基、或杂芳基-C₂-C₈链烯基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

本发明的另一方面包括通式(IC)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，其中：

其中R¹的各取代基任选独立地被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基或氨基(其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代)中的取代基取代；

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基；

R⁴为CH₂；

R⁵为与5-7元饱和碳环稠合的N-连接的杂芳基，其任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、苯基、C₁-C₃烷氧基、甲氧羰基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、杂环基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、氧代或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

R⁶为C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₃-C₆环烷基、三氟甲基、苯基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基、苯基-C₁-C₃烷基、苯基-C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₆环烷基-C₂-C₃链烯基、苯基-C₂-C₃链烯基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁶的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

R²和R³各自为甲基；

R⁴为CH₂；

R⁵为与5-7元饱和碳环稠合的N-连接的吡咯、吡唑或咪唑，其任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基氨基羰基、吗啉基羰基、氟、氯、溴、氰基、羟基、氧代或三氟甲基；和

R⁶为C₁-C₅烷基、C₃-C₆环烷基、三氟甲基、C₃-C₆环烷基甲基-或苄基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R¹的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃炔烃基、C₁-C₃烷氧基、C₂-C₃链烯氧基、C₁-C₃烷酰基、C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₃烷酰氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

其中R¹的各取代基任选独立地被选自以下基团的取代基取代：甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基，或氨基，其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代；

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基；

R⁴为CH₂；

其中R¹的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氰基、或C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜；

其中R¹的各取代基任选独立地被选自氰基或卤素的取代基取代；

R²和R³各自为甲基；

R⁴为CH₂；

本发明代表性的通式(IC)化合物如表IC所附，其中栏A是根据标准命名原则的化合物名称，栏B是相应的化学结构。

优选的通式(IC)化合物包括下述：

1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；和

1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮，

更优选的通式(IC)化合物包括下述化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；和

1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮，

最优选的通式(IC)化合物包括下述化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

本发明还提供制备通式(IC)化合物的方法

制备通式(IC)化合物一个合成顺序如下所示。

制备通式(IC)化合物的另一方法如下所示。

本发明还涉及通式(ID)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

其中：

R¹为芳基或杂芳基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

R²和R³各自独立地为C₁-C₅烷基，R²和R³中的一个或两个独立地被羟基、C₁-C₅烷氧基、C₁-C₅烷硫基(其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜)、氨基(其中氮原子任选独立被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代)取代；

R⁵为任选独立地被1-3取代基取代的杂芳基，

R⁶为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔烃基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈链烯基、芳基-C₂-C₈链烯基、杂环基-C₂-C₈链烯基、或杂芳基-C₂-C₈链烯基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

本发明的另一方面包括通式(ID)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，其中：

R¹为噻吩基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、二氢吲哚基、吲哚基、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并二氧环戊基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基，R²和R³中的一个或多个独立地被羟基、C₁-C₅烷氧基取代；

R⁴为CH₂；

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₃烷基、C₂-C₃链烯基、苯基、C₁-C₃烷氧基、甲氧羰基、氨基羰基、C₁-C₃烷基氨基羰基、C₁-C₃二烷基氨基羰基、杂环基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

R²和R³为甲基，R²和R³中的一个或两个独立地被羟基或甲氧基取代；

R⁴为CH₂；

R⁵为吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基氨基羰基、吗啉基羰基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；和

R⁶为C₁-C₅烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基-、三氟甲基或苄基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基，其各自任选独立地被羟基、C₁-C₃烷氧基取代，

本发明代表性的通式(ID)化合物如表ID所附，其中栏A是根据标准命名原则的化合物名称，栏B是相应的化学结构。

优选的通式(ID)化合物包括下述化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐：

1，1，1-三氟-5-甲氧基-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；和

5，5，5-三氟-2-甲基-2-苯基-4-喹啉-4-基甲基戊烷-1，4-二醇，

本发明还提供制备通式(ID)化合物的方法。

制备通式(ID)化合物的方法之一是通过中间物醛，如下所示。

在本发明的其它方面中，本发明的化合物被配制成药物组合物，其包括有效量(优选药用有效量)的本发明化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐和可药用赋形剂或载体。

本发明还提供调节患者体内糖皮质激素受体功能的方法，所述方法包括对患者给药有效量的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。

本发明还提供在需要治疗糖皮质激素受体功能介导的疾病状态或病情的患者中进行所述治疗的方法，所述方法包括对患者给药有效量的本发明的可药用化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。

此外，本发明还提供在需要治疗II型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、高血压、动脉硬化、神经系统疾病、肾上腺肿瘤和垂体瘤和青光眼的患者中进行所述治疗的方法，所述方法包括对患者给药有效量的本发明的可药用化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。

本发明提供在需要治疗以炎症、过敏或增殖过程为特征的疾病的患者中进行所述治疗的方法，所述方法包括对患者给药有效量的本发明的可药用化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐。在本发明的优选实施方案中，以炎症、过敏或增殖为特征的疾病选自：(i)肺病；(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或关节疾病；(iii)变应性疾病；(iv)血管炎病；(v)皮肤病；(vi)肾病；(vii)肝病；(viii)肠胃疾病；(ix)直肠病；(x)眼病；(xi)耳、鼻和喉(ENT)区域的疾病；(xii)神经系统疾病；(xiii)血液病；(xiv)肿瘤疾病；(xv)内分泌障碍性疾病；(xvi)器官和组织移植和移植物抗宿主疾病；(xvii)严重休克状态；(xviii)替代疗法；和(xix)炎症形成的疼痛。在本发明的另一优选实施方案中，以炎症、过敏或增殖为特征的疾病选自：I型糖尿病、骨关节炎、传染性神经元炎、经皮穿刺冠状动脉成形术后再狭窄、阿尔茨海默病、急性痛和慢性痛、动脉硬化症、再灌注损伤、骨吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、热损伤、继发于创伤的多器官损伤、急性化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎和血液透析相关综合征、白细胞分离和粒细胞输注。

本发明还提供在需要治疗上述疾病状态或病情的患者中进行所述治疗的方法，所述方法包括对患者连续或同时给药：(a)有效量的本发明的可药用化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐；和(b)可药用糖皮质激素。

本发明还提供分析试样中糖皮质激素受体功能的方法，包括：(a)使该试样与选择量的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐接触；和(b)检测与试样中糖皮质激素受体结合的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐的量。在本发明的优选实施方案中，用可检测的标记物标记本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，所述可检测的标记物选自：放射标记、荧光标签、化学发光标签、生色团和自旋标记。

本发明还提供成像试样或患者内糖皮质激素受体分布的方法，所述方法包括：(a)使该试样与具有可检测标记物的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐接触或向患者给药本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐；(b)使用成像法，检测与试样中或患者内糖皮质激素受体结合的、具有可检测标记物的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐的空间分布和量；和(c)与试样中糖皮质激素受体结合的、具有可检测标记物的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐的空间分布和量的图像。在本发明的优选实施方案中，成像法选自：放射性闪烁照相法、核磁共振成像(MRI)、计算断层照相法(CT扫描)或正电子发射断层扫描术(PET)。

本发明还提供体外诊断确定试样中糖皮质激素受体功能的试剂盒，包括：(a)诊断有效量的本发明的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐；和(b)诊断试剂盒的使用说明书。

优选的是，通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的化合物排除公开于美国专利申请公开2004/0023999中的化合物。

附表简述

表IA列出了代表性的通式(IA)化合物；

表IB列出了代表性的通式(IB)化合物；

表IC列出了代表性的通式(IC)化合物；和

表ID列出了代表性的通式(ID)化合物。

具体实施方式

所用的术语和惯例的定义

此处没有具体定义的术语将具有本领域的技术人员根据本中请的公开内容和上下文所提供的含义。但是，如说明书和所附权利要求中所使用的，如果没有相反说明，下面的术语具有指定的意义，并遵守下述的惯例。

A.化学命名法、术语和惯例

在下述定义的基团(groups)、残基(radicals)或部分(moieties)中，碳原子数通常指定在基团之前，例如，C₁-C₁₀烷基是指具有1-20碳原子的烷基基团或残基。应用于含碳基团的术语“低级”是指适合于该基团的，含有1-8个碳原子的基团(例如，环状基团必须具有至少3个原子，以构成环)。通常，对于包含两个或多个子基团的基团，最后命名的基团是残基连接点，例如，“烷芳基”是指通式Alk-Ar-的一价残基，而“芳烷基”是指通式Ar-Alk-的一价残基(其中Alk为烷基和Ar为芳基)。此外，使用指定一价残基而适用于二价残基的术语应当解释为指定相应的二价残基，反之亦然。除另有指明外，使用常规的术语定义，并且在所有通式和基团中假设和实现常规稳定的原子价。

术语“烷基”或“烷基”是指支化或直链饱和一价脂族烃基。该术语例示为以下基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。它可缩写为“Alk”。

术语“链烯基”或“链烯基基团”是指含至少一个碳-碳双键的支化或直链一价脂族烃基。该术语例示为以下基团，例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。

术语“炔烃基”或“炔烃基基团”是指含至少一个碳-碳三键的支化或直链一价脂族烃基。该术语例示为以下基团，例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。

术语“亚烷基”或“亚烷基基团”是指具有指定数目碳原子的支化或直链饱和二价脂族烃基。该术语例示为以下基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等，且可选择地和等同地表示为-(烷基)-。

术语“亚烯烃基”或“亚烯烃基基团”是指含至少一个碳-碳双键且具有指定数目碳原子的支化或直链二价脂族烃基。该术语例示为以下基团，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等，且可选择地和等同地表示为-(烯烃基)-。

术语“亚炔烃基”或“亚炔烃基基团”是指含至少一个碳-碳三键的支化或直链二价脂族烃基。该术语例示为以下基团，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、亚正戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚癸炔基等，且可选择地和等同地表示为-(炔烃基)-。

术语“烷氧基”或“烷氧基基团”是指通式为AlkO-的一价残基，其中Alk为烷基。该术语例示为以下基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。

术语“芳氧基”或“芳氧基基团”是指通式为ArO-的一价残基，其中Ar为芳基。该术语例示为以下基团，例如苯氧基、萘氧基等。

术语“氧代”是指通式为(＝O)的双键式二价氧残基，例如被“氧代”取代的烷基一个实例是通式为Alk-C(O)-Alk的基团，其中Alk均为烷基。

术语“烷基羰基”、“烷基羰基基团”、“烷酰基”或“烷酰基基团”是指通式为AlkC(O)-的一价残基，其中Alk为烷基或氢。

术语“芳基羰基”、“芳基羰基基团”、“芳酰基”或“芳酰基基团”是指通式为ArC(O)-的一价残基，其中Ar为芳基。

术语“酰基”或“酰基基团”是指通式为RC(O)-的一价残基，其中R为选自氢或有机取代基的取代基。示例性的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基等。因此，该术语包括烷基羰基和芳基羰基。

术语“酰氨基”或“酰氨基基团”是指通式为RC(O)N(R)-的一价残基，其中R各自为选自氢或取代基的取代基。

术语“烷氧羰基”或“烷氧羰基基团”是指通式为AlkO-C(O)-的一价残基，其中Alk为烷基。示例性的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

术语“烷基氨基羰基氧基”或“烷基氨基羰基氧基基团”是指通式为R₂NC(O)O-的一价残基，其中Alk各自独立地为氢或低级烷基。

术语“烷氧羰基氨基”或“烷氧羰基氨基基团”是指通式为ROC(O)NH-的一价残基，其中R为低级烷基。

术语“烷基羰基氨基”、“烷基羰基氨基基团”、“烷酰基氨基”或“烷酰基氨基基团”是指通式为AlkC(O)NH-的一价残基，其中Alk为烷基。示例性的烷基羰基氨基包括乙酰氨基(CH₃C(O)NH-)。

术语“烷基氨基羰基氧基”或“烷基氨基羰基氧基基团”是指通式为AlkNHC(O)O-的一价残基，其中Alk为烷基。

术语“氨基”或“氨基基团”是指-NH₂基。

术语“烷氨基”或“烷氨基基团”是指通式为(Alk)NH-的一价残基，其中Alk为烷基。示例性的烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、叔丁氨基等。

术语“二烷氨基”或“二烷氨基基团”是指通式为(Alk)(Alk)NH-的一价残基，其中各Alk独立地为烷基。示例性的二烷氨基包括二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。

术语“取代的氨基”或“取代的氨基基团”是指通式为-NR²的一价残基，其中R各自独立地为氢或指定的取代基(但是其中两个R不能同时为氢)。示例性的取代基包括烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基等。

术语“烷氧羰基氨基”或“烷氧羰基氨基基团”是指通式为AlkOC(O)NH-的一价残基，其中Alk为烷基。

术语“脲基”或“脲基基团”是指通式为R₂NC(O)NH-的一价残基，其中Ar各自为氢或烷基。

术语“卤素”或“′卤素基团”是指氟、氯、溴或碘基团。

术语“卤代”是指该基团的一个或多个氢原子被卤素基团取代。

术语“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指支化或直链的饱和一价脂族烃基，其中该基团的一个或多个氢原子各自独立地被卤原子取代。该术语例示为以下基团，例如一氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯-2-溴-3-氟戊基等。

术语“硫基”、“硫基基团”、“硫醚”或“硫醚基”是指通式为-S-的二价残基。

术语“烷硫基”或“烷硫基基团”是指通式为AlkS-的一价残基，其中Alk为烷基。示例性的基团包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。

术语“磺酰基”或“磺酰基基团”是指通式为-SO₂-的二价残基。

术语“磺酰氨基”或“磺酰氨基基团”是指通式为-SO₂NR-的二价残基，其中R为氢或取代基。

术语“氨基磺酰基”或“氨基磺酰基基团”是指通式为NR₂SO₂-的一价残基，其中R各自为氢或取代基。

术语“碳环”或“碳环基团”是指稳定的脂族3-至15-元单环或多环一价或二价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除另有指明外，碳环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。该术语包括环烷基(包括螺环烷基)、环亚烃基、环烯烃基、环链亚烯基、环炔烃基和环亚炔烃基等。

术语“环烷基”或“环烷基基团”是指稳定的脂族饱和3-至15-元单环或多环一价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除另有指明外，环烷基环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)、1-十氢化萘基、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。

术语“环链烯基”或“环链烯基基团”是指具有至少一个碳-碳双键的稳定脂族3-至15-元单环或多环一价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除另有指明外，环链烯基环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的环链烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。

术语“环炔烃基”或“环炔烃基基团”是指具有至少一个碳-碳三键的稳定脂族8-至15-元单环或多环一价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选8-至10-元单环或12-至15-元双环。除另有指明外，环炔烃基环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的环炔烃基包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。

术语“环亚烃基”或“环亚烃基基团”是指稳定的脂族饱和3-至15-元单环或多环二价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除另有指明外，环烷基环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的环亚烃基包括环亚戊基等。

术语“环亚烯烃基”或“环亚烯烃基基团”是指具有至少一个碳-碳双键的稳定脂族5-至15-元单环或多环二价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除另有指明外，环亚烯烃基环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的环亚烯烃基包括环亚戊烯基、环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚辛烯基、环亚壬烯基、环亚癸烯基、亚降冰片烯基、2-甲基环亚戊烯基、2-甲基环亚辛烯基等。

术语“环亚炔烃基”或“环亚炔烃基基团”是指具有至少一个碳-碳三键的稳定脂族8-至15-元单环或多环二价残基，其仅由碳和氢原子组成，并可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选8-至10-元单环或12-至15-元双环。除另有指明外，环亚炔烃基环可连接在产生稳定结构的任何碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的环亚炔烃基包括环亚辛炔基、环亚壬炔基、环亚癸炔基、2-甲基环亚辛炔基等。

术语“芳基”或“芳基基团”是指具有6-14个碳原子的芳族碳环一价或二价残基，其具有单环(例如，苯基或亚苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)。除另有指明外，芳环可连接在产生稳定结构的任何合适碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适碳原子上被取代。示例性的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。它可缩写为“Ar”。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指稳定的芳族5-至14-元单环或多环一价或二价残基，其可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环，在所述环中具有1-4个独立选自氮、氧和硫中的杂原子，其中任意硫杂原子可任选地被氧化，任意氮杂原子可任选地被氧化或季铵化。除另有指明外，杂芳环可连接在产生稳定结构的任何合适杂原子或碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适杂原子或碳原子上被取代。示例性的和优选的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吖吲嗪基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、二氢吲哚基、二氢吖吲哚基(dihydroazaindoyl)、异吲哚基(isoindolyl)、吖异吲哚基(azaisoindolyl)、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并二氧环戊基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、吖吲唑基、二吖吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、色满基、氮杂色满基(azachromanyl)、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基(azacinnolinyl)、2，3-二氮杂萘基、氮杂(2，3-二氮杂萘基)(azaphthalazinyl)、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基(azaquinazolinyl)、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基(azaquinoxalinyl)、1，5-二氮杂萘基、1，5-二氮杂二氢萘基(dihydronaphthyridinyl)、1，5-二氮杂四氢萘基(etrahydronaphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等。

术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”或“杂环基基团”是指稳定的非芳族5-至14-元单环或多环一价或二价残基，其可包括一个或多个稠合的或桥连的环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环，在所述环中具有1-3个独立选自氮、氧和硫中的杂原子，其中任意硫杂原子可任选地被氧化，任意氮杂原子可任选地被氧化或季铵化。除另有指明外，杂环可连接在产生稳定结构的任何合适杂原子或碳原子上，并且如果是取代的，可在产生稳定结构的任何合适杂原子或碳原子上被取代。示例性的和优选的杂环包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。

如上下文所允许的，术语“通式(I)的化合物”和等同的表达意旨包括通式(IA)的化合物、通式(IB)的化合物、通式(IC)的化合物和通式(ID)的化合物，包括单独的化合物，或者一些组合，或者全部化合物。

如上下文所允许的，术语“本发明的化合物”和等同的表达意旨包括此处描述的通式(I)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是可药用盐)和溶剂化物和水合物。通常和优选地，本发明的化合物和指定本发明化合物的通式应理解为仅包括本发明化合物的稳定化合物但排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可能字面上被认为包含在该化合物通式中。类似地，如上下文所允许的，当提及中间物时，不管其本身是否被要求保护，中间物意旨包括它们的盐和溶剂化物。为清楚起见，有时在上下文允许时在文本中指出具体实例，但是这些实例仅是阐述性的，并且在上下文允许时意图排除其它实例。

术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且说明书中包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，

“任选取代的芳基”是指芳基可被取代或者没有被取代，并且说明书中包括取代的芳基和没有取代的芳基。

术语“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指化合物足够牢固，能经受住从反应混合物中分离至有用的纯度，并且配制成有效的预防剂或诊断剂。例如，具有“悬空价键(dangling valency)”的化合物或为碳负离子的化合物不是本发明考虑的化合物。

术语“取代的”是指基团或部分的原子上的任何一个或多个氢(不管是否具体指定)被指定的取代基选择所代替，条件是不超过原子的正常原子化合价，并且所述取代生成稳定的化合物。如果连接至取代基的键表现出与连接环上两个原子的键交叉，那么所述取代基可连接至环上任意原子。当列出取代基而没有指出所述取代基通过哪个原子与该化合物的其余部分连接时，那么所述取代基可通过所述取代基上的任意原子被连接。例如，当取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基时，除另有指明外，所述哌嗪基、哌啶基或四唑基可通过所述哌嗪基、哌啶基或四唑基上的任意原子与本发明的化合物的其余部分连接。通常，当任何取代基或化合物中任何取代基或基团出现不止一次时，每次出现时的其定义独立于其它每次出现的定义。因此，例如，如果基团表示出被0至2个R⁵取代，那么所述基团任选被至多两个R⁵基团取代，并且每个R⁵独立地选自可能的R⁵的定义列举中。然而，只有在这种取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，所述组合才是允许的。

在具体实施方案中，术语“约”或“近似”是指在给定值或范围的20％内，优选在10％内，更优选在5％内。

此处描述的每个反应的产量表示为理论产量的百分比。

B.盐、前药、衍生物和溶剂化物术语和惯例

术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或有效药物的共价键接衍生物或载体，它们在表现出药理作用之前，经历至少一些生物转化。通常，所述前药具有可代谢断裂的基团，并且在体内快速转换，产生母体化合物，例如通过在血液中的水解作用，并且所述前药通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。为了改进化学稳定性、改进患者接受和顺应性、改进生物利用度、延长作用期限、改进器官选择性、改进配制(例如增加水溶性)和/或降低副作用(例如毒性)，配制前药。通常，前药本身在正常条件下具有弱的生物活性或者没有生物活性，并且是稳定的。利用本领域公知的方法，可容易从母体化合物中制备前药，所述方法例如下述文献中描述的那些，A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard(eds.)，Gordon&Breach，1991，特别是第五章：“Design andApplications of Prodrugs”；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery，K.B.Sloan(ed.)，MarcelDekker，1998；Methods in Enzymology，K.Widder et al.(eds.)，Vol.42，Academic Press，1985，特别是第309-396页；Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，5th Ed.，M.Wolff(ed.)，John Wiley&Sons，1995，特别是卷1和第172-178页和第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi and V.Stella(eds.)，Am.Chem.Soc.，1975；Bioreversible Carriers inDrug Design，E.B.Roche(ed.)，Elsevier，1987，在此整体引入这些文献，作为参考。

此处使用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的前药，在合理的医疗判断范围内，所述前药适用于与人类和低级动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险率相当，并且对于其预期用途是有效的；如有可能，为两性离子形式。

术语“盐”是指母体化合物的离子形式或者母体化合物与制备母体化合物的酸式盐或碱式盐的合适酸或碱的反应产物。可通过常规化学方法，从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成本发明化合物的盐。通常，如下制备盐：在合适溶剂中或者在溶剂的各种组合中，使游离碱或酸式母体化合物与化学剂量量的或过量的所需成盐无机或有机酸或碱反应。

此处使用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐，在合理的医疗判断范围内，所述盐适用于与人类和低级动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险率相当，通常是水溶性的或油溶性或可分散的，并且对于其预期用途是有效的。该术语包括可药用酸式加成盐和可药用碱式加成盐。由于实际上本发明的化合物的游离碱和盐形式均是有用的，所以盐形式的使用相当于碱式的使用。合适盐的列举，如S.M.Birge et al.，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中所示，在此整体引入，作为参考。

术语“可药用酸式加成盐”是指保留游离碱的生物效力和性能的那些盐，它们在生物学上不是不合需要的，并且是与下述无机酸和有机酸形成的，所述无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半亚磺酸(hemisulfic acid)、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸(hydroxymaleic acid)、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等。

术语“可药用碱式加成盐”是指保留游离酸的生物效力和性能的那些盐，它们在生物学上不是不合需要的，并且是与下述无机碱形成的，所述无机碱，例如氨或铵或金属阳离子(例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。特别优选为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒性的碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐；季胺化合物；取代的胺，包括天然形成取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、内铵盐、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N′-二苄基乙二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合(physical association)或者由溶质(例如，通式(I)的化合物)和溶剂(例如，水、乙醇或乙酸)形成的具有可变化学计量的复合物。该物理缔合可包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在一些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够解离。通常，选择的溶剂不干扰溶质的生物活性。溶剂化物包括溶液相和可分离的溶剂。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。

术语“水合物”是指其中一个或多个溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

如以下所述，本发明的化合物包括其游离碱或游离酸、它们的盐、溶剂化物和前药；尽管没有阐述或显示，在它们的结构中可包括氧化的硫原子或季铵化氮原子，特别是其可药用形式。这种形式，特别是可药用形式意旨包括在权利要求书范围内。

C.异构体术语和惯例

术语“异构体”是指具有相同的原子数目和种类的化合物，因此具有相同的分子量，但是原子在空间的排列或构型不同。该术语包括立体异构体和几何异构体。

术语“立体异构体”或“旋光异构体”是指稳定的异构体，其具有至少一个手性原子或具有产生垂直不对称面的阻碍旋转(例如，一些联苯类、丙二烯类和螺环化合物)并可旋转平面偏振光。因为在本发明的化合物中存在可能产生立体异构的不对称中心和其它化学结构，本发明预期立体异构体和它们的混合物。本发明的化合物以及它们的盐包括不对称的碳原子，并因此可以以单独立体异构体、外消旋体形式存在和以对映体和非对映异构体的形式存在。通常，这种化合物被制备成外消旋混合物。然而，如果需要，这种化合物可被制备成或分离成纯立体异构体，即为单独的对映体或非对映异构体，或者为富合立体异构体的混合物。如以下更详细描述的，化合物的单独立体异构体可从含所需手性中心的光学活性起始材料合成制备；或者制备对映体产物的混合物，然后分离或拆分，例如转换成非对映异构体的混合物，然后通过分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂或在手性色谱柱上直接分离对映体。特定立体化学结构的起始化合物可商业购买，或者可通过下述方法制备和用本领域公知技术拆分。

术语“对映体”是指一对互为非重叠镜像的立体异构体。

术语“非对映异构体”或“非对映体”是指互为非镜像的光学异构体。

术语“外消旋混合物”或“外消旋化合物”是指含有等量单独对映体的混合物。

术语“非外消旋混合物”是指不等量的单独对映体的混合物。

术语“几何异构体”是指由于围绕着双键的受限旋转自由而产生的稳定异构体(例如，顺-2-丁烯和反-2-丁烯)或具有环结构的稳定异构体(例如，顺-1，3-二氯环丁烷和反-1，3-二氯环丁烷)。因为碳-碳双键(烯烃键)、C＝N双键、环结构等可存在于本发明的化合物中，所以本发明包括由围绕着这些双键进行自由基排列而生成的或具有这些环结构中的各种稳定几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式约定或者使用E或Z体系指定取代基和异构体，其中术语“E”是指顺序更优选高的取代基位于双键的相对侧，术语“Z”是指顺序更高的取代基位于双键的同侧。有关E和Z立体异构现象的详尽论述，见J.March，Advanced Organic Chemistry：Resctions，Mechanisms，and Structure，4th ed.，John Wiley&Sons，1992，在此将其整体引入，作为参考。几个下述实例代表了单独的E异构体、单独的Z异构体，E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可通过例如x-射线衍射晶体分析法、1H-NMR和¹³C-NMR等分析方法来完成。

本发明的一些化合物可以以不止一种互变异构的形式存在。如上所述，本发明的化合物包括所有这些互变异构体。

本领域公知的是，化合物的生物和药理活性对化合物的立体化学是敏感的。因此，例如对映体通常呈现出显著不同的生物活性，包括药物代谢动力学性能(包括新陈代谢、蛋白结合等)的不同；以及药理性能(包括表现出的活性类型程度、毒性等)的不同。因此，本领域的技术人员将会理解到当一种对映体相对于其它对映体是富含的或者当从其它对映体中分离时，其可能是更活泼的，或者呈现出有益效果。另外，根据本公开内容和现有技术的知识，本领域的技术人员将知道如何分离、富集或者选择性地制备本发明化合物的对映体。

因此，尽管可使用外消旋型药物，但是这通常没有给药等量对映体型的纯药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映体可能是药理不活泼的，并且仅起到简单的稀释剂的作用。例如，尽管以前给药外消旋化合物形式的布洛芬，但是已经显示出，作为抗炎剂只有布洛芬的S-异构体是有效的(然而对于布洛芬的情况下，然而尽管R-异构体是不活泼的，但是它在体内转换成S-异构体，因此外消旋型药物的作用速度低于纯S-异构体的作用速度)。此外，对映体的药理活性可具有不同的生物活性。例如，S-青霉胺是慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺是有毒的。实际上，某些纯化的对映体比外消旋体有利，正如已经报道过的一样，纯化的单独异构体比外消旋混合物具有更快的经皮穿透率。参见美国专利5,114,946和4,818,541。

因此，如果一种对映体比其它对映体在药理上更活泼的，毒性更低，或者在体内具有优选分布(disposition)，那么择优给药对映体，将在治疗上是更有利的。以这种方式，接受治疗的患者将暴露至更低的药物总剂量中，以及暴露至更低剂量的可能是有毒的对映体或其它对映体的抑制剂。

纯对映体或具有所需对映体过量(ee)或对映体纯度的混合物的制备由多种方法中的一种或多种来完成：(a)分离或拆分对映体；或(b)本领域技术人员已知的对映选择性合成，或它们的组合。这些拆分方法通常取决于手性识别，包括，例如使用手性固定相的色谱法、对映选择性主-客体络合、使用手性助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶和非酶动力学拆分，或自发对映选择性结晶。这些方法概述性地描述于Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(2nd Ed.)，G. Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley and R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley&Sons，1999；and Satinder Ahuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000。此外，存在定量对映体过量或纯度的等同公知的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型和构象的分配，例如CD/ORD、X射线衍射晶体分析法或NMR。

通常，如果在化合物名称或结构中没有具体指出具体的立体化学或同质异构型，那么意指化学结构或化合物的所有互变异构型和同质异构型和混合物，不管是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物。通常，当拆分外消旋混合物时，优选为一种对映体。

D.给药和诊断和治疗术语和惯例

术语“患者”包括人类和非人类哺乳动物。

术语“有效量”是指在给药或使用本发明化合物的上下文中，本发明化合物的量足够获得所需的效果或结果。取决于上下文，术语有效量可包括药用有效量或诊断有效量，或者与其同义。

术语“药用有效量”或者“治疗有效量”是指当给药需要本发明化合物的患者时，本发明化合物的量足够进行治疗本发明化合物对其具有效用的疾病状态、病情或障碍。这种量对诱发研究人员或临床医师寻求的组织、系统或患者的生物或医学反应是足够的。构成治疗有效量的本发明化合物的量将随以下的因素而变化，例如，所述因素为化合物及其生物活性、给药用的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速率、治疗期限、待治疗的病情状态或障碍的种类及其严重性、与本发明化合物联用或同时使用的药物、患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种治疗有效量可由具备自身知识、现有技术和本申请公开知识的本领域技术人员按照惯例确定。

术语“诊断有效量”是指当用于诊断方法、装置和检测中时，本发明化合物的量足够获得该诊断方法、装置或检测所需的诊断效果或所需的生物活性。这种量对在诊断方法、装置或检测中诱发生物或医学反应是足够的，所述生物或医学反应包括研究人员或临床医师寻求的患者内或体外或体内组织或系统的生物或医学反应。构成诊断有效量的本发明化合物的量将随以下的因素而变化，例如，所述因素为化合物及其生物活性、所使用的诊断方法、装置或检测、给药用的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速率、治疗期限、与本发明化合物联用或同时使用的药物、并且如果受试者是患者，则患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种诊断有效量可由具备自身知识、现有技术和本申请公开知识的本领域技术人员按照惯例确定。

术语“调节”是指化合物改变糖皮质激素受体功能的能力，例如通过结合、刺激或抑制糖皮质激素受体功能反应。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“调质”是指调节糖皮质激素受体功能的化合物。因此，调质包括，但不限于，激动剂、部分激动剂、拮抗剂和部分拮抗剂。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“激动剂”是指当与糖皮质激素受体结合时，增强或增加糖皮质激素受体功能的化合物。因此，激动剂包括部分激动剂和完全激动剂。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“完全激动剂”是指即使当存在备用(未占据)的糖皮质激素受体时，从糖皮质激素受体中诱发最大刺激反应的化合物。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“部分激动剂”是指即使在使存在的糖皮质激素受体饱和的足够浓度下，不能从糖皮质激素受体中诱发最大刺激反应的化合物。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“拮抗剂”是指直接或间接抑制糖皮质激素受体功能的化合物。因此，拮抗剂包括部分拮抗剂和完全拮抗剂。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“完全拮抗剂”是指即使当存在备用(未占据)的糖皮质激素受体时，从糖皮质激素受体中诱发最大抑制反应的化合物。

在描述本发明化合物的上下文中使用的术语“部分拮抗剂”是指即使在使存在的糖皮质激素受体饱和的足够浓度下，不能从糖皮质激素受体中诱发最大抑制反应的化合物。

术语“治疗(treating)”或“处理(treatment)”是指治疗患者内的疾病状态，并包括：

(i)防止患者内发生疾病状态，特别是当该患者遗传上或者易感染该疾病状态，但是仍然没有诊断出患有该疾病；

(ii)抑制或减轻患者内的疾病状态，即阻止或减缓其发病；或

(iii)缓解患者内的疾病状态，即使疾病状态消退或治疗疾病状态。

制备通式(IA)、通式(IB)、通式(IC)和通式(ID)化合物的合成方法概述

本发明还提供了制备通式(IA)、通式(IB)、通式(IC)和通式(ID)化合物的方法。在全部方案中，除另有指明外，以下通式中的R¹至R⁵应具有上述本发明通式(I)中的R¹至R⁵的意义；并且合适时，以下通式中的R¹至R⁶应具有上述本发明通式(IB)、通式(IC)或通式(ID)中的R¹至R⁶的意义。制备本发明化合物中使用的中间物可以购买获得或者容易由本领域的技术人员已知的方法制备的。

最佳的反应条件和反应时间可随所使用的具体反应物而变化。除另有指明外，本领域的普通技术人员容易选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。具体过程在实验实施例部分提供。通常，需要时，可通过薄层色谱法(TLC)监控反应进展，并且中间物和产物可通过硅胶上的色谱法和/或通过重结晶来纯化。

通式(IA)、通式(IC)和通式(ID)的化合物可用方案I中概述的方法来制备。

方案I

如方案1中所述，在合适溶剂(例如THF或乙醚)中，用合适的还原剂(例如氢化铝锂)还原通式(II)的酯中间物(其中R′为Me或Et)，生成通式(III)的1，2-二醇。1，2-二醇的氧化裂解反应是本领域公知的，并且可在合适溶剂(例如，甲醇)中用高碘酸或四醋酸铅获得，以生成酮(IV)。在合适溶剂(例如THF或乙醚)中，使酮(IV)与合适有机金属试剂R⁵R⁴M(例如格利雅试剂，其中M为MgBr或MgCl，或者金属锂试剂，其中M为Li)反应，生成所需的通式(I)的化合物。这种金属锂试剂或格利雅试剂是本领域公知的，例如格利雅试剂容易如下制备：在无水条件下，使相应的卤化物(R⁵R⁴X，其中X为Br或Cl)与金属镁在合适溶剂(例如乙醚或THF)中反应。上述金属锂试剂容易如下制备：在无水条件下，使R⁵R⁴H(其中R⁵为杂芳基)与烷基锂试剂(例如，二异丙氨基锂(LDA))在合适溶剂(例如乙醚或THF)中反应。

可供选择地，使酮(IV)与合适试剂反应，生成环氧化物(V)。反应环氧化物(V)与所需的R⁵H或R⁵M(M为Na或Li)，生成所需的通式(I)产物。反应可如下进行：在合适溶剂(例如DMF)中加热R⁵H和环氧化物(V)；在合适碱(例如乙醇中乙醇钠)的存在下，加热共同在溶剂中的R⁵H和环氧化物(V)；或者在合适溶剂(例如DMF或DMSO)中反应R⁵M和环氧化物(V)。这种有机金属试剂可通过在合适溶剂(例如THF、DMF或DMSO)中用NaH、LiH或其它试剂处理R⁵H或使用本领域的普通技术人员已知的方法来生成。

方案II概述了可用于获得通式(IA)化合物的另一方法。

方案II

在方案II中，使三氟丙酮酸乙酯与取代的烯丙基格利雅试剂反应，生成烯烃(VI)。在合适路易斯酸(例如AlCl₃)存在下烯烃(VI)与2，3-二氢苯并呋喃反应(本领域中称为“Friedel-Crafts烷基化作用”)，得到酯(VII)。用合适还原剂(例如氢化铝锂(LAH))在溶剂(例如THF)中还原酯(VII)，生成1，2-二醇(VIII)。1，2-二醇(VIII)的氧化裂解反应可在合适溶剂(例如，甲醇)中用高碘酸钠或四醋酸铅实现，以生成酮(IX)。酮(IX)与合适卤素(Cl₂、Br₂或I₂)或卤化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))反应，得到酮(X)。用合适有机金属试剂R⁵R⁴M(其中M为Li或MgX，和X为Cl、Br或I)处理酮(IX)或(X)，生成所需的通式(IA)的化合物，其中R¹为任选取代的2，3-二氢苯并呋喃基和R¹为甲基。

通式(IA)的化合物也可用方案III中概述的方法来制备。

方案III

在该方法中，在碱性条件下，偶联三氟乙酸酐和N，O-二甲基羟胺盐酸化物，得到三氟乙酰胺(XI)(Weinreb酰胺)。使Weinreb酰胺(XI)与带有R²和R³的溴化乙烯基镁，得到三氟甲基烯酮中间物(XII)。使三氟甲基烯酮中间物(XII)与有机铜试剂反应，得到1，4-加成产物(IV)，所述有机铜试剂是用铜盐处理格利雅试剂或有机锂试剂而获得的。使该三氟酮中间物(IV)与有机金属试剂R⁴R⁵M(如方案I所述)反应，得到所需的通式(IA)的化合物。

通式(IA)的化合物(其中R⁴-R⁵为任选取代的苯并咪唑-2-基甲基)可由方案V中概述的过程来制备。

方案IV

如方案IV中所述，在强碱(例如二异丙氨基锂(LDA))存在下，在合适溶剂(例如THF)中，使三氟甲基酮(IV)与乙酸乙酯反应。水解中间物酯，例如通过用碱溶液处理，生成羧酸中间物(XIII)。然后，在本领域已知的标准偶联条件下，将该羧酸中间物(XIII)与任选取代的苯二胺偶联，例如在合适溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在1-羟基苯并三唑存在下用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)处理，得到化合物(XIV)。通过本领域公知方法进行的环闭作用(例如，通过用聚磷酸处理而进行的酸催化环闭作用)生成所需的通式(IA)化合物。

通式(IB)的化合物也可用方案V中概述的过程来制备。

方案V

在方案V中，在合适碱(例如三乙胺)存在下，使取代的苯酚(XV)与带有R²和R³的丙烯酰氯(XVI)反应，生成中间物酯；在合适溶剂(例如二硫化碳)中，用路易斯酸(例如三氯化铝)处理而环化该中间物酯，生成内酯(XVII)。用合适胺HNR″R′″(例如吗啉)处理内酯(XVII)，使得在生成的酰胺(XVIII)中，-NR″R′″将在随后的反应中用作离去基团。保护形成的中间物苯酚，例如通过在合适碱(例如氢氧化钾)存在下，与甲基碘反应，形成保护的苯酚(XVIII)，此时具有甲氧基。然后在合适溶剂(例如THF或乙醚)中，使酰胺(XVIII)与有机金属试剂R⁶M(例如格利雅试剂，其中M为MgBr或MgCl，或者有机锂试剂，其中M为Li)反应，生成酮(XIX)。如方案I最后一步中所述，使酮(XIX)与R⁵R⁴M反应，生成所需的通式(IB)化合物，其中R¹为任选取代的甲氧基苯基。

在更普通的程序中，适于各种R¹的是，可使用类似于方案III中描述的方法。如方案VI中所述，使用带有R⁶的Weinreb酰胺，可使用方案III中所述的方法，制备所需的酮(XX)和通式(IB)的化合物。

方案VI

方案VII中阐述了制备方案I、III和IV的中间物(IV)和方案V的酮(XX)的替代方法。

方案VII

如方案VII中所述，在本领域称为Knoevenagel缩合的反应中，使带有R¹和R²的酮(XXI)与氰基醋酸酯(XXII)缩合(其中R′为Me或Et)，生成烯烃(XXIII)。在铜盐(例如CuI)存在下，使烯烃(XXIII)与合适有机金属试剂(例如R¹M，其中M为MgBr、MgCl或Li)反应，得到酯(XXIV)。水解酯(XXIV)，然后在合适溶剂混合物(例如DMSO和水)中，在合适试剂(例如氯化钠)存在下，对生成的酸进行伴随脱羧，生成相应的腈(XXV)。还原腈(XXV)，得到醛(XXVI)，例如在合适溶剂(例如二氯甲烷)中通过用合适还原剂(例如二异丁基氢化铝(DIBAL))进行还原，形成醛(XXVI)。在合适氟化物源(例如氟化四丁基铵)存在下，用三甲基(三氟甲基)硅烷处理醛(XXVI)，生成醇(XXVII)。通过本领域公知的方法氧化醇(XXVII)，例如在合适溶剂(例如二氯甲烷)中用Dess-Martin periodinane试剂进行处理来氧化醇(XXVII)，生成酮(IV)。

可供选择地，在合适溶剂(例如THF或乙醚)中，用合适有机金属试剂R⁶M(例如格利雅试剂，其中M为MgBr或MgCl，或者有机锂试剂，其中M为Li)处理醛(XXVI)，生成醇(XXVIII)。随后用本领域公知的方法氧化醇(XXVIII)，生成酮(XX)。

另外，方案VII中的酮(XX)可从方案VIII中描述的酮(IV)来制备。

方案VIII

在方案VIII中，在合适碱(例如NaOH)的存在下和在合适溶剂混合物(水和乙醇的混合物)中，裂解酮(IV)，生成酸(XXIX)。用合适胺HNR″R′″(例如吗啉)处理酸(XXIX)，使得-NR″R′″将在随后的反应中用作离去基团。然后在合适溶剂(例如THF或乙醚)中，使生成的酰胺(XXX)与有机金属试剂R⁶M(例如格利雅试剂，其中M为MgBr或MgCl，或者有机锂试剂，其中M为Li)反应，生成酮(XX)。可供选择地，用合适还原剂(例如氢化铝锂(LAH))在溶剂(例如THF)中处理酸(XXIX)，生成醇(XXXI)。根据本领域普通技术人员公知的方法氧化醇(XXXI)，例如在合适溶剂(例如二氯甲烷)中用Dess-Martin periodinane试剂进行处理来氧化醇(XXXI)，生成醛(XXVI)。

如前述方案VII中所述，在溶剂(例如THF或乙醚)中，使醛(XXVI)与合适有机金属试剂R⁶M(M为MgBr、MgCl或Li)反应，生成醇(XXVIII)；通过例如Swern氧化或用Dess-Martin periodinane处理等方法氧化成醇(XXVIII)，生成酮(XX)。

通式(IA)的化合物(其中R⁴-R⁵为任选取代的吲哚-2-基甲基)可由方案IX中概述的过程来合成。

方案IX

如方案IX所描述的，在合适溶剂(例如DMSO)中，使酮(IV)与硫叶立德(sulfur ylide)反应，生成环氧化物(V)。在合适溶剂(例如DMSO)中，用合适乙炔化物试剂(例如三甲基甲硅烷基乙炔化锂(M为Li)打开环氧化物(V)，然后在合适溶剂中用合适氟化物源进行脱保护，生成炔(XXXI)。在合适催化剂、碱和溶剂(例如，二氯双(三苯基膦)钯(II)、CuI、三乙胺和DMF)的存在下，用合适偶联配偶体(coupling partner)(例如任选取代的苯胺或硝基苯(X为OTf、I或Br))处理炔(XXXI)，生成炔(XXXII)。在合适溶剂(例如乙酸)中，用合适金属还原剂(例如铁)还原中间物(XXXII)，生成苯胺(XXXIII)。用合适保护基团(例如三氟乙酰基)保护苯胺(XXXIII)是本领域公知的，并且可在合适溶剂(例如二氯甲烷)中用三氟乙酸酐处理来实现。在合适溶剂(例如甲醇)中，用合适碱(例如1，1，3，3-四甲基胍)环化生成的中间物，生成三氟乙酰基保护的吲哚，该吲哚在原位经历酰基脱保护，生成通式(IA)的化合物。

通式(IA)的化合物(其中R⁴-R⁵为任选取代的吖吲哚-2-基甲基)可由方案X中概述的过程来制备。

方案X

在合适溶剂(例如THF)中用合适炔丙基化试剂(例如炔丙基倍半溴化铝)处理酮(IV)，得到炔(XXXI)。在合适催化剂、碱和溶剂(例如，二氯双(三苯基膦)钯(II)、CuI、三乙胺和DMF)的存在下，使高炔丙醇(homopropargylalcohol)(XXXI)与合适偶联配偶体(例如，任选取代的和保护的氨基吡啶、任选取代的和保护的氨基嘧啶或任选取代的和保护的氨基哒嗪)反应，生成炔(XXXIV)，其中选自A、W、Y和Z中的一个或两个原子是氮，且其余的原子是碳，X为I或Br，PG为H或BOC(叔丁氧基羰基)。在合适溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮(NMP))中，通过用合适碱(例如叔丁醇钾)处理，将炔(XXXIV)(其中PG为H)转换为相应的任选被保护的通式(IA)的吖吲哚或二吖吲哚。此外，在合适溶剂混合物(例如水和甲醇的混合物)中，用合适碱(例如，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))环化含有N-BOC基团的炔(XXXIV)，生成所需的通式(IA)产物。可供选择地，炔(XXXIV)的N-BOC保护基团可通过在合适溶剂(例如乙酸乙酯)中用合适酸(例如HCl)处理来除去，生成相应的胺盐；在叔丁醇钾的存在下，在NMP中环化该胺盐，生成通式(IA)的化合物。

此外，通式(I)的化合物(其中R¹为任选取代的芳基)可通过方案XI中所述的顺序转化为通式(I)的化合物(其中R¹进一步任选被官能化)。

方案XI

如方案XI中所述，可在合适温度和在适当气氛环境(例如氩)下，在合适溶剂或溶剂混合物(例如DME、甲醇和DMF的混合物)中，在合适催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))与合适碱(例如碳酸钾)的存在下，用合适偶联配偶体，(例如，硼酸(boronic acid)或硼酸酯(boronic ester))处理通式(I)的化合物(其中R¹为任选取代的芳基，其中取代基之一是合适的偶联基，例如Cl、Br、I或OTf)，生成通式(I)的化合物，其中R¹进一步任选被官能化。可供选择地，在[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下，在DME和碳酸钾中，在合适条件(例如，100℃加热)下，用适当的偶联配偶体(例如，双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron)，将通式(I)的化合物(其中R¹为任选取代的芳基，且含有合适基团，例如Cl、Br、I或OTf)转化为其相应的硼酸酯(XXXV)。接着，通过用合适芳基卤化物处理，并且在合适的、上述指定的偶联条件下处理，将通式(XXXV)的硼酸酯转化为通式(I)的化合物(其中R¹任选被官能化)。根据偶联配偶体的商业或合成可获得性，在所述两种方法中进行选择，这取决于本领域的技术人员的判断。

如方案XII中所述，可将通式(IA)的化合物(其中R⁴R⁵为氰基-取代的吖吲哚-2-基甲基或氰基-取代的吲哚-2-基甲基)转化为通式(IA)的化合物(其中R⁴R⁵任选被官能化)。

方案XII

通过用合适有机金属试剂(例如R′M，其中M为MgI、MgBr、MgCl或Li，R′为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基)处理，可将通式(IA)的化合物(其中R⁴R⁵为氰基-取代的吖吲哚-2-基甲基(X为氮和Y为碳，或者X为碳和Y为氮)或氰基-取代的吲哚-2-基甲基(X和Y为碳)转换为相应的酮。在合适溶剂(例如THF)中，用合适还原剂(例如硼烷·二甲硫络合物)还原氰基，生成带有1°胺部分的通式(IA)的化合物。此外，在酸催化剂(例如HCl)的存在下，用醇(例如甲醇)处理带有氰基的通式(IA)的化合物，得到相应的酯。在合适的溶剂混合物(例如THF、水和甲醇的混合物)中，通过用合适碱(例如氢氧化锂)处理，以水解生成的酯，生成含有羧酸部分的通式(IA)的化合物。使用本领域的技术人员已知的标准肽偶联条件，可将生成的通式(IA)的羧酸转换为酰胺。这种转换可通过在合适碱(例如N，N-二异丙基乙基胺)的存在下，在适当的溶剂(例如DMF或乙腈)中用合适胺HNR″R′″和合适活化试剂(例如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC))处理来进行。可供选择地，用合适还原剂(例如氢化铝锂(LAH))在合适溶剂(例如THF)中还原带有酯基的通式(IA)化合物，得到相应的醇。在合适溶剂(例如丙酮)中，用合适氧化剂(例如锰(IV)氧化物)氧化生成的醇，生成所需的含有醛基的通式(IA)的化合物。可通过本领域公知的方法，如还原性氨化，将这种醛转换为相应的胺。在合适溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，在合适还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)和适当的酸催化剂(例如乙酸)的存在下，通过醛与合适胺HNR″R′″的反应，进行这种官能团的相互转换。

通式(ID)的化合物也可用方案XIII中概述的过程来制备。

方案XIII

在方案XIII中，在合适碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS))的存在下，在合适溶剂(例如DMSO)中，用烯丙基溴处理腈(XXXVIII)，生成相应的腈(XXXIX)。在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，用合适还原剂(例如DIBAL)还原腈(XXXIX)，得到醛(XL)。用合适还原剂(例如氢化铝锂(LAH))在合适溶剂(例如THF)中进一步还原醛(XL)，生成醇(XLI)。在合适碱(例如氢化钠(NaH))的存在下，在适当的溶剂(例如DMF)中，使醇(XLI)和甲基碘反应，生成醚(XLII)。通过本领域公知的氧化裂解方法，例如用臭氧处理，将醚(XLII)转换为醛(XLIII)。在氟化物源(例如氟化四丁基铵(TBAF))的存在下，使合适的亲核三氟甲基化试剂(例如三甲基(三氟甲基)硅烷)与醛(XLIII)反应，生成醇(XLIV)。随后用合适的氧化剂(例如Dess-Martinperiodinane试剂)氧化醇(XLIV)，生成三氟甲基酮(XLV)。在合适溶剂(例如THF)中，使酮(XLV)与合适有机金属试剂R⁵R⁴M(其中M为Li或MgX，和X为Cl、Br或I)反应，得到通式(ID)的化合物。

为更完整地理解本发明，提出了下述实施例。正如本领域的技术人员所认识到的，这些实施例的目的是阐述本发明的实施方案，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围，具体的试剂或条件可根据单独化合物的需要来改变。因此，实施例阐述了本发明的特定化合物或中间物(其可用于合成本发明的化合物)的合成，正如本领域的技术人员所理解的，本文所公开的全部化合物可由此处公开的一种或多种方法来制备。使用的起始材料可以购买得到，或者可由本领域的技术人员容易购得的材料制备。

实验实施例

实施例1：合成(3-碘代吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(4-碘代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

根据T.A.Kelly et al.，J.Org.Chem.，1995，60，p.1875中描述的方法制备标题产物。

实施例2：合成(2-溴代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将2-溴-3-甲基吡啶(25.0mL，213mmol)加入过锰酸钾(87.7g，555mmol)的800mL水溶液中，并回流搅拌该混合物。5小时后，蒸馏出600mL水，过滤残余的悬浮液。用两份50mL热水洗涤残余物，用浓盐酸酸化合并的滤出物。过滤出白色沉淀，并在真空炉中干燥，得到26.8克2-溴代烟酸(62％产率)。

将二苯基磷酰基叠氮化物加入2-溴代烟酸(15.0g，74.0mmol)和三乙胺(11.4mL，81.4mmol)的140mL无水叔丁醇溶液中。回流搅拌该反应混合物2小时，冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶解于150mL乙酸乙酯中，并用三份50mL水，三份50mL饱和碳酸氢钠水溶液和用两份50mL盐水洗涤。有机层用硫酸镁(MgSO₄)干燥，过滤，并真空浓缩。残余物静置后结晶，得到15.3克标题产物(76％产率)。

实施例3：合成4-氨基-3-碘-2-甲基吡啶和4-氨基-3-碘-6-甲基吡啶

缓慢加热大烧瓶内的2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3.80g，24.6mmol)的100mL乙酸溶液与铁粉(6.89g，124mmol)(注意：反应在变成棕色后是强烈放热的)。将生成的浆料在80℃加热2小时。真空除去过量乙酸，将残余物溶解(take up)在20％氢氧化钠水溶液中，添加100mL氯仿(CHCl₃)，通过

助滤剂过滤混合物。用两份200mL氟仿萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。使用粗产物(2.2g，83％产率)，而没有进一步纯化。

将KI(1.96g，11.9mmol)和I₂(1.87g，7.36mmol)在10mL水中的溶液加入2-甲基吡啶-4-基胺(1.00g，9.25mmol)和碳酸钠(683mg，6.44mmol)的5mL水的回流溶液中。将混合物加热回流2小时，冷却至室温，并用20mL乙酸乙酯(EtOAc)处理。分离各相，用三份20mL乙酸乙酯萃取水层。用饱和硫代硫酸钠水溶液(Na₂S₂O₃)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。对生成的残余物进行急骤层析分析(30％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯，梯度)，得到4-氨基-3-碘-6-甲基吡啶(第一洗脱：226mg，11％产率)和4-氨基-3-碘-2-甲基吡啶(第二洗脱：116mg；5％产率)。

实施例4：合成4-氨基-3-溴-2，6-二甲基吡啶

用若干小份的铁粉(21.8g，390mmol)处理4-硝基-2，6-二硝基吡啶-N-氧化物(11.0g，65.4mmol)的50mL乙酸溶液，同时快速搅拌混合物，逐渐加热至50℃(注意：反应在该温度是强烈放热的)。放热停止后，将混合物在80℃再加热1小时。用50mL水处理生成的固化混合物，并通过助滤剂过滤悬浮液。用约200mL 6N氢氧化钠溶液处理滤出物，直到该溶液的pH值为碱性(＞12)。用三份300mL氯仿萃取生成的绿色悬浮液。合并萃出物，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到淡黄色晶体(5.70g，71％产率)。

室温下，在水浴中，历时10分钟，用溴(0.84mL，16.3mmol)的2mL乙酸溶液逐滴处理2，6-二甲基吡啶-4-基胺(2.00g，16.4mmol)的5mL乙酸溶液。1小时后，用40mL 20％氢氧化钠溶液处理生成的浆料，用三份100mL二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取。合并的萃出物在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。将生成的固体(起始材料-所需产物-二溴副产物(1∶3∶1))溶解于100mL热乙烷中，并热过滤，除去不溶的起始材料。使滤出物冷却至室温，得到标题产物，为白色微细针状物(1.30g，40％产率)。

实施例5：合成4-氨基-3-溴-6-氰基-2-甲基吡啶

在氮气(N₂)气氛中，于70℃下，加热4-硝基甲基吡啶-N-氧化物(10.0g，64.9mmol)和硫酸二甲酯(6.39mL，64.5mmol)6小时。将冷却至室温时固化的暗褐色混合物溶解于20mL水中，冷却至-10℃，同时剧烈搅拌，用KCN(5.04g，77.4mmol)的20mL水溶液逐滴处理。将该混合物升温在室温过夜。将生成的黑色多相混合物溶解于50mL乙酸乙酯和50mL水中。分离各相，水层用两份50mL乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。急骤层析分析(20％至50％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)，得到棕色固体产物(2.80g，27％产率)。

将50mL乙醇和15mL饱和氯化铵(NH₄Cl)水溶液的混合物中的2-氰基-6-甲基-4-硝基吡啶(1.9g，11.6mmol)与铟粉(7.00g，60.9mmol)加热至6℃，并保持3天。然后加入20mL水，通过

助滤剂过滤浆料，用甲醇洗涤垫塞。真空浓缩滤出物，除去挥发性有机物，用三份20mL二氯甲烷萃取。合并的萃出物在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(30％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯，梯度)，得到棕褐色固体(580mg，27％产率)。

根据制备4-氨基-3-溴-2，6-二甲基吡啶的方法，将4-氨基-6-甲基吡啶-2-甲腈转换为标题产物，产率为57％。

实施例6：合成5-氨基-6-溴吡啶-2-甲腈

将5-氨基吡啶-2-甲腈(2.38g，20mmol)溶解于6mL冰醋酸中。历时30分钟，逐滴添加溴(1mL，20mmol)的2.5mL冰醋酸溶液，同时用水浴控制为室温。在室温下搅拌生成的浆料1小时，用50mL 20％氢氧化钠水溶液洗涤，并用三份160mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，过滤，并真空浓缩。通过从乙酸乙酯-己烷结晶，纯化残余物，得到5-氨基-6-溴吡啶-2-甲腈(1.42g，35％产率)。

实施例7：合成(6-氰基-4-碘代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将(4-碘代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，10mmol)溶解于100mL二甲氧基乙烷中。添加间氯过氧苯甲酸(77％重量，3.36g，15mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。真空浓缩混合物，再次溶解在400mL乙酸乙酯中，用两份200mL饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液洗涤。分离各相，水层用两份100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。从乙酸乙酯-己烷结晶，得到(4-碘-1-氧吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.65g，79％产率)。

在90℃加热(4-碘-1-氧吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.65g，7.6mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(4mL，30mmol)、三乙胺(2.6mL，18.9mmol)和40mL无水乙腈的混合物2.5小时。真空浓缩混合物，用500mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液处理，直到水层为碱性。分离各相后，用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(2∶98至8∶92乙酸乙酯-己烷，梯度)得到(6-氰基-4-碘代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(185mg，7％产率)。

实施例8：合成(2-氰基-3-碘代吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将(3-碘代吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，10mmol)溶解于100mL二甲氧基乙烷中。添加间氯过氧苯甲酸(77％重量，3.36g，15mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。真空除去溶剂后，将残余物溶解于400mL乙酸乙酯中，并用两份200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各相，水层用两份100mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。从乙酸乙酯-己烷结晶，得到(3-碘-1-氧吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.95g，58％产率)。

在90℃加热(3-碘-1-氧吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.95g，5.79mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(3mL，23mmol)、三乙胺(2mL，14.5mmol)在30mL无水乙腈中的混合物至回流达2.5小时。然后真空除去溶剂。用500mL二氯甲烷稀释残余物，用饱和碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液处理，直到水层为碱性。分离各相，用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(2∶98至8∶92乙酸乙酯-己烷，梯度)得到(2-氰基-3-碘代吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.22g，61％产率)。

实施例9：合成5-氨基-6-溴-2-甲氧基吡啶

用溴(12.9g，0.081mol，1.0当量)逐滴处理2-甲氧基-5-氨基吡啶(10g，0.081mol，1.0当量)和乙酸钠(6.6g，0.081mol，1.0当量)在60mL乙酸中的搅拌混合物。20分钟后，将反应混合物倾倒至1000mL 10％氢氧化钠水溶液中，并用三份250mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并蒸发至干。在SiO₂上进行色谱分析(20％乙烷的二氯甲烷溶液)得到5-氨基-6-溴-2-甲氧基吡啶(6.5g，40％产率)，为紫色固体。

实施例10：合成(4-碘-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

对Pd(PPh₃)₄(354mg，1.58mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(5.00g，31.5mmol)和苯基硼酸(4.61g，37.8mmol)的混合物脱气，并充入氮气三次。用40mLDME和2M碳酸钾(80.0mmol)水溶液处理混合物，并加热回流。4小时后，将反应混合物冷却至室温，并用100mL乙酸乙酯和50mL水稀释。分离各相，水层用三份100mL乙酸乙酯萃取。用100mL盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)得到4.60克5-硝基-2-苯基吡啶(73％产率)。

用钯(10％，在碳上，500mg)处理5-硝基-2-苯基吡啶(4.60g，23.0mmol)和BOC酐(15.0g，68.9mmol)在25mL甲醇和25mL乙酸乙酯混合物中的溶液。在室温下，于50psi的氢气(H₂)中，振动生成的混合物。18小时后，用20mL二氯甲烷稀释混合物，通过

助滤剂的垫塞过滤，并真空浓缩。用乙酸乙酯粉碎生成的固体，过滤，并干燥，得到5.54克(6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(89％产率)。

在-78℃下，用n-BuLi处理(6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.54g，20.5mmol)和TMEDA(6.49mL，43.0mmol)的100mL无水乙醚溶液。在-78℃处理15分钟后，将混合物升温至-10℃，并再搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却至-78℃，逐滴添加碘在10mL THF和100mL乙醚的混合物中的溶液中。在-78℃处理2小时后，使混合物升温至0℃，并用400mL饱和氯化铵水溶液猝灭。用五份100mL饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层。用三份200mL乙酸乙酯萃取合并的水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(0％至70％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)得到900mg标题产物，为黄色油状物，其随着时间而固化(11％产率)。

实施例11：合成(4′-碘-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)氨基甲酸叔丁酯

将2-氯-5-硝基吡啶(10g，63.3mmol)溶解于150mL THF中。然后，加入20mL哌啶，并在室温下搅拌生成的混合物18小时。然后，用200mL水和100mL乙醚稀释具有大量沉淀物的反应混合物。充分混合各层，并分离。有机层在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将嫩黄色固体再次溶解于35mL二氯甲烷中，并强烈搅拌，添加乙烷，直到产物开始沉淀。过滤收集嫩黄色固体，并干燥，得到12.5克5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶。

在Parr振荡器瓶中，将5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(12.5g，60.4mmol)悬浮于125mL甲醇中，并加入16克二叔丁基二碳酸酯，然后加入500mg氧化铂。于55psi的氢气(H₂)中，振动生成的混合物2小时，然后在氩气气氛下搅拌过夜。16小时后，通过硅藻土的垫塞过滤混合物，并真空浓缩。用己烷粉碎粗残余物，并过滤。硅胶上的色谱分析(100％二氯甲烷至30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，梯度)生成6.9g(41.2％产率)的(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

以与制备(4-碘-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯时所述的相同方式，从(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题产物。

实施例12：合成4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-碘-2-甲氧基吡啶

将4-氨基-2-氯吡啶(15g，117mmol，1.0当量)溶解于100mL THF。加入甲醇钠的甲醇溶液(1.0M，234mL，234mmol，2.0当量)，并将生成的溶液回流16小时。将反应混合物倾倒至500mL快速搅拌的饱和碳酸氢钠溶液中。加入500mL乙酸乙酯，并分离各层。有机层在硫酸钠上干燥，滗析，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(30％乙酸乙酯的己烷溶液)生成标题化合物，为黄色固体(2.1g)。

将4-氨基-2-甲氧基吡啶(2.1g，16.9mmol，1.0当量)溶解于35mL乙酸乙酯中。加入BOC酐(5.4g，25.4mmol，1.5当量)，并将生成的溶液回流3小时。冷却反应，并真空浓缩。用100mL己烷粉碎残余物，生成灰白色的沉淀物，收集沉淀物，并真空干燥，得到标题产物(1.8g)。

在惰性气氛下，用2.79mL N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(18.5mmol，2.3当量)处理4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲氧基吡啶(1.8g，8.03mmol，1.0当量)的100mL无水乙醚溶液。将生成的溶液冷却至-78℃，用n-BuLi(2.5M，7.2mL，18.0mmol，2.24当量)处理，并升温至-7℃。在-7℃至0℃搅拌反应3小时，冷却至-78℃，并用碘(3.05g，12mmol)的30mL无水THF溶液处理。在室温下，搅拌生成的混合物16小时。加入200mL饱和氯化铵溶液和100mL乙醚。分离各相，用100mL硫代硫酸钠(10％水溶液)洗涤有机层，在硫酸钠干燥，滗析，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(100％二氯甲烷至5％甲醇的二氯甲烷溶液，梯度)生成标题产物(650mg，23％产率)，为白色蜡状物。

实施例13：合成5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-碘-2-(异丙氧基)吡啶

搅拌2-氯-5-硝基吡啶(15g，95mmol)和28mL异丙醇(366mmol)的混合物的100mL无水THF溶液，直到固体溶解。在冰浴中冷却生成的溶液，并历时45分钟用叔丁醇钾(1M在THF中，115mL，115mmol)逐滴处理。用75mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应，并用100mL乙酸乙酯稀释。分离各相，有机层在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。用己烷粉碎该残余物，在室温下搅拌过夜。过滤混合物，真空浓缩滤出物，得到15.7克暗橙色油状物，该油状物用于下一步骤，不经进一步纯化。

将5-硝基-2-异丙氧基吡啶(15.7g，86mmol)溶解于125mL甲醇中，并转移到Parr瓶中。加入钯(10％，在碳上，1.57g)和BOC酐(28.2g，129mmol)。在50pis的氢气中，在Parr振荡器上，振动生成的混合物过夜。用5克

助滤剂处理混合物，通过助滤剂垫塞过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(己烷-乙酸乙酯(9∶1))得到粉红色固体(16.1g)。将该固体溶解于二氯甲烷中，用己烷处理，过滤，得到13.7克标题产物，为白色固体。

将13.7克5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(异丙氧基)吡啶(54.3mmol)和18.1mL N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(120mmol)的200mL无水乙醚溶液冷却至-78℃，并于惰性气氛中用n-BuLi(2.5M，在己烷中，48mL，120mmol)处理。将该混合物置于-8℃浴中1小时，并使其缓慢升温至室温。40分钟后，将该烧瓶冷却至-8℃，并搅拌4小时。然后，将该混合物冷却至-78℃，用碘(19.0g，75mmol)的100mL无水THF溶液处理，并搅拌生成的混合物16小时，同时使浴升温至11℃。将反应混合物倾倒至快速搅拌的饱和氯化铵水溶液(200mL)中，并用100mL水和300mL乙醚稀释。分离各相，水层用200mL乙醚萃取。用两份200mL硫代硫酸钠(10％水溶液)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，滗析，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(10％至50％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)得到标题产物(13g，63％产率)，为油状物，静置时，该油状物固化。

实施例14：合成4-氨基-3-溴哒嗪和4-氨基-5-溴哒嗪

将50mL氨冷凝在200mL配备有干冰冷凝器的3口烧瓶中。在添加晶体Fe(NO₃)₃后，在-78℃，加入呈小片的钾(468mg，12.0mmol)。移去冷却槽，并使亮深蓝色的混合物轻微回流，直到获得浅灰色的浆料。冷却至-78℃后，加入0.35mL(4.80mmol)哒嗪，并搅拌混合物10分钟。添加若干小份固体KMnO₄(2.65g，16.8mmol)，移去冷却槽，并搅拌混合物10分钟。用1.2克固体氯化铵小心猝灭反应。加入20mL甲醇，并在通风橱中蒸发氨。通过

助滤剂过滤黑色混合物，真空浓缩滤出物，并在SiO₂(100％CH₂Cl₂至10％MeOH的CH₂Cl₂溶液，梯度)上纯化生成的黑色固体，生成哒嗪-4-基胺，为褐色固体(380mg；83％产率)。

以与制备4-氨基-3-溴-2，6-二甲基吡啶的相同方式，对嘧啶-4-基胺进行溴化。在SiO₂上进行色谱分析(20％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯，梯度，然后2％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到4-氨基-3-溴哒嗪(第一洗脱：15％产率)和4-氨基-5-溴哒嗪(第二洗脱：5％)，为棕褐色固体。

实施例15：合成5-氨基-4-溴嘧啶

用氢氧化钠溶液(20.0g，0.50mol，在60mL水中)和钯(10％，在碳上，400mg)处理5-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.0g，30.5mmol)的250mL乙醚溶液。在50psi氢气中，于室温下，在Parr振荡器上振动该混合物20小时。通过助滤剂过滤该混合物。分离各相，水层用三份100mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。从乙酸乙酯中结晶粗产物，得到嘧啶-5-基胺，为白色结晶固体(2.8g；95％产率)。

以与制备4-氨基-3-溴-2，6-二甲基吡啶的相同方式，进行嘧啶-5-基胺的溴化。认为生成的粗产物(300mg，35％产率)是纯的，并使用而没有进一步纯化。

或者，根据下述方法合成5-氨基-4-溴嘧啶：在0℃，用甲酸铵(45g，714mmol)和钯(10％，在木炭上，1g，0.943mmol)连续处理4，6-二氯-5-氨基嘧啶(21g，128mmol)的250mL MeOH溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，并通过助滤剂过滤。滤出物浓缩，得到黄色固体。加入100mL水和250mL乙酸乙酯。分离各有机相，水层用八份250mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩，得到灰白色晶体(8.1g，67％)。

将5-氨基嘧啶(3.0g，31.5mmol)的150mL二氯甲烷和30mL甲醇的搅拌溶液冷却至0℃。历时10分钟，分批加入三溴化苄基三甲基铵(13.5g，34.7mmol)。在0℃继续搅拌15分钟，在室温西下搅拌90分钟。用碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，直到溶液的pH值为8。分离有机层，水层用三份30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。获得灰白色固体(2.8g；51％)，使用该固体而没有进一步纯化。

实施例16：合成4-氨基-5-碘嘧啶

用一氯化碘(1.67g，10.3mmol，1.01当量)处理4-氨基嘧啶(0.970g，10.3mmol)的20mL乙酸溶液，得到大量沉淀物，为N-碘代中间物。在氩气气氛下，回流生成的混合物3小时，并用水浴冷却至约10℃。收集形成的沉淀物，并干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.4g，62％产率)。

实施例17：合成2，2，2-三氟-N-(4-碘-2-异丙基嘧啶-5-基)乙酰胺

缓慢地将硝基乙酸乙酯(11.7mL，105mmol)加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛的搅拌溶液(29.2mL，220mmol)中。将生成的微红色混合物在室温下保持2小时，在100℃的油浴中加热90分钟，并冷却至室温。真空浓缩混合物，除去挥发性有机物，并在60℃加热生成的残余物1小时。获得红橙色液体(18g，～100％产率)，其用于下一步骤，而没有纯化。

向3-二甲氨基-2-硝基丙烯酸乙酯(3.8g，20mmol)的50mL无水乙醇的搅拌溶液中，加入异丙基脒盐酸化物(3.1g，25mmol)，然后加入三乙胺(2.5mL，25mmol)。在90℃加热生成的混合物6小时。在冷却至室温后，真空浓缩混合物，并在SiO₂(3％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化粗产物，得到3.1克浅褐色油状物(84％产率)。

在冰浴中冷却2-异丙基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(1.55g，8.5mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)的10mL二氯甲烷悬浮液。历时5分钟，缓慢添加磷酰氯(1.9mL，20mmol)的5mL二氯甲烷溶液，并搅拌生成的混合物90分钟。用二氯甲烷稀释生成的混合物，用冰猝灭，用饱和碳酸氢钠溶液和水连续洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到0.7克浅褐色油状物(41％产率)，直接使用而没有进一步纯化。

用铁粉处理4-氯-2-异丙基-5-硝基嘧啶(0.7g，3.5mmol)在10mL无水乙醇和5mL冰醋酸中的搅拌溶液，并在90℃加热混合物20分钟。在冷却至室温后，用200mL二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和水连续洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到450mg浅棕色油状物(75％产率)，直接使用而没有进一步纯化。

用NaI(1.97g，13.1mmol)处理4-氯-2-异丙基嘧啶-5-基胺(450mg，2.6mmol)在10mL HI(40％水溶性)溶液中的搅拌混合物。在室温下搅拌生成的混合物2小时，并倾倒至二氯甲烷中。分离各相。用碳酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到600mg浅褐色油状物(87％产率)，直接使用而没有进一步纯化。

在室温下，用三氟乙酸酐(0.43mL，3mmol)的2mL二氯甲烷溶液处理4-碘-2-异丙基嘧啶-5-基胺(600mg，2.28mmol)在4mL无水二氯甲烷中的搅拌溶液。15分钟后，真空浓缩混合物，得到0.8克浅褐色油状物，该油状物静置时固化，直接使用该油状物，而没有纯化(定量产率)。

实施例18：合成4-溴-6-苯基哒嗪-3-基胺

根据M.Bourotte，N.Pellegrini，M.Schmitt，和J.-J.Bourguignon，Syn.Lett.，2003，10，pp.1482-1484中所述的方法制备4-溴-6-苯基哒嗪-3-基胺。

实施例19：合成(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，回流加热6-三氟甲基烟酸(1.0g，5.23mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.36mL，6.3mmol)和三乙胺(1.83mL，13.1mmol)的15mL无水叔丁醇溶液5小时。将反应冷却至室温，并真空浓缩。加入150mL水，用两份150mL乙酸乙酯萃取混合物。用150mL水、150mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂(10％乙酸乙酯的己烷溶液)上纯化粗混合物，生成标题产物(0.90g，66％产率)。

在氩气气氛下，将(6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，3.43mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.29mL，8.55mmol)的25mL无水乙醚溶液冷却至-78℃。历时5分钟，用n-BuLi(2.5M，在己烷中，3.42mL，8.55mmol)逐滴处理生成的混合物，并使混合物升温至-10℃。在30分钟之后，将混合物冷却至-78℃，并快速加入I₂(1.14g，4.5mmol)的5mL无水THF溶液。将生成的混合物升温至室温，搅拌1小时，并用50mL水猝灭。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)上纯化粗混合物，获得标题化合物(150mg，11.3％产率)。

实施例20：合成(4-碘-2，6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

以与制备(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的相同方式，从2，6-二甲氧基烟酸制备标题产物。

实施例21：合成(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

以与制备(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的相同方式，从6-氯烟酸制备标题产物。

实施例22：合成(2，6-二氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

以与制备(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的相同方式，从2，6-二氯烟酸制备标题产物。

实施例23：合成(4-碘-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

以与制备(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的相同方式，从5-甲基烟酸制备标题产物。

实施例24：合成(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

以与制备(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的相同方式，从2-氟烟酸制备标题产物。

实施例25：合成N-(4-溴-2-碘苯基)苯磺酰胺

用苯磺酰氯(15mL，117.5mmol)和三乙胺(25mL，179.6mmol)连续处理4-溴-2-碘苯胺(8.5g，28.5mmol)的200mL二氯甲烷溶液。4天后，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物，并用三份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用50mL盐水、三份60mL饱和氯化铵水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。用乙醚粉碎粗产物，得到5.74g(35％产率)N，N-双苯磺酰基-(4-溴-2-碘苯胺)。

用N，N-双苯磺酰基-(4-溴-2-碘苯胺)(5.78g，10mmol)分几份处理氟化四丁基铵(1M，在THF中，11mL)的30mL THF溶液。18小时之后，用40mL乙酸乙酯和40mL 1N HCl稀释混合物。分离各相，并用两份40mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用两份20mL 1N HCl，两份20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到3.95g(90％产率)的标题化合物，为固体，使用该固体而没有进一步纯化。

实施例26：合成三氟甲磺酸3-氟-2-硝基苯基酯

在室温下搅拌叔丁醇钾(1.23g，11mmol)的25mL无水DMSO溶液30分钟，并用1，3-二氟-2-硝基苯(1.59g，10mmol)处理。在18小时之后，用150mL 1N硫酸水溶液稀释混合物，并用三份50mL乙醚洗涤。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶解于50mL三氟乙酸中。在30分钟之后，在室温下，真空浓缩混合物，用50mL 1N氢氧化钠水溶液处理，并用三份30mL乙醚萃取。用1N硫酸水溶液酸化水层，并用两份50mL二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到1.3克3-氟-2-硝基苯酚，为橙色油状物(61％产率)。

在冰浴中冷却3-氟-2-硝基苯酚(1.13g，7.2mmol)和吡啶(0.65mL，8mmol)的15mL无水二氯甲烷溶液，并用三氟甲磺酸酐(1.33mL，7.9mmol)的3mL无水二氯甲烷溶液处理。在4小时之后，用100mL二氯甲烷稀释反应混合物，用两份30mL饱和碳酸氢钠水溶液，两份30mL 1N硫酸水溶液和两份30mL水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到2克标题产物，为浅棕色油状物(96％产率)。

实施例27：合成三氟甲磺酸4-氰基-2-甲基-6-硝基苯基酯

用乙酰氯(2.8mL，26mmol)的5mL无水二氯甲烷溶液处理4-溴-2-甲基苯酚(5.6g，30mmol)和吡啶(6.1mL，75mmol)在50mL无水二氯甲烷中的冰冷溶液。2小时后，真空浓缩反应混合物。用碎冰处理生成的残余物，用150mL二氯甲烷稀释，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到6.9克4-溴-2-甲基苯基乙酸酯，为浅棕色油状物(定量产率)。

用氰化锌(3g，25.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(4.5g，3.9mmol)处理4-溴-2-甲基苯基乙酸酯(6.9g，30mol)的75mL无水二甲基乙酰胺溶液。在100℃时加热反应混合物2小时，冷却至室温，并用300mL冷水处理。过滤生成的沉淀物，用水洗涤，并空气干燥。在SiO₂上进行色谱分析(100％二氯甲烷)，得到5.2克4-氰基-2-甲基苯基乙酸酯，为无色油状物(99％产率)，该油状物在静置时固化。

在室温下，用碳酸钾(30mmol，4.15g)的25mL水溶液处理4-氰基-2-甲基苯基乙酸酯(5.2g，29.7mmol)在75mL甲醇中的搅拌溶液。在30分钟之后，真空浓缩混合物，并用1N硫酸处理。过滤生成的沉淀物，用水洗涤，干燥，得到3.1克4-羟基-3-甲基苄腈，为白色固体(78％产率)。

将4-羟基-3-甲基苄腈(3.1g，23.3mmol)在60mL无水乙腈中的搅拌溶液冷却至-30℃，并用四氟硼酸硝鎓(3.4g，25.6mmol)分批处理。在60分钟之后，用100mL水稀释反应混合物。过滤生成的淡黄色沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到3.9克4-羟基-3-甲基-5-硝基苄腈(94％产率)。

根据制备三氟甲磺酸3-氟-2-硝基苯基酯时所述的方法，将4-羟基-3-甲基-5-硝基苄腈转换为标题产物。

实施例28：合成3-氟-6-甲基-2-硝基苯酚

将7mL浓硫酸在21mL水中的热溶液加入5-氟-2-甲基苯基胺(5g，40mmol)中。在冰浴中冷却混合物30分钟，并用亚硝酸钠(3.38g，48mmol)的10mL水的溶液处理10分钟。当在0℃搅拌45分钟后，用20mL冷水稀释反应，并用0.3克脲处理。于130℃下，历时10分钟，将生成的混合物加入11mL浓硫酸在含有15克无水硫酸钠的10mL水中的搅拌溶液。再在130℃搅拌5分钟，使反应冷却至室温，并用三份100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用两份50mL水萃取，并真空浓缩。将微红色的油状物溶解于250mL乙醚中，并用三份50mL的10％氢氧化钠水溶液洗涤。用两份50mL乙醚萃取合并的氢氧化钠水溶液萃出物。用1N HCl水溶液酸化碱性层，并用三份100mL二氯甲烷萃取。用两份50mL盐水洗涤合并的二氯甲烷层，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到浅微红色的液体。通过在SiO₂上进行色谱分析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到5克5-氟-2-甲基苯酚，为浅棕色油状物(99％产率)。

将5-氟-2-甲基苯酚(640mg，5mmol)在20mL无水乙腈中的搅拌溶液冷却至-30℃至-40℃，并用四氟硼酸硝鎓(740mg，5.5mmol)处理。在45分钟后，用100mL冷水稀释反应混合物，并用三份50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用三份25mL水洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩，得到微红色结晶固体。在SiO₂上进行色谱分析(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.58克标题产物，为嫩黄色固体(68％产率)。

根据实施例26中所述的方法，将标题化合物转换为相应的三氟甲磺酸酯。

实施例29：合成4-氨基-3-氟-5-碘苄腈

在0℃，用乙酰氯(3.33mL，63.1mmol)处理4-溴-2-氟苯基胺(10.9g，57.4mmol)和吡啶(9.4mL，115mmol)的50mL无水二氯甲烷溶液。在0℃处理10分钟并在室温处理10分钟后，真空浓缩混合物，并用300mL 1N硫酸水溶液处理残余物。真空浓缩有机层，得到12.9克N-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺，为淡灰色固体(97％产率)。

在氰化锌(5.53g，47.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.2g，4.5mmol)的存在下，在100℃加热N-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(12.9g，55.4mmol)的125mL无水二甲基乙酰胺溶液3小时。用300mL冷水稀释混合物，过滤生成的固体，用水洗涤，并干燥。用3份100mL乙酸乙酯萃取滤出物，合并的萃出物在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。将生成的残余物与过滤获得的固体合并。通过硅胶柱(100％二氯甲烷，然后100％乙酸乙酯)过滤合并的物质，得到8.5克N-(4-氰基-2-氟苯基)乙酰胺，为轻奶油色固体(86％产率)。

用碘化钾(2.3g，13.9mmol)的15mL水溶液处理过硼酸钠(4.2g，27.3mmol)和钨酸钠(450mg，1.4mmol)在20mL冰醋酸和15mL乙酸酐的混合物中的溶液。用7.5mL浓硫酸处理混合物15分钟。添加N-(4-氰基-2-氟苯基)乙酰胺(1.79g，10mmol)在15mL冰醋酸中的悬浮液，并在50℃下加热生成的混合物。在1小时后，将该混合物倾倒至300mL碎冰中，用100mL硫代硫酸钠的饱和溶液处理，然后用100mL亚硫酸氢钠溶液处理。用三份100mL二氯甲烷萃取混合物，合并的有机层用三份50mL碳酸氢钠溶液、三份50mL水萃取，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩，得到浅棕色固体。在SiO₂上进行色谱分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到400mg标题产物，为浅棕色固体(15％产率)。

实施例30：合成2-氟-6-碘-4-甲基苯基胺

在室温下，用碘(1.27g，5mmol)在25mL甲醇和3mL过氧化氢的混合物中的溶液处理2-氟-4-甲基苯基胺(1.25g，10mmol)的5mL甲醇溶液15分钟。在18小时后，用30mL饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应混合物，并用三份50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用两份30mL饱和亚硫酸氢钠溶液，三份50mL水洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.1克标题产物，为浅棕色油状物(44％产率)。

实施例31：合成2-碘-4-三氟甲基苯基胺

以与合成2-氟-6-碘-4-甲基苯基胺所示的相同方式，制备标题化合物。

实施例32：合成2-碘-4-硝基苯基胺

实施例33：合成N-(4-氨基-3-碘苯基)乙酰胺

实施例34：合成2-乙基-6-硝基苯酚

在-30℃至-40℃下，历时5分钟，用四氟硼酸硝鎓(2.93g，22mmol)分批处理2-乙基苯酚(2.44g，20mmol)的80mL无水乙腈溶液。在20分钟后，用冰猝灭该混合物，用冷水处理，用三份100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用两份30mL水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.0克2-乙基-6-硝基苯酚，为黄色油状物(60％产率)。

实施例35：合成2-甲基-6-硝基苯酚

以与合成2-乙基-6-硝基苯酚所示的相同方式，制备标题化合物，并根据实施例26中所述的方法转换为相应的三氟甲磺酸酯。

实施例36：合成4-碘-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酸甲酯

在0℃，以逐滴的方式，用1.43mL浓硝酸处理4-碘苯甲酸甲酯(5.24g，20.0mmol)的硫酸溶液。在室温5小时后，将反应混合物加热至40℃，并保持1小时。将生成的橙色溶液加入100克冰中，用200mL乙酸乙酯处理，振动30分钟，并过滤。分离各相，用200mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使残余物通过硅胶柱(100％乙酸乙酯)，得到2.0克4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯，为黄色固体(33％产率)。

用铁粉(3.6g，65.0mmol)处理4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，6.50mmol)在25mL无水乙醇和15mL冰醋酸中的溶液，在80℃加热该混合物。1小时后，通过二氧化硅垫塞过滤反应混合物，用乙醇洗涤，并真空浓缩。用碳酸钾溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到1.6克3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯，为白色固体(88％产率)。

室温下，使3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(1.59g，5.74mmol)的40mL二氯甲烷的溶液与三氟乙酸酐(3mL，21mmol)反应。30分钟后，真空浓缩反应混合物，并将残余物溶解在冰水中，过滤，并干燥，得到2.1克标题产物，为灰白色固体(定量产率)。

实施例37：合成2-甲基-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在-78℃，于压力管中冷凝丙炔(0.60mL，11.4mmol)。加入(4-碘-6-苯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.27mmol)的2mL DMF溶液、6mL三乙胺、二氯双(三苯基膦)钯(II)(80.2mg，0.114mmol)和CuI(43.0mg，0.227mmol)，将管密封，在室温下搅拌该混合物过夜。将混合物冷却至-78℃，打开密封管，加入20mL乙酸乙酯和10mL饱和氯化铵水溶液。分离各相，用三份10mL乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。在SiO₂(0至40％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)上纯化粗产物，得到670mg(6-苯基-4-丙-1-炔基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(96％产率)。

用DBU(2.0mL，13.4mmol)处理(6-苯基-4-丙-1-炔基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(670mg，2.17mmol)在33mL甲醇和11mL水的混合物中的溶液。在60℃加热生成的混合物。在24小时后，真空浓缩混合物，加入50mL水，对混合物进行超声处理，过滤生成的固体。在真空下，在P₂O₅上干燥固体，得到450mg标题产物，为黄色固体(99％产率)，直接使用而没有进一步纯化。

实施例38：合成IH-吡咯并[3，2-b]吡啶

在室温下，搅拌存在于12mL三乙胺和3.0mL无水DMF的混合物中的(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.09mg，4.00mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(2.83mL，20.0mmol)、CuI(75.8mg，0.400mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(141mg，0.200mmol)的混合物过夜。用50mL乙醚稀释反应，并用50mL饱和氯化铵水溶液猝灭。有机层用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤，合并的水层用三份20mL乙醚萃取。然后，合并的有机层用20mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(20％至30％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)，得到500mg(2-三甲基甲硅烷基乙炔基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(43％产率)。

在室温下，用TBAF(1M在THF中，10.3mL)处理(2-三甲基甲硅烷基乙炔基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.72mmol)的5mL THF溶液。将混合物加热回流8小时，冷却至室温，用100mL乙醚稀释，并用100mL水猝灭。水层用三份50mL乙醚萃取，合并的有机层用500mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(100％CH₂Cl₂至10％MeOH的CH₂Cl₂溶液，梯度)得到160mg标题产物，为棕褐色固体(79％产率)。

实施例39：合成2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在-78℃，于压力管中冷凝丙炔(6.3mL，124mmol)。加入(3-碘吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7.98g，24.9mmol)的15mL DMF溶液、6mL三乙胺、二氯双(三苯基膦)钯(II)(877mg，1.25mmol)和CuI(472mg，2.49mmol)，将管密封，在室温下搅拌过夜。加入200mL乙酸乙酯和100mL饱和氯化铵水溶液，分离各相，用三份10mL乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。在SiO₂(25％至40％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)得到5.65克(3-丙-1-炔基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(98％产率)。

用30.4mL 4M HCl的二噁烷溶液处理(3-丙-1-炔基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5.65g，24.3mmol)。对混合物超声处理，直到化合物完全溶解。15小时后，真空浓缩混合物。将生成的棕色固体(4.10g)溶解于65mL 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，并在室温下用叔丁醇钾(7.08g，63.2mmol)处理。在18小时后，加入300mL乙酸乙酯和300mL水。分离各相，用五份100mL乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用两份20mL水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，生成2.85克标题产物，为黄色固体(89％产率)。

实施例40：合成2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在压力管中，用2-丁炔(1.5mL，19.1mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂(357mg，0.438mmol)、氯化锂(367mg，8.71mmol)和碳酸钠(1.82g，17.2mmol)处理碘代吡啶(1.80g，8.18mmol)的20mL DMF溶液。密封该管，并加热至90℃。24小时后，冷却该管并打开。用20mL乙酸乙酯和20mL饱和氯化铵水溶液稀释生成的混合物。分离各相，并用三份50mL乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。急骤层析分析(CH₂Cl₂至10％MeOH的CH₂Cl₂溶液，梯度)得到标题产物，为棕色固体(920mg，77％产率)。

实施例41：合成2-甲基-5-甲硫基-1H-吲哚

向5-溴-2-甲基-1H-吲哚(1.5g，7.14mmol)的10mL DMF溶液中加入60％氢化钠的矿物油(189mg，7.9mmol)溶液。当氢气逸出停止后，搅拌混合物10分钟，然后用1mL(7.83mmol)苯磺酰氯处理。通过TLC(乙酸乙酯-己烷(5∶95))检测反应，得到极性略低于起始材料的主要新产物。在2小时后，将混合物倾倒至50mL饱和氯化铵水溶液中，并用三份50mL乙酸乙酯萃取。用四份25mL盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，用活性炭(NORIT A^TM)处理，通过硅藻土过滤，并真空浓缩。将残余物吸附在硅胶上，并使用乙酸乙酯-己烷(1∶99，然后2∶98，然后3∶97)在硅胶上进行色谱分析，得到1.71g(68.4％产率)的1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吲哚，为透明油状物。

向1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吲哚(350mg，0.99mmol)的4mL THF冷冻溶液中，加入440μL(1.10mmol)n-BuLi(2.5M溶液，在己烷中)，然后加入二甲基二硫化物(100μL，1.11mmol)。搅拌该混合物，同时其升温至室温，然后用氯化铵猝灭，用三份15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份15mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质吸附在硅胶上，并使用乙酸乙酯-己烷(1∶99，然后2∶98)在硅胶上进行色谱分析，得到156mg(44.3％产率)的1-苯磺酰基-2-甲基-5-甲硫基-1H-吲哚，为透明油状物。

向1-苯磺酰基-2-甲基-5-甲硫基-1H-吲哚(156mg，0.49mmol)的10mL乙醇溶液中，加入10mL 10％氢氧化钠水溶液。在回流下加热该混合物18小时。然后，用10mL盐水稀释该混合物，用三份20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份10mL的10％氢氧化钠水溶液、两份20mL饱和氯化铵水溶液和两份20mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物吸附在硅胶上，使用乙酸乙酯-己烷(1∶99，然后2∶98，然后3∶97，然后5∶96)在硅胶上进行色谱分析，得到62mg(71.2％产率)的2-甲基-5-甲硫基-1H-吲哚。

实施例42：合成1-苯磺酰基-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚

将在20mL甲苯、10mL乙醇和5mL 2M碳酸钠中的1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吲哚(810mg，2.31mmol)、苯基硼酸(850mg，6.97mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(55mg，0.029mmol)的混合物回流加热4小时。通过TLC(乙酸乙酯-己烷(5∶95)，2x展开；和甲苯-己烷(1∶1))监控反应，表明产生极性略强的产物。冷却混合物，用12％氢氧化铵水溶液稀释，用三份15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份15mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。将粗混合物吸附在硅胶上，并使用乙酸乙酯-己烷(1∶99，然后2∶98，然后3∶97)，在硅胶上进行色谱分析，得到731mg(91％产率)的1-苯磺酰基-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚。

如实施例41所述，除去苯基磺酰基，得到2-甲基-5-苯基-1H-吲哚。

实施例43：合成1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酸二甲酰胺

向1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吲哚(505mg，1.44mmol)在5mL乙醚和2mLTHF中的冷冻(-78℃)溶液中，加入650μL(1.63mmol)n-BuLi(2.5M己烷溶液)。搅拌混合物10分钟，然后将二氧化硫(SO₂)气体起泡通过该溶液，生成沉淀物。将混合物升温至室温，并过滤，得到468mg磺酸锂。将该物质溶解于10mL THF中，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(200mg，1.49mmol)。搅拌该混合物15分钟，然后加入4mL(8mmol)的2M二甲胺的THF溶液。然后，搅拌该混合物1小时，用饱和氯化铵水溶液稀释，用三份10mL乙酸乙酯洗涤。合并的有机物用三份10mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到365mg 1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酸二甲酰胺。

如实施例41所述，除去苯基磺酰基，得到2-甲基-1H-吲哚-5-磺酸二甲酰胺。

实施例44：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮

用甲基烯丙基氯化镁(0.5M在THF中，1.90L，0.954mol)处理三氟丙酮酸乙酯(124.84g，0.734mol)的2.0L THF的溶液4小时，同时将内部温度维持低于-60℃。使反应混合物到达室温过夜，真空浓缩除去THF，用1L饱和氯化铵溶液猝灭，用三份1L乙醚萃取。合并的有机相用100mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在60mmHg真空蒸馏，得到100.1克2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯，为透明油状物(b.p.97℃-103℃，60％产率)。

用AlCl₃(87.8g，660mmol)处理2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯(100g，442mmol)和2，3-二氢苯并呋喃(57.7g，480mmol)的500mL二氯乙烷溶液，同时将内部温度维持低于10℃。使反应混合物到达室温过夜，用1L冷1N HCl猝灭。然后，混合物用三份1L乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1L饱和碳酸氢钠水溶液，1L盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂(10％乙醚的己烷溶液)纯化残余物。在热己烷中重结晶生成的固体，得到39.5克4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯，为白色固体(26％产率)。

在0℃，用4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(27.5g，79.4mmol)的40mL THF溶液处理LAH(4.52g，119mmo1)在230mL THF中的悬浮液30分钟。搅拌过夜后，将反应冷却至0℃，用3mL水猝灭，用3mL 4M氢氧化钠溶液处理。在10分钟之后，用另一份18mL水处理混合物，将生成的混合物升温至室温，并保温4小时。过滤混合物，用五份100mL乙醚洗涤滤饼。真空浓缩滤出物，得到24.0克4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊-1，2-二醇，为油状物(99％产率)。

在室温下，搅拌4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊-1，2-二醇(24.0g，78.9mmol)和NaIO₄(84.3g，394mmol)的360mL甲醇溶液过夜。通过

助滤剂的垫塞过滤生成的混合物，并用三份100mL甲醇洗涤滤饼。真空浓缩滤出物，溶解在己烷中，再次过滤，并真空浓缩，得到21.4克4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮，为无色油状物(定量产率)，直接使用而没有纯化。

用氯气(Cl₂)在乙酸中的溶液(通过将氯气起泡至乙酸中而制备的，～1.19M)处理4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(20.8g，76.2mmol)的200mL乙酸的溶液。通过¹H-NMR检测反应。基于相应酮中的CH₂信号的积分(起始材料：δ＝3.32ppm；产物：δ＝3.32ppm)，确定起始材料与产物之比。基于NMR之比，再次计算Cl₂溶液的浓度，并加入另一部分Cl₂溶液(重复该过程，直到NMR显示出起始材料完全消耗)。混合物用500mL水猝灭，并历时1小时小心添加固体碳酸氢钠(～500g)。将混合物倾倒入500mL乙酸乙酯上。分离各相，水层用三份500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份100mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到23.4克标题产物(定量产率)，直接使用而没有纯化。

实施例45：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基戊-2-酮

在0℃，用4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(1.23g，4.00mmol)的10mL DMF溶液处理镁旋屑(204mg，8.40mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(2.13mL，16.8mmol)混合物的10mL DMF溶液。室温搅拌生成的混合物过夜。过滤混合物，并真空浓缩。将残余物悬浮在20mLTHF中，在室温下用TBAF(1M，在THF中，4.0mL)处理。15分钟后，反应用25mL饱和氯化铵水溶液猝灭，用50mL乙醚稀释。分离各相，水层用三份50mL乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(100％己烷至10％乙醚的己烷溶液，梯度)得到550mg标题产物(48％产率)。

实施例46：合成5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基己-3-酮

在室温下，用氢氧化钠溶液(4M，在30％水的乙醇溶液中的混合物中，40mL)处理1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮(4.88g，18.6mmol)的溶液。将混合物加热至80℃，并保持1小时。在冷却至室温后用100mL水稀释混合物和用三份100mL乙醚萃取。用150mL乙酸乙酯处理水层，用6M HCl逐滴处理生成的混合物，直到溶液的pH值为2。分离各相，用三份100mL乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩，生成3.92克3-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基丁酸，为油状物，该油状物静置时固化，直接使用而没有进一步纯化(定量产率)。

在0℃，用SOCl₂(1.98mL，27.1mmol)处理3-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基丁酸(3.80g，18.0mmol)在15mL二氯甲烷中的混合物。30分钟后，将吗啉(2.36mL，27.1mmol)和吡啶(4.4mL，54.2mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物加入0℃的反应混合物中。再进行90分钟后，加入60mL 2M HCl水溶液，分离各相，水层用三份50mL二氯甲烷萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到5.03克3-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1-吗啉-4-基丁-1-酮，为油状物，直接使用而没有进一步纯化(定量产率)。

在-78℃，用i-PrLi(0.7M的戊烷溶液，1.28mL)处理3-(5-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1-吗啉-4-基丁-1-酮(200mg，0.716mmol)的2mL THF溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时，使其升温至室温，用1mL甲醇和5mL饱和氯化铵水溶液猝灭，用三份50mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(100％己烷至25％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)得到80.4mg标题产物(48％产率)。

实施例47：合成4-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮

在0℃下，用碘化铜(I)(2.5g，13.1mmol)处理格利雅试剂的溶液(所述格利雅试剂是在THF中由2-(3-溴苯基)-[1，3]二噁烷与镁旋屑的反应而生成的，0.25M，52.6mL，13.1mmol)。45分钟后，加入1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(2g，13.1mmol)，将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。用己烷粉碎残余物，并过滤。真空浓缩滤出物，得到1.78克粗产物，直接使用而没有纯化。

实施例48：合成(1-氟乙烯基)二甲基苯基硅烷

历时1小时，在氩气气氛下，在搅拌的和冰冷却的((内部温度＜100℃))的4.4克锂线切削碎料的200mL无水THF悬浮液中，加入每份5mL的二甲基苯基氯硅烷。在约0.75小时后，甲硅烷基锂试剂出现深红色。再在冰上搅拌混合物5小时(内部温度保持在5℃至10℃之间)。在干冰/丙酮浴上冷却混合物；使用三通阀门，通过填充与反应混合物和试剂圆筒连接的气囊，引入1，1-二氟乙烯。气囊填充有1，1-二氟乙烯，并且清空至反应混合物中10次。使混合物升温至室温(观察到泡腾，可能是由未反应的1，1-二氟乙烯导致)。混合物用200mL己烷稀释，并通过棉絮塞过滤。滤出物用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。在真空下，通过Vigreux柱进行四次分馏，得到4.6克产物。

实施例49：合成1-(1-氟环丙基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基丁-1-酮

用19mL二氯甲烷稀释12mL 2M的草酰氯的二氯甲烷的溶液，并在干冰/丙酮浴上冷却。向该溶液中，逐滴加入3.6mL DMSO的16mL二氯甲烷的溶液。10分钟后，加入3-(4-氟苯基)-3-甲基丁-1-醇(3.6g，19.8mmol)的12mL二氯甲烷溶液，并搅拌该混合物15分钟。然后加入14mL三乙胺，移去冷却浴，使反应混合物升温至室温，用水猝灭，用己烷稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(洗脱液：己烷至己烷-二氯甲烷(9∶1)，梯度)纯化残余物，得到1.2克3-(4-氟苯基)-3-甲基丁醛，为油状物。

在氮气气氛下，向在冰上冷却的3-(4-氟苯基)-3-甲基丁醛(1.2g，6.6mmol)和(1-氟乙烯基)甲基二苯基硅烷在5mL THF中的混合物中加入1mLTBAF(1M，在THF中)。使该混合物升温至室温，并保持过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在己烷中。在硅胶(洗脱液：己烷至己烷-乙酸乙酯(98∶2))上分级己烷可溶性的材料，得到含有甲硅烷基化产物和其它硅烷的级分(3.1g)。将该级分溶解于5mL THF中，加入10mL TBAF溶液(1M的THF溶液)。将该混合物置于室温20分钟，用己烷-乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。在硅胶(洗脱液：己烷-乙酸乙酯(99∶1至9∶1梯度))上分级残余物，得到1.73克粗产物2-氟-5-(4-氟苯基)-5-甲基己-1-烯-3-醇，为油状物，直接使用，而没有进一步纯化。

在氮气气氛中，向上述搅拌的并在冰上冷却的粗产物2-氟-5-(4-氟苯基)-5-甲基己-1-烯-3-醇(1.73g，7.65mmol)中，加入二乙基锌(1.1M，在甲苯中，8.0mL)。5分钟后，历时20分钟，逐滴加入1.0mL二碘甲烷，并搅拌混合物，使其达到室温，然后在室温搅拌4天。然后，加入0.5mL水至反应混合物中，然后加入乙酸乙酯。然后通过硅藻土过滤生成的混合物，真空除去溶剂，在硅胶(己烷-二氯甲烷(1∶1)至二氯甲烷梯度)上分级残余物，得到1-(1-氟环丙基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基丁-1-醇，为油状物。

用2.5mL二氯甲烷稀释2.2mL 2M的草酰氯的二氯甲烷的溶液，在干冰/丙酮浴上冷却。向该溶液中，逐滴加入0.7mL DMSO的2.5mL二氯甲烷溶液。10分钟后，加入上述粗产物1-(1-氟环丙基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基丁-1-醇(0.72g，3.0mmol)的2mL二氯甲烷溶液，搅拌混合物15分钟。加入4mL三乙胺，移去冷却浴，使该混合物升温至室温，然后用水猝灭，用己烷稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(洗脱液：己烷至己烷-二氯甲烷(4∶1)梯度)纯化残余物，得到0.37克标题产物，为油状物。

实施例50：合成1-(1-氟环丙基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮

历时5分钟，向6-氟-4，4-二甲基色满-2-酮的40mL DMSO溶液中，加入5.5克氢氧化钠的5mL水溶液(放热反应)。20分钟后，历时15分钟，分批加入甲基碘(20g)，在室温下搅拌混合物过夜。混合物用稀释己烷，用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩，得到12.4克酯，直接使用，而没有进一步纯化。

在30分钟期限内，在氩气气氛中搅拌时，向LAH(1.64g)的100mL THF悬浮液中，逐滴加入上述3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯在10mLTHF的溶液(剧烈反应)。在室温下搅拌该混合物过夜。反应用200mL乙醚稀释，并通过添加3mL水(小心加入)和3mL乙酸猝灭。通过硅藻土过滤混合物，用乙醚洗涤。蒸发溶剂，得到10.8克3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-醇，直接使用，而没有进一步纯化。

历时5分钟，用氯铬酸吡啶鎓(4.2g，19.5mmol)分批处理3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-醇(3.30g，15.5mmol)的40mL二氯甲烷溶液。搅拌该混合物3小时，通过助滤剂的垫塞过滤，用己烷洗涤垫塞。真空浓缩滤出物。在SiO₂上进行色谱分析(30％至50％二氯甲烷的己烷溶液，梯度)得到2.5克3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，为油状物(77％产率)。

向3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛(1.1g，5.2mmol)和上述(1-氟乙烯基)二甲基苯基硅烷(2.2g，12.2mmol)的5mL THF溶液中，加入0.6mL氟化四丁基铵(1M，在THF中)，在室温下搅拌该混合物过夜。TLC显示部分转换成产物。加入氟化铯(0.22g)，并在室温下搅拌该混合物3天。加入2mL水和2mL乙酸，并将该混合物在60℃下保温2小时，以进行任何甲硅烷基化产物的脱甲硅烷基化反应。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。在硅胶(洗脱液：己烷-二氯甲烷(3∶1至1∶3梯度)上分级残余物，得到0.798g(59.5％产率)的2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基己-1-烯-3-醇，为油状物，直接使用而没有进一步纯化。

向在氮气气氛中搅拌和在冰上冷却的2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基己-1-烯-3-醇中加入8.0mL二乙基锌(1.1M，在甲苯中)。5分钟后，历时20分钟，逐滴添加1.0mL二碘甲烷，搅拌该混合物，使其达到室温，然后在室温下搅拌2天。然后加入0.5mL水，接着加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤混合物。真空浓缩产物，在硅胶(己烷-二氯甲烷(1∶1)至二氯甲烷，梯度)上分级残余物，得到0.8克1-(1-氟环丙基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-醇，为油状物直接使用而没有进一步纯化。

用5mL二氯甲烷稀释6mL 2M的草酰氯的二氯甲烷的溶液，在干冰/丙酮浴上冷却。向该溶液中，逐滴加入1.5mL DMSO的5mL二氯甲烷溶液。10分钟后，加入粗产物1-(1-氟环丙基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-醇(0.8g，3mmol)的4mL二氯甲烷溶液，并搅拌该混合物15分钟。加入4mL三乙胺，移去冷却浴，使反应混合物升温至室温，用水猝灭，用己烷稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶(洗脱液：己烷至己烷-乙酸乙酯(10∶1)，梯度)上的色谱分析纯化残余物，得到0.68克标题产物，为油状物，直接使用而没有进一步纯化。

实施例51：合成1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-酮

向1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-酮(5.3g，16.7mmol)在乙腈中的搅拌溶液中缓慢加入NaIO₄(10.7g，50mmol)的70mL水溶液。10分钟后，加入RuCl₃(50mg，0.24mmol)，继续在室温下搅拌30分钟。真空浓缩混合物，过滤生成的浅灰色固体，用水洗涤，并干燥，得到5.4克标题产物，直接使用而没有进一步纯化(93％产率)。

实施例52：合成1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基戊-2-酮

向4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊-1，2-二醇(1.5g，5.3mmol)的25mL甲醇溶液中，加入2.4克乙酸铅(IV)(Pb(OAc)₄)，并搅拌反应混合物，直到数小时后TLC指示反应完成。然后，通过硅藻土床过滤反应混合物，真空浓缩滤出物，得到1.12g(83.8％产率)1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基戊-2-酮。

实施例53：合成4-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮

在0℃，向4-叔丁基苯酚(15g，100mmol)和11.12mL 3-甲基丁-2-烯酰氯在200mL乙醚中的冷冻溶液中，利用添加漏斗加入13.9mL三乙胺。将反应混合物升温至室温，并搅拌，直到TLC指示反应完成。然后，通过硅藻土过滤反应混合物，乙醚层用水洗涤两次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，留下23克3-甲基丁-2-烯酸4-叔丁基苯酯，为棕色油状物，该油状物在静置时部分结晶。

历时1小时，向3-甲基丁-2-烯酸4-叔丁基苯基酯(23g，99mmol)的50mL二硫化碳(CS₂)溶液中，分批加入19.8克氯化铝(AlCl₃)，发生激烈的放热反应。在搅拌数小时后，TLC表明反应完成。在氮气气流下浓缩反应混合物，并将残余物倾倒至冰上，用乙酸乙酯萃取。合并有机物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。在二氧化硅垫塞(0％至5％乙酸乙酯-己烷)上纯化残余物，得到8.1克6-叔丁基-4，4-二甲基色满-2-酮，为油状物。

在0℃，利用添加漏斗，向1.99克LAH在60mL THF中的冷冻悬浮液中，加入6-叔丁基-4，4-二甲基色满-2-酮(8.1g，34.9mmol)的10mL THF溶液，将反应混合物升温至室温，搅拌，直到TLC指示反应完成。1小时后，在冰浴中冷却反应混合物，并用最少量的水小心猝灭。然后，在硫酸镁上干燥反应混合物，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤出物，将残余物溶解在己烷中，过滤分离固体，得到5克4-叔丁基-2-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)苯酚。

向4-叔丁基-2-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)苯酚(2g，8.5mmol)和1.1mL苄基溴化物的10mL DMF溶液中，加入1.75克碳酸钾(K₂CO₃)，并在室温下搅拌反应混合物，直到TLC指示反应完成。搅拌过夜后，用冰稀释反应混合物，用乙醚萃取。合并有机物，用水洗涤四次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。在

装置(0％至30％乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，得到1.7克3-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基丁-1-醇，为油状物。

向3-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基丁-1-醇(1.7g，5.2mmol)在20mL二氯甲烷的溶液中，加入3.27克Dess-Martin periodinane，并搅拌反应，直到TLC指示反应完成。2小时后，使反应混合物通过二氧化硅垫塞，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.67克3-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基丁醛，为油状物。

使用类似于美国专利申请公开2004/0023999中实施例4的方法，将3-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基丁醛转换为4-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮。

实施例54：合成4-(2-苯甲氧基-5-异丙基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮

以与合成4-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮时所述相同的方法，从4-异丙基苯酚制备4-(2-苯甲氧基-5-异丙基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮。

实施例55：合成7-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟甲基-1，1-二甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸二甲酰胺

在-78℃用n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.2mL，10.5mmol)处理5-溴-7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧环戊-4-基)-1，1-二甲基乙基]-2，3-二氢苯并呋喃(4.0g，9.4mmol)的8mL THF溶液。15分钟后，将过量SO₂气体鼓入混合物中，监测反应的起始材料是否消失。接着，在氮气气流下浓缩反应混合物，用THF稀释，用N-氯琥珀酰亚胺(1.48g，11.1mmol)处理。搅拌该混合物15分钟，并分成三等份。用二甲胺(2M，在THF中，10mL，20mmol)处理磺酰氯(混合物的1/3)的8mL THF储液。30分钟后，用20mL饱和氯化铵水溶液稀释混合物，用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份10mL饱和氯化铵水溶液和两份10mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。在硅胶(3％至30％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)上纯化粗物质，得到1.18g(83％产率)的7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧环戊-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸二甲酰胺，直接使用而没有进一步纯化。

将1.18g(2.61mmol)7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧环戊-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸二甲酰胺和303mg(1.59mmol)对甲苯磺酸一水化物在20mL甲醇中的混合物回流加热3天。然后，冷却混合物，用15mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用三份15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份15mL饱和碳酸氢钠水溶液，两份15mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。用醚粉碎残余物，得到845mg(78％产率)的标题化合物，为白色固体。

根据公开于美国专利申请公开2004/0029932中的方法，将7-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟基甲基-1，1-二甲基-丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸二甲酰胺转换为相应的三氟甲基酮，在此将该文献引入，作为参考。

实施例56：合成7-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟基甲基-1，1-二甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸酰胺

以与制备7-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟基甲基-1，1-二甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸二甲酰胺的相同方式，从5-溴-7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧环戊-4-基)-1，1-二甲基乙基]-2，3-二氢苯并呋喃制备7-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟基甲基-1，1-二甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸酰胺。

实施例57：合成7-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸1-二甲氨基亚甲-(E)-基酰胺

将7-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸酰胺(870mg，2.47mmol)的30mL二氯甲烷溶液与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(580mg，4.86mmol)反应。30分钟后，将混合物真空浓缩至干燥。用乙醚粉碎生成的固体，并收集，得到950mg标题化合物(94％产率)。

实施例58：合成1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-酮

向1，1-二氟-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-酮(840mg，2.8mmol)在12mL MeCN和4mL水中的溶液中，加入高碘酸钠(1.79g，8.4mmol)，然后加入氯化钌(III)水合物晶体。通过TLC监测反应，直到硫醚不再明显。1小时后，反应真空浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，用处理碳，过滤，并真空浓缩，得到910mg(98％产率)的标题化合物，为白色固体。

实施例59：合成4-甲氧基-3-甲基-3-苯基丁醛

历时5分钟，向2-苯基丙腈(4.04g，30.79mmol)的40mL DMSO的溶液中，加入34mL(34mmol)1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)的THF溶液。10分钟后，逐滴加入烯丙基溴(6mL，69.33mmol)(放热)。用冰水浴冷却混合物。搅拌混合物20分钟，成为固体物质。再加入20mL DMSO。10分钟后，用200mL氯化铵稀释混合物，用三份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用六份75mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到5.25g(99.5％产率)2-甲基-2-苯基戊-4-烯腈，为黄色油状物，使用该油状物而没有进一步纯化。

历时15分钟，向2-甲基-2-苯基戊-4-烯腈(5.25g，30.65mmol)的150mL二氯甲烷溶液中，加入1M的二异丁基氢化铝(DIBAL)(38mL，38mmol)的二氯甲烷溶液。通过TLC监测反应；1小时后，TLC(乙酸乙酯-己烷(1∶9))指示产生极性略低的产物。将反应物倾倒至冰冷却的1N HCl水溶液中，并分离二氯甲烷层。用两份50mL二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用50mL盐水，两份50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，通过硅藻土过滤，并真空浓缩，得到4.6g(86.1％产率)2-甲基-2-苯基戊-4-烯醛，使用该产物，而没有进一步纯化。

向2-甲基-2-苯基戊-4-烯醛(4.6g，26.4mmol)的100mL THF溶液中，分批加入氢化铝锂(LAH)(2.6g，68.51mmol)。室温下搅拌该混合物3小时，然后回流2小时。利用乙酸乙酯-己烷(1∶9)，通过TLC监测反应，指示产生极性较强的新产物。冷却反应，并用水逐滴猝灭过量LAH。然后，用1N HCl水溶液稀释混合物，用100mL己烷和两份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用50mL 1N HCl水溶液，两份50mL盐水，两份50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用己烷装载试样，在硅胶上对粗物质进行色谱分析，然后用1％至15％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到3.2g(68.8)2-甲基-2-苯基戊-4-烯-1-醇。

向2-甲基-2-苯基戊-4-烯-1-醇(3.2g，18.15mmol)的17mL DMF溶液中，加入氢化钠(1.25g，31.25mmol，60％，在矿物油中)。搅拌该混合物，直到停止发泡，然后加入甲基碘(6mL，96mmol)。2小时后，用50mL饱和氯化铵水溶液猝灭混合物，用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用30mL饱和氯化铵水溶液，五份25mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到3.4g(98.4％产率)(1-甲氧基甲基-1-甲基丁-3-烯基)苯，直接使用而没有进一步纯化。

向(1-甲氧基甲基-1-甲基丁-3-烯基)苯(1.67g，8.77mmol)在甲醇-二氯甲烷中的冷冻(-78℃)溶液中，鼓入臭氧气体，直到溶液变成蓝色。然后，用氧气从混合物中吹洗过量臭氧，然后加入二甲基硫(5mL，68mmol)，将混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后，真空浓缩混合物，除去过量二甲基硫，用20mL氯化铵稀释，用三份15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份15mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到油状物，该油状物经1H-NMR检测对应于二甲基缩醛。粗产物用40mL丙酮稀释，加入p-TsOH(300mg，1.57mmol)，并室温下搅拌该混合物2小时。通过1H-NMR监测反应，指示存在醛和二甲基缩醛。反应回流4小时，并通过TLC(乙酸乙酯-己烷(1∶9))监测，然后冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用三份15mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份10mL饱和碳酸氢钠水溶液，两份10mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到1.45g(85.9％产率)4-甲氧基-3-甲基-3-苯基丁醛。

如以上在美国专利申请公开2004/0023999的实施例26中所述，将4-甲氧基-3-甲基-3-苯基丁醛转换为1，1，1-三氟-5-甲氧基-4-甲基-4-苯基戊-2-酮。

实施例60：合成1-苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-基乙酮

在-78℃，向苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-甲醛(10g，66.7mmol)的200mLTHF溶液中，利用添加漏斗，加入43.7mL 1.6M的MeLi的乙醚溶液。将反应缓慢升温至室温，并搅拌过夜。等分试样的TLC显示反应完成。然后将反应冷却至-78℃，用饱和氯化铵水溶液猝灭，并真空浓缩。然后用乙酸乙酯萃取残余物。合并有机物在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，得到11g(99.4％产率)1-苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-基乙醇，为棕色油状物，其在静置时结晶。

向1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙醇(11g，66.3mmol)的100mL THF溶液中，一次性加入17.26克二氧化锰(MnO₂)，通过TLC监测反应。数小时后，TLC显示产生某种产物，但是留下大量醇。加入更多的二氧化锰，并搅拌溶液。然后，TLC显示产生大部分产物，但是还有大量醇。然后，通过硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤出物，得到油状物，其在静置时通常结晶。在-60℃，向9.24mL草酰氯的120mL二氯甲烷溶液中，加入15mL DMSO的20mL二氯甲烷溶液。10分钟后，加入上述醇/酮混合物(53mmol)的20mL二氯甲烷溶液，15分钟后，加入44.3mL三乙胺。使反应缓慢升温至室温过夜。然后，将反应混合物倾倒至冰上，有机层用五份100mL水洗涤，然后盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。真空浓缩有机物，留下棕褐色固体，用己烷粉碎该固体，过滤收集，并干燥，得到9.33g(85.8％产率)1-苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-基乙酮。

根据美国专利申请公开2004/0023999的实施例26，将1-苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-基乙酮转换为4-苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-基-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮。

实施例61：合成2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己酸乙酯

向2-苯基丙腈(5g，38mmol)的50mL DMSO溶液中，加入42mL 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)的THF溶液。15分钟后，将反应冷却至0℃，加入4.6mL乙基碘。然后，搅拌反应30分钟。当TLC显示反应完成时，将反应混合物倾倒至水中，用乙醚萃取。合并有机物，用水洗涤四次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，得到6.1克2-甲基-2-苯基丁腈，为油状物。

室温下，通过注射器向2-甲基-2-苯基丁腈(6.1g，38.3mmol)的50mL二氯甲烷溶液中，加入57mL 1M DIBAL的二氯甲烷溶液。搅拌反应30分钟，此时等分试样的TLC显示反应完成。将反应混合物小心倾倒入100mL1N HCl中，并分离各层。将有机物真空浓缩，并溶解在乙醚中，与水层合并，用乙醚萃取。然后合并有机物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。在硅胶柱(0％至2％乙酸乙酯的己烷溶液)上纯化残余物，得到4.2克2-甲基-2-苯基丁醛，为无色油状物。

在0℃，向(二乙氧基磷酰基)乙氧基乙酸乙酯(7.4g，27.6mmol)的30mLTHF溶液中，加入16mL 1.8M LDA的庚烷/THF/乙苯溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后通过注射器逐滴加入2-甲基-2-苯基丁醛(4.2g，25.9mmol)的30mL THF溶液。然后，将反应混合物升温至室温，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙醚萃取。合并有机物，在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到8.3克2-乙氧基-4-甲基-4-苯基己-2-烯酸乙酯E和Z异构体的2∶1混合物，为橙色油状物。

向2-乙氧基-4-甲基-4-苯基己-2-烯酸乙酯(8.3g，30mmol)的25mLHOAc溶液中，加入116.5mL 1M的硫酸水溶液。室温下搅拌反应混合物数小时。当TLC显示没有反应时，将反应混合物置于100℃油浴中，并搅拌过夜。然后当TLC无结果时，再加入2mL 1M硫酸水溶液和20mLHOAc。1小时后，等分试样的TLC显示多数烯烃异构体(极性较强的斑点)被消耗，而少数异构体斑点剩余(产物可与少数异构体共同形成斑点)。然后将反应混合物冷却至室温，用乙醚萃取。合并有机物，用4份水洗涤，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，得到2.5克橙色油状物。1H-NMR显示为少数异构体和醛的1∶1混合物。水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃出物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，留下棕色液体。1H-NMR显示大量乙酸乙酯和HOAc和为酮酸的所需产物。将该酮酸溶液溶解在200mL乙醇中，用1mL浓盐酸处理，加热回流过夜。然后，TLC显示极性略低的新斑点。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。然后用水稀释残余物，用乙醚萃取。合并有机物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，留下4.3克4-甲基-2-氧代-4-苯基己酸乙酯，为橙色油状物。

向4-甲基-2-氧代-4-苯基己酸乙酯(4.3g，17.3mmol)和3.6mL三氟甲基三甲基硅烷的50mL THF溶液中，加入1.5mL(0.1当量)的1M TBAF溶液，并在室温下搅拌反应，直到约30分钟后TLC显示酮酯被耗尽。然后，加入剩余部分的TBAF(17.5mL)，搅拌反应混合物1小时。然后，TLC显示反应完成。真空浓缩反应混合物，残余物用1N HCl稀释，用乙醚萃取。合并有机物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，留下棕色油状物。将该油溶解在己烷中(浑浊外观)，加入活性炭，通过硅藻土过滤生成的溶液，并真空浓缩，留下3.8g(83％产率)2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己酸乙酯的非对映体混合物，为淡绿色油状物。

根据美国专利申请公开2004/0023999的实施例1，将酯的非对映体混合物转换为相应的三氟甲基酮。

实施例62：合成1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮

向4-甲基苯甲醚(20g，183.5mmol)和1.7mL浓硫酸的黄色溶液中，利用添加漏斗加入19.17mL 3-氯-2-甲基丙烯。反应升温时，变成深紫色。20分钟后，固体开始沉淀。等分试样的TLC显示一些起始苯甲醚残留，形成极性略低的新斑点。搅拌反应混合物过夜，然后TLC显示反应完成。将反应混合物倾倒至冰上，用乙醚萃取。合并有机物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，留下油状物。将残余物溶解在己烷中，冷却至-78℃，过滤收集固体，得到14克2-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-1-甲氧基-4-甲苯，加热时为油状物。真空浓缩滤出物，得到15.5克产物和起始苯甲醚的4∶1混合物。

在水浴中，在氩气气氛中，向镁旋屑(1.87g)的30mL无水乙醚悬浮液中，通过注射器缓慢加入1.62mL二溴乙烷，以使内部反应温度不超过27℃。利用添加漏斗，加入2-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-1-甲氧基-4-甲苯(4g，18.9mmol)和另外的二溴乙烷(1.62mL)的20mL乙醚溶液，加入速度为使得内部温度保持低于25℃。反应混合物变绿，形成微细沉淀物。1小时后，将反应混合物冷却至-78℃；在反应混合物的底部固体结块，停止搅拌。利用添加漏斗，将3.98mL三氟乙酸酐的4mL乙醚溶液加入反应混合物中，同时用手旋动反应混合物。然后，将反应混合物升温至室温，在-40℃上重新开始搅拌。等分试样的TLC显示极性略高的新斑点和起始材料。然后，将反应混合物倾倒至冷1N HCl上，用乙醚萃取。合并有机物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。在硅胶柱(0％至5％乙酸乙酯-己烷)上纯化残余物，得到1.7g(41％产率)的1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮，为透明油状物。

实施例63：合成1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮

根据合成1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮时所述的相同方法，从1-甲氧基-2，4-二甲基苯制备标题产物。

实施例64：合成1，1，1-三氟-4-(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮

实施例65：4-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮

在-78℃，向3-(2-苯甲氧基-5-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇(3g，8.6mmol)的50mL THF溶液中，加入7.56mL n-BuLi(2.5M的己烷溶液)，并搅拌反应混合物10分钟。然后加入1.55mL二甲基二硫醚，并将反应混合物升温至室温。20分钟后，TLC显示极性略高的新斑点(大量)，而很少有其它的。然后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙醚萃取。合并有机物在硫酸镁上干燥，并真空浓缩至2.84克3-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-3-甲基丁-1-醇，为油状物。

在-60℃，向1.57mL草酰氯的15mL二氯甲烷溶液中，加入2.55mLDMSO的5mL二氯甲烷溶液。10分钟后，加入3-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-3-甲基丁-1-醇(2.84g，8.9mmol)的5mL二氯甲烷溶液(固体快速沉淀)，15分钟后，加入7.5mL三乙胺，反应混合物因具有固体变得十分稠。然后，将反应混合物升温至室温，并通过TLC监测。1小时后，等分试样的TLC显示反应完成，因此将水加入反应混合物中，并分离生成的层。水层用二氯甲烷洗涤，合并有机物，用水洗涤四次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩，得到黄色油状物。在SiO₂(0％至10％乙酸乙酯-己烷)上纯化残余物，得到2.2g(78.7％产率)的3-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-3-甲基丁醛，为无色油状物，该油状物在静置时缓慢结晶。

如美国专利申请公开2004/0023999的实施例26，将3-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-3-甲基丁醛转换为4-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇。

使用上述Swern条件，将4-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇氧化成4-(2-苯甲氧基-5-甲硫基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮。

实施例66：合成1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-酮

向密封管内的4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(1.00g，2.8mmol)、嘧啶-5-硼酸(529mg，4.3mmol)和碳酸钾(787mg)的混合物中，加入20mL MeOH-DME-DMF(3∶2∶1)。在室温搅拌10分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0)(329mg)，并将反应混合物加热至120℃40分钟。在冷却至室温后，借助于乙酸乙酯，通过棉塞过滤粗混合物。真空浓缩滤出物除去大部分甲醇，再次溶解在160mL乙酸乙酯中，分别用80mL 1N氢氧化钠水溶液、80mL水和80mL盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机相，过滤，并真空浓缩。用20％至30％乙酸乙酯-己烷，通过柱色谱分析纯化，得到620mg(62％产率)标题化合物。

实施例67：合成5-{7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基}嘧啶

向1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-酮(620mg，1.8mmol)的5mL无水DMSO-THF(1∶1)溶液中，历时5分钟逐滴加入2.64mL三甲基氧化锍叶立德溶液(NaH(242mg，矿物油中的60％分散液)与碘化三甲基氧化锍(1.33g，6.0mmol)在7.50mL无水DMSO中反应30分钟而制备的储液)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾倒至40mL水中，用乙醚萃取(200mL总体积)。合并的有机相用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到651mg(99％产率)标题化合物，为浅黄色油状物，直接使用该油状物，而没有进一步纯化。

实施例68：合成5-氯-7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃

向碘化三甲基氧化锍(343mg，1.56mmol)的3mL无水DMSO溶液中，用NaH(60％，在矿物油中，66.0mg，1.65mmol)分批处理，室温下搅拌该混合物30分钟。历时5分钟，将混合物转移到4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(400mg，1.30mmol)的1mL无水DMSO溶液中，搅拌生成的混合物过夜。混合物用水猝灭，用三份20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份5mL水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到380mg(91％产率)标题产物，为黄色油状物。粗产物足够纯，直接使用，而没有进一步纯化。

实施例69：合成7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃

向碘化三甲基氧化锍(1.36g，6.1mmol)在7.7mL无水DMSO中的悬浮液中，加入氢化钠(60％，在矿物油中的悬浮液，246mg)。在室温搅拌生成的溶液30分钟，然后逐滴加入至1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-酮(1.63g，6.2mmol)的6.5mL无水DMSO溶液中。2小时后，加入100mL水，生成的混合物用三份100mL乙醚萃取。合并的有机相用水、饱和氯化钠水溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物，1.64g(95％产率)，直接使用，而没有进一步纯化。

实施例70：合成7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃

向7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃(535mg，1.9mmol)的30mL乙腈和10mL水溶液中，加入高碘酸钠(1.03g，4.8mmol)，然后加入氯化钌(III)(1mg)。2小时后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体，568mg(95％产率)，直接使用，而没有进一步纯化。

实施例71：合成6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-二氟甲基-6-甲基庚-1-炔-4-醇

强烈搅拌3.5mL无水THF中的铝箔(108mg，4.00mmol)和氯化汞(ca.1mg，0.01mmol)20分钟。缓慢加入炔丙基溴化物(80％，在甲苯中，0.45mL，4.00mmol)(反应混合物温度升高)，在40℃搅拌生成的混合物1小时。在0℃，将暗灰色炔丙基倍半溴化铝溶液加入4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基戊-2-酮(380mg，1.32mmol)的10mL无水THF中，并使反应缓慢升温至室温，搅拌过夜。真空浓缩混合物，用冰和水猝灭，和水层用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机萃出物，并真空浓缩，得到420mg标题产物，为油状物(97％产率)，直接使用而没有进一步纯化。

实施例72：合成6-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

在室温下，在氩气气氛中，通过强烈搅拌存在于20mL无水THF中的铝箔(1.16g，14.4mmol)和氯化汞(12mg，催化量)1小时，制备铝汞合金。向温度维持在30-40℃的搅拌悬浮液中，缓慢加入炔丙基溴化物(4.80mL，80wt.％，在甲苯中，43.1mmol)的25mL无水THF溶液，并且在添加后，继续在40℃搅拌，直到获得暗灰色溶液(约1小时)。在-78℃，将炔丙基倍半溴化铝溶液加入4-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(5.6g，14.2mmol)的100mL无水乙醚溶液中。在该温度搅拌反应混合物3小时，然后使其升温至室温，此时搅拌12小时。然后，将反应混合物倾倒至20mL冰水中，并用四份30mL乙醚萃取。合并的萃出物用20mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。在硅胶(100％己烷至40％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度)进行色谱分析，得到2.5克标题化合物，为油状物(50％产率)。

实施例73：合成6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

将40mL无水THF加入铝箔(1.25g，4.6mmol)和氯化汞(100mg，0.37mmol)的混合物中。强烈搅拌生成的混合物1小时，在冰浴中冷却，用炔丙基溴化物(80重量％的甲苯溶液，62.9mmol，7mL)处理。在0℃搅拌反应混合物1小时，并室温下搅拌30分钟。

在-78℃，用有机铝试剂处理1，1，1-三氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-酮(5.4g，15.4mmol)在10mL无水乙醚和10mL无水THF混合物中的溶液。在-78℃处理1小时以及在室温处理1小时后，反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用水稀释。水层用三份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到6.3克标题产物，为固体，使用该固体，而没有进一步纯化(定量产率)。

实施例74：合成{4-[6-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯

室温下，在4mL无水三乙胺和1mL无水DMF中，搅拌6-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(300mg，0.84mmol)、(4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.84mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)催化剂(29.6mg，0.04mmol)和碘化铜(I)(16mg，0.08mmol)的混合物12小时。然后用30mL乙醚稀释反应混合物，用20mL饱和氯化铵水溶液和20

mL盐水洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，并真空浓缩。用己烷-乙酸乙酯(5∶1至1∶1)，在硅胶上进行柱色谱分析，得到250mg标题化合物，为泡沫(54％产率)。

实施例75：合成N-{4-[6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-2-异丙基嘧啶-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺

在室温下，在0.8mL无水乙腈和0.25mL无水三乙胺中，搅拌氯代二氢苯并呋喃炔(185mg，0.533mmol)、碘代嘧啶(144mg，0.4mmol)、碘化铜(I)(9.5mg，0.05mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(17.5mg，0.025mmol)的混合物。1小时后，LC-MS指示没有原料炔，但在M+H＝578显示主峰(对应于所需的化合物)和在M+H＝691显示二聚物的次峰。使用梯度为0％-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，通过硅胶柱色谱分析纯化粗反应混合物，得到标题化合物，为浅褐色油状物(120mg，52％产率)，M+H＝577。

实施例76：合成6-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(3-氟-2-硝基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

在室温下，搅拌三氟甲磺酸3-氟-2-硝基苯基酯(149mg，0.52mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(20mg，0.028mmol)、碘化铜(I)(14mg，0.074mmol)、碘化四丁基铵(200mg，0.54mmol)、0.25mL无水三乙胺、0.5mL无水乙腈和0.5mL无水四氢呋喃的混合物30分钟。用6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(145mg，0.48mmol)处理生成的混合物，并在室温下搅拌18小时。在SiO₂上进行色谱分析(50％己烷的二氯甲烷溶液)，纯化粗产物，得到96mg标题产物，为浅黄色油状物(45％产率)。

实施例77：合成4-[4-羟基-6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-3-甲基-5-硝基苄腈

在60℃，微波炉中加热0.8mL无水甲苯和0.3mL无水三乙胺混合物中的三氟甲磺酸4-氰基-2-甲基-6-硝基苯基酯(217mg，0.7mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(24.6mg，0.035mmol)、碘化铜(I)(13.3mg，0.7mmol)和6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(273mg，0.7mmol)的混合物10分钟。将反应混合物施加到SiO₂柱(50％乙酸乙酯的己烷溶液)上，得到165mg标题产物，为浅黄色油状物(43％产率)。

实施例78：合成2-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇

在70℃下，加热1mL DMF和0.7mL三乙胺中的6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(170mg，0.49mmol)、N-(4-溴-2-碘苯基)苯磺酰胺(220mg，0.50mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(20mg，0.03mmol)和碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)的混合物。45分钟后，冷却混合物，用7mL饱和氯化铵水溶液稀释和用三份7mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份7mL饱和氯化铵水溶液，四份7mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(0-30％梯度)洗脱，在硅胶纯化粗残余物，得到126mg(39％产率)标题化合物。

实施例79：合成4-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇

向{4-[6-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.46mmol)的5mL甲醇-水(4∶1)溶液中，加入DBU(0.7mL，4.6mmol)，并将反应混合物加热至65℃，保持2小时。真空浓缩溶液，从水中沉淀出产物。过滤沉淀物，并干燥，得到176mg标题化合物，为白色固体(86％产率)。

实施例80：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(2-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲基戊-2-醇

向N-{4-[6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-2-异丙基嘧啶-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(58mg，0.1mmol)的1mL无水二噁烷溶液中，加入四甲基胍(0.05mL，0.4mmol)，并搅拌反应混合物和在保持在100℃的油浴中加热1小时。使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，通过预备的TLC，在硅胶上纯化，得到标题化合物，为淡乳色固体，(25mg，52％产率)M+H＝482。

实施例81：合成2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

用4mL冰醋酸和铁粉(335mg，6mmol)处理4-[4-羟基-6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-3-甲基-5-硝基苄腈(165mg，0.3mmol)的6mL无水乙醇搅拌溶液。在90℃加热生成的混合物30分钟，冷却至室温，用200mL二氯甲烷稀释，并通过

助滤剂的垫塞过滤。滤出物用三份50mL饱和碳酸钠水溶液和两份25mL盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到140mg 3-氨基-4-[4-羟基-6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-5-甲基苄腈，为浅棕色油状物(90％产率)。

在冰浴中冷却3-氨基-4-[4-羟基-6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-5-甲基苄腈(140mg，0.27mmol)的5mL无水二氯甲烷搅拌溶液，并用三氟乙酸酐(0.075mL，0.54mmol)处理。5分钟后，真空浓缩混合物。在SiO₂上进行色谱分析(100％二氯甲烷)得到155mgN-{5-氰基-2-[4-羟基-6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-3-甲基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺，为浅棕色油状物(93％产率)。

在1，1，3，3-四甲基胍(0.094mL，0.75mmol)的存在下，在微波炉中，在140℃加热N-{5-氰基-2-[4-羟基-6-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-3-甲基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(154mg，0.25mmol)的0.6mL无水DMSO溶液10分钟。用1N硫酸和10mL碎冰的混合物猝灭反应。过滤生成的沉淀物，用水洗涤，并干燥。预备的TLC色谱分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液，然后15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到23mg标题产物，为灰白色固体(18％产率)。

实施例82：合成1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇

用铁粉(800mg，14.3mmol)处理6-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(3-氟-2-硝基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(1.05g，2.4mmol)的6mL无水乙醇和2mL冰醋酸搅拌溶液。在80℃加热生成的混合物2小时，冷却至室温，用乙醚稀释，通过

助滤剂的垫塞过滤，并真空浓缩。将残余物溶解于乙醚中，用无水碳酸钾处理，过滤，并真空浓缩，得到900mg 1-(2-氨基-3-氟苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇，为浅棕色油状物(92％产率)，使用该油状物，而没有纯化。

用二氯双(三苯基膦)钯(II)(250mg，0.36mmol)处理1-(2-氨基-3-氟苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(900mg，2.2mmol)的10mL无水二噁烷溶液，并在100℃加热该混合物60小时。在SiO₂(20％二氯甲烷的己烷溶液)上纯化粗反应混合物，得到700mg标题产物，为黄色油状物(78％产率)。

实施例83：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇

回流加热2-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇(30mg，0.046mmol)、2-三丁基锡烷基吡啶(72mg，0.196mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg)的混合物2小时。然后冷却该混合物，用乙醚稀释，加入几滴DBU，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。使用乙酸乙酯-己烷(35∶65)洗脱，通过预备TLC，在硅胶上部分纯化粗物质，得到含锡副产物的部分纯化产物。

回流加热上述2-(1-苯磺酰基-5-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇(30.1mg，0.046mmol，上述理论最大值)与5mL甲醇和5mL 10％氢氧化钠水溶液的混合物。4小时后，用7mL盐水稀释混合物，用三份5mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份5mL饱和碳酸氢钠水溶液，5mL盐水，两份5mL饱和氯化铵水溶液，5mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(1∶1)，通过预备的TLC，在硅胶上纯化粗物质。当从乙醚-己烷真空浓缩从预备的TLC板得到的材料时，得到10mg(42％产率)标题化合物。

实施例84：合成1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇

回流加热在6mL甲苯、3mL乙醇和1.5mL 2M碳酸钠水溶液中的2-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇(100mg，0.156mmol)、吡啶-3-硼酸(80mg，0.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.022mmol)混合物。通过TLC监测反应(乙酸乙酯-己烷(6∶4))。然后用饱和氯化铵水溶液稀释混合物，用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份10mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(梯度10-60％)，在硅胶上纯化粗物质，得到88mg(88％产率)物质。从乙醚-己烷中重结晶，得到76mg(76％产率)2-(1-苯磺酰基-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇。

向上述2-(1-苯磺酰基-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇(71mg，0.11mmol)的5mL THF溶液中，加入1M氟化四丁基铵(0.5mL，0.5mmol)的THF溶液，并在80℃加热混合物。18小时后，真空浓缩混合物，用1N氢氧化钠水溶液稀释和用三份5mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份5mL 1N氢氧化钠水溶液，5mL盐水，三份5mL饱和氯化铵水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用甲醇-二氯甲烷(0∶100，然后0.5∶99.5，然后1∶99)洗脱，在硅胶上纯化残余物，得到46mg(83％产率)标题化合物。

实施例85：合成1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇

在120℃，微波加热3.0mL DME-MeOH-DMF(1∶1.5∶0.5)中的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇(188mg，0.4mmol)、吡啶3-硼酸1，3-丙二醇环酯(89mg，0.6mmol)、碳酸钾(K₂CO₃；166mg，1.2mmol)和Pd(PPh₃)₄(46.2mg，0.04mmol)的混合物20分钟，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。用5mL1.0M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤滤出物，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱分析，纯化残余物，得到90mg(48％产率)标题化合物，为白色泡沫。

实施例86：合成1，1，1-三氟-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇

在室温下，用苯基硼酸(74mg，0.6mmol)处理4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇(188mg，0.4mmol)、Pd(OAc)₂(9mg，0.04mmol)、DCyBPP((2-二环己基膦基)联苯，28mg，0.08mmol)和KF(93mg，1.6mmol)在3mL THF中的混合物。在120℃，微波加热反应混合物20分钟，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。用5mL 1.0M氢氧化钠水溶液、水和5mL盐水洗涤滤出物。在硫酸镁上干燥有机相，过滤，并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱分析，纯化残余物，得到75mg(40％产率)标题化合物，为白色固体。

实施例87：合成2-(3-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇

在室温下，用1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇(33.0mg，0.081mmol)的0.5mL DMF溶液处理三氯乙酰氯(0.045mL，0.403mmol)的0.5mL DMF溶液。2天后，用2mL冰水和2mL冷1N氢氧化钠溶液猝灭反应。用三份5mL乙酸乙酯萃取生成的混合物。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(100％二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷溶液，梯度)，得到20.0mg标题产物(56％产率)。

实施例88：合成2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯

室温时，将2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈(300mg，0.65mmol)溶解于10mL甲醇中。引入HCl气体2分钟。回流加热混合物过夜。真空除去溶剂。残余物用50mL乙酸乙酯稀释，用30mL饱和碳酸钠溶液中和。分离有机层。水层用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。通过急骤层析分析(用2％三乙胺失活SiO₂，用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂-MeOH(95∶5)洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(263mg，82％产率)。

实施例89：合成2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸

将2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯(100mg，0.2mmol)溶解于2mLTHF-MeOH-水(3∶1∶1)中。加入氢氧化锂一水化物(25mg，0.6mmol)。室温下搅拌反应4小时。用5mL水稀释混合物，使用6N HCl溶液将pH值调节为约2。用三份50mL乙酸乙酯萃取有机物，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物(13.5mg，14％产率)。

实施例90：合成1-{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}乙酮

将2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈(100mg，0.22mmol)溶解于6mL THF中。将该溶液冷却至-78℃。加入碘化甲基镁(3M，在乙醚中，1.2mL，3.6mmol)。搅拌反应过夜，并使温度到达室温。用10mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂。通过急骤层析分析(用CH₂Cl₂至95∶5 CH₂Cl₂-MeOH洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(36mg，35％产率)。

实施例91：合成1-{2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}-2-甲基丙-1-酮

将2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈(50mg，0.11mmol)溶解于3mL THF中。加入异丙基氯化镁(2M，在THF中，0.15mL，0.3mmol)，然后加入CuBr(7mg，0.05mmol)。回流(75℃)搅拌反应30分钟。将冷却至室温混合物。用1mL水，接着3滴浓盐酸猝灭反应。搅拌该混合物10分钟，并用饱和碳酸钠溶液中和，直到pH值为8。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤。真空除去溶剂。通过预备的HPLC(中等极性条件)纯化残余物，得到标题化合物(39mg，70％产率)。

实施例92：合成2-(5-氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇

将2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈(100mg，0.22mmol)溶解于3mL THF中，并加入硼烷-二甲硫(10M，0.065mL，0.648mmol)。回流加热反应1小时，然后冷却至室温。然后加入1mL 6N HCl溶液。回流加热反应过夜。将反应冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸钠溶液猝灭，直到pH值为12。分离有机层，用三份50mL乙酸乙酯萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机级分，真空除去溶剂。通过预备的HPLC(极性条件)纯化残余物，得到标题化合物(49mg，49％产率)。

实施例93：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-羟基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇

在0℃，向起始酯(0.995g，2.00mmol)的35.0mL THF溶液中，逐滴加入氢化铝锂(2.40mL，2.40mmol)。使反应到室温，然后搅拌2小时。TLC分析(5％MeOH-CH₂Cl₂，0.5％NH₄OH)显示出现一个产物斑点且所有起始材料耗尽。用50mL THF稀释溶液，用水-THF溶液(3.0mL水和50mL THF)猝灭。向其内，加入硫酸镁，并搅拌生成的浆料30分钟。通过硅藻土过滤悬浮液，蒸发THF，得到标题化合物，为黄色泡沫(0.882g，94.0％产率)。

实施例94：合成2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲醛

向实施例93的醇(0.882g，1.88mmol)的25mL丙酮溶液中，加入氧化锰(IV)(3.99g，9.41mmol)。室温下搅拌黑色悬浮液1小时。通过硅藻土过滤溶液，真空蒸发丙酮，得到标题化合物(0.625g，74.0％产率)，为黄色泡沫。

实施例95：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇

在0℃，向实施例94的醛(0.050g，0.107mmol)和0.078mL乙酸在3.0mL二氯乙烷中的溶液中，加入吗啉(0.233mL，2.68mmol)。在室温下搅拌反应30分钟。向该黄色溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.057mg，0.268mmol)，然后室温下继续搅拌14小时。用10mL乙酸乙酯，2mL 3％氢氧化铵溶液稀释。分离该两相系统，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用三份20mL水，盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到黄色油状物。将该粗物质施加到闪蒸柱上，并用5％MeOH-CH₂Cl₂，0.5％NH₄OH洗脱，得到标题化合物(0.018g，32.0％产率)，为白色泡沫。

实施例96：合成3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯甲醛

室温下搅拌4-(3-[1，3]二氧杂环己-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇(160mg，0.36mmol)、2mL乙醇、1mL水和对甲苯磺酸吡啶鎓(200mg，0.8mmol)14小时，然后真空浓缩除去乙醇。用乙酸乙酯和水稀释残余物。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，得到134mg(95％产率)标题化合物。

实施例97：合成1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇

向冰浴中的3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯甲醛(50mg，0.13mmol)、3mL二氯乙烷和乙酸(0.1mL，1.6mmol)溶液中，一次性加入吗啉(0.28mL，3.20mmol)。将该溶液升温至室温，并搅拌0.5小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(68g，0.32mmol)，并室温下搅拌该反应3.0小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，并加入3mL 3％氢氧化铵溶液。将该两相系统转移至分液漏斗中，除去水层，用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空蒸发溶剂。使用二氯甲烷-甲醇，从急骤层析柱洗脱产物，并真空蒸发溶剂，生成标题化合物(27mg，45％产率)。

实施例98：合成7-[3-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸酰胺

加热回流7-[3-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酸1-二甲氨基亚甲(E)-基酰胺(167mg，0.22mmol)在10mL甲醇和3mL 10％氢氧化钠水溶液中的混合物。24小时后用10mL盐水稀释混合物，用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份5mL饱和碳酸氢钠水溶液，5mL盐水，三份5mL饱和氯化铵水溶液，5mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(0-50％梯度)，在硅胶上对粗物质进行色谱分析，然后用乙醚-己烷粉碎，得到79mg(64％产率)标题化合物。

实施例99：合成2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇

加热回流2-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇(30mg，0.046mmol)在5mL甲醇和5mL 10％氢氧化钠水溶液中的混合物。18小时后，用盐水稀释混合物，用三份7mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份5mL盐水，三份5mL饱和氯化铵水溶液，5mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。通过预备的TLC(1mm，硅胶，乙酸乙酯-己烷(3∶7))纯化粗物质，得到15mg(63％产率)标题化合物。

实施例100：合成1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-甲亚磺酰基-1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇

向1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇(25mg，0.053mmol)的10mL甲醇溶液中，加入高碘酸钠(150mg，0.70mmol)。1小时后，用盐水稀释混合物，用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份7mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并真空浓缩。使用乙酸乙酯洗脱，通过预备的TLC在硅胶上纯化粗产物，得到19.8mg(77％产率)标题化合物。

实施例101：合成2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇

向冷却至-78℃的2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(80.0mg，0.605mmol)的2mL THF溶液中，加入0.70mL n-BuLi(1.6M，在己烷中)。5分钟后，加入叔丁醇钾(1M，在THF中，0.75mL)，将混合物升温至室温，并保持1小时。将该混合物冷却至-78℃，加入上述1-(1-氟环丙基)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮(150mg，0.600mmol)，作为0.5mL THF中的溶液。在-78℃搅拌该混合物30分钟，并升温至室温。加入5mL乙酸乙酯，用水洗涤有机相，干燥，过滤，蒸发。预备的层色谱分析(显影剂：二氯甲烷-乙醇(95∶5))，得到100mg标题化合物，为油状物，该油状物静置时固化(45％产率)。

实施例102：合成2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇

在向干冰/丙酮冷却的4-甲基喹啉(69mg，0.482mmol)的THF溶液中，加入0.4mL二异丙氨基锂(1.5M，在己烷中)。将该混合物置于-20℃至-30℃的冷却浴中15分钟，然后冷却至-78℃。逐滴加入1-(1-氟环丙基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基丁-1-酮(49mg，0.206mmol)，作为0.5mL THF中的溶液。然后移去冷却浴，搅拌该混合物1小时。添加0.5mL水猝灭反应，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用水洗涤，干燥，过滤，真空蒸发溶剂。通过预备的层色谱分析(显影剂：乙酸乙酯-己烷(2∶1))分级残余物，得到标题化合物(0.019g，24％产率)(极性略低于勒皮啶)，为油状物，该油状物静置在己烷中时结晶，m.p.152℃-155℃。

实施例103：合成1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇

在-78℃，用二异丙氨基锂(LDA；1.5M的环己烷溶液，195μL)逐滴处理2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶(根据T.Kitamura，K.Tsuda，and Y. Fujiwara，Tetrahedron Lett.1998，39，pp.5375-5376方法制备的)(26.0mg，0.195mmol)的2mL THF溶液。搅拌该混合物30分钟(颜色从黄色变为橙红色)，并用1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-酮(81.5mg，0.293mmol)的1mL THF溶液缓慢处理。在-78℃搅拌反应4.5小时，用5mL饱和氯化铵溶液猝灭，用20mL乙酸乙酯稀释。分离各相和水层用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。急骤层析分析(乙酸乙酯-己烷，5％至50％梯度)，得到36.0mg(45％产率)标题产物，为透明油状物。

实施例104：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇

在-78℃，用450μL n-BuLi(2.5M，在己烷中)逐滴处理噻吩并[3，2-c]吡啶(根据J.H.Wikel，M.L.Denney，and R.T.J.Vasileff，Heterocyclic Chem.1993，30，pp.289-290方法制备的)(152mg，1.12mmol)的2mL THF溶液。搅拌生成的深色反应混合物30分钟，用5-氯-7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃(180mg，0.561mmol)的0.5mL THF溶液处理。使反应混合物到达室温过夜，用5mL饱和氯化铵溶液和10mL乙酸乙酯的混合物猝灭。分离各相和水层用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空浓缩。急骤层析分析(乙酸乙酯-己烷，20％-30％梯度)得到33.5mg(13％产率)标题产物，为黄色泡沫。

实施例105：合成5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇

在-78℃用610μLn-BuLi(2.5M，在己烷中)处理2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(69mg，0.52mmol)的4mL THF溶液。5分钟后，加入叔丁醇钾(1M，在THF中，1.0mL)，并将混合物升温至室温，保持1.5小时。将该橙色反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基己-3-酮(110mg，0.436mmol)的2mL THF溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟，升温至室温，用10mL饱和氯化铵溶液猝灭，用20mL乙酸乙酯稀释。分离各相和水层用两份10mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(MeOH的CH₂Cl₂溶液，梯度，0％至10％)得到71.4mg(43％产率)产物，为白色固体。

实施例106：合成4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇

在室温下，用NaH(60％，在矿物油中，16.8mg，0.419mmol)处理1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(33.0mg，0.279mmol)的4mL DMF溶液。30分钟后，加入5-氯-7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃(188mg，0.558mmol)，搅拌生成的混合物过夜。然后，用5mL乙酸乙酯稀释反应，用5mL饱和氯化铵溶液猝灭。水层用5mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。用乙醚粉碎残余物，得到55.0mg(45％产率)标题产物，为白色固体。

实施例107：合成1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮

向7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃(59.2mg，0.21mmol)和1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(56.0mg，0.41mmol)的0.4mL无水乙醇悬浮液中，加入0.077mL乙醇钠溶液(21wt％的乙醇溶液)。然后，在85℃加热该反应混合物16小时。将生成的混合物倾倒至半饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱分析(使用35％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化残余物，得到58.4mg(66％产率)标题化合物，为白色固体，m.p.145℃-146℃。

实施例108：合成1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮

向7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃(101mg，0.33mmol)和1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(74.9mg，0.56mmol)的0.75mL无水乙醇悬浮液中，加入乙醇钠(21wt.％的乙醇溶液，103μL)。在85℃加热16小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩。使用硅胶(使用50％至60％乙酸乙酯-己烷洗脱)，通过柱色谱分析纯化残余物，得到80.0mg(58％产率)标题化合物，为白色固体，m.p.207℃-208℃。

实施例109：合成1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮

向5-{7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基}嘧啶(56.0mg，0.15mmol)和1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(41.6mg，0.31mmol)的1.0mL无水乙醇悬浮液中，加入乙醇钠溶液(0.057mL，21wt.％的乙醇溶液)。在85℃加热反应混合物15小时。在冷却至室温后，在硅胶上(用于干载荷)浓缩反应混合物，通过硅胶色谱分析(使用40％至70％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到42.0mg(55％产率)标题化合物，为白色固体，m.p.213℃-214℃。

实施例110：2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈

以与美国专利申请公开2004/0023999的实施例4的相似方法，将1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基戊-2-酮转换为2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈。

以与美国专利申请公开2004/0023999的实施例4的相似方法，将2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈氧化成2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈。

实施例111：合成2-[4-(5-叔丁基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈

使用美国专利申请公开2004/0023999的实施例4类似方法，将4-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮转换为2-[4-(5-叔丁基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈。

实施例112：合成2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈

使用合成2-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈时所述的类似方法，将4-(2-苯甲氧基-5-异丙基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮转换为2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈。

实施例113：合成2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈和2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈

以与实施例53中烷基化3-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基丁-1-醇时所述的类似方法，对2-[4-(5-叔丁基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈进行烷基化，得到2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈和2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。

实施例114：合成2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈和2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈

以与实施例53中烷基化3-(2-苯甲氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基丁-1-醇时所述的类似方法，对2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈进行烷基化，得到2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈和2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈。

实施例115：合成2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基戊基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

如美国专利申请公开2004/0023999的实施例8，将1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基戊基)-4-甲基戊-2-酮转换为2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基戊基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈。

实施例116：合成2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基戊基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

如美国专利申请公开2004/0023999的实施例8，将2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基戊基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈转换为2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基戊基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈。

实施例117：合成2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸

用氢氧化钾(85mg，1.5mmol)的3mL水溶液处理2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸乙酯(220mg，0.470mmol)的10mL甲醇溶液。室温下搅拌生成的混合物4小时，回流6小时，冷却至室温，并真空浓缩。用冷1N硫酸处理残余物，用三份30mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到190mg标题产物，为淡乳色油状固体(89％产率)。

实施例118：合成2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸酰胺

用105mL三乙胺和TBTU(133mg，0.413mmol)处理2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸(170mg，0.375mmol)的2mL乙腈溶液。15分钟后，加入53.6mL氢氧化铵溶液。用水稀释生成的反应混合物，用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，并真空浓缩。在SiO₂上进行色谱分析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到170mg标题产物，为灰白色固体(定量产率)。

实施例119：合成2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-甲腈

使2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-4-羧酸酰胺(95mg，0.21mmol)的1mL DMF溶液与氰尿酰氯(46mg，0.25mmol)反应。3小时后，用碳酸氢钠处理混合物，用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，并真空浓缩，得到33mg标题产物，为灰白色固体(36％产率)。

使用15％至25％异丙醇-己烷洗脱，在CHIRALCEL^TMOD柱上，通过手性HPLC实现(+)-和(-)-对映体的拆分。

生物性能评价

通过荧光偏振竞争结合分析，评价本发明化合物与甾体受体结合的性能。评价中使用的重组糖皮质激素受体(GR)络合物的制备的详细说明描述于美国专利中请公开文本2003/0017503中，在此将其整体引入作为参考。使用标准文献方法，完成四甲基若丹明(TAMRA)标记的地塞米松探针的制备(M.Pons et al.，J.Steroid Biochem.，1985，22，pp.267-273)。

A.糖皮质激素受体竞争结合分析

步骤1.荧光探针的不表征

首先，应当测量荧光探针的最大激发和发射波长。这种探针的实例是若丹明(TAMRA)-标记的地塞米松。

然后，在滴定实验中确定探针对甾体受体的亲合力。使用上述激发和发射最大值，在SLM-8100荧光光度计上，测量评价缓冲液中探针的荧光偏振值。添加等分的表达载体溶菌产物，每次添加之后测量荧光偏振，直到没有观察到偏振值的进一步变化。使用非线性最小二乘回归分析，由对与探针结合的对于溶菌产物而获得的偏振值计算探针的离解常数。

步骤2.探针结合的抑制剂的筛选

该检测使用荧光偏振(FP)，定量化测试化合物与用于与人糖皮质激素受体(GR)络合物结合的四甲基若丹明(TAMRA)-标记的地塞米松竞争的能力，所述人糖皮质激素受体(GR)络合物是由昆虫表达系统制备的。检测缓冲液为：10mM TES，50mM KCl，20mM Na₂MoO₄·2H₂O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v甘油，1mM二硫苏糖醇，pH7.4。将测试化合物溶解成1mM纯DMSO溶液，然后在补充有10％v/v DMSO的检测缓冲液中进一步稀释至10倍检测浓度。在96孔聚丙烯板中，在10％含DMSO的缓冲液中以10倍检测浓度连续稀释测试化合物。通过向96孔black Dynex微孔滴定板的每个孔中顺序添加下述检测组分，在96孔black Dynex微孔滴定板中制备结合反应混合物，所述检测组分为：15μL 10倍的测试化合物溶液、85μL在检测缓冲液中稀释至1∶170的含GR的杆状病毒溶菌产物和50μL 15nM的TAMRA标记的地塞米松。正参比是不含测试化合物的反应混合物；负参比(空白)是含有0.7μM至2μM地塞米松的反应混合物。在室温培养结合反应1小时，然后在LJL Analyst上读出荧光偏振，所述LJLAnalyst的激发波长设置为550nm，发射波长设置为580nm，并且安装有若丹明561分色镜。将FP信号数据迭代非线性曲线拟合至4-参数逻辑方程，从而确定IC₅₀值。

评价发现与糖皮质激素受体(GR)结合的化合物与黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)和盐皮质激素受体(MR)结合的性能，从而评价该化合物对糖皮质激素受体(GR)的选择性。PR和MR的实验设计与上述GR方法相同，不同之处在于：PR昆虫细胞溶菌产物稀释至1∶7.1，MR溶菌产物稀释至1∶9.4。PR探针为TAMRA-标记的米非司酮，在检测中使用最终浓度5nM，并且负参比(空白)为含有0.7μM至2μM米非司酮的反应。

ER实验设计类似于上述实验设计，不同的是使用PanVera试剂盒受体、荧光素钠标记的探针。使检测组分与上述具有相同的体积，以使ER的最终检测浓度为15nM，ES2探针的最终检测浓度为1nM。此外，改变上述检测的组分添加顺序：首先，将探针加至板，然后添加受体和测试化合物。在LJL Analyst中对板进行读数，所述LJL Analyst的激发波长设置为485nm，发射波长设置为530nm，并且安装荧光素钠505分色镜。

为了通过背景技术部分引用的检测(C.M.Bamberger and H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(suppl.3)pp.6-9)或者下述的检测，来离解转活和转抑制，评价发现与糖皮质激素受体的结合的化合物。

B.糖皮质激素受体细胞检测

1.成纤维细胞中芳香酶的诱导(转活的细胞检测)

地塞米松，糖皮质激素受体(GR)的合成配体，诱导芳香酶在人包皮成纤维细胞中的表达。通过在培养基中将睾酮转换为雌二醇，测量芳香酶的活性。评价对GR表现出结合的化合物在人包皮成纤维细胞中诱导芳香酶活性的能力。

在使用的前5天，将人包皮成纤维细胞(ATCC Cat.No.CRL-2429，designation CCD 112SK)放置在Iscove′s Modified Dulbecco′s Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No.12440-053)(补充有10％木炭过滤的FBS(Clonetech Cat No.SH30068)和庆大霉素(GibcoBRL Life TechnologiesCat.No.15710-064))中的96孔板上，每孔50,000个细胞。在进行实验的当天，用新鲜的培养基置换孔中的培养基。用测试化合物处理细胞，至最终浓度为10^-5M至10^-8M，睾酮的最终浓度为300ng/mL。每孔中具有100μL的总体积。复制试样。对照孔包括：(a)仅接收睾酮的孔，和(b)接收睾酮和2μM地塞米松，从而提供最大芳香酶诱导的孔。在37℃培养板过夜(15至18小时)，在培养结束时收集上清液。根据制造商的说明书，使用雌二醇用的ELISA试剂盒(ALPCO制造，获自American Laboratory Products Cat.No.020-DR-2693)，测量上清液中的雌二醇。每孔中，雌二醇的量与ELISA信号成反比。测试化合物对芳香酶诱导的程度表示为相对于地塞米松的百分比。测试化合物的EC₅₀值获自非线性曲线拟合。

2.成纤维细胞中IL-6生产的抑制(反式抑制的细胞检测)

人包皮成纤维细胞应答致炎细胞因子IL-1的刺激而生产出IL-6。如通过IL-6的生产所测量的炎症应答可有效地通过地塞米松(糖皮质激素受体(GR)的合成配体)来抑制。评价对GR表现出结合的化合物在人包皮成纤维细胞中抑制IL-6生产的能力。

在使用的前一天，将人包皮成纤维细胞(ATCC Cat.No.CRL-2429)放置在Iscove′s Modified Dulbecco′s Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No.12440-053)(补充有10％木炭过滤的FBS(Clonetech Cat No.SH30068)和庆大霉素(GibcoBRL Life Technologies Cat.No.15710-064))中的96孔板上，每孔5,000个细胞。第二天，用新鲜的培养基置换孔中的培养基。用IL-1(rhIL-1α，R&D Systems Cat.No.200-LA)处理细胞，至最终浓度为1ng/mL，并且用测试化合物处理，至最终浓度为10^-5M至10^-8M，每孔的总体积为200μL。复制试样。背景对照孔并没有接收测试化合物或IL-1。正参比孔仅接收IL-1，并表示IL-6生产的最大值(或100％)。在37℃培养板过夜(15至18小时)，在培养结束时收集上清液。根据制造商的说明书，通过IL-6用的ELISA试剂盒(MedSystems Diagnostics GmbH，Vienna，Austria，Cat.No.BMS213TEN)，测量上清液中IL-6的水平。测试化合物对I1-6的抑制程度表示为相对于正参比的百分比。测试化合物的IC₅₀值获自非线性曲线拟合。

可通过任何一种检测确定与糖皮质激素受体结合的化合物的激动剂或拮抗剂活性。

3.调节大鼠肝细胞瘤细胞中酪氨酸转氨酶(TAT)的诱导

测试化合物在大鼠肝细胞瘤细胞中在诱导酪氨酸转氨酶(TAT)时的激动剂或拮抗剂活性

在含10％热失活FBS和1％非必需氨基酸的MEM培养基中，在96孔板(20,000细胞/100μL/孔)上培养H4-II-E-C₃细胞。第二天，用指示浓度的地塞米松或测试化合物(溶解在DMSO中，最终DMSO浓度为0.2％)刺激细胞18小时。用0.2％DMSO处理对照细胞。在18小时后，将细胞溶解在含0.1％Triton X-100的缓冲液中，使用酪氨酸和α-酮戊二酸(盐)作为底物，在光量检测中测量TAT活性。

为测量拮抗剂活性，在将测试化合物施加至细胞之前不久，通过添加地塞米松(浓度范围3×10^-9M至3×10^-8M)，预刺激肝细胞瘤细胞。使用类固醇类非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。

4.调节HeLa细胞中MMTV-Luc的诱导

测试化合物在HeLa细胞中在刺激MMTV-(小鼠哺乳动物肿瘤病毒)启动因子时的激动剂或拮抗剂活性。

用含MMTV-LTR(-200至+100，相对于转录开始位点)碎片的pHHLuc-质体稳定地共转染HeLa细胞，所述碎片在组成性表达选择性抗生素的抵抗力的萤光素酶基因(Norden，1988)和pcDNA3.1质体(Invitrogen)的前面建立无性繁殖系。选择具有最佳MMTV-启动因子诱导的无性繁殖系，并用于进一步实验。

用不含苯酚红的DMEM培养基培养细胞，补充3％CCS(木炭处理的小牛血清)，然后转移至96孔板(15,000细胞/100μL/孔)上。第二天，通过添加溶解在DMSO中的测试化合物或地塞米松(最终浓度为0.2％)，刺激MMTV-启动因子的活化。仅用DMSO处理对照细胞。在18小时后，将细胞溶解在细胞溶解试剂(Promega，Cat.No.E1531)中，加入萤光素酶检测试剂(Promega，Cat.No.E1501)，并使用光度计(BMG，Offenburg)测量辉光发光度(glow luminescence)。

为测量拮抗剂活性，在将测试化合物施加至细胞之前不久，通过添加地塞米松(浓度范围3×10^-9M至3×10^-8M)，预刺MMTV-启动因子。使用类固醇类非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。

5.调节U937细胞中IL-8的生长

测试化合物在U-937细胞中在LPS-诱导的IL-8分泌的GR-介导抑制方面的激动剂或拮抗剂活性。

在含有10％CCS(木炭处理的小牛血清)的RPMI1640培养基中，培养U-937细胞2至4天。将细胞转移至96孔板(40,000细胞/100μL/孔)中，并且在存在或不存在地塞米松或测试化合物(溶解在DMSO中，最终浓度为0.2％)的情况下，用1μg/mL LPS(溶解在PBS中)刺激。用0.2％DMSO处理对照细胞。18小时后，使用“OptEIA human IL-8set”(Pharmingen，Cat.No.2654KI)，通过ELISA测量细胞上清液中的IL-8的浓度。

为测量拮抗剂活性，在将测试化合物施加至细胞之前不久，通过添加地塞米松(3×10^-9M至3×10^-8M)，抑制LPS诱导的IL-8分泌。使用类固醇类非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。

6.调节HeLa细胞中ICAM-Luc的表达

测试化合物在HeLa细胞中在抑制ICAM启动因子的TNF-α-诱导活化时的激动剂或拮抗剂活性。

用含1.3kb人ICAM-启动因子(-1353至-9，相对于转录开始位点，Ledebur and Parks，1995)碎片的质体稳定地共转染HeLa细胞，所述碎片在组成性表达选择性抗生素的抵抗力的萤光素酶基因和pcDNA3.1质体(Invitrogen)的前面建立无性繁殖系。选择具有最佳ICAM-启动因子诱导的无性繁殖系，并用于进一步实验。将细胞转移至补充有3％CCS的DMEM培养基的96孔板(15,000细胞/100μL/孔)中。第二天，通过添加10ng/mL重组TNF-α(R&D System，Cat.No.210-TA)，诱导ICAM-启动因子的活化。同时，用测试化合物或地塞米松(溶解在DMSO中，最终浓度为0.2％)处理细胞。仅用DMSO处理对照细胞。在18小时后，将细胞溶解在细胞溶解试剂(Promega，Cat.No.E1531)中，加入萤光素酶检测试剂(Promega，Cat.No.E1501)，并使用光度计(BMG，Offenburg)测量辉光发光度。

为测量拮抗剂活性，在将测试化合物施加至细胞之前不久，通过添加地塞米松(3×10^-9M至3×10^-8M)，抑制ICAM启动因子的TNF-α诱导活化。使用类固醇类非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。

通常，上述检测中优选的效价范围(potency range)为0.1nM至10μM，更优选的效价范围为0.1nM至1μM，最优选的效价范围为0.1nM至100nM。

已经测试了本发明代表性的化合物，并且在一种或多种上述检测中，这些化合物表现出作为糖皮质激素受体功能的调质的活性。例如，下述本发明通式(IA)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐在GR结合测定中表现出有效的活性。

4-(，5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；

2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲酰胺；

2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；

2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

此外，已经测试了下述本发明通式(IA)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，并且在一种或多种上述检测中，这些化合物表现出作为糖皮质激素受体功能的有效激动剂的活性。

1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇；

2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)J-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻-甲苯基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间-甲苯基戊-2-醇；

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-羟基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-吡啶-3-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-苯氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

1，1，1-三氟-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇；

4-吡啶-3-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)丁基]苯酚；

2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；

2-[2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-醇；

2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇。

已经测试了下述本发明通式(IB)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，并且在一种或多种上述检测中，这些化合物表现出作为糖皮质激素受体功能的激动剂的活性。

4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；和

已经测试了下述本发明通式(IC)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，并且在一种或多种上述检测中，这些化合物表现出作为糖皮质激素受体功能的激动剂的活性。

已经测试了下述本发明通式(ID)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐，并且在一种或多种上述检测中，这些化合物表现出作为糖皮质激素受体功能的激动剂的活性。

5，5，5-三氟-2-甲基-2-苯基-4-喹啉-4-基甲基戊烷-1，4-二醇。

本发明还提供了调节患者内糖皮质激素受体功能的方法，包括对患者给药本发明化合物。如果调节患者内糖皮质激素受体功能的目的是治疗疾病状态或病情，那么给药优选包括对患者给药治疗或药用有效量的本发明的可药用化合物。如果调节患者内糖皮质激素受体功能的目的是诊断或其它目的(例如，确定患者对治疗的适用性或对本发明化合物的各种亚治疗剂量的灵敏性)，那么给药包括有效量的本发明的化合物，即，获得调节预期的效果或程度所需的量。

7.抑制从成骨细胞系MG-63中生成成骨细胞

在使用的前一天，将人骨肉瘤MG-63细胞(ATCC Cat.No.CRL-1427)放置在200μL的99％D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen，Cat.No.11039-021)(补充有1％青霉素和链霉素(Gibco-Invitrogen，Cat.No.15140-122)，10μg/mL Vitamin C(Sigma，Cat.No.A-4544)和1％木炭过滤的胎牛血清(HyClone，Cat.No.SH30068.02))的培养基中的96孔板上，每孔20,000个细胞。第二天，用新鲜培养基置换孔。用维生素D(Sigma，Cat.No.D1530)处理细胞，至最终浓度为1nM，并且用浓度为10^-6M至10^-9M的化合物处理，每孔的总体积为200μL。复制试样。背景对照孔并没有接收维生素D或化合物。正参比孔仅接受维生素D，不接收所述化合物，并表示成骨细胞产生的最大值(或100％)。在37℃培养板48小时，在培养结束时收集上清液。根据制造商的说明书，使用Glype成骨细胞ELISA试剂盒(Zymed，Cat.No.99-0054)，确定上清液中成骨细胞的量。测试化合物对成骨细胞的抑制表示为相对于正参比的百分比。测试化合物的IC₅₀值获自非线性曲线拟合。

下述通式(IA)的化合物或其互变异构体、前药、溶剂化物或盐抑制成骨细胞的维生素D刺激产生：

1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；

治疗使用方法

如以上所指出的，本发明的化合物对调节糖皮质激素受体功能是有用的。在这样调节时，这些化合物在治疗糖皮质激素受体功能介导或者受益于调节糖皮质激素受体功能的疾病状态和病情中具有治疗用途。

因为本发明的化合物能调节糖皮质激素受体功能，所以它们用于抗炎、抗变应性、免疫抑制和抗增殖活性，并且它们能够在患者中用作药物，特别是以下所述的药物组合物形式，以用于治疗疾病状态和病情。

本发明的激动剂化合物可用于在患者中用作治疗下述伴随炎症、过敏或增殖过程的疾病状态或适应症的药物，所述过程：

(i)肺病：任何根源的慢性阻塞性肺疾患，具体为支气管哮喘和肺慢性阻塞性疾病(COPD)；成人呼吸性窘迫综合征(ARDS)；支气管扩张；任何根源的支气管炎；各种形式的限制性肺病，具体为变应性肺泡炎；各种形式的肺水肿，具体为毒性肺水肿；各种形式的任何根源的间质性肺病，例如放射性肺炎；和结节病以及肉芽肿病(granulomatose)，具体为伯克结节病。

(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或关节疾病：各种形式的风湿性疾病，具体为类风湿性关节炎、急性风湿热和风湿性多肌痛；反应性关节炎；风湿性软组织疾病；其它根源的炎性软组织疾病；变性关节疾病中的关节炎症状(arthroses)；创伤性关节炎；任何根源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、舍格伦综合征(syndrome)、斯蒂尔病(Still disease)和费尔蒂综合征(Felty syndrome)；

(iii)变应性疾病：各种形式的变应性反应，例如血管神经性水肿；花粉热；昆虫咬伤；对药物、血液衍生物、对比剂等的变应性反应；过敏性休克(过敏反应)；荨麻疹；血管神经性水肿和接触性皮炎；

(iv)血管炎病：结节性全身动脉炎、结节性多动脉炎、动脉炎颞肌、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎和结节性红斑；

(v)皮肤病：特应性皮炎，特别是儿童特应性皮炎；银屑病；毛发红糠疹；由各种害因，例如射线、化学物质和烧伤等触发的红斑疾病；大疱病；苔癣样复合物疾病；搔痒症(例如，变应性生成)；脂溢性皮炎；红斑痤疮；寻常型天疱疮；渗出性多形性红斑；龟头炎；外阴炎；脱发，例如斑秃的出现；和皮肤T细胞淋巴瘤；

(vi)肾病：肾病综合征；和各种肾炎，例如肾小球肾炎；

(vii)肝病：急性肝细胞崩解；各种起源的急性肝炎，例如病毒、毒性、药物诱导的；和慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎；

(viii)肠胃疾病：炎性肠病，例如局限性回肠炎(克罗恩病)、溃疡性结肠炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；和其它根源的胃肠炎，例如非热带性口炎性腹泻；

(ix)直肠病：肛门湿疹；龟裂；痔疮；和特发性直肠炎；

(x)眼病：变应性角膜炎、眼色素层炎或虹膜炎；结膜炎；睑炎；神经炎视神经(neuritis nervi optici)；脉络膜炎；和交感性眼炎；

(xi)耳、鼻和喉(ENT)区域的疾病：变应性鼻炎或花粉热；外耳炎，例如由接触性湿疹、感染等引起的；中耳炎；

(xii)神经系统疾病：脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化症；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；中风；和各种形式的癫痫发作，例如点头状痉挛；

(xiii)血液病：获得性溶血性贫血；和特发性血小板减少症；

(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴细胞性白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；泛转移酶(extensive metastase)，特别是乳癌、支气管癌和前列腺癌中的泛转移酶；

(xv)内分泌障碍性疾病：内分泌性眼病；endocrine orbitopathia；甲状腺中毒危象；Thyroiditis de Quervain；桥本甲状腺炎；Morbus Basedow；肉芽肿性甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿和格雷夫症(Grave disease)；

(xvi)器官和组织移植和移植物抗宿主疾病；

(xvii)休克的严重状态，例如脓毒性休克、过敏性休克和全身炎症反应综合征(SIRS)；

(xviii)下述情况中的替代疗法：先天原发性肾上腺机能不足，例如肾上腺性征综合征；后天原发性肾上腺机能不足，例如肾上腺皮质功能衰竭症(Addison disease)、自身免疫肾上腺炎、感染后(post-infection)、肿瘤、转移酶等；先天继发性肾上腺机能不全，例如先天性脑下垂体机能减退；和后天继发性肾上腺机能不全，例如感染后、肿瘤、转移酶等；

(xix)炎症形成的疼痛，例如腰痛；和

(xx)各种其它疾病状态或病情包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、骨关节炎、传染性神经元炎、经皮穿刺冠状动脉成形术后再狭窄、阿尔茨海默病、急性痛和慢性痛、动脉硬化症、再灌注损伤、骨吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、热损伤、继发于创伤的多器官损伤、急性化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎和血液透析相关综合征、白细胞分离和粒细胞输注。

此外，本发明的化合物可用于治疗以上没有提及的已经用、正在用或将用合成的糖皮质激素治疗的任何其它疾病状态或病情(例如，参见H.J.Hatz，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien[Glucocorticoids：Immunological Fundamentals，Pharmacology，and Therapeutic Guidelines]，Stuttgart：Verlagsgesellschaft mbH，1998，在此将其全部引入作为参考)。上述(i)至(xx)中的多数或全部适应症详细描述于H.J.Hatz，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。此外，本发明的化合物也可用于治疗除上述列举或此处提及或讨论的(包括本发明背景技术中的那些)之外的疾病。

本发明的拮抗剂化合物，不管是完全拮抗剂还是部分拮抗剂，可用于在患者中用作治疗下述疾病状态或适应症的药物，而没有限制：II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)；肥胖症；心血管疾病；高血压；动脉硬化；神经系统疾病，例如精神病和抑郁症；肾上腺和垂体瘤；青光眼；和基于ACTH分泌肿瘤(如垂体腺瘤)的皮质醇增多综合征(Cushing syndrome)。具体地，本发明的化合物用于治疗肥胖症和与未受调的脂肪酸新陈代谢相关的所有疾病状态和适应症，例如高血压、动脉硬化症和其它心血管疾病。使用作为GR拮抗剂的本发明化合物，应当可以拮抗碳水化合物代谢和脂肪酸代谢。因此，本发明的拮抗剂化合物用于治疗涉及增加的碳水化合物、蛋白质和脂质新陈代谢的所有疾病状态和病情，并且包括导致如肌肉脆弱(作为蛋白质代谢的实例)等分解代谢的疾病状态和病情。

诊断使用方法

本发明的化合物也可用于诊断应用和作为竞争结合检测的标准物用于商业和其它目的。在这些用途中，本发明的化合物可以以它们本身的形式来使用，或者它们可通过连接放射性同位素、发光和荧光标记等改性，从而获得放射性同位素、发光或荧光探针，正如本领域的技术人员公知的，这些概述于Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，6thEdition，R.P.Haugland(ed.)，Eugene：Molecular Probes，1996；Fluorescence andLuminescence Probes for Biological Activity，W.T.Mason(ed.)，San Diego：Academic Press，1993；Receptor-Ligand Interaction，A Practical Approach，E.C.Hulme(ed.)，Oxford：IRL Press，1992中，在此将这些文献全部引入，作为参考。

普通给药和药物组合物

当用作药物时，本发明的化合物通常是以药物组合物的形式给药的。这种组合物可通过药物领域公知的方法来制备，并且这种组合物包括至少一种本发明的化合物。本发明的化合物也可单独给药或者与增强本发明化合物的稳定性的助剂一起给药，在某些实施方案中促进含有它们的药物组合物的给药，提供改进的溶解或分散，改进抑制活性，提供辅助治疗等。本发明的化合物也可独立地使用，或者根据本发明与其它活性物质一起使用，还任选地与其它药理活性物质联合使用。通常，给药治疗或药用有效量的本发明化合物，但是为诊断或其它目的，可给药较少的量。

特别地，本发明的化合物与糖皮质激素或皮质激素结合使用。如以上所指出的，各种免疫和炎性紊乱的标准治疗方法包括给药皮质激素，皮质激素具有抑制免疫应答和炎性应答的能力(A.P.Truhan et al.，Annals ofAllergy，1989，62，pp.375-391；J.D.Baxter，Hospital Practice，1992，27，pp.111-134；R.P.Kimberly，Curr.Opin.Rheumatol.，1992，4，pp.325-331；M.H.Weisman，Curr.Opin.Rheumatol.，1995，7，pp.183-190；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992，284(Suppl.)，pp.S27-S29)。尽管治疗上有效，但是皮质激素的使用与多种副作用相关，从温和的副作用至可能致命的副作用，特别是在延长和/或高剂量的甾类使用的情况下。因此，能够使用较低有效剂量的皮质激素的方法和组合物(称为“甾类节约效应”)对避免不需要的副作用是极其需要的。本发明的化合物通过获得所需的疗效同时允许使用较低的剂量和较少频率给药糖皮质激素或皮质激素，从而提供这种甾类节约效应。

可使用任何可接受的给药药物组合物的方式，给药纯形式的本发明的化合物或者合适的药物组合物。因此，给药可为，例如口服给药、向颊给药(例如，舌下给药)、经鼻给药、肠胃外给药、局部给药、经皮给药、经鞘给药(vaginally)或直肠给药固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性或硬质明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮剂或气溶剂等，优选地为适用于简单给药准确剂量的单位剂型。药物组合物通常包括常规药用载体或赋形剂和作为活性药剂的本发明的化合物，此外还包括其它药剂、药物、载体、助剂、稀释剂、媒介物或者它们的组合。这种可药用赋形剂、载体或添加剂以及制备用于各种模式或给药的方法对本领域的技术人员是公知的。这被本领域的技术现状所证实，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，Lippincott Williams&Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael&Irene Ash(eds.)，Gower，1995；Handbook of PharmaceuticalExcipients，A.H.Kibbe(ed.)，American Pharmaceuticai Ass′n，2000；H.C.Anseland N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed.，Lea and Febiger，1990；在此将每篇文献整体引入，以更好地描述本领域的技术现状。

正如本领域的技术人员所预期的，将选择用于具体药物制剂中的本发明化合物的形式(例如，盐)，这些形式具有有效制剂所需的合适物理特征(例如，水溶性)。

适用于向颊给药(舌下给药)的药物组合物包括锭剂和软锭剂，锭剂包含位于调味基体(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的本发明化合物，软锭剂包含位于惰性基体(例如，明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的本发明化合物。

适用于肠胃外给药的药物组合物包括本发明化合物的无菌水制剂。这些制剂优选地静脉给药，但是给药也可借助于皮下注射、肌肉注射或皮内注射来进行。可注射的药物制剂通常基于可注射的无菌盐水、磷酸盐缓冲的盐水、油性悬浮液或本领域已知的其它可注射载体，并且通常制成对血液无菌和等张的。因此，可注射的药物制剂可提供为在无毒注射可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液的形式，所述稀释剂或溶剂包括1，3-丁二醇、水、林格溶液、等张氯化钠溶液、例如合成的甘油单酯或甘油二酯等不挥发性油，例如油酸等脂肪酸等。根据已知的技术，使用合适的分散或沉降剂和悬浮剂，配制这种可注射的药物制剂。可注射的组合物通常含有0.1至5％w/w的本发明化合物。

用于口服给药该化合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。对于这种口服给药，可通过掺入任何常用的赋形剂来形成含有一种或多种的本发明化合物的可药用组合物，所述赋形剂例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸酯(盐)、没食子酸丙酯等。这种固体药物制剂可包括本领域公知的制剂，以通过任何数目的机理将药物延长或持续地递送至肠胃道，这些机理包括，但不限于从基于小肠pH值改变的剂型的pH敏感释放，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于制剂物理性能在胃中的保留，剂型对肠道的粘膜面(mucosal lining)的生物粘附，或者有效药物从剂型中的酶释放。

用于口服给药该化合物的液体剂型包括乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，任选地在载体中含有药物助剂，例如、水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等。这些组合物也可含有其它助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

化合物的局部剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂，洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂、眼膏、滴眼液或滴耳液、浸渍敷料(impregnated dressing)和气溶剂，并且可包括适当的常规添加剂，例如防腐剂、辅助药物渗入的溶剂和软膏剂和霜剂中的润肤剂。基于常规治疗考虑，局部施用可每天一次或多次。此外，本发明优选的化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物经鼻内给药。制剂也可含有相容的常规载体，例如霜剂或软膏剂基，以及对于洗剂使用乙醇或油醇。这种载体存在的量为制剂的约1％至多为约98％，更常见地，它们至多构成制剂的约80％。

经皮给药也是可以的。适用于经皮给药的药物组合物表现为离散的碎片(discrete patches)，改变这些片，使其保持与受体的表皮长时间紧密接触。为了以经皮递送体系形式给药，通过给药方案的剂量给药当然应该为连续地，而不是间歇地。这种碎片适当地含有本发明的化合物，该化合物任选地在缓冲的水溶液中，溶解和/或分散在胶粘剂中，或分散在聚合物中。活性化合物的合适浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。

对于吸入给药，便利地以喷雾剂形式，从不需要推进气体的泵式喷雾装置或者从使用合适推挤剂(例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、五氟丙烷、二氧化碳或其它合适气体)的加压包(pressurizedpack)或喷雾器中递送本发明化合物。任何情况下，可通过提供阀门，定量递送，从而确定喷雾剂剂量单位，使得生成的压力定量气雾剂(metered doseinhaler，MDI)用于以可再现和可控制的方式给药本发明的化合物。这种吸入器、喷雾器或雾化器装置在现有技术中是已知的，例如在PCT国际申请WO97/12687(特别是该申请的图6，这是商用

喷雾器的基础)；WO94/07607；WO97/12683；和WO97/20590，在此将各专利整体引入作为参考。

直肠给药可利用单位剂量的栓剂来进行，在栓剂中，该化合物与低熔点的水溶性或水不溶性固体(例如脂肪、可可油、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯等)混合。活性化合物通常为微量组分，通常为约0.05至10％重量，余下的为基础组分。

在所有上述药物组合物中，本发明的化合物与可接受的载体或赋形剂一起配制。在与组合物的其它成分相容的意义上，使用的载体或赋形剂当然必须是可接受的，并且必须对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体，或者两者，且优选与本发明的化合物配制成单位剂量的组合物，例如可含有0.05％至95％重量活性化合物的片剂。这种载体或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶解阻滞剂(solution retardant)、吸收加速剂、吸收剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米增甜剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

通常，治疗有效的每日剂量为约0.001mg至约15mg/千克体重/天的本发明化合物；优选为约0.1mg至约10mg/千克体重/天；最优选为约0.1mg至约1.5mg/千克体重/天。例如，对70千克的人给药而言，剂量范围为约0.07mg至约1050mg/天的本发明化合物，优选为约7.0mg至约700mg/天，最优选为约7.0mg至约105mg/天。为确定最佳的剂量水平和方式，可要求某种程度的常规剂量优化。

可药用载体和赋形剂包括所有前述添加剂等。

药物制剂实施例

将精细粉碎的活性物质、乳糖和一部分玉米淀粉混合在一起。筛选混合物，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，湿法造粒并干燥。筛选该颗粒、残余的玉米淀粉和硬脂酸镁，并将其混合在一起。压制混合物，生成合适形状和大小的片剂。

将精细粉碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，筛选混合物，并用余下的玉米淀粉和水加工，形成颗粒，然后干燥和筛选。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并混合，将混合物压制成合适大小的片剂。

充分混合活性物质、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮，用水润湿。推挤湿物质通过1mm筛目尺寸的筛，在约45℃干燥，然后使颗粒通过相同的筛。在混入硬脂酸镁后，在片剂制造机中压制直径为6mm的凸状片剂核。以已知的方式，使如此生成的片剂核包覆以基本上由糖和滑石组成的包衣。完成的包衣片用蜡上光。

混合该物质和玉米淀粉，并用水润湿。筛选湿物质，并干燥。筛选干燥的颗粒，并与硬脂酸镁混合。将完成的混合物填充至1级硬度的明胶胶囊中。

将活性物质溶解在pH值为自身pH值的水或任选pH为5.5至6.5的水中，加入氯化钠，使其等张。过滤获得的溶液，使其没有致热物(pyrogens)，在无菌条件下将滤出物转移至针剂(ampoules)中，然后杀菌并熔融密封。针剂含有5mg、25mg和50mg活性物质。

熔化硬脂肪。在40℃，将粉碎的活性物质均匀分散在其内。将该混合物冷却至38℃，并倾倒至略微冷冻的栓剂模具中。

将悬浮液转移至具有计量阀的常规气溶剂溶剂中。优选地，每喷递送50μL悬浮物。如果需要，也可计量更高计量的活性物质(例如0.02％重量)。

在实施例H、I、J和K中，通过将单独的成分混合在一起，以通常的方式制备吸入用粉末。

Claims

1.通式(IA)的化合物或其互变异构体或盐

其中：

其中R¹的各取代基独立地为卤素、嘧啶基，或C₁-C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜，

R²和R³各自独立地为C₁-C₃烷基，

R⁴为C₁-C₅烷基或C₂-C₅炔烃基，

R⁵为嘧啶基、喹啉基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选独立地被1-3个取代基取代，

其中R⁵的各取代基独立地为C₁-C₅烷基或C₁-C₅烷酰基氨基，

其中R⁵的各取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素。

2.化合物，选自

N-{4-[6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-2-异丙基嘧啶-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺；

2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇；

1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮；

或其互变异构体、或盐。

3.药物组合物，包括有效量的权利要求1-2中任一项的化合物或其互变异构体、或盐，以及可药用赋形剂或载体。