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BRPI0718162A2 - Composição e métodos para modulara os receptores c-kit e pdgfr - Google Patents

Composição e métodos para modulara os receptores c-kit e pdgfr Download PDF

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Publication number
BRPI0718162A2
BRPI0718162A2 BRPI0718162-0A BRPI0718162A BRPI0718162A2 BR PI0718162 A2 BRPI0718162 A2 BR PI0718162A2 BR PI0718162 A BRPI0718162 A BR PI0718162A BR PI0718162 A2 BRPI0718162 A2 BR PI0718162A2
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BR
Brazil
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nmr
optionally substituted
alkyl
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Application number
BRPI0718162-0A
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Inventor
Donatella Chianelli
Christopher Cow
Yun He
Songchun Jiang
Xiaolin Li
Xiaodong Liu
Zuosheng Liu
Jon Loren Collins
Valentina Molteni
Juliet Nabakka
Pingda Ren
Taebo Sim
Xiaodong Wang
Shuli You
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39027274&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0718162(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES E MÉTODOS PARA MODULAR OS RECEPTORES C-KIT E PDG- FR".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício de pedido provisório dos Es- tados Unidos número de série 60/862,430, depositado em 20 de outubro de 2006, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Campo Técnico
A presente invenção refere-se a inibidores de proteína cinase inibidores, e métodos de utilização de tais compostos. Técnica Antecedente
As proteína cinases representam uma grande família de proteí- nas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla varie- dade de processos celulares e manutenção do controlo da função celular. A partial, não-derivado, lista destas cinases incluem: receptor tirosine cinases tal como cinase receptora de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), a cinase receptora para o fator de célula tronco (c-kit), o fator de crescimento de nervo (trkB), o receptor de fator de crescimento de fibroblas- to (FGFR3) e receptor de fator 1 de estimulação de colônia (CSF1R); tirosina cinases não-receptoras tal como Abi, a cinase de fusão BCR-Abl, Fes, Lck e Syk; e serina/treonina cinases tal como b-RAF, MAP cinases (por exemplo, MKK6) e SAPK2p. A atividade aberrante de cinase foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos bem como doenças resultando de ativação imprópria dos sistemas imune e nervoso.
Descrição da Invenção
A invenção fornece compostos e composições farmacêuticas destes, que podem ser úteis como inibidores de proteína cinase.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula
(1): R1
I
(1)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: YeZ são independentemente CR ou N;
L é NR-C(O)1 C(O)NR, C(O)NRC(O)NR1 NRC(O)NR1 N- RC(O)NRC(O)1 NRC(S)NRCO1 NRS(O)0-2 ou NRCONRS(O)0-2; R1 e R3 são independentemente halo, (CR2)kR61 (CR2)kNR7R81
(CR2)kOR91 (CR2)kSR91 ou um opcionalmente substituído C-i-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2-6 alquinila;
R2 é CR2JkR61 (CR2)i-40R9, (CR2)1^NR7R81 ou um opcionalmente substituído C1-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2-6 alquinila; R4 é (CR2)kR6, (CR2)kOR9, ou um opcionalmente substituído Ci-6
alquila, C2-6 alquenila ou C2.6 alquinila;
R5 é H, halo ou C1-6 alquila;
R6 é um opcionalmente substituído C3-7 cicloalquila, ou um op- cionalmente substituído de 5 a 12 membros arila, heterociclo ou heteroarila; R7 e R8 são independentemente H, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR91
(CR2)k-R61 ou um opcionalmente substituído C1-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2. 6 alquinila; ou R7 e R8 juntamente com N em cada NR7R8 pode formar um anel opcionalmente substituído;
R9 é H, (CR2)k-R6, ou um opcionalmente substituído Ci-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila;
cada R é H ou Ci-6alquila tendo um carbono que é opcionalmente substituí- do ou substituído com N, O, =0, S; ou dois grupos alquileno em (CR2)k po- dem formar uma alquenila ou alquinila;
cada opcionalmente substituída Ci-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila é opcionalmente halogênioada ou opcionalmente substituída com Ν, O ou S; k é O - 6; e η é O - 2; contanto que L seja C(O)NRC(O)NR1 NRC(O)NR, NRC(O)NRC(O), N- RC(S)NRCO ou NRCONRS(O)0-2 quando R1 for halo, (CR2)kNR7R8 ou C5-8 heterocicloalquila e R2 for Ci-6 alquila.
Na Fórmula (1) acima, Y pode ser CH. Em outros exemplos, Z é N. Todavia em outros exemplos, η é 1; e R3 é halo ou Ci-6 alquila.
Na Fórmula (1) acima, R4 pode ser Ci-6 alquila, (CR2)kO(C-i-6 al- quila) ou (CR2)kR6;
R6 é uma opcionalmente substituída fenila, C3-7 cicloalquila, ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 6 membros contendo Ν, O ou S; e ké0a4.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula
(2):
L-R4
R2 (2);
em que R1 é halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR9, (CR2)kSR9, ou uma C1-6 alquila ou C2-6 alquenila opcionalmente substituída;
R2 é Ci-6 alquila, (CR2)R6', (CR2)1^OR9 ou (CR2)1^NR7R8; R3 é halo ou Ci-6 alquila;
R4 é C1-Galquila, (CR2)kO(C1.6 alquila) ou (CR2)kR6; R6 é uma opcionalmente substituída fenila, C3.7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S;
R6 é uma opcionalmente substituída fenila, C3-7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 12 membros contendo Ν, O ou S;
R7, R8 e R9 são independentemente H ou Ci-6 alquila; ou R7 e R8 juntos podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; e cada k é O a 4.
Na Fórmula (2) acima, R6 pode opcionalmente ser substituído com halo ou uma C1-6 alquila opcionalmente halogênioada; e R6 pode op-
15
20 10
15
20
25
cionalmente ser substituído com um ou mais substituintes como definido a- baixo.
Em outras modalidades, a invenção fornece um composto de
Fórmula (3):
L-(CR2)kR6
R2 (3).
Na Fórmula (1) acima, (2) ou (3), R1 é halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR9, (CR2)kSR9, ou uma Cm alquila ou C2.6 alquenila opcionalmente substituída;
R2 é Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, (CR2)kR6, (CR2)^4OR9 ou (CR2)i-
4NR7R8;
R6 é fenila, C3.7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de a 7 membros contendo Ν, O ou S, cada dos quais é opcionalmente substi- tuído com halo ou uma C1-6 alquila opcionalmente halogênioada;
R7, R8 e R9 são independentemente H ou C-i-6 alquila; ou R7 e R8 juntos podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; e cada k é 0 a 4.
Exemplos de grupos R6 heterociclo ou heteroarila de 5 a 12 membros. Na Fórmula (1) acima, (2) e (3) incluem, porém não estão limita- dos a tiazolila, tienila, piperidinila, piperazinila, piridinila, piridazinila, pirimidi- nila, pirazinila, imidazolila, pirazolila, furanila, pirrolila, di-hidropirrolila, oxazo- lila, isoxazolila, triazolila, azetidinila, tiadiazolila, benzimidazolila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzodioxolila, indazolila, indolila, indenila, di-hidroindenila ou di-hidrobenzofurano.
Exemplos de grupos R10 adequados incluem, porém não estão limitados a uma opcionalmente substituída fenila, piperazin-2-onila, morfolini- la, tiazolila, tienila, piperidinila, piperazinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, imidazolidin-2-onila, pirazolila, furanila, pirrolila, di- hidropirrolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, azetidinila, tiadiazolila, ou tetra- hidropiranila.
Na Fórmula (1) acima, (2), ou (3), cada opcionalmente substituí- da Cl -6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila pode opcionalmente ser halo- gênioada ou opcionalmente substituída com Ν, O ou S (por exemplo, hidroxi- la, ureaíla ou guanidinila).
Na Fórmula (1) acima, (2) ou (3), cada referida opcionalmente substituída fenila, C3-7 cicloalquila, ou heteroarila ou heterociclo de 5 a 12 membros contendo Ν, O ou S, pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, NR7R81 NRCOR7, NRCO(CR2)pNR7R8, NRCONR(CR2)PNR7R8, (CR2)pOR9, (CR2)pR10, e a C-i-6 alquila opcionalmente substituído com halo, hidroxila, Ci-6alcóxi ou ciano;
cada R é H ou Ci-6alquila tendo um carbono que é opcionalmente substituí- do ou substituído com N, O, =O, S; ou dois grupos alquileno em (CR2)p po- dem formar uma alquenila ou alquinila;
R7 e R8 são independentemente H, Ci-6 alquila ou (CR2)p-R10; ou R7 e R8 juntamente com N em cada NR7R8 um anel opcionalmente substituí- do;
R9 é H, uma Ci-6 alquila opcionalmente halogênioada ou
(CR2)pR10;
R10 é C3-7 cicloalquila, arila, ou heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais dos referidos substituintes; e
ρ é O a 4.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2) ou (3), e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para modular a atividade de cinase, compreendendo administrar a um siste- ma ou paciente em necessidade disto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2) ou (3), ou sais farmaceuti- camente aceitáveis ou composições farmacêuticas destes, desse modo mo- dulando a referida atividade de cinase. Em uma modalidade, a invenção for- nece métodos para modular c-kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR- Abi, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGF&, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, FLT3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2P, BRK, KDR, c-raf ou b- rafcinase, ou formas mutantes destes. Em outras modalidades, a invenção fornece métodos para modular c-kit, PDGFRa, PDGFRp, ou formas mutan- tes destes, e pode diretamente contactar c-kit, PDGFRa ou PDGFRp in vitro ou in vivo.
A presente invenção também fornece métodos para tratar uma doença ou condição em que modulação de atividade de cinase pode preve- nir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomalogia da doença ou condição, compreendendo administrar a um sistema ou paciente, uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2) ou (3), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas destes, e opcionalmente em combinação com uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um segundo agente. Quando administrado com um segundo agente, o composto de Fórmula (1), (2) ou (3), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas deste podem ser administrados antes de, simultaneamente com, ou após o segundo agente. Em um exemplo, o se- gundo agente é um broncodilatador, um agente anti-inflamatório, um anta- gonista de leucotrieno, ou um bloqueador de IgE.
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por c-kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-AbIl CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, FLT3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2p, BRK, KDR1 c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes, compreendendo administrar a um sistema ou paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (2) ou (3), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas deste. Em exemplos particulares, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por c-kit, PDGFRaou PDGFFtp, ou formas mutantes destes.
Exemplos de doenças ou condições mediadas por cinase que podem ser mediadas utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a um distúrbio neoplásico, um distúrbio de alergia, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), um distúrbio auto imune, uma doença de enxerto-versus-hospedeiro, uma doen- ça associada com mastócito, uma síndrome metabólica, um distúrbio rela- cionado com o CNS, um distúrbio neurodegenerativo, uma condição de dor, um distúrbio de abuso de substância, uma doença de priônio, um câncer, uma doença cardíaca, uma doença fibrótica, hipertensão arterial idiopática (IPAH), hipertensão pulmonar primária (PPH), glioma e uma doença cardio- vascular.
Exemplos de uma doença associada com mastócito que pode ser tratada utilizando compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a acne e acnes por propionibacterium, fibrodisplasia os- sificante progressiva (FOP), inflamação e destruição de tecido induzida por exposição a armas químicas ou biológicas (tal como antraz e mostarda de enxofre), fibrose cística; doença renal, distúrbios de músculo inflamatório, HIV, diabetes do tipo II, isquemia cerebral, mastocitose, degeneração macu- lar, polipose nasal, dependência de fármaco e sintomas de abstinência, dis- túrbios de CNS, prevenção e minimização de perda de cabelo, infecções bacterianas, cistite intersticial, doenças do intestino inflamatório (por exem- plo, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada, e colite infec- ciosa), angiogênese de tumor, doenças auto imunes, doenças inflamatórias, esclerose múltipla (MS), distúrbios alérgicos (incluindo asma), e perda ós- sea.
Exemplos de distúrbios neoplásicos que podem ser tratados uti- lizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a mastocitose, tumor estromal gastrointestinal, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, leucemia mie- locítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodiplásica, leucemia mielogenosa crônica, carcinoma colorretal, carcinoma gástrico, câncer testi- cular, glioblastoma e astrocitoma.
Exemplos de distúrbios alérgicos que podem ser tratados utili- zando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urti- cária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea, inflamação da pele por mordida de inseto, e infestação de parasita sugador de sangue.
Exemplos de distúrbios inflamatórios que podem ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a artrite reumatóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, os- teoartrite e artrite gotosa.
Exemplos de distúrbios auto imunes que podem ser tratados uti- lizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a esclerose múltipla, psoríase, doença inflamatória do intestino, doença do intestino inflamatória (IBD), colite ulcerativa, indeterminada ou infecciosa, doença de Crohn, artrite reumatóide, poliartrite, escleroderma local ou sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico, eritematose de lúpus discói- de, lúpus cutâneo, dermatomiosite, polimiosite, Síndrome de Sjogren, panar- terite nodular, enteropatia auto imune e glomerulonefrite proliferativa. Exemplos de doenças de enxerto-versus-hospedeiro que podem
ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a rejeição de enxerto de transplante de órgão, tal como transplante de rim, transplante de pâncreas, transplante de fígado, transplante de coração, transplante de pulmão, e transplante de medula ós- sea.
Exemplos de síndrome metabólica que podem ser tratados utili- zando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, e obesidade.
Exemplos de distúrbios relacionados com o CNS que podem ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, po- rém não estão limitados a depressão, distúrbio distímico, distúrbio ciclotími- co, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstrual, síndrome pós-menopausa, retardamento mental, perda de concentração, angústia pessimista, agitação, autodesaprovação e Iibido diminuído, um distúrbio de ansiedade, um distúr- bio psiquiátrico e esquizofrenia.
Exemplos de condições de depressão que podem ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a depressão bipolar, severa ou depressão melancólica, de- pressão atípica, depressão refratária, e depressão sazonal. Exemplos de distúrbios de ansiedade que podem ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a ansiedade associada com hiperventilação e arritimias cardíacas, distúrbios fóbicos, dis- túrbio obssessivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, e distúrbio de ansiedade generalizada. Exemplos de dis- túrbios psiquiátricos que podem ser tratados utilizando os compostos e com- posições da invenção incluem, porém não estão limitados a ataques de pâ- nico, incluindo psicose, distúrbios delirantes, distúrbios de conversação, fo- bias, mania, delírio, episódios dissociativos incluindo amnésia dissociativa, fuga dissociativa e comportamento suicida dissociativo, autoflagelamento, comportamento agressivo ou violento, trauma, personalidade borderline, e psicose aguda tal como esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofrenia disorganizada, esquizofrenia catatônica, e esquizofrenia não diferenciada.
Exemplos de distúrbio neurodegenerativo que pode ser tratado utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a Doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, as doenças de priônio, doença do Neurônio Motor (MND), e Es- clerose Lateral Amiotrófica (ALS).
Exemplos de condições de dor que podem ser tratadas utilizan- do os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limi- tados a dor aguda, dor pós-operatória, dor crônica, dor nociceptiva, dor de câncer, dor neuropática e síndrome de dor psicogênica.
Exemplos de distúrbios de uso de substância que podem ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, po- rém não estão limitados à adição de fármaco, abuso de fármaco, hábito de fármaco, dependência de fármaco, síndrome de abstinência e dose excessi- va.
Exemplos de cânceres que podem ser tratados utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a melanoma, câncer estromal gastrointestinal (GIST), câncer de pulmão de célula pequena, e outros tumores sólidos.
Exemplos de doenças fibróticas que podem ser tratadas utilizan- do os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limi- tados à fibrose cardíaca, hepatite C (HCV), fibrose hepática, esteatoepatite não alcoólica (NASH), cirrose hepática, fibrose pulmonar, e fibrose da medu- la óssea.
Exemplos de doenças cardiovasculares que podem ser tratadas utilizando os compostos e composições da invenção incluem, porém não estão limitados a angina do peito, infarto do miocárdio, falência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, hipertensão, estenose arterial, e estenose veno- sa.
Em uma modalidade, compostos tendo a Fórmula (1), (2) ou (3) podem ser utilizados para tratar hipereosinofilia, fibrose, hipertensão pulmo- nar, glioma, e uma doença cardiovascular.
Além disso, a presente invenção fornece para o uso de um com- posto tendo a Fórmula (1), (2) ou (3), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas deste, e opcionalmente em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente, na fabrica- ção de um medicamento para tratar uma doença ou condição modulada por atividade de cinase, particularmente c-kit, PDGFRa, PDGFFtp, CSF1R, Abi, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC, EGFR, trkB, FG- FR3, FLT3, Fes, Lck1 Syk1 RAF, MKK4, MKK6, SAPK2p, BRK, KDR, c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes. Em modalidades particulares, os compostos da invenção são utilizados na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição modulada por PDGFRa, PDGFRp, o receptor de c-kit cinase, ou formas mutantes destes. Nos métodos acima para utilizar os compostos da invenção, um composto tendo a Fórmula (1), (2) ou (3) pode ser administrado a um siste- ma compreendendo células ou tecidos. Em outras modalidades, um compos- to tendo a Fórmula (1), (2) ou (3) pode ser administrado a um paciente hu- mano ou animal. Definições
"Alquila" refere-se a uma porção e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alcóxi e alquila substituída por halo, e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Uma alquila opcionalmente substituída, alquenila ou alquinila como utilizados aqui podem ser opcionalmente halo- gênioadas (por exemplo, CF3), ou podem ter um ou mais carbonos que é não substituído ou substituído com um heteroátomo, tal como NR, O ou S (por exemplo, -OCH2CH2O-, alquiltióis, tioalcóxi, alquilaminas, etc).
"Arila" refere-se a um anel aromático bicíclico ou monocíclico fundido contendo átomos de carbono. Por exemplo, arila pode ser fenila ou Naftila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
"Heteroarila" como utilizado aqui é como definido para arila aci- ma, onde um ou mais dos membros de anel é um heteroátomo. Exemplos de heteroarilas incluem, porém não estão limitados a piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, ben- zo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
Um "anel carbocíclico" como utilizado aqui refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policí- clico em ponte contendo átomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituídos, por exemplo, com =0. Exemplos de anel carbocíclico incluem, porém não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropileno, cicloexanona etc.
Um "anel heterocíclico" como utilizado aqui é como definido para um anel carbocíclico acima, em que um ou mais carbonos de anel é um he- teroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2-, ou -NR- em que R pode ser hidrogênio, Ci-4alquila ou um grupo de proteção. Exemplos de anel heterocíclico incluem, porém não es- tão limitados a morfolina, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidi- nila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc.
A menos que de outro modo indicado, quando um substituinte é julgado ser "opcionalmente substituído," entende-se que o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupo(s) individualmente e independentemente selecionado de, por exemplo, uma alquila opcionalmen- te halogênioada, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquinila, amida, amino, incluindo grupos amino mono- e di-substituídos, arila, arilóxi, ariltio, carbonila, carbocíclico, ciano, cicloalquila, halogênio, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, heterocíclico, hidróxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, perhaloalquila, perfluoroalquila, silila, sulfonila, tiocarbonila, tioci- anato, trihalometanossulfonila, e os compostos protegidos destes. Os grupos de proteção que podem formar os compostos protegidos dos substituintes acima são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser encon- trados em referências tais como Greene e Wuts, Protective Groups in ór- gãoic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Koci- enski, Protective Groups, Tieme Verlag, Nova Iorque, NY, 1994, que são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares como utilizados aqui são entendidos compreender a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são entendi- dos incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessaria- mente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como utilizado aqui se refe- re a um produto obtido da mistura ou combinação de ingredientes ativos, e inclui combinações tanto fixadas quanto não fixadas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixada" significa que os ingredientes ativos, por exem- plo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem úni- ca. O termo "combinação não fixada" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos admi- nistrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, concumitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite específico de tempo, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes ativos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredien- tes ativos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quanti- dade do composto de paciente que eliciará uma resposta médica ou biológi- ca em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
O termo "administração" ou "administrar" do composto de paci- ente significa fornecer um composto da invenção e pró-fármacos deste a um paciente em necessidade de tratamento.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significam alterações de amino- ácido únicas ou múltiplas da seqüência tipo selvagem. Um grupo de muta- ções (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui aminoácidos que formam a alça de ligação de fosfato para ATP (também conhecida como a alça P). Um segundo grupo de mutações (M351T, E355G) agrupa-se em proximidade íntima ao domínio catalítico. Um terceiro grupo de mutações (H396R/P) está localizado na alça de ativação, cuja conformação é o deslocamento molecu- lar que controla a ativação/inativação de cinase. Um quarto grupo de muta- ções (V289A, F311L, T315I, F317L) foi também relatado. A menos que de outra maneira relatado para esta invenção, Bcr-Abl refere-se ao tipo selva- gem e formas mutantes da enzima. Modos de realizar a invenção
A presente invenção fornece compostos e composições farma- cêuticas destes, que podem ser úteis como inibidores de proteína cinase.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula
(1): í f>- IXx ^r4
R2 (1)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: YeZ são independentemente CR ou N;
L é NR-C(O)1 C(O)NR1 C(O)NRC(O)NR, NRC(O)NR, N- RC(O)NRC(O), NRC(S)NRCO, NRS(O)0-2 ou NRCONRS(O)0-2;
R1 e R3 são independentemente halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR91 (CR2)kSR9,
ou uma opcionalmente substituída C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6alquinila;
R2 é CR2)kR6, (CR2)1^OR9, (CR2)1^NR7R8, ou uma opcionalmen- te substituída Ci-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6alquinila;
R4 é CR2)kR6, (CR2)kOR9, ou uma opcionalmente substituída C-i-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6alquinila;
R5 é H1 halo ou Ci-6 alquila;
R6 é uma opcionalmente substituída C3.7 cicloalquila, ou um op- cionalmente substituído de 5 a 12 membros arila, heterociclo ou heteroarila;
R7 e R8 são independentemente H, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR9, (CR2)k-R6, ou uma opcionalmente substituída Ci-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila; ou R7 e R8 juntamente com N em cada NR7R8 pode formar um anel opcionalmente substituído;
R9 é H, (CR2)k-R6, ou uma opcionalmente substituída C-|.6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila;
cada R é H ou Ci-6alquila tendo um carbono que é opcionalmente substituí- do ou substituído com N, O, =0, S; ou dois grupos alquileno em (CR2)k po- dem formar uma alquenila ou alquinila;
cada opcionalmente substituída C-ι-β alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila é opcionalmente halogenada ou opcionalmente substituída com Ν, O ou S; k é O - 6; e néO-2; contanto que L seja C(O)NRC(O)NR, NRC(O)NR1 NRC(O)NRC(O), N- RC(S)NRCO ou NRCONRS(O)0-2 quando R1 for halo, (CR2)kNR7R8 ou C5-S heterocicloalquila e R2 for C1-6 alquila.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula
(2):
10
15
20
R1
sL-R4
-N^O
R2 (2);
em que R1 é halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR9, (CR2)kSR9, ou uma C-i-6 alquila ou C2.6 alquenila opcionalmente substituída;
R2 é Ci-6 alquila, (CR2)R6', (CR2)^4OR9 ou (CR2)v4NR7R8;
R3 é halo ou Cv6 alquila;
R4 é Ci-6 alquila, (CR^O^-e alquila) ou (CR2)kR6;
R6 é uma opcionalmente substituída fenila, C3-7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S;
R6 é uma opcionalmente substituída fenila, C3.7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 12 membros contendo Ν, O ou S;
R7, R8 e R9 são independentemente H ou C^6 alquila; ou R7 e R8 juntos podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; e cada k é O a 4.
Em outras modalidades, a invenção fornece um composto de
Fórmula (3),
L-(CR2)kRe
R2 (3).
Na Fórmula (1) acima, (2) ou (3), outros substituintes para R1, R2 e R3 que estariam evidentes para aqueles versados na técnica podem ser utilizados. Por exemplo, R1 e R3 podem ser ciano, nitro, ou outros substituin- tes removedores de elétron ou doadores de elétron.
Compostos tendo a Fórmula (1), (2) ou (3) podem ser úteis como inibidores de proteína cinase. Por exemplo, compostos tendo a Fórmula (1), (2) ou (3), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos, pró- fármacos e isômeros destes, podem ser utilizados para o tratamento de uma condição ou doença mediada por cinase, tal como doenças mediadas por c- kit, PDGFRcc, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, FLT3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2P, BRK, KDR, c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados em combinação com um segundo agente terapêutico, para melhorar uma condi- ção mediada por uma proteína cinase, tal como uma condição mediada por c-kit, PDGFRa ou PDGFRp. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um segundo agente te- rapêutico para tratar asma. Por exemplo, o segundo agente terapêutico pode ser um broncodilatador, um agente anti-inflamatório, um antagonista de Ieu- cotrieno, ou um bloqueador de IgE. Os compostos da invenção podem também ser utilizados em
combinação com um agente quimioterápico para tratar um distúrbio prolifera- tivo celular, incluindo porém não limitado a, linfoma, osteosarcoma, melano- ma, ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireóide, ovário, pan- creático, neuronal, pulmão, uterino ou gastrointestinal. Exemplos de agentes quimioterápicos que podem ser utilizados nas composições e métodos da invenção incluem, porém não estão limitados a antraciclinas, agentes de al- quilação (por exemplo, mitomicina C), sulfonatos de alquila, aziridinas, etile- niminas, metilmelaminas, mostardas de nitrogênio, nitrosouréias, antibióti- cos, antimetabolitos, análogos de ácido fólico (por exemplo, inibidores de di- hidrofolato redutase tal como metotrexato), análogos de purina, análogos de pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes contendo platina, interferonas, e interleucinas. Exemplos particulares de agentes quimioterápicos conheci- dos que podem ser utilizados nas composições e métodos da invenção in- cluem, porém não são limitados a, busulfan, improsulfan, piposulfan, benzo- depa, carboquona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida, trimetilolomelamina, clorambu- cil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de oxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobroman, aclacinomicinas, actinomicina F(1), an- tramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, daunomicina, 6-diazo-5-oxo-1- norleucina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, no- galamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinoestatina, zorubi- cina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluorouracil, tegafur, L-asparaginase, pulmozima, aceglatona, glicosídeo de aldofosfamida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, carboplatina, cisplatina, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptínio, etoglucid, etoposida, flutamida, nitrato de galio, hidroxiu- réia, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleucina-2, lentinan, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentoestati- na, fenamet, pirarubicina, ácido podofilínico, 2-etil-hidrazida, procarbazina, razoxano, sizofiran, espirogermânio, paclitaxel, tamoxifeno, teniposida, ácido tenuazônico, triaziquona, 2,2,,2"-triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vin- cristina, e vindesina. Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção modulam a atividade de proteína ti- rosina cinases e são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que as prote- ína tirosina cinases contribuem para a patologia e/ou sintomalogia da doen- ça, particularmente c-kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC1 EGFR, trkB, FGFR3, FLT3, Fes, Lck1 Syk1 RAF, MKK4, MKK6, SAPK2P, BRK1 KDR, c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes. c-Kit
Os mastócitos são elementos de tecido derivados de um sub- grupo particular de células tronco hematopoiéticas que expressam os antí- genos CD34, c-kit e CD13. Mastócitos são caracterizados por sua heteroge- neidade, não apenas considerando a localização de tecido e estrutura, po- rém também nos níveis funcionais e histoquímicos. Os progenitores de mas- tócitos imaturos circulam na corrente sangüínea e diferenciam-se em vários tecidos. Estes processos de diferenciação e proliferação são sob a influência de citocinas, um de importância sendo o Fator de Célula Tronco (SCF), tam- bém denominado Iigante de Kit, fator de Steel ou Fator de Crescimento de Mastócito. O receptor de Fator de Célula Tronco é codificado pelo protoon- cogene, c-kit, que é expressa em células progenitoras hematopoiéticas, mastócitos, células germinativas, células intersticiais de Cajal (ICC), e alguns tumores humanos, e é também expressa por células não-hematopoiéticas.
As tirosina cinases são proteínas do tipo receptor ou tipo não- receptor, que transfere o fosfato terminal de ATP para resíduos de tirosina de proteína, desse modo ativando ou inativando as séries de reação de transdução de sinal. O receptor de Fator de Célula Tronco, c-kit, é uma pro- teína tirosina cinase receptora de transmembrana Tipo Ill que inicia o cres- cimento celular e proliferação das cascatas de transdução de sinal em res- posta à ligação de SCF. A ligação de receptor de c-kit por SCF induz sua dimerização seguida por sua transforilação, induzindo ao recrutamento e ativação de vários substratos intracitoplásmico. Estes substratos ativados induzem as séries de reação de sinalização intracelular múltiplas responsá- veis pela proliferação e ativação celular. Estas proteínas são conhecidas por estarem envolvidas em muitos mecanismos celulares, que no caso de rom- pimento, induzem a distúrbios tais como proliferação e migração celular a- normal, bem como inflamação. Os compostos da presente invenção podem exibir processos celulares envolvendo SCF, tal como inibindo a autofosfori- lação de receptor de SCF e ativação estimulada por SCF de MAPK cinase (proteína cinase ativada por mitogênio).
A atividade da proteína tirosina cinase receptora de c-kit é regu- lada em células normais, e a atividade funcional normal do produto de gene de c-kit é importante para a manutenção de hematopoiese normal, melano- gênese, genetogênese, e crescimento e diferenciação de mastócitos. Além de sua importância em atividades fisiológicas celulares normais, c-kit de- sempenha um papel nos aspectos biológicos de certos cânceres humanos, e atividade de c-kit cinase desregulada é implicada na patogênese de cânce- res humanos, e em certos tipos de tumores. A proliferação de crescimento de célula de tumor mediada por c-kit pode ocorrer por uma mutação especí- fica do polipeptídeo de c-kit que resulta em ativação independente de Iigante ou por estimulação antócrina do receptor. No primeiro caso, mutações que causam ativação constitutiva de atividade de c-kit cinase na ausência de Ii- gação de SCF são implicadas em cânceres humanos malignos, incluindo tumores de célula germinativa, tumores de mastócitos, tumores estrumais gastrointestinais, câncer de pulmão de célula pequena, melanoma, câncer de mama, leucemia mielogenosa aguda, neuroblastoma e mastocitose.
Os mastócitos presentes em tecidos de pacientes estão implica- dos em ou contribuem para a gênese de doenças tais como doenças auto imunes (esclerose múltipla, artrite reumatóide, doenças do intestino inflama- tória (IBD)), doenças alérgicas (sinusite alérgica, rinite alérgica e asma), an- giogênese de tumor, doenças inflamatórias, e cistite intersticial. Nestas do- enças, os mastócitos participam na destruição de tecidos liberando um co- quetel de diferentes proteases e mediadores tais como histamina, proteases neutras, mediadores derivados de lipídeo (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), e várias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL- 6, IL-8, TNF-A, GM-CSF, MIP-LA, MIP-Ibl MIP-2 e IFN-y).
Humanos são mais e mais aflitos em sociedades modernas com distúrbios alérgicos tais como sinusite alérgica, rinite alérgica e asma. Por exemplo, nos EUA apenas é estimado que mais do que 87 milhões de pes- soas estão enfrentando alguma forma de doenças alérgicas. Estas doenças alérgicas incluem rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafilática, urti- cária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea e inflamação da pele por mordida de inseto, porém a asma brônquica é a mais predominante e recorrente doença severamente afligindo a população humana.
Asma é caracterizada por obstrução do fluxo aéreo, sensibilida- de hiper brônquica e inflamação das vias aéreas. Inflamação das vias aé- reas é o principal fator no desenvolvimento e perpetuação de asma. Em as- ma alérgica, alérgenos são supostos iniciarem o processo inflamatório indu- zindo à resposta mediada por T-linfócito (TH2) que resulta na produção de IgE específico de alérgeno. IgE liga-se a seu receptor de alta afinidade FceRI em mastócitos pulmonares, disparando uma resposta alérgica imediata do tipo I (mediada por IgE).
A ativação de mastócito induz a diversas respostas efetoras, tais como secreção de mediadores alérgicos, proteases, quimiocinas tais como MCP-1 e RANTES, leucotrienos, prostaglandinas e neurotrofinas; e indução de transcrição de gene de citocina (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFA e GM-CSF). Estes mediadores contribuem para criar o fenótipo asmático por seus efeitos sobre as células endoteliais, células de músculo liso e fibroblastos e sobre a matriz extracelular, e recrutando outras células inflamatórias.
Os mastócitos podem desempenhar um papel em asma como sugerido pelo tratamento de anticorpo monoclonal anti-IgE humanizado. O racional de terapia de anti-IgE é especificamente alvejar IgE com o resultado de inativação de anti-IgE livre e interrompendo também a produção de IgE. Além disso, visto que os níveis de IgE são um principal regulador do nível de expressão de receptor de IgE FceRI, um objetivo desta terapia é diminuir a expressão de FceRI sobre os mastócitos e basófilos, e, como uma conse- qüência, diminuir a capacidade destas células serem ativadas. A capacida- de da terapia anti-IgE para diminuir a expressão de FccRI foi demonstrada sobre basófilos. O decréscimo em expressão de FceRI em basófilos está associado com um decréscimo na capacidade de basófilos secretarem me- diadores em ativação. Os inibidores de c-kit podem também ser utilizados no tratamen- to de diabetes mellitus dependente de insulina (NLDDM), também conhecida como diabetes do tipo II, uma doença crônica que aparece quando a insulina é ineficiente na promoção de captação de glicose pelas células, resultando em níveis aumentados de glicose no sangue. Esta doença afeta cerca de 100 milhões de pessoas em todo o mundo, 75% das quais são obesas no momento do diagnóstico. Durante muitos anos, a falência da regulação de captação de glicose infux ao desenvolvimento de diabetes do tipo II, e o ní- vel de glicose no sangue precisa ser regulado com produtos médicos. Final- mente, o nível de glicose sangüínea desregulada é responsável por vasos sangüíneos, danos de rim e olho, bem como doenças cardiovasculares. Es- tes danos de tecido contribuem para a mortalidade em diabetes.
Além disso, a ativação de mastócitos em diferentes estímulos tais como estresse, trauma, infecção bem como neurotransmissores, podem participar na exacerbação do desequilíbrio químico causando distúrbios do CNS. Mais especificamente, os mastócitos podem desgranular os mastócitos e são estimulados por neurotransmissores comuns tais como neurotensina, somatostatina, substância P e acetilcolina, por fatores de crescimento ou sobrevivência, notavelmente tais como NGF. Os mastócitos envolvidos na resposta a tais estímulos podem ser as células de mastócitos cerebrais, po- rém também outras células de mastócios, que liberam o conteúdo de seus grânulos na corrente sangüínea que finalmente atingem os neurônios sensó- rio, motores ou cerebrais. O manchamento dos mastócitos cerebrais é tipo manchamento de CTMC, porém mostra o padrão secretor de MMC, impli- cando que eles consituem um subgrupo particular de mastócitos apresen- tando especificidades.
Seguindo a ativação de mastócitos, os grânulos liberados libe- ram vários fatores capazes de modular e alterar a neurotransmissão e so- brevivência de neurônios. Entre tais fatores, a serotonina é importante visto que um aumento do nível de serotonina livre foi observado em pacientes deprimidos. Alternativamente, a explosão súbita de serotonina pode ser se- guida por um período de interrupção de serotonina, induzindo à dor e enxa- queca. Como uma conseqüência, acredita-se que os mastócitos exacerbam de maneira autócrina ou ou parácrina a desregulação de neurotransmissor. Por exemplo, a liberação de neurotransmissores induzida por ansiedade ou estresse tais como a serotonina ativa os mastócitos, que por sua vez liberam o contudo de seus grânulos, também contribuindo para o desequilíbrio quí- mico e no cérebro induzindo a distúrbios do CNS.
Outros mediadores liberados por mastócitos podem ser catego- rizados em neurotransmissores vasoativos, nociceptivos, proinflamatórios e outros neurotransmissores. Tomados juntos, estes fatores são capazes de induzir distúrbio maior na atividade de neurônios, se eles forem neurônios sensórios, motores, ou do CNS. Além disso, pacientes afligidos com masto- citose são mais inclinados a desenvolver distúrbios do CNS do que a popu- lação normal. Isto pode ser explicado pela presença de mutações de ativa- ção no receptor de c-kit, que induz à desgranulação de mastócitos e uma explosão de fatores que contribuem para o desequilíbrio químico e alteração de neurotransmissão.
Em alguns casos, os mastócitos ativados podem também parti- cipar na destruição de tecidos neuronais liberando um coquetel de diferentes proteases e mediadores categorizados nos três grupos: mediadores associ- ados ao grânulo pré-formado (histamina, proteoglicans, e proteases neu- tras), mediadores derivados de lipídeo (prostaglandinas, tromboxanos e Ieu- cotrienos), e várias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-A, GM-CSF, MIP-LA, MIP-Ib, MIP-2 e IFN-y). A liberação por mastócitos ativa- dos de mediadores (TNF- A, histamina, leucotrienos, prostaglandinas etc.) bem como proteases podem i) induzir a inflamação e vasodilatação e ii) par- ticipar na destruição neuronal de processo de tecido. A inibição de atividade de c-kit reduz a proliferação celular, depauperando os mastócitos responsá- veis por doenças e/ou condições, desse modo sugerindo um papel para a utilização de inibidores de c-kit no tratamento de doenças e/ou condições dependentes de c-kit, tais como distúrbios de CNS.
Os mastócitos foram identificados estarem envolvidos em ou contribuir para a dependência de fármaco e sintomas de abstinência. A de- pendência de fármaco é o resultado de um fenômeno chamado tolerância, que é a necessidade de aumentar a dose do fármaco para manter seu efeito total, e de dependência física, que é o hábito do corpo a um fármaco. Quan- do a ingestão de um fármaco é descontinuada, o indivíduo pode experimen- tar a síndrome de abstinência desagradável.
A ativação de mastócitos por diferentes fármacos, incluindo, po- rém não limitado a, derivados salicílicos, derivados de morfolina, opióides, heroína, anfetaminas, álcool, nicotina, analgésicos, anestésicos, e ansiolíti- cos resulta na desgranulação de mastócitos, que participam na exacerbação do desequilíbrio químico responsável pelo hábito de fármaco e síndrome de abstinência. Seguindo a ativação de mastócitos, grânulos liberados liberam vários fatores capazes de modular e alterar a neurotransmissão. Entre tais fatores está a morfina que é ligada ou armazenada em grânulos de mastóci- tos. O fumo de tabaco também induz à liberação de mediadores de mastóci- tos caninos e modula a produção de prostaglandina induzindo à asma. Além disso, os pacientes afligidos com mastocitose são mais inclinados a desen- volver distúrbios de uso de substância, do que a população normal. Isto po- de ser explicado pela presença de mutações de ativação no receptor de c- kit, que induz a desgranulação de mastócitos e uma explosão de fatores que contribuem para o desequilíbrio químico e alteração de neurotransmissão.
Atualmente, não existe nenhum tratamento que forneça alívio e ajude aos indivíduos à retirada de sua adição de substância. Os inibidores de c-kit podem ser utilizados para tratar distúrbios de abuso de substância, particularmente a adição de fármaco, abuso de fármaco, hábito de fármaco, dependência de fármaco, síndrome de abstinência e dose excessiva, com- preendendo administrar um composto capaz de depauperar os mastócitos para um nível de tal tratamento.
c-Kit tem uma homologia substancial para o receptor de PDGF e para o receptor de CSF-1 (c-Fms). Investigações em várias linhagens celula- res eritróide e mielóides indicam uma expressão do gene c-Kit em estágios anteriores de diferenciação (André e outro, Oncogene 1989 4:1047-1049). Certos tumores tais como células de glioblastoma igualmente exibem uma expressão pronunciada do c-Kit.
PDGF (Fator de Crescimento derivado de Plaaueta
PDGF (Fator de Crescimento derivado de Plaqueta) é um fator de crescimento que ocorre comumente, que desempenha um papel impor- tante, tanto em desenvolvimento normal quanto também em proliferação ce- lular patológica, tal como é observado em carcinogenese e em doenças das células de músculo liso de vasos sangüíneos, por exemplo, em aterosclero- se e trombose. Compostos da invenção podem inibir a atividadede receptor de PDGF (PDGFR), e podem, portanto, ser adequados para o tratamento de doenças de tumor, tais como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, e tu- mores do cólon, mama e ovário.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados não apenas como uma substância inibidora de tumor, por exemplo em câncer de pulmão de célula pequena, porém também como um agente para tratar dis- túrbios proliferativos não-malignos, tais como aterosclerose, trombose, pso- ríase, escleroderma e fibrose. Compostos da presente invenção podem tam- bém ser úteis para a preparação de células tronco, por exemplo, para com- bater o efeito hemotóxico de agentes quimioterápicos, tal como 5- fluorouracila; e podem também ser úteis para o tratamento de asma e hipe- reosinofilia. Compostos da invenção podem especialmente ser utilizados para o tratamento de doenças, que respondem a uma inibição da PDGF re- ceptora cinse.
Compostos da presente invenção podem exibir efeitos úteis no tratamento de distúrbios que surgem como um resultado de transplante, por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição a tecido, tal como bronquiolite obliterante (OB)1 isto é, uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alogênicos. Ao contrário dos pacientes sem OB, aqueles com OB freqüentemente mostram uma concentração elevada de PDGF em fluidos de lavagem broncoalveolar. Compostos da presente invenção podem também ser eficazes
contra fibrose e contra doenças associadas com migração e proliferação ce- lular de músulo liso vascular (onde PDGF e PDGFR freqüentemente também desempenham um papel), tal como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conseqüências destes paa a proliferação ou migração de células de músculo liso vascular in vitro e in vivo pode ser demonstrada pela adminis- tração dos compostos da presente invenção, e também investigando seu efeito sobre o espessamento da íntima vascular seguindo o dano mecânico in vivo.
CSFIR(FMS)
A proteína codificada por este gene é o receptor para o fator 1 de estimulação de colônia, uma citocina que controla a produção, diferencia- ção e função de macrófagos. CSFR1 media a maioria se não todos os efei- tos biológicos desta citocina. A proteína codificada é um receptor de trans- membrana de tirosina cinase da família de receptor de CSF1/PDGF de tíro- sina-proteína cinases. As mutações neste gene foram associadas com uma predisposição à malignidade mielóide. (Veja, por exemplo, Casas e outro, Leuk. Lymfoma 2003, 44:1935-41).
Abi, Trk, Svk. Ras. Raf, MAPK, TGF3, FGFR3, c-Src, SAPK, Lck, Fes, Csk
Abelson tirosina cinase (isto é, Abi, c-Abl) está envolvida na re- gulação do ciclo celular, na resposta celular ao estresse genotóxico, e na transmissão envolvida na regulação do ciclo celular, na resposta celular ao estresse genotóxico, e na transmissão de informação em torno do ambiente celular através da sinalização de integrin. A proteína Abl parece servir um papel complexo como um módulo celular que integra sinais de várias fontes extracelulare e intracelulares e que influencia decisões com respeito ao ciclo celular e apoptose. A Abelson tirosina cinase inclui derivados de sub-tipo tais como a fusão quimérica (oncoproteína) BCR-AbI com tirosina cinase ativida- de desregulada ou o v-Abl.
A proteína de fusão BCR-AbL é um resultado de uma transloca- ção recíproca que funde-se ao proto-oncogene Abl com o gene Bcr. BCR- AbL é então capaz de transformar as células B por meio do aumento de ati- vidade mitogênica. Este aumento resulta em uma redução de sensibilidade à apoptose, bem como, alterando a adesão e o alojamento de células progeni- toras de CML BCR-AbL é importante na patogênese de 95% de leucemia mie- Iogenosa crônica (CML) e 10% de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (GLEEVEC®) é um inibidor da BCR-AbI tirosina cinase oncogênica e é utili- zado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (CML). Entretanto, alguns pacientes no estágio de crise do tipo "blast crisis" de CML são resis- tentes a nt a STI-571 devido a mutações na. Para 22 mutações foram repor- tadas até esta data. Tais como G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Compostos da presente invenção podem inibir a abi cinase, por exemplo, v-abl cinase. Os compostos da presente invenção podem também inibir a BCR-AbI cinase tipo selvagem e mutações de BCR-AbI cinase, e desse modo pode ser adequada para o tratamento de câncer positivo de Bcr-abl e doenças de tumor, tais como Ieucemias (especialmente leucemia mielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde os mecanismos espe- cialmente apoptótico de ação são encontrados). Compostos da presente in- venção podem também ser eficazes contra células tronco leucêmicass, e podem ser potencialmente úteis para a purificação destas células in vitro após a remoção das referidas células (por exemplo, remoção de medula ós- sea), e reimplante das células uma vez que elas foram purificadas de células de câncer (por exemplo, reimplante de células de medula óssea purificada). A família Trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) é
capaz de controlar o crescimento e sobrevivência de célula de tumor, bem como diferenciação, migração e metástase. A série de reação de sinaliza- ção a jusante dos receptores Trk envolve uma cascata de ativação de MAPK por meio dos genes Shc, Ras, ERK-1 e ERK-2 ativados, e a série de trans- dução PLC-gama (Sugimoto e outro, Jpn J Câncer Res. 2001, 92: 152-60). Existe evidência de que as Trk tirosina cinases desempenham um papel no desenvolvimento de uma variedade de cânceres incluindo, por exemplo, câncer de mama e próstata. (Guate e outro, Expression of p75LNGFR and Trk Neurotrophin Receptors in Normal and Neoplastic Human Prostate, BJU Int. 1999, 84:495 502; Tagliabue e outro, J. Biol Chem. 2000, 275:5388 5394.) . Além disso, existe evicência de que a mediação da sinalização de Trk cinase fornecerá os efeitos biológicos benéficos. (LeSauteur e outro, Adv. Behav. Biol. 1998, 49:615 625; Zhu e outro, (1999) J. Clin. Oncology, 1999, 17:2419 28; Friess e outro, Annals of Surgery 1999, 230:615-24.)
Syk é uma tirosina cinase que desempenha um papel importante em desgranulação de mastócito e ativação de eosinófilo. Consequentemen- te, a Syk cinase está implicada em vários distúrbios alérgicos, particularmen- te asma. Foi mostrado que Syk liga-se à cadeia gama fosforilada do receptor FceRI por meio dos domínios SH2 de terminal N e é importante para sinali- zação a jusante.
A série de reação de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK media a resposta celular para sinais de crescimento. Ras é mutado em uma forma oncogênica em -15% de câncer humano. A família Raf pertence à seri- na/treonina proteína cinase e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1). B-Raf pode ter um papel prominente na formação de certos tumores sem nenhum requisito para um alelo Ras ativado (Nature 2002, 417:949- 954). As mutações B-Raf foram detectadas em uma grande percentagem de melanomas malignos.
Tratamentos médicos existentes para melanoma são limitados em sua eficássia, especialmente para melanomas de estágio tardio. Os compostos da presente invenção também inibem processos celulares envol- vendo a b-Raf cinase, provendo uma nova oportunidade terapêutica para tratamento de doeças humanas, especialmente melanoma.
As proteína cinases ativadas por mitógeno (MAPKs) são mem- bros de séries de transdução de sinal conservados que ativam os fatores de transcrição, fatores de translação e outras moléculas alvo em resposta a uma variedade de sinais extracelulares. As MAPKs são ativadas por fosfori- lação em um motivo de fosforilação dual são ativadas por fosforilação em um motivo de fosforilação dual tendo a seqüência Thr-X-Tyr por proteína cinase cinases ativadas por mitogênio (MKKs). Em eucariotas maiores, o papel fi- siológico de sinalização de MAPK foi correlacionado com eventos celulares tais como proliferação, oncogênese, desenvolvimento e diferenciação. Con- sequentemente, a capacidade de regular a transdução de sinal por meio destas séries de reação (particularmente por meio de MKK4 e MKK6) pode induzir ao desenvolvimento de tratamentos e prevenir terapias para doenças humanas associadas à sinalização de MAPK, tais como doenças inflamató- rias, doenças auto imunes e câncer.
Múltiplas formas de p38 MAPK (α, β, γ, δ), cada qual codificada um um gene separado, faz parte de uma cascata de cinase envolvida na resposta de células a uma variedade de estímulos, incluindo estresse osmó- tico, luz UV e eventos mediados por citocina. Estas quatro isoformas de p38 são supostas regularem diferentes aspectos de sinalização intracelular. Sua ativação é parte de uma cascata de eventos de sinalização que induz à sín- tese e produção de citocinas pró-inflamatórias tipo TNFa. Funções P38 por fosforilação de substratos a jusante que incluem outras cinases e fatores de transcrição. Agentes que inibem a p38 cinase foram mostrados bloquearem a produção de citocinas, incluindo, porém não limitados a TNFa, IL-6, IL-8 e IL-1 β.
Monócitos de sangue periférico (PBMCs) foram mostrados ex-
pressarem e secretarem citocinas pró-inflamatórias quando estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS) in vitro. Inibidores de P38 eficazmente bloqueiam este efeito quando PBMCs são pré-tratados com tais compostos antes da estimulação com LPS. Os inibidores de P38 são eficazes em modelos ani- mais de doença inflamatória. Os efeitos destrutivos de muitos estados de doença são causados por super produção de citocinas pró-inflamatórias. A capacidade de inibidores de p38 regularem esta super produção torna-os úteis como agentes modificadores da doença.
As moléculas que bloqueiam a função de p38 foram mostradas serem eficazes na inibição de reabsorção ósssea, inflamação, e outras pato- logias com base imune e inflamação. Desse modo, um inibidor p38 seguro e eficaz fornece um método para tratar doenças debilitantes que podem ser reguladas por modulação de sinalização de p38. Portanto, compostos da invenção que inibem a atividade de p38 são úteis para o tratamento de in- flamação, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, doenças auto-immunes e para o tratamento de outras doenças mediadas por citocina.
Fator-beta de crescimento transformante (TGF3) denota uma superfamília de proteínas que incluem, por exemplo, TGFpi, TGFP2, e TGFP3, que são moduladores pleotrópicos de crescimento e diferenciação celular, desenvolvimento embriônico e ósseo, formação de matriz extracelu- lar, hematopoiese, respostas imune e inflamatória. Os membros da família TGFp iniciam as trilhas de sinalização intracelular induzindo finalmente a expressão de genes que regulam o ciclo celular, respostas proliferativas de controle, ou referem-se às proteínas matriz extracelular que mediam a sinali- zação celular externa, adesão celular, migração e comunicação intercelular.
Consequentemente, os compostos da invenção que são inibido- res da série de reação de sinalização intracelular TGFp são produtos tera- pêuticos úteis para doenças fibroproliperativa, incluindo distúrbios dos rins associados à atividade de TGFp desregulada e fibrose excessiva incluindo glomerulonefrite (GN), tais como GN proliferativa mesanquimatoma tal como GN proliferativa mesangial, GN imune, e GN crescêntica. Outras condições renais incluem nefropatia renal, fibrose intersticial renal, fibrose real, em pa- cientes de transplante recebendo ciclosporina, e nefropatia associada com HIV. Distúrbios vasculares de colágeno incluem esclerose sistêmica pro- gressiva, polimiosite, escleroderma, dermatomiosite, fasciíte eosinofílica, morféia, ou aqueles associados com a ocorrência de síndrome de Raynaud. Fibroses pulmonares resultantes de atividade de TGFp excessiva incluem síndrome da angústia respiratória de adulto, COPD, fibrose pulmonar idiopá- tica, e fibrose pulmonar intersticial freqüentemente associada com distúrbios auto imunes, tais como lúpus eritematoso sistêmico e escleroderma, contato químico, ou alergias. Outro distúrbio autoimune associado com característi- cas fibroproliferativas é a artrite reumatóide. Condições fibroproliferativas podem estar associadas com procedimentos oculares cirúrgicos. Tais proce- dimentos incluem cirurgia de refixação retinal acompanhando vitreoretinopa- tia proliferativa, extração de catarata com implante de lente intraocular, e cirurgia de drenagem pós-glaucoma. Receptor 3 de fator de crescimento de fibroblasto foi mostrado
exercer um efeito regulador negativo sobre o crescimento ósseo e uma inibi- ção de proliferação de condrócito. A displasia tanatofórica é causada por diferentes mutações em receptor 3 de fator de crescimento de fibroblasto. Uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de tirosina cinase constituti- va que ativa o fator Statl, induzindo à expressão de um inibidor do ciclo ce- lular, interrupção de crescimento e desenvolvimento anormal (Su e outro, Nature 1997, 386:288-292). FGFR3 é também freqüentemente expresso em cânceres do tipo mieloma múltiplo.
A cinase, c-Src, transmite sinais oncogênicos de muitos recepto- res. Por exemplo, a superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumores induz à ativação constitutiva de c-src, que é característica para a célula ma- ligna, porém ausente da célula normal. Por outro lado, os camundongos de- ficientes na expressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando uma participação essencial de c-src em função de osteoclasto e um possível envolvimento em distúrbios relacionados.
A família de S6 proteína cinases ribossômicas humanas consiste em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K e p70S6 Kb). As proteína S6 proteína cinases ribossômicas desem- penham importantes funções pleotrópicas, entre elas está um papel essen- cial na regulação de translação de mRNA durante a biossíntese de proteína (Eur. J. Biochem 2000, 267(21): 6321-30; Exp Cell Res. 1999, 253 (1):100-9; Mol Cell Endocrinol. 1999, 151(1-2):65-77). A fosforilação da proteína ribos- sômica S6 por p70S6 foi também implicada na regulação de motilidade celu- lar (lmmunol. Cell Biol. 2000, 78(4):447-51) e cell growth (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2000, 65:101-27), e portanto, pode ser importante em metás- tese de tumor, a resposta imune e reparo de tecido, bem como outras condi- ções de doença.
As SAPK's (também chamadas "jun N-terminal cinases" ou "JNK's") são uma família de proteína cinases que representa a penúltima etapa em séries de reação de transdução de sinal que resultam em ativação do fator de transcrição c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvida na transcrição de genes que codificam prote- ínas envolvidas no reparo de DNA que é danificado devido aos insultos ge- notóxicos. Agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula impedem o reparo de DNA e sensibilizam a célula para aquelas modalidades terapêu- ticas de câncer que agem induzindo dano ao DNA.
Lck desempenha um papel em sinalização de célula T. Os ca- mundongos que não têm o gene Lck têm uma fraca capacidade de desen- volver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo de sinalização de célula T sugere que os inibidores de Lck podem ser úteis para tratar do- ença auto imune tal como artrite reumatóide.
Fes é fortemente expresso em células hematopoiéticas mielói- des e está implicado em ambas as trilhas de sinalização de diferenciação e de sobrevivência em leucócitos mielóides. CSK está implicado em cânceres, particularmente cânceres colorretal e de mama.
De acordo com técnicas anteriores, a presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar qualquer das doenças o distúr- bios descritos acima em um paciente em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), (2) ou (3), ou um sal farmacaeuticamente aceitável destes. Para qualquer dos usos acima, a do- sagem requerida variará dependendo do modo de administração, da condi- ção particular a ser tratada e o efeito desejado. (Veja, "Administration e Pharmaceutical Compositions," infra).
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do paciente, da potência do composto utilizado e ou- tros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem ob- tidos sistemicamene em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exem- plo, humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenien- temente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia em forma retardada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de aprox. 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi- dos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamen- te aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farma- ceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de misturação, granulação ou revestimento. Por exemplo, com- posições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreen- dendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos, juntamente com c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, traga- canto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; e se desejado, d) disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seus sais de sódio, misturas efervescentes; e /ou e) absorventes, colorantes, flavorizantes e adoçantess. As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados de emulsões ou suspensões graxas.
As composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvan- tes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes, ou emulsi- ficantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias tera- peuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmi- cas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente acei- táveis absorvíveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem que compreende um membro de reforço, um reservatório, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma bar- reira controladora da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele. As formulações transdérmicas de matriz podem também ser utilizadas. As formulações ade- quadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, podem ser solu- ções aquosas, unguentos, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias imunomoduladoras ou anti- inflamatórias, por exemplo, quando utilizadas em combinação com ciclospo- rina, rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destes, por exemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou com- postos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexa- to, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, mofetila de mico- fenolato, 15-deoxiespergualina, anticorpos imunossupressores, especial- mente anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus Iigan- tes, ou outros compostos imunomoduladores, tais como CTLA41g. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados variarão dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição que está sendo tratada e desse modo em diante.
A invenção também provê combinações farmacêuticas, por e- xemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farma- ceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit pode compre- ender instruções para sua administração.
Processos para Preparar Compostos da Invenção
Procedimentos gerais (A-N) para preparar os compostos da in- 5 venção são descritos nos Exemplos, infra. Nas reações descritas, grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, podem ser protegidos para evi- tasr sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção conven- cionais podem ser utilizados de acordo com prática padrão, por exemplo, 10 veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Che- mistry", John Wiley e Sons, 1991.
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente acei- 15 tável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente acei- tável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceu- ticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou 20 intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven- ção podem ser preparadas do correspondente sal de adição de base ou sal de adição de ácido de, respectivamente, por exemplo, um composto da in- venção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na cor- 25 respondente base livre por tratamento com uma base adequada (por exem- plo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no correspondente ácido livre por tratamento com um ácido ade- quado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Os compostos da invenção em forma não oxidada podem ser
preparados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni- trila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem 5 ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para maiores detalhes veja Saulnier e outros, (1994), Bioorga- nic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró- fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto não derivado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por 10 exemplo, 1,1 -cloridrato de aciloxialquilcarbano, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção 20 pode ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos tais como dioxi- na, tetra-hidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este- reoisômeros por reação de uma mistura racêmica do composto com um a- 25 gente de resolução oticamene ativo para formar um par de compostos dias- tereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiôme- ros oticamente puros. A resolução de enantiômeros pode ser realizada utili- zando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, ou utilizando complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos 30 cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidade, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Os di- astereômeros podem ser separados por cromatografia, ou por técnicas de separação/resolução com base em diferenças em solubilidade. O enantiô- mero oticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de re- solução, por quaisquer métodos práticos que não resultariam em racemiza- 5 ção. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontra- da em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Race- mates e Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981.
Em sumário, os compostos tendo a Fórmula (1), (2) ou (3) po- dem ser preparados por um processo que envolve:
(a) que os procedimentos gerais como descrito nos Exemplos; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com- posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-
to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não-derivado da in- venção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não-derivada.
Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, porém não limitar a invenção. À medida que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa- rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito 30 nos Exemplos a seguir. Alguém versado na técnica apreciará que os exem- plos abaixo sejam apenas representativos de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem- conhecidos possam ser similarmente utilizados.
Exemplo 1
Síntese de Intermediários
3-(5-amino-2-metilfenil)-7-cloro-1 -metil-1.6-naftiridin-2( 1 H)-ona (8)
Esquema 1
Em um frasco de 2 litros são colocados 1,3-acetonadicarboxilato de dietila 1 (160 g, 0,79 mol), ortoformiato de trietila (129 g, 0,87 mol), e ani- drido acético (161 g, 1,58 mol). A mistura resultante é aquecida para 120 0C 10 durante 1,5 hora. A mistura é resfriada para ta e os voláteis são removidos por destilação a vácuo (150-200 mm de Hg) a 90 -100 0C. Óleo amarelo- claro é coletado no condensador. O resíduo deixado no frasco é então res- friado em um banho de gelo e misturado com 30% de amônia (65 mL). A reação é deixada descansar no banho de gelo durante 1 hora e é em segui- 15 da acidificada com HCI a 2N em pH < 5. A mistura é concentrada em vácuo e o produto bruto é purificado utilizando cromatografia instantânea (acetato de etila : éter de petróleo = 1 : 1). O produto 2 é isolado como óleo incolor.
Éster etílico de ácido 4,6-di-hidroxinicotínico 2 (5 g, 0,3 mol) é misturado com POCI3 (500 mL) em um frasco de 2 litros e aquecido para 110 0C durante 3 horas. Após resfriar para ta, a maior parte do POCI3 é removida em vácuo. O produto de cor escura bruto é vertido em uma pequena quanti- dade de mistura de gelo - água, e neutralizado com carbonato de sódio satu- rado aquoso. O produto é extraído duas vezes com acetato de etila. A ca-
5 mada orgânica combinada é lavada utilizando cloreto de sódio saturado a- quoso e secada sobre Na2SO,*. Purificação utilizando cromatografia instan- tânea (acetato de etila : éter de petróleo = 1:3) fornece o produto, éster etí- Iico de ácido 4,6-dicloronicotínico 3, como um sólido branco. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 10 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Éster etílico de ácido 4,6-dicloronicotínico 3 (43 g, 195 mmols) é dissolvido em acetonitrila (600 mL), resfriado para 0 0C e metilamina (125 mL de uma solução de água a 40%, 977 mmols) é lentamente adicionada. A reação é agitada a 0 0C durante 30 minutos e aquecida para ta durante mais 15 três horas. Solvente é removido em vácuo e o produto bruto é purificado uti- lizando cromatografia instantânea (acetato de etila : éter de petróleo = 1 : 1). O produto 4 é isolado como um sólido branco. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,66 (s, 1H), 8,12 (bs, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Éster etílico de ácido 6-cloro-4-metilaminonicotínico 4 (33 g, 156
mmols) é dissolvido em THF anidro (500 mL) e resfriado para -78 0C. À solu- ção é lentamente adicionada uma solução de LAH (12,5 g, 329 mmols) em THF (500 mL). Após a adição estar completa, a reação é mantida a -78 0C durante 1 hora. A mistura é aquecida para ta e uma pequena quantidade de 25 MeOH : acetato de etila = 1 : 1 é lentamente adicionada para destruir o ex- cesso de LAH. O produto bruto é filtrado através de um tampão de celite e é lavado duas vezes utilizando acetato de etila. Após remoção do solvente em vácuo, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea (acetato de etila : éter de petróleo = 1 : 1). O produto 5 é obtido como um sólido bran- 30 CO. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,36 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,55 (bs, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,89 (d, J= 5,1 Hz, 3H).
Composto 5 (20 g, 116 mmols) é dissolvido em DCM (250 mL) e MnO2 (100 g, 1,16 mol) é adicionado. A reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida filtrada através de um tampão de celi- te e lavada utilizando acetato de etila. Após remoção do solvente em vácuo,
6 é obtido e é utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 9,85 (s, 1H), 8,59 (bs, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,96 (d, J= 5,1 Hz, 3H).
6-Cloro-4-metilamino-piridina-3-carbaldeído 6 (19,8 g, 116 mmols) é misturado com éster metílico de ácido 2-(5-amino-2-metil- fenil)acético 7 (27 g, 151 mmols) e carbonato de potássio (48,1 g, 348 10 mmols) em DMF (1 L). A mistura é aquecida para 100 0C durante 16 horas. Após resfriar para ta e remover o solvente em vácuo, o produto bruto é puri- ficado utilizando cromatografia instantânea (acetato de etila : éter de petróleo = 1 : 1). O composto título 8 é obtido como um sólido pálido. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,1 15 Hz, 1H), 6,74 (dd, J= 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
2-(5-amino-2-metilfenil)acetato de metila (7)
9
Borano, 2MyTHF Me'S'CI
°íN seco THF1 temperatu- DIEA, DCM 0”C a O2N
OH ra ambiente, 18 horas OH temperatura ambien- OMs horas 12 CN
10 te, 1 hora 11
NaCN
Me0H/H20= 1:1 refluxo, 14 horas
KOH
H2N
H2/Pd*C
fy' Hei ιίΎ
-- O2N^iiiS
MeOH. refluxo. 14
EOKIemperatura * Ί
0, OMe ambiente, 6 horas QJ~-0Me horas QJ^0H
^ 14 13
Esquema 2
Ácido 2-Metil-5-nitrobenzóico 9 (125 g, 690 mmols) é dissolvido
em THF anidro (1,25 L). Após adição de borano (517 mL de uma solução a 2 M em THF, 1,04 mol), a reação é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação é resfriada bruscamente utilizando uma solução aquosa de carbonato de potássio (112,5 g em 2,5 L). Após remoção de THF em vá- 25 cuo, a solução aquosa é extraída com DCM e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração e re- moção do solvente em vácuo, o produto 10 é obtido como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
(2-Metil-5-nitrofenil)metanol 10 (96 g, 574 mmols) é dissolvido 5 em DCM anidro (2,5 L), resfriado para 0 0C, tratado com cloreto de metanos- sulfonila (72 g, 632 mmols) e di-isopropiletilamina (89 g, 689 mmols) durante 30 minutos. A reação é aquecida para ta e agitada durante mais 30 minutos. Ela é resfriada bruscamente por adição de água (600 mL). A camada orgâni- ca é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Após 10 remoção do solvente em vácuo, o produto 11 é isolado como óleo amarelo e utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução de 11 bruto (141 g, 0,575 mol) em acetonitrila (4 L) é adicionado cianeto de sódio (84,4 g, 1,7 mol), e a mistura resultante é aquecida ao refluxo durante 8 horas. A reação é resfriada para ta e solvente 15 é removido em vácuo. O produto bruto é dissolvido em DCM e filtrado. O filtrado é lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio. Após remo- ver o solvente em vácuo, o produto bruto é purificado utilizando cromatogra- fia instantânea (acetato de etila : éter de petróleo = 1 : 1). O produto 12 é obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, J= 2,4 20 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
2-(2-Metil-5-nitrofenil)etanonitrila 12 (87 g, 494 mmols) é dissol- vida em metanol : água = 1 : 1 (1,2 L). Hidróxido de potássio (277 g, 4,94 mois) em água (1 L) é adicionado e a reação é aquecida ao refluxo durante 25 14 horas. Após resfriar para ta e remover o metanol em vácuo, a camada aquosa é lavada com DCM e éter. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. Após remoção do solvente em vácuo, o produto 13 é obtido como um sólido laranja. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,07 (m, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,43 30 (s, 3H).
Ácido 2-(2-Metil-5-nitrofenil)acético 13 (30 g, 154 mmols) é dis- solvido em metanol (700 mL) e HCI (79 mL de uma solução a 4 M em 1,4- dioxano, 316 mmols) é adicionado. A reação é aquecida ao refluxo durante
14 horas. Após resfriar para ta e remover o solvente em vácuo, o produto bruto é dissolvido em água (500 mL) e basificado para pH > 12 utilizando hidróxido de sódio a 2N. A solução é extraída utilizando acetato de etila e a 5 camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Após remoção do solvente em vácuo, o produto 14 é ob- tido como um sólido amarelo-escuro. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,06 (m, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
Éster metílico de ácido 2-(2-Metil-5-nitrofenil)acético 14 (32 g, 10 153 mmols) é dissolvido em etanol (750 mL). A esta solução são adiciona- dos 10% de paládio sobre carbono (3,2 g). Após purgar o frasco de reação de oxigênio, um balão carregado com hidrogênio é adaptado. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após remover o catali- sador por filtração através de um tampão de celite e remover o solvente em 15 vácuo, o produto bruto é purificado utilizando cromatografia instantânea (a- cetato de etila : éter de petróleo = 5 : 1). O produto 7 é isolado como um óleo amarelo. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 6,9 (d, J= 7,8 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 3,69 (s, 3H).
3-(5-amino-2-metilfenil)-1.7-dimetil-1,6-naftiridin-2( 1 HVona (15)
AlMe3
Esquema 3
A uma solução de 3-(5-amino-2-metilfenil)-7-cloro-1-metil-1,6- naftiridin-2-ona 8 (0,53 mmol) em dioxano (3 mL) são adicionados trifenilfos- fina (0,08 mmol), Pd2(dba)3 (16 umols) e trimetilalumínio (0,8 mL de uma so- lução a 2,0 molar em tolueno). A mistura é desgaseificada durante 10 minu- 25 tos e em seguida o frasco de reação selado e aquecido por meio de micro- ondas durante 10 minutos a 150 °C. A reação é resfriada para ta e vertida em 1M de HCI (30mL) e lavada com EtOAc. A camadas aquosa é tornada básica com 3M de NaOH e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camada or- gânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e re- duzidas até a secura. O óleo amarelo bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica com diclorometano, 3 a 5% de MeOH como eluente para produzir um sólido vídreo amarelo 15. 1H RMN (400MHz, CDCb) δ 8,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 8,4,
2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (m/z) (M+1)+: 280,1.
3-(5-Amino-2-metil-fenil)-7-metil-1 -fenil-1 H-\ 1.61naftiridin-2-ona (20)
QEt Anilina (3 eq),
Dioxano, 100°C
16
17
1. LiAIH4, THF OEt 2. MnO2, CHCI3
AIMe3
Pd(Ph3P)4
Dioxano
81%
Esquema 4
Éster etílico de ácido 4,6-dicloronicotínico 16 (500 mg, 2,27
mmols) é dissolvido em dioxano anidro (10 mL) e anilina (0,66 mL, 7,72 mmols) é adicionada. A reação é agitada a 100 0C durante a noite. O solven- te é removido em vácuo e o produto bruto é purificado utilizando cromatogra- fia instantânea (hexano : acetato de etila = 10 : 1) para fornecer éster etílico
de ácido 6-cloro-4-fenilamino-nicotínico 17. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 9,77 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
Éster etílico de ácido 6-Cloro-4-fenilaminonicotínico 17 (35 mg, 0,126 mmol) é dissolvido em 1,2 mL de THF anidro e resfriado para -78 0C.
À solução é lentamente adicionada uma solução de LAH (1M em THF, 0,14 mL, 0,14 mmol). Após a adição estar completa, a reação é mantida a -78 0C durante mais uma hora. A mistura é aquecida para ta durante 2 horas e uma pequena quantidade de MeOH : acetato de etila = 1 : 1 é lentamente adicio- nada para destruir o excesso de LAH. O produto bruto é filtrado através de um tampão de celite e lavado com acetato de etila. Após remoção do solven- te em vácuo, o produto bruto é purificado utilizando cromatografia instantâ- 5 nea (hexano : acetato de etila = 4 : 1). O álcool correspondente é obtido co- mo um sólido amarelo. O álcool (26 mg, 0,11 mmol) é dissolvido em DCM (2 mL) e MnO2 (56 mg, 0,55 mmol) é adicionado. A reação é agitada em tem- peratura ambiente durante a noite, em seguida filtrada através de um tam- pão de celite e lavada com acetato de etila. Após remoção do solvente em 10 vácuo, 6-cloro-4-fenilamino-piridina-3-carbaldeído 18 é obtido e utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
6-Cloro-4-fenilamino-piridina-3-carbaldeído 18 (21 mg, 0,09 mmol) é misturado com éster metílico de ácido 2-(5-amino-2-metil- fenil)acético 7 (18 mg, 0,1 mmol) e carbonato de potássio (37 mg, 0,27 15 mmol) em DMF (2 mL). A mistura é aquecida para 100 0C durante 16 horas. Após resfriar para ta e remover o solvente em vácuo, o produto bruto é puri- ficado utilizando cromatografia instantânea (hexano : acetato de etila = 1 : 1). O composto do título 3-(5-amino-2-metil-fenil)-7-cloro-1-fenil-1/-/-
[1,6]naftiridin-2-ona 19 é obtido como um sólido pálido. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,47 -7,51 (dt 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,05 (s, 3H).
Um frasconete é carregado com 19 (208 mg, 0,575 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol) e Ph3P (37 mg, 0,14 mmol). O frasconete é
evacuado e recarregado com N2. Dioxano (12 mL) é adicionado ao frascone- te e a solução é tratada com AIMe3 (0,86 mL de uma solução a 2M em he- xano, 1,72 mmol). A mistura é aquecida em um forno de microondas a 140°C durante 20 minutos. O frasconete é resfriado para ta e a mistura é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução de Na- 30 OH a 1N, solução de NaHCO3 saturada e salmoura. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto é purificado utilizando cromatografia instantânea (hexano: acetato de etila = 2:1) para fornecer 3-(5-amino-2-metil-fenil)-7- metil-1 -fenil-1 H-[\ ,6]naftiridin-2-ona 20. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,60 (brs, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
3-bromo-5-(trifluorometil)-N-(3-(1,2-di-hidro-1,7-dimetil-2-oxo-1.6-naftiridin-3-
15
Esquema 5
A uma solução de ácido 3-bromo-5-trifluorometil-benzóico 21 (193 mg, 0,716 mmol) em DMF (5 mL) são adicionados HATU (272 mg, 0,716 mmol) e di-isopropiletilamina (278 mg, 2,15 mmols) em temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada durante 2 minutos. Uma solução de 3-(5-amino-2-metil-fenil)-1,7-dimetil-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona 15 (200 mg, 0,716 mmol) em DMF (5 mL) é adicionada. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc, e lavada com salmoura três vezes. A camada orgânica é secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia automatizada para fornecer o pro- duto desejado 22 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DM- SO-Cl6) δ 10,50 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Ácido 3-( 1.7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilbenzóico (29) Esquema 6
3-Bromo-4-metilbenzoato de metila 23 (2,28 g, 10,0 mmols), és- ter borônico (10 mmols), CsF (3,04 g, 20,0 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,16 g, 1 mmol) são adicionados a um frasco Schlenk de 10 mL equipado com uma 5 barra agitadora. O frasco é evacuado e recarregado com nitrogênio cinco vezes. THF (8 mL) é adicionado por seringa. O frasco Schlenk é selado e aquecido a 140QC durante 20 minutos sob condições de microondas. Após a reação estar completa, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissol- vido em DCM (200 mL) e lavado com água. A fase orgânica é secada com 10 Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 1:7) fornece uma mistura de dois isômeros que pode ser utilizada na próxima etapa sem outra purificação.
A mistura contendo 3-alil-4-metilbenzoato de metila 24 (1,18 g, 15 6,18 mmols) é dissolvido em CCI4 : ACN : H2O (60 mL : 60 mL : 80 mL). em seguida NaIO4 (6,6 g) e RuCI3H2O (0,21 g) são adicionados. A mistura rea- cional é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura é vertida em água (100 mL) e extraída com DCM (100 mL). A camada orgâni- ca é secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir produto bruto. 20 Produto bruto 25 é dissolvido em MeOH (100 mL) e TMSCHN2 (18,0 mL, 2M em hexano) é adicionado lentamente à solução. A mistura reacional é agita- da em temperatura ambiente durante mais 10 minutos. Após a reação estar completa, o solvente é removido para fornecer um produto bruto 26 que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Of6) δ 7,86 (s, 1H), 7,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 10 Hz, 1H),
3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 5H), 2,34 (s, 3H). LC/MS (M+Na, m/z): 245.
6-Cloro-4-metilamino-piridina-3-carbaldeído 6 (233 mg, 1,36
mmol) é misturado com 3-((metoxicarbonil)metil)-4-metilbenzoato de metila
26 (303 mg, 1,36 mmol) e carbonato de potássio (564 mg, 4,08 mmols) em DMF (8 mL). A mistura é aquecida para 100 0C durante 16 horas. Após res- friar para ta e remover o solvente em vácuo, o produto bruto é purificado uti- Iizando cromatografia instantânea (acetato de etila: hexano = 1:1). Compos- to 27 é obtido como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Of6) δ 8,73 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,88 (dd, J= 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J= 9,4 Hz1 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). LC/MS (M+Na, m/z): 365, 367.
3-(1,7-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-
metilbenzoato de metila 27 (3 g, 8,6 mmols), AIMe3 (13,2 mL, 26,4 mmols), PPh3 (318 mg, 1,29 mmol) e Pd2(dba)3 (240 mg, 0,018 mmol) são adiciona- dos a um frasco Schlenk de 50 mL equipado com uma barra agitadora. O frasco é evacuado e recarregado com nitrogênio cinco vezes. 1,4-Dioxano 20 (50 mL) é adicionado por seringa. O frasco Schlenk é selado e aquecido a 100 0C durante 16 horas. Após a reação estar completa, HCI a 1N é adicio- nado lentamente (100 mL) para resfriar bruscamente a reação. A mistura é extraída com DCM (200 mL). A fase orgânica é novamente lavada com HCI a 1N (2 X 50 mL). A fase aquosa combinada é tratada com LiOH a 6N até 25 pH = 10. O sólido amarelo é filtrado e secado sob vácuo para fornecer pro- duto 28, que é purificado por cromatografia em sílica-gel (5-10% de MeOH em DCM). LC/MS (M+1, m/z):323,1.
3-(1,7-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilbenzoato de metila 28 (3 g, 9 mmols) é suspenso em uma mistura de MeOH/água (1:1, mL) e tratado com NaOH ( 2,2 g, 55 mmols) a 80 gC duran- te 2 horas. MeOH é removido em vácuo. A mistura resultante é acidificada para pH = 7, e o produto sólido é filtrado e lavado com água e secado duran- 10
15
20
25
te a noite para produzir 29. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-de) δ 8,8 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). LC/MS (M+1, m/z): 309,1.
isocianato_de_3-(1.7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1.6-naftiridin-3-il)-4-
metilbenzoíla (31)
1) SOCI2, refluxo, 2 CO2H horas
2) amônia, temperatura ambiente
NHg Cloreto de Oxalila
O DCE, refluxo, 2 horas
Esquema 7
Uma solução de ácido 3-(1,7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-4-metilbenzóico 29 (620 mg, 2 mmols) em SOCI2 (2 mL) é a- quecida ao refluxo durante 2 horas. Excesso de SOCI2 é removido em vá- cuo, e 0 sólido resultante é suspenso em THF e adicionado à amônia aquo- sa em temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado e secado sob vá- cuo para produzir 30 como um sólido branco. LC/MS (M+1, m/z): 308,1.
3-(1,7-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilbenzamida 30 (310 mg, 1 mmol) é aquecida com cloreto de oxalila (1 mL) em 1,2-dicloroetano (2 mL) ao refluxo durante 2 horas. Solvente é eva- porado para fornecer 31 como um sólido branco que é utilizado sem purifica- ção.
Preparação de compostos exemplares Exemplo 2
3-(5-amino-2-metilfenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona (A1) Procedimento geral A
A uma solução de 3-(5-amino-2-metil-fenil)-7-cloro-1-metil-1H-
[1,6]naftiridin-2-ona 8 (749 mg, 2,50 mmols) e cloreto de 3- trifluorometilbenzoíla (521 mg, 2,50 mmols) em DCM (25 mL) é adicionada di-isopropiletilamina (452 mg, 3,5 mmols) a 0 °C. A mistura reacional é a- quecida para ta e agitada durante 16 horas. O solvente é removido em vá- cuo. O resíduo é purificado por cromatografia automatizada com um gradien- te de acetato de etila : hexano (0 : 100 a 100 : 0) para fornecer o produto 5 desejado A1 como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Compostos de estrutura de tipo A podem também ser feitos com o mesmo procedimento utilizando outras naftiridinonas N-substituídas que podem ser sintetizadas de acordo com Esquema 4. Tabela 1 descreve com- postos preparados seguindo procedimentos descritos no Exemplo 2, utili- zando reagentes apropriados.
Tabela 1
ANs Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 Pi" 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,61 N---' HN-Í (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), O 8,01 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60*7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,59 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,12 (s, 3H); MS m/z 534,1 (M+1) A Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 2 ^ F-j-F 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,78 CU .N .-O X. (s, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), M I CLnX- 8,29 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 H (brs, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,86-3,93 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,40-1,50 (m, 4H); MS m/z 674,2 (M+1) Exemplo 3
Ν-Γ3-Π .7-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-M .61naftiridin-3-il)-4-metil-fenin-3-(4-etil- piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (B1)
Procedimento geral B
A uma solução de sal de HCI de ácido 3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-
trifluorometil-benzóico (15,0 mg, 0,044 mmol) e di-isopropiletilamina (21 uL, 0,121 mmol) em DMF (0,8 mL), é adicionado HATU (16,5 mg, 0,043 mmol). Após agitar durante 10 minutos em temperatura ambiente, uma solução de
3-(5-amino-2-metil-fenil)-1,7-dimetil-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona 15 (11,4 mg, 0,041 mmol) em DMF (0,25 mL) é adicionada à reação. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com DMSO (1 mL) e purificada por LCMS para fornecer o composto título B1 como um sal de TFA. MS m/z 564,5 (M + 1). Tabela 2 descreve compostos preparados seguindo procedimen- tos descritos no Exemplo 3, utilizando reagentes apropriados.
Tabela 2
♦
B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 F-F I MS m/z 564,5 (M+1) F 2 ^ --- " 1H RMN (400MHz, cfe-DMSO) I δ 10,44 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 466,2 (M+1) 3 I 1H RMN (400MHz, CZ6-DMSO) δ 10,31 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 476,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 4 ° 1H RMN (400MHz, drDMSO) )Üj » δ 10,16 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), I 8,07 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 412,2 (M+1) ^300k 1H RMN (400MHz, CZe-DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,55 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 412,2 (M+1) 6 . jO^h^Sdo? 1H RMN (400MHz, CZirDMSO) I I δ 9,90 (S, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,24(d, J = 8,0Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 427,2 (M+1) 7 O 1H RMN (400MHz, ck-DMSO) F1Üi tr γ00ϊ δ 10,4 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), j[ ° Ij 8,07 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), , 2,15 (s, 3H). MS m/z 420,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 8 I MS m/z 414,2 (M+1) 9 I 1H RMN (400MHz, Cl6-DMSO) δ 10,2 (S, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,07 (S, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 428,2 (M+1) oO^a^OL 1H RMN (400MHz, Gf6-DMSO) I δ 10,2 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,4Hz, 3H). MS m/z 412,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 11 _VOOk 1H RMN (400MHz, GfrDMSO) I δ 10,2 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2Hz, 3H). MS m/z 440,2 (M+1) 12 ' ! JÔf 1H RMN (400MHz, Gf6-DMSO) O N \ δ 9,78 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), I 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS m/z 387,1 (M+1) 13 O^N ---^ 1H RMN (400MHz, Cl6-DMSO) δ 10,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). MS m/z 428,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 14 Crv N --- ^ 1H RMN (400MHz, cfe-DMSO) I δ 9,96 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 374,1 (M+1) I 1H RMN (400MHz, GfirDMSO) δ 10,08 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (S, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 390,1 (M+1) 16 Hj. JOC^ 1H RMN (400MHz, GfrDMSO) <πρ 1i^DOl δ 11,5 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), XW/ O^N 9,05 (S, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 ---ο (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 453,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 17 jO^^lOOL 1H RMN (400MHz, cfe-DMSO) I δ 10,4 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). MS m/z 399.1 (M+1) 18 OP^ajAXX 1H RMN (400MHz, GfrDMSO) /O 1 δ 9,94 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS m/z 442,2 (M+1) 19 oA^ODl 1H RMN (400MHz, afg-DMSO) o n δ 10,23 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), r° 1 8,08 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,36 (t, J= 6,8Hz, 3H). MS m/z 428,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) I I 1H RMN (400MHz, Cf6-DMSO) δ 10,04 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). MS m/z 428,2 (M+1) 21 θΛ^Ο£Χ 1H RMN (400MHz, GferDMSO) δ 10,46 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS m/z 399,2 (M+1) 22 ci^Oa" 1H RMN (400MHz, Gf6-DMSO) I δ 10,31 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,4Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 432,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 23 ODtaH γΟΟί 1H RMN (400MHz, Cl6-DMSO) I δ 9,12 (s, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,84 (d, J =9,2 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). MS m/z 435,2 (M+1) 24 ^ JOtaWj^ODk 1H RMN (400MHz, Qf6-DMSO) ΌΟ'^Ν δ 10,2 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), F I 8,07 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, J =8,8Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 432,2 (M+1) J O' ^ --- 1H RMN (400MHz, Gf6-DMSO) δ 9,62 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0Hz,1 H), 6,66 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). MS m/z 402,2 (M+1) B N9 Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 26 N N 1H RMN (400MHz, CZ6-DMSO) I δ 10,5 (S, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS m/z 441,1 (M+1) 27 'γ MS m/z 449,1 (M+1) Cl 1 28 OOr^jAKX 1H RMN (400MHz, CZ6-DMSO) I δ 10,32 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 448,1 (M+1) 29 O0^^O0k 1H RMN (400MHz, drDMSO) N --- cr δ 9,75 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), H I 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J =9,2Hz, 1H), 3,74 (S, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). MS m/z 439,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) H í? fY 1H RMN (400MHz, Gfe-DMSO) O H XJQl δ 10,6 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), I 9,10 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,22 (s, 9H). MS m/z 484,2 (M+1) 31 .JOtaS^DO? 1H RMN (400MHz, cfe-DMSO) O N ON^^^ δ 10,3 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), I 8,78 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (S, 1H), 7,65 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,95(d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 415,2 (M+1) 32 Cr 1H RMN (400MHz, afe-DMSO) I δ 10,5 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 415,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 33 ^rV^ooi 1H RMN (400MHz, GfrDMSO) / O N ^ δ 10,7 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), ' I 8,06 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,29 (d, J =9,6Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 389,1 (M+1) 34 I 1H RMN (400MHz, CfrDMSO) δ 10,36 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). MS m/z 388,2 (M+1) O' 'N ---^ 1H RMN (400MHz, c/rDMSO) I δ 9,94 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (S, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,2Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). MS m/z 430,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 36 iPbJDDl 1H RMN (400MHz, cfe-DMSO) I δ 10,25 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 389,1 (M+1) 37 I 1H RMN (400MHz, drDMSO) δ 9,73 (S, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (S, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 388,2 (M+1) 38 nS joc^. MS m/z 423,2 (M+1) /TiPl \Jy 39 rU "j^MX 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ / çr^Kf 9,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 ' I (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). MS m/z 419,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 40 I 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ 9,30 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,03 (S, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). MS m/z 405,1 (M+1) 41 f^s jDOl 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ I 10,51 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 452,1 (M+1) 42 ©r a^^JOOL 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ I 10,3 (s, 1H), 9,07 (S, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 384,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 43 pV ϊ Jjf ^ 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ ' I 10,58 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 457,2 (M+1) 44 HN O MS m/z 424,2 (M+1) I 45 Cn^JOOL 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ I 9,82 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,24 (m, 2H). MS m/z 390,5 (M+1) 46 vOr^jJSCX 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ O N ^ 10,5 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,14 (m, 3H). MS m/z 409,2 (M+1) B N9 Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 47 O? 1 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ y </γ^ 10,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,13 (m, 3H). MS m/z414,2 (M+1) 48 I 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ 10,19 (s, 1H), 9,05 (S, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,38 (m, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 398,2 (M+1) 49 h í jDf 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ \W/ O^N 11,9 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), Cl 9,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,70 (S, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS m/z 457,4 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 50 N ÍJQT 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ I 9,26 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS m/z 391,1 (M+1) 51 «Jt. JOG^ MS m/z 388,5 (M+1) g ^jDOl ' I 52 cr1 n ^ MS m/z 390,1 (M+1) I 53 I MS m/z 404,1 (M+1) 54 s SjQC^ MS m/z 404,1 (M+1) I 55 Ss^r MS m/z 405,1 (M+1) N O^ I 56 HWj K^^fjlf)! MS m/z 406,1 (M+1) I B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 57 b C/ή' ν>--- MS m/z 468,1 (M+1) I 58 N (Τ'Ν--- ^ MS m/z 391,1 (M+1) I 59 F MS m/z 486,1 (M+1) /N^O Tc, 60 i F__F 1H RMN 400 MHz (Acetona- F d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (S, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,23 (s, 3H); MS m/z 565,2 (M+1) 61 ^OOC^NyjO 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,97 (s,1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 398,2 (M+1) B N8 Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 62 \ WJ---^ 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ / 9,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,29 (t, 3H); MS m/z 352,1 (M+1) 63 \ O HN-^ ^ 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ N=^ ' 9,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,77 (s, 1H), 2,36 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 0,99 (t, 3H); MS m/z 350,1 (M+1) 64 rf 1H RMN 400 MHz (Acetona- d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,88 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,41 (t, 3H); MS m/z 496,3 (M+1) 65 I F+F MS m/z 532,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 66 F MS m/z 578,3 (M+1) 67 ^OÒCaÁí 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) OFf δ 10,55 (s, 1H), 9,00-8,99 (m, 1H), 8,18 (S, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00- 7,97 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 470,1 (M+1) 68 OH 1H RMN 400 MHz (Acetona- O d6) 0 9,82 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), ^OÒC^kÍ^ 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (m, 8H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,23 (s, 3H); MS m/z 580,3 (M+1) 69 F 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) I F+F δ 10,69 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), ^DÓCvMw 8,62 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,04 r^F (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/z 520,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 70 F 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) Tf TCX^ δ 9,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,76 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,27 (t, 3H); MS m/z 564,3 (M+1) 71 JOOk "x^rV 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ I 8,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,67 (S, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); MS m/z 446,2(M+1) 72 rf- 1H RMN 400 MHz (Acetona- -&t4 d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), Cl 7,79 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,42 (t, 3H); MS m/z 530,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 73 I ?' 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,70 (S, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS m/z 452,1 (M+1) 74 OH 1H RMN 400 MHz (Acetona- ò d6) 0 9,80 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), XJÚOváy 8,19 (S, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS m/z 551,2 (M+1) 75 I 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ \ .N. ^O 8,93 (S, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,79 ΊΟΟ^^ιΐΊΓΑα (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS m/z 418,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 76 n0mIj^OCX 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) ^ 0 IjJ ^ δ 10,57 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 385,2 (M+1) 77 ^jpr Sj^DOl 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) O O N ^ δ 10,1 (S, 1H), 9,07 (s, 1H), r 8,06 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz1 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,83 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS m/z 473,2 (M+1) 78 %rV^x» MS m/z 438,2 (M+1) 79 ^Co JÜC^ 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) tj H'^OCX δ 10,2 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), O [VI ^ 8,07 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS m/z 509,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 80 Cl 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) O N δ 10,3 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), I 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (S, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS m/z 487,2 (M+1) 81 N 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) I δ 10,6 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS m/z 552,1 (M+1) 82 \W/ O Ijl ^ 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) δ 10,4 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); MS m/z 440,1 (M+1) 83 U MS m/z 374,1 (M+1) O fji ^ B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 84 Cy H^OCX MS m/z 404,2 (M+1) o y ^ 85 O N ^ MS m/z 401,1 (M+1) 86 cs 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ / O^rvi^ --- - 8.73 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (S, 1H), 3.74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS m/z 403,1 (M+1) 87 ^XA J0G^ MS m/z 428,2 (M+1) u»^OOL O N I 88 O N ^ MS m/z 420,2 (M+1) 89 N JL JOG^ MS m/z 402,2 (M+1) ) ° 90 jÔi k^aXX MS m/z 419,2(M+1) Cl O fjj ^ B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 91 F O IjJ ^ MS m/z 403,2 (M+1) 92 O IjJ ^ MS m/z 385,1 M+1) 93 fVa MS m/z 473,1 M+1) nPT"jOúl 94 ^0^ "yúúi 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ I 9,07 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); MS m/z 441,2 (M+1) 95 jOCv- 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ρΛ XXfI^jOOL 9,02 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 I (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS m/z 468,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 96 jDOi 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ F γ 0 9,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 F I (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS m/z 438,1 (M+1) 97 F O 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ I 9,03 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,27 (ddd, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (S, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,83 (S, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS m/z 470,1 (M+1) 98 ρ><0Λκ^^Ο0ϊ 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ O IjJ 9.01 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03 (d, IH), 7,76 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98 (t, 3H); MS m/z 448.1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 99 Om1MOCl 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ [ ON 9,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 ---N I (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (t, 2H), 1,78 (s, 3H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 465,2 (M+1) 100 I 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,79 (s, 6H); MS m/z 451,2 (M+1) 101 H°<^X JÚC^^ 1H RMN (400MHz, CD3OD, My ^JÚÚL rotamer) δ 9,01 (s, 1H), 8,19 (t, O N 0,5H), 8,06 (t, 0,5H), 8,05 (s, I 1H), 7,87 (d, 0,5H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, 0,5H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H); MS m/z 451,2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 102 0r 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ O N ^ 9,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 Γ°\ (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,58 (s, 6H); MS m/z 456,2 (M+1) 103 Όά^νΟΑ 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,02 (s, 1H), 8,05 (S, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS m/z 450,2 (M+1) 104 ο N 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,01 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS m/z 486,1 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 105 v-Jt 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ ^0^0 O 9,00 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,79 (dd, 1H), 1,66 (dd, 1H); MS m/z 449,2 (M+1) 106 O N ^ 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,01 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (S, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,16 (s, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,51 (s, 3H); MS m/z 454,2 (M+1) 107 Or1 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ I O N 9.02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79 \^o I (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,47 (dt, 1H), 7,44(dt, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,69 (hept, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,34 (d, 6H); MS m/z 442.2 (M+1) B Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 108 O N 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,03 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,81 (s, 6H); MS m/z 452,2 (M+1) 109 ^ O N ^ 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ I 9,07 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,63 (s, 6H); MS m/z 443,2 (M+1) 110 f^s jDüt 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ O N 9.01 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,17 I (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (t, 3H); MS m/z 449.1 (M+1) Exemplo 4
/V-f4-Metil-3-(7-metil-2-oxo-1 -fenil-1,2-di-hidro-r 1,61naftiridin-3-il)-fenin-3-(4- metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (C1)
Procedimento geral C 10
15
Me
A uma solução de amina 20 (18,7 mg, 0,0548 mmol) e ácido 3- (trifluorometil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzóico (21,4 mg, 0,065 mmol) em DCM (1 mL) e DMF (0,3 mL) são adicionados di-isopropiletilamina (28 μί, 0,16 mmol) e HATU (21 mg, 0,082 mmol). A mistura é agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Solvente é removido em vácuo e o produto bruto é purificado utilizando cromatografia instantânea (hexano : acetato de etila = 2:1) para fornecer C1. 1H RMN (400MHz, DMSOd6) δ 10,36 (s, 1H),
8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,70-7,73 (m, 3H), 7,58-7,67 (m, 4H), 7,40-7,42 (m,2H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,25-3,30 (m, 4H), 2,3-2,50 (m, 4H), 2,40(s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s,3H).
Compostos de estrutura de tipo C podem também ser feitos com o mesmo procedimento utilizando outras naftiridinonas N-substituídas, que podem ser sintetizadas de acordo com Esquema 4. Tabela 3 descreve compostos preparados seguindo procedimentos descritos no Exemplo 4, utilizando reagentes apropriados.
Tabe a 3 C Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 9 + 1H RMN (400MHz, DMSOd6) δ o 10,36 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,70-7,73 (m, 3H), 7,58-7,67 (m, 4H), 7,40-7,42 (m,2H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,25- 3,30 (m, 4H), 2,3-2,50 (m, 4H), 2,40(s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s,3H); MS m/z 612,3 (M+1) C Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 2 O )---' λ-Ν 1H RMN 400 MHz (Acetona-d6) δ y--- NH O N-\ 9,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, yí O 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,19 (s, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); MS m/z 545,3 (M+1) 3 9 4* 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,97 x^àCvvé1»- (brs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (brs, 1H), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,37 (S, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) 2,18 (s, 3H); MS m/z 594,2 (M+1) 4 OH 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9 ó 10,34 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, ^0ÔCXaA/ 1H), 7,70-7,71 (m, 3H), 7,63-7,67 Sz^f (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,30(s, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,64- 3,73 (m, 2H), 2,99-3,03 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,82-1,85 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H); MS m/z 613,2 (M+1) I C Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 9o ψ 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,83 ^QÒC^uò·· -n (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59-7,71 (m, τΛχχ 6H), 7,35-7,38 (m, 3H), 7,28 (d, H 1H), 6,50 (s, 1H), 3,80-3,89 (m, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,55-1,65 (m, 2H); MS m/z 654,3 (M+1) 6 O )---' V-N 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ Vnh o n---v 10,35 (S, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,97 (s, -^CrÓ f O 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 F F (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d. 1H), 4,39-4,40 (m, 2H), 3,52-3,53 (m, 5H), 2,93- 2,99 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,60- 2,61 (m, 2H), 2,41 (q, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 2H); MS m/z 691,3 (M+1) 7 d^dP^ 1H RMN 400 MHz (Acetona-d6) δ O )-' V-N 9,91 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,30 (d, Vnh o N---v 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78 +© 0 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,71 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (m, 4H); MS m/z 551,2 (M+1) C N9 Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 8 O )---' V-N 1H RMN 400 MHz (Acetona-Cl6) δ y-NH O N---V \ 9,19 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS m/z 559,3 (M+1) 9 o V 1H RMN 400 MHz (Acetona-d6) δ ^^ ---\ 9,16 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (s, N=^ / 1H), 7,91 (m, 3H), 7,67 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (m, 4H) ; MS m/z 551,2 (M+1) dnãP^ 1H RMN 400 MHz (Acetona-d6) δ O )-' V-N 9.22 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,21 (s, y-NH O N---\ \ 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78 F '-' (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,47 (m, 2H), 2.23 (s, 3H); MS m/z 565,2 (M+1) C N2 Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 11 / \ b-° 1H RMN 400 MHz (Acetona-de) δ ° )--- 9,19 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, ^---/ ---Λ 1H), 7,94 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,68 N=V / (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); MS m/z 565,2 (M+1) 12 Q )---' V-N 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,71 4<Γ ‘ (brs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), F N---' 7,95 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,46-7,59 (m, 6H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,38 (brs, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS m/z 514,2 (M+1) 13 O P-Lf 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ^OÚC^HjyUQ 10,42 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60-7,67 (, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,61- 4,65 (m, 1H), 2,58-2,66 (m„ 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20-2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,93-1,97 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H); MS m/z 627,3 (M+1) C Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 14 OH 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9 6 10,44 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71-7,72 (m, 3H), 7,56-7,67 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,26-3,29 (m, 2H), 2,56-2,58 (m, 4H), 2,44 (t, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS m/z 642,3 (M+1) Exemplo 5
N-\3-(1.7-Dimetil-2-oxo-1.2-di-hidro-f1,61naftiridin-3-il)-4-metil-feniri-3- piperazin-1 -il-5-trifluorometil-benzamida (D1)
Um tubo selado é carregado com 3-bromo-A/-[3-(1,7-dimetil-2- oxo-1,2-di-hidro-[1,6]naftiridin-3-il)-4-metil-fenil]-5-trifluorometil-benzamida 22 (25 mg, 0,047 mmol), piperazina (4,9 mg, 0,056 mmol), Pd2(dba)3 (4,3 mg, 0,0047 mmol), terc-butóxido de sódio (6,3 mg, 0,066 mmol), BINAP (5,9 mg, 10 0,094 mmol), e tolueno (0,30 mL) sob atmosfera de nitrogênio. O tubo selado é aquecido em um banho de óleo a 80 0C durante 16 horas. O solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por LCMS preparativa para fornecer produto D1 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57-7,52 15 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,28-3,26 (m, 4H), 3,03-3,02 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
Tabela 4 descreve compostos preparados seguindo procedimen- tos descritos no Exemplo 5, utilizando reagentes apropriados. Tabela 4
D Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 H 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,67 O (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,28-3,26 (m, 4H), 3,03-3,02 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); MS m/z 536,2 (M+1) 2 F 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,67 ^cr irXLA (s, 1H), 7,86 (S, 1H), 7,62 (s, 1H), H 7,55 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,38 (S, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,78-3,75 (m, 3 H), 3,67 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,55-1,46 (m, 2H); MS m/z 592,3 (M+1) 3 Cr0 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,68 JDOC^a Â/ (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,38 (S, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); MS m/z 550,2 (M+1) ♦
DNs Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 4 NH2 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 9,03 0 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H); MS m/z 550,2 (M+1) Exemplo 6
/V-f4-Metil-3-(1 -metil-2-oxo-7-propil-1.2-di-hidro-í1.61naftiridin-3-il)-fenil1-3- trifluorometil-benzamida (E2)
Procedimento geral E
Uma suspensão de /V-[3-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-
[1,6]naftiridin-3-il)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida A1 (35,4 mg, 0,075 mmol), ácido frans-propenilborônico (9,7 mg, 0,113 mmol), PdCI2(PPh3)2 (5,3 mg, 0,0075 mmol), e Na2CO3 (55,6 mg, 0,525 mmol) em uma mistura de THF e água (4:1, 0,75 mL) é desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 90 10 0C durante 16 horas. O solvente é removido em vácuo. O resíduo é purifi- cado por LCMS preparativa para fornecer o produto desejado E1 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,97 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz1 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76- 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, J= 5,4 Hz1 1H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 1 Η), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1 Η), 3,84 (s, 3Η), 2,23 (s, 3H), 2,10 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
A uma solução de /V-[4-metil-3-(1-metil-2-oxo-7-propenyl-1,2-di- hidro-[1,6]naftiridin-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida E1 (12 mg, 0,025 mmol) em MeOH (2 mL) são adicionados 10% de paládio sobre carbono ati- vo (úmido, 12 mg). A mistura resultante é agitada sob hidrogênio em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. O Pd/C é filtrado, e o filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por LCMS preparativa para fornecer o produto dese- jado E2 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 10,48 (s, 10 1H), 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,84 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78 (q, J= 7,5 Hz, 3H), 0,96 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Tabela 5 descreve compostos preparados seguindo procedimen- tos descritos no Exemplo 6, utilizando reagentes apropriados.
Tabela 5
E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 I 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ JQT l Λ 8,97 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (d, 3H); MS m/z 478,2 (M+1) E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 2 ^©èc^r0iyFF 1H RMN 400 MHz (DMSO-Cl6) δ 10,48 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,98 (S, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78 (q, 3H), 0,96 (t, 3H); MS m/z 480,2 (M+1) 3 Ff^Ú o^ur MS m/z 464,2 (M+1) N 4 f -^JT< 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) ^ho q^cr δ 10,40 (S, 1H), 8,73 (s, 1H), 'O v 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,88 (S, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (S, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,64-1,58 (m, 1H), 0,85-0,82 (m, 2H), 0,58-0,56 (m, 2H); MS m/z 504,2 (M+1) E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) <0>+F 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) F---(Lj)--- N--- HN~i δ 10,50 (s, 1H), 8,96-8,92 (m, '---' o 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 560,2 (M+1) 6 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) δ 10,42 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,92 (S, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (S, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS m/z 556,2 (M+1) 7 ^---NH /^=N /-' MS m/z 556,2 (M+1) 4-® ' O x 8 jpf MS m/z 610,2 (M+1) F-J-<^)-/ N--- HN-ζ F '-' O E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 9 W 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) IJU δ 10,41 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), -Ό 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 IL--U- (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (t, LL 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,59 (q, 2H), 0,73-0,66 (m, 1H), 0,37-0,33 (m, 2H), 0,03- -0,01 (m, 2H); MS m/z 506,2 (M+1) F J^N>L ^vr 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) €H3r δ 10,40 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), ' O x 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 6H), 7,09-7,02 (m, 1 H), 6,60 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (d, 2H), 2,07 (s, 3H); MS m/z 554,2 (M+1) 11 CHf 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ F----<Xj)---^ N-7 HN---^ 9,01 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 F '---' O (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 5H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 608,2 (M+1) E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 12 Ou^ JD 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 10,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,93 (S, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,27- 7,15 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 3,76-3,75 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); MS m/z 554,2 (M+1) 13 /^oéCv^ 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,97-8,91 (m, 1H), 8,30 (S, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,97-2,92 (d, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H); MS m/z 510,2 (M+1) 14 0+f MS m/z 574,2 (M+1) Cl---\Q/--- n hn---i E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) OH 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) ò δ 10,36 (s, 1H), 9,02-8,97 (m, ^nO^llyÒ^ 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,88- 1,77 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 579,3 (M+1) 16 ηΛ 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) ó δ 10,36 (S, 1H), 8,02 (s, 1H), ^DÜCrsrèyFF 7,84 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,00-2,87 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); MS m/z 620,3 (M+1) 17 MS m/z 466,2 (M+1) 18 /IQOCvIvjO^ MS m/z 508,2 (M+1) E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 19 ,ζΚΧN. jQivp MS m/z 554,2 (M+1) g/^ Άά MS m/z 508,2 (M+1) 21 ^nrf-fe> €>+f 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) r- /PS\ ZH^-J/ x / F δ 10,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), F---Uw)/-7 N HN---^ 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 '---' O (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73-7,62 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24-7,19 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS m/z 558,2 (M+1) 22 H 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 0 8,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 x^òc^uw (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), ^^}QT T ff 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,28-3,26 (m, 4H), 3,03-3,02 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); MS m/z 536,2 (M+1) E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 23 F 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ ^OOC^ J5l ^ 8,67 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 ^Or r^a, (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (d, H 2H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,78-3,75 (m, 3 H), 3,67 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,55-1,46 (m, 2H); MS m/z 592,3 (M+1) 24 Ct0 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ ^DÒC^vW 8,68 (S, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (S, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); MS m/z 550,2 (M+1) NH2 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ ύ 9,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 'CÓC-vOOL/ (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,66 (S, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,03- 2,96 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H); MS m/z 550,2 (M+1) E Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 26 0ι ^ 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ O IjJ 9,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (t, j = 7,6 Hz, 3H); MS m/z 398,2 (M+1) 27 <D/ 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ O IjJ 9,03 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS m/z401,2 (M+1) 28 ' 1 jOC 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ ^Tb^DD^ 9,09 (S, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 O N (s, 1H), 7,71 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,46 (bs, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (bs, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,50(t, J= 7,6 Hz, 3H); MS m/z 402,2 (M+1) Exemplo 7
1 -(3-(1.7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(4- metilbenziDuréia (F24)
Procedimento geral F
Trifosgeno
DlEA
THF
F24
A uma solução de 3-(5-amino-2-metilfenil)-1,7-dimetil-1,6- naftiridin-2(1H)-ona 15 (20 mg, 0,072 mmol) em THF (1 mL) são adicionados trifosgeno (6,38 mg, 0,022 mmol) e DIEA (0,158 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida 4- 10 metilbenzilamina (0,108 mmol) é adicionado e agitação continuada durante 8 horas em temperatura ambiente. O filtrado é concentrado. O resíduo é puri- ficado por LCMS preparativa para fornecer o produto desejado F24. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gfe) δ 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 4H), 4,22 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 15 2,71 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Tabela 6 descreve compostos preparados seguindo procedimen- tos descritos no Exemplo 7, utilizando reagentes apropriados.
Tabela 6
F Estrutura Dados físicos ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 H 1H RMN 400 MHz (MeOD) O r|J^^ 0 9,01 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 399,2 (M+1) F Estrutura Dados físicos η® 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 2 I -OOv- 1H RMN 400 MHz (MeOD) Or^ δ 9,00 (s, 1 Η), 8,00 (s, 1 Η), O IjJ ^ 7,82 (s, 1 Η), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1 Η), 7,32-7,31 (m, 4Η), 7,25-7,20 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 413,2 (M+1) 3 -^ΐ-ΟΟ^ 1H RMN 400 MHz (MeOD) Ο^Ι|Ι^^ δ 9,01 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,40 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 420,2 (M+1) 4 ^Ll JOO^ 1H RMN 400 MHz (MeOD) Ν n k^jDOl δ 8,93 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57(d, J = 2 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,27- 7,21 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/z 456,1 (M+1) F Estrutura Dados físicos η9 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) K BJÚÚÍ MS m/z 404,2 (M+1) I 6 N " k^jDDl 1H RMN 400 MHz (DMSO- dfe) δ 10,51 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,81 (S, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (bs, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); MS m/z 406,2 (M+1) 7 O N 1H RMN 400 MHz (MeOD) I δ 8,99 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 429,2 (M+1) 8 I 0 fY MS m/z 379,3 (M+1) K β^λ0ι 9 k^^jOOí. 1H RMN 400 MHz (MeOD) 0 δ 8,94 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2, 8 Ol Estrutura Dados físicos LL C 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz1 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,14-7,13 (m, 1H), 6,87 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 3,77 (S, 3H), 3,76 (S, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 429,2 (M+1) H 1H RMN 400 MHz (MeOD) O N δ 8,99 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (S, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/z 413,2 (M+1) 11 axjOC-^ MS m/z 365,2 (M+1) 12 aAj0W MS m/z 405,3 (M+1) 13 ^Ql X-OG^ 1H RMN 400 MHz (MeOD) Ih W^jOÚL Ô 8,76 (S, 1H), 7,93 (s, 1H), O N ^ 7,47 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, I 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), F Estrutura Dados físicos ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/z 443,3 (M+1) 14 N I lIl MS m/z 424,3 (M+1) ÒlijQC^ NN ^^ΤΛΛΤ^ΝΝ 1H RMN 400 MHz (MeOD) H H XJQL δ 9,03 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), O fjJ 7,85 (S, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (d, J = 4 Hz, 6H); MS m/z 441,3 (M+1) 16 j3Tk K^OOOk 1H RMN 400 MHz (MeOD) F O N ^ 0 9,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (S, 1H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,82 F Estrutura Dados físicos η9 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/z 431,3 (M+1) 17 ax£C^ 1H RMN 400 MHz (MeOD) O δ 9,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,04 (q, J= 4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,73 (m, 2H),1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H); MS m/z 391,3 (M+1) 18 €HJ0C^ MS m/z 405,2 (M+1) 19 F 1H RMN 400 MHz (MeOD) CT N 0 9,01 (S, 1H), 8,03 (S, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 481,2 (M+1) F Estrutura Dados físicos ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) -O-jC^b 8 VOO- 1H RMN 400 MHz (DMSO- I cfe) δ 9,05 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,44 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 3H), 7,14 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); MS m/z 443,2 (M+1) 21 ÚTK a^wx 1H RMN 400 MHz (DMSO- 0 N Gfe) δ 9,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,46 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,23- 7,14 (m, 4H), 6,68 (bs, 1H), 4,32 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS m/z 431,2 (M+1) 22 x -OOv^ 1H RMN 400 MHz (DMSO- JÜTm íOj00Í afe) δ 9,04 (s, 1H), 8,63 (s, Cl 0 fjl ^ 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 6 F Estrutura Dados físicos η9 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) Hz, 1 Η), 4,26 (d, J = 6 Hz, 2Η), 3,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS m/z 447,1 (M+1) 23 XO vjúQl 1H RMN 400 MHz (DMSO- Cl ο N ^ ck) δ 9,04 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (S, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS m/z 481,2 (M+1) 24 jQi^V^oOl 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,0 (S, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (m,4H), 4,22 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); MS m/z 427,2 (M+1) F Estrutura Dados físicos η9 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) -CH^0 1H RMN 400 MHz (DMSO- °\ / ^ χ ck) δ 10,52 (s, 1H), 8,94 (s, -H 1H), 8,78 (s, 1H), 8,02 (s, ρ 1H), 7,69 (S, 1H), 7,44 (d, J / :ζ = 2 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, Q 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (bs, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); MS m/z 426,2 (M+1) 26 F 1H RMN (400MHz, CD3OD) F|F 0 8,77 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), f^nX 7,88 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H), Η «Ν jOOl 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), O N 7,34 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), I 7,23 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,17 (s. 3H); MS m/z 485,1 (M+1) 27 F 1H RMN (400MHz, CD3OD) F-I-F δ 8,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), c UiX-OC^ 7,94 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), K B JQO 7,49 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 0 7,37 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 501,1 (M+1) F Estrutura Dados físicos ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 28 F 1H RMN (400MHz, CD3OD) F---I---F δ 8,77 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), OiijOC^ 7,89 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), O 7,47 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 447,1 (M+1) 29 F 1H RMN (400MHz, CD3OD) F---j---F δ 8,77 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), já. i jOC-^ 7,61 (dt, 1H), 7,55 (s, 1H), O N 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,01 (dt, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 485,1 (M+1) °'Ό:> 1H RMN (400MHz, CD3OD) h jOOíL δ 8,77 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/z 467,1 (M+1) Exemplo 8
N-(3-(1.7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-l .6-naftiridin-3-il)-4-metilfenilcarbamoil)- 4-metoxibenzamida (G8)
Procedimento geral G A uma solução de 4-metoxibenzamida (50 mg, 0,33 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) é adicionado cloreto de oxalila (0,33 mmol). A mistu- ra reacional é aquecida a 55 0C durante 1 hora. Em resfriamento da mistura reacional, 3-(5-amino-2-metilfenil)-1,7-dimetil-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona 15 5 (0,16 mmol) é adicionada e aquecimento é continuado durante 8 horas. A reação é concentrada e purificada por LCMS preparativa para fornecer o produto desejado G8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Tabela 7 descreve compostos preparados seguindo procedimen-
tos descritos no Exemplo 8, utilizando reagentes apropriados.
Tabela 7
G Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 QTfl 1H RMN 400 MHz (DMSO- O N ^ Qf6) δ 11,04 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,03- 7,99 (m, 3H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS m/z 427,1 (M+1) 2 jOi k MS m/z 461,1 (M+1) Cl O N ^ G Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 3 O IjJ ^ 1H RMN (400 MHz1 DM- SO-Gf6) δ 11,3 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,07 (d, J = 49,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) MS m/z 495,1 (M+1) 4 Çr μ a^ÇtJX 1H RMN (400 MHz, DM- SO-Gf6) δ 10,9 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (S, 1H), 7,0 (S, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS m/z 441,1 (M+1) x JOC^ 1H RMN (400 MHz, DM- O N ^ SO-de) δ 10,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (S, 1H), 7,0 (S, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). MS m/z G Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 428,2 (M+1) 6 ^TÇrVV^ÇiQ^ MS m/z 463,1 (M+1) F I 7 /nIxjOCv- 1H RMN (400 MHz, DM- jOt K SO-cfe) δ 11,3 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,0 (S, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS m/z 452,2 (M+1) 8 .j0r k h^OÚL 1H RMN (400 MHz, DM- o ^ o rjj ^ SO-Gf6) δ 9,03 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). MS m/z 457,2 (M+1) 9 ^xjDCv- MS m/z 441,2 (M+1) jõrK ^ O IjJ ^ v^xjOCs- MS m/z 393,2 (M+1) Th K^OOdl 0“"^ rvi' ^ I G Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 11 jp " "jOOl MS m/z 505,1 e 507,1 Br O ÍJJ ^ (M+1) 12 \JJ K B JÚÚL MS m/z 495,2 (M+1) F-V^ O^N-^-. 13 Ol η K^jOOk MS m/z 457,2 (M+1) 14 Cj h XjOQl MS m/z 433,2 (M+1) O IjJ ^ 15 ^xjOCv- MS m/z 457,2 (M+1) Çr K η yÇOk /O 1 16 O N MS m/z 441,2 (M+1) 17 O N ^ MS m/z 421,2 (M+1) 18 f^a "a" j^XX MS m/z 481,2 (M+1) F O fjl ^ G Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 19 JvsA 1 ;0C^ MS m/z 486,2 (M+1) O N 20 Cj k h^j0Ôv MS m/z 405,2 (M+1) 21 jil K K-^tDOf MS m/z 481,2 (M+1) F F O N ^ 22 J0r κ MS m/z 445,2 (M+1) F O N 23 O o (Ti^ MS m/z 432,2 (M+1) N^a a 0OJh ÍÍ^^ÔO? J O N 24 aijOCv- MS m/z 391,2 (M+1) VK K^jÚI0í. O IjT^^ 25 n^v--A JOG^ MS m/z 455,2 (M+1) h ^OtX O fjJ 26 χ^ν^χχχ MS m/z 459,2 (M+1) F O fjl ^ G Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 27 I 0 fjl MS m/z 445,2 (M+1) 28 úl MS m/z 462,1 (M+1) 29 O Ijl MS m/z 433,2 (M+1) O Ijl MS m/z 417,2 (M+1) 31 O fjl MS m/z 472,2 (M+1) Exemplo 9
1 -acetofenonil-3-(3-(1,2-di-hidro-1.7-dimetil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfeniDtiouréia (H1)
Procedimento geral H
o
NCS
PhMe/EtOH
15
S O
N^N I, H H I
A uma solução de cloreto de benzoíla (62 μΐ_, 0,54 mmol) em acetonitrila (3 mL) é adicionado KSCN (52 mg, 0,54 mmol) e aquecida a 55 0C durante 1 hora. Em resfriamento para ta, a reação é reduzida até a secu- 10
15
20
ra e novamente dissolvida em etanol (2 mL) seguida por tratamento com uma solução de 15 em tolueno/etanol (5/1 mL). A mistura reacional hetero- gênea é agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida res- friada com um banho de gelo e filtrada com etanol. O precipitado é lavado com água e etanol. O sólido branco é secado ao ar sob vácuo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-Gf6) δ 12,65 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 3H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS m/z 443,1 (M+1).
Exemplo 10
N-(3-(1,2-di-hidro-7-metoxi-1-metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenihbenzamida (11)
NaOMe
MeOH
N-(3-(7-cloro-1,2-di-hidro-1 -metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)benzamida A6 (70 mg, 0,17 mmol) é tratado com metóxido de só- dio (0,8 mL de uma solução a 0,5 M em metanol) e aquecida para 65 0C du- rante 3 horas. A reação é resfriada para ta e dividida com EtOAc e cloreto de amônio aquoso. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e solvente removido. Produto bruto é dissolvido em DMF (1 mL) e purificado por LCMS preparativa para fornecer o produto desejado. 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,56 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,46 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (1H), 4,05 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS m/z 400,2 (M+1).
Tabela 8 descreve outros compostos exemplares da invenção, preparados seguindo métodos análogos aqueles descritos acima. Tabela 8 I Ns Estrutura Dados físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 O fjJ O 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,56 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,46 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (1H), 4,05 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS m/z 400,2 (M+1) 2 èrV®)O0L· 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ O N O 8,56 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,24 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J= 2, 4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,11 (dd, J= 2, 4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS m/z 403,1 (M+1) Exemplo 11
N-(3-(7-(dimetilamino)-1.2-di-hidro-1 -metil-2-oxo-1.6-naftiridin-3-il)-4- metilfeniDbenzamida (J1)
J1
N-(3-(7-cloro-1,2-di-hidro-1 -metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)benzamida A6 (45 mg, 0,11 mmol) é dissolvida em NMP (1 mL) e tratada com dimetil amina (0,56 mL de uma solução a 2,0 M em metanol). A mistura reacional é aquecida para 100 0C durante 12 horas. Em resfriamento para ta, a reação é purificada por LCMS preparativa. 1H RMN 400 MHz (DM- SO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 2,12 (s, 3H); MS m/z 413,2 (M+1).
Exemplo 12
1 -(3-(7-(dimetilamino)-1.2-di-hidro-1 -metil-2-oxo-1.6-naftiridin-3-il)-4-
10
15
20
25
metilfeniD-3-feniluréia (K1)
AO
NH
NMP
1 -(3-(7-cloro-1,2-di-hidro-1 -metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)-3-feniluréia A6 (50 mg, 0,12 mmol) é dissolvida em NMP (1 mL) e tratada com dimetil amina (0,60 mL de uma solução a 2,0 M em metanol). A mistura reacional é aquecida para 100 0C durante 12 horas. Em resfriamento para TA, a reação é purificada por LCMS preparativa. 1H RMN 400 MHz (DMSO-Gfe) δ 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,19 (s, 6H), 2,08 (s, 3H); MS m/z 428,2 (M+1).
Exemplo 13
1 -metil-7-(metiltio)-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)benzamida (L1)
NaSMe
NMP
N-(3-(7-cloro-1,2-di-hidro-1 -metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)benzamida A6 (70 mg 0,17 mmol) é dissolvida em NMP (1 mL) e tratado com metanotiolato de sódio (15 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional é aquecida para 100 0C durante 12 horas. A reação é resfriada para ta e di- vidida com EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com salmoura, se- cada sobre sulfato de magnésio, filtrada e solvente removido. Produto bruto é dissolvido em DMF (1 mL) e purificado por LCMS preparativa. 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,82 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,67-7,50 (m, 5H), 7,41 (s, 1 Η), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 3,78 (s, 3Η), 2,77 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS m/z 416,1 (M+1).
Exemplo 14
3-(1.7-dimetil-2-oxo-1.2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-ih-4-metil-N-(5-metilpiridin-2- iObenzamida (M6)
H NL
Uma solução de ácido 3-(1,7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-4-metilbenzóico 29 (50 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) é tra- tada com HATU (97 mg, 0,255 mmol), 5-metilpiridin-2-amina (22 mg, 0,2 mmol) e DIPEA (0,089 mL, 0,51 mmol) a 80SC durante 2 horas. O resíduo é 10 purificado por LC/MS preparativa para fornecer o produto desejado M6 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, MeOH-Gf4) δ 9,12 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J= 8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,57 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LC/MS (M+1, m/z): 399,2.
Exemplo 15
3-(1,7-dimetil-2-oxo-1.2-di-hidro-1.6-naftiridin-3-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-4- metilbenzamida (M32)
|1 H
N
CO2H 1) SOCI2, refluxo, 2 horas
ΪΧΧ
n 2) Anilina1 piridina, temperatura
ambiente, 30 minutos
29
Uma solução de ácido 3-(1,7-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- 20 naftiridin-3-il)-4-metilbenzóico 29 (154 mg, 0,5 mmols) em SOCI2 (1 mL) é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Excesso de SOCI2 é removido em vá- cuo e o sólido resultante é adicionado a uma solução de 5-fluoropiridin-2- amina (112 mg, 1 mmol) e piridina (0,4 mL, 5 mmol) em temperatura ambien- te. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos e evaporada. O resí- 25 duo é purificado por LC/MS preparativa para fornecer o produto desejado M32 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afg) δ 8,84 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz1 1 Η), 7,65 (dt, J= 9,1, 2,9 Hz, 1 Η), 7,57 (s, 1 Η), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 3,8 (s, 3Η), 2,73 (s, 3Η), 2,32 (s, 3H); LC/MS (M+1, m/z): 403,1.
A Tabela 9 descreve outros compostos exemplares da invenção, preparados seguindo métodos análogos aqueles descritos acima.
Tabela 9
M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 nPOt I 1H RMN 400 MHz (DMSO- H d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0Hz,1H), 7,86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,12 (t, J = 51,2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 424,1 (M+1) 2 ^ JQi ο 1H RMN 400 MHz (DMSO- F u Gf6) δ 10,4 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,47(d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,13 (t, J =51,6 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 468,1 (M+1) 3 <PT 0 f MS m/z 391,1 (M+1) M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 4 MS m/z 424,2 (M+1) 5 1H RMN 400 MHz (DMSO- c/6) δ 10,4 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,79(d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,11 (t, J= 51,2 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 451,2 (M+1) 6 M ° Ί 1H RMN (400 MHz, MeOH- d4) δ 9,12 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, J= 8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,57 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS m/z 399,2 (M+1) M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 7 OQr ° γ 1H RMN 400 MHz (DMSO- d6) δ 10,1 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,67 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4Hz, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (m, 2H); MS m/z 424,2 (M+1) 8 0 ' 1H RMN 400 MHz (DMSO- cfe) δ 10,15 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 5H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (q, J = 7,2Hz, 2H), 0,9 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS m/z 426,2 (M+1) 9 ^jOT ojTut- 1H RMN 400 MHz (DMSO- OH d6) δ 10,2 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,45(d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,06 (d, J =7,2 Hz, 1H), | M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 4,70 (m, 1 Η), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS m/z 428,2 (M+1) νΦ ’ 1H RMN 400 MHz (DMSO- Gf6) δ 10,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,11 (t, J= 50,8 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 415,2 (M+1) 11 0^jgSdini 1H RMN 400 MHz (DMSO- W" ck) δ 10,4 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,83 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 464,2 (M+1) 12 W ' 1H RMN 400 MHz (DMSO- Cf6) δ 10,5 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4Hz, 1,6Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 51,6 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 441,1 (M+1) 13 0 Ϊ 1H RMN 400 MHz (DMSO- Gf6) δ 9,0 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45(d, J= 8 Hz, 1H), 7,12 (t, J =51,2 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,19 (s, 3H); MS m/z 419,2 (M+1) 14 Ôi 1H RMN 400 MHz (DMSO- Nk^NH Gf6) δ 8,97(s, 1H), 8,11 (s, « Ta^ 1H), 8,03 (S, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (S, 1H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS m/z 455,1 (M+1) M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 0γ*^0ΐϋϊ 1H RMN 400 MHz (DMSO- -CF d6) δ 8,83(s, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS m/z 459,1 (M+1) 16 i)rm 1H RMN 400 MHz (DMSO- ^sr ° > ofe) δ 8,98(s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,26 (s, 3H); MS m/z 452,2 (M+1) 17 N___-NH 1H RMN 400 MHz (DMSO- opr ° ? cfe) δ 11,3 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 389,2 (M+1) 18 P °X^DOl MS m/z 420,1 (M+1) ^Or 0 r F • -
M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 19 ψ 0 t 1H RMN 400 MHz (DMSO- I Cf6) δ 9,08(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,74 (m, 5H), 2,55 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS m/z 413,2 (M+1) çr oYsa 1H RMN 400 MHz (DMSO- Gf6) δ 9,07(s, 1H), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 399,2 (M+1) 21 jÇr ° I MS m/z 399,2 (M+1) 22 0γ^βόι MS m/z 435,2 (M+1) OOtnh -Vx M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 23 M-N 1H RMN 400 MHz (DMSO- d6) δ 9,02(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,99 (S, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,0 (m, 2H); MS m/z 432,2 (M+1) 24 ^α°ϊλΧΧ MS m/z 435,2 (M+1) OOT » C^v s°uTjOÜL 1H RMN 400 MHz (DMSO- Gf6) δ 9,07(s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (S, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/z 405,2 (M+1) 26 Otnh 0 Vyk MS m/z 386,2 (M+1) 27 0γ^α0ϋϊ 1H RMN (400 MHz, DMSO- JOf 0 Vju^ d6) δ 10,99 (s, 1H), 9,17 (s, Cl 1H), 8,44 (d, J = 2,2, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,79 (S, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 419,1 (M+1) 28 ____NH 1H RMN 400 MHz (DMSO- <ÕT ° cfe) δ 9,21 (s, 1H), 8,97 (s, N-N 1H), 8,09 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 392,2 (M+1) 29 CT rfTyk MS m/z 386,1 (M+1) N OvJQTx MS m/z 431,2 (M+1) ,KUrNH jQity? °QÍ 31 0Yj^OOf MS m/z 375,1 (M+1) qorNH tsYyk 32 0irJjiÜiÔl 1H RMN (400 MHz, MeOH- jqt ° Vuk d4) δ 8,84 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (dd, M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) J = 8,2 Hz, 1 Η), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 7,65 (dt, J = 9,1, 2,9 Hz, 1 Η), 7,57 (s, 1 Η), 7,48 (d, J= 8 Hz, 1 Η), 3,8 (s, 3Η), 2,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS m/z 403,2 (M+1) 33 (^nh 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (dt, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7, 5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 385,1 (M+1) 34 J3r MS m/z 410,2 (M+1) 0Tj^CiOi 1H RMN 400 MHz (DMSO- O dG) δ 11,92 (s, 1H), 9,03 (s, Ν'Ο 1H), 8,11 (s, 1H), 8 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,72 (s, M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 3H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS m/z 389,1 (M+1) 36 0YjgW^ 1H RMN 400 MHz (DMSO- Hpr ο ck) δ 9,0 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,5 (d, J= 8 Hz, 1H), 3 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS m/z 420,2 (M+1) 37 Ot ° ΐ MS m/z 386,2 (M+1) 38 rv s-!l^D0l MS m/z 460,2 (M+1) C^or ° 39 ^ÍÇOL 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 438,0 (M+1) M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 40 ~φΓ 0Yvk MS m/z 388,2 (M+1) 41 χχτ^ύζχ. MS m/z 421,2 (M+1) M ° v 42 fíj 0 Y MS m/z 420,1 (M+1) 43 XrrMX MS m/z 402,2 (M+1) Fj0r 0 ΐ 44 ;©r « MS m/z 420,2 (M+1) 45 °Y^ÔIÔ5! MS m/z 438,2 (M+1) ^nh F 46 χιΛοοι MS m/z 438,2 (M+1) fj^t ° V^k F M Estrutura Dados físicos Ns 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 47 MS m/z 400,2 (M+1) 10
Exemplo 16
3-(1,7-dimetil-2-oxo-1.2-di-hidro-1.6-naftiridin-3-il)-4-metil-N- (fenilcarbamoil)benzamida (N1)
N*
Cv-,
NH2
DCM.ta, 1 hora
Il H H
yV)
o o
Isocianato de 3-(1,7-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-
4-metilbenzoíla 31 (10 mg, 0,03 mmol) é suspenso em DCM em temperatura ambiente com anilina (3 mg, 0,3 mmol) durante 1 hora. Solvente é removido e o resíduo é purificado por LC/MS preparativa para fornecer o produto de- sejado NI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 11 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); LC/MS (M+1, m/z): 427,2.
Tabela 10 descreve outros compostos exemplares da invenção, preparados seguindo métodos análogos aqueles descritos acima.
Tabela 10
Ns Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 T 1H RMN (400 MHz, DMSO- Otnh de) δ 11 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), Ns Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 7,12 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z427,2 (M+1) 2 cr 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,2 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,34 (d, J =3,6 Hz, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,78 (S, 1H). 7,5 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS m/z 428,2 (M+1) 3 °γΝΗ MS m/z 435,1 (M+1) <òrNH Ν'Ν 4 oYi^5çoi 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,5 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,3 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,7 (s, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS m/z 434,1 (M+1) 5 OvJQT MS m/z 445,2 (M+1) °vNH T O F JQtnh ' Ns Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 6 Otnh MS m/z 429,1 (M+1) 7 T MS m/z 462,1, 464,1 (M+1) „J§rm 8 FoY^jQQl MS m/z 481,2 (M+1) ^nh ' 9 orX^0C^ MS m/z 448,2 (M+1) -^tnh °y^«vOC^ MS m/z 442,2 (M+1) ÚT 11 oCl^DOt MS m/z 475,2 (M+1) 7 O N t^òrNH 1 N-N Ns Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 12 “Y^^ÔIÔi MS m/z 418,2 (M+1) OyNH o^rNH 13 °y^5ool MS m/z 432,1 (M+1) °pr 14 0YjgiM MS m/z 431,2 (M+1) °γΝΗ οΛΑ^. N^Tnh °^0G^ 1H RMN (400 MHz, DMSO- °VNH jOlOC d6) δ 10,6 (s, 1H), 8,96 (s, 7 O N 1H), 8,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), \^NH I 8.07 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,87 (S, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,5 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1,14 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 1,06 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 0,88 (t, J= 7,1 Hz, 1H); MS m/z 407,2 (M+1) 16 0YiDOk MS m/z 441,2 (M+1) ΟγΝΗ o^^N ^NH ò Ns Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 17 ojQC^ MS m/z 461,1 (M+1) 0^r-NH jOlO? T o ^σ· 18 JQT MS m/z 442,2 (M+1) 19 O^NH MS m/z 441,2 (M+1) JOrm <$P%OL MS m/z 457,2 (M+1) ,Jff 21 V0· ' MS m/z 470,2 (M+1) I Ns Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 22 0Y^nOOl ΟγΝΗ JQT 1H RMN (400 MHz1 DMSO- Cf6) δ 11 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 74 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 493,2 (M+1)
A Tabela 11 descreve os compostos relacionados (1 a 5) e outros compos-
tos que podem ser preparados utilizando qualquer dos Procedimentos Ge- rais A-N como acima descrito.
Tabela 11
Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 1 N—' HN-^v O 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 2 HO \ Ρ \ N N—' HN—^ O 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 8,61 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,75- 3,65 (m, 6H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,10 (sf 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H); MS m/z 571,2 (M+1) 3 F τΛχχ H 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,70 (S, H),7,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,60 (S, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,84-3,90 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,00 (dt, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,61 (dq, 2H); MS m/z 612,2 (M+1) 4 I HÇO O MS m/z 426,1 (M+1) (pA^^jOOu o rjj fji 1H RMN 400 MHz (DMSO-Of6) δ 10,23 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,97- 7,94 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,68- 7,66 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 2,12 (s, 3H); MS m/z 413,2 (M+1)
Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 6 I YYV0 Η η 7 . V 8 Ô N ! ΟγΝΗ NXU^NyUcf3 9 ι YrV0 Η (f^i , jf J ο CFa 11 I TY Y H 12 I / ίΓΥ Y Η 13 I N^WN^V
Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 14 I YY Y Η <r% JK^ o I YYV0 rq 16 YVV0 r«l Il I Hfl N__ 17 I YYnY0 rNH N^JL Jl W 1 JN 18 YvV0 N-N IXJY^a 1 N> 19 I s^s^N^O I T 7 T Η r Ν 21 I 22 I 23 yyV Η rr™ Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 24 YYV0 „ jf> Wr0 Η li 26 Wt0 Η li ÁJ o VF F 27 Wt0 « r> N ^L ___ μ / JJX 28 Wr0 " η JU ϊ A- 29 Wr0 η li N ^ μ jy / O £ U ,N^O __/ ΥΎ T Η rV 31 \__/ YT Τ Η Yv_ 32 /N \__/ ΥΎ T Η YV Estrutura
Dados Físicos
1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z;
33
34
35
36
H2N
37
38 Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 39 rO 40 r1 Ρ^γγΝγ° h ^ 41 (^-OH 42 ô N 43 C°) N 44 Λ · ^ N Η,Ν^Υ^ν0 Η Λ 45 I Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 46 I I 47 P I 48 hO I 49 50 N^, | WvvV0 ^ " I Γ hIIF Xj J P f 51 ϊ-WYY " A ρ 52 ΜΟ^γ^ίγΟ ^ 53 'lTl hIIf JU 5 F f 54 r^N ι UwN O ^ ^ 55 N^N ι UwV0 ^ 'lTf H I I F Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 56 N^ ι V-Wvro „ η Ρ JJ O FF 57 /^N ι 58 /=N ι 59 H I T ΤΎ T η f η F 60 H I T ΤΎ T H ί η F 61 62 Λ ^ V .v^WV» Η Λ 63 Ò ; ο H2N vYγ γ H Ij Ί| Τ (Γ 3 Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 70 N J H2N^ v Π Nv^ r . .Ν.___,O Γ H J O ri 71 Λ N I H2N v Τ Nsi r ..Nv^O H -NL J O O ^Cl ^CF3 72 N J H2N /Nv/^ T r Cl^ H .Nx. O ίΓ^ι "vCF3 73 N J H2N^v- / s/^ Π r ^ ,N^O _ ίΓ ^ H 0 "CF3 74 Ò N J H2N"^- Ύ\ r .Nn^O H Nv. ^F0 ίΓ^Ί vCF3 75 Λ N Q-O- H Ν-ν^ I H O ^CF3 Estrutura Dados Físicos 1H RMN 400 MHz e/ou MS (m/z) 76 vQ Jl J l H0 77 WOmP Jl J^ l HH0 ------------------iyj O
Ensaios
Compostos da invenção são ensaiados para avaliar sua capaci- dade de inibir as proteínas cinases tais como c-kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-AbI1 CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC1 EGFR1 trkB, FGFR3, FLT3, Fes1 Lck1 Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2p, BRK, KDR, c-raf ou b-rgfcinase, ou formas mutantes destes, utilizando ensaios geral- mente descritos abaixo, ou utilizando ensaios conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos da presente invenção são ensaiados para avaliar sua capacidade de seletivamente inibir a proliferação de células Ba/F3 tipo selvagem e células Ba/F3 transformadas com Tel c-kit cinase e tirosina cina- ses fundidas a Tel PDGFR, e de seletivamente inibir a proliferação depen- dente de SCF em células Mo7e.
Ensaio de Proliferação : Biblioteca BaF3 - Protolo de Leitura Briqht qlo
Os compostos são testados quanto à sua capacidade de inibir a proliferação de células wt Ba/F3 e células Ba/F3 transformadas com tirosina cinases fundidas a Tel. Células Ba/F3 não-transformadas são mantidas em meios contendo IL3 recombinante. As células são semeadas em placas TC de 384 cavidades a 5.000 células em 50 μΙ de meios por cavidade, e o com- posto teste a 0,06 nM a 10 μΜ é adicionado. As células são então incuba- das durante 48 horas a 37 °C, CO2 a 5%. Após incubar as células, 25 μΙ_ de BRIGHT GLO® (Promega) são adicionados a cada cavidade seguindo as instruções do fabricante, e as placas são lidas utilizando Analyst GT - modo de luminescência - tempo de integração em RLU de 50000. Os valores IC5o, a concentração do composto requerida para 50% de inibição, são determi- nados a partir de uma curva de resposta de dose. Ensaio de proliferação de Ba/F3 FL FLT3
A linhagem de célula de murino utilizado é a linhagem de célula pro-B de murino Ba/F3 que superexpressa Construção FLT3 de Tamanho natural. Estas células são mantidas em RPMI 1640/10% soro bovino fetal (RPMI/FBS) suplementado com penicilina 50 pg/mL, estreptomicina 50 pg/mL e L-glutamina 200 mM com a adição de IL3 recombinante de murino. As células FLT3 de Tamanho natural Ba/F3 sofrem fome de IL3 durante 16 horas e em seguida são semeadas em placas TC de 384 cavidades a 5.000 células em 25 μΙ de meios por cavidade; e o composto teste a 0,06 nM a 10 μΜ é adicionado. Após a adição de composto, o Iigante FLT3 ou IL3 para controle de citotoxicidade é adicionado em 25 μΙ de meios por cavidade nas concentrações apropriadas. As células são então incubadas durante 48 ho- ras a 37 °C, CO2 a 5%. Após incubar as células, 25 pL de BRIGHT GLO® (Promega) são adicionados a cada cavidade seguindo as instruções do fa- bricante e as placas são lidas utilizando Analyst GT - modo de luminescên- cia - tempo de integração em RLU de 50000. Ensaio de Mo7e
As células Mo7e são uma linhagem de célula de Ieukemia pro-
megacariocítica humana, que depende do SCF para a proliferação. Os com- postos descritos aqui são testados quanto à inibição de proliferação depen- dente de SCF utilizando células Mo7e, que expressa endogenamente c-kit em um format de 96 cavidades. Em síntese, compostos teste serialmente diluídos duas vezes (Cmax=10 μΜ) são avaliados quanto à sua atividade antiproliferativa de células Mo7e estimuladas com SCF recombinante huma- no. Após 48 horas de incubação a 37 0C, a viabilidade celular é medida utili- zando um ensaio colorimétrico de MTT de Promega.
Inibição de proliferação dependente de BCR-AbI celular (método de alta pro- dutividade^
A linhagem de célula progenitora hemopoiética 32D de linhagem celular de murino pode ser transformada com cDNA de BCR-AbI (32D-p210). Estas células são mantidas em RPMI/10% soro de bezerro fetal (RPMI/FCS) suplementado com penicilina (50 pg/mL), estreptomicina (50 pg/mL) e L-glutamina (200 mM). Células 32D não-transformadas são similarmente mantidas com a adição de 15% de meio condicionado WEHI como uma fonte de IL3.
50 μΙ de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 são semeados em microplacas de 384 cavidades Greiner 384 (preto) em uma densidade de 5000 células por cavidade. 50 nL de composto teste (1 mM em solução de matéria-prima de DMSO) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluindo como um controle positivo). As células são incubadas durante 72 horas a 37 °C, CO2 a 5%. 10 μΙ de uma solução ALAMAR BLUE® a 60% (Tek diagnostics) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas durante um adicional de 24 horas. A intensidade de fluorescência (excitação a 530 nm; emissão a 580 nm) é quantificada utilizando o sistema ACQUEST® (Molecular Devices). Inibicão de proliferação dependente de BCR-AbI celular
Células 32D-p210 são semeadas em placas TC de 96 cavidades em uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 pL de diluições seri- ais de duas vezes do composto teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Após incubar as células durante 48 horas a 37 0C, CO2 a 5%, 15 μί de MTT (Promega) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas durante um adicio- nal de 5 horas. A densidade ótica a 570 nm é quantificada espectrofotome- tricamente; e os valores IC50 são determinados a partir de uma curva de res- posta de dose.
Efeito sobre a distribuição do ciclo celular
Células 32D e 32D-p210 são semeadas em placas TC de 6 ca- vidades a 2,5x106 células por cavidade em 5 ml de meio, e o composto teste a 1 ou 10 μΜ é adicionado (STI571 é incluído como um controle). As células são então incubadas durante 24 ou 48 horas a 37 °C, CO2 a 5%. Dois mL de suspensão celular são lavados com PBS, fixados em EtOH a 70% durante 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Iodeto de propídio (Cf= 10 Mg/ml) é adicionado e a intensidade de fluorescência é quantificada por citometria de fluxo no sistema FACScalibur® (BD Bioscien- ces). Em algumas modalidades, os compostos testes da presente invenção podem demonstrar um efeito apoptótico sobre as células 32D-p210, porém não induzem a apoptose nas células parentais 32D. Efeito sobre a Autofosforilacão de BCR-AbI Celular
A autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com Elisa de cap- tura utilizando um anticorpo de captura específico c-abl e um anticorpo anti- fosfotirosina. Células 32D-p210 são semeadas em placas TC de 96 cavidades a 2x105 células por cavidade em 50 μΙ_ de meio. 50 pL de dilui- ções seriais de duas vezes de compostos testes (Cmax é 10 pM) são adicio- nados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas durante 90 minutos a 37 0C, 5% CO2. As células são então tratadas durante 1 hora sobre gelo com 150 pL de tampão de Iise (50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA e NP-40 a 1%) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 pL de Iisado celular são adicionados à optiplacas de 96 cavidades previamente revestidas com anticorpo específico anti-abl e bloqueadas. As placas são incubadas durante 4 horas a 4°C. Após lavagem com tampão TBS-Tween 20, 50 pL de anticorpo antifosfotirosina conjugado à fosfatase alcalina são adicionados e a placa é também incubada durante a noite a 4 °C. Após lavagem com tam- pão TBS-Tween 20, 90 pl_ de um substrato Iuminescente são adicionados, e a luminescência é quantificada utilizando o sistema ACQUEST® (Molecular Devices).
Efeito sobre a proliferação de células que expressam formas mutantes de Bcr-abl
Compostos da invenção podem ser testados quanto ao seu efei- to antiproliferativo sobre as células Ba/F3 expressando ou o tipo selvage ou as formas mutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que conferem resistência ou sensibilidade diminuída a STI571. O efeito antiproli- ferativo destes compostos sobre as células expressando BCR-AbI mutante e sobre as células não-transformadas pode ser testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μΜ como acima descrito (em meios sem IL3). Os valores IC5o dos compos- tos sem toxicidade sobre as células não-transformadas são determinados a partir das curvas de resposa de dose obtidas como acima descrito. FGFR3 (Ensaio Enzimático) O ensaio de atividade de cinase com FGFR3 purificado (Upsta-
te) pode ser realizado em um volume final de 10 pL contendo 0,25 pg/mL de enzima em tampão de cinase (30 mM de Tris-HCI pH7,5, 15 mM de MgCI2, 4,5 mM de MnCI2, 15 μΜ de Na3VO4 e 50 pg/mL de BSA), e substratos (5 pg/mL de biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3 pM de ATP). Duas so- luções são preparadas: a primeira solução 5 pl contendo a enzima FGFR3 em tampão de cinase é primeiro dispersa em PROXIPLATE® (Perkin-EImer) de formato de 384 cavidades, seguido pela adição de 50 nL de compostos dissolvidos em DMSO. Uma segundo solução (5 pl) contendo o substrato (poly-EY) e ATP em tampão de cinase é em seguida adicionada a cada ca- vidade. As reações são incubadas em temperatura ambiente durante uma hora, interrompidas adicionando-se 10 pL de mistura de detecção HTRF, que contêm 30 mM de Tris-HCI pH7,5, 0,5 M de KF, 50 mM de ETDA, 0,2 mg/mL de BSA, 15 pg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL de anticorpo antifosfotirosina conjugado à criptato (CIS-US, Inc.). A- pós uma hora de incubação em temperatura ambiente para prover a intera- ção de estreptavidina-biotina, sinais fluorescentes resolvidos com o tempo são lidos em Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Os valores IC5o são cal- culados por análise de regressão linear da inibição da percentagem de cada composto em 12 concentrações (diluição de 1:3 de 50 pM a 0,28 nM). FGFR3 (Ensaio Celular)
Compostos da invenção podem ser testados quanto à sua capa- cidade de inibir a proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que é dependente da atividade de cinase celular de FGFR3. Ba/F3-TEL- FGFR3 são cultivados até 800.000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com soro bovino fetal a 10% como o meio de cultura. Células são dispensadas em placa de formato de 384 cavidades a 5000 cé- lulas/cavidade em 50 pL de meio de cultura. Compostos da invenção são dissolvidos e diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO). Diluições seriais de 1:3 de doze pontos são preparadas em DMSO para criar gradientes de concen- tração variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adiciona- das com 50 nL de compostos diluídos e incubadas durante 48 horas em uma incubadora de cultura celular. ALAMAR BLUE® (TREK Diagnostic Systems), que pode ser utilizado para monitorar o ambiente de redução criado por pro- liferação das células é adicionado às células em uma concentração final de 10%. Após um adicional de quatro horas de incubação em uma incubadora de cultura celular a 37 °C, sinais de fluorescência de ALAMAR BLUE ® re- duzido (excitação a 530 nm; emissão a 580 nm) são quantificados em A- nalyst GT (Molecular Devices Corp.). Valores IC5o são calculados por análi- se de regressão linear da inibição da percentagem de cada composto em 12 concentrações.
FLT3 e PDGFRB (Ensaio Celular) Os efeitos de compostos da invenção sobre a atividade celular
de FLT3 e PDGFRp são conduzidos utilizando métodos idênticos como aci- ma descrito para atividade celular de FGFR3, exceto que em vez de utilizar Ba/F3-TEL-FGFR3, Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Tel-PDGFRp são utilizados, respectivamente. b-Raf (Ensaio Enzimático)
Compostos da invenção podem ser testados quanto à sua capa- cidade de inibir a atividade de b-Raf. O ensaio é realizado em placas Maxi- Sorp de 384 cavidades (NUNC) com paredes pretas e base clara. O subs- trato, ΙκΒα é diluído em DPBS (1:750) e 15 pL são adicionados a cada cavi- dade. As placas são incubadas a 4°C durante a noite e lavadas três vezes com TBST (25 mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCI e 0,05% de Tween-20) utilizando a lavadora de placa EMBLA. As placas são bloqueadas por Su- perblock (15 μΙ/cavidade) durante 3 horas em temperatura ambiente, lavadas 3 vezes com TBST e secas por tapas. Tampão de ensaio contendo 20 μΜ de ATP (10 μΙ) é adicionado a cada cavidade seguido por 100 nL ou 500 nL de compound. B-Raf é diluído no tampão de ensaio (1 μΙ em 25 μΙ) e 10 μΙ de b-Raf diluído são adicionados a cada cavidade (0,4 μg/cavidade). As pia- cas são incubadas em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação de cinase é interrompida por lavagem das placas 6 vezes com TBST. Anti- corpo Fosph-1κΒα-Ser32/36) é diluído em Superblock (1:10,000) e 15 μΙ_ são adicionados a cada cavidade. As placas são incubadas a 4°C durante a noi- te e lavadas 6 vezes com TBST. IgG anti-camundongo de cabra conjugado a AP é diluído em Superblock (1:1,500) e 15 μΐ_ são adicionados a cada ca- vidade. As placas são incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora e lavadas 6 vezes com TBST. 15 μΙ de substrato de Attofos AP são adiciona- dos a cada cavidade e as placas são incubadas em temperatura ambiente durante 15 minutos. Placas são lidas em Acquest ou Analyst GT utilizando um Fluorescence Intensity Nanxin BBT anion (espelho dicróico 505). b-Raf (Ensaio Celular)
Compostos da invenção podem ser testados em células A375 quanto à sua capacidade de inibir a fosforilação de MEK. Uma linhagem de célula A375 (ATCC) é derivada de um paciente de melanoma humano, e tem uma mutação de V599E no gene de B-Raf. Os níveis de MEK fosforilado são elevados devido à mutação de B-Raf. Células A375 sub-confluentes a con- fluentes são incubadas com compostos durante duas horas a 37 0C em meio livre de soro. As células são então lavadas uma vez com PBS frio e Iisadas com o tampão de Iise contendo 1% Triton X100. Após centrifugação, os so- brenadantes são submetidos a SDS-PAGE, e em seguidas transferidos para membranas de nitrocelulose. As membranas são então submetidas a man- chamento do Oeste com anticorpo antifosfo-MEK (ser217/221) (Sinalização Celular). A quantidade de MEK fosforilado é monitorada pela densidade de faixas fosfo-MEK nas membranas de nitrocelulose. Ensaio de proliferação de TG-HA-VSMC Humano
Células TG-HA-VSMC humanas (ATCC) são desenvolvidas em DMEM suplementado com 10% de FBS para 80 - 90% de confluência antes de ressuspender em DMEM suplementado com 1% de FBS e 30 ng/mL de PDGF-BB humano recombinante a 6 e 4 células/mL. As células são então aliquotadas em placas de 384 cavidades a 50 pLVcavidade, incubadas du- rante 20 horas a 37 0C1 em seguida tratadas com 0,5 μΙ_ de IOOx compostos durante 48 horas a 37 0C. Após o tratamento, 25 μΙ_ de CeIITiter-GIo são adi- cionados a cada cavidade durante 15 minutos, em seguida as placas são lidas no CLIPR (Molecular Devices).
UPSTATE CINASE PROFILER® - ensaio de lioacão de filtro radio- enzimático
Compostos da invenção podem ser avaliados quanto à sua ca- pacidade de inibir membros individuais de um papel de cinases tais como c- kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-AbI1 CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, FLT3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2p, BRK, KDR, c-raf e b-rgfcinases. Os compostos sao testados em duplicatas em uma concentração final de 10 μΜ seguindo este protocolo genérico. Observe que a composição de tampão de cinase e os substratos variam para as diferentes cinases incluídas no grupo Upstate Ci- naseProfiler®. Tampão de cinase buffer (2,5 μΙ_, 10x - contendo MnCI2 quando requerido), cinase (0,001-0,01 Units; 2,5 μΙ_), peptide específico ou Poly(Glu4-Tyr) (5 - 500 μΜ ou ,01 mg/ml) em tampão de cinase e tampão de cinase (50 μΜ; 5 μΐ_) são misturados em um Eppendorf sobre gelo. Uma mis- tura de Mg/ATP (10 μΙ_; 67,5 ou 33,75 mM de MgCI2, 450 ou 225 μΜ ATP e 1 μΟΐ / μ! [γ-32Ρ]-ΑΤΡ (3000 Ci/mmol)) é adicionada e a reação é incubada em cerca de 30°C durante cerca de 10 minutos. A mistura de reação é man- chada (20 μι.) sobre um 2cm χ 2cm de P81 (fosfocelulose, para substratos de peptídeo positivamente casrregados) ou quadrado de papel Whatman N9 1 (para substrato de peptídeo Poly (Glu4-Tyr)). Os quadrados de ensaio são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com 0,75% de ácido fosfórico, e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Os quadrados de ensaio são transferidos para um frasconete de cintilação, coquetel de cintilação (5 ml) é adicionado e a incorporação de 32P (cpm) ao substrato de peptídeo é quantificada com uma registradora de cintilação Beckman. A inibição per- centual é calculada para cada reação. Compostos de Fórmula (1), (2) ou (3) em forma livre ou em for-
ma de sal farmaceuticamente aceitável, podem exibir propriedades farmaco- lógicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. O valor de IC50 naqueles experimentos é dado como aquela concentração do composto teste em questão que resulta em uma contagem celular que é 50 % menor do que aquela obtida utilizando o controle sem inibidor. Em geral, os compostos da invenção têm os valores IC50 de 1 nM a 10 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção têm os valores de IC5O de 0,01 μΜ a 5 μΜ. Em outros exemplos, compostos da invenção têm os valores IC50 de 0,01 μΜ a 1 μΜ, ou mais particularmente de 1 nM a 1 μΜ. Todavia em outros exemplos, os compostos da invenção têm os valores IC50 menores do que 1 nM ou maiores do que 10 μΜ. Os compostos de Fórmula (1) ou (2) podem exibir uma inibição percentual de mais do que 50%, ou em outras modalidades, podem exibir uma inibição percentual maior do que cer- ca de 70%, contra um ou mais das seguintes cinases a 10 μΜ: c-kit, PDG- FRa, PDGFFtp, CSF1R, Abi, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGF$, SRC, EGFR1 trkB, FGFR3, FLT3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2P, BRK, KDR, c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças nestes serão sugeridas àqueles versados na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e competência deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patentes citados aqui são pelo presente incorporados para todos os propósitos.

Claims (24)

1. Composto de Fórmula (1): <formula>formula see original document page 155</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: YeZ são independentemente CR ou N; L é NR-C(O)1 C(O)NR1 C(O)NRC(O)NR1 NRC(O)NR1 N- RC(O)NRC(O)1 NRC(S)NRCO, NRS(O)0.2 ou NRCONRS(O)0.2; R1 e R3 são independentemente halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R81 (CR2)kOR91 (CR2)kSR91 ou uma opcionalmente substituída C-|.6 alquila, C2.6 alquenila ou C2-6alquinila; R2 é CR2)kR6, (CR2)i.4OR9, (CR2)^4NR7R8, ou um opcionalmente substituído C-i-6 alquila, C2_6 alquenila ou C2.6 alquinila; R4 é CR2)kR6, (CR2)kOR , ou uma opcionalmente substituída C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila; R5 é H1 halo ou C1^alquila; R6 é uma opcionalmente substituída C3-7 cicloalquila, ou um op- cionalmente substituído de 5 a 12 membros arila, heterociclo ou heteroarila; R7 e R8 são independentemente H, (CR2)kNR7R81 (CR2)kOR91 (CR2)k-R6, ou uma opcionalmente substituída Ci_6 alquila, C2.6 alquenila ou C2-6 alquinila; ou R7 e R8 juntamente com N em cada NR7R8 pode formar um anel opcionalmente substituído; R9 é H, (CR2)k-R6, ou uma opcionalmente substituída C1^alquilal C2-6 alquenila ou C2.6 alquinila; cada R é H ou C1-Galquila tendo um carbono que é opcionalmente substituí- do ou substituído com N, O, =0, S; ou dois grupos alquileno em (CR2)k po- dem formar uma alquenila ou alquinila; cada opcionalmente substituído C-i-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2-6 alquinila é opcionalmente halogenada ou opcionalmente substituída com Ν, O ou S; k é O - 6; e η é O - 2; contanto que L seja C(O)NRC(O)NR, NRC(O)NR1 NRC(O)NRC(O), N- RC(S)NRCO ou NRCONRS(O)0-2 quando R1 for halo, (CR2)kNR7R8 ou C5-8 heterocicloalquila e R2 for C1-6 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é CH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é N.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR91 (CR2)kSR9, ou uma C^6 alquila ou C2.6 alquenila opcionalmente substituída; R2 é Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, (CR2)kR6, (CR2)1^OR9 ou (CR2)1. 4NR7R8; R6 é fenila, C3-7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S, cada dos quais é opcionalmente substi- tuído com halo ou uma C1^ alquila opcionalmente halogenada; R7, R8 e R9 são independentemente H ou C1^ alquila; ou R7 e R8 juntos podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; e cada k é O a 4.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 1; e R3 é halo ou C1^ alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é C-i-6 alquila, (CR2)kO(C1.6 alquila) ou (CR2)kR6;R6 é uma opcionalmente substituí- da fenila, C3.7 cicloalquila, ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 6 mem- bros contendo Ν, O ou S; e k é O a 4.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que a referida heteroarila ou heterociclo de 5 a 12 membros é tiazolila, tienila, piperidinila, piperazinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, pirazoli- la, furanila, pirrolila, di-hidropirrolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, azetidini- Ia, tiadiazolila, benzimidazolila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, benzotiazoli- la, benzotiofenila, benzodioxolila, indazolila, indolila, indenila, di-hidroindenila ou di-hidrobenzofurano.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que referida opcionalmente substituída fenila, C3-7 cicloalquila, ou heteroarila ou heteroci- clo de 5 a 12 membros contendo Ν, O ou S é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, cia- no, nitro, NR7R81 NRCOR7, NRCO(CR2)pNR7R8, NRCONR(CR2)pNR7R8, (CR2)pOR91 (CR2) PR , e a C-i-6 alquila opcionalmente substituído com halo, hidroxila, Ci-6alcóxi ou ciano; cada R é H ou C1-Balquila tendo um carbono que é opcionalmente substituí- do ou substituído com N, O, =0, S; ou dois grupos alquileno em (CR2)p po- dem formar uma alquenila ou alquinila; R7 e R8 são independentemente H, C1-6 alquila ou (CR2)p-R10; ou R7 e R8 juntamente com N em cada NR7R8 pode formar um anel opcional- mente substituído; R9 é H1 uma C1-6 alquila opcionalmente halogenada ou (CR2)pR10; R10 é C3-7 cicloalquila, arila, ou heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S, cada dos quais é opcionalmente substituída com um ou mais dos referidos substituintes; e ρ é O a 4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é de Fórmula (2): <formula>formula see original document page 157</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R1 é halo, (CR2)kR6, (CR2)kNR7R8, (CR2)kOR9, (CR2)kSR9, ou uma C1^ alquila ou C2_6 alquenila opcionalmente substituída; R2 é C1-6 alquila, (CR2)R6', (CR2)^4OR9 ou (CR2)1^NR7R8; R3 é halo ou C^6 alquila; R4 é C1^6 alquila, (CR2)kO(C1-BaIquiIa) ou (CR2)kR6; R6 é uma opcionalmente substituída fenila, C3-7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S; R é uma opcionalmente substituída fenila, C3.7 cicloalquila ou uma heteroarila ou heterociclo de 5 a 6 membros contendo Ν, O ou S; R71 R8 e R9 são independentemente H ou Ci.6 alquila; ou R7 e R8 juntos podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; e cada k é 0 a 4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R6 é opcionalmente substituído com halo ou uma C-|.6 alquila opcionalmente halo- genada; e R6 é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes se- lecionados do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, NR7R81 NRCOR7, NRCO(CR2)PNR7R8, NRCONR(CR2)pNR7R8, (CR2)pOR9, (CR2)pR10, a C^6 alquila opcionalmente substituído com halo, hidroxila, C-i-ealcóxi 0u ciano; cada R é H ou C-|.6alquila tendo um carbono que é opcionalmente substituí- do ou substituído com N, O, =0, S; ou dois grupos alquileno em (CR2)p po- dem formar uma alquenila ou alquinila; R7 e R8 são independentemente H, Ci-6 alquila ou (CR2)p-R10; ou R7 e R8 juntamente com N em cada NR7R8 pode formar um anel opcional- mente substituído; R9 é H, uma C1^ alquila opcionalmente halogenada ou (CR2)pR10; R10 é um opcionalmente substituído C3-7 cicloalquila, arila, ou heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S; e ρ é O a 4; em que cada referida opcionalmente substituída C3-7 cicloalquila, arila, ou heteroarila ou heterociclo de 5 a 7 membros contendo Ν, O ou S podem ser também substituídos com os referidos um ou mais substituintes.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que o refe- rido composto é de Fórmula (3): <formula>formula see original document page 159</formula> (3).
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referi- do composto é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 159</formula> <formula>formula see original document page 160</formula> <formula>formula see original document page 161</formula> <formula>formula see original document page 162</formula> <formula>formula see original document page 163</formula> <formula>formula see original document page 164</formula> <formula>formula see original document page 165</formula> <formula>formula see original document page 166</formula> <formula>formula see original document page 167</formula> <formula>formula see original document page 168</formula> <formula>formula see original document page 169</formula> <formula>formula see original document page 170</formula> <formula>formula see original document page 171</formula> <formula>formula see original document page 172</formula> <formula>formula see original document page 173</formula> <formula>formula see original document page 174</formula> <formula>formula see original document page 175</formula> <formula>formula see original document page 176</formula> <formula>formula see original document page 177</formula> <formula>formula see original document page 178</formula> <formula>formula see original document page 179</formula> <formula>formula see original document page 180</formula> <formula>formula see original document page 181</formula> <formula>formula see original document page 182</formula>
14. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica destes, para modular a atividade de cinase, em que a referida cinase é c-kit, PDGFRa1 PDGFRp, CSF1R, Abl1 BCR-Abl, CSK1 JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp1 SRC1 EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, βΑΡΚ2β, BRK, Fms, KDR1 c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes.
16. Método para modular a atividade de cinase, compreendendo administrar a um sistema ou a paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindi- cação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuti- cas dos mesmos, em que a referida cinase é c-kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp1 SRC1 EGFR1 trkB, FGFR3, Fes, Lck1 Syk1 RAF, MKK4, MKK6, SAPK2P, BRK, Fms, KDR1 c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes dos mesmos.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o com- posto como definido na reivindicação 1, contacta diretamente c-kit, PDGFRa ou PDGFRp, ou formas mutantes dos mesmos in vitro ou in vivo.
18. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição mediada por cinase, e opcionalmente em combinação com uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um segundo agente, em que a referida cinase é c-kit, PDGFRa, PDGFRp, CSF1R, Abi, BCR-AbI1 CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFp, SRC1 EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2P, BRK, Fms, KDR, c-raf ou b-rafcinase, ou formas mutantes destes.
19. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 18, em que referida condição ou doença mediada por cinase é mediada por c-kit, PDGFRa ou PDGFRp cinase.
20. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 18, em que o segundo agente é um broncodilatador, um agente anti- inflamatório, um antagonista de leucotrieno, ou um bloqueador de IgE; e re- ferido segundo agente é administrado antes de, simultaneamente com, ou após o composto como definido na reivindicação 1.
21. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 18, em que a referida doença ou condição mediada por cinase é uma doen- ça associada ao mastócito, um distúrbio neoplásico, um distúrbio de alergia, um distúrbio inflamatório, síndrome do intestino irritável (IBS), um distúrbio auto imune, uma doença de enxerto-versus-hospedeiro, uma síndrome me- tabólica, um distúrbio relacionado ao CNS, um distúrbio neurodegenerativo, uma condição de dor, um distúrbio de abuso de substância, uma doença de priônio, um câncer, uma doença cardíaca, uma doença fibrótica, hipertensão arterial idiopática (IPAH), hipertensão pulmonar primária (PPH), glioma ou uma doença cardiovascular.
22. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 21, em que a doença associada ao mastócito é acne, fibrodisplasia ossifi- cante progressiva (FOP), inflamação e destruição de tecido, fibrose cística; doença renal, distúrbio de músculo inflamatório, HIV, isquemia cerebral, mastocitose, degeneração macular, polipose nasal, prevenção e minimiza- ção de perda de cabelo, infecções bacterianas, cistite intersticial, angiogêne- se de tumor, ou perda óssea; em que o distúrbio neoplásico é mastocitose, tumor estromal gastrointestinal, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não- pequena, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodiplásica, leucemia mielogenosa crônica, carcinoma colorretal, carci- noma gástrico, câncer testicular, glioblastoma ou astrocitoma; em que o distúrbio de alergia é asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, sín- drome anafilática, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, venulite necrozante cutânea, inflamação da pele por mordida de inseto, ou infestação de parasita sugador de sangue; em que o distúrbio inflamatório é artrite reumatóide, conjuntivite, espondilite reumatóide, osteoartrite ou artrite gotosa; em que o distúrbio auto imune é esclerose múltipla, psoríase, doença infla- matória do intestino, doença do intestino inflamatória (IBD); colite ulcerativa, indeterminada ou infecciosa; Doença de Crohn, artrite reumatóide, poliartrite, escleroderma local ou sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico, eritematose de lúpus discóide, lúpus cutâneo, dermatomiosite, polimiosite, Síndrome de Sjogren, panarterite nodular, enteropatia auto imune ou glomerulonefrite pro- liferativa; em que a doença de enxerto-versus-hospedeiro é rejeição de enxerto de transplante de órgão; em que a síndrome metabólica é diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, ou obesidade; em que o distúrbio relacionado ao CNS é depressão, distúrbio distímico, dis- túrbio ciclotímico, anorexia, bulimia, síndrome pré-menstrual, síndrome pós- menopausa, retardamento mental, perda de concentração, angústia pessi- mista, agitação, autodesaprovação e Iibido diminuído, um distúrbio de ansie- dade, um distúrbio psiquiátrico ou esquizofrenia; em que o distúrbio neurodegenerativo é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington1 as doenças de priônio, doença do Neurô- nio Motor (MND), ou Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS); em que a condição de dor é dor aguda, dor pós-operatória, dor crônica, dor nociceptiva, dor de câncer, dor neuropática ou síndrome de dor psicogênica; em que o distúrbio de uso de substância é adição de fármaco, abuso de fár- maco, hábito de fármaco, dependência de fármaco, síndrome de abstinência ou dose excessiva; em que o câncer é melanoma, câncer estromal gastrointestinal (GIST), cân- cer de pulmão de célula pequena, ou outros tumores sólidos; e em que a doença fibrótica é fibrose cardíaca, hepatite C (HCV), fibrose he- pática, esteatoepatite não alcoólica (NASH), cirrose hepática, fibrose pulmo- nar, ou fibrose da medula óssea.
23. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 22, em que o transplante de órgão é transplante de rim, transplante de pân- creas, transplante de fígado, transplante de coração, transplante de pulmão, ou transplante de medula óssea.
24. Composto selecionado do grupo que consiste em : <formula>formula see original document page 185</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
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