JPH1180131A - エチニルピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力なチロシンキナーゼ阻害活性及び癌細胞
増殖抑制作用を有し、制癌剤、免疫抑制剤、血小板凝集
阻害剤、動脈硬化治療薬、抗炎症剤、または癌細胞増殖
抑制薬として有用な新規な化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される新規なエチ
ニルピリミジン誘導体。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なエチニルピ
リミジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明はチ
ロシン特異的プロテインキナーゼ（以下、チロシンキナ
ーゼ）阻害活性を有するエチニルピリミジン誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌の
化学療法においては、ＤＮＡ合成を阻害する薬剤や細胞
分裂を阻害する薬剤が多く用いられている。これらの薬
剤は一般には細胞に対し毒性を示し、急速に分裂する癌
細胞に対しその作用が有効である場合もあるが、多くの
場合その作用が癌細胞に限定されないため強い毒性を有
し、その結果それに基づく副作用が大きな問題になって
いるのが現状である。

【０００３】チロシンキナーゼは細胞の分化・増殖や細
胞内情報伝達機構において中心的な機能を司ることが良
く知られている。したがって細胞内チロシンキナーゼ活
性の制御の破綻は細胞の分化増殖機構や細胞情報伝達機
構の異常をもたらし、多くの疾患の発症に直接的に関与
するものと考えられている。例えば動脈硬化（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９１，２６０（４−ｐａｒｔ
１），Ｃ７２１−Ｃ７３０．）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，１９２
（３），１３１９−１３２６．等）、血小板凝集（ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９０，２６３（１），１０
４−１０８．；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９２，
３０９（１），１０−１４．等）、免疫異常（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９９１，２７９（２），３１９−
３２２．；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４６
（９），２９６５−２９７１．；Ｎａｔｕｒｅ，１９９
２，３５８，２５３−２５５．等）、乾癬（Ｊ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．Ｄｅｒｕａｔｏｌ．１９９０，９５，７５−９
５）；炎症（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ．１９９０，３７，５１９−５２５．；Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１９９
２，４（４），４４７−４５３．等）等である。またチ
ロシンキナーゼ活性は正常細胞に比べ、より頻繁に腫瘍
細胞において検出されることも知られている（Ｃｅｌ
ｌ，１９８７，５０，８２３）。なかでもＨＥＲ２、Ｅ
ＧＦレセプター等の増殖因子受容体チロシンキナーゼは
癌の形成への関与が大きいことが明らかとなってきてお
り、臨床的にもヒト癌細胞においてこの受容体チロシン
キナーゼ活性が特に亢進していることも見いだされてい
る（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９１，５１，４４３０
−４４３５；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９２，５２，
３６３６−３６４１．；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，３２，１−１
９．等）。さらに、脳、肺、胃腸、頭頸部、膀胱、前立
腺、卵巣、食道、子宮等、数多くの腫瘍においてＨＥＲ
２、ＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼが過剰に発現
していることも示されている（Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１
９９１，４７，８７；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９４，３（６），５７７−５
９５；特開平５−２０８９１１）。また癌の転移に関係
の深い血管新生においてもＥＧＦレセプターの関与が示
されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，１２
９，８９５−８９８；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９
５，５５，３７７２−３７７６）。従って、チロシンキ
ナーゼ活性を阻害する薬剤が動脈硬化等の上記に示した
チロシンキナーゼが関与する疾患の予防や治療の他、新
しい作用機序を有し、多くの癌種に適応しうる副作用の
少ない制癌剤として有用であると考えられる。

【０００４】従来のチロシンキナーゼ阻害物質として
は、例えば、アーブスタチン（Ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、
ラベンダスチン（Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）、ハービマ
イシンＡ（ＨｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ）、ゲニスタイン
（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ベンジリデンマロノニトリル
誘導体（特開平２−１３８２３８号公報）、α−シアノ
ケイ皮酸アミド誘導体（特開昭６２−３９５２３号公
報）、３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシスチレ
ン誘導体（特開昭６２−３９５２２号公報）、３，５−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導体（特開昭６
２−３９５２３号公報）等が挙げられ、また最近では、
キナゾリン誘導体（特開平６−７３０２５号公報、特開
平５−２０８９１１号公報）に代表されるジアリルアミ
ン化合物（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ
ｓ，１９９５，５（１２），１２４５−５７；ｉｂｉ
ｄ，８０５−８１７）が報告されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
の結果、特定構造のエチニルピリミジン誘導体が強力な
チロシンキナーゼ阻害活性と癌細胞増殖抑制作用を有す
ることを見い出し、本発明に到達した。即ち、本発明の
要旨は、下記一般式（Ｉ）で表されるエチニルピリミジ
ン誘導体並びにそれらの水和物、薬理学的に許容される
塩、光学活性形、ラセミ体およびジアステレオマー混合
物（以下、「本発明のエチニルピリミジン誘導体」とも
いう）、

【０００６】

【化２１】

【０００７】〔但し、上記一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｂはそ
れぞれ独立して（１）ニトロ基；（２）−（ＣＨ₂ ）_n'
ＮＲ³ Ｒ⁴ （式中、ｎ′は０または１を表し、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ はそれぞれ独立して（ａ）水素原子；または（ｂ）カ
ルボキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を
表す）；またはＡ、Ｂが一緒になって環を形成し、
（３）

【０００８】

【化２２】

【０００９】〔式中、Ｘ¹ 〜Ｘ⁴ はそれぞれ独立して
（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトロ
基、（ｄ）−ＯＲ′（式中、Ｒ′は（ｉ）酸素原子を１
個含んでいてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、ま
たは（ii）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルコキシ基、アミノ基もしくは
モルホリノ基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアル
キル基を表す）、（ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換
されていてもよいアミノ基を表すか、または（ｆ）隣接
する置換基が一緒になって環を形成し、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のオ
キシアルキレン基を表す）；（４）

【００１０】

【化２３】

【００１１】（式中、Ｘ⁵ 〜Ｘ⁷ はそれぞれ独立して水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基また
はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基を表す）；（５）

【００１２】

【化２４】

【００１３】（式中、Ｘ⁸ 〜Ｘ¹⁰はそれぞれ独立して水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基また
はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基を表す）；（６）

【００１４】

【化２５】

【００１５】（式中、Ｘ¹¹およびＸ¹²は水素原子；もし
くはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）；（７）

【００１６】

【化２６】

【００１７】〔式中、Ｗは窒素原子またはＣ−Ｘ¹⁵（式
中、Ｘ¹⁵は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基を表
す）を表し、Ｘ¹³およびＸ¹⁴は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ
₅ のアルキル基を表す〕；（８）

【００１８】

【化２７】

【００１９】（式中、Ｘ¹⁶およびＸ¹⁷は水素原子または
Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）を表し、Ｒ¹ は（１）
水素原子；（２）ハロゲン原子；（３）ハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基；（４）フェニル基で
置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基；（５）
カルボキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボ
ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ
基；（６）ヒドロキシル基；または（７）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ の
アルキル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノイル基で置換
されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ² は（１）

【００２０】

【化２８】

【００２１】＜式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ独立して、
（ａ）水素原子；（ｂ）ハロゲン原子、ピリジル基、ピ
リダジニル基、もしくはＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基
で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；
（ｃ）−ＣＯＲ⁶ （式中、Ｒ⁶ は（ｉ）ヒドロキシル
基；（ii）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；（iii)Ｃ₁ 〜Ｃ
₅ のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；また
は（iv）ハロゲン原子もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基を表す）；（ｄ）

【００２２】

【化２９】

【００２３】（式中、ｊは０、１、２または３を表し、
Ｚ¹ 、Ｚ² 、Ｚ³ はそれぞれ独立して、（ｉ）水素原
子；（ii）ハロゲン原子；（iii)ヒドロキシル基；（i
v）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；または（ｖ）Ｃ₁ 〜Ｃ
₅ のアルコキシカルボニル基を表す）；または、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ が互いに環を形成し、（ｅ）（ｉ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルキル基、または（ii）−（ＣＨ₂ ）_n ″Ｒ²⁰（式中、
ｎ″は０、１または２を表し、Ｒ²⁰はカルボキシル基を
表すか、またはカルボキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ
₈ のシクロアルキル基を表す）で置換されていてもよい
アミノ基；（ｆ）

【００２４】

【化３０】

【００２５】（式中、Ｒ²¹はカルボキシル基またはＣ₁
〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基を表す）；（ｇ）

【００２６】

【化３１】

【００２７】（式中、ｋは１、２、３または４を表し、
Ｒ⁷ は（ｉ）ヒドロキシル基；（ii）ヒドロキシル基も
しくはＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基で置換されていてもよいア
ミノ基；または（iii)Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表
す）；（ｈ）

【００２８】

【化３２】

【００２９】（ｉ）

【００３０】

【化３３】

【００３１】（ｊ）

【００３２】

【化３４】

【００３３】；または（ｋ）

【００３４】

【化３５】

【００３５】を表す。Ｒ⁵ は（ａ）ヒドロキシル基；
（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルコキシカルボニル基；（ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノイ
ルオキシ基；（ｅ）カルボキシル基；（ｆ）

【００３６】

【化３６】

【００３７】〔式中、ｍは０または１を表し、ｎは０、
１、２または３を表し、Ｅは（ｉ）酸素原子；（ii）−
ＮＨＳＯ₂ −；（iii)−ＮＨＣＯ−；または（iv）−Ｎ
Ｒ⁷ −（式中、Ｒ⁷ は１）水素原子；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ の
アルキル基；もしくは３）ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）
を表し、Ｙ¹ 、Ｙ² 、Ｙ³ はそれぞれ独立して、（ｉ）
水素原子；（ii）ハロゲン原子；（iii)ヒドロキシル
基；（iv）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または（ｖ）Ｃ₁
〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す〕；（ｇ）−Ｏ−（ＣＯ）
_p −Ｇ−ＣＯＲ⁸ 〔式中、ｐは０または１を表し、Ｇは
（ｉ）ヒドロキシル基もしくはアセトキシ基で置換され
ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキレン基；または（ii）

【００３８】

【化３７】

【００３９】を表し、Ｒ⁸ は（ｉ）ヒドロキシル基；
（ii）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；または（iii)Ｃ₁ 〜
Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表
す〕；（ｈ）−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰｛式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰はそれぞ
れ独立して、（ｉ）水素原子；（ii）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアル
キル基；（iii)Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基；
または（iv）−（ＣＯ）_q−Ｌ−（ＣＯ）_r Ｒ¹¹〔式
中、ｑおよびｒは０または１を表し、Ｌは１）ヒドロキ
シル基もしくはアセトキシ基で置換されていてもよく、
酸素原子を介していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキレン
基；または２）Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキレン基を表
し、Ｒ¹¹は１）ヒドロキシル基；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアル
コキシ基；３）ピバロイルオキシメトキシ基；または
４）−ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、Ｒ¹²はａ）水素原子；ｂ）ヒ
ドロキシル基；またはｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
し、Ｒ¹³はａ）水素原子；ｂ）フェニル基、カルボキシ
ル基もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ
₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₇ のアルコキシカ
ルボニル基；ｄ）シアノ基；ｅ）フェニル基もしくはＣ
₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいカルバモ
イル基；ｆ）フェニル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
基で置換されていてもよいスルホニル基；またはｇ）Ｃ
₁ 〜Ｃ₅ のアルカノイル基を表す）〕を表すか、または
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰が一緒になって環を形成し、（ｖ）

【００４０】

【化３８】

【００４１】〔式中、ｔおよびｕは０、１または２を表
し、Ｒ¹⁴は１）ヒドロキシル基；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアル
コキシ基；３）ピバロイルオキシメトキシ基；４）−Ｎ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵はａ）水素原子；ｂ）ヒドロキシ
ル基；またはｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表し、Ｒ¹⁶
はａ）水素原子；ｂ）フェニル基、カルボキシル基およ
び／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ₁
〜Ｃ₅ のアルキル基；またはｃ）シアノ基を表す）〕；
（vi）

【００４２】

【化３９】

【００４３】〔式中、ｓは０、１、または２を表し、Ｒ
¹⁷は１）ヒドロキシル基；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアルコキシ
基；３）ピバロイルオキシメトキシ基；または４）ヒド
ロキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基を表す〕を表す｝を表す＞を表す
か、または、（２）

【００４４】

【化４０】

【００４５】（式中、ＣｙＡはベンゼン環、ピリジン
環、またはピロール環を表し、Ｑはハロゲン原子で置換
されていてもよいフェニル基を表し、Ｖは（１）水素原
子、（２）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基、
（３）カルボキシル基、または（４）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアル
コキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換され
ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基を表す）を表す〕；
これらの化合物および薬学的に許容される担体を含んで
なる医薬組成物に存する。本発明の医薬組成物は、チロ
シンキナーゼの活性の亢進に起因する疾患に対する予防
及び／又は治療剤、具体的には、制癌剤、免疫抑制剤、
血小板凝集阻害剤、動脈硬化治療薬、抗炎症剤、癌細胞
増殖抑制薬として使用される。なお、以下、本発明にお
いてはこれらを単に「チロシンキナーゼ阻害薬」ともい
う。

【００４６】

【発明の実施の形態】以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）で表されるエチ
ニルピリミジン誘導体である。一般式（Ｉ）において、
定義されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ の
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ネオペンチル
オキシ基等が挙げられる。Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノイル基
としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ
る。

【００４７】また前記一般式（Ｉ）で表される本発明の
エチニルピリミジン誘導体は、公知の方法により相当す
る酸または塩基によって塩に変換される。形成しうる塩
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、あるいはぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、乳酸塩、しゅう酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸の塩が
挙げられる。また、エチニルピリミジン誘導体がカルボ
ン酸等の酸性基を有する場合には、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩等のアルカリ土類金属の塩、あるいは、アンモニ
ウム塩、薬理学的に許容される有機アミン（テトラメチ
ルアンモニウム、トリエチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシ
エチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン等）の塩が挙げられる。なお、エチニルピ
リミジン誘導体が第３級のアミノ基および／またピリジ
ル基を有する場合には、それぞれ、アンモニウム塩、ピ
リジニウム塩を形成する場合もある。

【００４８】なお、本発明のエチニルピリミジン誘導体
は、水和物も形成することができる。以下、本発明の具
体例を示す。以下、Ｍｅは、メチル基を、Ｅｔはエチル
基を、Ｐｒはプロピル基を、Ｂｕはブチル基を、Ｐｈは
フェニル基を表す。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】

【表５】

【００５４】

【表６】

【００５５】

【表７】

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】

【表１０】

【００５９】

【表１１】

【００６０】

【表１２】

【００６１】

【表１３】

【００６２】

【表１４】

【００６３】

【表１５】

【００６４】

【表１６】

【００６５】

【表１７】

【００６６】

【表１８】

【００６７】

【表１９】

【００６８】

【表２０】

【００６９】

【表２１】

【００７０】

【表２２】

【００７１】

【表２３】

【００７２】

【表２４】

【００７３】

【表２５】

【００７４】

【表２６】

【００７５】

【表２７】

【００７６】

【表２８】

【００７７】

【表２９】

【００７８】

【表３０】

【００７９】

【表３１】

【００８０】

【表３２】

【００８１】

【表３３】

【００８２】

【表３４】

【００８３】

【表３５】

【００８４】

【表３６】

【００８５】

【表３７】

【００８６】

【表３８】

【００８７】

【表３９】

【００８８】

【表４０】

【００８９】

【表４１】

【００９０】

【表４２】

【００９１】

【表４３】

【００９２】

【表４４】

【００９３】

【表４５】

【００９４】

【表４６】

【００９５】

【表４７】

【００９６】

【表４８】

【００９７】

【表４９】

【００９８】

【表５０】

【００９９】

【表５１】

【０１００】

【表５２】

【０１０１】

【表５３】

【０１０２】

【表５４】

【０１０３】

【表５５】

【０１０４】

【表５６】

【０１０５】

【表５７】

【０１０６】

【表５８】

【０１０７】

【表５９】

【０１０８】

【表６０】

【０１０９】

【表６１】

【０１１０】

【表６２】

【０１１１】

【表６３】

【０１１２】

【表６４】

【０１１３】

【表６５】

【０１１４】

【表６６】

【０１１５】

【表６７】

【０１１６】

【表６８】

【０１１７】

【表６９】

【０１１８】

【表７０】

【０１１９】

【表７１】

【０１２０】

【表７２】

【０１２１】

【表７３】

【０１２２】

【表７４】

【０１２３】

【表７５】

【０１２４】

【表７６】

【０１２５】

【表７７】

【０１２６】

【表７８】

【０１２７】

【表７９】

【０１２８】

【表８０】

【０１２９】

【表８１】

【０１３０】

【表８２】

【０１３１】

【表８３】

【０１３２】

【表８４】

【０１３３】

【表８５】

【０１３４】

【表８６】

【０１３５】

【表８７】

【０１３６】

【表８８】

【０１３７】

【表８９】

【０１３８】

【表９０】

【０１３９】

【表９１】

【０１４０】

【表９２】

【０１４１】

【表９３】

【０１４２】

【表９４】

【０１４３】

【表９５】

【０１４４】

【表９６】

【０１４５】

【表９７】

【０１４６】

【表９８】

【０１４７】

【表９９】

【０１４８】

【表１００】

【０１４９】

【表１０１】

【０１５０】

【表１０２】

【０１５１】

【表１０３】

【０１５２】

【表１０４】

【０１５３】

【表１０５】

【０１５４】

【表１０６】

【０１５５】

【表１０７】

【０１５６】

【表１０８】

【０１５７】

【表１０９】

【０１５８】

【表１１０】

【０１５９】

【表１１１】

【０１６０】

【表１１２】

【０１６１】

【表１１３】

【０１６２】

【表１１４】

【０１６３】

【表１１５】

【０１６４】

【表１１６】

【０１６５】

【表１１７】

【０１６６】

【表１１８】

【０１６７】

【表１１９】

【０１６８】

【表１２０】

【０１６９】

【表１２１】

【０１７０】

【表１２２】

【０１７１】

【表１２３】

【０１７２】

【表１２４】

【０１７３】

【表１２５】

【０１７４】

【表１２６】

【０１７５】

【表１２７】

【０１７６】

【表１２８】

【０１７７】

【表１２９】

【０１７８】本発明化合物の製造法 １）上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ¹ が
水素原子；塩素原子、臭素原子；フェニル基で置換され
ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；無置換のアミノ
基；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を
表す化合物の製造法 例えばＳｃｈｅｍｅ １の様なルートで製造できる。

【０１７９】

【化４１】

【０１８０】（式中、ＬＧは塩素原子、パラトルエンス
ルホニル基等の脱離基を表し、Ｒ^1aは既に定義したＲ¹
のうち、水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、フ
ェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を
表す。Ａ、Ｂ及びＲ² は既に定義した通り。Ｍｅはリチ
ウム、ハロゲン化マグネシウム、トリアルキルスズ等の
金属原子団を表す） すなわち、化合物IIと化合物III をテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒中、あるい
はそれらの混合溶媒中、１〜１０当量のトリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ピリジン等の塩基、０．００１〜
０．５当量のＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 、ＰｄＣｌ₂ （ＰＰｈ
₃ ）₂ 等のパラジウム錯体、０．００１〜０．５当量の
ＣｕＩ、ＣｕＣｌ等の銅（Ｉ）化合物の存在下、あるい
は非存在下、＋２０℃〜＋２００℃で５分間〜４８時間
反応させることにより化合物Ｉを製造することができ
る。この際、化合物III の代わりに、化合物III をテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中でブチル
リチウム、臭化エチルマグネシウム等の有機金属化合物
を作用させて調整できるアセチリドIII ′（Ｍｅｔ＝リ
チウム、ハロゲン化マグネシウム）やさらにこれを塩化
トリアルキルスズ化合物やトリアルコキシホウ素化合物
と作用させて調整できるIII ′｛Ｍｅｔ＝ＳｎＲ₃ 、Ｂ
（ＯＲ）₂ ｝（Ｒは低級アルキル基、または水素原子を
表す）を用いる事もできる。化合物IIはその構造に応
じ、次のようにして製造できる（Ｓｃｈｅｍｅ ２−
４）。

【０１８１】

【化４２】

【０１８２】（式中、Ｒ^1bは水素原子、フェニル基で置
換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基、アミノ基、
ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を表し、Ｒ^1cは、水素原子、フェニル基で置
換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅のアルカノイル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
Ｒ′はヒドロキシル基または低級アルコキシ基を表し、
Ｒ″はＣＮまたはＣＯＮＨ₂ を表す） ａ）化合物IIが２環性縮合環（プテリジン環を除く、即
ち、Ａ、Ｂが一緒になって環を形成するが

【０１８３】

【化４３】

【０１８４】以外を表す場合）を表す場合 化合物IIは対応する前駆体IVをベンゼン、トルエン等の
炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン系炭化水素中、ジメチルホルムアミド等の適当な
溶媒中、または無溶媒で１〜１０当量のジエチルアニリ
ン、ピリジン等の塩基存在下または非存在下、オキシ塩
化リン、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ臭化リン
等、またはそれらの適当な混合物と＋２０℃〜＋２００
℃の温度で５分間〜４８時間反応させる方法で製造する
ことができる｛II（Ｒ^1a＝Ｃｌ、Ｂｒ）の場合はIV（Ｒ
^1b＝ＯＨ）を用いる｝。化合物IIの内、ＬＧがパラトル
エンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基を表す化合物が必要な場合は対応す
るIVをテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルム
アミド等の適当な溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、塩
化パラトルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、無
水トリフルオロメタンスルホン酸等をそれぞれ作用させ
ることによって製造できる。

【０１８５】さらに、化合物IVのうちＲ^1bが水素原子、
フェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を
表す化合物の場合、アミノ酸Ｖ（Ｒ′＝ＯＨ）もしくは
そのエステル体Ｖ（Ｒ′＝低級アルコキシ基）と対応す
るアミド（Ｒ^1b−ＣＯＮＨ₂ ）、チオアミド（Ｒ^1b−Ｃ
ＳＮＨ₂ ）と適当な溶媒中、もしくは無溶媒または反応
剤を溶媒兼用として用い、＋２０℃〜＋２５０℃の温度
で５分間〜４８時間反応させる方法や、アミド体Ｖ（Ｒ
＝ＮＨ₂ ）と反応剤であるエステル｛Ｒ^1b−ＣＯ₂ Ｒ
（Ｒ＝低級アルキル）｝またはオルトエステル｛Ｒ^1b−
Ｃ（ＯＲ′）₃ （Ｒ′＝低級アルキル基）｝と適当な溶
媒中、もしくは反応剤を溶媒兼用として用い、＋２０℃
〜＋２５０℃の温度で５分間〜４８時間反応させる方法
で製造できる。さらに対応するアミノニトリルVI（Ｒ″
＝ＣＮ）を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ存在
下、０．１〜５当量の過酸化水素を＋２０℃〜＋２５０
℃の温度で５分間〜４８時間反応させる方法で化合物IV
が製造できる。またアミノニトリルVI（Ｒ^1c＝Ｈ）とギ
酸と例えば無水酢酸の様な適当な酸無水物より調整でき
る混合酸無水物を＋５０℃〜＋２００℃の温度で５分間
〜４８時間反応させる方法でもIV（Ｒ^1b＝Ｈ）を製造で
きる。化合物IVのうちＲ^1bがアミノ基を表す化合物の場
合はエステル体（Ｖ；Ｒ′＝低級アルコキシ基）をメタ
ノール、エタノール等適当な溶媒中、０．５〜１００当
量のシアナミド（Ｈ₂ ＮＣＮ）を＋２０℃〜＋１５０℃
の温度で５分間〜４８時間反応させる方法で製造でき
る。また、化合物IVのうちＲ^1bがアミノ基、またはヒド
ロキシル基を表す化合物の場合はｓｃｈｅｍｅ２′に示
す様に、Ｖ（Ｒ′＝ＯＨ）をベンゼン、ジクロロメタ
ン、水等の適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、ト
リエチルアミン等の塩基存在下ホスゲン、トリホスゲン
を反応させ、Ｖ′とした後、尿素およびグアニジン塩を
それぞれ作用させることでも製造できる。

【０１８６】ｂ）化合物IIがピリミジン単環を表す場合
｛即ち、化合物IIでＡ、Ｂが−（ＣＨ₂ ）_n'ＮＲ³ Ｒ⁴
（式中、ｎ′、Ｒ³ およびＲ⁴ は既に定義した通り）、
またはニトロ基で表される場合｝ 化合物IIは化合物VII を水、メタノール、トルエン、ジ
エチルエーテル等の適当な溶媒中、０．１〜１０当量の
Ｈ（ＣＨ₂ ）_n'ＮＲ³ Ｒ⁴ （式中、ｎ′、Ｒ³およびＲ
⁴ は既に定義した通り）と０℃〜＋１５０℃の温度で５
分間〜４８時間反応させる方法や、ここで得られる化合
物VIII（Ａ＝−（ＣＨ₂ ）_n'ＮＲ³ Ｒ⁴）を水、メタノ
ール、トルエン、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒
中、亜鉛、鉄等の還元剤を用い、＋２０℃〜＋２００℃
の温度で５分間〜４８時間反応させる方法でも製造でき
る。必要に応じ、化合物VIIIは化合物IXを濃硫酸と発煙
硝酸を用いるニトロ化で製造する事ができる（Ｓｃｈｅ
ｍｅ３）。

【０１８７】

【化４４】

【０１８８】（式中、Ｒ^1a及びＡは前記と同義を表す） ｃ）化合物IIがプテリジン環、即ちＡ、Ｂが一緒になっ
て環を形成し、

【０１８９】

【化４５】

【０１９０】を表す場合（Ｓｃｈｅｍｅ４） 上記ｂ）で製造できる化合物II（Ａ＝Ｂ＝ＮＨ₂ ）をメ
タノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒中、あ
るいはそれらの混合溶媒中、プテリジン環の場合は０．
５〜１０当量のＸ¹¹ＣＯＣＯＸ¹²（式中、Ｘ¹¹、Ｘ¹²は
既に定義した通り））を、＋２０℃〜＋２００℃の温度
で５分間〜４８時間反応させる方法で製造できる。同様
にプリン環の場合は上記ａ）の方法の他、化合物II（Ａ
＝Ｂ＝ＮＨ₂ ）とＸ¹³ＣＯ₂ ＨまたはＸ¹³Ｃ（ＯＲ′）
₃ （Ｘ¹³、Ｒ′は既に定義した通り）を上記溶媒中、ま
たは反応剤を溶媒兼用として用い、＋２０℃〜＋２００
℃の温度で５分間〜４８時間反応させる方法によっても
製造できる。さらにプリン環のアルキル化が必要な場合
は、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、炭酸カリウム等の塩基存在下、Ｘ¹⁴−ｈａｌ
（Ｘ¹⁴は既に定義した通り、ｈａｌはヨウ素、臭素等の
ハロゲン原子を表す）を０℃〜＋２００℃の温度で５分
間〜４８時間反応作用させる方法で製造できる。

【０１９１】

【化４６】

【０１９２】（式中、Ｒ^1a、Ｘ¹¹、Ｘ¹²、Ｘ¹³、Ｘ¹⁴、
Ｒ′は前記と同義を表し、ｈａｌはハロゲン原子を表
す） 〔化合物III の製造法〕 ａ）対応するアルコールを酸化して製造できるアルデヒ
ドにジクロロメタン、四塩化炭素等適当な溶媒中、例え
ばそれぞれ０．１〜１０当量の四臭化炭素およびトリフ
ェニルホスフィンを−２０〜＋５０℃で５分間〜４８時
間反応させる方法や、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、例えば
（ＥｔＯ）₂ Ｐ（Ｏ）ＣＣｌ₃ とｎ−ＢｕＬｉを−１５
０℃〜＋５０℃で５分間〜４８時間反応させて調製でき
るｗｉｔｔｉｇ反応剤を−１５０℃〜＋１００℃で５分
間〜４８時間反応させる方法でハロアルケンを製造でき
る。このハロアルケンをさらにテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、
例えばｎ−ＢｕＬｉ等の有機リチウム化合物を−１００
℃〜＋１００℃で５分間〜４８時間反応させることによ
り化合物III を製造できる。必要に応じ化合物に存在す
る官能基を保護してこの変換を行うこともできる（ｓｃ
ｈｅｍｅ５）。

【０１９３】

【化４７】

【０１９４】（式中、Ｘ¹⁸、Ｘ¹⁹は同時に臭素原子を表
すか、または、一方が塩素原子を表し、一方が水素原子
を表し、Ｒ² は前記と同義を表す） ｂ）Ｒ⁵ が特に、アミノ基、アニリノ基、フェノキシ
基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基（いずれも置
換されていてもよい）を表す場合。 上記ａ）の方法の他にもｓｃｈｅｍｅ６に示す方法でも
製造できる。すなわち対応するケトンにエチニルマグネ
シウムハライド、リチウムトリメチルシリルアセチリ
ド、あるいはこれらをＣｅＣｌ₃ と反応させて調製でき
るエチニルセリウム化合物等のエチニル化剤をテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン等
の溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、−１００℃〜＋１
００℃で５分間〜４８時間反応させることにより製造で
きるアルコール体IIIaを酸無水物、酸クロリド等のアシ
ル化剤をジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル等
の適当な溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基
存在下もしくはこれら塩基を溶媒兼用で用い０℃〜＋１
５０℃で５分間〜４８時間反応させることによりIIIb
（Ｘ²⁰＝アルカノイルオキシ基を表す、Ｒ¹⁸は水素原子
またはトリアルキルシリル基を表す）を製造できる。ま
たケトンにエチニル化剤を反応させ、系中に発生するア
ルコキシドを酸無水物、酸クロリド等のアシル化剤で直
接補足する方法によってもIIIb（Ｘ²⁰、Ｒ¹⁸は既に定義
した通り）を製造できる。IIIbのうちＲ¹⁸がトリメチル
シリル等のシリル基を表す化合物に塩酸等の酸やテトラ
ブチルアンモニウムフロリド、フッ化セシウム等の脱シ
リル化剤を水、メタノール、テトラヒドロフラン等適当
な溶媒中、０℃〜＋１５０℃で５分間〜４８時間作用さ
せることで、IIIb（Ｒ¹⁸＝水素原子）に変換できる。

【０１９５】化合物IIIb（Ｘ²⁰＝アルカノイルオキシ基
を表し、Ｒ¹⁸は水素原子を表す）をテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ア
セトニトリル等の溶媒中、触媒量のＣｕＣｌ、ＣｕＩあ
るいは銅粉等の銅化合物の存在下、対応するアミン、ア
ニリン、もしくはフェノール（いずれも置換されていて
よい）０℃〜＋１５０℃で５分間〜４８時間反応させる
ことによりIII を製造できる。

【０１９６】

【化４８】

【０１９７】（式中、Ｒ¹⁸は水素原子、トリアルキルシ
リル等を表し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｘ²⁰は前記と同義を
表す） ｃ）Ｒ² が置換フェニル基を表す場合（ｓｃｈｅｍｅ
７） 上記ａ）の方法の他、対応するハロベンゼンを例えばｎ
−ＢｕＬｉ，Ｍｇ等を作用させ調製できるアリールリチ
ウムやアリールマグネシウムハライドの有機金属化合物
に例えばＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド等を反応させ
る方法でアルデヒドＸが製造でき、Ｘを上記ａ）の方法
に準じることによりIII を製造できる。また例えば、ハ
ロベンゼンとトリメチルシリルアセチレン、３−メチル
−１−ブチン−３−オールもしくはそれらの金属アセチ
リドをＰｄ、Ｃｕ等の金属触媒存在下カップリング反応
を行い、脱シリル化の条件、もしくはブタノール等適当
な溶媒中、水酸化カリウム等の塩基を５０℃〜＋２００
℃で５分間〜４８時間反応させ、末端アセチレンを精製
させる方法でもIII を製造できる。

【０１９８】

【化４９】

【０１９９】２）上記一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、Ｒ¹ がフッ素原子、ヨウ素原子；ヒドロキシル
基；無置換のフェニル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルもしく
はＣ₁〜Ｃ₅ のアルカノイル基で置換されたアミノ基；
カルボキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボ
ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ アルコキシ基
を表す化合物の製造法 ａ）Ｒ¹ がヒドロキシル基；無置換のフェニル基；Ｃ₁
〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されたアミノ基；または無置
換のＣ₁ 〜Ｃ₅ アルコキシ基を表す場合

【０２００】上記製造法１）で製造できる化合物Ｉ（Ｒ
^1a＝ＣｌまたはＢｒ）を水、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ジアザビシ
クロウンデセン等の含窒素塩基、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム等の塩基存在下あるいは非存在下、水ま
たはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコール、あるいはこれの金属塩、
または対応するＨＮＲ^1eＲ^1f（式中、Ｒ^1e、Ｒ^1fは水素
原子、フェニル基、またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
す）を０℃〜＋１５０℃の温度で５分間〜４８時間反応
させる方法で製造できる。この際、例えばｎ−Ｂｕ₄ Ｎ
⁺ Ｂｒ^- 等の相関移動触媒を共存させてもよい。また、
ここでアンモニア水を反応させれば、化合物Ｉ（Ｒ^1a＝
ＮＨ₂ ）も製造できる。

【０２０１】ｂ）Ｒ¹ がＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノイル基で
置換されたアミノ基の場合 上記製造法１）もしくは２）−ａ）で製造できる化合物
Ｉ（Ｒ^1a＝ＮＨ₂ ）を水、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒中、トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ジメチルアミノピ
リジン等の含窒素塩基、あるいは水酸化ナトリウム等の
塩基存在下、対応する酸無水物（Ｒ^1gＣＯ）₂ Ｏ、もし
くは酸クロリド（Ｒ^1gＣＯＣｌ）（いずれも式中、Ｒ^1g
はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）を０℃〜＋１５０℃
の温度で５分間〜４８時間反応させる方法で製造でき
る。

【０２０２】ｃ）Ｒ¹ がフッ素原子、ヨウ素原子を表す
場合 上記製造法１）で製造できる化合物Ｉ（Ｒ^1a＝Ｃｌまた
はＢｒ）をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒中、あるいはトルエン等の芳香族炭化水
素系溶媒中、対応するフッ化カリ、フッ化ナトリウム等
のフッソ化剤、またはヨウ化カリ等のヨウ素化剤を０℃
〜＋１５０℃の温度で５分間〜４８時間反応させる方法
で製造できる。また化合物Ｉ（Ｒ^1a＝ＮＨ₂ ）を水、エ
タノール等の極性溶媒中、または無溶媒で亜硝酸ナトリ
ウム／塩酸もしくは酢酸等のジアゾ化反応の条件下、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ素化剤を作用させることにより、
化合物Ｉ（Ｒ^1a＝Ｉ）を、ホウフッ化水素酸（ＨＢ
Ｆ₄ ）水溶液を作用させる事により、化合物Ｉ（Ｒ^1a＝
Ｆ）が製造できる。後者の場合、亜硝酸ナトリウム／Ｈ
ＢＦ₄ 水溶液を用いてもよい。

【０２０３】ｄ）Ｒ¹ がカルボキシル基もしくはＣ₁ 〜
Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルコキシ基を表す場合 上記製造法１）で製造できる化合物Ｉ（Ｒ^1a＝Ｃｌまた
はＢｒ）をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒中、あるいはトルエン等の芳香族炭化水
素系溶媒中、対応するＨＯ−（ＣＨ₂ ）_W −ＣＯＯＲｗ
（式中、ｗは１〜５の整数を表し、Ｒｗは水素原子もし
くはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）と水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等、あるいはブチルリチウム等から
調製されるアルコキシドと反応させることにより製造で
きる。ＲｗがＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表すものはさら
に、メタノール、水、ジクロロメタン等の適当な溶媒
中、水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸、トリフルオ
ロ酢酸等の酸を作用させ加水分解することによっても、
Ｒ¹ がカルボン酸で置換されているＣ₁ 〜Ｃ₅ アルコキ
シ基を表すものを製造できる。

【０２０４】３）上記一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち分子内にエステル、アミド、スルホンアミド等を有
する化合物の製造法 上記製造法１）で示したようにIII （もしくはIII ′）
がエステル、アミド、スルホンアミド等を有したもので
カップリング反応を行う方法のほか、例えば対応するア
ルコール、カルボン酸、アミンを有するIII を製造法
１）の方法に従いカップリングの後、エステル化、アミ
ド化等を行うことにより目的物を製造することもでき
る。

【０２０５】本発明のエチニルピリミジン誘導体は、チ
ロシンキナーゼ阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有
し、制癌剤、免疫抑制剤、血小板凝集阻害剤、動脈硬化
治療薬、抗炎症剤または癌細胞増殖抑制薬として使用す
ることが可能である。上記一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与
量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時
間等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につ
き、１ｍｇから１．０ｇの範囲で、一日一回から数回経
口投与されるか、または成人一人あたり、一回につき１
ｍｇから５ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与さ
れるか、または、一日１時間から２４時間の範囲で静脈
内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量
は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必
要な場合もある。

【０２０６】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。

【０２０７】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
（精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
てもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第
２８６８６９１号および同第３０９５３５５号明細書に
詳しく記載されている。

【０２０８】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥
品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。非経口投与のためのその他の
組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、
坐剤、およびペッサリー等が含まれる。

【０２０９】

【実施例】以下、本発明につき合成例および実施例を挙
げて具体的に説明するが、その要旨を越えないかぎり以
下に限定されるものではない。なお合成例および実施例
中、反応は特に記載がないかぎり窒素雰囲気下で行なっ
た。実施例、合成例中、溶媒、試薬、置換基等は次のよ
うに略記した。ジエチルエーテル（エーテル、またはＥ
ｔ₂ Ｏ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ｎ−ヘキサ
ン（Ｈｅｘまたはヘキサン）；酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓ
ｐｈｏｒａｍｉｄｅ（ＨＭＰＡ）；Ｄｉｍｅｔｈｙｌａ
ｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＤＭＡＰ）；１，８−Ｄｉ
ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ〔５，４，０〕ｕｎｄｅｃ−７−
ｅｎｅ；１，３−Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏ
ｄｉｉｍｉｄｅ（ＤＣＣ）；Ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌ
ｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ（ＤＩＢＡＬ）；ｔ−Ｂ
ｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｂｏｃ）；アセチル基
（Ａｃ）と表記した。 合成例１

【０２１０】

【化５０】

【０２１１】ＰｈＣ（Ｓ）ＮＨ₂ （５．０ｇ、３６．４
ｍｍｏｌ）とアントラニル酸（５．０ｇ、３６．４ｍｍ
ｏｌ）を１２０℃で２時間、１６０℃で３０分間加熱撹
拌した。シクロヘキサノン（１５ｍｌ）を反応混合物に
加え、１３０℃で５分間撹拌した。室温まで冷却後、生
成物４ａを濾取した（４．０ｇ、４９％）。４ａに五塩
化リン（５．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩
化リン（４．８ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、１３
０℃で２時間撹拌した。減圧下、過剰のオキシ塩化リン
および低沸点物を除去し、残渣に氷水を少しずつ加え
た。生成物をエタノール（１００ｍｌ×２）で抽出し、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄
し、エーテル抽出液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン
（５０ｍｌ）に懸濁させ、加熱しながら撹拌した（以
下、この操作を「ヘキサンで懸洗する」と記す）。懸濁
液を室温まで冷却後、沈殿物を濾取し、目的物である４
−クロロ−２−フェニルキナゾリン（２ａ）（３．１８
ｇ、７２％）を得た。 ２ａ:¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝０．
７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝１．
２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２，
８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｍ，２Ｈ）． 合成例２ アミノアセチレン３ａ

【０２１２】

【化５１】

【０２１３】Ｇ．Ｆ．Ｈｅｎｎｉｏｎらの方法（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，８２，４９０８）
に従い製造した。 ３ａ： ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐ
ｐｍ：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４
０（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．６６
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）． 合成例３、４ 合成例１と同様な方法でクロロキナゾリン２ｂ、２ｃを
得た。

【０２１４】

【表１３０】

【０２１５】実施例１ エチニルキナゾリン１ａ

【０２１６】

【化５２】

【０２１７】合成例２で製造したアミノアセチレン３ａ
（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０
ｍｌ）に室温でＥｔＭｇＢｒ（３．５５ｍｌ、３．５５
ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え４０分間還流
し、エチニルグリニヤを調製した。一方、Ｐｄ（ＰＰｈ
₃ ）₂ Ｃｌ₂ （２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＰＰｈ
₃ （３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍ
ｌ）を室温で４０分間撹拌し、この溶液に２ａ（４８０
ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と上記エチニルグリニヤを室
温で加え、３時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え
減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、有機層
を分離した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥後、減圧下
溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
にて精製し、カップリング生成物１ａ（７００ｍｇ、定
量的）を得た。 １ａ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６４
（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４
Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６１
（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，
１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２
Ｈ）． 実施例２

【０２１８】

【化５３】

【０２１９】実施例１で得られた１ａ（１４０ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）をＥｔ₂ Ｏ（２ｍｌ）に溶解し、氷浴
上撹拌しながら４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（０．１
ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温まで
昇温後、生成物を濾取、乾燥し、１ａの塩酸塩（１ａ・
ＨＣｌ）を白色粉末結晶（７０ｍｇ、４６％）として得
た。 １ａ・ＨＣｌ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．６６（ｍ，６Ｈ），２．１８
（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６６
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３
Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），
８．１０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｍ，２
Ｈ），１２．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1；３４４９，２９８６，２４１
５，２２３６，１６１３，１５６２，１５３４，１４８
７，１０２２，７６８，７０６； ｍｐ １６５−１６８℃

【０２２０】実施例３〜６ 合成例１〜４で製造したクロロキナゾリン２ａ〜２ｃと
アミノアセチレン３ａ、３ｂ（３ｂの製造法は合成例８
に記す）を用い実施例１、２と同様な操作を行い目的化
合物を製造した。構造、収率および物性値を次に示す。

【０２２１】

【表１３１】

【０２２２】

【表１３２】

【０２２３】合成例５ ４−クロロキナゾリン（２ｄ） １）

【０２２４】

【化５４】

【０２２５】アントラニル酸（１１．４５ｇ、８３．５
ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（８．５ｍｌ）を１３５
℃で２時間撹拌し、冷却後、沈殿物を濾取した。アセト
ンで懸洗後、濾取して目的物であるキナゾリン−４−オ
ン（４ｄ）（４．０６ｇ、３３％）を得た。 ４ｄ:¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，２５０ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６
５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１
Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． ２）

【０２２６】

【化５５】

【０２２７】上記キナゾリン−４−オン（４ｄ）（４．
１５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）にＰＣｌ₅ （５．９ｇ、２
８．４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃ （３０ｍｌ）を加え、２
時間還流した。減圧下、過剰のＰＯＣｌ₃ および低沸点
物を留去後、氷浴上撹拌しながらＣＨＣｌ₃ （５０ｍ
ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液（５０ｍｌ）を加え
た。ＣＨＣｌ₃ 層を乾燥（Ｎａ₂ ＣＯ₃ ）、濃縮し、ヘ
キサンで懸洗後、沈殿物を濾取し、クロロキナゾリン
（２ｄ）（４．０１ｇ、８６％）を得た。 ２ｃ:¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），
８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１
Ｈ）． 合成例６

【０２２８】

【化５６】

【０２２９】Ｊｏｈａｎｎｓｅｎらが報告している方法
（Ｃｈｉｍｉｃａ Ｓｃｒｉｐｔａ，１９８６，２６，
３４７−３５１）に従い製造した５，６−Ｄｉｍｅｔｈ
ｙｌｆｕｒｏ〔２，３−ｄ〕ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４
（３Ｈ）−ｏｎｅ（１．０８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）に
ＰＯＣｌ₃ （４ｍｌ）を加え還流させた。減圧下、過剰
のＰＯＣｌ₃ と低沸点物を留去し、残渣をＣＨＣｌ
₃ （１５ｍｌ）に溶解した。氷浴上撹拌しながら、液相
がアルカリ性になるまで２８％アンモニア水を加えた。
ＣＨＣｌ₃ （２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、濃縮し、目的物である２ｅ（９６０ｍｇ、７９
％）を淡黄色固体として得た。 ２ｅ:¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
８．６３（ｓ，１Ｈ）． 合成例７ アセテート５

【０２３０】

【化５７】

【０２３１】０．５ＭエチニルマグネシウムクロリドＴ
ＨＦ溶液（５００ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）に氷冷下、フ
ェニルアセトン（３０．０ｇ、０．２２４ｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（２０ｍｌ）を滴下した。１．５時間撹拌した
後、無水酢酸（３０ｍｌ、０．３１６ｍｏｌ）を滴下し
１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、塩化アン
モニウム飽和水溶液（５００ｍｌ）を注いだ。反応混合
物をエーテル（３００ｍｌ×１、１００ｍｌ×１）で抽
出した後、有機層をＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｓｉｌｉｃａ２５０ｇ、ヘキサン→ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ＝８：１）で精製しアセテート５（３９．３４
ｇ、８７％）を得た。

【０２３２】５:¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，
３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，５Ｈ）． 合成例８ アミノアセチレン３ｂ

【０２３３】

【化５８】

【０２３４】合成例７で製造したアセテート５（１．３
９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４７ｍｇ、０．
４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂ ＮＨ（１．６７ｍｌ、１
６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を１時間還
流した。減圧下溶媒を留去しエーテル（１０ｍｌ）を加
え３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ×２）で抽出した。抽
出液を氷浴上撹拌し、水層がアルカリ性になるまでＫ₂
ＣＯ₃ を少しずつ加え、生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ｍ
ｌ）続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層
を１０％アンモニア水（１５ｍｌ）で洗浄後、乾燥（Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ １５ｇ，ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、目的物３ｂ（０．
３５ｇ、２４％）を油状物質として得た。

【０２３５】３ｂ:¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６
Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），
２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５
Ｈ）． 合成例９ アミノアセチレン３ｃ

【０２３６】

【化５９】

【０２３７】出発物質としてベンジルアセトンを用い、
合成例７および８と同様な操作を行い３ｃ（収率２２
％）を油状物質として得た。 ３ｃ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２
（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．
７２（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ，６Ｈ），
７．１３−７．３５（ｍ，５Ｈ）． 合成例１０、１１ アニリノアセチレン３ｄ、３ｅ

【０２３８】

【化６０】

【０２３９】Ｒ．Ｓ．Ｈａｎｚｅｌらの方法（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，８２，４９０８）
でそれぞれ製造した。 ３ｄ:¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：１．４０（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），
２．８５（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２
２−７．４０（ｍ，４Ｈ）． ３ｅ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：１．６１（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），
６．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２
Ｈ）． 合成例１２ アミノアセチレン３ｆ

【０２４０】

【化６１】

【０２４１】１）Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−（３−ｐ
ｙｒｉｄｙｌ）−ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｅｔ₂ ＮＨ（７．２ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）に濃塩酸を
少しずつ加え中和し、３−ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏ
ｘａｌｄｅｈｙｄｅ（７．１ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）
を加えた。ＫＣＮ（４．８８ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）
を加え、３時間還流させた後、水（３０ｍｌ）を加えエ
ーテルで抽出した（５０ｍｌ×１、２０ｍｌ×１）。有
機層を水（３０ｍｌ×２）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で
洗浄、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮しＤｉｅｔｈｙｌａ
ｍｉｎｏ−（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−ａｃｅｔｏｎｉｔ
ｒｉｌｅ（１２．５５ｇ、８８％）を得た。 ２）Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−（３−ｐｙｒｉｄｙ
ｌ）−ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（８８８ｍｇ、４．６
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）−ＨＭＰＡ（５ｍ
ｌ）溶液を−６８℃に冷却し、そこへ１．０ＭのＬｉｔ
ｈｉｕｍ ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａ
ｍｉｄｅ（７．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加
えた。この温度で４５分間撹拌後、ベンジルブロミド
（０．６７ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶
液を徐々に室温まで昇温した。水を加え反応を停止させ
た後反応混合物を濃縮し、エーテル（５０ｍｌ）で抽出
した。抽出液を水（４０ｍｌ×２）で洗浄、乾燥（Ｎａ
₂ ＳＯ₄ ）、濃縮した。残渣（１．９０ｇ）を氷浴上撹
拌しながら０．５ＭエチニルマグネシウムブロミドＴＨ
Ｆ溶液（３６．５ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて
反応を停止させた後、濃縮しエーテル（５０ｍｌ×２）
で抽出した。エーテル層を希塩酸で抽出し、抽出液に２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を液相がアルカリ性を呈する
まで加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：
１）で精製し、目的物３ｆ（８４０ｍｇ、６５％）を油
状物質として得た。

【０２４２】３ｆ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），２．５４（２ｄｑ，Ｊ＝１４．０，７．１，２
Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．８３（２ｄｑ，Ｊ＝
１４．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９
６−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．
０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．
７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ）． 合成例１３ アミノアセチレン３ｇ

【０２４３】

【化６２】

【０２４４】１）Ｍｅｔｈｙｌ ３−ｅｔｈｙｌａｍｉ
ｎｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ＥｔＮＨ₂ （３３ｇ、７２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液
（１５０ｍｌ）に４〜６℃でアクリル酸メチル（５４ｍ
ｌ、６００ｍｍｏｌ）を２０分以上かけて滴下した。２
４時間後、常圧でＭｅＯＨを留去後さらに減圧で蒸留
し、Ｍｅｔｈｙｌ３−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｉ
ｏｎａｔｅ（３２．９４ｇ、４２％）を無色透明液体と
して得た。 ｂｐ７０℃／２０ｍｍＨｇ;¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８
９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ）．

【０２４５】２）出発物質としてＭｅｔｈｙｌ ３−ｅ
ｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅおよびアセテ
ート５（合成例７）を用い、合成例８と同様な操作を行
い３ｇを淡黄色油状物質として得た（収率４１％）。 ３ｇ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５
（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．５２−２．
６２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），
３．２０−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３
Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ）． 合成例１４ アミノアセチレン３ｈ

【０２４６】

【化６３】

【０２４７】出発物質としてＮ−Ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａ
ｎｏｌａｍｉｎｅおよびアセテート５（合成例７）を用
い、合成例８と同様な操作を行い３ｈを淡黄色油状物質
として得た（収率７７％）。 ３ｈ:¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ：１．２６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），
２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，３
Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
５５−３．６８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０
（ｍ，５Ｈ）． 合成例１５、１６ アミノアセチレン３ｉ、３ｊ

【０２４８】

【化６４】

【０２４９】出発物質としてアセテート５（合成例１
７）と、Ｅｔｈｙｌ ４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒ
ｂｏｘｙｌａｔｅおよび１−（Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏ
ｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅを用い合成
例８と同様な操作を行い３ｉおよび３ｊをそれぞれ製造
した（精製法を化合物番号後のカッコ内に示す）。 ３ｉ：（ヘキサンで懸洗）；収率５９％；淡黄色結晶；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２
Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３６
（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．
１０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３６
（ｍ，５Ｈ）．

【０２５０】３ｊ：（ＥｔＯＨ−Ｈ₂ Ｏで懸洗）；収率
５０％； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．６１
−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．
０７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，
２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）． 合成例１７ アミノアセチレン３ｋ

【０２５１】

【化６５】

【０２５２】合成例７のフェニルアセトンの代わりにフ
ェニルアセトアルデヒドを用い同様な操作で３−ａｃｅ
ｔｏｘｙ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｂｕｔｙｎｅに変換
し、さらにこれとＥｔｈｙｌ ４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ
ｅ−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを用い、合成例８と同様な
操作で３ｋを製造した。 ３ｋ：収率２２％； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００
ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），２．６５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６−
２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，３
Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４−
３．０７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．
２，５．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．４０（ｍ，５
Ｈ）． 合成例１８ アニリノアセチレン３ｍ

【０２５３】

【化６６】

【０２５４】Ｗ．Ｓ．Ｊｏｈｎｓｏｎらの方法（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１，１９０１）
で製造したＭｅｔｈｙｌ β−ａｎｉｌｉｎｏｐｒｏｐ
ｉｏｎａｔｅと３−Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−
１−ｂｕｔｙｎｅを用いて、合成例１０｛Ｒ．Ｓ．Ｈａ
ｎｚｅｌらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
９６０，８２，４９０８）｝と同様な操作を行い３ｋを
製造した。 ３ｍ：収率２８％； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００
ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３１（ｓ，６Ｈ），２．２６
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１
Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６
２（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２５−
７．３８（ｍ，４Ｈ）． 実施例７ 化合物１の製造

【０２５５】

【化６７】

【０２５６】合成例１５で製造したアミノアセチレン３
ｉ（７．３４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ
−６，７−ジエトキシキナゾリン（合成例）（６．２１
ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２０ｍｌ）に
撹拌しながら窒素を４０分間吹き込んだ。Ｅｔ₃ Ｎ
（８．２ｍｌ、５９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）
₄（７１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３
７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１
００℃で５時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₃ ）、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：３）
で精製し、目的物を赤褐色タール状物質として得た（１
０．５８ｇ、８３％）。

【０２５７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．７２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−
２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔｔ，Ｊ＝４．０，
１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．５，
１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．５，
１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．４５
（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｃｍ^-1：２９８２，２９３６，２８
０９，２２１３，１７３２，１６１３，１５６８，１０
４５，８５５，７５６，７０２． 実施例８ 化合物１の製造

【０２５８】

【化６８】

【０２５９】実施例７で製造したエステル（１０．０１
ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍｌ）
に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を
加え室温で１．５時間撹拌した。減圧下濃縮乾固し、残
渣にＥｔＯＨ（２ｍｌ）を加え、撹拌しながら１０％ク
エン酸水溶液（１８０ｍｌ）を加えた。室温で３０分撹
拌した後、沈殿物を濾取、洗浄（水−ＥｔＯＨ）、乾燥
し、目的物を淡黄色粉末結晶として得た（９．０４ｇ、
９６％）。さらにトルエンおよびＥｔＯＨ−Ｈ₂ Ｏで順
次懸洗し、精製物を白色粉末結晶として得た。

【０２６０】１： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ），
２．０７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０
（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．２８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８
（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２
Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０
９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．４４（ｍ，６Ｈ），
９．２０（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０９，２９８４，２９３
７，２２１３，１７１７，１６１２，１４９９，１４５
８，１２３５，１２０４，１０３２，９３６，７０４，
６６２． ｍ．ｐ． ２１２−２１５℃ Ｐ−ＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺

【０２６１】実施例９〜９０ 上記合成例で製造したハロゲン化含窒素化合物とアセチ
レン化合物（後述のものを含む）を用い発明化合物を製
造した。構造、方法、収率、物性値等を次に示すが、方
法の欄は用いた方法と精製法を示し、次の様に表すこと
とする。 方法 （カップリング反応）実施例１、７の方法をそれぞれ
Ａ、Ｂとし、反応溶媒やパラジウム触媒に変更があった
場合は使用したものをカッコ内に記した。

【０２６２】（塩酸塩化）実施例２の操作をＣとし、反
応溶媒に変更があった場合はカッコ内に記した。 （加水分解反応）実施例８の操作をＤとし、反応溶媒に
変更があった場合はカッコ内に記した。 精製法 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、溶
出液がヘキサン−ＥｔＯＡｃ系であるものをＰ１ａ、溶
出液がＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ系であるものをＰ１ｂと記
した。ＯＤＳカラムクロマトグラフィーによる精製をＰ
２と記した。懸洗または再結晶による精製をＰ３とし、
その際の使用溶媒をカッコ内に記した。いずれの場合も
最終精製物は減圧下乾燥した。

【０２６３】

【表１３３】

【０２６４】

【表１３４】

【０２６５】

【表１３５】

【０２６６】

【表１３６】

【０２６７】

【表１３７】

【０２６８】

【表１３８】

【０２６９】

【表１３９】

【０２７０】

【表１４０】

【０２７１】

【表１４１】

【０２７２】

【表１４２】

【０２７３】

【表１４３】

【０２７４】

【表１４４】

【０２７５】

【表１４５】

【０２７６】

【表１４６】

【０２７７】

【表１４７】

【０２７８】

【表１４８】

【０２７９】

【表１４９】

【０２８０】

【表１５０】

【０２８１】

【表１５１】

【０２８２】

【表１５２】

【０２８３】

【表１５３】

【０２８４】

【表１５４】

【０２８５】

【表１５５】

【０２８６】

【表１５６】

【０２８７】

【表１５７】

【０２８８】

【表１５８】

【０２８９】

【表１５９】

【０２９０】

【表１６０】

【０２９１】

【表１６１】

【０２９２】

【表１６２】

【０２９３】

【表１６３】

【０２９４】

【表１６４】

【０２９５】

【表１６５】

【０２９６】

【表１６６】

【０２９７】

【表１６７】

【０２９８】

【表１６８】

【０２９９】

【表１６９】

【０３００】

【表１７０】

【０３０１】

【表１７１】

【０３０２】

【表１７２】

【０３０３】

【表１７３】

【０３０４】実施例９１

【０３０５】

【化６９】

【０３０６】実施例８で製造したカルボン酸（３８９ｍ
ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ₂ＯＣＯ−ｔ−Ｂｕ
（１３８μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＢＶ（１３
２μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍ
ｌ）を８０℃で２時間撹拌した。反応液に水（４０ｍ
ｌ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え有機層を分離し
た。抽出液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、１０％ク
エン酸水溶液、水）、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→２：３）で精製し、エステル
体をアモルファスとして得た（４０５ｍｇ、８４％）。

【０３０７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，
３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．
５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．９
４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，２Ｈ），
２．３７−２．６２（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝
１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４
４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．７７（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，５
Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），９．０７
（ｓ，１Ｈ）． 実施例９２

【０３０８】

【化７０】

【０３０９】実施例３９で製造した２−アミノ体（２０
０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に４２％ＨＢＦ₄ 水溶液
（４ｍｌ）およびこん跡量のＥｔＯＨを加え−２０℃に
冷却し、５．１ＭのＮａＮＯ₂ 水溶液（１５０μｌ、
０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくりと昇温し、反応
液が＋２０℃になる間に数回にわけて５．１ＭのＮａＮ
Ｏ₂ 水溶液（１．５５ｍｌ）、７．８ＭのＮａＮＯ₂ 水
溶液（０．５ｍｌ）を加えた。ＨＢＦ₄ 水溶液（２ｍ
ｌ）加え室温で３０分間撹拌後、０℃で６Ｎ ＮａＯＨ
水溶液と１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶液を液性が中性になる
まで加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×１、２０
ｍｌ×１）で抽出し、抽出液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液）、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ＝１：０→１／１，クロロホルム：メタノール＝
１：０→３０：１）で精製し、２−フッ素体（２１ｍ
ｇ、１０％）を得た。

【０３１０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６
Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．０５
（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），
７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．４０
（ｍ，２Ｈ）．¹⁹ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２８０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
−４９．３ 実施例９３

【０３１１】

【化７１】

【０３１２】実施例９２で製造した２−フッ素体を用い
実施例２と同様な操作を行ない目的とする塩酸塩を白色
粉末結晶として得た（収率７４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９
（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３
Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５−
３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０
６（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．３４（ｍ，５Ｈ），
７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ），１２．９０（ｓ，１
Ｈ）．¹⁹ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２８０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
−４９．４ ＩＲ（ＫＢＲ）νｃｍ^-1：３４３０，２９８０，２９４
０，２４５０，２２３８，１６１８，１５８０，１５４
９，１３０６，１２４２，１０１５，１００１，８４
３，７７０，７０８． ｍ．ｐ． １８２−１８７℃ 実施例９４

【０３１３】

【化７２】

【０３１４】実施例３９で製造した２−アミノ体（６０
ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍｌ）−
無水酢酸（０．５ｍｌ）溶液を一晩放置した後８０℃で
１時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→
０：１）で精製し、目的とする２−アセチルアミノ体
（２４ｍｇ、３６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６
（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８５
−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，
３Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３０−
７．４８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 実施例９５

【０３１５】

【化７３】

【０３１６】実施例２５で製造した２−クロロ体（１５
６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍ
ｌ）を氷浴上撹拌し、２８％ＮａＯＭｅメタノール溶液
（０．５ｍｌ）を加えた。８０℃で３０分間加熱撹拌し
た後、濃縮し、水とＣＨ₂ Ｃｌ₂ を加え有機層を分離し
た。有機層を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し、目的とす
る２−メトキシ体（１６０ｍｇ、定量的）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５
（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．
３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，
３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３
Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３０
（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）． 実施例９６

【０３１７】

【化７４】

【０３１８】実施例９５で製造した２−メトキシ体を用
い実施例２と同様な操作を行ない目的とする塩酸塩を白
色粉末結晶として得た（収率７８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３
Ｈ），３．３３−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５９
（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３
Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
０５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），６．９７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５
−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２
Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２６，２９９０，２９４
６，２３６１，１６２０，１５５５，１５０１，１４７
４，１４２６，１４１０，１３１０，１０６１，１００
１，８６０，７９１，７０８． ｍ．ｐ． １７２−１７５℃ 実施例９７

【０３１９】

【化７５】

【０３２０】実施例２５で製造した２−クロロ体（３６
０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（４ｍｌ）
にｎ−Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｂｒ^- （３０ｍｇ）と５０％ＮａＯＨ
水溶液（３ｍｌ）を加え、４８時間還流した。濃塩酸を
加え中和した後、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を加え生成物
をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を濃
縮し、残渣にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加え生成する沈殿
物を濾取し、目的物である２−ヒドロキシ（２−オキ
ソ）体（１３０ｍｇ、３８％）を白色粉結晶として得
た。

【０３２１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．１９（ｂｒ ｐｅａｋ，６Ｈ），
１．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０−３．２０（ｂｒ ｐ
ｅａｋ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
００（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），５．６６
（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．
０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｓ，１Ｈ）． 実施例９８ 化合物２の製造

【０３２２】

【化７６】

【０３２３】グリコール酸エチル（２１０ｍｇ、２．０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に室温で６０％Ｎａ
Ｈ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２−クロロ体１
（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え８０℃に加熱
撹拌した。１時間後、さらにグリコール酸エチル６２０
ｍｇ（５．９６ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２４０ｍ
ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ体１（１００ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌し
た。反応液に水とＥｔＯＡｃを加え、水層を濃縮し、２
Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加えた。室温で２時間
撹拌後、水層をＥｔ₂Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し１０％ク
エン酸水溶液（２０ｍｌ）を加え中和した。生成物をＥ
ｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し目的とする２−（カルボキシメチル）オキシ
体２（４６ｍｇ、１６％）を得た。 ２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．
３０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，
３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２
Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），
７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ），１２．５５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． 実施例９９

【０３２４】

【化７７】

【０３２５】実施例１１で製造したアルコール体（４０
０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶液（６ｍ
ｌ）に室温で無水フタル酸（３２７ｍｇ、２．２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ、２．２ｍｍｏ
ｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を
加え１２時間撹拌した後、３日間放置した。飽和ＮａＨ
ＣＯ₃ 水溶液（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を
加え、よく撹拌した。混合物を濾過して得られる沈殿物
と有機層を希塩酸で洗浄した際生じる沈殿物を合わせて
水で洗浄すると目的とするハーフエステル体（３３６ｍ
ｇ、５４％）が白色粉末固体として得られた。

【０３２６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．９１（ｓ，６Ｈ），３．８６
（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，
１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．８０
（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１３．３５（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４３４，２９８６，２９４
０，２４７７，２２３４，１９１２，１７３０，１５０
５，１４３０，１３６８，１２４０，１１１９，１０７
３，９９３，９１８，８８５，８０１，７４５． ｍ．ｐ． １６２−１６５℃ 実施例１００

【０３２７】

【化７８】

【０３２８】実施例８で製造したカルボン酸（４３９ｍ
ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃ Ｎ（０．１９ｍ
ｌ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を−
５℃に冷却しｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（０．１２６ｍｌ、
０．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で５分間撹拌した
後、シアナミド（６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を−５〜０℃で３０分間撹拌し室温まで
徐々に昇温した後水を加え反応を停止した。生成物をＥ
ｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加えて生じる固体を
ＥｔＯＡｃで懸洗、濾取し目的とするアミド体（９８ｍ
ｇ、２１％）を白色粉末結晶として得た。

【０３２９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋Ｄ₂ Ｏ，３０
０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．
６５（ｓ，３Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，４Ｈ），
２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．１０（ｍ，２
Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
４４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．
８２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０
４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，７Ｈ），
９．０５（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３３９５，２９８４，２９３
８，２６５４，２５１３，２２４９，２１６６，１７２
５，１６１３，１５４３，１４９９，１４６０，１３９
７，１３６６，１２３１，１０３２，７０６． ｍ．ｐ． １４１−１４５℃ 実施例１０１

【０３３０】

【化７９】

【０３３１】実施例６０で製造したカルボン酸（１００
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍ
ｌ）を−１０℃に冷却し、ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（２７μ
ｌ、０．２１ｍｍｏｌ）とＥｔ₃ Ｎ（３０μｌ、０．２
１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ノニルアルコ
ール（５０μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで
３０分かけて昇温し反応液をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈した。
有機層を洗浄（ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液、クエン酸水溶
液、飽和食塩水）、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ＝１５：１→３：１）で精製し目的とするエ
ステル体（４５ｍｇ、３６％）を黄茶油状物質として得
た。

【０３３２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３
Ｈ），１．２０−１．７０（ｍ，２６Ｈ），２．６０
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４
Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），
４．３０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３
（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１
Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｃｍ^-1：２９２８，２２１４，１７
３２，１６１３，１５６８，１５３５，１４９７，１３
６４，１３０８，１２２９，１０４６，９３４，８５
５，７０２． Ｒｆ＝０．６｛ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１，Ｓｉｌ
ｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ₂₅₄ （ＭＥＲＣＫ）｝． 実施例１０２

【０３３３】

【化８０】

【０３３４】実施例６０で製造したカルボン酸（１５０
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍ
ｌ）にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７
４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で１時間撹拌してから生じた沈殿物を濾別し、
濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（７ｍｌ）およびジク
ロロメタン（７ｍｌ）で希釈し２８％ＮＨ₄ ＯＨ水溶液
を加え室温で１時間撹拌した。溶媒を留去したのち残渣
をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）に溶解し洗浄（飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃ 水溶液、飽和食塩水）、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製しアミド体
（１２７ｍｇ、８１％）を赤茶色フォーム状物質として
得た。

【０３３５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５
３−１．５８（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），
２．９８（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．９
６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ），９．００（ｓ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３３４７，３１８７，２９８
２，２９３４，２２１３，１６７２，１６１２，１４７
４，１３６６，１３０８，１２３１，１２０２，１１０
９，１０４４，９３４，８５３，７０２． Ｒｆ＝０．５｛ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ＝１５：１，Ｓｉ
ｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ₂₅₄ （ＭＥＲＣＫ）｝ 実施例１０３

【０３３６】

【化８１】

【０３３７】実施例６１で製造したアルコール体１（３
５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍ
ｌ）溶液に室温下で無水コハク酸（３４ｍｇ、０．３４
４ｍｍｏｌ）ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．
０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５ｍｇ、０．
３４４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。８日後、反応溶液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 Ｈ
ｅｘ→クロロホルム〜メタノール系）と懸洗（溶媒、Ｅ
ｔ₂ Ｏ）で精製して目的物２（１７ｍｇ、３９％）を得
た。 目的物２

【０３３８】ｍ．ｐ．：１７５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４３〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３
Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），
４．６８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．９１
（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．
４６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２６，２９８０，２９３
６，２７２８，２５２３，２３６３，２２３４，１８９
０，１７４０，１６０９，１５７４，１４９７，１４３
７，１３７０，１３１４，１２３６，１１５５，１１０
９，１０８２，１０６１，９５５，９２８，８３５，７
４３，７０２，５８８，５６９，５１５． 実施例１０４

【０３３９】

【化８２】

【０３４０】実施例６６で製造したニトロピリミジン体
１（４５７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１
０ｍｌ）溶液に亜鉛粉末（５６１ｍｇ）とＨ₂ Ｏ（２ｍ
ｌ）を加え還流した。５時間後、濾過した後、母液にＨ
₂ Ｏ（５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で
抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃
縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ系）で精製し目的物２（１００
ｍｇ、２３％）を得た。 ２

【０３４１】油状物質¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３
Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．００−
２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，３
Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
１９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．
２２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），
３．４４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．２
４−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ^-1：３３４９，３２４３，２９
８２，２９３６，２８１２，２３６７，２２１１，１７
３０，１５８９，１４６８，１２６３，１１８８，１１
２５，１０４６，７５２，７０２． 実施例１０５

【０３４２】

【化８３】

【０３４３】実施例８で製造したイソニペコチン酸体１
（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶
液中に１−ペンタデカノール（１７１ｍｇ、０．７５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え室温で撹拌した
中にトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１２９ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を
氷浴下で加え、６０℃で撹拌した。３時間後、減圧濃縮
してＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出
した後、飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃
縮して残渣（０．６３ｇ）を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ
系）、懸洗（溶媒、Ｅｔ₂ Ｏ）で精製して目的物の長鎖
エステル体２（１３５ｍｇ、３９％）を得た。

【０３４４】長鎖エステル体２ 油状物質¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−
１．３０（ｍ，２６Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．
５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２−
２．６０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．５２〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４３−
３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，４
Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２
２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３４−７３７（ｍ，２
Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ^-1：２９２６，２８５５，２８
０９，２７５１，２３６１，２２１３，１８９０，１７
３２，１６１３，１４９７，１４５６，１３９７，１３
６４，１３０４，１２６２，１２３１，１２０２，１１
２８，１０４６，９５９，９３４，８５５，７６０，７
０２，４４０． 実施例１０６

【０３４５】

【化８４】

【０３４６】実施例８で製造したイソニペコチン酸体１
（２６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に−５℃下でクロルギ酸イソブチルエステル
（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶
液を滴下した。１０分間撹拌の後トリエチルアミン（６
６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を
滴下して１０分間撹拌した後、２８％アンモニア水溶液
（４ｍｌ）を滴下した。１０分後、減圧濃縮して得られ
た残渣にＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液（１０ｍｌ）を加え、
ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出、飽和食塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、減圧濃縮して粗結
晶（２７８ｍｇ）を得た。これを懸洗（溶媒ＥｔＯＡ
ｃ）で精製し目的物のアミド体（１６４ｍｇ、６３％）
を得た。

【０３４７】白色結晶 ｍ．ｐ．：１９８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），
１．６８−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３０
（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．
５３−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４
９−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２
Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），
７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．３７
（ｍ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３３０４，３１３５，２９８
０，２９３８，２８１４，２３６７，２２０９，１６９
０，１６１１，１５６４，１５３５，１４９７，１４５
８，１３６０，１３１０，１２３１，１１０９，１０２
８，９３２，８５８，８２６，７６２，７０４，６５
４． 実施例１０７

【０３４８】

【化８５】

【０３４９】実施例８で製造したカルボン酸体１（２５
０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（６ｍｌ）にイソプロピルアミン（４４ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５２ｍ
ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシビンゾトリアゾー
ル（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロカルボジイミド（１２９ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）
を室温下で順次加えた後、５０℃で撹拌した。１時間
後、減圧濃縮した後、ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液を加え酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−メタノール系）、
懸洗（溶媒：メタノール−ジエチルエーテル系）で精製
して目的物２（６５ｍｇ、２４％）を得た。

【０３５０】ｍ．ｐ．：１４９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４５
（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７
７−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．５７（ｍ，
２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−
３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，１
Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０
９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．２５（ｍ，１
Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．３５−
７．３６（ｍ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３２８３，３０６３，２９７
６，２９３６，２８１１，２２１１，１７３０，１６４
０，１５３７，１４９９，１４７４，１４５６，１３６
４，１２３１，１２０２，１１２８，１１１１，１０４
６，８５３，８２８，７０２，６６６，５６９． 実施例１０８ 化合物５の製造

【０３５１】

【化８６】

【０３５２】１）水素化ナトリウム（４６０ｍｇ、１
１．５ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を乾燥ヘキサ
ンで洗浄し、ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、氷浴上撹拌し
た。化合物１（１．９０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え室
温で３０分間撹拌後、プロパギルブロマイド（０．８ｍ
ｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で１時間
撹拌後、氷冷下水を加え反応を停止させ、生成物をエー
テル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化
合物２（１．５１ｇ、６６％）を得た。 ２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２
Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

【０３５３】２）ＰｄＣｌ₂ （ＰＰｈ₃ ）₂ （１０ｍ
ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ₃（１５ｍｇ、０．
０５６ｍｍｏｌ）、のＴＨＦ溶液（７ｍｌ）を室温でし
ばらく撹拌した後、これに化合物１（２５０ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−６，７−ジメトキシキナゾ
リン（３）（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃ Ｎ
（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え１時間還流後、
室温で一晩放置した。反応液にＮＨ₄ Ｃｌ水溶液、Ｎａ
ＨＣＯ₃ 飽和水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出液を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し化合物４（１００ｍｇ、５
０％）を得た。 ４： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），
４．０６（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．２
０−７．５０（ｍ，７Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．

【０３５４】３）化合物３（１００ｍｇ、０．２４５ｍ
ｍｏｌ）を氷冷上冷却し４Ｎ ＨＣｌ ＡｃＯＥｔ溶液
（２ｍｌ）を加えた。撹拌しながら３０分以上かけて室
温に昇温し、反応液を濃縮した。Ｅｔ₂ Ｏ（１０ｍｌ）
を加え、生成物を濾取した。残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４０
ｍｌ）−ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液（２０ｍｌ）に分配
し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 層を乾燥、濃縮した。得られる残渣を
ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂ Ｏで懸洗し、目的とする化合物５
（４０ｍｇ、５３％）を得た。 ５： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），
５．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８
（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０
（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２
Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），９．０
８（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３３９５，２１８２，１７９
０，１６６５，１５７６，１５０３，１４３１，１３８
５，１３００，１２３８，１１１５，９７４，８４５，
７５８． 実施例１０９

【０３５５】

【化８７】

【０３５６】ジイソプロピルアミン（４３ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＭ）に−７８℃にて
１．６Ｍ ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（０．２６８ｍｌ、
０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。これを実施例３３で得
たアルコール体（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加え、室温とした後、無水フタ
ル酸（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｅｔ₂ Ｏを
注ぎ生じた結晶を濾取し、半エステル体（１６．７ｍ
ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。以後、
この半エステル合成法をエステル化Ａ法と記す。

【０３５７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．９５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，
Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．
７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．００
（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．
４１（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，４Ｈ），
７．９３−８．０（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１
Ｈ）． 実施例１１０

【０３５８】

【化８８】

【０３５９】実施例３３で得たアルコール体（１００ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（４５ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）をエステル化Ａ法にて反応を行い、
目的物（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１５％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８３（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，４
Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，
１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，６Ｈ），８．６９
（ｓ，１Ｈ）． 実施例１１１

【０３６０】

【化８９】

【０３６１】実施例２２で得たアルコール体（１２０ｍ
ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（３３ｍｇ、
０．３３ｍｍｏｌ）をエステル化Ａ法にて反応を行い、
目的物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，４
Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
４．１３（ｓ，３Ｈ），６．７０−７．０７（ｍ，２
Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．３８
（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，
１Ｈ）． 実施例１１２

【０３６２】

【化９０】

【０３６３】プロパルジルアルコール体（３ｚ）と４−
フルオロフェニルアセトンの３：１混合物（５６０ｍ
ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とクロロキナゾリン（２ｊ）（５
００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を実施例７と同様の方法
で反応を行い、目的化合物（７２０ｍｇ、９２％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３
Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．０６
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２６
（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）． 実施例１１３

【０３６４】

【化９１】

【０３６５】実施例１１２で得たアルコール体（７２０
ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ 溶液（５ｍ
ｌ）に、無水コハク酸（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４
−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液をクロロホ
ルムと１Ｎ塩酸水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥後減圧下溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製後、エ
ーテル−ヘキサン（１：１）溶媒にて、懸洗し（２１５
ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、収率２４％）で半エステル
体を得た。

【０３６６】以後、この半エステル合成法をエステル化
Ｂ法と記す。 単黄色結晶 ｍ．ｐ．１２９−１３１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３
Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．３０−
３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．９９
−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．
２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２３，２９８４，２９３
７，２３６３，１７４１，１３７１，１３１５，１２３
６，１１５７，１０６２，９３７，８２７，６５３，５
６９，４２０． 実施例１１４

【０３６７】

【化９２】

【０３６８】プロパルジルアルコール（３ａｅ）（３２
０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、クロロキナゾリン（２
ｊ）（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を実施例７と同
様の方法で反応を行い、目的化合物（５９４ｍｇ、１．
５６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３
Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．
２２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３
２（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），
９．０７（ｓ，１Ｈ）． 実施例１１５

【０３６９】

【化９３】

【０３７０】実施例１１４で得たアルコール体（３００
ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（８０ｍｇ、
０．８０ｍｍｏｌ）をエステル化Ｂ法にて反応を行い目
的物（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７．４％）を得
た。 白色結晶 ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５２−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３
Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．３５−
３．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２
６−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２７，２９８４，２９３
７，２３６３，１６１２，１５７７，１５００，１４６
７，１４３９，１４００，１３７１，１０５９，９３
９，８２７，７０６ 実施例１１６

【０３７１】

【化９４】

【０３７２】３，４−ジクロロフェニルアセトン（１
ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にエチ
ニルマグネシウムクロリド（０．５Ｍ ｉｎ ＴＨＦ
１２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。これに塩化アンモニ
ウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出後、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶
媒を留去した。出発物質３，４−ジクロロフェニルアセ
トンとプロパルジルアルコールの混合物（ＮＭＲ比、
１：２）（１．２１ｇ）が得られた（６５％）。この混
合物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とクロロキナゾ
リン（２ｊ）（１７６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を実施
例７と同様の反応を行い、カップリング生成物とＤＭＦ
の１：１混合物（１６４ｍｇ、４９％）を得た。

【０３７３】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７
４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２
３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０
５（ｓ，１Ｈ）． 実施例１１７

【０３７４】

【化９５】

【０３７５】実施例１１６で得たアルコール体とＤＭＦ
の混合物（１６４ｍｇ）をエステル化Ｂ法で反応を行
い、目的物（１２２ｍｇ、６５％）を得た。 淡黄色結晶 ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３
Ｈ），２．６０−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．３１
（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝
１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，２Ｈ），７．１
７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２７，２９８４，２９３
７，２３６４，２２３５，１７４１，１６１２，１５７
５，１５００，１４６９，１３７１，１２３６，１１５
３，１０３２，９３３，８２５，６５２，５６７． 実施例１１８

【０３７６】

【化９６】

【０３７７】クロロキナゾリン（２ｉ）（１００ｍｇ、
０．５５ｍｍｏｌ）とプロパルジルアルコール（３ｚ）
（１５７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を実施例７と同様
の方法で反応を行いカップリング生成物を含む油状物質
（１８０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．７５（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２
Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），
７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），
９．０４（ｓ，１Ｈ）． 実施例１１９

【０３７８】

【化９７】

【０３７９】実施例１１８で得たカップリング生成物を
含む油状物質（１８０ｍｇ）と無水コハク酸（１６３ｍ
ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をエステル化Ｂ法にて反応を行
い、目的物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１１
７の２ｉより２６％）を得た。 淡黄色結晶 ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．８１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，４
Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），
７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２５，３０５５，２９３
２，２３６４，２２３７，１９０１，１７３６，１６１
６，１５４５，１５１０，１４６７，１３６７，１２１
９，１１５３，１０６６，１０３５，９０６，８７７，
８４１，６５２，６１１，５６５． 実施例１２０

【０３８０】

【化９８】

【０３８１】合成例１３７で得たプロパルジルアルコー
ル３ｗ（２８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とクロロキナ
ゾリン（２ｊ）（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、
実施例７と同様の方法で反応を行い、カップリング生成
物（５３０ｍｇ、含溶媒ＡｃＯＥｔ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１
３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０
（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．
４１−７．４６（ｍ，４Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）． 実施例１２１

【０３８２】

【化９９】

【０３８３】実施例１２０で得た生成物（５３０ｍｇ）
を、無水コハク酸（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とエ
ステル化Ｂ法にて反応を行い、目的物（１０７ｍｇ、
０．１９ｍｍｏｌ、実施例１１９の２ｊより１９％）を
得た。 白色結晶 ｍ．ｐ．１５６．５〜１５８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６１−２．７３
（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，４Ｈ），４．１１（ｑ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１
Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１０Ｈ），８．２７
（ｍ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２９，２９８２，２９３
５，２４９８，２２３３，１９１９，１７３９，１６１
２，１５７５，１５００，１４７１，１４３９，１３７
１，１３１７，１２３８，１１６３，１０３９，９３
３，８７７，８２７，７４６，７００，５６５． 実施例１２２

【０３８４】

【化１００】

【０３８５】合成例３８で得たプロパルジルアルコール
３ｘ（３１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とクロロキナゾリ
ン（２ｊ）（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例
７と同様の方法で反応を行い、カップリング生成物（５
８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、定量的）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２
７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４０−
７．４４（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）． 実施例１２３

【０３８６】

【化１０１】

【０３８７】実施例１２２で得たカップリング生成物
（５８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、無水コハク酸（２
２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とエステル化Ｂ法にて反
応を行い、目的物（３４７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、
４７％）を得た。 白色結晶 ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｄｑ，Ｊ＝７．３，
９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，４
Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．
５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．
１３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４６（ｍ，２Ｈ），
７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，５
Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２９，２９８２，２９３
７，２３６３，１７３９，１６１２，１５７７，１５０
０，１４６７，１４３９，１３７３，１３１７，１２３
８，１１７０，１０３５，９７８，９３９，７０２，６
５２，５６７． 実施例１２４

【０３８８】

【化１０２】

【０３８９】プロパルジルアルコール（３Ｙ）（１．７
ｇ，９．８ｍｍｏｌ）とクロロキナゾリン（２ｊ）
（２．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を、実施例７と同様に反
応を行い、カップリング生成物（２．５５ｇ、６．５ｍ
ｍｏｌ、６７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６０
（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−
３．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，２
Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５−
７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１
Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例１２５

【０３９０】

【化１０３】

【０３９１】実施例１２４で得た生成物（９５０ｍｇ、
２．４３ｍｍｏｌ）を無水コハク酸（５００ｍｇ、５ｍ
ｍｏｌ）とエステル化Ｂ法にて反応を行い、目的物（６
４２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、５４％）を得た。 白色結晶 ｍｐ．１２３〜１２５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４４
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８６（ｓ，３
Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９−
２．６８（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２
Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５
（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，５
Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
９．０３（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４１６，２９８４，２９３
７，２５０７，２３６６，２２３３，１８９６，１７４
１，１６１２，１５７５，１５００，１４６７，１３７
１，１３１７，１２３６，１１５３，１０８７，１０３
２，９３３，８２７，７４８，７００，５６７，５４
３，４１２． 実施例１２６

【０３９２】

【化１０４】

【０３９３】カルボン酸（実施例７９で製造）（３５０
ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（９６μｌ、０．６９ｍｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、１２時
間室温で撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を
加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、アミド（３１０ｍｇ）を得た。これ
（２５０ｍｇ）を実施例８と同様に反応を行い、目的物
（１５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５０％）を収率で得
た。

【０３９４】黄色結晶 ｍ．ｐ．１６２〜１７２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５
（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５
０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．４２（ｍ，
３Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９９−
４．１８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４
０（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），
９．００（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４０６，２９８４，２９３
５，２８１２，２３６３，２２１４，１６１２，１４９
８，１４５８，１３９６，１３６５，１３０５，１２３
０，１１５７，１１０９，１０４３，９５８，９３３，
８５４，８２５，６５３，５６９，４２４． 実施例１２７

【０３９５】

【化１０５】

【０３９６】カルボン酸（実施例６０で製造）（４００
ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（１１８μｌ、０．８４ｍｍ
ｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、１６
時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を注
ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、アミド体（４４０ｍｇ）を得た。これ（４
３０ｍｇ）を実施例８と同様に反応を行い、目的物（１
０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。

【０３９７】単黄色結晶 ｍ．ｐ．１２９〜１４２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９
（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４５
（ｍ，９Ｈ），２．３３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．
８０−３．０（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，
２Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．９８−
４．１７（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３
３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４０６，２９８２，２９３
５，２３６１，２３４１，２２１４，１６１２，１４９
８，１４５８，１４３７，１３９６，１３６５，１３０
７，１２３０，１１０９，１０４３，９３３，８５４，
７６３，７０２，６６９，５６９，４２０． 合成例１９ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン（２ｆ）の製造 １）

【０３９８】

【化１０６】

【０３９９】４，５−ジメトキシアントラニル酸メチル
エステル（５１．８５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）にホルムア
ミド（２６４ｍｌ）を加え、１７０℃で１０時間反応さ
せた。冷却後水を加え、生成する沈殿物を濾過し、残渣
を水で洗浄し、６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オ
ン（３４．５２ｇ、６３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１
３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８
（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【０４００】２）６，７−ジメトキシキナゾリン−４−
オン（３４．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）にトルエン（３４
０ｍｌ）およびＰＯＣｌ₃ （５６．４４ｇ、３６８ｍｍ
ｏｌ）を加え３時間還流させた。減圧下、溶媒を留去し
氷水を加えた後、Ｋ₂ ＣＯ₃を水層がアルカリ性になる
まで加えクロロホルム（５００ｍｌ×２）で抽出した。
抽出液を濃縮し、残渣をエーテルで懸洗し標題化合物
（３１．０９ｇ、８３％）を得た。 ２ｆ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），
７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．８
７（ｓ，１Ｈ）． 合成例２０ ４，６，７−トリクロロキナゾリン（２
ｇ）の製造

【０４０１】

【化１０７】

【０４０２】文献記載の方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．１９９２，２２，３０６７−３０７４）と同様な方
法で４，５−ジクロロアントラニル酸（１）を製造した
（収率８５％）。１（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とホル
ムアミド（５ｍｌ）を２００℃で１２時間加熱還流し
た。反応液を水で希釈し生じた結晶を濾取し、減圧下乾
燥し、結晶（３．７ｇ）を得た。これをトルエン（２０
ｍｌ）混液としオキシ塩化リン（２．２ｍｌ、２３．６
ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。減圧下、反応
液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去した
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、４，６，７−トリクロロキ
ナゾリン（２ｇ）（６８３ｍｇ、２５％）を得た。 ２ｇ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）
δｐｐｍ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１
Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）． 合成例２１ ２−アミノ−４−クロロ−６，７−ジメト
キシキナゾリン（２ｈ）の製造

【０４０３】

【化１０８】

【０４０４】１）４，５−ジメトキシアントラニル酸メ
チル（１）（２．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノ
ール溶液（２０ｍｌ）を還流下撹拌しながらＨ₂ ＮＣＮ
（０．４０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と濃塩酸（０．１ｍ
ｌ）を２時間ごとに加え、計１０回加えた。濃塩酸
（１．０ｍｌ）を加え、約３０分間撹拌した後、氷冷し
た。生成物を濾別し、冷水（１０ｍｌ）、メタノール
（１０ｍｌ）、Ｅｔ₂ Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄、減圧下乾
燥し、２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４
−オン（４ｈ）（１．９２ｇ、８６％）を得た。

【０４０５】４ｈ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２
５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８
９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３４
（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１２．７
０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． ２）上記で得た化合物４ｈ（１．９１６ｇ、８．６２ｍ
ｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃（１３ｍｌ）、Ｍｅ₂ ＮＰｈ
（０．２６ｍｌ）を２時間還流後濃縮し、氷冷下氷水を
残渣に加えた。生成する固体を濾別し、１０％Ｎａ₂ Ｃ
Ｏ₃ 水溶液−ＴＨＦに分配し、ＴＨＦ層を分離した。水
層を数回ＴＨＦで抽出し、合わせた抽出液を乾燥、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し目的とする２−アミノ−４−クロロ−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（２ｈ）（５８０ｍｇ、２８％）を得
た。 ２ｈ； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），
５．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ）． 合成例２２ ２−アミノ−４−クロロ−６，７−ジエト
キシキナゾリンの製造 １）

【０４０６】

【化１０９】

【０４０７】合成例２２と同様な操作で反応を行ない、
生成物を濾別し、これを７％アンモニア水に懸濁させ、
しばらく撹拌後、濾取、乾燥し、２−アミノ−６，７−
ジエトキシキナゾロンを得た（収率８８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，
１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）． ２）

【０４０８】

【化１１０】

【０４０９】２−アミノ−６，７−ジエトキシキナゾロ
ン（５．５５ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルアニリン（７ｍｌ）、ＰＯＣｌ₃ （７．３ｍｌ、
７８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解
し、２時間還流させた。反応液を濃縮後、残渣に氷水、
ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍ
ｌ×４）し、抽出液を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄
（３００ｍｌ）した。抽出液を乾燥、濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする４−ク
ロロ−６，７−ジエトキシキナゾリン（３７０ｍｇ、
６．２％）を得た。

【０４１０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：３．９９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，
３Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，
１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：５
６．１，５６．３，１０３．６，１０４．６，１１３．
４，１４７．９，１５１．０，１５７．２，１５８．
３，１６０．２ 合成例２３ ４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキ
ナゾリン（２ｉ）の製造

【０４１１】

【化１１１】

【０４１２】Ｍｅｔｈｙｌ ４，５−ｍｅｔｈｙｌｅｎ
ｅｄｉｏｘｙ−２−Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（１）
（４．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍ
ｌ）−ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム
カーボン（１７０ｍｇ）を加え水素雰囲気下一晩撹拌し
た。不溶物を濾過し、濾液を濃縮して２（２．９９ｇ、
定量的）を得た。 ２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．８２（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｓ，１Ｈ）．

【０４１３】２を合成例１９と同様な操作を行ない６，
７−メチレンジオキシ−キナゾリン−４−オン（４ｉ）
（６７％）および４−クロロ−６，７−メチレンジオキ
シキナゾリン（２ｉ）（１６％）を得た。 ４ｉ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）
δｐｐｍ：６．２０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１
Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），
１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 合成例２４ ４−クロロ−６，７−ジエトキシキナゾリ
ン３の合成

【０４１４】

【化１１２】

【０４１５】目的物４−クロロ−６，７−ジエトキシキ
ナゾリン（２ｊ）は上に示す様に出発物質アントラニル
酸メチルエステル体１から２段階の反応で合成した。 １）６，７−ジエトキシキナゾリン−４−オン（４ｊ）
の合成 アントラニル酸メチルエステル体１（１３８ｇ、０．５
９ｍｏｌ）にホルムアミド（７６３ｍｌ）を加え還流し
た。３．５時間後氷水（１．１リットル）を加えて氷浴
中で１時間撹拌した後、濾過して得られる残渣を氷水
（１リットル）で洗浄した後、トルエン（３５０ｍｌ×
２）を加え残渣に含まれる水を共沸留去した。減圧乾燥
後６，７−ジエトキシキナゾリン−４−オン（１１８
ｇ、８７％）を得た。

【０４１６】６，７−ジエトキシキナゾリン−４−オン
（４ｊ）：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１
Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１
Ｈ）．

【０４１７】２）目的物４−クロロ−６，７−ジエトキ
シキナゾリン（２ｊ）の合成 ６，７−ジエトキシキナゾリン−４−オン（４ｊ）（２
０６．４７ｇ、０．８８１ｍｏｌ）をトルエン（１．４
リットル）に懸濁させ、オキシ塩化リン（１６７ｍｌ）
を室温下で滴下してトルエン（０．１リットル）を加え
た後、還流した。２時間後、過剰のオキシ塩化リンとト
ルエンを減圧留去し、残渣に氷水（１リットル）を氷浴
中でゆっくり加えた後、クロロホルム（２リットル）で
抽出した。この抽出液を１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶液（１
リットル×２）、飽和食塩水（１リットル×２）で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し粗結晶（２４７ｇ）を
得た。

【０４１８】得られた粗結晶のクロロホルム溶液（６０
０ｍｌ）に活性炭（５ｇ）を加え３０分間室温で撹拌し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ク
ロロホルム−メタノール系）と懸洗（溶媒：Ｈｅｘ−Ｅ
ｔ₂ Ｏ系）により精製して目的物４−クロロ−６，７−
ジエトキシキナゾリン（２ｊ）（１６８．４９ｇ、７６
％）を得た。 ４−クロロ−６，７−ジエトキシキナゾリン（２ｊ）：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１
Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）． 合成例２５ ４−クロロ−６，７−ジイソプロポキシキ
ナゾリン（２ｋ）の合成

【０４１９】

【化１１３】

【０４２０】上に示す様に出発物質３，４−ジヒドロキ
シ安息香酸（１）から６工程で目的物を合成した。以下
に各々の工程の合成例を示す。 １）３，４−ジイソプロポキシ安息香酸（２）の合成 ３，４−ジヒドロキシ安息香酸１（１０．９ｇ、７１ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４８ｍｌ）に２規
定水酸化ナトリウム水溶液（１４２ｍｌ、２８２ｍｍｏ
ｌ）を加えた中に０℃下でヨウ化イソプロピル（３０
ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４８
ｍｌ）を２０分間で滴下した後、還流した。

【０４２１】４日後、反応溶媒中のテトラヒドロフラン
を減圧留去した後、ノルマルヘキサン（３００ｍｌ）で
洗浄した。得られる水層に濃塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出、飽和食塩水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮の後得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム
−メタノール系）で精製し目的物２（２．９ｇ、１７
％）を得た。 ３，４−ジイソプロポキシ安息香酸２¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１２Ｈ），４．５１
（ｄｑ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２
（ｄｑ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【０４２２】２）４，５−ジイソプロポキシ−２−ニト
ロ安息香酸（３）の合成 ３，４−ジイソプロポキシ安息香酸（２）（２．４ｇ、
１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液
中に−５５〜６５℃の温度内で、発煙硝酸（１ｍｌ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に無水硫酸第二スズ
（１．４ｍｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を１
５分間で同時に滴下した。３０分後、氷水（１００ｍ
ｌ）をゆっくり加え、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で
抽出し飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒クロロホルム−メタノール系）で
精製し目的物３（２．４２ｇ、８０％）を得た。 ４，５−ジイソプロポキシ−２−ニトロ安息香酸３¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．２８−１．３３（ｍ，１２Ｈ），４．６８−
４．７６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｓ，１Ｈ）．

【０４２３】３）４，５−ジイソプロポキシ−２−ニト
ロ安息香酸メチルエステル（４）の合成 ４，５−ジイソプロポキシ−２−ニトロ安息香酸（２．
４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）にメタノール（１０ｍｌ）とジ
エチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、室温下でジメチル
アミノピリジン（５１．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）とジシク
ロヘキシルカルボジイミド（１．９１ｇ、９．２ｍｍｏ
ｌ）を加え撹拌した。５時間後、セライト濾過をして、
ジエチルエーテルで洗い込んだ後、母液を１０％Ｎａ₂
ＣＯ₃ 水溶液（４０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）濃縮し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム
−メタノール系）で精製目的物４（１．７４ｇ、６９
％）を得た。

【０４２４】４，５−ジイソプロポキシ−２−ニトロ安
息香酸メチルエステル（４）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３６−１．４４（ｍ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
６３（ｄｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，
１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．

【０４２５】４）３，４−ジイソプロポキシアントラニ
ル酸メチルエステル（５）の合成 ４，５−ジイソプロポキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
エステル（４）（１．３２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のメタ
ノール溶液（４０ｍｌ）を窒素置換した後、パラジウム
炭素（６０ｍｇ）を加え、水素に置換して室温で激しく
撹拌した。７時間後、セライト濾過をおこない、メタノ
ールで洗い込んだ後、濾液を濃縮し目的物５（１．１８
ｇ、９９％）を得た。

【０４２６】３，４−ジイソプロポキシアントラニル酸
メチルエステル（５）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３６
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）． ５）６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４−オン
（６）の合成 ４，５−ジイソプロポキシアントラニル酸メチルエステ
ル（５）（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）にホルムアミド
（１０ｍｌ）を加えて還流した。２時間後、氷水（３０
ｍｌ）を加え、濾過して得られる残渣を氷水で洗い乾燥
して目的物６（８７６ｍｇ、６４％）を得た。

【０４２７】６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４
−オン（６）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３３
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝
６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝
６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），
７．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．
０２（ｓ，１Ｈ）． ６）４−クロロ−６，７−ジイソプロポキシキナゾリン
（２ｋ）の合成 ６，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４−オン６（８
７６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）
液中にオキシ塩化リン（７ｍｌ）を室温下で加えた後、
還流した。２時間後、濃縮後、１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶
液を加えクロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄、乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒、ノルマルヘキサン−酢
酸エチル）で精製して目的物２ｋ（５７７ｍｇ、６１
％）を得た。

【０４２８】４−クロロ−６，７−ジイソプロポキシキ
ナゾリン（２ｋ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４８
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝
６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝
６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），
７．４４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．

【０４２９】合成例２６ ４−クロロ−６−ジメチルア
ミノピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン２Ｌの合成

【０４３０】

【化１１４】

【０４３１】目的物４−クロロ−６−ジメチルアミノピ
リド〔３，２−ｄ〕ピリミジン（３）は上に示す様に出
発物質６−フルオロピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（１）から２段階で合成した。 （１）６−ジメチルアミノピリド（３，２−ｄ〕ピリミ
ジン（２）の合成 Ｗ．Ａ．Ｄｅｎｎｙらの方法に従い（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９６，３９，１８２３−１８３５）製造した
６−フルオロピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン（１）（５４０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に５０％ジ
メチルアミノ水溶液（７ｍｌ）、エタノール（５０ｍ
ｌ）を加えて封管して１００℃で撹拌した。

【０４３２】４時間後室温に戻し一晩放置した後、濃縮
して２（５２７ｍｇ）を得た。 ６−ジメチルアミノピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．１３（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．

【０４３３】（２）４−クロロ−６−ジメチルアミノピ
リド〔３，２−ｄ〕ピリミジン（２Ｌ）の合成 ６−ジメチルアミノピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（２）（３６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）にオ
キシ塩化リン（１５ｍｌ）を加えて還流した。３０分後
過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、氷浴下でゆっくり
氷水（１００ｍｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍ
ｌ）で抽出して、洗浄（飽和食塩水）乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）、濃縮して目的物２Ｌ（２０３ｍｇ、５１％）を得
た。 ４−クロロ−６ジメチルアミノピリド〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン（２Ｌ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．２５（ｓ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）． 合成例２７ ４−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン（２ｍ）の合成

【０４３４】

【化１１５】

【０４３５】Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｇ．Ｈ．Ｈｉｔｃ
ｈｉｎｇｓの方法に従い（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７７，２２５６（１９９５）目的物２ｍを合成し
た。 ４−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン（２ｍ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１
Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１
Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄｄ，Ｊ＝
４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）． 合成例２８ エチル ４−クロロ−５−アミノ−６−ピ
リミジルアミノアセテート（２ｎ）の合成

【０４３６】

【化１１６】

【０４３７】Ｗ．Ｒ．Ｂｏｏｎらの方法に従い（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６（１９５１））目的物エチル ４
−クロロ−５−アミノ−６−ピリミジルアミノアセテー
ト（２ｎ）を合成した。 エチル ４−クロロ−５−アミノ−６−ピリミジルアミ
ノアセテート（２ｎ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１３
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．８２
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）． 合成例２９ アセチレン体３ｎの合成

【０４３８】

【化１１７】

【０４３９】６０％ＮａＨ（１．４ｇ、３４．４ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦで洗浄し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）の懸濁液と
した中に１（１．３８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液（１０ｍｌ）を室温下で滴下した。１０分間撹拌の
後、ブロモ酢酸（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（１０ｍｌ）を室温下で滴下した。更にＴＨＦ
（１５ｍｌ）を加えて懸濁状態のまま撹拌した。２日
後、Ｈ₂ Ｏ（６０ｍｌ）を加えてＥｔ₂ Ｏ（３０ｍｌ）
で洗浄した後、水層を希硫酸でｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ
１００ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾
燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）濃縮し、２のカルボン酸体の粗結晶
（２．０４ｇ）を得た。

【０４４０】得られた粗結晶（６４０ｍｇ）のメタノー
ル溶液（８ｍｌ）中にトリメチルシリルジアゾメタン、
１０％ヘキサン溶液（１４ｍｌ）を滴下した。これを濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｅｌ
ｕｅｎｔ：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、
目的物３ｎ（５０５ｍｇ、８０％）を得た。 アセチレン体３ｎ；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．９
７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ
＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．
２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，
５Ｈ）． 合成例３０ アセチレン化合物３ｐの製造

【０４４１】

【化１１８】

【０４４２】Ｍｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎ
ｚｏａｔｅ（２．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₃
ＣＮ溶液（３０ｍｌ）を氷冷下撹拌し、ＤＢＶ（２．７
ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ₂ −２Ｈ₂ Ｏ
（２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え次いで３−
Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｕｔｙｎｅ
（１．８４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ ＣＮ溶液
（８ｍｌ）を２０分以上かけて滴下した。室温まで昇温
し、一晩放置した後、ＣｕＣｌ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ（６ｍｇ）
および３−Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｕ
ｔｙｎｅ（０．５ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０
ｍｌ）とトルエン（５０ｍｌ）に分配し、有機層を１Ｎ
ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ×２）、１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃
水溶液（３０ｍｌ×２）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、減圧下溶媒を留去し、目
的とするアセチレン３ｐ（２．９３ｇ、定量的）を得
た。 ３ｐ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：１．６９（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）． 合成例３１ アセチレン化合物３ｑの製造

【０４４３】

【化１１９】

【０４４４】出発物質としてサリチル酸エチルを用い上
記合成例と同様な操作を行なった。粗精製物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝
１：０→６／１）で精製し目的とするアセチレン３ｑ
（１．９５ｇ、７２％）を得た。 ３ｑ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６
８（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），４．３５
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝
１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３
（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）． 合成例３２ アミノアセチレン３ｒの製造

【０４４５】

【化１２０】

【０４４６】ＮａＨ（４３５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、
６０％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を乾燥ヘキサ
ンで洗浄し、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え氷浴上撹拌した。
合成例１４で製造したアミノアセチレン３ｈ（５９１ｍ
ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え
た後、ＢｒＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ（５６７ｍｇ、４．０８ｍｍ
ｏｌ）を滴下し一晩室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、１０％クエン酸水溶液に反応液をあけた。生成物を
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を乾燥
（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮すると目的物３ｒのＤＭＦ溶液
（７９ｗｔ％）が得られた（２１０ｍｇ、換算収率２２
％）。

【０４４７】３ｒ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００
ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４１（ｓ，３Ｈ），２．５４
（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，
Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１８（ｍ，
２Ｈ），３．２７（ｄ．Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．８１（ｍ，２Ｈ），４．１４（２ｄ，Ｊ＝１７．５
Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ）． 合成例３３ アセチレン３ｓの製造

【０４４８】

【化１２１】

【０４４９】下記スキームに従い製造した。

【０４５０】

【化１２２】

【０４５１】１）Ｅｔｈｙｌ ４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ
ｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（４．４５ｇ、２８．３ｍｍ
ｏｌ）およびＥｔ₃ Ｎ（４．７ｍｌ、３４．０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を氷浴上撹拌し、（ｔ−
ＢｕＯＣＯ）₂ Ｏ（６．８０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）お
よびＤＭＡＰ（７３ｍｇ）を加え、室温で一晩放置し
た。反応液を濃縮し、水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ
（１００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮
し目的物１を薄茶色油状物として得た（７．２２ｇ、９
９％）。

【０４５２】１： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７０
（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．
４３（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．
８４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８
Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ）． ２）上記１のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を−６５℃に冷却
し、１ＭのＬｉｔｈｉｕｍ ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙ
ｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ ＴＨＦ溶液（１４．７ｍ
ｌ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、ベンジ
ルブロミド（１．６７ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下
し、−６５℃で３０分撹拌後、ゆっくりと室温まで昇温
した。反応液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液を
加え反応を停止させ、濃縮した。残渣を水（４０ｍｌ）
−ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ
（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し２を得
た（４．２３ｇ、９１％）。

【０４５３】２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．６５
（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８
２（ｓ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），
４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００−
７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３
Ｈ）． ３）２のトルエン溶液（２０ｍｌ）を−６５℃に冷却
し、１．１ＭのＤＩＢＡＬトルエン溶液（８．０ｍｌ、
８．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後希塩酸を加え、
室温でしばらく撹拌した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製するとアルデヒド４（３８１ｍｇ、１７％）
およびアルコール３（３０６ｍｇ、１４％）が生成物と
して得られた。

【０４５４】４： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０−
１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．８５
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１
０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，３Ｈ），
９．５７（ｓ，１Ｈ）． ３： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，
４Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．５８
（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．
３２（ｍ，５Ｈ）．

【０４５５】４）アルコール３（３０６ｍｇ、１．４ｍ
ｍｏｌ）、ＮａＢｒ（４３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）お
よび４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２′，６，６′−ｔｅｔ
ｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−Ｎ−ｏｘｉｄ
ｅ（２５ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）−飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃ 水溶液（１０ｍｌ）の混合溶液を氷浴上撹拌
し、これに５％ＮａＯＣｌ水溶液（２ｍｌ）を滴下し
た。１０分後ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）を加えた後、有機
層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出
した。抽出液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、アル
デヒド２を得た（２８７ｍｇ、６８％）。

【０４５６】５）（ＥｔＯ）₂ Ｐ（Ｏ）ＣＣｌ₃ （Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，６９，１００
２）（７６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍ
ｌ）−Ｅｔ₂ Ｏ（６ｍｌ）溶液を−１００℃に冷却し、
１．６１Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１．８ｍｌ、
２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。これにアルデヒド２（３
７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）
−Ｅｔ₂ Ｏ（２．５ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を
５時間かけて室温まで昇温した後、１５分間還流させ
た。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液
を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。抽出
液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロ体５を得た
（４１４ｍｇ、４８％）。 ５： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．５２（ｍ，
２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２
Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３
（ｓ，２Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，２Ｈ），５．
５９（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ），
７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ）．

【０４５７】６）氷冷下、５（３９４ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に１．６Ｍのｎ−Ｂｕ
Ｌｉヘキサン溶液（１．５２ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）
を滴下し、ゆっくりと室温まで昇温した。反応混合液に
ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、生成物をヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ混合液で抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ
₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し、６ａを得た。６ａをＥｔＯＡｃ
（０．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯ
Ａｃ溶液（２ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。室温で
さらに１時間撹拌後、Ｅｔ₂ Ｏ（４ｍｌ）を加え生成す
る沈殿物を濾取し、６ｂ・ＨＣｌを白色粉末結晶として
得た（２１０ｍｇ、８１％）。 ６ｂ・ＨＣｌ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００
ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），
２．８１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．０
０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，
２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【０４５８】７）６ｂ・ＨＣｌ（２０３ｍｇ、０．８６
ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ ＣＯ₃ （１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏ
ｌ）、ＢｒＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｅｔ（１１４μｌ、１．０３ｍ
ｍｏｌ）のトルエン混合溶液（５ｍｌ）を室温で２時間
撹拌した。Ｋ₂ ＣＯ₃ （１７８ｍｇ）を加え、一晩室温
に放置した後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣
にＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍｌ）を加えた。有機層を乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し目的とするアセチレン３ｓを油状物質と
して得た（１３０ｍｇ、５３％）。 ３ｓ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５
８−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），
２．５１（２ｄｔ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），
３．２１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ）． 合成例３４ アセチレン化合物３ｔの製造

【０４５９】

【化１２３】

【０４６０】下記スキームに従い製造した。

【０４６１】

【化１２４】

【０４６２】１）出発物質としてＮ−（ｔ−Ｂｕｔｏｘ
ｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ
（１）を用い合成例７、８と同様な操作で２（定量的）
および４を粗精製物として得た。 ２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９３（２ｄｄｄ，Ｊ＝
３．９，９．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７
（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．
６７（ｓ，１Ｈ），３．３４（２ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，
９．７，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２
Ｈ）．

【０４６３】２）粗精製である４（１．０８ｇ）のＥｔ
₂ Ｏ溶液（１ｍｌ）を氷浴上撹拌し、４Ｎ ＨＣｌ／Ｅ
ｔＯＡｃ溶液（４ｍｌ）を滴下した。室温でしばらく撹
拌した後、生成物５を濾取した。この粗精製物（８９０
ｍｇ）、ＢｒＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｅｔ（０．６１ｍｌ、５．５
ｍｍｏｌ）およびＫ₂ ＣＯ₃ （２．２ｇ、１５．９ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、７０〜８０
℃で４時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水（４０ｍ
ｌ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、有機層を分離し
た。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、抽出液を
乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：
１→１：１）で精製し、目的物であるアセチレン３ｔを
得た（４６０ｍｇ，１からの収率３７％）。

【０４６４】３ｔ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００
ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．９３（２ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．６，１
３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４９
（ｓ，１Ｈ），２．６６（２ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１
０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５
（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），
７．１８（ｍ，２Ｈ）． 合成例３５ アセチレン３ｕ

【０４６５】

【化１２５】

【０４６６】下記スキームに従い製造した。

【０４６７】

【化１２６】

【０４６８】１）ＣｅＣｌ₃ ：７Ｈ₂ Ｏ（１０．１２
ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を減圧下１４０℃で４時間撹拌
しながら乾燥した。これに室温でＴＨＦ（７０ｍｌ）を
加え、１時間撹拌した。一方、トリメチルシリルアセチ
レン（３．８４ｍｌ，２７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（２０ｍｌ）をドライアイス−ＥｔＯＨ浴で冷却し、
１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１６．９ｍｌ、
２７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ゆっくりと室温まで昇温
した。この溶液を上記の方法で調製し、−６５℃に冷却
したＣｅＣｌ₃ ＴＨＦ懸濁液に滴下し、３０分間撹拌し
た。この懸濁液にインダノン（３．３０ｇ、２５．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌
後、無水酢酸（３．１ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液をゆっくりと室温まで昇温し、一晩放置した
後、ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液を加え濃縮した。生成物をＥｔＯ
Ａｃで抽出し、抽出液を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄
し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮した。残渣を短いシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ＝４／１）に付し、２を含む油状物質を得た。これを
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ｎ−Ｂｕ₄ ＮＦ
ＴＨＦ溶液（１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１時間撹拌した。反応溶液に飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液を加
え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。抽出
液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１
５：１→９：１）で精製し、４を結晶性固体として得た
（１．７１ｇ、３４％）。

【０４６９】４： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．５７
（ｓ，１Ｈ），３．５６（２ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２
Ｈ），３５８（２ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．
２１（ｓ，４Ｈ）． ２）出発物質として４とＥｔｈｙｌ ４−ｐｉｐｅｒｉ
ｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを用い合成例８と同様
な操作を行ない目的物３ｕを白色粉末結晶として得た
（収率２０％）。 ３ｕ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７
２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，
２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．４８
（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，
Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．
７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ）． 合成例３６ アセチレン３ｖ

【０４７０】

【化１２７】

【０４７１】下記スキームに従い製造した。

【化１２８】 １）Ｄｉｅｔｈｙｌ Ｂｅｎｚｙｌｍａｌｏｎａｔｅ
（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍ
ｌ）にｔ−ＢｕＯＫ（４９４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を
加え室温で３０分間撹拌後、氷−メタノール浴で冷却し
た。〔（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙ
ｌ〕（ｐｈｅｎｙｌ）ｉｏｄｏｎｉｕｍＴｒｉｆｌａｔ
ｅ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，３９１２
の方法に従い製造）（１．８０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。
水−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で分配し、有機層を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ
₄）、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、Ｄｉｅｔｈｙｌ ｂｅｎｚｙｌ〔（ｔｒｉ
ｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ〕ｍａｌｏｎ
ａｔｅ（２）を得た。

【０４７２】２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：０．１６（ｓ，９Ｈ），１．２３
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｓ，２
Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．１
２−７．３６（ｍ，５Ｈ）． ２）上記２を含水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍの
ｎ−Ｂｕ₄ ＮＦ ＴＨＦ溶液（０．１ｍｌ、０．１ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０
ｍｌ）と飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、有
機層を分離、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とす
る３ｖを得た（３９０ｍｇ、１より収率３２％）。 ３ｖ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５
２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），４．２３
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．１６−７．３４
（ｍ，５Ｈ）． 合成例３７

【０４７３】

【化１２９】

【０４７４】ジベンジルケトン（２．１ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）に０．５ＭエチニルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶
液（２４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。塩化
アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、目的物３ｗ（２．２８ｇ、
９．７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。 ３ｗ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：２．４９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），
７．２７−７．３８（ｍ，１０Ｈ）． 合成例３８

【０４７５】

【化１３０】

【０４７６】１−フェニル−２−ブタノン（２．９６
ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を０．５Ｍ
エチニルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（６０ｍｌ、
３０ｍｍｏｌ）に滴下した。反応液に塩化アンモニウム
水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。

【０４７７】目的物３ｘ（３．１８ｇ、１８．３ｍｍｏ
ｌ、９１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４
（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，１
Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．
５０（ｍ，５Ｈ）． 合成例３９

【０４７８】

【化１３１】

【０４７９】ベンジルアセトン（７．４ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０．５Ｍエチニルマグ
ネシウムクロライドＴＨＦ溶液（１１０ｍｌ、５５ｍｍ
ｏｌ）に滴下した。反応液に１Ｎ ＨＣｌを注ぎ、有機
層を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、プロパルジル
アルコール３Ｙ（８．８ｇ、０．０５ｍｏｌ定量的）を
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５５（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，２
Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．９０
（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ）． 合成例４０

【０４８０】

【化１３２】

【０４８１】４−フルオロフェニルアセトン（２５０ｍ
ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に０．
５ＭエチニルマグネシウムクロライドＴＨＦ溶液（３．
５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し
た後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去し、プロパルジルアルコール３Ｚと原
料の混合物（２１５ｍｇ、ＮＭＲ比３：１、５７％）を
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．８
９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ
＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，２
Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）． 合成例４１ 以下の方法で２を合成した。

【０４８２】

【化１３３】

【０４８３】１）３，４−ジクロロフェニル酢酸（２
０．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタ
ン（１００ｍｌ）溶液にチオニルクロリド（１１．８
ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ一滴を加え、３時間加
熱還流したのち減圧下濃縮し油状物質２３．３ｇを得
た。金属マグネシウム（２．５６ｇ、１０７ｍｍｏ
ｌ）、エタノール（２ｍｌ）ＴＨＦ（３０ｍｌ）混液に
四塩化炭素（０．２ｍｌ）を加えた後、マロン酸ジエチ
ルエステル（１６．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（１０ｍｌ）ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた。次いで
先に得た油状物質（２３．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液を氷冷下滴下し、室温で２時間撹拌した。これに氷
冷下、２Ｎ硫酸水溶液（５０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を
加え、撹拌した後、油層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出後、合わせて飽和食塩水で洗浄し減圧下溶媒を留去
した。これに酢酸（２４ｍｌ）、水（１６ｍｌ）、濃硫
酸（３ｍｌ）を加え加熱還流（１１５℃〜１４５℃、８
時間）した。反応液をエーテルで抽出し、２０％水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，４−ジクロ
ロフェニルアセトン（１）（１５．３ｇ、９１ｍｍｏ
ｌ、収率９４％）で得た。

【０４８４】２）３，４−ジクロロフェニルアセトン
（１）（１．２８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に氷冷下、０．
５ＭエチニルマグネシウムクロライドＴＨＦ溶液（１６
ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで無水酢酸（０．８
２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に塩化ア
ンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、減圧下濃縮し油状物質（１．５５ｇ）を得た。
上と同様の操作で３，４−ジクロロフェニルアセトン
（７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）から油状物質８．１ｇを得
た。

【０４８５】この油状物質を合わせ、ＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）に溶解させ、ジエチルアミン（２０ｍｌ、１９３ｍ
ｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を
加え加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、塩化
アンモニウム水溶液で洗浄後減圧下溶媒を留去した。残
渣をカラムクロマトグラフィーで洗浄し、プロパルジル
アミン３ａａ（１．７４ｇ、６．２ｍｍｏｌ、収率１２
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２４
（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．
７９（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４
３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）． 合成例４２

【０４８６】

【化１３４】

【０４８７】上記ルートにしたがって、アミノアセチレ
ン（３ａｂ）を合成した。次に示す。 １）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２，９３９（１９５
７），Ｃ．Ｏｓｕｃｈ，Ｒ．Ｌｅｖｉｎｅ，の記述にし
たがって、４−ピリジルアセトン（１）を合成した。す
なわち、４−ピコリン（２３．９ｇ、２５７ｍｍｏｌ）
のエーテル（３００ｍｌ）溶液にメチルリチウム（１．
５Ｍ ｉｎ Ｅｔ₂ Ｏ、１７０ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）
を滴下した。これにメチルアセテート（９．５ｇ、１２
８ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下し、１
ｈ加熱還流した。反応液に水を加え、エーテル、酢酸エ
チルの順に抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム→クロロホルム：メタノール＝９：１）で分離
精製し、４−ピリジルアセトン（１）（２．７ｇ、２０
ｍｍｏｌ、１５％）を得た。

【０４８８】１： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：２．２２（ｓ，３Ｈ），３．７３
（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），８．
５５−８．５８（ｍ，２Ｈ）． ２）トリメチルシリルアセチレン（３．６５ｍｌ、２
５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にｎＢｕＬ
ｉ（１．６６Ｍ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ １５．６ｍｌ、
２５．９ｍｌ）を−７８℃にて滴下した。これを３塩化
セリウム７水和物（１０．３８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を減
圧下２時間１４０℃で加熱乾燥したものに−７８℃にて
滴下した。この溶液に１（２．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ）
を加え、１時間撹拌した後、無水酢酸（２．３ｍｌ、２
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎ
ｅ：ＡｃＯＥｔ４：１→１：１）にて分離精製して２
（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１６％）を得た。

【０４８９】２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：０．１５（ｓ，９Ｈ），１．６８
（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，
Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．
２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），
８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ）． ３）２（０．９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液にｎＢｕ₄ ＮＦ（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，０．８
ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を加え室温で３．５時間撹拌し
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、３を含
む残渣（７００ｍｇ）を得た。これを精製せずに次の反
応に用いた。

【０４９０】３： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．６９（ｓ，３Ｈ），２．０４
（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ，
Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），
８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ）． ４）３を含む油状物質（７００ｍｇ）とジエチルアミン
（２．７８ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）
溶液に塩化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を
加え、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出
し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル４：１→１：１）で分離精製し、目的物３ａｂ（１
０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ ２より１４％）を得た。

【０４９１】３ａｂ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５
０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
３Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．
４６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．２５−７．５０（ｍ，５Ｈ）． 合成例４３

【０４９２】

【化１３５】

【０４９３】上記スキームに従って、３−エチニル−４
−フェニル安息香酸エチル（３ａｃ）を合成した。以下
に示す。 １）４−ブロモ安息香酸エチル（２３ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ）を、発煙硝酸（２８ｇ）、濃硫酸（３７ｇ）混液に
液温２０℃〜３１℃に保ちながら加えた。反応液を氷水
（１リットル）にあけ生じた結晶を濾取し、エタノール
懸洗後、濾取した結晶と懸洗後の濾液を減圧下濃縮した
ものに水を加え濾取した結晶を合わせ、乾燥し、４−ブ
ロモ−３ニトロ安息香酸エチル（１）（２６．８ｇ、９
８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。

【０４９４】１； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８
４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ
＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）． ２）１（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）とフェニルホウ
酸（２．６７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム（II）クロライド（６３
０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．
５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を６
時間加熱還流した。

【０４９５】反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により精製し、３−ニトロ−４フェニル安息香
酸エチル（２）（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、６０％）を
得た。 ２： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４５
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３６
（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．
５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【０４９６】３）２（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の酢
酸エチル（１０．２ｍｌ）、酢酸（６．８ｍｌ）溶液に
１０％パラジウム−炭素（０．１ｇ）を加え、水素雰囲
気下４〜５気圧で８時間撹拌した。反応液を濾過し、水
を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン・酢酸エチル４：１→
２：１）で精製し、３−アミノ−４−フェニル−安息香
酸エチル（３）（７８７ｍｇ、３２６ｍｍｏｌ、８８
％）を得た。 ３： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３７
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．４５（ｍ，７
Ｈ）．

【０４９７】４）３（７８７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）
の２４％臭化水素酸混液に７０％亜硝酸ナトリウム水溶
液（５ｍｌ）、臭化銅（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）４８
％臭化水素酸（５ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１時間加
熱した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：１→４：１）
で分離精製し、３−ブロモ−４−フェニル安息香酸エチ
ル（４）（５４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５３％）を得
た。 ４： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４１
（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４９
（ｍ，６Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

【０４９８】５）４（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルシリルアセチレン（０．４ｍｌ、２．
８ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（II）クロライド（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３
８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を１００℃で１．５
時間加熱した。反応液を酢酸エチルで抽出し、塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、減圧下溶媒
を留去した。これに４（５４１ｍｇ、１．７７ｍｍｏ
ｌ）を同様の操作を行い、得た残渣を合わせシリカゲル
パート（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル１８：１）に
より高極性物質を除いたカップリング生成物を含む油状
物質（９１６ｍｇ）を得た。

【０４９９】これをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、１
ＭテトラノルマルブチルアンモニウムフルオライドＴＨ
Ｆ溶液（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分
撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：
酢酸エチル＝４０：１）にて精製し、３−エチニル−４
−フェニル安息香酸エチル３ａｃ（１７３ｍｇ、０．６
９ｍｍｏｌ、２２％）を得た。 ３ａｃ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．
０９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．３８〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５９−
７．６４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，
１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ）． 合成例４４

【０５００】

【化１３６】

【０５０１】上記ルートに従って２を合成した。次に示
す。 １）エチニルマグネシウム（０．５Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、
１４５ｍｌ、７２．５ｍｍｏｌ）に４−フルオロフェニ
ルアセトン（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、次いで無水酢酸（７．５ｍｌ、７９
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液に塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲル（７０ｇ）に通し、（展開溶媒、ヘキサ
ン：酢酸エチル４：１）減圧下溶媒を留去した後、残渣
をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水の順に洗浄し、減圧下溶媒を留去し、１（１
４．６ｇ、６６ｍｍｏｌ、定量的）を得た。

【０５０２】１： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．６４（ｓ，３Ｈ），２．０３
（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ，
Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），
７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）． ２）アセテート（１）（７．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）
とイソニペコチン酸エチル（１２．０ｇ、７６．４ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に塩化銅（Ｉ）（２２
２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、６６℃で２時間、８
６℃で１０分間加熱した。減圧下溶媒を留去した。残渣
をエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、アンモニア水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を３Ｎ塩酸水
溶液（１６０ｍｌ）で抽出した後、水層に３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ５０ｇ、ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）で精製し、目的物３ａｄ（８．２１
ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

【０５０３】３ａｄ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５
０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．８８
（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．
２０−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），
２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−
３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），４．１
４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．０
（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）． 合成例４５

【０５０４】

【化１３７】

【０５０５】フェニルアセトン（４ｇ、２９．８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０．５Ｍエチニルマグ
ネシウムクロライドＴＨＦ溶液（７１ｍｌ、３７ｍｍｏ
ｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に、０．５Ｎ塩酸
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を
留去し、プロパルジルアルコール３ａｅ（４．３６ｇ，
２７．２ｍｍｏｌ，９１％）を得た。

【０５０６】３ａｅ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５
０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．５６（ｓ，３Ｈ），２．４７
（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）． 合成例４６

【０５０７】

【化１３８】

【０５０８】４−メチルフェノール（１．０８ｇ、１０
ｍｍｏｌ）、プロパルジルアルコール（８４０ｍｇ、１
０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、
１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷水溶下か
きまぜながらジエチルアゾジカルボキシレート（１．５
８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で一昼夜放
置した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トで精製（展開液，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１５：
１）し、目的とするエーテル体３ａｆ（２６０ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。 ３ａｆ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．６２（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５
（ｍ，４Ｈ）． 合成例４７ 以下の方法で３ａｇを合成した。

【０５０９】

【化１３９】

【０５１０】１）２−フェニルプロピオンアルデヒド
（６．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０
ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（５２ｇ、２００
ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３３．２ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ）を０℃にて加え撹拌した。反応液を濾過後、減圧下
濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、１
（１１．２ｇ、３９ｍｍｏｌ、７７％）を得た。 ２）１（１１．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）に４０％トリトン
Ｂメタノール溶液（７３ｍｌ）、ジエチルアミン（５５
ｍｌ、５４０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、３ａｇ（２．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３５％）を
得た。

【０５１１】３ａｇ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３０
０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１
Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１
Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１
Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１
Ｈ），２．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７１−
７．７４（ｍ，１Ｈ）． 合成例４８ 以下の方法で３ａｈを合成した。

【０５１２】

【化１４０】

【０５１３】１）２−ブロモ−ビフェニル（１ｇ、４．
２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に１．７Ｍノ
ルマルブチルリチウムヘキサン溶液（３ｍｌ、５．１５
ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。３０分撹拌後、ジ
メチルホルムアミド（０．５ｍｌ、６．４５ｍｍｏｌ）
を加え室温とした後、塩化アンモニウム水溶液を注い
だ。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製
し１（７４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。 ２）１（７４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（４０ｍｌ）溶液に０℃にてトリフェニルホスフィン
（４．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．７
２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。これ
にペンタン（１６０ｍｌ）を加え濾過した濾液を減圧下
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン）で精製し、２（１．２１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、８
７％）を得た。

【０５１４】３）２（２．２９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に−７８℃にて、１．７Ｍノ
ルマルブチルリチウムヘキサン溶液（３．９８ｍｌ、
６．７７ｍｍｏｌ）を加え室温とした。反応液に水を加
え、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン）にて精製し、３ａｈ（７９６ｍ
ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。 ３ａｈ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：３．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４３
（ｍ，６Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，３Ｈ）． 合成例４９

【０５１５】

【化１４１】

【０５１６】アセテート体（１）（１．０ｇ、４．５４
ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１．０２ｍｌ，９．８６
ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（３０．７ｍｇ、０．３１ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を３０分加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、エーテルで希釈したのち希塩
酸水溶液で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
減圧下濃縮し３ａｉ（２９６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
を得た。 ３ａｉ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．
２３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．７４
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２
２−７．２６（ｍ，２Ｈ）． 合成例５０

【０５１７】

【化１４２】

【０５１８】１）シクロヘキシルアセトン（２ｇ、１
４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０．５Ｍエチニルマ
グネシウムクロライドＴＨＦ溶液（８６ｍｌ、４３ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、３時間加熱還流した。反応液に氷冷下
無水酢酸（４．７５ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え撹
拌した。反応液にエーテルを加え、塩化アンモニウム水
溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１）にて分離精製し、
１（１．９５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。

【０５１９】２）１（１．９５ｇ、９．３６ｍｍｏ
ｌ）、ジエチルアミン（２．１ｍｌ、２０．３ｍｍｏ
ｌ）、塩化銅（Ｉ）（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を３０分加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、エーテルで希釈したのち、希塩酸水溶液
で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性とし、ジクロロメタンで抽出後、有機層を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）にて分離精製し３ａｊ（８
９９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、４３％）を得た。 ３ａｊ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．
１２−１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．３５（ｓ，３
Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８８−
１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．６
４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）． 合成例５ 以下の方法で３ａｋを合成した。

【０５２０】

【化１４３】

【０５２１】１）２，２−ジメチル−３−フェニル−１
−プロパノール（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１５０ｍｌ）溶液にピリジニウムクロロクロ
メート（３．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。
反応液をセライトを用い濾過し、濾液を減圧下濃縮し得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し１（１．６１ｇ、９．９６
ｍｍｏｌ、９９．６％）を得た。

【０５２２】２）２，２−ジメチル−３−フェニル−１
−プロパノール（１）（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフ
ィン（１２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（８．
０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。反応液を減圧下
濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し２
（２．２６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、５９％）を得た。

【０５２３】３）（２．２６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．６Ｍノルマ
ルブチルリチウムヘキサン溶液（９．８ｍｌ、１５．６
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温とし、水を加え反
応を停止し、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン）で洗浄し、３ａｋ（１．０２ｇ、６．４５
ｍｍｏｌ、９１％）を得た。 ３ａｋ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．２２（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，１
Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２７
（ｍ，５Ｈ）． 合成例５２ 以下のスキームに従って、４を合成した。

【０５２４】

【化１４４】

【０５２５】１）４−メトキシフェニルアセトン（３．
２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を合成例３５の２の合成法と同
様の方法で反応を行い１（７．１７ｇ、１７．９ｍｍｏ
ｌ、９０％）を得た。１（７．１７ｇ、１７．９ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に１Ｍテトラノルマル
ブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液（１８ｍ
ｌ、１８ｍｍｏｌ）を滴下し撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出後減圧下溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、２（３．７１ｇ、１９．５ｍｍｏ
ｌ、９８％）を得た。

【０５２６】２）２（３．７１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に−７８℃にて１Ｍナトリウ
ムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液（２１．５ｍｌ、
２１．５ｍｍｏｌ）を滴下し次いで０℃にて無水酢酸
（２．１９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）で精製し、３（２．０８ｇ、８．９５ｍｍｏ
ｌ、４６％）を得た。

【０５２７】３）３（２．０８ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にジエチルアミン（２ｍ
ｌ）、塩化銅（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え加
熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、３ａｌ（５５９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２５
％）を得た。 ３ａｌ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．
２４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．７０
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．５９（ｓ，３Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２
Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）． 合成例５３

【０５２８】

【化１４５】

【０５２９】上記ルートに従ってピリミジン誘導体２
ｐ、２ｑを合成した。 １）４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（９．３
ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＪ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９９，
（１９５１）、Ｗ．Ｒ．Ｂｏｏｎ，Ｗ．Ｃ．Ｍ．Ｊｏｎ
ｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｒａｍａｇｅの方法で反応を行
い、４−アミノ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン
（２ｐ）（４．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。

【０５３０】２）４−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ
ピリミジン２ｐ（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＪ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５，２６３（１９５３）、
Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，らの方法で反応を行い、４，５
−ジアミノ−６−クロロピリミジン（１）（２．５ｇ、
１７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。 ３）４，５−ジアミノ−６−クロロピリミジン（１）
（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，７８，２２５（１９５６）Ｊ．Ｗ．Ｄａｌｙら
の方法で反応を行い、４−クロロ−６，７−ジメチルプ
テリジン（２ｑ）（１．９ｇ、９．８ｍｍｏｌ、７５
％）を得た。 合成例５４

【０５３１】

【化１４６】

【０５３２】発煙硝酸（７．５ｍｌ）と濃硫酸（３８ｍ
ｌ）混液に、３０〜３５℃にて２，４−ジアミノ−６−
クロロピリミジン（７．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を少量
ずつ加え、３０分撹拌した。反応液を氷（２５０ｇ）に
注ぎアンモニア水溶液でｐＨ９とした後、結晶を濾取
し、減圧下乾燥させ、２，４−ジアミノ−５−ニトロ−
６−クロロピリミジン（２ｒ）（４．６ｇ、０．０２６
２ｍｏｌ、５２％）を得た。 合成例５５

【０５３３】

【化１４７】

【０５３４】５５〜５８％ヨウ化水素酸（５０ｍｌ）に
氷冷下クロロキナゾリン（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏ
ｌ）を少量づつ加え２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を
注ぎ、黄色結晶を濾取した後、クロロホルム（３００ｍ
ｌ）に溶解させ、５％アンモニア水溶液、水の順に洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を留去（６．０ｇ、１
８．９ｍｍｏｌ、収率８５％）でヨードキナゾリン（２
ｓ）を得た。 ２ｓ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）
δｐｐｍ：４．０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３
Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），
８．６９（ｓ，１Ｈ）． ＥＩ−ＭＡＳＳ ３１６（Ｍ⁺ ），１８９（Ｍ−Ｉ） 合成例５６

【０５３５】

【化１４８】

【０５３６】上記ルートに従い６−ヨード−９−メチル
プリン（２ｔ）を合成した。次に示す。 １）水素化ナトリウム（６０％油性、７７ｍｇ、１．９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）混液に６−クロロプリン
（２５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、
ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。次いでヨウ化メチル
（０．１２ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた後水を注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製し、６−ク
ロロ−９−メチルプリン（１）（１６７ｍｇ、１．０８
ｍｍｏｌ、６１％）、６−クロロ−７−メチルプリン
（６９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２５％）を得た。

【０５３７】１： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．９５（ｓ，３Ｈ），８．１２
（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）． ２）ヨウ化水素酸（５５％、２ｍｌ）に氷冷下６−クロ
ロ−９−メチルプリン（１）（１７５ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応液にアンモニア
水溶液を注ぎ、酢酸エチル、クロロホルムの順に抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去し、６−ヨード−９−メチルプリン（２ｔ）（２
３３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。 ２ｔ； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），
８．６５（ｓ，１Ｈ）． 実施例１２８

【０５３８】

【化１４９】

【０５３９】プロパルジルアミン３ａｍ（１．００ｇ、
３．２ｍｍｏｌ）とクロロキナゾリン２ｊ（８３５ｍ
ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を実施例７と同様に反応を行い、
目的物（１．３７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８６％）を赤
褐色油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．７５
−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，２
Ｈ），２．１３−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８１−
２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．３９（ｍ，２
Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１
７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，６
Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）． 実施例１２９

【０５４０】

【化１５０】

【０５４１】実施例１２８で得たエステル体（１．２０
ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を実施例８と同様に反応を行
い、目的物（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８８％）
を得た。 白色結晶 ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２２，２９８４，２９３
７，２８０８，２２１４，１７１８，１６１２，１５７
７，１５００，１４６９，１３９６，１３６９，１２３
６，１０４３，９３９，８５２，８２５，７４８，７０
０，６３２．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３
Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−
１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．４０（ｍ，４
Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０−
２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２４（ｍ，２
Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２
５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３０
（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，
１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）． 実施例１３０

【０５４２】

【化１５１】

【０５４３】プロパルジルアミン３ｉ（３８５ｍｇ、
１．２９ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−ニトロキナゾリ
ン２ｕ（２７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、実施例７
と同様に反応を行い、目的物（５７８ｍｇ、１．２２ｍ
ｍｏｌ、９５％）を赤茶色油状物質として得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ^-1：３３７９，２９３２，２８
１０，２２０８，１７２８，１６２２，１５７７，１５
２７，１４８５，１４３９，１４１２，１３５６，１３
４０，１２６３，１１７８，１０４５，９６２，８５
２，８０６，７４４，７０２．

【０５４４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９５
（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．
２７−２．６２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１
Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ），
７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，
２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）． 実施例１３１

【０５４５】

【化１５２】

【０５４６】３ａｎ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とク
ロロキナゾリン（８３０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、
実施例７と同様に反応を行い、目的物（８７０ｍｇ、
１．６２ｍｍｏｌ、５２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３
Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２
５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．６８−
７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），
９．０７（ｓ，１Ｈ）． 実施例１３２

【０５４７】

【化１５３】

【０５４８】実施例１３１でトシル体（１４０ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）、ＴＨＦ
（２ｍｌ）、混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間撹
拌した。反応液に１規定塩酸水溶液（１ｍｌ）を加えジ
クロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム→クロロホルム：メタノール ３０：１）にて精製
し、目的物（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６８％）を
得た。

【０５４９】淡黄色結晶 ｍ．ｐ．２０１−２０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４１２，３１５５，２９８
４，２９１０，２３６１，２３４１，２１８３，１６１
２，１５７２，１５３１，１５０２，１４５８，１４２
９，１３４４，１３３２，１２３４，１２０１，１１４
９，１０３７，９３５，８５２，８３７，７８３，７５
２，６９８，６３０，６１７，６０５．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２４−
７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３
Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．９０−
９．１０（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）． ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ；３８４（Ｍ＋Ｈ）． 実施例１３３

【０５５０】

【化１５４】

【０５５１】実施例１３２で得た物質（５０ｍｇ、０．
１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に６０％水素化
ナトリウム（６．２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え次い
でヨウ化メチル（８．９μｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）を
加えた。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝４０：１）で精製し、得られた結晶をエーテ
ルで洗浄し、目的物質（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏ
ｌ、４１％）を得た。

【０５５２】黄色結晶 ｍ．ｐ．１３６−１３７．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２７，２９８２，２９３
４，２３６１，２３４１，２１８９，１６１２，１５７
０，１５０２，１４５２，１４１７，１４００，１３５
９，１３４２，１２３２，１２０１，１１５５，１０３
７，９００，８２９，７７５，７４２，６９８，６５
３，６０５，５８４¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７１−
７．７５（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）． ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９８（Ｍ＋Ｈ） 実施例１３４

【０５５３】

【化１５５】

【０５５４】実施例１３２で得た物質（１００ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸エチルエステル（６
５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を実施例１３２と同様に反
応を行い、目的物（６８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、５
５％）を得た。 白色結晶 ｍｐ．１７４−１７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２５，２９８２，２９５
３，２３６３，２２０２，１７３９，１６１４，１５７
０，１５００，１４５８，１４４４，１３６３，１３１
３，１２３２，１２０５，１１６１，１０３５，１０２
４，８５０，８２５，７７７，７４０，７００，６２
８，６０７，５９２．

【０５５５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５
４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．
６８（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８５（ｍ，１Ｈ），
７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３９
（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．
０５（ｓ，１Ｈ）． ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ；４７０（Ｍ＋Ｈ） 実施例１３５

【０５５６】

【化１５６】

【０５５７】実施例１３４で得たエチルエステル体（３
５ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ）を実施例８と同様に加
水分解反応を行い、目的物（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍ
ｏｌ、９１％）を得た。 黄色結晶 ２３０〜２４４℃ 熱分解 ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ^-1：３４２７，３１２３，２９８
６，２９４１，２４９０，２３６４，２１９５，１９５
７，１７２０，１６１２，１５７４，１５３１，１５０
０，１４５０，１４００，１３６３，１３１５，１２４
２，１１５９，１０３５，９３１，８９８，７８５，７
４６，６９８，６１１¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３
Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５９
（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７３
（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．
９９（ｓ，１Ｈ），１２．９−１３．４（ｍ，１Ｈ）． ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ；４４２（Ｍ＋Ｈ）

【０５５８】

【表１７４】

【０５５９】

【表１７５】

【０５６０】

【表１７６】

【０５６１】

【表１７７】

【０５６２】

【表１７８】

【０５６３】

【表１７９】

【０５６４】

【表１８０】

【０５６５】

【表１８１】

【０５６６】

【表１８２】

【０５６７】

【表１８３】

【０５６８】合成例５７ 以下のルートに従って３ａｍを合成した。

【０５６９】

【化１５７】

【０５７０】１）０．５Ｍエチニルマグネシウムクロリ
ドＴＨＦ溶液（１０４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）に、ベンジ
ルアセトン（７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次
いで、反応液に無水酢酸（５．３６ｍｌ、５６．５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０
ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン→ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、１
（９．５ｇ、４４ｍｍｏｌ、９３％）を得た。 １： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：１．７４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），
２．０９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，１
Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），７．１６−
７．３５（ｍ，５Ｈ）．

【０５７１】２）アセテート（１）（５ｇ、２３ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に塩化銅（Ｉ）（１６１
ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル
（８．７１ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱
還流した。反応液を室温とし、減圧下濃縮した後、エー
テルで抽出した。これを、塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄した後、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出
した。この水層をエーテルで洗浄後、２Ｎ ＮａＯＨ水
溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、３ａｍ（５．０２
ｇ、１６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。

【０５７２】３ａｍ； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５
０ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．８５
（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．
２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），
２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２１
（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２５−
７．３２（ｍ，３Ｈ）． 合成例５８ 以下のルートに従って３ａｎを合成した。

【０５７３】

【化１５８】

【０５７４】１）ケイ酸ベンジルエステル（１．２ｇ、
５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシ
アニド（９７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍ
ｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）混合溶液をＮａＨ（６０％、
２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）懸濁
液に滴下し、１５分撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得
られた結晶をエーテルで洗浄し、１（８６４ｍｇ、３．
１２ｍｍｏｌ、６２％）を得た。

【０５７５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：５．２２（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．
７９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，８Ｈ），
７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．４０−８．６０
（ｍ，１Ｈ）． ２）１（８６４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６５０μｌ、４．６
６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１８９ｍｇ、
１．５５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（７１１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間
撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル４：１）にて精製し、２（１．２９ｇ、
３．０ｍｍｏｌ、９６％）を得た。

【０５７６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．４３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，
２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
２３−７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．８０−７．８４
（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ）． ３）２（２．７６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０
ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（２９１ｍ
ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、４０分撹拌した。反応液
に水（０．３ｍｌ）３規定水酸化ナトリウム水溶液
（０．３ｍｌ）、水（０．９ｍｌ）の順に加え上清を濾
取した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１→酢酸エチル）にて精製し、３（１．９４ｇ、５．９
ｍｍｏｌ、９２％）を無色油状物質として得た。

【０５７７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．４１（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，
１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４０
（ｍ，７Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．
８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）． ４）３（１．９４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（７．８ｇ）を
加え、７時間撹拌した。反応液をセライト−シリカゲル
を用い濾過し、濾液を減圧下濃縮し、４（１．６６ｇ、
５．１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。

【０５７８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．４４（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ．
Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，７
Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８
６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１
Ｈ）． ５）４（１．６６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．６
８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、四臭化炭素
（１．８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
５ｍｌ）溶液を滴下し、４０分撹拌した。炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、シリカ（１０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１→ジクロロメタン）にて精製し、５
（２．３３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、９５％）を白色結晶
として得た。

【０５７９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．４３（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．
１７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，７Ｈ），
７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−
７．９１（ｍ，１Ｈ）． ２）５（６１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
３ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、１．５９Ｍノルマルブ
チルリチウムヘキサン溶液（２．７８ｍｌ、４．４２ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加え、室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル９：１）
で精製し、３ａｎ（１６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４
０％）を得た。

【０５８０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，
１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）． 合成例５９

【０５８１】

【化１５９】

【０５８２】上記の様に特開平６−７３０２５号公報の
記述に従って、４−クロロ−６−ニトロキナゾリン２ｕ
を５−ニトロ−アントラニス酸より合成した。 試験例１ ＜本発明のチロシンキナーゼ阻害剤の評価＞本発明のチ
ロシンキナーゼ阻害剤について、チロシンキナーゼ阻害
活性および癌細胞増殖阻害作用について評価するため、
部分的に精製されたヒトＥＧＦ（上皮性細胞増殖因子）
受容体チロシンキナーゼ活性測定系およびヒト癌細胞を
用いた細胞培養系において試験を行った。さらに、阻害
活性の強さを比較、評価するために、特許あるいは文献
で開示されている既存のチロシンキナーゼ阻害剤のう
ち、比較的活性の高いものを同時に試験を行った。

【０５８３】（１）チロシンキナーゼ活性阻害作用 （測定方法）チロシンキナーゼ活性阻害作用は、ヒト偏
平上皮癌由来のＡ４３１細胞株より部分的に精製された
ＥＧＦ受容体を用い、Ｌｉｎｄａ Ｊ．ＰｉｋｅらのＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．７９，１４３３（１９８２）記載の
チロシンキナーゼ活性測定方法を改良して行った。

【０５８４】詳しい方法は以下の通りである。Ａ４３１
細胞を牛胎児血清（ＦＢＳ）１０％を含むダルベッコ変
法イーグル培地中（ＤＭＥＭ）で３７℃、５％炭酸ガス
下で培養し、この細胞を１０ｍＭ Ｎ−２−ハイドロキ
シエチルピペラジノ−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（Ｈ
ｅｐｅｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２５Ｍサッカロ
ース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む溶液中でホモジネー
ト後、３０００ｇで５分間遠心分離し、更にその上清を
１００，０００×ｇで３０分間遠心分離を行いＡ４３１
細胞膜画分を得、これを酵素源である部分精製ＥＧＦ受
容体として測定に供した。

【０５８５】上記のＡ４３１細胞膜画分（１０〜１５μ
ｇ）、３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．７）、２
ｍＭ ＭｎＣｌ₂ 、１００μＭ Ｎａ₃ ＶＯ₄ 、および
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被検物質
（終濃度１％ ＤＭＳＯ）の反応混液に、１００ｎｇの
ＥＧＦを加えた後、合成基質ＲＲ−ＳＲＣペプチド（Ａ
ｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ）７５μｇ、１０μＭ γ−³²Ｐ−アデノシン三リン
酸（３７Ｋｂｐ）を加えて反応を開始した。このときの
容量は６０μｌである。尚、ＲＲ−ＳＲＣペプチドは、
ＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼの基質となる合成基質
となるものであり、ｓｒｃの遺伝子産物中リン酸化され
るチロシン残基を含むアミノ酸配列を有する。

【０５８６】反応は氷中にて３０分間行い、１０ｍｇ／
ｍｌ牛血清アルブミンを６μｌと２０％トリクロロ酢酸
を２５μｌ加えて反応を停止し、そのまま氷中に３０分
間放置した。次に５０００×ｇで２分間遠心した後、上
清を４０μｌサンプリングしてＰ８１ホスホセルロース
ペーパーに吸着させた。これを３０％酢酸水に１５分間
浸して固定し、１５％酢酸水に１５分間浸して洗浄し
（洗浄は４回繰り返し行った）、液体シンチレーション
カウンターでＰ８１ホスホセルロースペーパーに付着し
た³²Ｐのカウントを測定し、この値をＡとした。同時に
被検物質を添加しない反応、被検物質およびＥＧＦ共に
添加しない反応のカウントも測定し、各々Ｂ、Ｃとし
た。これらの値から、チロシンキナーゼ阻害率は、下記
の式により求められる。

【０５８７】

【数１】阻害率（％）＝１００−｛（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−
Ｃ）｝×１００

【０５８８】被検物質の添加濃度を変化させて得られた
阻害率よりＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度）を算出した。 （２）癌細胞増殖阻害作用 （測定方法）ヒト鼻咽喉癌であるＫＢ細胞は、その細胞
表面上にＥＧＦ受容体を過剰に保有している。このＫＢ
細胞を用いて、培養癌細胞の増殖に対する被検物質の効
果の検討を以下の方法で行った。

【０５８９】９６ｗｅｌｌ ｄｉｓｈ上に、ＫＢ細胞を
２．５×１０³ ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌに播種し、１０％Ｆ
ＢＳ，５０Ｕ／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌスト
レプトマイシン含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）培地中
で、３７℃、５％炭酸ガス条件下で１日培養後、ＤＭＳ
Ｏに溶解した被検物質を培地中に添加し（ＤＭＳＯ終濃
度＜０．１％）、上記条件下で３日間培養した。なお被
検物質は２４時間おきに培地と共に交換した。

【０５９０】生細胞数のカウントは、Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｃ．ＡｌｌｅｙらのＣａｎｃｅｒＲｅｓｅｒｃｈ ４
８，５８９（１９８８）記載の測定法を参考に、ＭＴＴ
（３−〔４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２
−ｙｌ〕−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｔｅｔｒａｚｏｌｉ
ｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）試薬を用い５４０ｎｍと６６０
ｎｍの２波長の比色定量より求め、その値をａとした。
同時に被検物質を加えない時の生細胞数のカウントも測
定し、その値をｂとした。細胞増殖阻害率は、下記の式
により求められる。

【０５９１】

【数２】阻害率（％）＝｛（ｂ−ａ）／ｂ｝×１００

【０５９２】被検物質の添加濃度を変化させて得られた
阻害率よりＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度）を算出した。以
上の結果を表に示す。表中、Ｅｎｚは、チロシンキナー
ゼ阻害率を、Ｃｅｌｌは、細胞増殖阻害率を表わす。

【０５９３】

【表１８４】

【０５９４】

【表１８５】

【０５９５】

【表１８６】

【０５９６】

【表１８７】

【０５９７】

【表１８８】

【０５９８】

【表１８９】

【０５９９】

【表１９０】

【０６００】

【表１９１】

【０６０１】

【表１９２】

【０６０２】

【表１９３】

【０６０３】

【表１９４】

【０６０４】

【表１９５】

【０６０５】

【表１９６】

【０６０６】

【表１９７】

【０６０７】

【表１９８】

【０６０８】

【表１９９】

【０６０９】

【表２００】

【０６１０】

【表２０１】

【０６１１】

【表２０２】

【０６１２】

【表２０３】

【０６１３】

【表２０４】

【０６１４】

【表２０５】

【０６１５】

【表２０６】

【０６１６】

【発明の効果】本発明のエチニルピリミジン誘導体は、
強力なチロシンキナーゼ阻害活性及び癌細胞増殖抑制作
用を有するので、制癌剤、免疫抑制剤、血小板凝集阻害
剤、動脈硬化治療薬、抗炎症剤、または癌細胞増殖抑制
薬として有用である。

【表２０７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＣＢ 31/535 ＡＢＣ 31/535 ＡＢＣ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 239/62 239/62 239/78 239/78 401/06 ２３９ 401/06 ２３９ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 405/12 ２３９ 405/12 ２３９ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 417/06 ２３９ 417/06 ２３９ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｚ １１７ １１７Ｚ 473/00 473/00 475/00 475/00 487/04 １４４ 487/04 １４４ １４８ １４８ 491/048 491/048 491/056 491/056 (72)発明者 鈴木 毅 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 大矢 淳 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 原 啓人 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 三 菱化学株式会社医薬カンパニー内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔但し、上記一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｂはそれぞれ独立し
   て（１）ニトロ基；（２）−（ＣＨ₂ ）_n' ＮＲ³ Ｒ⁴
   （式中、ｎ′は０または１を表し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞ
   れ独立して（ａ）水素原子；または（ｂ）カルボキシル
   基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）；ま
   たはＡ、Ｂが一緒になって環を形成し、（３） 【化２】 〔式中、Ｘ¹ 〜Ｘ⁴ はそれぞれ独立して（ａ）水素原
   子、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトロ基、（ｄ）−Ｏ
   Ｒ′（式中、Ｒ′は（ｉ）酸素原子を１個含んでいても
   よいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、または（ii）Ｃ₁
   〜Ｃ₅ のアルコキシ基、アミノ基もしくはモルホリノ基
   で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
   す）、（ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていて
   もよいアミノ基を表すか、または（ｆ）隣接する置換基
   が一緒になって環を形成し、Ｃ₁ 〜Ｃ₅のオキシアルキ
   レン基を表す）；（４） 【化３】 （式中、Ｘ⁵ 〜Ｘ⁷ はそれぞれ独立して水素原子、ハロ
   ゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルコキシ基またはＣ₁ 〜Ｃ₅ の
   アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表す）；
   （５） 【化４】 （式中、Ｘ⁸ 〜Ｘ¹⁰はそれぞれ独立して水素原子、ハロ
   ゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基、またはＣ₁ 〜Ｃ
   ₅ のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表
   す）；（６） 【化５】 （式中、Ｘ¹¹およびＸ¹²は水素原子；もしくはＣ₁ 〜Ｃ
   ₅ のアルキル基を表す）；（７） 【化６】 〔式中、Ｗは窒素原子またはＣ−Ｘ¹⁵（式中、Ｘ¹⁵は水
   素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基を表す）を表し、
   Ｘ¹³およびＸ¹⁴は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基を表す〕；（８） 【化７】 （式中、Ｘ¹⁶およびＸ¹⁷は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅ の
   アルキル基を表す）を表し、 Ｒ¹ は（１）水素原子；（２）ハロゲン原子；（３）ハ
   ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；（４）
   フェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキ
   ル基；（５）カルボキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアル
   コキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅
   のアルコキシ基；（６）ヒドロキシル基；または（７）
   Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノ
   イル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、 Ｒ² は（１） 【化８】 ＜式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ はそれぞれ独立して、（ａ）水素原
   子；（ｂ）ハロゲン原子、ピリジル基、ピリダジニル
   基、もしくはＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基で置換され
   ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｃ）−ＣＯＲ
   ⁶ （式中、Ｒ⁶ は（ｉ）ヒドロキシル基；（ii）Ｃ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルコキシ基；（iii)Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で
   置換されていてもよいアミノ基；または（iv）ハロゲン
   原子もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基で置換されてい
   てもよいフェニル基を表す）；（ｄ） 【化９】 （式中、ｊは０、１、２または３を表し、Ｚ¹ 、Ｚ² 、
   Ｚ³ はそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子；（ii）ハロ
   ゲン原子；（iii)ヒドロキシル基；（iv）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ の
   アルコキシ基；または（ｖ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカ
   ルボニル基を表す）；または、Ｒ³ 、Ｒ⁴ が互いに環を
   形成し、（ｅ）（ｉ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基、または
   （ii）−（ＣＨ₂ ）_n ″Ｒ²⁰（式中、ｎ″は０、１また
   は２を表し、Ｒ²⁰はカルボキシル基を表すか、またはカ
   ルボキシル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニ
   ル基で置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキ
   ル基を表す）で置換されていてもよいアミノ基；（ｆ） 【化１０】 （式中、Ｒ²¹はカルボキシル基またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアル
   コキシカルボニル基を表す）；（ｇ） 【化１１】 （式中、ｋは１、２、３または４を表し、Ｒ⁷ は（ｉ）
   ヒドロキシル基；（ii）ヒドロキシル基もしくはＣ₁ 〜
   Ｃ₅ アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；また
   は（iii)Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す）；（ｈ） 【化１２】 （ｉ） 【化１３】 （ｊ） 【化１４】 ；または（ｋ） 【化１５】 を表す。Ｒ⁵ は（ａ）ヒドロキシル基；（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₅ のアルキル基；（ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボ
   ニル基；（ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノイルオキシ基；
   （ｅ）カルボキシル基；（ｆ） 【化１６】 〔式中、ｍは０または１を表し、ｎは０、１、２または
   ３を表し、Ｅは（ｉ）酸素原子；（ii）−ＮＨＳＯ
   ₂ −；（iii)−ＮＨＣＯ−；または（iv）−ＮＲ⁷ −
   （式中、Ｒ⁷ は１）水素原子；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；もしくは３）ヒドロキシル基、カルボキシル基、
   もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基で置換さ
   れていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）を表
   し、Ｙ¹ 、Ｙ² 、Ｙ³ はそれぞれ独立して、（ｉ）水素
   原子；（ii）ハロゲン原子；（iii)ヒドロキシル基；
   （iv）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または（ｖ）Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₅ のアルコキシ基を表す〕；（ｇ）−Ｏ−（ＣＯ）_p −
   Ｇ−ＣＯＲ⁸ 〔式中、ｐは０または１を表し、Ｇは
   （ｉ）ヒドロキシル基もしくはアセトキシ基で置換され
   ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキレン基；または（ii） 【化１７】 を表し、Ｒ⁸ は（ｉ）ヒドロキシル基；（ii）Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₅ のアルコキシ基；または（iii)Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基で置換されていてもよいアミノ基を表す〕；（ｈ）−
   ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰｛式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立して、
   （ｉ）水素原子；（ii）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ii
   i)Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基で置換されてい
   てもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基；または（iv）
   −（ＣＯ）_q−Ｌ−（ＣＯ）_r Ｒ¹¹〔式中、ｑおよびｒ
   は０または１を表し、Ｌは１）ヒドロキシル基もしくは
   アセトキシ基で置換されていてもよく、酸素原子を介し
   ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキレン基；または２）Ｃ
   ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキレン基を表し、Ｒ¹¹は１）ヒド
   ロキシル基；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアルコキシ基；３）ピバ
   ロイルオキシメトキシ基；または４）−ＮＲ¹²Ｒ¹³（式
   中、Ｒ¹²はａ）水素原子；ｂ）ヒドロキシル基；または
   ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表し、Ｒ¹³はａ）水素原
   子；ｂ）フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキ
   シル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基；ｄ）シ
   アノ基；ｅ）フェニル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基で置換されていてもよいカルバモイル基；ｆ）フェニ
   ル基もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていて
   もよいスルホニル基；またはｇ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルカノ
   イル基を表す）〕を表すか、またはＲ⁹ 、Ｒ¹⁰が一緒に
   なって環を形成し、（ｖ） 【化１８】 〔式中、ｔおよびｕは０、１または２を表し、Ｒ¹⁴は
   １）ヒドロキシル基；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアルコキシ基；
   ３）ピバロイルオキシメトキシ基；４）−ＮＲ¹⁵Ｒ
   ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵はａ）水素原子；ｂ）ヒドロキシル基；
   またはｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表し、Ｒ¹⁶はａ）
   水素原子；ｂ）フェニル基、カルボキシル基および／ま
   たはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅
   のアルキル基；またはｃ）シアノ基を表す）〕；（vi） 【化１９】 〔式中、ｓは０、１、または２を表し、Ｒ¹⁷は１）ヒド
   ロキシル基；２）Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアルコキシ基；３）ピバ
   ロイルオキシメトキシ基；または４）ヒドロキシル基も
   しくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよい
   アミノ基を表す〕を表す｝を表す＞を表すか、または、
   （２） 【化２０】 （式中、ＣｙＡはベンゼン環、ピリジン環、またはピロ
   ール環を表し、Ｑはハロゲン原子で置換されていてもよ
   いフェニル基を表し、Ｖは（１）水素原子、（２）Ｃ₁
   〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基、（３）カルボキシル
   基、または（４）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシカルボニル基
   もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルキル基を表す）を表す〕で表されるエチニル
   ピリミジン誘導体並びにそれらの水和物、薬理学的に許
   容される塩、光学活性形、ラセミ体およびジアステレオ
   マー混合物。
2. 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕中、Ａ、Ｂが一緒になって
   環を形成していることを特徴とする請求項１記載のエチ
   ニルピリミジン誘導体、並びに、それらの水和物、薬理
   学的に許容される塩、光学活性体、ラセミ体、及びジア
   ステレオマー混合物。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物および
   薬理学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
4. 【請求項４】 チロシンキナーゼの活性の亢進に起因す
   る疾患に対する予防及び／又は治療剤として使用される
   請求項３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 制癌剤、免疫抑制剤、血小板凝集阻害
   剤、動脈硬化治療薬、抗炎症剤または癌細胞増殖抑制薬
   として使用される請求項３記載の医薬組成物。