MX2011004535A

MX2011004535A - Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.

Info

Publication number: MX2011004535A
Application number: MX2011004535A
Authority: MX
Inventors: Daniel L Flynn; Peter A Petillo; Michael D Kaufman
Original assignee: Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2008-10-29
Filing date: 2009-10-29
Publication date: 2011-11-18
Also published as: US8278331B2; US20130079362A1; US20100120806A1; CA2742007C; US8486951B2; KR20110099687A; WO2010051373A1; EA201170627A1; NZ603654A; JP5444365B2; EP2365752B1; CN102256493A; AU2009308853A1; EP2365752A4; CA2742007A1; BRPI0920765A2; IL212574A0; EP2365752A1; JP2012507551A

Abstract

Los compuestos de la presente invención son de utilidad en el tratamiento de cánceres mamíferos y en especial cánceres humanos, entre los que se incluyen de manera enunciativa, melanomas malignos, tumores sólidos, glioblastomas, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres pulmonares, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, carcinomas cervicales, metástasis de sitios tumorales primarios, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemias, carcinoma papilar de la tiroides, cáncer pulmonar de célula no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinofílico, tumores estomacales gastrointestinales, cánceres colónico, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera que incluyen diversas retinopatías, retinopatía diabética, artritis reumatoide, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, mastocitosis, leucemia mastocítica, y enfermedades provocadas por PDGFR-a quinasa, PDGFR-ß quinasa c-KIT quinasa, cFMS quinasa, c-MET quinasa, y formas oncogénicas, proteínas con fusión atípica y los polimorfos de cualquiera de las quinasas anteriores.

Description

CICLOPROPANAMIDAS Y ANALOGOS QUE EXHIBEN ACTIVIDADES ANTI- CANCER Y ANTI-PROLIFERATIVAS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No. 61/109,309 presentada el 29 de octubre de 2008. Esta solicitud provisional se incorpora por referencia en la presente en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos moduladores de cinasa y compuestos moduladores útiles para el tratamiento de diferentes enfermedades. Más particularmente, la invención se relaciona con tales compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades y métodos de síntesis de los compuestos. De preferencia, los compuestos son útiles para la modulación de la actividad de cinasa de VEGFR-2 (KDR) , c-MET, FLT-3c-KIT, PDGFRa, PDG R , c-FMS cinasa, y los polimorfos que causan enfermedad y con proteínas de fusión de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los diferentes miembros de la familia de la proteína cinasa han estado implicados claramente en la patogénesis de diferentes enfermedades proliferativas y mieloproliferativas y, de esta manera, representan blancos importantes para el tratamiento de estas enfermedades. Algunas de las enfermedades proliferativas relevantes para esta invención incluyen cáncer, artritis reumatoide, aterosclerosis y retinopatías . Ejemplos importantes de las cinasas que se han mostrado que causan o contribuyen a la patogénesis de estas enfermedades incluyen c-ABL cinasa y la proteina de fusión oncogénica BCR-ABL cinasa, cinasa c-KIT, c-MET, familia de la cinasa FGFR, cinasa del receptor PDGF, cinasas del receptor de VEGF, familia de FLT cinasa, la familia HER y la familia cFMS cinasa. Cuando tales cinasas están implicadas en la enfermedad humana, una cinasa se puede presentar como una cinasa amplificada (es decir, sobreexpresion de HERI o HER2 ) , una cinasa mutada (es decir, c-KIT D816V) o una proteina de fusión aberrante (es decir, BCR-ABL) . c-KIT (KIT, CD117, receptor del factor de células no diferenciadas) es un proteina de tirosina cinasa de transmembrana de 145 kDa que actúa como un receptor de tipo III (Pereira et al. J Carcin. (2005), 4: 19). El proto-oncogen c-KIT, localizado en el cromosoma 4qll-21, codifica el receptor c-KIT, cuyo ligando es el factor de células no diferenciadas (SCF, factor steel, ligando kit, factor de crecimiento de célula cebada, Morstyn G, et al. Oncology (1994) 51(2) :205; Yarden Y, et al. Embo J (1987) 6 (11) :3341). El receptor tiene actividad de la proteina cinasa tirosina y la unión de los ligandos conduce a la autofosforilación de KIT y su asociación con los sustratos, tales como fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K). La fosforilación de la tirosina por la proteina de tirosina cinasas es de importancia particular en la señalización celular y pueden mediar las señales para los procesos celulares principales, tales como proliferación, supervivencia, diferenciación, apoptosis, unión, invasividad y migración. Los defectos en KIT son una causa de vitíligo, una anormalidad de desarrollo genético autosómica dominante de la pigmentación, caracterizada por parches congénitos de piel blanca y pelo que carecen de melanocitos. Las mutaciones de ganancia de función del gen c-KIT y la expresión de KIT fosforilado se encuentran en la mayoría de los tumores estromales gastrointestinales y mastocitosis . Además, casi todos los seminomas/disgerminomas gonodales exhiben teñido membranoso de KIT, y varios reportes han clarificado que algunos (10-25%) tienen una mutación del gen c-KIT (Sakuma, Y. et al. Cáncer Sci (2004) 95(9): 716). Los defectos de KIT se han asociado también con los tumores testiculares que incluyen los tumores de células germinales (GCT) y tumores de células germinales testiculares (TGCT) .

El papel de la expresión de c-KIT se ha estudiado en tumores hematológicos y sólidos, tales como leucemias agudas (Cortes J. et al. Cáncer (2003) 97(11): 2760) y tumores estromales gastrointestinales (GIST, Fletcher J. et al. Hum Pathol (2002) 33(5) : 459). La importancia clínica de la expresión de c-KIT en los tumores malignos depende de los estudios con Gleevec® (mesilato de imatinib, STI571, Novartis Pharma AG Basel, Suiza) que inhibe específicamente los receptores de la tirosina cinasa (Lefevre G. et al. J Biol Chem (2004) 279(30): 31769). Además, un avance clínicamente relevante ha sido el descubrimiento de efectos anti-tumorales de este compuesto en GIST, un grupo de tumores considerado como generalmente resistentes a la quimioterapia convencional (de Silva CM, Reid R Pathol Oncol Res (2003) 9(1): 13-19). GIST llega a ser más a menudo resistente a Gleevec y permanecen evasivas las terapias pequeñas dirigidas molecularmente que dirigen las mutaciones secundarias de c-KIT. c-MET es una tirosina cinasa de receptor único (RTK) localizada en el cromosoma 7p y se activa por medio de su factor de crecimiento de hepatocito de ligando natural. c-MET se encuentra mutada en una variedad de tumores sólidos (Ma P.C. et al. Cáncer Metástasis (2003) 22: 309). Las mutaciones en el dominio de la tirosina cinasa se asocian con los carcinomas de células renales papilares hereditarias (Schmidt L et al. Nat. Genet . (1997)16: 68; Schmidt L, et al. Oncogene (1999) 18: 2343), mientras que las mutaciones en los dominios de sema y yuxtamembrana a menudo se encuentran en los cánceres de pulmón de células pequeñas ( a P.C. et al. Cáncer Res (2003) 63: 6272). Muchas de las mutaciones de activación también se encuentran en los cánceres de mama (Nakopoulou et al. Histopath (2000) 36(4): 313). La panoplia de los tipos de tumores para los cuales el factor de crecimiento mediado por c-MET ha estado implicado, sugiere que éste es un blanco apropiado idealmente para la modulación por los inhibidores de moléculas pequeñas de c-MET específicos.

El oncogen TPR-MET es una variante de transformación de c-MET RTK y se identificó inicialmente después del tratamiento de una línea celular de sarcoma osteogénico de humano transformada por el carcinógeno químico W-metil-N' -nitro-IV-nitrosoguanidina (Park M. et al. Cell (1986) 45: 895) . La oncoproteína de fusión TPR-MET es el resultado de una translocación cromosómica, que coloca el locus TPR3 en el cromosoma 1 en la dirección 5' de una porción del gen c-MET en el cromosoma 7 que codifica únicamente la región citoplásmica . Los estudios sugieren que TPR-MET es detectable en cánceres experimentales (por ejemplo, Yu J. et al. Cáncer (2000) 88: 1801). La dimerización de la oncoproteína TPR-MET Mr 65,000 a través de un radical de cremallera de leucina codificada por TPR conduce a la activación constitutiva de la c-MET cinasa (Zhen Z. et al. Oncogene (1994) 9: 1691). TPR- MET activa c-MET RTK de tipo silvestre y puede activar las rutas de crecimiento celular cruciales, incluyendo la ruta Ras (Aklilu F. et al. Am J Physiol (1996) 271: E277) y la ruta de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/AKT pathway (Ponzetto C. et al. Mol Cell Biol (1993) 13: 4600). A la inversa, contrario con c-MET RTK, TPR-MET es independiente del ligando, carece del dominio SH2 similar a CBL que une el sitio en la región de yuxtamembrana en c-MET, y es principalmente citoplásmica . La expresión inmunohistoquimica de c-MET parece que se asocia con la expresión de ß-catenina anormal, una característica contrastante de la transición de epitelio a mesinquematoso (EMT) y proporciona un buen pronóstico y factores predecibles en los pacientes con cáncer de mama.

La mayoría de los inhibidores de cinasa de molécula pequeña que se han reportado se han mostrado que se unen de una a tres maneras. La mayoría de los inhibidores reportados interactúan con el dominio de unión de ATP del sitio activo y ejercen sus efectos por competición con ATP por ocupación. Otros inhibidores se han mostrado que unen a una región hidrofóbica separada de la proteína conocida como la bolsa de "conformación DFG"/ en donde tal modio de unión por el inhibidor causa que la cinasa adopte la conformación "fuera de DFG", y aún otros factores se han mostrado que unen al dominio de ATP y la bolsa de "conformación DFG" causando nuevamente que la cinasa adopte la conformación "fuera de DGF" . Ejemplos que inducen que la cinasa adopte la conformación "fuera de DGF" pueden encontrarse en Lowinger et al, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269; Dumas, J. et al., Current Opinión in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600; Dumas, J. et al, WO 2003068223 Al (2003); Dumas, J. , et al, WO 9932455 Al (1999), and Wan, P.T.C., et al, Cell (2004) 116: 855.

Fisiológicamente, las cinasas están reguladas por un mecanismo de activación/desactivación común, en donde una secuencia de espira de activación especifica de la proteina cinasa une en una bolsa especifica en la misma proteina que se refiere como la bolsa de control del cambio. Tal unión se presenta cuando los residuos de aminoácidos específicos de la espira de activación se modifican, por ejemplo, por fosforilación, oxidación o nitrosilación . La unión de la espira de activación en la bolsa de cambio resulta en un cambio conformacional de la proteína en su forma activa (Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (2002) 109: 275) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de cánceres de mamíferos y especialmente cánceres de humanos, que incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, melanomas, glioblastomas , cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres de riñon, carcinomas cervicales, metástasis de sitios de tumores, enfermedades mieloproliferativas , leucemias, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinofílico, tumores estromales gastrointestinales, cánceres colónicos, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera, que incluyen diferentes retinopatías, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mastocitosis, leucemia de células cebadas, y enfermedades causadas por PDGFR- cinasa, PDGFR-ß cinasa, c-KIT cinasa, cFMS cinasa, c-MET cinasa y las formas oncogénicas, proteínas de fusión aberrantes y polimorfos de cualquiera de las cinasas anteriores.

En un primer aspecto, se describen en la presente compuestos de la fórmula la: y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos y tautómeros de los mismos; en donde Ql, Q2 y Q3, se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo que consiste de N y CH y en donde por lo menos uno de Ql y Q2 son N; y en donde el anillo que contiene Ql y Q2 puede sustituirse opcionalmente con radicales (R20)x; cada D se toma individualmente del grupo que consiste de C, CH, C-R20, N-Z3, N y 0, de modo que el anillo resultante se toma del grupo gue consiste de pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e imidazolilo; y en donde el anillo gue contiene Q3 puede sustituirse opcionalmente con uno a tres radicales R16; cada Q5 es C(Z2B)2; W es un enlace directo, - [C (R13 ) R14 ] m-, - [C (R13 ) R14 ] mNR4-, o NR4; A se selecciona del grupo que consiste de indanilo, tetrahidronaftilo, tienilo, fenilo, naftilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piridinilo y pirimidinilo; X2 es -0-; cuando A tiene uno o más átomos de carbono hibridados sp2 sustituibles , cada átomo de carbono hibridado sp2 respectivo puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente Z1B; cuando A tiene uno o más átomos de carbono hibridados sp3 sustituibles , cada átomo de carbono hibridado sp3 respectivo puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente Z2B; cada Z1B se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cl-6, alquilo C3-C7 ramificado, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado y -(CH2)nCN; cada Z2B se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6 y alquilo C3-C7 ramificado; cada Z3 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8, fluoroalquilo C1-C6 en donde el radical alquilo puede ser fluorado parcial o completamente, hidroxialquilo C2-C6, R5C (O) (CH2) n-, (R4)2NC(0)alquilo C1-C6, R8C (O) N (R4 ) (CH2) q-, -(CH2)qCN, (CH2)qR5 y - (CH2)qN(R4)2; cada R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo R17 sustituido, alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 y fluoroalquilo C1-C6, en donde el alquilo es completa o parcialmente fluorado; cada R3 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado y cicloalquilo C3-C8; cada R4 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, dihidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con hidroxilo, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con dihidroxi, - (CH2 ) PN (R7 ) 2, -(CH2) R5, (CH2)PC(0)N(R7)2, - (CH2)nC (0) R5, - (CH2) nC (0) 0R3 y cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19; cada R5 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de: y en donde el símbolo (##) es el punto de unión a los radicales R4, R7 , R8, R20 o Z3 respectivos que contienen un radical R5; cada R7 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6, dihidroxialquilo C2-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C2-C6a, alquilo C3-C7 ramificado, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con hidroxi, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con C1-C6, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con dihidroxi, -(CH2)qR5, - (CH2) nC (0) R5, - (CH2 ) nC (0) 0R3 , cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 y -(CH2)nR17; cada R8 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, fluoroalquilo C1-C6 en donde el radical alquilo es parcial o completamente fluorado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, fenilo, fenilalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6, -N(R3)2, -N(R4)2 y R5; cada RIO se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de -C02H, -C02Cl-C6alkyl, -C(0)N(R4)2, OH, alcoxi C1-C6, y -N(R4) 2 R13 y R14 se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, fluoroalquilo C1-C6 en donde el alquilo es completa o parcialmente fluorado, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C1-C8 ramificado sustituido con hidroxilo, y alquilo C3-C8 ramificado sustituido con alcoxi; cada R16 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6 en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6 en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2, alquinilo C2-C3 sustituido con R3 y nitro; cada R17 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, hidroxialquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6 en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6 en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2 y nitro; cada R19 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, OH y alquilo C1-C6; cada R20 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6, alcoxi Cl-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, _N(R4)2, -(CH2)nR5, - (CH2)nN(R3)C(0)R3, - (CH2) nC (0) N (R3) 2 y nitro; cada m es independiente e individualmente 1-3, cada n es independiente e individualmente 0-6; cada p es independiente e individualmente 1-4; cada q es independiente e individualmente 2-6; cada v es independiente e individualmente 1 ó 2; cada x es independiente e individualmente 0-2; estereoisómeros, regioisómeros y tautómeros de tales compuestos .

En algunas modalidades, se selecciona del grupo que consiste de en donde el símbolo (**) indica el punto de unión heteroarilo Ql, Q2 que contiene el anillo.

En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ib En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula le En otra modalidad, los compuestos tiene la fórmula If: En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ig En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ih En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ii: En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ik En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula II otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Im En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula lo En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Is En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula It En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Iu En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Iw En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ix En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Iy En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Iz En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula laa: En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ibb: En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ice: En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Idd En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula lee En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Iff En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Igg En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ihh En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Iii En otra modalidad, los compuestos tienen la fórmula Ijj En otro aspecto, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que contiene opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste de adyuvantes, excipientes, diluyentes y estabilizadores .

Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de cánceres de mamíferos, enfermedades hiperproliferativas , enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades caracterizadas por angiogénesis, que incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, melanomas, glioblastomas , cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, carcinomas cervicales, metástasis de sitios de tumores primarios, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemias, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinofílico, tumores estromales gastrointestinales, cánceres colónicos, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera que incluye retinopatías, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y síndrome hipereosinofílico, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mastocitosis, leucemia de células cebadas y enfermedades causadas por PDGFR-a cinasa, PDGFR-ß cinasa, c-KIT cinasa, cFMS cinasa, c- ET cinasa y las formas oncogénicas, proteínas de fusión aberrantes y polimorfos de cualquiera de las cinasas anteriores.

En algunas modalidades, la cinasa es la proteína cinasa c-MET, y cualquier proteína de fusión, mutación y polimorfos de la misma.

En algunas modalidades, el compuesto se administra por un método del grupo que consiste de oral, parenteral, inhalación y subcutánea.

Sección 1 - Descripción Detallada de la Invención ? través de esta descripción, se hace referencia a las diferentes patentes, solicitudes de patente y publicaciones. Las descripciones de estas patentes, solicitudes de patente y publicaciones en sus totalidades se incorporan en esta descripción por referencia para describir más completamente el estado de la técnica como se conoce por los experimentados en la misma a partir de la fecha de esta descripción. Esta descripción tendrá prioridad en el caso de que haya cualquier inconsistencia entre las patentes, solicitudes de patente y esta descripción.

Por conveniencia, se colectan en la presente algunos términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en esta descripción tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experimentado en la técnica al que esta descripción pertenece. La definición inicial proporcionada para un grupo o término proporcionados en esta descripción aplica para tal grupo o término a través de la presente descripción, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de esta descripción incluyen cualquiera y todos los posibles isómeros, estereoisómeros , enantiómeros, diastereómeros , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. De esta manera, los términos "compuesto" y "compuestos" como se usa en esta descripción, se refieren a los compuestos de esta descripción y cualquiera y todos los posibles isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.

Las siguientes descripciones se refieren a los diferentes compuestos y radicales de los mismos.

El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de carbono saturado monocíclico tomados de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo y ciclooctanilo .

El término "alquilo" se refiere a alquilos C1-C6 de cadena lineal o ramificada.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alcoxi" se refiere a -0- (alquilo) en donde alquilo se define como anteriormente.

El término "alcoxilalquilo" se refiere a - (alquilo) -0- (alquilo) en donde alquilo se define como anteriormente.

El término "alcoxilcarbonilo" se refiere a -C(0)0- (alquilo) en donde alquilo se define como anteriormente.

El término "carboxilalquilo C1-C6" se refiere a (alquilo C1-C6)C02H en donde alquilo se define como anteriormente .

El término "sustituido" en conjunto con un radical se refiere al hecho de que un sustituyente adicional puede enlazarse al radical en cualquier sitio aceptable en el radical .

El término "sales" abarca las sales farmacéuticamente aceptables usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables apropiadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de los ácidos alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático y ácidos carboxílicos que contienen heterociclilo y ácido sulfónico, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, 3-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico . Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos que contienen ácidos libres de la Fórmula I incluyen sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas más preferidas incluyen, pero no se limitan a las sales de metales alcalinos apropiadas (grupo la) , sales de metales alcalinotérreos (grupo lia) y otras sales fisiológicas aceptables. Estas sales pueden elaborarse de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden elaborarse de aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y sales de amonio cuaternarias, que incluyen en parte, trometamina, dietilamina, tetra-N-metilamonio, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina , meglumina (N-metilglucamina) y procaina.

Los términos "administrar", "administrando" o "administración" como se usan en esta descripción se refieren a administrar directamente un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición a un paciente, o administrar un derivado de profármaco o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al paciente, que puede formar una cantidad equivalente del compuesto activo dentro del cuerpo del paciente.

El término "vehículo", como se usa en esta descripción, abarca vehículos, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como un rellenador líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en portar o transportar un agente farmacéutico de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo.

El término "trastorno" se usa en esta descripción para referirse a, y se usa intercambiablemente con, los términos enfermedad, afección o trastorno, a menos que se indique lo contrario .

Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" se usan intercambiablemente en esta descripción y se refieren a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente, es capaz de reducir un síntoma de un trastorno en un paciente. La cantidad real que comprende la "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del número de afecciones que incluyen, pero no se limitan al trastorno particular que es tratado, la gravedad del trastorno, el tamaño y la salud del paciente y la ruta de administración. Un practicante médico experimentado puede determinar fácilmente la cantidad apropiada usando los métodos conocidos en las técnicas médicas.

Los términos "aislado" y "purificado" como se usan en esta descripción se refieren a un componente separado de otros componentes de una mezcla de reacción o una fuente natural. En algunas modalidades, el aislado contiene por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95% o por lo menos aproximadamente 98% del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en peso del aislado.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta descripción para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonado, apropiado para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcionado con una relación de beneficio/riesgo razonable.

El término "profármaco" se refiere a derivados de compuestos activos que revierten in vivo en la forma activa. Por ejemplo, una forma de ácido carboxilico de un fármaco activo puede esterificarse para crear un profármaco, y el éster se convierte subsecuentemente in vivo para revertirse a la forma de ácido carboxilico. Ver Ettmayer et. al, J. Med. Chem (2004) 47: 2393 y Lorenzi et . al, J. Pharm. Exp. Therapeutics (2005) 883 para revisiones.

Como se usa en esta descripción, el término "paciente" incluye, sin limitación, un humano o un animal. Ejemplos de los animales incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, tales como ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, mono babuino o macaco.

El término "tratamiento" con respecto a un paciente, se refiere a mejorar por lo menos un síntoma del trastorno del paciente. El tratamiento puede ser curar, mejorar o por lo menos mejorar parcialmente el trastorno.

El término "hidrato" se refiere a un compuesto como se describe en la presente, que se asocia con el agua en la forma molecular, es decir, en la que el enlace H—OH no se separa, y puede representarse, por ejemplo, por la fórmula R-H20, en donde R es un compuesto como se describe en la presente. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato, que incluye, por ejemplo, monohidratos (R-H20), dihidratos (R-2H20), trihidratos (R-3H20) y similares.

El término "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención que se asocia con el solvente en la forma molecular, es decir, en la que el solvente se enlaza coordinadamente, y puede representarse, por ejemplo, por la fórmula R- (solvente) , en donde R es un compuesto de la invención. Un compuesto dado puede formar más de un solvato , que incluye, por ejemplo, monosolvatos (R- (solvente)) o polisolvatos (R* n (solvente) ) en donde n es un entero >1) que incluye, por ejemplo, disolvatos (R- 2 (solvente) ) , trisolvatos ( R¦ 3 ( solvente ) ) y similares, o hemisolvatos , tales como, por ejemplo, R · n/2 ( solvente ) , R- n/3 ( solvente ) , R- n/4 ( solvente) y similares, en donde n es un entero. Los solventes en la presente incluyen solventes mezclados, por ejemplo, metanol/agua, y como tales, los solvatos pueden incorporar uno o más solventes dentro del solvato.

El término "hidrato ácido" se refiere a un complejo que puede formarse a través de la asociación del compuesto que tiene uno o más radicales básicos con por lo menos un compuesto teniendo uno o más radicales ácidos o a través de la asociación de un compuesto que tiene uno o más radicales ácidos con por lo menos un compuesto que tiene uno o más radicales básicos, siendo tal complejo asociado además con moléculas de agua para formar un hidrato, en donde el hidrato es como se definió previamente y R representa el complejo en la presente descrito anteriormente.

Las definiciones estructural, químico y estereoquimicb se toman ampliamente de las recomendaciones de la IUPAC, y más específicamente del Glosario de los Términos usados en la Química Orgánica Física (IUPAC Recommendations 1994) como se resume por P. Müller, Puré Appl . Chem. , (1994) 66: 1077-1184 and Basic Terminology of Stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) como se resumen por G.P. Moss Puré and Applied Chemistry, (1996) 68: 2193-2222). Las definiciones específicas son como sigue: Atropisómeros se definen como una subclase de confórmeros que pueden aislarse como especies químicas separadas y que surgen de la rotación restringida alrededor de un enlace simple.

Los regioisómeros o isómeros estructurales se definen como isómeros que involucran los mismos átomos en diferentes arreglos .

Los enantiómeros se definen como un par de entidades moleculares que son imágenes en el espejo entre sí y no superpuestas .

Loa diastereómeros o diastereoisómeros se definen como estereoisómeros además de enantiómeros. Los diastereómeros o diastereoisómeros son estereoisómeros no relacionados como imágenes en el espejo. Los diastereoisómeros se caracterizan por diferencias en las propiedades físicas, y por algunas diferencias en el comportamiento químico hacia reactivos aquirales así como quirales.

El término "tautómero" como se usa en esta descripción se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula cambia a otro átomo. (March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992)).

El tautomerismo se define como isomerismo de la fórmula general : en donde los isómeros (llamados tautómeros) son fácilmente interconvertibles; los átomos que conectan los grupos X, Y, Z son típicamente cualquiera de C, H, 0 o S, y G es un grupo que llega a ser un electrofuga o nucleofuga durante la isomerización . El caso más común, cuando la electrofuga es H+, también se conoce como "prototropía" .

Los tautómeros se definen como isómeros que surgen del tautomerismo, independiente de si los isómeros se pueden aislar .

Se usó para nombrar las estructuras ChemDraw versión 8.0 ó 10. (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA) . 1.1 Primer aspecto de la invención - Compuestos, Métodos y Preparaciones Los compuestos de la fórmula la: y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos y tautómeros de los mismos; en donde Ql, Q2 y Q3, se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo que consiste de N y CH y en donde por lo menos uno de Ql y Q2 son N; y en donde el anillo que contiene Ql y Q2 puede sustituirse opcionalmente con radicales (R20)x; cada D se toma individualmente del grupo que consiste de C, CH, C-R20, N-Z3, N y O, de modo que el anillo resultante se toma del grupo que consiste de pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e imidazolilo; y en donde el anillo que contiene Q3 puede sustituirse opcionalmente con uno a tres radicales R16; cada Q5 es C(Z2B)2; W es un enlace directo, - [C (R13) R14 ]m-, - [C (R13) R14]mNR4-o NR4; A se selecciona del grupo que consiste de indanilo, tetrahidronaftilo, tienilo, fenilo, naftilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piridinilo y pirimidinilo; X2 es -0-; cuando A tiene uno o más átomos de carbono hibridados sp2 sustituibles, cada átomo de carbono hibridado sp2 respectivo puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente Z1B; cuando A tiene uno o más átomos de carbono hibridados sp3 sustituibles, cada átomo de carbono hibridado respectivo puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente Z2B; cada Z1B se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cl-6, alquilo C3-C7 ramificado, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, y - (CH2) nCN; cada Z2B se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6 y alquilo C3-C7 ramificado; cada Z3 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, hidroxialquilo C2-C6, R5C (0) (CH2) n-, (R4 ) 2NC (O) Cl-C6alkyl-, R8C (O) N (R4 ) (CH2) q-, -(CH2)qCN, -(CH2)qR5, y (CH2)qN (R4)2; cada R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo sustituido R17, alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 y fluoroalquilo C1-C6, en donde el alquilo está completa o parcialmente fluorado; en donde cada R3 . se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado y cicloalquilo C3-C8; cada R4 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, dihidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con hidroxilo, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con dihidroxi, - (CH2) PN (R7) 2, -(CH2)PR5, (CH2)PC(0)N(R7)2, - (CH2)nC (0) R5, - (CH2 ) nC (0) 0R3 y cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19; cada R5 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de: y en donde el símbolo (##) es el punto de unión a los radicales R4 , R7 , R8, R20 o Z3 respectivos que contienen un radical R5; cada R7 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6, dihidroxialquilo C2-C6, alcoxi Cl-C6-alquilo C2-C6, alquilo C3-C7 ramificado, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con hidroxi, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con alcoxi Cl-C6, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con dihidroxi, (CH2)qR5, - (CH2)nC(0)R5, - (CH2 ) nC (O) OR3 , cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 y -(CH2)nR17; cada R8 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo está parcial o completamente fluorado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, fenilo, fenilalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6, -N(R3)2, -N(R4)2 y R5; cada RIO se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de -C02H, -C02Cl-C6alkyl , -C(0)N(R4)2, OH, alcoxi C1-C6 y -N(R4)2; R13 y R14 se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, fluoroalquilo C1-C6 en donde el alquilo está completa o parcialmente fluorado, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C1-C8 ramificado sustituido con hidroxilo y alquilo C3-C8 ramificado sustituido con alcoxi; cada R16 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2í -N(R4)2, alquinilo C2-C3 sustituido con R3 y nitro; cada R17 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, hidroxialquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2 y nitro; cada R19 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, OH y alquilo C1-C6; cada R20 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6, alcoxi Cl-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, _N(R4)2, -(CH2)nR5, - (CH2)nN(R3)C(0)R3, - (CH2) nC (O) N (R3) 2 y nitro; cada m es independiente e individualmente 1-3, cada n es independiente e individualmente 0-6; cada p es independiente e individualmente 1-4; cada q es independiente e individualmente 2-6; cada v es independiente e individualmente 1 ó 2; cada x es independiente e individualmente 0-2; estereoisómeros , regioisómeros y tautómeros de tales compuestos .

En los compuestos mencionados anteriormente de la fórmula la, las letras de subíndices se usan frecuentemente para definir las variaciones en el radical y la estructura del sustituyente . Por ejemplo, en el caso en donde R4 en el nitrógeno de la amida es - (CH2 ) nC (0) R5 , y R20 en el anillo Q1/Q2 es -(CH2)nR5, cada subíndice "n" puede variarse individual e independientemente de cero a seis. Por ejemplo, la situación en donde el subíndice "n" de R4 es 2 y el subíndice "n" de R20 es 6, resulta en un sustituyente R4 de -CH2CH2C(0)R5 y un sustituyente R20 de -CH2CH2CH2CH2CH2CH2R5 (ver la siguiente molécula 3) . Por extensión, una definición de subíndice puede usarse variablemente para definir diferentes radicales · que residen dentro del mismo compuesto de la fórmula la. lécula 1 En el caso en donde un radical específico (por ejemplo, R ) se use en más de un lugar dentro de una molécula, cada caso de R4 se varía individual e independientemente de acuerdo con la definición de R4. Como se muestra a continuación, la molécula genérica la puede elaborarse a la "molécula "4" que tiene dos casos de R4 , cada uno de los cuales puede ser diferente (R4 = H & R4 = CH3) como se muestra en la "molécula 5". 43 en donde el símbolo (**) indica el punto de unión al heteroarilo Ql, Q2 que contiene el anillo. 1.1.2 Compuestos de 1.1.1 que ejemplifican los radicales Q1-Q3 Compuestos de 1.1.2 que tienen la fórmula Ic Compuesto de 1.1.2 que tienen la fórmula Id 1.2 Compuestos de 1.1.1 que ejemplifican los radicales Q1-Q3 Compuestos de 1.2 que tienen la fórmula Ig 1.2.2 Compuestos de 1.2 que tienen la fórmula Ih Compuestos de 1.2 que tienen la fórmula Ii Compuestos de 1.3 que tienen la fórmula Ik Compuestos de 1.3 que tienen la fórmula Im Compuestos de 1.1.1 que ejemplifican los radicales Q1-Q3 Compuestos de 1.4 que tienen la fórmula lo 1.4.2 Compuestos de 1.4 que tienen la fórmula Ip 1.4.3 Compuestos de 1.4 que tienen la fórmula Iq 1.5.2 Compuestos de 1.5 que tienen la fórmula It 1.5.3 Compuestos de 1.5 que tienen la fórmula Iu 1.6 Compuestos de 1.1.1 que ejemplifican los radicales Q1-Q3 1.6.1 Compuestos de 1.6 que tienen la fórmula Iw 1.5.2 Compuestos de 1.5 que tienen la fórmula Ix 1.7.1 Compuestos de 1.7 que tienen la fórmula Iaa Compuestos.de 1.7 que tienen la fórmula Ice Compuestos de 1.1.1 que ejemplifican los radicales Q1-Q3 Compuestos de 1.8 que tienen la fórmula lee Compuestos de 1.8 que tienen la fórmula Igg 1.9 Compuestos de 1.1.1 que ejemplifican los radicales Q1-Q3 1.9.1 Compuestos de 1.9 que tienen la fórmula Iii 1.9.2 Compuestos de 1.9 que tienen la fórmula Ijj Compuestos de 1.9 que tienen la fórmula Ikk 1.10 Compuestos ilustrativos de la fórmula la Los compuestos ilustrativos de la fórmula la incluyen, pero no se limitan a, N- (2, 3-difluoro-4- (2- (1-metil-lH- pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4- fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4- fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N-bencil-N' -(2,3- difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4- iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N-bencil-N' -( 3- fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4- iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - fenilciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- (1- metil-lH-pirazol-4-il ) iridin- -iloxi) fenil) -N' - (3- ( trifluorometil) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2- fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi ) fenil) - N' - ( -fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro- 4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - (4- metoxifenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi) fenil ) -N' - ( 3-metoxifenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-ilo i) fenil) -N' - (3-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida , N- (4-fluorofenil) -N' - C3-metil-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol- -i1 ) piridin-4 -iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, 1- (3-fluoro-4- (2- ( 1-meti1-lH-pirazol- -il) piridin- -iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, N- (3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N'-(piridin-4-il) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (piridin-3-il ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- ( 3-clorobencil ) -N' - ( 3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2-( 1-metil-lH-pirazol-4 -il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - ( (S) -1-feniletil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- (1-meti1-lH-pirazol- -il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - ( (R) -1-feniletil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- ( 4-fluorobencil ) -N' - (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N-(4-(2-(l-etil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2-( l-propil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil)-N'-(4- fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida , N- (3-fluoro-4- (2- ( 1- ( 2-hidroxietil ) -lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil ) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (4-clorofenil) -N' - (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N-(2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi ) fenil) -N' -p-tolilciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3, 4-difluorofenil) -N' - (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - (4- (trifluorometil) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-ciano-4-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 4-difluorofenil ) -N' - (2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4-iloxi ) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida , N- (4-cianofenil) -N' - (2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-cloro-4-fluorofenil ) -N' - (2-fluoro-4- (2-(l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- (3-cloro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2- (lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-3-metil-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4- iloxi) fenil) -N' - ( 4 -fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, clorhidrato de N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - ( (S) -1- (4-fluorofenil) etil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, clorhidrato de N- (3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( (S) -1- ( 4-fluorofenil ) propil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N ' - (tiofen-2-il) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - ( (R) -1- ( 4-fluorofenil ) -2-metoxietil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N-(4-fluorofenil) -N- (4- (2- (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4 -iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- ( 4-fluorofenil ) -N' - ( 6- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) piridin-3-il ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, 2- (4-fluorofenil) -N- (4- (2- (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4 -iloxi) fenilcarbamoil) acetamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (4-fluorofenil) -N' - (5- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) piridin-2-il) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol- -il ) piridin-4-iloxi) fenilcarbamoil ) -2- (4-fluorofenil) acetamida, N- (2, 3-difluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi ) fenilcarbamoil ) -2- (4- fluorofenil) acetamida, 2- ( -fluorofenil ) -N- (5- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) piridin-2-ilcarbamoil ) acetamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N-fenilciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- (5-cloro-2-fluoro-4-(2-( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenilcarbamoil) -2- ( 4-fluorofenil ) acetamida, N- (5-cloro-2-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N- (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (3, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenilcarbamoil) -2- ( -fluorofenil) acetamida, N-(4-(2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) -2,5-difluorofenil ) -N- ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- ( 4-fluorofenil ) -N- (4- (2- (4- (trifluorometil ) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-5-metil-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-4-metil-5- (4- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) pirimidin-2-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-5- (4-(l-metil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (5- (4- (1H-pirazol-4-il ) pirimidin-2-iloxi ) -2-fluoro-4-metilfenil) -N- (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (5- (4- (1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi ) -2-fluorofenil ) -N- (4- fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, 2- (4-fluorofenil) -N- (4 -meti1-5- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4-iloxi) piridin-2-ilcarbamoil) acetamida, N- (2, 5-difluoro-4- (3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- ( 3-fluoro-4 -( 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) fenil) -N- (4-fluorofenil) -N-metilciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-4- (2- ( 3-metilisoxazol-5-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' -( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida y N- ( 4- (2- (1H-1,2, 3-triazol-4 -i1) piridin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida . 1.11 Métodos 1.11a Métodos de modulación de proteínas La invención incluye métodos para modular la actividad de cinasa de una variedad de cinasas, por ejemplo, cinasa VEGFR-2 (KDR) , cinasa c-MET, cinasa FLT-3, cinasa c-KIT, cinasa PDGFR-a, cinasa PDGFR-ß y cinasa c-FMS. Las cinasas pueden ser cinasas de tipo silvestre, formas oncogénicas de las mismas, proteínas de fusión aberrantes de las mismas o polimorfos de cualquiera de las anteriores. El método comprende la etapa de poner en contacto la especie de cinasa con los compuestos de la invención y especialmente las establecidas en la sección 1. La especie de cinasa puede activarse o no activarse, y la especie puede modularse por fosforilaciones, sulfatación, glucosilaciones de acilaciones de ácidos grasos, nitrosilación, cistinilación (es decir, los residuos de cisteina próximos en la cinasa reaccionan entre si para formar un enlace disulfuro) u oxidación. La actividad de cinasa puede seleccionarse del grupo que consiste de catálisis de reacciones de fosfo transferencia, inhibición de fosforilación, oxidación o nitrosilación de tal cinasa por otra enzima, mejoramiento de la desfosforilación, reducción o desnitrosilación de tal cinasa por otra enzima, localización celular de cinasa y reclutamiento de otras proteínas en los complejos de señalización a través de la modulación de la conformación de cinasa. 1.11b Métodos de tratamiento Los métodos de la invención también incluyen tratamiento de individuos que sufre de una afección seleccionada del grupo que consiste de cáncer, enfermedades hiperproliferativas , enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades caracterizadas por angiogénesis . Estos métodos comprenden administrar a tales individuos compuestos de la invención, y especialmente los de la sección 1, incluyendo tales enfermedades, pero no se limitan a, tumores sólidos, melanomas malignos, glioblastomas , cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres de riñon, cánceres hepáticos, carcinomas cervicales, metástasis de sitios de tumores primarios, enfermedades mieloproliferativas , leucemia mielógena crónica, leucemias, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinofílico, tumores estromales gastrointestinales, cánceres colónicos, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera, que incluye diferentes retinopatías, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad y síndrome hipereosinofílico, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mastocitosis, leucemia de células cebadas, una enfermedad causada por la cinasa PDGFR-a, una enfermedad causada por la cinasa PDGFR-ß, una enfermedad causada por la cinasa c-KIT, una enfermedad causada por la cinasa cF S, una enfermedad causada por la cinasa c-MET y las formas oncogénicas, proteínas de fusión aberrantes y polimorfos de las mismas. El método de administración no es crítico, y puede ser del grupo que consiste de oral, parenteral, inhalación y subcutáneo. 1.12 Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención, especialmente los de la Sección 2, pueden formar una parte de una composición farmacéutica combinando uno o más de tales compuestos con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, las composiciones pueden incluir un aditivo seleccionado del grupo que consiste de adyuvantes, excipientes, diluyentes y estabilizadores .

Sección 2. Síntesis de los compuestos de la presente invención Los compuestos de la invención están disponibles por los métodos de síntesis general ilustrados en los siguientes Esquemas de Reacción y los ejemplos anexos.

En un aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula general la contienen un grupo "W" aminérgico y un grupo "V" de ciclopropilo, y se representan por la fórmula general _1. Los compuestos de la fórmula general 1_ pueden prepararse fácilmente por la unión de aminas de la fórmula general 3_, aminas de la fórmula general _ (t = 0-3) y un ácido ciclopropandicarboxílico de la fórmula 2. Como se indica en el siguiente esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula 1. pueden surgir de la secuencia 2?5-?l o alternativamente de la secuencia 2? §.?!. · Será reconocido por un experimentado en la técnica que las flechas de reacción en el Esquema de Reacción 1 representan ya sea una secuencia de reacción simple o una secuencia de reacción multi-etapa. El bis-ácido 2 puede acoplarse de una manera por etapas con las aminas 3^ y 4_ por medio del uso de los agentes de acoplamiento peptidico estándares conocido por los experimentados en la técnica. Alternativamente, será entendido en Esquema de Reacción 1 que el ácido 2 puede unirse con las aminas 3 ó 4_ por la pre-activación de uno o ambos radicales del ácido carboxilico como un haluro ácido activado, anhídrido, anhídrido mezclado o un éster activado (tal como un éster de pentafluorofenilo o un éster de p-nitrofenilo) . Tales intermediarios activados (no mostrados) pueden o no aislarse antes de la reacción con las aminas 3^ ó 4_. Los experimentados en la técnica reconocerán además que los radicales del ácido carboxilico de 2 pueden entrar en el Esquema de Reacción 1, marcados como ésteres, y la secuencias de reacción en el Esquema de Reacción 1 permiten las etapas de desprotección adicionales, si es necesario, para convertir un derivado de éster de 5 ó 6 en los ácidos _5 ó 6 para facilitar la formación del segundo enlace de amida.

Esquema de Reacción 1 •ICIGK13)R1*], ,\-|QO-¾iS; i, N Ejemplos no limitantes del Esquema de Reacción 1 se muestran en los Esquemas de Reacción 2-4. El Esquema de Reacción 2 ilustra la preparación del compuesto _11, un ejemplo de la fórmula general _1 (en donde A es 4-fluorofenilo, t es 0, Z2B es H, Q3 es CH, el anillo Q3 se sustituye con flúor, y el anillo que contiene D es pirazol) por la secuencia general de 2?5?1 (Esquema de Reacción 1) . De esta manera, como se indica a continuación, la unión del ácido 1, 1-ciclopropan bis-carboxilico {!_, un ejemplo del intermediario general 2, vide supra) , con la amina 8^ (un ejemplo de la amina general 3) proporciona la amida/ácido 9, un ejemplo del intermediario general _5. Las condiciones para la transformación incluyen la activación in situ del bis-ácido 1_ mediante el tratamiento con cloruro de tionilo en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, seguido de la reacción con la amina 8_. La reacción adicional de 9 con la amina 10_ (un ejemplo del intermediario general 4) en presencia de un agente de acoplamiento peptidico proporciona la bis-amida 11. Los agentes de acoplamiento para la última transformación incluyen TBTU ( tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il ) - N, N, N' , N' -tetrametiluronio) , PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio) , EDC (clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida) y B0P-C1 (cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfónico) .

Esquema de Reacción 2 Similarmente, el Esquema de Reacción 3 ilustra un ejemplo adicional de la secuencia general de 2?5?1 (Esquema de Reacción 1) comenzando con el mono-éster 1_2. De esta manera, el ácido/éster 12 se combina con la amina 13 para proporcionar el éster/amida 14_. La saponificación del éster de 14. con hidróxido de litio proporciona el carboxilato de litio 15. El tratamiento de 15 con 10 y un reactivo de acoplamiento peptídico, por ejemplo TBTU, proporciona la bis-amida 1_6, un ejemplo adicional de la fórmula general 1 Esquema de Reacción 3 El Esquema de Reacción 4 ilustra la preparación de 1_9 como un ejemplo no limitante de la secuencia general 2?6?1 del Esquema de Reacción 1. De esta manera, el bis-ácido 1_ se acopla primario con la amina 10_ para proporcionar la amida/ácido 7, que en cambio se acopla con la amina 1_8 para proporcionar 19.

Esquema de Reacción 4 12 En otro aspecto de la invención, el radical "V" de la fórmula la es NR . En estos casos, los compuestos de la fórmula 2_0 pueden prepararse como se indica en el Esquema de Reacción 5 por la reacción de la amina general 3^ con el intermediario general 2_1, o, en el caso en donde R4 es H, con isocianato 22.

Esquema de Reacción 5 El intermediario general 2_1 está disponible de 23 por la reacción con fosgeno o un sustituto de fosgeno, tal como difosgeno o trifosgeno, como se indica en el Esquema de Reacción 6. Los isocianatos no comercialmente disponibles 2_2 pueden prepararse por el tratamiento del cloruro de ácido general 2_4_ con isocianato de plata. Los cloruros ácidos 2_4 en cambio se preparan de los ácidos correspondientes por las condiciones familiares para los experimentados en la técnica. Alternativamente, 2_2 puede prepararse a partir de la amida 25_ por tratamiento con cloruro de oxalilo o fosgeno, opcionalmente con calentamiento.

Esquema de Reacción 6 Un ejemplo no limitante de los Esquemas de Reacción 5 y 6 se ilustra por la preparación de 2_9 en el Esquema de Reacción 7. De esta manera, el ácido 2_6 (ver: Jiang, Y., et al., J. Med. Chem. (2007) 50(16): 3870) se convierte al cloruro de ácido 27 con el tratamiento con cloruro de oxalilo en tolueno que contiene una cantidad catalítica de dimetilformamida . El tratamiento adicional de 2_7 con isocianato de plata proporciona el isocianato 2_8, un ejemplo del intermediario general 2_2 (Esquema de Reacción 6) . Por último, la reacción de 2J3 con la amina 1_8 proporciona N-acil urea 2_9, un ejemplo de la fórmula general 20_ (en donde A es 4-fluorofenilo, W es -CH(CH3)-, R4 es H, Q3 es CH, el anillo Q3 se sustituye con flúor, Q2 es CH, Ql es N, y el anillo que contiene D es pirazol ) .

Esquema de Reacción 7 Un ejemplo adicional que ilustra los métodos generales de los Esquemas de Reacción 5 y 6 es la síntesis de 3_3 mostrada en el Esquema de Reacción 8. De esta manera, la 4- fluorofenilacetamida 3_0, preparada fácilmente a partir del ácido 4-fluorofenilacético y amoníaco, se trata primero con cloruro de oxalilo con calentamiento para proporcionar isocianato de 2- ( 4-fluorofenil ) acetilo 3_1. Además, el tratamiento del isocianato _3_1 con la amina 32 proporciona la N-acil urea 33_, un ejemplo del intermediario general 20 (en donde A es 4-fluorofenilo, W es -CH2-, R4 es H, Q3 es N, Q2 es CH, Ql es N y el anillo que contiene D es pirazol) .

Esquema de Reacción 8 33 Las aminas _3 útiles para la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos conocidos comúnmente por los experimentados en la técnica. Una preparación general de las aminas de la fórmula 3 involucra la unión por etapas de tres subunidades monocíclicas por la formación de un enlace C-0 entre los anillos Q1/Q2 y Q3 y la formación de un enlace entre el anillo Q1/Q2 y el anillo D de 5 miembros. Las variaciones de este método se muestran en los siguientes Esquemas de Reacción.

El Esquema de Reacción 9 ilustra un modo general de montaje de 3_ en el que el átomo de oxigeno del éter de 3 se deriva de un radical hidroxilo en la subunidad que contiene Q3 3_4. La unión del fragmento 3_4 con el anillo que contiene Q1/Q2 35 se realiza mediante el tratamiento de 3_4 con una base, por ejemplo, ter-butóxido de potasio, y el fragmento 3_5 con calentamiento opcional para formar el éter 3_6. En el Esquema de Reacción 9, el "LG" del monociclo 35 representa un radical que puede desplazarse directamente en una reacción de sustitución nucleofilica (con o sin activación adicional) , por ejemplo, un haluro, sulfonato, sulfona o sulfóxido. El grupo "X" del monociclo 3_5 o biciclo 3_6 representa un radical que permite la unión de un radical heterociclico de 5 miembros. En un aspecto, el grupo "X" representa un átomo de halógeno que participará en un acoplamiento mediado por un metal de transición con un reactivo heterociclico pre-formado (anillo D) (por ejemplo, un ácido o éster borónico, o heteroaril estanano) pera dar origen a la amina 3^. En otro aspecto, el grupo "X" representa un grupo saliente para desplazarse por un átomo de nitrógeno de un pirazol, imidazol o triazol para instalar el anillo D. En otro aspecto, el grupo X representa un radical a través del cual se construye el anillo D de 5 miembros (pirazol, isoxazol, triazol, imidazol), por ejemplo, un ácido o éster carboxilico, alquino, o aldehido que puede transformarse en un anillo de 5 miembros .

Esquema de Reacción 9 Algunos ejemplos no limitantes del Esquema de Reacción general 9 se ilustran en los siguientes Esquemas de Reacción. El Esquema de Reacción 10 ilustra la preparación de pirazol 8_, un ejemplo de la amina general 3^ (en donde R4 es H, Q3 es CH, el anillo Q3 se sustituye con flúor, Q2 es CH, Ql es N, y el anillo que contiene D es pirazol) . En el Esquema de Reacción 10, el 3-fluoro-4-aminofenol comercialmente disponible (37_) se hace reaccionar con ter-butóxido de potasio y 2 , 4-dicloropiridina 3_8 (un ejemplo de 3_5 en donde LG y X son ambos cloro) para proporcionar la cloropiridina 39, un ejemplo del intermediario general 3_6. Las posibles condiciones para esta transformación son dimetilacetamida a una temperatura entre 80 y 100°C. La reacción subsecuente de la cloropiridina 3_9 con el pinacol éster del ácido pirazol-4-borónico comercialmente disponible 4_0 en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, tetracis (trifenilfosfina) paladio (0), proporciona la pirazol amina 8.

Esquema de Reacción 10 38 El Esquema de Reacción 11 ilustra la preparación de los ejemplos no limitantes adicionales de la amina 3 usando los métodos generales del Esquema de Reacción 9 y el Esquema de Reacción 10. De esta manera, el intermediario general 3_6 (X = halógeno) puede convertirse a los compuestos ^6-5_0 usando un acoplamiento cruzado catalizado con paladio con los reactivos 41 (Milestone PharmTech) , 42 (Alfa), 43 (ver: Nicolaou, et. al., ChemMedChem, (2006), 1(1): 41), 44. (Frontier Scientific) , 4L5 (ver: Sakamoto, et al. Tetrahedron, (1991), 47(28): 5111), respectivamente. Los catalizadores de paladio apropiados para las reacciones del Esquema de Reacción 11 incluyen diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio, dicloro [11'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio y tetracis (trifenilfosfina) paladio.

Esquema de Reacción 11 Los boronatos y estáñanos de heteroarilo adicionales útiles para la invención pueden prepararse de los haluros de heteroarilo correspondientes. Por ejemplo, los bromuros de triazol conocidos 5_l-_53 (ver: Pedersen, C. Acta Chem. Scand. (1959) 5: 888-892) en el Esquema de Reacción 12 pueden convertirse a los tributilestananos 5_4-5_6 correspondientes. Las condiciones apropiadas para esta transformación incluyen la reacción con hexabutildiestanano y paladiotetracis ( trifenilfosfina) a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 60 y 180°C. Las condiciones alternativas para la transformación incluyen el tratamiento de los bromuros 51-53 con n-butil-litio a baja temperatura y el tratamiento subsecuente de los intermediarios de organolitio resultantes con cloruro de tributilestaño . Los estáñanos 5_4-5_6 en cambio, pueden experimentar una reacción con el haluro general 3_6 en presencia de un catalizador de paladio para formar las aminas que contienen triazol _57_5_9, ejemplos de la amina general 3 .

Esquema de Reacción 12 Los Esquemas de Reacción 13-16 ilustran la preparación los ejemplos no limitantes de la amina general 3 en donde el anillo D es un anillo de pirazol, imidazol o triazol enlazado al anillo Q1/Q2 a través de un átomo de nitrógeno. Los Esquema de Reacción 13-16 son ejemplos del Esquema de Reacción general 9 en donde el grupo "X" de 3_6 es un grupo saliente para la sustitución nucleofilica aromática. Los grupos X apropiados para los Esquemas de Reacción 13-16 incluyen halógeno, que incluye cloro. Las condiciones apropiadas para los Esquemas de Reacción 13-16 incluyen el uso de solventes aprótico polares tales como l-metil-2-pirrolidinona, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido en presencia de bases no nucleofilicas, tales como carbonato de potasio, hidruro de sodio, 1, 8-diaza-biciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) , y similares. Las posibles temperaturas son de la temperatura ambiente hasta aproximadamente 250 °C y pueden incluir opcionalmente el uso de irradiación por microondas o sonicación .

El Esquema de Reacción 13 ilustra la reacción del intermediario general 3_6 con pirazol ^0 (ejemplos de pirazoles comercialmente disponibles incluyen aquellos con R20 = H, CH3, CN y CF3) , o pirazol 61. (ejemplos de pirazoles comercialmente disponibles incluyen aquellos con R20 = CH3 y CF3) para proporcionar los pirazoles 6¡2_, 6>3 ó 6_4, ejemplos no limitantes de la amina general 3^ en donde el anillo D es pirazol .

Esquema de Reacción De manera similar, el Esquema de Reacción 14 ilustra la reacción del intermediario general 3_6 con imidazol 6J5 (ejemplos de los imidazoles comercialmente disponibles incluyen aquellos con R20 = H, CH3, CN, CF3 y 2-hidroxietilo) para proporcionar 66 y 61_, los ejemplos no limitantes de la amina general 3 en donde el anillo D es imidazol.

Esquema de Reacción 14 El Esquema de Reacción 15 ilustra la reacción del intermediario general 36 con triazol 68^ (ejemplos de los triazoles comercialmente disponibles incluyen aquellos con R20 = H, CH3 y CN) para proporcionar 6_9, 7_0 y 7JL, ejemplos no limitantes de la amina general 3 en donde el anillo D es un 1,2, 4-triazol .

Esquema de Reacción 15 El Esquema de Reacción 16 ilustra la reacción del intermediario general 3_6 con triazol 7_2 (ejemplos de los triazoles comercialmente disponibles incluyen aquellos con R20 = H, hidroximetilo) para proporcionar 7_3, 7_4 y 75, ejemplos no limitantes de la amina general _3 en donde el anillo D es un 1 , 2 , 3-triazol .

Esquema de Reacción 16 El Esquema de Reacción 17 ilustra la preparación de las aminas 18_ y 7_9, ejemplos no limitantes de las aminas generales _3, como un .ejemplo del Esquema de Reacción 9 en donde la secuencia de anulación se emplea para construir un anillo de triazol (anillo D) . De esta manera, la conversión de cloropiridina 3_9 en alquino 7_6 se realiza por acoplamiento cruzado de Sonogashira con trimetilsililacetileno, seguido de la remoción del grupo trimetilsililo por condiciones familiares para los experimentados en la técnica, por ejemplo K2C03 en metanol. La reacción adicional del alquino 1_6 con pivalato de azidometilo (1T_) en presencia de sulfato de cobre y ascorbato de sodio proporciona la N-pivaloilmetil triazol amina 78 (ver: Loren, et. al. Synlett, (2005), 18: 2847). El pivalato 7_8 es un equivalente enmascarado de NH-triazol 79. La remoción del radical pivalato con NaOH proporciona 79. Alternativamente, 7_8 puede usarse directamente en los Esquemas de Reacción generales 1 ó 5 para proporcionar el compuesto de la Fórmula 1 ó 2_0 en donde el anillo D de triazol se enmascara con el grupo pivaloilmetillo . El tratamiento adicional de tal producto con NaOH proporciona NH-triazoles de la Fórmula 1 ó 20.

Esquema de Reacción Como una extensión del Esquema de Reacción 17, los triazoles Z3 sustituidos de la fórmula 8_1 y el isoxazol sustituido R20 de la fórmula 8¡3_ también pueden prepararse por cicloadiciones 1 , 3-dipolares análogas como se muestra en el Esquema de Reacción 18. De esta manera, la combinación de azidas Z3 sustituidas 80, preparadas fácilmente a partir de haluros de alquilo comerciales y azida de sodio, con el alquino 7_6, ascorbato de sodio y Cu(S04) pentahidratado (Ver: Rostotsev, et. al. Angew. Chem. Int. Ed, (2002) 41 (14): 2596-2599) da origen a triazoles Z3 sustituidos 8_1. En una secuencia similar, la combinación de las oximas R20 sustituidas 8_2, preparadas fácilmente a partir de aldehidos e hidroxilamina, con N-clorosuccinimida en presencia del alquino 7_6 con calentamiento, o irradiación de microondas opcional, proporciona isoxazoles de la fórmula 8_3, ejemplos adicionales de la amina general _3.

Esquema de Reacción Un ejemplo adicional del Esquema de Reacción 9 en donde se emplea una secuencia de anulación para construir un anillo de imidazol D, se muestra en el Esquema de Reacción 19 para la síntesis del imidazol 9>3, un ejemplo de la amina general 3^ (en donde R4 es H, Q3 es CH, Q2 es CH, Ql es N, y el anillo que contiene D es imidazol sustituido (R20 = CF3) ) . La conversión del ácido piridin-2-carboxílico (8_ ) a cloro-piridina 8_5 se realiza mediante el tratamiento con cloruro de tionilo y bromuro de sodio con calentamiento. La reacción de 8_5 con ter-butanol proporciona el cloro-éster 8_6, un ejemplo del intermediario general 3_5 (Esquema de Reacción 9, en donde LG es cloro y X es ter-butoxicarbonilo) . El tratamiento de 8_6 con la sal de sodio de 4-aminofenol 8_7, preparada a partir de 87 con hidruro de sodio, y calentando la mezcla resultante a 80°C proporciona el éter-éster 8_8, un ejemplo del intermediario general 36 (Esquema de Reacción 9, en donde X es ter-butoxicarbonilo) . La conversión adicional de ¡B_8 a _9_3 ilustra la naturaleza multi-etapa potencial de la segunda flecha de reacción del Esquema de Reacción general 9. De esta manera, el tratamiento de 8_8 con dicarbonato de di-ter-butilo proporciona el intermediario Boc-protegido 8_9. La reducción del radical del éster de 8_9 con LiAlH4 proporciona el alcohol 90 , que en cambio se oxida con MnÜ2 para dar el aldehido 91 , un ejemplo adicional del intermediario general 3_6 (en donde X es formilo) . La reacción adicional de 9_1 con 3,3-dibromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ona, acetato de sodio e hidróxido de amonio proporciona el imidazol 92^. La remoción del grupo Boc de 92_ usando HC1 acuoso HC1 proporciona _93, un ejemplo de la amina general 3^.

Esquema de Reacción 19 El Esquema de Reacción 20 ilustra la preparación general de los isómeros de pirazol e isoxazol adicionales por una secuencia de anulación. De esta manera, el aldehido 9L, un ejemplo representativo del intermediario general 3_6 (en donde R4 es un grupo de protección Boc, Q3 es H, Q2 es H, Ql es N y X es formilo) , se convierte a la cetona 9_4_ por tratamiento secuencial con bromuro de metilo magnesio seguido de la oxidación usando condiciones estándares familiares para los experimentados en la técnica. El tratamiento subsecuente de 94 con el dimetilacetal de dimetilformamida proporciona 95. El tratamiento adicional de _95 con hidrazina sustituida Z3 9_6 proporciona una mezcla de 9_ y 9_9 que contiene un grupo protector N—Boc. La remoción del grupo protector Boc bajo condiciones ácidas estándares proporciona ^8 y 100 , ejemplos de la amina general 3 en donde el anillo D es pirazol Z3 sustituido. De una manera similar, el tratamiento del intermediario 95 con hidroxilamina proporciona los isoxazoles 101 y 103 que contienen un grupo protector N-Boc. La remoción del grupo protector Boc bajo condiciones ácidas estándares proporciona 102 y 104 , ejemplos de la amina general 3 en donde el anillo D es isoxazol.

Esquema de Reacción 20 De una manera similar, el Esquema de Reacción 21 ilustra la preparación del pirazol sustituido con R20 y anillos de isoxazol. De esta manera, la cetona _9_4, un ejemplo representativo del intermediario general 3_6 (en donde R4 es un grupo protector Boc, Q3 es H, Q2 es H, Ql es N y X es acetilo) , se convierte a la di-cetona 105 por el tratamiento secuencial con una base fuerte y un reactivo de acilación sustituido con R20, por ejemplo, un haluro ácido o éster. El tratamiento adicional de 105 con hidrazina sustituida con Z3 96 proporciona una mezcla de 106 y 107 que contiene un grupo protector N-Boc. La remoción del grupo protector Boc bajo condiciones ácidas estándares proporciona 108 y 109, ejemplos de la amina general 3 en donde el anillo D es un pirazol sustituido con R20 y Z3. De una manera similar, el tratamiento del intermediario 105 con la hidroxilamina proporciona isoxazoles 110 y 111 que contiene un grupo protector N-Boc. La remoción del grupo protector Boc bajo condiciones ácidas estándares proporciona 112 y 113, ejemplos de la amina general _3 en donde el anillo D es un isoxazol sustituido con R20.

Esquema de Reacción 21 El Esquema de Reacción 22 ilustra otra forma general de montaje de 3 en la que el átomo de oxigeno del éter de 3_ se deriva de un radical hidroxilo en la subunidad que contiene Q1/Q2 115. La unión del intermediario 114 con el anillo que contiene Q1/Q2 115 se realiza mediante el tratamiento de 115 con una base, por ejemplo, ter-butóxido de potasio, y el fragmento 114 con calentamiento opcional para formar el éter 116. En el Esquema de Reacción 22, "LG" del monociclo 114 representa un radical que puede desplazarse directamente en una reacción de sustitución nucleofilica (con o sin activación adicional), por ejemplo, un haluro, sulfonato, sulfona, sulfóxido o nitro. El grupo "X" del monociclo 115 o biciclo 116 representa un radical que permite la unión de un radical heterociclico de 5 miembros. En un aspecto, el grupo "X" representa un átomo de halógeno que participará en un acoplamiento mediado por un metal de transición con un reactivo heterociclico pre-formado (anillo D) (por ejemplo, un ácido borónico o éster, o estanano de heteroarilo) para dar origen a la amina 118. En otro aspecto, el grupo "X" representa un grupo saliente para desplazarse por un átomo de nitrógeno de un pirazol, imidazol o triazol para instalar el anillo D. En otro aspecto, el grupo X representa un radical a través del cual se construye el anillo D de 5 miembros (pirazol, isoxazol, triazol, imidazol), por ejemplo, un ácido o éster carboxílico, alquino o aldehido, que puede transformarse en un intermediario que contiene el anillo de 5 miembros 118. Subsecuente a la formación del nitro éter 116, el radical nitro se convierte a un radical amino sometiendo 116 condiciones de reducción conocidas experimentados en la técnica, por ejemplo, polvo de hierro, polvo de zinc, polvo de indio, cloruro estanoso o hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, un catalizador de níquel o paladio que proporciona la amina 117. La conversión del intermediario que contiene el grupo "X" 117 al intermediario que contiene el anillo D de 5 miembros 118 , de esta manera, se realiza por los métodos descritos en los Esquemas de Reacción anteriores para proporcionar 118 , un ejemplo de la amina general 3_ en donde R4 es H. Si se desea, la amina 118 puede alquilarse con un radical R4 por condiciones estándares para proporcionar la amina general 3_.

Esquema de Reacción 22 "LG 115 m Un ejemplo no limitante del Esquema de Reacción 22 se muestra a continuación para la preparación de 3_2 (Esquema de Reacción 23), un ejemplo de la amina general 118 (en donde Q3 es N, Q2 es CH, Ql es N y el anillo que contiene D es pirazol) . En el Esquema de Reacción 23, la 5-bromo-2-nitropiridina comercialmente disponible ( 119 ) se hace reaccionar con 2-cloro-4-hidroxipiridina ( 120 ) y una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperatura elevada, por ejemplo, 80°C, para proporcionar la nitropiridina 121 , un ejemplo del intermediario general 116. Las posibles condiciones para esta transformación son dimetilformamida a una temperatura entre 80 y 100°C. La reacción adicional de la nitropiridina 121 con polvo de zinc en presencia de cloruro de amonio proporciona la aminopiridina 122. La reacción adicional de 122 con pinacol éster del ácido pirazol-4-borónico 4_0 por las condiciones descritas anteriormente, proporciona la pirazol amina _3_2, un ejemplo de la amina general 118.

Esquema de Reacción 23 El Esquema de Reacción 24 ilustra otro método general para preparar las aminas 3 uniendo primero el heterociclo de 5 miembros al anillo Q1/Q2 (35) . Como se describe para el Esquema de Reacción 9, "LG" del monociclo 3_5 representa un radical que puede desplazarse directamente en una reacción de sustitución nucleofilica (con o sin activación adicional) . El grupo "X" del monociclo 3_5 representa un radical que permite la unión de un heterociclo de 5 miembros. En un aspecto, el grupo "X" representa un átomo de halógeno que participará en un acoplamiento mediado por un metal de transición con un reactivo heterociclico pre-formado (por ejemplo, un ácido o éster borónico, o estanano de heteroarilo) para dar origen a la amina _3. En otro aspecto, el grupo "X" de 3_5 representa un grupo funcional que puede convertirse a un heterociclo de cinco miembros por una reacción de anulación. Además, el grupo "X" de _3_5 puede representar un grupo saliente (halógeno, sulfóxido, sulfona, sulfonato) que puede desplazarse por un átomo de nitrógeno nucleofilico de un anillo de pirazol, triazol o imidazol. Después de la conversión de 3_5 a 123, el radical "LG" puede desplazarse por un grupo hidroxilo en el anillo que contiene Q3 para proporcionar la amina de éter triciclica 3_. Los experimentados en la técnica reconocerán que cada flecha de reacción en el Esquema de Reacción 24 puede representar una transformación simple o una serie de transformaciones.

Esquema de Reacción 24 Un ejemplo especifico, no limitante del Esquema de Reacción 24 se ilustra en el Esquema de Reacción 25 por la preparación de la amina 128 , un ejemplo de la amina general .3 (en donde Q3 es CH y el anillo Q3 se sustituye con fluoro, Q2 es N, Ql es N, y el anillo que contiene D es pirazol) . De esta manera, la pirimidina comercialmente disponible 12 , un ejemplo del intermediario general 35, experimenta un acoplamiento catalizado con paladio con el boronato de pirazol comercialmente disponible ^0 para proporcionar el biciclo 125, un ejemplo del intermediario general 123 (Esquema de Reacción 24). La oxidación del radical de sulfuro de 125 (el grupo "LG" del intermediario general 123) con el ácido m-cloroperbenzoico activa además este radical hacia el desplazamiento nucleofilico y da origen al intermediario 126. El tratamiento de la sulfona 126 con fenol 127 en presencia de una base proporciona la amina triciclica 128 , un ejemplo de la amina general 3. Las posibles bases para última transformación incluyen carbonato de potasio y ter-butóxido de potasio en solventes apróticos polares, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida .

Esquema de Reacción 25 Un ejemplo no limitante adicional del Esquema de Reacción general 24 se ilustra en el Esquema de Reacción 26 por la preparación de 131 , un ejemplo adicional de la amina general 3 (en donde Q3 es CH y el anillo Q3 se sustituye con flúor, Q2 es N, Ql es N y el anillo que contiene D es pirazol). De esta manera, la dicloropirimidina comercialmente disponible 129, un ejemplo del intermediario general 3_5 en donde "LG" y "X" son cloro, experimenta un acoplamiento catalizado con paladio con el boronato de pirazol comercialmente disponible 4_0 para proporcionar el biciclo 130, un ejemplo del intermediario general 123 (Esquema de Reacción 24) . La adición de fenol 27 en presencia de una base a temperatura elevada después proporciona la amina 131.

Esquema de Reacción 26 El Esquema de Reacción 27 ilustra la preparación de la amina 134 como un ejemplo no limitante adicional del Esquema de Reacción general 9. De esta manera, por analogía directa al Esquema de Reacción 10, la 2 , 4-dicloropirimidina ( 132 ) puede hacerse reaccionar con fenol _37 en presencia de una base para proporcionar 133 , un ejemplo del intermediario general 3_6 (Esquema de Reacción 9) . La reacción adicional de la cloropirimidina 133 con boronato de pirazol 4_0 en presencia de catalizador de paladio proporciona la amina 13 , un ejemplo de la amina general 3. quema de Reacción Los métodos de síntesis preferidos adicionales para la preparación de los compuestos de la fórmula 1 se encuentran en los siguientes ejemplos.

Sección 3. Ejemplos La descripción se ilustra además por los siguientes ejemplos, que no se construyen como limitantes de esta descripción en el alcance o espíritu de los procedimientos específicos descritos en la presente. Se entenderá que los ejemplos se proporcionan para ilustrar algunas modalidades y que no se pretende en la presente una limitación para el alcance de la descripción. Se entenderá además que puede haberse recurrido a otras modalidades, modificaciones y equivalentes de la misma, que podrían sugerir a los experimentados en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente descripción y/o alcance de las reivindicaciones anexas .

Ejemplo Al: A suspensión de 3-fluoro-4-aminofenol (8.0 g, 63.0 mmol) en dimetilacetamida (80 mL) se desgasificó in vacuo y se trató con ter-butóxido de potasio (7.3 g, 65 mmol). La mezcla resultante se agitó a RT durante 30 minutos. Se adicionó 2,4-dicloropiridina (8 g, 54 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 12 h. El solvente se removió a presión reducida para dar un residuo que se dividió entre agua y EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas se lavan con salmuera saturada, se secan (MgS0 > , se concentran in vacuo y se purifican por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2-fluorobencenamina (11 g, 86% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, D SO-d6) : d 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.00 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H) , 6.89-6.73 (m, 4 H) , 5.21 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H+) .

Una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2-fluorobencenamina (3 g, 12.6 mmol) , l-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (5.2 g, 25.2 mmol) y Na2C03 (2.7 g, 25.2 mmol) en DME (18 mL) /agua (6 mL) se barboteó con nitrógeno durante 20 minutos. Pd(PPh3)4 (729 mg, 0.63 mmol) se adicionó y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 16 h. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar 2-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) bencenamina (2 g, 56% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.31 (d ,J = 5.7 Hz, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.96 (m, 1 H) , 6.85-6.72 (m, 2 H) , 6.56 (m, 1 H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.84 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H+) .

Ejemplo A2 : Usando un procedimiento análogo al Ejemplo Al, se combinaron 2-fluoro-4 -aminofenol (2.6 g, 24 mmol) y 2,4-dicloropiridina (2.88 g, 20 mol) para proporcionar 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluoroanilina (3.2 g, 67% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.25 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H) , 6.90 (m, 2 H) , 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 10.4Hz, 1 H) , 5.51 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H+) .

Usando un procedimiento análogo al Ejemplo Al, se combinaron 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluoroanilina (3 g, 11.6 mmol), l-metil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (3.4 g, 16.4 mmol), Na2C03 (2.7 g, 25.2 mmol) y Pd(Ph3)4 (1.5 g, 0.1 eq) para dar 3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) anilina (1.1 g, 34% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 6.98 (m, 1 H), 6.55-6.49 (m, 2 H) , 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 5.44 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: (M + H +) : 285.2.

Ejemplo A3 : Se combinaron 1, 2 , 3-trifluoro-4-nitrobenceno (30 g, 0.17 mol), alcohol bencílico (18.4 g, 0.17 mol) y K2C03 (35 g, 0.25 mol) en DMF (300 mL) y se agitaron a RT durante 8 h. Se adicionó agua (300 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice para dar l-benciloxi-2 , 3-difluoro-4-nitrobenceno (16 g, 36% de rendimiento). H RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 8.06 (m, 1 H) , 7.49-7.30 (m, 6 H) , 5.37 (s, 2 H) .

Una solución de l-benciloxi-2, 3-difluoro-4-nitrobenceno (14 g, 52.8 mmol) en MeOH (200 mL) se agitó con Pd/C (10%, 1.4 g, 1.3 mmol) bajo una atmósfera de hidrógeno (30 psi) durante 2 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 4-amino-2,3-difluorofenol (7 g, 92% de rendimiento) . 1ti R Ñ (400 MHz , DMSO-d6) : d 9.05 (s, 1 H) , 6.45 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.34 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 146.1 [M+H]+. 4-amino-2 , 3-difluorofenol (6 g, 41.4 mmol) y ter-butóxido de potasio (4.9 g, 43.5 mmol) se suspendieron en DMAc (200 mL) y se agitaron a RT durante 30 minutos bajo una atmósfera de Ar. Se adicionó 2, 4-dicloropiridina (6.1 g, 41.4 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 4- (2-cloro-piridin-4-iloxi) -2, 3-difluoro-fenilamina (7 g, 66% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 6.95 (m, 1 H) , 6.92 (m, 1 H) , 6.62 (m, 1 H) , 5.60 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 257.1 [M+H]+.

Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 4-(2-cloro-piridin-4-iloxi ) -2 , 3-difluoro-fenilamina (2 g, 7.8 mmol), ' l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (1.6 g, 7.8 mmol) y Na2C03 (1.65 g, 15.6 mmol) en DME (12 mL) /H20 (4 mL) durante 20 minutos. Se adicionó Pd(PPh3)4 (450 mg, 0.4 mmol) y después la mezcla resultante se desgasificó in vacuo, se cubrió con nitrógeno y se calentó a 70°C durante 16 h. La reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El producto crudo se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 2,3-difluoro-4- [2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-4-iloxi] -fenilamina (1.3 g, 55% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.26 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.71-6.68 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H) , 3.92 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 303.2 [M+H]+.

Ejemplo A4 : Una solución de 4-amino-2-metil-fenol (4.25 g, 34.5 mmol) en dimetilacetamida (50 mL) se desgasificó in vacuo y se cubrió con argón. Se adicionó ter-butóxido de potasio (5.0 g, 44.6 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó una segunda vez y se agitó a RT bajo argón durante 30 minutos. Se adicionó 2, 4-dicloro-piridina (4.6 g, 31.3 mraol) y la mezcla se calentó a 100°C durante la noche. El solvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 4- (2-cloropiridin-4-iloxi ) -3-metilbencenamina (4.5 g, 56% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 6.75-6.80 (m, 3 H), 6.45-6.50 (m, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) , 1.92 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H+) .

Una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-metilbencenamina (595 mg, 2.54 mmol) , l-metil-4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil) - [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il ) -4H-pirazol (790 mg, 3.80 mmol) y Cs2C03 (2.53 g, 7.77 mmol) en 10 mL de DMF (10 mL)/agua (3 mL) se desgasificó al vacío y se cubrió con nitrógeno. Se adicionó Pd(PPh3) 4 (295 mg, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL) . La porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se concentraron in vacuo y se purificaron en gel de sílice para proporcionar 3-metil-4- (2-(l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) bencenamina como una espuma amarillo pálido (627 mg, 88% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1 H) , 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 6.46- 6.40 (m, 2 H) , 5.02 (s, 2 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.94 (s, 3 H) ; S (ESI) m/z: 281.2 (M+H+) .

Ejemplo A5: Se adicionó KOtBu (1.016 g, 9.05 mmol) a una solución de 4-amino-2-clorofenol (1.00 g, 6.97 mmol) en DMF (35 mi) a RT y se agitó la mezcla resultante 45 minutos. Después se adicionó 2 , 4 -dicloropiridina (1.340 g, 9.05 mmol) y la reacción se agitó con calentamiento a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió a RT y se diluyó generosamente con H20 y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con H20 (lx) y salmuera (2x) , se secaron (MgSCj) , se concentraron ín vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos ) para proporcionar 3-cloro-4- (2-cloropiridin- 4-iloxi ) bencenamina (0.89 g, 50% de rendimiento) como un sólido amarillo ceroso. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.87-6.82 (m, 2 • H), 6.73-6.72 (m, 1 H) , 6.58-6.56 (m, 1 H) , 5.50 (br s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 254.9 (M+H+) ; 256.9 (M+2+H+) .

Se combinaron 3-cloro-4- (2-cloropiridin-4- iloxi) bencenamina (0.89 g, 3.49 mmol), l-metil-4- ( , 4 , 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -pirazol (0.871 g, 4.19 mmol) y K2C03 (1.302 g, 9.42 mraol) en DME (6 ml)/H20 (7.5 ml) y el espacio de cabeza se limpió con Ar durante 10 minutos. Después se adicionó Pd(Ph3P)4 (0.202 g, 0.174 mmol) y la reacción bifásica se agitó con calentamiento a 90°C. La reacción se enfrió a RT y se filtró para remover el material insoluble. El filtrado se diluyó con THF y se lavó con salmuera (3x) . Las fases acuosas combinadas se extrajeron con THF (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (lx), se secaron (MgS04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CHCl3) para dar 3-cloro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) bencenamina (1.10 g, 83% de rendimiento). 1ti R N (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.30-8.29 (m, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 7.92 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H) , 7.00-6.98 (m, 1 H) , 6.72 (br s, 1 H) , 6.58-6.54 (m, 1 H) , 6.47-6.44 (m, 1 H) , 5.44 (s, 2 H) , 3.84 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 301.1 (M+H+) : 303.0 (M+2+H+) .

Ejemplo A6: A una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluoroanilina (3.0 g, 12.6 mmol, del Ejemplo A2) en un solvente comprendido de tolueno/etanol/agua (4:4:1, 50 mL) se adicionó 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol (3.17 g, 16.4 mmol), carbonato de sodio (4.01 g, 37.8 mmol) y tetracis (trifenilfosfina ) paladio (0.73 g, 0.63 mmol). El espacio de cabeza se evacuó y se llenó nuevamente con nitrógeno (3x) y luego la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 4- (2- (lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) -3-fluoroanilina (2.66 g, 78% de rendimiento). *? RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 13.03 (brs, 1 H) , 8.28-8.31 (m, 2 H) , 7.99 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.95-7.00 (m, 1 H) , 6.39-6.50 (m, 3 H) , 5.43 (brs, 2 H) ; MS (ESI): m/z 271.1 [M+H]+.

Ejemplo A7 : Una solución de 1 , 3-difluoro-2-metil-benceno (15 g, 0.12 mol) en H2S04 (100 mL) se trató gota a gota con HN03 al 65% (11.4 g, 0.12 mol) a -10°C y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) .

Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron in vacuo para dar 1,3-difluoro-2-metil-4-nitro-benceno (16 g, 78% de rendimiento). 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.80 (m, 1 H) , 6.95 (m, 1 H) , 2.30 (s, 3 H) .

Se combinaron 1, 3-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno (16 g, 0.092 mol), alcohol bencílico (10 g, 0.092 mol) y K2C03 (25.3 g, 0.18 mol), en DMF (300 mL) y se calentaron a 100°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para dar l-benciloxi-3-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (8 g, 33% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.30-7.46 (m, 5 H) , 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.28 (s, 2 H) , 2.13 (s, 3 H) .

Usando un procedimiento análogo al Ejemplo A3, 1-benciloxi-3-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (8 g, 0.031 mol) se hidrogenó para dar 4-amino-3-fluoro-2-metil-fenol (4.2 g, 96% de rendimiento). 1H RMN (300MHz, . DMSO-d6) : d 8.61 (s, 1 H) , 6.36 (m, 2 H) , 4.28 (s, 2 H) , 1.96 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 142.1 [M+H]+.

Se adicionó ter-butóxido de potasio (3.5 g, 31 mmol) a una solución de 4-amino-3-fluoro-2-metil-fenol (4.2 g, 30 mmol) en dimetilacetamida . La mezcla se agitó a RT durante 30 minutos. Una solución de 2 , 4-dicloropiridina (4.38 g, 30 mmol) en dimetilacetamida se adicionó y la mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se filtró a través de gel de sílice. La torta de filtrado se lavó con acetato de etilo, los filtrados combinados se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para dar 4- (2-cloro-piridin-4-iloxi ) -2-fluoro-3-metil-fenilamina (3.2 g, 42% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz , DMSO-dff) : d 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 6.81 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H) , 6.67-6.65 (m, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 1.91 (s, 3 H) ; MS (ESI): m/z 253.2 [M+H]+.

Usando un procedimiento análogo al Ejemplo Al, 4- (2-cloro-piridin-4-iloxi ) -2-fluoro-3-metil-fenilamina (1.0 g, 3.3 mol) , l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan- 2-il) -lH-pirazol (1 g, 4.8 mmol), Na2C03 (0.84 g, 6.6 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.25 g, 0.2 mmol) se combinaron para dar 2-fluoro- 3-metil-4- [2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridin-4-iloxi ] -fenilamina (0.74 g, 75% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.07 (s, 1 H), 6.68-6.61 (m, 2 H) , 6.45 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H) , 5.06 (s, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 299.2 [M+H]+.

Ejemplo A8 : A una solución agitada de NaBr (4.2 g, 0.04 mol) en SOCI2 (300 mi, 4.0 mol) se adicionó el ácido piridin-2-carboxílico (101 g, 0.81 mol) porción por porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para remover el solvente para dar el cloruro de 4-cloro-piridin-2-carbonilo crudo (101 g) que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Una solución de cloruro de 4-cloro-piridin-2-carbonilo (150 g, 0.857 mol) en DCM (750 mi) se adicionó lentamente a una solución de 2-metil-propan-2-ol (158.8 g, 2.14 mol) y DMAP (21 g, 0.171 mol) en DCM (750 mL) y piridina (750 mL) . La mezcla resultante se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía para dar t-butil éster del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico (90 g, 49% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13) : d 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz 1 H) , 1.63 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z: 214 (M+H+) .

Una mezcla de 4-aminofenol (2.6 g, 24 mmol) y NaH (1.1 g, 28 mmol) en DMF seca (50 mi) se agitó a RT durante 30 minutos. Se adicionó t-butil éster del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico (5.0 g, 24 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un tubo sellado a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó en gel de sílice para dar ter-butil éster del ácido 5- ( 4-amino-fenoxi ) -piridin-2-carboxílico como un sólido amarillo (2.4 g, 35% de rendimiento). XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.03 (m, 1 H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5..18 (s, 2 H) , 1.50 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H+) .

A una solución de t-butil éster del ácido 5-(4-amino-fenoxi ) -piridin-2-carboxílico (1.0 g, 3.5 mmol) en THF (10 mi) se adicionó NaOH acuoso (1 M, 7 mi, 7 mol) seguido de (Boc)20 (0.76 g, 3.5 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (20 raL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía para proporcionar t-butil éster del ácido 5- ( 4- t-butoxicarbonilamino-fenoxi ) -piridin-2-carboxílico (1.2 g, 89% de rendimiento). MS (ESI) m/z: (M+H+) 387.3. ?na solución de t-butil éster del ácido 5-(4-t-butoxicarbonilamino-fenoxi ) -piridin-2-carboxílico (0.5 g, 1.3 mmol) en THF (2.0 mi) se adicionó gota a gota a una suspensión a 0°C de LiAlH (0.1 g, 2.6 mmol) en THF seco (5.0 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se apagó con NaOH acuoso al 10% (1.0 mL) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar t-butil éster del ácido [ 4- ( 6-hidroximetil-piridin-3-iloxi ) -fenil] -carbámico (0.38 g, 92% de rendimiento). MS (ESI) m/z: (M+H+) 317.2.

Una solución de t-butil éster del ácido [4- (6-hidroximetil-piridin-3-iloxi) -fenil] -carbámico (0.25 g, 0.8 mmol) en DCM (3.0 mi) se trató con MnC>2 activado (0.42 g, 4.8 mmol) y la suspensión se agitó a RT durante 2h. La suspensión de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar t-butil éster del ácido [4- (6-formil-piridin-3-iloxi) -fenil] -carbámico (0.24 g, 95% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 315.0 (M+H+) .

Una solución de NaOAc (0.6 g, 7.4 mmol) en agua (1.5 mL) se trató con 3, 3-dibromo-l, 1, 1-trifluoro-propan-2-ona (2.2 g, 8.3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la solución se adicionó a t-butil éster del ácido [4- (6-formil-piridin-3-iloxi) -fenil] -carbámico (2.3 g, 7.4 mmol) en hidróxido de amonio (30%, 23 mL) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 5 h, se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía para dar t-butil éster del ácido { 4- [3- ( -trifluorometil-lH-imidazol-2-il ) -fenoxi] -fenil } -carbámico (2.1 g, 67% de rendimiento). MS (ESI) m/z: (M+H+) 421.1.

Una mezcla de t-butil éster del ácido {4-[3-(4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il ) -fenoxi ] -fenil } -carbámico (2.1 g, 2.2 mmol) y HC1 acuoso (1M, 30 mL) en isopropanol (20 mi) se agitó a 90°C durante 2 h. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se dividió con agua y diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró para producir una sal de HC1 que se neutralizó adicionalmente para dar 4- (2- (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4-iloxi ) bencenamina (600 mg, 85% de rendimiento). LH RMN (400 MHz, CDC13) : d 13.48 (br s, 1 H) , 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.34 (m, 1 H) , 6.97 (m, 1 H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 320 (M+H+) . MS (ESI ) m/z: (M+H+) 321.2.

Ejemplo A9: A NaH al 60% en aceite mineral (0.119 g, 2.97 mmol), bajo una atmósfera de argón, se adicionó D F anhidra (3 mL) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo. A esta suspensión se adicionó, en porciones, una solución de 2-cloropiridin-4-ol (0.35 g, 2.70 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó fría durante 5 minutos y después se dejó calentar a RT y se agitó durante 20 minutos. Se adicionó 1, 5-difluoro-2-metil-4-nitrobenceno (0.514 g, 2.97 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas, se enfrió a RT, se apagó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SC>4) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos ) para obtener 2-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-4-nitrofenoxi) iridina (0.48g, 63% de rendimiento) MS (ESI) m/z: 283.0 ( +H+) .

A una solución de 2-cloro-4- ( 5-fluoro-2-metil-4-nitrofenoxi ) piridina (0.48 g, 1.698 mmol) en etanol (20 mL) se adicionó Ni Raney (0.4 g) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante la noche a. RT. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró para obtener la 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2-fluoro-5-metilbencenamina cruda (asumiendo un rendimiento de 100%).

A una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2-fluoro-5-metilbencenamina (0.43 g, 1.702 mmol) y l-metil-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (0.389 g, 1.872 mmol) en DMF (20 mi) se adicionó tetracis (trifenilfosfina) paladio (0.197 g, 0.170 mmol) y una solución acuosa de fosfato de potasio (1.084 g, 5.11 mmol). La mezcla de reacción se lavó con N2 y luego se calentó durante la noche a 90°C. Se adicionó agua y la solución se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO,i) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para obtener 5-fluoro-2-metil-4- (2- (1- metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) bencenamina (0.13 g, 25.6% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.46 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 299.1 (M+H+) .

Ejemplo A10: Se adicionó carbonato de potasio (7.8 g, 56.4 mmol) a una solución de 1 , 2 , 3-trifluoro-5-nitrobenceno (5 g, 28.2 mmol) y alcohol bencílico (3.2 g, 29.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 mL) . La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de columna para dar 2-(benciloxi ) -1 , 3-difluoro-5-nitrobenceno (5.3 g, 71% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.46-7.37 (m, 5 H) , 5.39 (s, 2 H) .

A una solución de 2- (benciloxi) -1, 3-difluoro-5-nitrobenceno (5.3 g, 20 mol) en etanol (100 mL) se adicionó paladio al 10% en carbón activado (1.5 g) . La mezcla se hidrogenó (1 atm) a RT durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-amino-2, 6-difluorofenol (2.9 g, 95% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.68 (brs, 1 H) , 6.19 (d, J = 10.8 Hz, 2 H) , 5.01 (s, 2 H) .

Se adicionó ter-butóxido de potasio (2.4 g, 22 mmol) a una solución de 4-amino-2, 6-difluorofenol (2.9 g, 20 mmol) en N, N-dimetil-acetamida (50 mL) y la mezcla se agitó a RT bajo nitrógeno durante 0.5 h. Se adicionó una solución de 2,4-dicloro-piridina (2.9 g, 20 mmol) en N, A7-dimetil-acetamida , y la reacción se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 10 h. Después de enfriar a RT, la reacción se vertió en agua (100 mL) y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para dar 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -3, 5-difluoroanilina (3.0 g, 59% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.01 (dd, J = 5.7 Hz, 2.1 Hz, 1 H) , 6.38 (d, J = 10.8 Hz, 2 H) , 5.86 (s, 2 H) .

A una solución de 4- ( 2-cloropiridin-4 -iloxi ) -3, 5-difluoroanilina (3.0 g, 11.7 mmol) en una mezcla de N, N-dimetil-formamida y agua (v/v = 3:1, 80 mL) se adicionó 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lfí-pirazol (3.6 g, 17.5 mmol), fosfato de potasio (4.9 g, 23.4 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0.7 g, 0.6 mmol).

La mezcla se desgasificó completamente, se calentó a 100°C y se agitó bajo nitrógeno durante la noche. El solvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 3, 5-difluoro-4- (2- ( 1-metil-lií-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi ) anilina (2.6 g, 74% de rendimiento). 1H RMN (400 Hz, DMSO-dg) : d 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.64 (dd, J = 5.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.37 (d, J = 10.8 Hz, 2 H) , 5.81 (s, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) ; MS (ESI): m/z 303.1 [M+H]+.

Ejemplo All: Se adicionó 4-fluoro-2-metil-fenol (25 g, 0.2 mol) a una solución de hidróxido de sodio (9.7 g, 0.24 mol) en agua (160 mL) y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota cloroformato de metilo (24.2 g, 0.26 mol) a 0°C. Cuando se completó la reacción, el pH se ajustó a pH 8 con Na2C03 acuoso saturado y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-fluoro-2-metil-fenil éster metil éster del ácido (30 g, 82% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d¿) : d 7.22-7.13 (m, 2 H) , 7.05 (m, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H) .

A una solución de 4-fluoro-2-metil-fenil éster metil éster del carbónico (15 g, 81.5 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (100 mL) a 0°C se adicionó KN03 pulverizado (8.3 g, 82.2 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron ( gS04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 4-fluoro-2-metil-5-nitro-fenil éster metil éster del ácido carbónico (2.0 g, 11% de rendimiento). ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.14 (d, J = 6.9, 1 H) , 7.60 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) .

A una solución de hidróxido de sodio acuoso (1.2 N, 20 mL, 24 mmol) se adicionó 4-fluoro-2-metil-5-nitro-fenil éster metil éster del ácido carbónico (2.0 g, 8.7 mmol), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a RT y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar 4-fluoro-2-metil-5-nitro-fenol (1.4 g, 93% de rendimiento). xti RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 10.33 (s, 1 H) , 7.45 (d, J = 6.6, 1 H) , 7.32 (d, J - 12.3 Hz, 1 H) , 2.19 (s, 3 H) .

Una mezcla de 4-fluoro-2-metil-5-nitro-fenol (1.4 g, 8.2 mmol) y 10% de Pd/C (0.3 g, 20% en peso) en MeOH (80 mL) se agitó bajo H2 (30 psi) durante 2 h. El Pd/C se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar 5-amino-4-fluoro-2-metil-fenol (0.68 g, 62% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1 H) , 6.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.69 (s, 2 H) , 1.93 (s, 3 H) .

Una mezcla de 2-metansulfonil-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirimidina y 2-metansulfinil-4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirimidina del Ejemplo A16 (1 g, 4.2 mmol) , 5-amino-4-fluoro-2-metilfenol (1.2 g, 8.5 mmol) y K2C03 (1.2 g, 8.6 mmol) se combinaron en D F (10 mL) usando un procedimiento análogo al Ejemplo A10 para dar 2-fluoro-4-metil-5- ( 4- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) pirimidin-2-iloxi ) bencenamina (420 mg) . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.07 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.02 (br s, 2 H) , 3.88 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 300.2 (M+H+) .

Ejemplo A12: N, N-dimetilformamida anhidra (150 mL) se adicionó a NaH al 60% en aceite mineral (2.72 g, 67.9 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó. A esta suspensión se adicionó, porción por porción, una solución de 2-cloropiridin-4-ol (8 g, 61.8 mmol) en DMF (30.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó fría durante 5 minutos y se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se calentó a RT y se agitó durante 20 minutos. Se adicionó 1, 2, 4-trifluoro-5-nitrobenceno (13.12 g, 74.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT . La mezcla se concentró a sequedad. Se adicionaron EtOH (50 mL) y MeOH (20mL) y la muestra se agitó con calentamiento moderado y luego se enfrió a RT. El sólido amarillo se colectó por filtración, y se enjuagó con EtOH (50 mL) y hexanos (20 mL) . El sólido se secó al vacio durante la noche para proporcionar 2-cloro-4- (2, 5-difluoro-4-nitrofenoxi ) piridina como un sólido amarillo (11.68 g, 63% de rendimiento). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 8.48 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.90 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.26 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI): m/z 287.0 [M+H]+.

En un matraz agitador Parr se combinó 2-cloro-4- (2 , 5-difluoro-4-nitrofenoxi ) piridina (11.68 g, 40.8 mmol) y MeOH (200 mi) bajo argón. Se adicionó níquel Raney (50% de humedad, 0.955 g, 8.15 mmol). La atmósfera de argón se removió y se reemplazó con hidrógeno (10-20 psi) y la mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante- 4 horas. La mezcla de reacción completada se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2, 5- difluoroanilina (8.2 g, 72% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 7.25 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1 H) , 7.02 (dd, J = 2.2 Hz, 1 H) , 6.95 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1 H) , 6.74 (dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 1 H) , 5.57 (s, 2 H) ; MS (ESI): m/z 257.0 [M+H]+.

A una solución de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2, 5-difluoroanilina (450 mg, 1.76 mmol) y l-metil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lJí-pirazol (400 mg, 1.9 mmol) en A^ZV-dimetilformamida (30 mL) se adicionó tetracis ( trifenilfosfina) paladio (105 mg, 0.09 mmol) y una solución acuosa de fosfato de potasio (2 M, 1.8 mL) . La mezcla se lavó con nitrógeno durante 10 min, y luego se agitó con calentamiento a 90°C bajo nitrógeno durante la noche. Después se enfriar a RT, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 2, 5-difluoro-4- (2- (1-metil-lfí-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) anilina (335 mg, 63% de rendimiento). *H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.24-7.18 (m, 2 H) , 6.75 (dd, J = 1 2.3, 8.1 Hz, 1 H) , 6.62 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1 H) , 5.53 (br s, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) ; MS (ESI): m/z 303.1 [M+l]\ Ejemplo A13: 5-Bromo-2-nitropiridina (1 g, 4.93 mmol) se disolvió en DMF (32 mi) y se enfrió a 0°C. Se adicionó carbonato de cesio (2.408 g, 7.39 mmol), seguido de 2-cloro-4-hidroxipiridina (0.702 g, 5.42 mmol). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a RT, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (2x100 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se evaporó a presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos ) para producir 2-cloro-4- ( 6-nitropiridin-3-iloxi ) piridina como un aceite claro (0.540g, 44% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.62 (d, 1H) , 8.41 (m, 2H) , 8.06 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H) ; MS (ESI) m/z: 252.0 (M+H+) . 2-cloro-4- ( 6-nitropiridin-3-iloxi) piridina (.540 g, 2.146 mmol) se disolvió en THF (54 mi) y MeOH (54 mi). Después se adicionó cloruro de amonio (1.148 g, 21.46 mmol), seguido de polvo de zinc (1.403 g, 21.46 mmol). La reacción se agitó a RT durante 45 minutos, se filtró sobre Celite® y se concentró a presión reducida para producir 5-(2-cloropiridin-4-iloxi) piridin-2-amina como un sólido café (0.49 g, 99%) . Se usó como está en la siguiente etapa de reacción. ?? RMN (400 MHz, DMSO-dff) : d 8.46 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 6.50 (d, 1H) , 6.08 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 222.0 (M+H+) . 5- (2-cloropiridin-4-iloxi) piridin-2-amina (0.47 g, 2.121 mmol) se disolvió en DMF (11 mi). Se adicionó agua (3.67 mi) a la mezcla, seguido de l-metil-4 (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il ) lH-pirazol (0.662 g, 3.18 mmol), y carbonato de cesio (2.63 g, 8.06 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante varios minutos, y luego se adicionó tetracistrifenilfosfina de paladio (0.245 g, 0.212 mmol) . El matraz se equipó con un condensador y se limpió con argón a través del sistema. La mezcla de reacción después se colocó en un baño de aceite a 90 °C bajo un balón de argón y se calentó durante 23 horas. La solución después se enfrió a RT y se diluyó con THF (75 mL) y se lavó con salmuera (2 x 50 mL) . Las capas acuosas combinadas después se extrajeron nuevamente con THF (40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se concentraron a presión reducida y se • purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (THF- acetato de etilo) para dar 5- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) piridin-4-iloxi) piridin-2-amina como un sólido casi blanco (0.357g, 63% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.31 (d, 1H), 8.22 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.27 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.57 (dd, 1H) , 6.01 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 268.1 (M+H+) Ejemplo A1 : Se colocó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0.620 g, 15.5 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo argón. Se adicionó D F seca (30 mL) , seguido por la adición porción por porción de 2-cloro-4-hidroxipiridina (1.339 g, 10.33 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y después se calentó lentamente a R . Se adicionó una solución de 5-cloro-2 , 4-difluoronitrobenceno (2 g, 10.33 mmol) en DMF (4.4 mL) a la suspensión, y la mezcla se colocó en un baño de aceite a 90°C para calentar durante 15 horas bajo argón. La mezcla de reacción después se enfrió a RT y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con LiCl acuoso al 10% (3x100 mL) y salmuera (2x100 mL) , se secó (MgS04) y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos ) para dar 2-cloro-4- (2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi ) piridina como un aceite amarillo brillante (1.415 g, 45% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.56 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.18 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 303.0 (M+H+) .

Se disolvió 2-cloro-4- (2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi ) piridina (1.306 g, 4.31 mmol) en THF (108 mi) y MeOH (108 mi). Después se adicionó cloruro de amonio (2.305 g, 43.1 mmol) , seguido de polvo de zinc (2.82 g, 43.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a RT . Los sólidos se filtraron sobre Celite® y la solución se concentró a presión reducida para dar 5-cloro-4- (2-cloropiridin-4-iloxi ) -2-fluorobencenamina como un sólido café que se usó sin purificación asumiendo un rendimiento de 100%. MS (ESI) m/z: 273.0 (M+H+) . 5-cloro-4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2-fluorobencenamina (1.177 g, 4.31 mmol) y 1-metil ( 4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (1.166 g, 5.60 mmol) se disolvieron en DMF (16.16 mi), se adicionó carbonato de cesio (4.21 g, 12.93 mmol), seguido de agua (5.39 mi). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 minutos, y luego se adicionó tetracistrifenilfosfina de paladio (0.249 g, 0.215 mmol) . El matraz se equipó con un condensador de reflujo, se lavó con argón y se calentó en un baño de aceite a 90°C bajo un balón de argón durante 4 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a RT y se diluyó con una mezcla 4:1 de acetato de etilo y THF. La solución se extrajo con LiCl acuoso al 10% (2x150 mL) y salmuera (100 mL) , se secó (MgS04) , se evaporó a presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos ) para producir 5-cloro-2-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4 -iloxi ) bencenamina como un sólido de color canela (1.062g, 77% de rendimiento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.31 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (d, 1H) , 6.52 (dd, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H+) .

Ejemplo A15: Se adicionó hidruro de sodio (136 mg, 3.4 mmol, 60% en mineral) a una solución a 0°C de 2-cloropiridin-4-ol (2 g, 15.4 mmol) en DMF (38 mL) bajo Ar . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Una solución de 1, 2, 4-trifluoro-5-nitrobenceno (626 mg, 3.1 mmol) en DMF (7.6 mi) se adicionó y la reacción se agitó bajo Ar a 90°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a RT y se agitó durante la noche. El solvente se removió a presión reducida y el producto crudo se dividió entre agua (50 mi) y EtOAc (50 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para producir 2-cloro-4- (2, 5-difluoro-4-nitrofenoxi ) piridina (3.57 g, 81% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.43-8.33 (m, 2H) , 7.85-7.79 (m, 1 H) , 7.33 (d, 1H), 7.20-7.18 (m , 1H) ; MS (ESI) m/z: 287.0 (M+H+) .

Una mezcla de 2-cloro-4- (2 , 5-difluoro-4-nitrofenoxi ) piridina (3.57 g, 2.1 mmol), polvo de zinc (8.14 g, 125 mmol) y cloruro de amonio (6.66 g, 125 mmol) en THF (160 mL) y MeOH (160 mi) se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se dividió entre EtOAc (50 mi) y una mezcla de agua y NaHC03 saturado (ac) (1:1; 50 mi). LA mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron para producir 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2, 5-difluoroanilina (3.18 g, 100% de rendimiento). lH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.26 (d, 1H) , 7.24-7.19 (m, 1 H) , 7.00 (s, 1H) , 6.94-6.92 (m, 1H) , 6.74-6.69 (m, 1H) , 5.54 (brs, 2H) ; MS (ESI) m/z: 257.0 (M+H+) . 3-metil-4 - (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (0.3 g, 1.442 mmol) y carbonato de potasio (0.996 g, 7.21 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (10 mi) y se agitaron durante la noche a RT. Se adicionó yodometano adicional (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a RT. La mezcla se diluyó con EtOAc y las sales inorgánicas se removieron por filtración. El filtrado se evaporó para producir una mezcla inseparable (2:1) de 1, 3-dimetil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -??-pirazol y 1 , 5-dimetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (0.267 g, 83% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 223.1 (M+H+) .

En un tubo sellado, 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2, 5-difluoroanilina (0.257 g, 1.00 mmol), una mezcla (2:1) de 1, 3-dimetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol y 1 , 5-dimetil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (0.267 g, 1.20 mmol), carbonato de potasio (0.415 g, 3.01 mmol) y tetracistrifenilfosfina de paladio (0) (0.058 g, 0.050 mmol) se suspendieron en una mezcla de dioxano (10 mi) y agua (1.667 mi). La mezcla se desgasificó con Ar y se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para eluir una mezcla (2:1) inseparable de 4- (2- ( 1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorobencenamina y 4- (2- (1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) -2 , 5-difluorobencenamina (0.31 g, 98% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 317.1 ( +H+) .

Ejemplo A16: Se adicionó cloroformato de metilo (77.3 g, 0.82 mol) gota a gota a una solución a -10°C de 2-cloro-4-fluorofenol (100 g, 0.68 mol) e hidróxido de sodio (32.8 g, 0.82 mol) en agua (550 mL) . Después de completar la adición, el sólido precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua para dar carbonato de 2-cloro-4-fluorofenil metilo (110 g, 79% de rendimiento). XH RMN (300 MHz , D SO-d6) : d 7.62 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1 H) , 7.30 (td, J = 8.1, 3.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 205.2 (M+H+) .

A una suspensión de carbonato de 2-cloro-4-fluorofenil metilo (110 g, 0.54 mol) en H2S04 concentrado (50 mL) se adicionó lentamente una mezcla comprendida de H2S04 concentrado (40 mL) y vapor de HN03 (40.8 mL, 0.89 mol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua para dar carbonato de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil metilo (120 g, 90% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 250.1 (M+H+) .

Se combinó carbonato de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil metilo (120g 0.48 mol) con una solución de hidróxido de sodio (22.7 g, 0.57 mol) en agua (300 mL) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 h. Los sólidos insolubles se removieron por filtración y el filtrado se acidificó con HC1 diluido. El sólido precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua par dar 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenol (90 g, 98% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.18 (s ,1 H), 8.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) , 7.62 (d, J =1.2 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z: 192.1 ( +H+) . 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenol (85 g, 0.45 mol) y 10% de Pd/C (25g, 0.023 mol) se combinaron en EtOH y se hidrogenó (50 psi) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-amino-4-fluorofenol (40 g 70% de rendimiento) . 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.87 (s, 1 H) , 6.70 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1 H) , 6.14 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1 H) , 5.84 (m, 1 H) , 4.92 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 128.2 (M+H+) . 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (1.4 g, 8.8 mmol) , 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol (2.? g, 1.1 eq) , Na2C03 (2.8 g, 3 eq) y Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.43 mmol) se combinaron en un solvente comprendido de tolueno/EtOH/H20 (4/4/1, 20 mL) . La mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se filtró para remover los insolubles y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 4- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) -2- (metiltio) pirimidina contaminada con óxido de trifenilfosfina (2.0 g, >100% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.12 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 2.52 (s, 3 H) .

Una solución de 4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -2-metilsulfanil-pirimidina (2.0 g de crudo, 8.8 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con m-CPBA (3.0 g, 17.4 mmol) porción por porción a RT . La reacción se agitó 2 h y se apagó con NaS2S03 acuoso saturado (3 mL) . La mezcla se dividió con Na2C03 acuoso saturado y los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar una mezcla (2.0 g) de 2-metansulfonil-4- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -pirimidina y 2-metansulfinil-4 -( 1-metil-lH-pirazol- -il ) -pirimidina con una relación molar de 1:0.3. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 0.24 H) , 8.57 (s, 1 H) , 8.57 (s, 0.24 H), 8.21 (s, 1 H), 8.21 (s, 0.23 H) , 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 0.25 H) , 3.48 (s, 3 H) , 2.88 (s, 0.7 H) .

La mezcla anterior de 2-metansulfonil-4- ( 1-metil-lH-pirazol-4 -il ) -pirimidina y 2-metansulfinil-4- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) -pirimidina (1 g, 4.2 mmol), 4-amino-3-fluoro-fenol (1.1 g, 8.6 mmol) y K2C03 (1.2 g, 8.6 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 100°C durante 12 h. La reacción se dividió entre H20 y EtOAc (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron in vacuo y se sometieron a cromatografía para dar 2-fluoro-5- (4- (l-metil-lH-pirazol-4- il) pirimidin-2-iloxi) bencenamina (402 mg) . XH RMN (400 MHz , DMSO-ds) : d 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.07 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1 H) , 6.53 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H) , 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.25 (br s, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) . MS (ESI) m/z: 286.2 (M+H+) .

Ejemplo A17: Se enfrió ácido sulfúrico (10 mL) a 0°C y se adicionó lentamente peróxido de hidrógeno (4.92 mi, 48.1 mmol), manteniendo una temperatura interna menor de 20 °C. Después se adicionó una solución de 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina (1.5 g, 8.02 mmol) en 10 mL de ácido sulfúrico. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 45 minutos, y luego se calentó a R . Después de 1 hora a RT el color de la mezcla de reacción cambió gradualmente de verde pasto a amarillo brillante. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (100 mL) y el sólido que se formó se colectó por medio de filtración por succión y se lavó con agua. El sólido anaranjado claro se secó durante la noche para producir 5-bromo-4-metil-2-nitropiridina (1.08 g, 62% de rendimiento) , que se usó sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d^) : d 8.77 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 2.51 (s, 3H) . 2-cloro-4 -hidroxipiridina (0.239 g, 1.843 mmol) se disolvió en DMF (18.43 mi) y se adicionó t-butóxido de potasio (0.290 g, 2.58 mmol). La solución se desgasificó durante varios minutos, y luego se adicionó 5-bromo-4-metil-2-nitropiridina (0.4 g, 1.843 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 70 horas bajo argón y después a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (75 mL) , LiCl acuoso al 10% (2x75 mL) , bicarbonato acuoso saturado (75 mL) y salmuera (75 mL) , se secó (MgS04) , se evaporó y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos ) para producir 2-cloro-4- (4-metil-6-nitropiridin-3-iloxi) piridina como un sólido amarillo (0.087 g, 18% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.49 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 2.31 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H+) . 2-cloro- - ( 4-metil-6-nitropiridin-3-iloxi ) piridina se disolvió en THF (11.95 mi) /metanol (11.95 mi) y se adicionó cloruro de amonio (0.256 g, 4.78 mmol), seguido de polvo de zinc (0.313 g, 4.78 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 1.5 horas antes se filtró a través de Celite®. El filtrado se evaporó a presión reducida para producir una película magenta que se dividió entre acetato de etilo/THF (4:1) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para producir 5- (2-cloropiridin-4-iloxi) -4- metilpiridin-2-amina como un aceite café (0.116 g, 103%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (ESI) m/z: 236.1 (M+H+) . 5- (2-cloropiridin-4-iloxi) -4-metilpiridin-2-amina (0.116 g, 0.492 mmol) se disolvió en DMF (2 mi) y se adicionó pinacol éster del ácido l-metil-lH-pirazol-4-borónico (0.154 g, 0.738 mmol), seguido de carbonato de cesio (0.481 g, 1.477 mmol) y agua (0.667 mi). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante varios minutos, y después se adicionó tetracistrifenilfosfina de paladio (0.028 g, 0.025 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo, se lavó con argón, y se calentó bajo un balón de argón a 90°C durante 16 horas. La mezcla después se enfrió a RT, y la solución se diluyó con una mezcla 4:1 de acetato de etilo y THF (70 mL) . Se lavó con LiCl acuoso al 10% (2x50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se evaporó in vacuo y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para producir 4-metil-5- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) piridin-2-amina como un aceite claro (0.084 g, 61% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.30 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 6.50 (dd, 1H) , 6.38 (s, 1H), 5.89 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 1.95 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 282.1(M+H+) .

Ejemplo A18 : 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (1.4 g, 8.8 mmol) , 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (2.0 g, 10.3 mmol), Na2C03 (2.8 g, 26.4) y Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.43 mmol) se combinaron en un solvente comprendido de tolueno/EtOH/H20 (4/4/1, 20 mL) . La mezcla se desgasificó aplicando un vacio y se llenó nuevamente el espacio de cabeza con argón. La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 100°C. La porción insoluble se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2- (metiltio) -4- (lH-pirazol-4-il) pirimidina (1.2 g, 71% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H) , 7.23 (s, 1 H) , 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 2.51 (s, 3 H) .

A una solución de 2- (metiltio) -4- ( lH-pirazol-4-il) pirimidina (200 mg, 1 mmol) en diclorometano (3 mL) y H20 (1 mL) se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (200 mg, 1.28 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a RT durante la noche. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró in vacuo para dar la 4- ( 1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol-4-il ) -2- (metiltio) pirimidina cruda. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H), 8.50, (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 7.40 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 5.30 (s, 2 H) , 3.72 (s, 3 H) , 2.51 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 313 (M+H+) .

A una solución de 4- ( 1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol-4-il ) -2- (metiltio) pirimidina (200 mg, 0.64 mmol) en diclorometano se adicionó m-CPBA (220 mg, 1.28 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a RT. Se adicionó agua, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron in vacuo. El residuo se combinó con 3-amino-4-fluorofenol (165 mg, 1.28 mmol) y K2C03 (176 mg, 1.28 mmol) en DMF (5 mL) .y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 5- ( 4 -( 1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi ) -2-fluorobencenamina (210 mg, 84% de rendimiento). XH R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1 H) , 8.44, (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.52 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 6.28 (m, 1 H) , 5.30 (br s, 2 H) , 5.26 (s, 2 H) , 3.72 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 392.2 (M+H+) .

A una solución de 5- ( 4- ( 1- ( -metoxibencil ) -lH-pirazol-4 -il ) pirimidin-2-iloxi ) -2-fluorobencenamina (50 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó TFA (0.3 mL) a 0°C y la reacción se agitó a RT durante 12 h. El solvente se removió in vacuo, el residuo se lavó con éter y se trató con solución de amoniaco saturado. El sólido se colectó por filtración y se secó al vacio para dar 5- (4- (lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi) -2-fluorobencenamina (15 mg, 43% de rendimiento). 1H R N (300 MHz, MeOD) d 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 8.23 (br s, 2 H), 7.40 (d, J = 5.4, 1 H) , 7.02 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1 H) , 6.73 (dd, J = 2.7, 7.2 Hz, 1 H) , 6.50 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z: 272.2 (M+H+) .

Ejemplo A19: 2, 5-Difluoro-4-nitro-fenol (1.739 g, 9.93 mmol) y 3-bromo-4-cloro-piridina (0.637 g, 3.31 mmol) se disolvieron en clorobenceno (6 mi) y se calentaron a 145°C durante la noche. El solvente se removió a presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y K2C03 al 10% (ac) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con K2C03 al 10% (ac) y salmuera, se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para producir 3-bromo-4- (2 , 5-difluoro-4-nitrofenoxi ) piridina (414 mg, 38% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.84 (s, 1H) , 8.51-8.45 (m, 2H) , 7.82-7.78 (m, 1H), 7.22 (d, 1H) ; MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H+) . 3-Bromo-4- (2, 5-difluoro-4-nitrofenoxi) piridina (0.414 g, 1.25 mmol) se disolvió en EtOH (30 mi). Se adicionó cloruro de estaño (II) dihidratado (1.129 g, 5.00 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. El solvente se removió a presión reducida y el residuo se apagó con NaHC03 saturado (ac) . La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. La cama de Celite se lavó con agua (2x) y EtOAc (2x) . El filtrado se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar 4- (3-bromopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorobencenamina (0.42 g, 112% de rendimiento). lti RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 8.68 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.76-6.71 (m, 2H) , 5.56 (br s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 301.0 (M+H+) .

En un tubo sellado, 4- (3-bromopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorobencenamina (0.42 g, 1.395 mmol), l-metil-4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (0.363 g, 1.744 mmol), carbonato de potasio (0.578 g, 4.18 mmol) y tetracistrifenilfosfina de paladio (0) (0.081 g, 0.070 mmol) se suspendieron en dioxano (8 mi) y agua (1.333 mi) . La mezcla se desgasificó con Ar y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado (ac) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para producir 2 , 5-difluoro-4 - ( 3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi ) bencenamina (272 mg, 65% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.80 (s, 1H) 8.22-8.20 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 6.76-6.71 (m, 1H), 6.62 (d, 1H) , 5.50 (br s, 2H) , 3.78 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 301.0 (M+H+) .

Ejemplo A20: A una solución de 4- (1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol-4-il) -2- (metiltio) pirimidina del Ejemplo A18 (200 mg, 0.64 mmol) en diclorometano, se adicionó m-CPBA (220 mg, 1.28 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a RT. Se adicionó agua, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron in vacuo. El residuo se combinó con 5-amino-4-fluoro-2-metilfenol (180 mg, 1.28 mmol) y K2C03 (176 mg, 1.28 mmol) en DMF (5 mL) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar 5- (4- (1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi) -2-fluoro-4-metilbencenamina (210 mg, 84% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 406.2 (M+H+) .

Una solución de 5- ( 4- ( 1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi) -2-fluoro-4-metilbencenamina (0.5g, 1.2 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con TFA (5 mL) a 0°C.

La mezcla después se agitó a RT durante 12 h. El solvente se removió in vacuo, el residuo se lavó con éter y se trató con solución de amoniaco saturado. El sólido se colectó por medio de filtración y se secó al vació para dar 5- (4- ( lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi) -2-fluoro-4-metilbencenamina (240 mg, 68% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, MeOD) : d 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.21 (br s, 2 H) , 7.40 (d, J = 5.2, 1 H) , 6.90 (d, J = 11.6 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 1.99 (s, 3 H) . MS (ESI) m/z: 286.1(M+H+).

Ejemplo A21: A una solución desgasificada de 4- (2-cloropiridin-4-iloxi) -2-fluoroanilina del Ejemplo Al (0.801 g, 3.36 mmol) en DMF (2 mL) y TEA (2 mL) se adicionó etiniltrimetilsilano (0.929 mi, 6.71 mmol), trans-dicloro-bis ( trifenil fosfina) paladio (0) (0.236 g, 0.336 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.064 g, 0.336 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. Se adicionó agua (60 mi) a la mezcla, el producto se extrajo con EtOAc (2x45 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para proporcionar el producto crudo. El producto se disolvió en metanol (10 mi), se adicionó K2CO3 (0.5 g) y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. El solvente se removió, se adicionaron agua (60 mL) y EtOAc (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar 4- (2-etinilpiridin-4-iloxi) -2-fluorobencenamina como un residuo espeso (0.56 g, 73% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.81-6.73 (m, 2H) , 5.20 (brs, 2H) , 4.03 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z: 229.1 (M+H+) .

Acetaldoxima (0.078 g, 1.321 mmol) y trietilamina (0.246 mi, 1.761 mmol) se adicionaron a una solución de 4- (2-etinilpiridin-4-iloxi ) -2-fluorobencenamina (0.201 g, 0.881 mmol) en THF (4 mL) en una ampolleta de reacción de microondas. A esta solución se adicionó 1-cloropirrolidin-2, 5-diona (0.176 g, 1.32 mmol) y la mezcla se agitó a 130°C durante 45 minutos bajo irradiación de microondas. Se adicionaron 1.5 equivalentes adicionales de cada una de acetaldoxima y l-cloropirrolidin-2 , 5-diona y la reacción se calentó durante 45 minutos adicionales a 130°C. Este proceso se repitió una vez más. La mezcla se vertió en una solución bifásica de agua (40 mL) y EtOAc (30 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna (EtOAc-hexanos) para proporcionar 2-fluoro-4- (2- ( 3-metilisoxazol-5-il ) piridin-4-iloxi ) bencenamina (58 mg, 23% de rendimiento) como un residuo de color rojo claro. S (ESI) m/z: 286.1 (M+H+) .

Ejemplo A22 : Usando un procedimiento análogo al Ejemplo Al, se combinaron 5-amino-2-hidroxipiridina (10.15 g, 92 mmol) y 2, 4-dicloropiridina (13.64 g, 92 mmol) para proporcionar 6- (2-cloropiridin-4-iloxi) piridin-3-amina (7.09 g, 35% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 8.12 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H), 7.26 (m, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 6.97-6.94 (m, 2H) , 5.4 (brs, 2H) ; MS (ESI) m/z: 222.0 (M+H+) .

Usando un procedimiento análogo al Ejemplo A13, 6- (2-cloropiridin-4-iloxi) piridin-3-amina (6.06 g, 27.3 mmol) y 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol (8.53 g, 41.0 mmol) se combinaron para proporcionar 6- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) piridin-3-amina (4.67 g, 64% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<j) : d 8.3 (m, 1H), 8.2 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.3 (s, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H) , 6.85-6.81 (m, 1H) , 6.6-6.55 (m, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 268.1 (M+H+) .

Ejemplo A23: Se adicionó azida de sodio (1.942 g, 29.9 mmol) a una suspensión de pivalato de clorometilo (3.00 g, 19.92 mmol) en agua (5 mL) y se agitó vigorosamente a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y EtOAc (20 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( a2S04) y se concentró para proporcionar pivalato de azidometilo como un liquido (2 g, 64% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, acetona-de): d 5.23 (s, 2H) , 1.22 (s, 9H) .

A una suspensión de pivalato de azidometilo (0.075 g, 0.477 mmol), 4- (2-etinilpiridin-4-iloxi) -2-fluorobencenamina del Ejemplo A21 (0.109 g, 0.477 mmol) en t-butanol (0.6 mL) y agua (0.6 mL) se adicionó ascorbato de sodio (0.021 g, 0.095 mmol). Se adicionó sulfato de cobre (II) en agua (0.048 mi, 0.048 mmol) a la suspensión anterior y la mezcla rojo oscuro se agitó durante 3 h a RT. Se diluyó con agua (30 mL) y EtOAc (20 mL) , las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar pivalato de (4- (4- (4-amino-3-fluorofenoxi ) piridin-2-il ) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il ) metilo como un sólido rojo. (0.165 g, 90% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.54 (s, 1H) , 8.46 (brs, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.83-6.81 (m, 2H), 6.42 (s, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 1.17 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H+) Ejemplo Bl: Una solución del ácido 1 , 1-ciclopropandicarboxilico (3.07 g, 23.60 mmol) en THF (40 mL) se enfrió a 0°C y se trató con Et3N (3.30 mL, 23.7 mmol) y cloruro de tionilo (1.72 mL, 23.6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 30 minutos a 0°C. Se adicionó 4-fluoroanilina (2.30 mL, 23.9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a RT durante la noche. La suspensión se diluyó con EtOAc (200 mL) y se extrajo en NaOH acuoso 1 N (3 x 60 mL) . La porción acuoso se lavó con éter (50 mL) y se acidificó a pH 1-2 con HC1 acuoso 6 N. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con agua. Los sólidos restantes se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo-MeOH y la solución se concentró in vacuo hasta que comenzó la precipitación. La disolución completa fue afectada por el calentamiento a 70°C. La solución resultante se dejó enfriar a RT durante la noche para proporcionar cristales grandes. Los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo y se secaron in vacuo para proporcionar el ácido 1- (( 4-fluorofenil ) carbamoil ) ciclopropancarboxilico (1.76 g) . Los licores madres se concentraron para iniciar una segunda cristalización, que proporcionó un cultivo adicional del ácido 1- ( (4-fluorofenil) carbamoil) ciclopropancarboxilico (1.39 g, 60% de rendimiento global). 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.06 (s, 1 H) , 10.55 (s, 1 H) , 7.60 (m, 2 H) , 7.12 (m, 2 H), 1.39 (s, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 224.1 (M+H+) .

Ejemplo B2 : Una solución del ácido 1 , 1-ciclopropancarboxílico (0.23 g, 1.74 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (0.48 mi, 3.47 mmol) y cloruro de tionilo (0.13 mi, 1.74 mmol) . La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 0°C. Se adicionó una solución del Ejemplo A3 (0.5 g, 1.65 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se trató con HC1 1 , y después se adicionó EtOAc. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó al vacio para obtener el ácido 1- ( (2, 3-difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil) carbamoil) ciclopropancarboxilico (pureza 60%, 0.6 g, 53% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 415.1 (M+H+) . Este material se usó sin purificación adicional.

Ejemplo B3: A una solución agitada del ácido 1,1-ciclopropandicarboxílico (0.178 g, 1.367 mmol) en THF (4 mi) a 0°C se adicionó Et3N (0.190 mi, 1.367 mmol) seguido de cloruro de tionilo (0.099 mi, 1.367 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Ejemplo A2 (0.370 g, 1.301 mmol), DMF (4.00 mi) y Et3N (0.380 mi, 2.73 mmol) se adicionaron y la reacción se agitó durante la noche con calentamiento a RT . La reacción se apagó con HC1 1 M (4 mi) y se agitó durante 15 minutos. El pH se ajustó nuevamente a 7 con NaOH al 50% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con H20 (lx) y salmuera (2x) , se secaron (MgS04) y se evaporaron para proporcionar un sólido. El sólido crudo se trituró con CH2Cl2/hexanos . Los sólidos restantes se colectaron por filtración, se enjuagaron con hexanos y se secaron in vacuo para proporcionar el ácido 1- ( (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil) carbamoil) ciclopropancarboxilico (0.199 g, 39% de rendimiento) como un sólido de color crema que se usó sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, D S0-d6) : d 10.76 (s, 1 H), 8.3 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.84 (dd, J = 2.4, 13 Hz, 1 H) , 7.44-7.43 (m, 1 H) , 7.42-7.41 (m, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 6.66-6.64 (m, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.39 (s, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 397.1 (M+H+) .

Ejemplo B4 : Se adicionó lentamente cloruro de tionilo (1.09 mL, 15.0 mmol) durante 2 minutos a una solución agitada del ácido 1,1-ciclopropandicarboxilico (1.95 g, 15.0 mmol) y Et3N (4.29 g, 42.4 mmol) en THF (15 mL) a 0°C. Después de completar la adición, la reacción se diluyó adicionalmente con THF (25 mL) y la reacción se agitó vigorosamente a 0°C durante 30 minutos. La sal de clorhidrato del Ejemplo Al (4.00 g, 12.5 mmol) se usó en tres porciones y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a RT durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad in vacuo y el residuo se digirió con MeOH acuoso. Los sólidos restantes se colectaron por filtración. Este sólido se disolvió en NaOH acuoso 1 M (30 mL) y metanol. El metanol se removió in vacuo, la fase acuosa restante se diluyó con agua a un volumen de 150 mL y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado. El acuoso combinado se acidificó a pH 6 con HC1 0.5 . El precipitado fino resultante se colectó por filtración, se lavó con acetonitrilo (20 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el ácido 1- ( (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) carbamoil) ciclopropancarboxilico (1.177 g) . El acuoso restante se concentró in vacuo a aproximadamente 1/3 del volumen y se redujo el pH a pH 5 con HC1 acuoso 1 M. El precipitado adicional que se formó se colectó por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó in vacuo para proporcionar un cultivo adicional (1.34 g) del ácido 1- ( (2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil ) carbamoil ) ciclopropancarboxilico (2.517 g total, 51% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.51 (br s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H), 8.19 (t, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.28 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 7.01 (m, 1 H) , 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.58-1.51 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 397.1 (M+H+) .

Ejemplo 335 : A una solución de Ejemplo A12 (9.66 g, 32.0 mmol) en DMF (100 mL) se adicionaron monometil éster del ácido ciclopropan-1, 1-dicarboxilico (6.91 g, 47.9 mmol), TBTU (15.39 g, 47.9 mmol) y DI PEA (27.9 mL, 160 mmol). Los lados del matraz se enjuagaron con DMF (10 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a RT durante la noche. El solvente se removió a alto vacio y el residuo se disolvió en EtOAc (600 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) , NaHC03 acuoso saturado (200 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04), y se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2~MeOH) para proporcionar 1- ( (2, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi ) fenil ) carbamoil ) ciclopropancarboxilato de metilo (10.1 g, 69% de rendimiento). 2? RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 10.94 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 8.29 (s, 1 H) , 8.19 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.59 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 6.73 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 1.61-1.54 (m, 4 H) ; MS (ESI): m/z 429.1 [M+l]+.

A una suspensión de 1- ( (2, 5-difluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil ) carbamoil ) ciclopropancarboxilato de metilo (5.8 g, 13.54 mmol) en THF (100 mL) se adicionaron agua (50.0 mL) e hidróxido de litio monohidratado (2.84 g, 67.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 40 minutos. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró a sequedad para dar 1- ( (2, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4 -iloxi) fenil) carbamoil) ciclopropancarboxilato de litio (5.11 g, 86% de rendimiento) como una espuma casi blanca. MS (ESI): m/z 415.1 [M+l]+.

Ejemplo 1: El Ejemplo Bl (0.060 g, 0.269 mmol), Ejemplo A3 (0.060 g, 0.198 mmol), TBTU (0.129 g, 0.403 mmol) y i-Pr2NEt (0.089 mi, 0.538 mmol) se combinaron en DMF (2 mL) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a RT. Se adicionó una porción adicional del Ejemplo Bl (60 mg) , TBTU (120 mg) y i-Pr2NEt (0.080 mL) y la mezcla se agitó 24 h más. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con LiCl acuoso al 5% (MgS04), se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice y gel de sílice en fase inversa para proporcionar N- ( 2 , 3-difluoro-4 - (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (21 mg, 15% de rendimiento). ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.82 (s, 1 H) , 9.89 (s, 1 H) , 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) , 7.97 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H) , 7.61-7.57 (m, 2 H) , 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.22-7.13 (m, 3 H) , 6.71 (m, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.61 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 508.1 (M+H+) .

Ejemplo 2: El Ejemplo Bl (51 mg, 0.229 mmol) , Ejemplo A2 (50 mg, 0.176 mmol), TBTU (85 mg, 0.264 mmol) y DIEA (35 µ?, 0.212 mmol) se combinaron en DMF (1 mL) y se agitaron durante la noche a RT. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il)piridin-4-iloxi) fenil) -N'- (4 -fluorofenil) ciclopropan-1, 1- dicarboxamida (65 mg, 76% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 10.35 (s, 1 H) , 9.97 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.85 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1 H) , 7.64-7.60 (m, 2 H) , 7.46 (m, 1 H) , 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J - 2.5 Hz, 1 H) , 7.12 (m, 2 H) , 6.60 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.46 (m, 2 H) , 1.43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H+) .

Ejemplo 3: El Ejemplo B2 (60% de pureza, 0.15 g, 0.22 mmol), bencilamina (0.036 mi, 0.326 mmol), EDC (0.062 g, 0.326 mmol), HOBT (0.050 g, 0.326 mmol) y Et3N (0.091 mi, 0.652 mmol) se combinaron en DMF (2.5 mi) y se agitaron a RT. Se adicionó bencilamina adicional (10 mg) y después la reacción se agitó durante la noche a RT. La reacción completada se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, LiCl, salmuera, se secaron (Na2S04) y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexano?MeOH/CH2Cl2) para obtener N-bencil-N' - (2, 3-difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (22 mg, 20% de rendimiento) después de liofilización . XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.9 (s, 1 H) , 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.38 (m, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.96 (m, 2 H) , 7.1-7.4 (m, 7 H), 6.73 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.55 (s, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 504.1 (M+H+) .

Ejemplo 4: Se combinaron bencilamina (0.017 mi, 0.151 mmol), Ejemplo B3 (0.040 g, 0.101 mmol) e i-Pr2NEt (0.025 ml, 0.151 mmol) en DMF (0.4 mL) . Se adicionó TBTU (0.049 g, 0.151 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante la noche. La reacción completada se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con H20 (15 mL) , ácido cítrico al 5% (15 mL) y salmuera saturada, se secó (MgSO-j) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía para dar N-bencil-N' - (3-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.028 g, 57% de rendimiento). Se convirtió a la sal de HC1 correspondiente haciendo reaccionar con HC1 (4.0 M HC1 en dioxano, 1.0 equivalente). XH RMN (DMSO-d5): d 10.97 (s, 1 H), 8.55-8.44 (m, 3 H) , 8.23 (s, 1 H) , 7.90 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.50-7.38 (m, 2 H) , 7.31-7.19 (m, 5 H) , 6.98 (s, 1 H) , 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 3.89 (s, 3 H), 1.40-1.39 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 486.2 (M+H+) .

Ejemplo 5: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 4, se combinaron anilina (0.015 ml, 0.159 mmol) y el Ejemplo B3 (0.042 g, 0.106 mmol) para proporcionar N- ( 3-fluoro-4 - ( 2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) - ' -fenilciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.040 g, 79% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. Se convirtió a la sal de HCl correspondiente haciendo reaccionar con HCl (HCl 4.0 M en dioxano, 1.0 equivalente). 1ti RMN (DMSO-d6): d 10.43 (s, 1 H) , 9.96 (s, 1 H), 8.52-8.49 (m, 2 H) , 8.21 (s, 1 H) , 7.92 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) , 7.64-7.52 (m, 4 H) , 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2 H) , 7.08 (t, J = 6.8 Hz, 1 H) , 6.95 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H) , 1.50-1.44 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 472.1 (M+H+) .

Ejemplo 6: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 4, se combinaron el Ejemplo B3 (0.042 g, 0.106 mmol) y 3-aminobenzotrifluoruro (0.020 mi, 0.159 mmol) para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (3- (trifluorometil) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.018 g, 32% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. Se convirtió a la sal de HCl correspondiente haciendo reaccionar con HCl (HCl 4.0 en dioxano, 1.0 equivalente). 1H RMN (DMSO-d6): d 10.39 (s, 1 H) , 10.28 (s, 1 H) , 8.52-8.46 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 7.58-7.49 (m, 3 H) , 7.44- 7.38 (m, 2 H) , 6.93 (s, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 1.50-1.42 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 540.1 (M+H+) .

Ejemplo 7: Ejemplo B4 (1.19 g, 3.00 mmol) , 4-fluoroanilina (0.367 g, 3.30 mmol) y DIEA (0.54 ml, 3.27 mmol) se combinaron en DMF (10.5 mL) . Se adicionó TBTU (1.25 g, 3.89 mmol) y la solución resultante se agitó a RT. Después de 36 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (50 mL) , salmuera (2 x 50 mL) , solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . Las fases acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con EtOAc (50 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite viscoso. El residuo se disolvió completamente en acetonitrilo (15 mL) y la solución se sónico hasta que se presentó la precipitación. La suspensión fina se dejó en reposo durante la noche, y se colectó por filtración, se lavó con acetonitrilo (25 mL) y se secó in vacuo para proporcionar N- (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (1.258 g) . El filtrado se concentró a aproximadamente un volumen de 3 mL para proporcionar un segundo cultivo (0.106 g, 92% de rendimiento total). 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.62 (s, 1 H) , 9.91 (s, 1 H) , 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.96-7.90 (m, 2 H) , 7.60-7.56 (m, 2 H) , 7.26-7.23 (m, 2 H) , 7.15 (m, 2 H) , 7.01 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.60 (m, 2 H) , 1.54 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 490.2 (M+H+) .

Ejemplo 8: 4-Metoxianilina (0.020 g, 0.159 mmol) y el Ejemplo B3 (0.042 g, 0.106 mmol) se combinaron usando un procedimiento análogo al Ejemplo 4 para proporcionar N- ( 3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-metoxifenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.019 g, 36% de rendimiento). H RMN (DMSO-d¿) : d 10.41 (s, 1 H) , 9.76 (s, 1 H), 8.35 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 7.50-7.44 (m, 3 H) , 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.22 (s, 1 H) , 6.86 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 1.50-1.42 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 502.1 (M+H+) .

Ejemplo 9: zn-Anisidina (0.020 g, 0.159 mmol) y el Ejemplo B3 (0.042 g, 0.106 mmol) se combinaron usando un procedimiento análogo al Ejemplo 4 para dar N- (3-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( 3-metoxifenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.031 g, 58% de rendimiento) como un aceite incoloro. Se convirtió a la sal de HC1 correspondiente haciendo reaccionar con HC1 (HC1 4.0 M en dioxano, 1.0 equivalente). XH RMN (DMSO-d6) : d 10.42 (s, 1 H) , 9.92 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 3.6 Hz, 1 H) , 7.93 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 7.55-7.52 (m, 1 H) , 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H) , 7.20-7.16 (m, 3 H) , 6.63 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 1.50-1.41 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 502.2 (M+H+) .

Ejemplo 10: 3-Fluoroanilina (0.018 g, 0.159 mmol) y el Ejemplo B3 (0.042 g, 0.106 mmol) se combinaron usando un procedimiento análogo al Ejemplo 4 para proporcionar N- ( 3-fluoro- - (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (3-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.022 g, 42% de rendimiento). XH RMN (DMSO-d6): d 10.27 (s, 1 H) , 10.17 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.84 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H) , 7.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H) , 7.38-7.29 (m, 3 H) , 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (t, J - 8.0 Hz, 1 H) , 6.60 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 1.47-1.42 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H+) .

Ejemplo 11: Ejemplo Bl (53 mg, 0.237 mmol), Ejemplo A4 (51 mg, 0.182 mmol), TBTU (88 mg, 0.273 mmol) e i-Pr2NEt (0.045 mL, 0.272 mmol) se combinaron en DMF (1 mL) usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2 para proporcionar N- ( 4-fluorofenil ) -N' - (3-metil-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (70 mg, 80% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 10.12 (s, 1 H) , 10.00 (s, 1 H) , 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.64-7.60 (m, 3 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.16-7.11 (m, 3 H) , 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.46 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 1.45 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 486.2 (M+H+) .

Ejemplo 12: Una solución de cloruro de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.173 g, 1.0 mmol) en éter seco (1.0 mL) se adicionó lentamente a una suspensión de cianato de plata (0.180 g, 1.2 mmol) en éter (1.5 mL) . La mezcla se sometió a reflujo subsecuentemente durante 2 h bajo N2. Después de la filtración de las sales de plata, el solvente se removió a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (4.0 mL) .

Una porción de la solución anterior (0.179 g, 1.0 mmol) y el Ejemplo A2 (0.071 g, 0.25 mmol) se combinaron en CH2CI2 (2.0 mL) . Después de agitar a RT durante la noche, la reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía para dar 1- (3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- ( -fluorofenil ) acetil) urea (0.020 g, 17% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-dg) : d 11.03 (s, 1 H) , 10.57 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.76 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37-7.32 (m, 4 H) , 7.20-7.13 (m, 3 H) , 6.61 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H) , 3.84 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 464.1 (M+H+) .

Ejemplo 13: A una solución de 4-aminopiridina (0.019 g, 0.202 mmol) in CH2C12 (5 mi) se adicionó el Ejemplo B3 (0.040 g, 0.101 mmol), TBTU (0.039 g, 0.151 mmol) y trietilamina (0.020 g, 0.202 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 13 horas, se lavó con agua, la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía (THF/acetonitrilo) para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N'- (piridin-4-il) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.032 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.45 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6 Hz , 2 H) , 8.35 (d, J =6 Hz , 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m , 1 H) , 7.65 (d, J =6 Hz , 2 H) , 7.44(m, 1 H) , 7.32 (m, 1 H) , 7.20 (d, J =2.4 Hz , 1 H) , 6.60 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 1.47(s, 4 H) ; MS(ESI) m/z 473.1 (M+H+) .

Ejemplo 14: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 13, 3-aminopiridina (0.019 g, 0.202 mmol) , Ejemplo B3 (0.040 g, 0.101 mmol), TBTU (0.039 g, 0.151 mmol) y trietilamina (0.020 g, 0.202 mmol) se combinaron en CH2C12 (5 mi) para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (piridin-3-il ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.032 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) : d 10.36 (s, 1 H) , 10.16 (s, 1 H), 8.78 (d, J =2.5 Hz , 1 H) , 8.35(d, J =6 Hz , 1 H) , 8.25 (m, 2 H), 8.00 (m, 1 H) , 7.94 (s , 1 H) , 7.84 (m, 1 H) , 7.44 (m, 1 H) , 7.33 (m, 2 H) , 7.22 (d, J =2.5 Hz , 1 H) , 6.60 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.47 (s, 4 H) ; S(ESI) m/z : 473.1 ( +H+) .

Ejemplo 15: A una solución de 3-clorobencilamina (0.029 g, 0.202 mmol) in CH2C12 (3 mi) se adicionó el Ejemplo B3 (0.040 g, 0.101 mmol), TBTU (0.039 g, 0.151 mmol) y trietilamina (0.020 g, 0.202 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 13 horas. La mezcla de reacción se lavó con aHCÜ3 saturado y salmuera, se secó y el solvente se evaporó para proporcionar N- (3-clorobencil) -N ' - (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.036 g, 69% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 10.80 (s, 1 H) , 8.49 (m , 2 H) , 8.35 (d, J=6 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m, 2 H) , 7.55-7.18 (m, 5 H) , 6.60 (m, 1 H) , 4.31(d, J = 6 Hz, 2 H) , 3.85 (s, 3 H), 1.38 (s, 4 H) ; MS (ESI) m/z : 520.2 (M+H+) .

Ejemplo 16: A una solución de ( S ) - ( - ) -alfa-metilbencilamina (0.024 g, 0.202 mmol) en CH2CI2 (3 mi) se adicionó el Ejemplo B3 (0.040 g, 0.101 mmol), TBTU (0.039 g, 0.151 mmol) y trietilamina (10.21 mg, 0.101 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 13 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHCC>3 saturado y salmuera, se secó, se concentró in vacuo y se recristalizó (acetonitrilo) para proporcionar N-( 3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( (S) -1-feniletil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.04 g, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.72 (s, 1 H) , 8.34 (d, J = 5.5 Hz , 1 H) , 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m, 1 H) , 7.42 (m, 1 H) , 7.29 (m, 5 H) , 7.19 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 4.99 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.40 (m, 7 H) ; MS(ESI) m/z : 500.2 (M+H+) .

Ejemplo 17: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 16, (R)-(+)-alpha-metilbencilamina (0.024 g, 0.202 mmol), Ejemplo B3 (0.040 g, 0.101 mmol), TBTU (0.039 g, 0.151 mmol) y trietilamina (0.020 g, 0.202 mmol) se combinaron en CH2CI2 (3 mi) y el material crudo se recristalizó (metanol) para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - ( (R) -1-feniletil ) ciclopropan- 1, 1-dicarboxamida (0.040 g, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.72 (s, 1 H) , 8.34 (d, J =5.5 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J =8 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H) , 7.42 (m, 1 H) , 7.29 (m, 5 H) , 7.19 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 4.99 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H), 1.40 (m, 7 H) ; MS(ESI) m/z : 500.1 (M+H+) .

Ejemplo 18: A una solución de 4-fluorobencilamina (0.019 g, 0.151 mmol) en CH2C12 se adicionó el Ejemplo B3 (0.030 g, 0.076 mmol), TBTU (0.039 g, 0.151 mmol) y trietilamina (0.015 g, 0.151 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó, se concentró in vacuo y el residuo se recristalizó (metanol) para proporcionar N-(4-fluorobencil) -N' - (3-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.025 g, 66% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-de) : d 10.83 (s, 1 H) , 8.40 (t, J =5.5 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J =5.5 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H) , 7.30 (m, 3 H) , 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.12 (m, 2 H) , 6.59 (m, 1 H) , 4.32 (d, J=6 Hz, 2 H) , 3.85 (s, 3 H), 1.40 (s, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 504.1 (M+H+) .

Ejemplo 19: El Ejemplo 31 (0.061 g, 0.128 mmol) , K2C03 (0.053 g, 0.385 mmol) y yodoetano (0.060 g, 0.385 mmol) se combinaron en DMSO (1 mL) y la mezcla se agitó a RT durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (20 mL) y agua (30 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO<j) , se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos ) para proporcionar N- ( 4- (2- ( l-etil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (37 mg; 57% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.35 (s, 1 H) , 9.97 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.85 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H) , 7.63-7.60 (m, 2 H) , 7.45 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H) , 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.15-7.11 (m, 2 H) , 6.59 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 1.45-1.42 (m, 4 H) , 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 504.1 (M+H+) .

Ejemplo 20: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 19, Ejemplo 31 (0.061 g, 0.128 mmol), K2C03 (0.053 g, 0.385 mmol) y 1-yodopropano (0.11 g, 0.64 mmol) se combinaron para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- ( l-propil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - ( 4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida como un sólido blanco. (51 mg, 77% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.35 (s, 1 H) , 9.97 (s, 1 H), 8.35 (d, <J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.84 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H) , 7.63-7.60 (m, 2 H) , 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H) , 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.15-7.11 (m, 2 H) , 6.59 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H) , 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) , 1.82-1.73 (m, 2 H) , 1.47-1.41 (m, 4 H) , 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z: 518.2 (M+H+) .

Ejemplo 21: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 19, Ejemplo 31 (0.091 g, 0.19 mmol) , K2C03 (0.08 g, 0.57 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (0.16 g, 0.96 mmol) se combinaron para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- (1- ( l-ethoxy2-acetil ) -1H-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (97 mg, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. ?? RMN (400 MHz, D SO-ck) : d 10.35 (s, 1 H) , 9.97 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.29 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.85 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H) , 7.63-7.60 (m, 2 H) , 7.47-7.45 (m, 1 H) , 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 7.15-7.11 (m, 2 H) , 6.64 (dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H) , 5.07 (s, 2 H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45-1.42 (m, 4 H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) MS (ESI) m/z: 562.1 (M+H+) .

A una solución de N- (3-fluoro-4- (2- (1- (l-etoxi-2-acetil) -lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.097 g, 0.173 mmol) en THF (4 mL) se adicionó LiAlH4 (THF 2M, 0.173 mi, 0.345 mmol) a -78°C. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante lh. Se enfrió a 0°C, se adicionaron metanol (0.2 mi) y solución de Na2S04 acuoso saturado (0.2 mi) y la mezcla se agitó durante 4 h a RT . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y la almohadilla se lavó con THF (2 x 2 mL) . El filtrado combinado se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH) para proporcionar N- ( 3-fluoro-4- (2- ( 1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida . (41 mg, 46% de rendimiento). XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.35 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 13.2 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.47-7.44 (m, IH) , 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.15-7.11 (m, 2H) , 6.62-6.60 (m, 1H) , 4.85 (brs, 1H) , 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.47-1.41 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H+) .

Ejemplo 22: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 15, 4-cloroanilina (0.064 g, 0.505 mmol) in CH2C12 (5 mL) , Ejemplo B4, (0.100 g, 0.252 mmol), TBTU (0.096 g, 0.378 mmol) y trietilamina (0.051 g, 0.505 mmol) se combinaron y purificaron por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar N- ( 4-clorofenil ) -N' -( 2-fluoro-4- ( 2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.138 mmol, 55% de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.48 (s, 1 H) , 10.00 (s, 1 H) , 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 9 Hz , 2 H) , 7.37 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7.25 (m, 2 H) , 7.0 (m, 1 H) , 6.66 (m, 1 (s, 3 H) , 1.54 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 506.2 (M+H+) .

Ejemplo 23: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 15, Ejemplo B4 (0.100 g, 0.252 mmol), TBTU (0.071 g, 0.278 mmol) , trietilamina (0.051 g, 0.505 mmol) y p-toluidina (0.054 g, 0.505 mmol) se combinaron y purificaron por cromatografía en gel de sílice para proporcionar N- (2-fluoro-4- ( 2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil ) -N' -p-tolilciclopropan- 1 , 1-dicarboxamida (0.070 g, 57% de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.68 (s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (m, 2 H) , 7.43 (d, J =8 Hz, 2 H) , 7.22 (m, 2 H) , 7.11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.02 (m, 1 H) , 6.67 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 2.24 (s, 3 H), 1.57 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 486.2 (M+H+) .

Ejemplo 24: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 15, 3,4-difluoroanilina (0.065 g, 0.505 mmol), Ejemplo B4 (0.100 g, 0.252 mmol), TBTU (0.071 g, 0.278 mmol) y trietilamina (0.051 g, 0.505 mmol) se combinaron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para proporcionar N-(3,4- difluorofenil) - ' - (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.06 g, 47% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.48 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H) , 8.46 (d, J = 5.5Hz, 1 H) , 8.33 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H) , 7.84 (m, 1 H) , 7.40 (m, 2 H) , 7.35 (m, 2 H) , 7.10 (m, 1 H) , 6.74 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 1.61 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 508.2 (M+H+) .

Ejemplo 25: Se combinaron 4-trifluoroanilina (0.081 g, 0.505 mmol) , Ejemplo B4 (0.100 g, 0.252 mmol), TBTU (0.071 g, 0.278 mmol) y trietilamina (0.051 g, 0.505 mmol) usando un procedimiento análogo al Ejemplo 15 para proporcionar N- (2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-(trifluorometil) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.028 g, 21% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.33 (s, 1 H) , 10.31 (s, 1 H) , 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m, 3 H) , 7.67 (m, 2 H) , 7.25 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H) , 6.66 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.53 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 540.2 (M+H+) .

Ejemplo 26: El Ejemplo B4 (0.050 g, 0.126 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.016 g, 0.126 mmol), 5-amino-2- fluorobenzonitrilo (0.017 g, 0.126 mmol) y BOP-cloruro (0.032 g, 0.126 mmol) se combinaron en CH2CI2 (5 mL) usando un procedimiento análogo al Ejemplo 28, para proporcionar N-(3-ciano-4-fluorofenil ) -N' - (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.030 g, 47% de rendimiento). 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.38 (s, 1 H) , 10.27 (s, 1 H) , 8.40 (d, J =5.5 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H) , 7.88 (m, 2 H) , 7.50 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H) , 7.02 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 6.89 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.55 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 515.2 (M+H+) .

Ejemplo 27: El Ejemplo B4 (0.100 g, 0.252 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.033 g, 0.252 mmol), 2,4-difluoroanilina (0.065 g, 0.505 mmol) y BOP-cloruro (0.064 g, 0.252 mmol) se combinaron en CH2CI2 (5 mL) usando un procedimiento análogo al Ejemplo 28, para proporcionar N-(2, 4 -difluorofenil) -N' - (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.034 g, 27% de rendimiento). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.59 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.89 (m, 1 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.35 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H) , 7.02 (m, 2 H) , 6.68 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.66 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 508.2 (M+H+) .

Ejemplo 28: A una solución de 4-aminobenzonitrilo (0.089 g, 0.757 mmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó el Ejemplo B4 (0.150 g, 0.378 mmol), BOP-cloruro (0.096 g, 0.378 mmol) y diisopropiletilamina (0.098 g, 0.757 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 13 horas. El solvente de la mezcla de reacción se removió completamente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar N- (4-cianofenil) -N' - (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.075 g, 40% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.38 (s, 1 H) , 10.15 (s, 1 H) , 8.33 (d, J =5.5 Hz, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.75 (m, 4 H) , 7.20 (m, 3 H) , 6.96 (m, 1 H) , 6.62 (m, 1 H) , 3.85 (m 3 H) , 1.50 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z: 497.2 ( +H+) .

Ejemplo 29: 2-cloro-4-fluoroanilina (0.073 g, 0.505 mmol), Ejemplo B4 (0.100 g, 0.252 mmol), BOP-cloruro (0.064 g, 0.252 mmol) y diisopropiletilamina (0.065 g, 0.505 mmol) se combinaron en CH2C12 (5 mL) usando un procedimiento análogo al Ejemplo 28 para proporcionar N- (2-cloro-4-fluorofenil) -N' - (2-fluoro-4-(2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.055 g, 42% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.53 (s, 1 H) , 10.48 (s, 1 H) , 8.40 (d, J =5.5 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m, 2 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.02 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 6.89 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.70 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 524.2 (M+H+) .

Ejemplo 30: El Ejemplo Bl (80 mg, 0.36 mmol) , Ejemplo A5 (108 mg, 0.36 mmol), i-Pr2NEt (0.1 mL, 0.54 mmol) y TBTU (180 mg, 0.54 mmol) se combinaron en DMF (3 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a RT. Se adicionó agua y el precipitado resultante se colectó por filtración. El sólido se disolvió en EtOAc y la capa orgánica se secó (Na2S04) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos) . Las fracciones puras se combinaron y se concentraron in vacuo y el residuo se precipitó a partir de EtOAc-hexanos . El sólido resultante se colectó por filtración y se secó al vacío para obtener N- ( 3-cloro-4- ( 2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil ) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , l-dicarboxamida (95 mg, 52% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.3 (s, 1 H) , 9.99 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H) , 7.62 (m, 3 H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 7.11 (m, 2 H) , 6.52 (dd, J = 5.6, 2.4, Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 1.44 (m, 4 H) ; S (ESI) m/z: 506.1 (M+H+) .

Ejemplo 31: A una solución de Ejemplo A6 (0.242 g, 0.896 mmol) en DMF (3 mi) se adicionó el Ejemplo Bl (0.20 g, 0.896 mmol), EDC (0.258 g, 1.344 mmol) y HOBt (0.206 g, 1.344 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 3 horas. Se adicionó agua y la solución se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SC>4 ) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexano) . Las fracciones puras que contienen el producto se combinaron y se concentraron. El residuo se trató con EtOAc/hexano y el precipitado resultante se colectó por filtración y se secó al vacío para obtener N-(4-(2-(lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.205 g, 48% de rendimiento). XH R N (400 MHz, DMS0-d6) : d 13.1 (br s, 1 H) , 10.4 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 8.32 (brs, 1 H), 8.02 (br s, 1 H) , 7.85 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H) , 7.61 (m, 2 H) , 7.46 (m, 1 H) , 7.32 (m, 2 H) , 7.13 (m, 2 H), 6.58 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1 H) , 1.44 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z: 476.2 (M+H+) .

Ejemplo 32: A una solución de Ejemplo Bl (0.100 g, 0.448 mmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó el Ejemplo A7 (0.134 g, 0.448 mmol), BOP-cloruro (0.228 g, 0.896 mmol) y diisopropiletilamina (0.116 g, 0.896 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 15 horas. El solvente de la mezcla de reacción se removió completamente y el residuo se recristalizó (acetonitrilo) para dar N- (2-fluoro-3-metil-4- (2- (1-metil-lH-pi azol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N'- (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.060 g, 27% de rendimiento). XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.74 (s, 1H) , 9.80 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz , 1H) , 8.25 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.82 (m, 1 H) , 7.60 (m, 2 H) , 7.20 (m, 3 H) , 6.95 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 6.56 (m, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H), 1.65 (m, 4 H) ; MS(ESI) m/z : 504.2 (M+H+) .

Ejemplo 33: Ejemplo B3 (65 mg, 0.164 mmol), TBTU (79 mg, 0.246 mmol), DIEA (0.114 mi, 0.656 mmol) y (S)-l-(4-fluorofenil) etilamina (27.4 mg, 0.197 mmol) se combinaron en DMF (2 mi) y se agitaron a RT durante la noche. La reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con LiCl saturado (2x) , se secaron (MgS04), se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía C18 de fase inversa (MeCN (p/0.1% de TFA) /H20 (p/0.1% de TFA) ) . Las fracciones puras se combinaron, se trataron con NaHC03 saturado (pH 8) y se extrajeron con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (lx), se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El material se disolvió en MeCN/H20, se trató con HC1 0.1 N (1.14 mi, 0.114 mmol) , se congeló y se liofilizó para proporcionar clorhidrato de N- (3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -NT - ( (S) -1- (4-fluorofenil) etil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (55 mg) como un sólido blanco. XH R N (400 Hz, D SO-ds) : d 10.78 (s, 1 H) , 8.48-8.47 (m, 2 H) , 8.29 (d, J = 7.95 Hz, 1 H) , 8.16 (br s, 1 H) , 7.90 (dd, J = 2.0, 14 Hz, 1 H) , 7.54-7.32 (m, 5 H) , 7.14-7.1 (m, 2 H) , 6.92 (br s, 1 H) , 5.04-4.97 (m, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 1.41-1.36 (m, 7 H) ; MS(ESI) m/z : 518.2 (M+H+) .

Ejemplo 34: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 33, Ejemplo B3 (65 mg, 0.164 mmol), TBTU (79 mg, 0.246 mmol), DIEA (0.114 mi, 0.656 mmol) y clorhidrato de (lS)-l-(4-fluorofenil ) propilamina (37.3 mg, 0.197 mmol) se combinaron en DMF (2 mi) para proporcionar N- (3-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N'-( (S) -1- (4-fluorofenil ) propil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida . Se hizo reaccionar adicionalmente con HC1 0.1 N (0.94 mi, 1.0 equivalente) para dar clorhidrato de N- ( 3-fluoro- - ( 2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N'-( (S) -1- (4-fluorofenil) propil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (49 mq) como un sólido casi blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.8 (s, 1 H) , 8.49-8.47 (m, 2 H) , 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.2 (br s, 1 H) , 7.88 (dd, J = 2.1, 13.2 Hz, 1 H) , 7.54-7.31 (m, 5 H) , 7.14-7.1 (m, 2 H) , 6.9 (brs, 1 H) , 4.73 (q, J = 8.3 Hz. 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 1.78-1.63 (m, 2 H) , 1.44-1.32 (m, 4 H) , 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z : 532.2 (M+H+) .

Ejemplo 35: A una solución del ácido tiofencarboxilico (0.5 g, 3.90 mmol) en tBuOH (10 mi) se adicionó Et3N (0.571 mi, 4.10 mmol) y DPPA (0.883 mi, 4.10 mmol). La solución se calentó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT y el solvente se removió in vacuo. El residuo se trató con benceno y después la solución se lavó con ácido cítrico al 5%, y NaHC03 saturado. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos ) para obtener tiofen-2-ilcarbamato de ter-butilo (0.39 g, 50% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.4 (brs, 1H) , 6.84 (dd, J = 1.6, y 5.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 4.0, y 5.6 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J = 1.6 y 4.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: 222.0 (M+22+H+) .

Se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (0.36 mL) a una solución de EtOAc (4 mL) y MeOH (0.203 mL) a 0°C. Una solución de tiofen-2-ilcarbamato de ter-butilo (0.10 g, 0.502 mmol) en EtOAc (1 mL) se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura debajo de 0°C. La solución se agitó durante 1 hora (el baño de hielo se dejó fundir durante este tiempo) y luego se concentró para obtener tiofen-2-amina que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.

El Ejemplo B4 (0.10 g, 0.252 mmol), tiofen-2-amina (0.050 g, 0.505 mmol) y DIEA (0.125 mi, 0.757 mmol) se combinaron en DMF (2 mi). Se adicionó TBTU (0.105 g, 0.328 mmol) y la solución resultante se agitó durante la noche a RT . La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar un residuo. El residuo se trató con CH3CN: H20 (1:1, 4 mL) y se liofilizó para obtener N- (2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - (tiofen-2-il ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.025 g, 21% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.0 (s, 1H) , 10.6 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.98 (dd, J = 1.2, y 5.6 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H) , 6.68 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 1.57 (m, 4H) ; S (ESI) m/z: 478.0 (M+H+) .

Ejemplo 36: A una suspensión agitada del Ejemplo B3 (65 mg, 0.164 mmol), TBTU (79 mg, 0.246 mmol) y (R) -1- ( 4-fluorofenil ) -2-metoxietanamina (40.5 mg, 0.197 mmol; preparada de acuerdo con el método publicado: J. Med. Chem. (1999), 42(24), 4981) en DMF (2 mi), se adicionó DIEA (0.171 mi, 0.984 mmol). La solución clara resultante se agitó a RT durante la noche. Después de agitar durante la noche, la reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (lx) , LiCl saturado (2x) y salmuera (lx), se secaron (MgS0 ) , se evaporaron in vacuo y se purificaron por cromatografía de fase inversa. Las fracciones puras se reunieron, se trataron con NaHC03 saturado (pH 8) y se extrajeron con EtOAc (3x) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (lx), salmuera (lx), se secaron (MgS04) y se evaporaron para proporcionar N-(3-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) fenil ) -N' - ( (R) -1- (4-fluorofenil) -2-metoxietil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida como un aceite. Éste se disolvió en 4:1 MeCN/H20, se trató con HC1 0.1 N certificado (1.37 mi, 1.0 equivalente), se congeló y se liofilizó para dar 63 mg (66% de rendimiento) de la sal de HC1 como un sólido. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 10.64 (s, 1H) , 8.49-8.48 (m, 2H) , 8.44-8.42 (m, 1H) , 8.18 (brs, 1H) , 7.89-7.85 (m, 1H) , 7.54 (brs, 1H) , 7.48-7.35 (m, 4H) , 7.16-7.11 (m, 2H), 6.92 (brs, 1H) , 5.13-5.06 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.61-3.56 (m, 1H) , 3.49-3.46 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 1.45-1.33 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 516.1 (M+H+) .

Ejemplo 37: A una solución del Ejemplo Bl (0.070 g, 0.314 mmol) en DMF (1 mi) se adicionó el Ejemplo A8 (0.100 g, 0.314 mmol), la base de Hunig (0.078 mi, 0.470 mmol) y TBTU (0.151 g, 0.470 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a RT y luego se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con agua y NaHC03, se secó ( a2S04) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos ) para dar un residuo. El residuo se trató con CH3CN y se mantuvo durante la noche a RT . El sólido se filtró y se secó al vacío para obtener N- ( -fluorofenil ) -N' - (4- (2-(4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4-iloxi) fenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.105 g, 64% de rendimiento). ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómero mayor): d 13.5 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.62 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.12 (m, 3H) , 7.06 (dd, J = 2.4, y 5.6 Hz, 1H) , 1.44 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 526.1 (M+H+) .

Ejemplo 38: A una solución del Ejemplo Bl (0.100 g, 0.448 mmol) en diclorometano (5 mi) se adicionó el Ejemplo A22 (0.120 g, 0.448 mmol) seguido de Bop-cloruro (0.228 g, 0.896 mmol) y diisopropiletilamina (0.116 g, 0.896 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 15 horas, se concentró in vacuo, se agitó con agua, se filtró, se lavó y se secó. El sólido se purificó por cromatografía (acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar N- ( 4-fluorofenil) -N' - ( 6- ( 2-( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-?loxi ) piridin-3-il) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.055g, 26% de rendimiento) como un sólido casi blanco. :H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 10.25 (s, 1H) , 10.03 (s, 1H), 8.45(s, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 8.25(s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (s, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.40(s, 1H) , 7.16 (m 3H) , 6.85(m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 1.40 (s, 4H) ; MS (ESI) m/z : 473.1 (M+H+) .

Ejemplo 39: A una solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0.500 g, 2.90 mmol) en tolueno (8.0 ral) se adicionó cianato de plata (0.456 g, 3.05 mmol) a RT . La mezcla de reacción se protegió de la luz y se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a RT y la solución se filtró usando un filtro de jeringa de Teflon de 0.45 µ . El filtrado, solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.4 M: 0.52 g/7 mL) se usó como está en la siguiente reacción .

A una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (4.68 mi, 1.873 mmol) en tolueno (4.68 mi) se adicionó el Ejemplo A8 (0.10 g, 0.312 mmol) para formar una mezcla heterogénea. Se adicionó THF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. El sólido se filtró y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos ) para obtener 1- (2- (4-fluorofenil) acetil) -3-(4- (2- (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4 -iloxi) fenil) urea (0.097 g, 62% de rendimiento). XH R N (400 MHz, DMSO-de, isómero mayor): d 13.5 (s, 1H) , 11.0 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H) , 7.04 (dd, J = 2.8, y 5.6 Hz, 1H) , 3.71 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 500.1 (M+H+) .

Ejemplo 40: A una solución de Ejemplo B5 (9.91 g, 23.58 mmol) en D F (80 mL) , bajo una atmósfera de argón, se adicionaron TBTU (11.36 g, 35.4 mmol), DIPEA (20.59 mi, 118 mmol) y 4-fluoroanilina (3.93 g, 35.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche. Una porción adicional de TBTU (7.5 g, 17.8 mmol) se adicionó y se continuó la agitación. Después de 2 h, se adicionó una porción adicional de TBTU (3.5 g, 8.33 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h. El solvente se removió al alto vacio y el residuo se disolvió en EtOAc (700 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 200 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH-DC ) para proporcionar N- (2, 5-difluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (7.2 g, 59% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.14 (s, 1 H) , 9.76 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 8.13 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H) , 7.62-7.53 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.22-7.15 (m, 2 H) , 6.71 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H) , 1.69-1.56 (m, 4 H) ; MS (ESI) : m/z 508.1 [M+l]+.

Ejemplo 41: A una solución del Ejemplo Bl (0.100 g, 0.448 mmol) en diclorometano (5 mi) se adicionó el Ejemplo A13 (0.120 g, 0.448 mmol) , seguido de Bop-cloruro (0.228 g, 0.896 nvmol) y diisopropiletilamina (0.116 g, 0.896 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 15 horas, se concentró in vacuo, se agitó con agua, se filtró, se lavó, se secó y se cristalizó (acetonitrilo) para proporcionar N-(4-fluorofenil) -N' - (5- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) piridin-2-il) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.005 g, 2.3% de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 11Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.65 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H), 7.20 (brs, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H), 1.60 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z : 473.2 (M+H+) . Ejemplo 42: Se disolvió el ácido 4-fluorofenilacético (1 g, 6.49 mmol) en acetonitrilo (40 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se adicionó clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.492 g, 7.79 mmol), seguido de 1-hidroxibenzotriazol (1.19 g, 7.79 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas, y luego se adicionó lentamente hidróxido de amonio concentrado (0.865 ral, 13.0 mmol) . La mezcla después se agitó a RT durante 2 horas adicionales. Después de este tiempo, los sólidos se filtraron, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó ( gS04) y se concentró in vacuo para producir 2- ( 4-fluorofenil ) acetamida (0.87 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco que se usó como está en la siguiente reacción. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.45 (ancho s, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 6.87 (ancho s, 1H) , 3.34 (s, H) .

Se disolvió 2- ( 4 -fluorofenil ) acetamida (0.046 g, 0.298 mmol) en dicloroetano (3 mi) y se adicionó cloruro de oxalilo (0.026 mi, 0.298 mmol). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 85°C bajo un balón de argón durante 14 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a RT y se concentró a sequedad a presión reducida. Se disolvió en NMP (1.5 mi) y se adicionó el Ejemplo A12 (0.045 g, 0.149 mmol). La mezcla se agitó durante 1.5 horas a RT y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua (3X50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó ( gS04), se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (THF-hexanos) para producir 1-(2, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea como un sólido casi blanco (0.059 g, 82% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.26 (s, 1H) , 10.89 (s,lH), 8.36 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.70 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 482.1 (M+H+) .

Ejemplo 43: Se adicionó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0.5 g, 2.90 mmol) a una suspensión de cianato de plata (1.30 g, 8.70 mmol) en tolueno (8 mi) a RT . La mezcla de reacción se protegió de la luz y se calentó a reflujo. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a RT y se filtró. El filtrado que contiene isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.363 M) se usó sin purificación adicional. Una alícuota de la solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (0.363 M en tolueno, 3.5 mL, 1.271 mmol) se trató con el Ejemplo A3 (0.192 g, 0.635 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante la noche. El precipitado resultante se colectó por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa en gel de sílice (acetonitrilo/agua (TFA al 0.1%)). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron, se basificaron con NaHC03 y se extrajeron con EtOAc (2x) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCa) y se concentraron in vacuo para proporcionar l-(2,3-difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (0.066 g, 22% de rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.25 (s, 1 H) , 10.84 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 8.01-7.97 (m, 2 H) , 7.39-7.35 (m, 2 H) , 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 1 H) , 7.21-7.15 (m, 2 H) , 6.75 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.76 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 482.1 (M+H+) .

Ejemplo 44: 2- (4-fluorofenil) acetamida del Ejemplo 42 (0.115 g, 0.748 mmol) se disolvió en dicloroetano (8 mi) y se adicionó cloruro de oxalilo (0.082 mi, 0.935 mmol). La mezcla se agitó a 85°C bajo un balón de argón durante 18 horas. La mezcla se enfrió a RT, se evaporó a sequedad, y se adicionó a una solución de Ejemplo A13 (0.357 g, 0.935 mmol) en NMP (5 mi). La mezcla se agitó a RT durante 45 minutos, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua (2x50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04), se concentró a presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (THF-hexanos ) para producir l-(2-(4-fluorofenil) acetil) -3- (5- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) piridin-2-il) urea (0.185 g, 54% de rendimiento). XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 11.12 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.24 (m, 2H) , 8.07 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.18 (m, 3H) , 6.69 (dd, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 447.2 (M+H+) .

Ejemplo 45: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el Ejemplo B5 (0.11 g, 0.255 ittmol) , diisopropiletilamina (0.051 ml, 0.292 mmol), anilina (1.004 ml, 0.345 mmol) y TBTU (0.111 g, 0.345 mmol) se combinaron y purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (metanol-cloruro de metileno) para producir N- (2, 5-difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' -fenilciclopropan-1, 1-dicarboxamida como una película clara (0.030 g, 23% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 490.2 (M+H+) .

N- (2, 5-Difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' -fenilciclopropan-1 , 1-dicarboxamida se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se adicionó lentamente con agitación HC1 4 M en dioxano (0.068 ml, 0.274 mmol). La mezcla se agitó durante 1.5 horas a RT como un sólido blanco que precipitó lentamente de la solución. La sal se colectó por medio de filtración por succión y se lavó con éter dietílico. Una suspensión del producto en una mezcla 4:1 de acetonitrilo y agua se liofilizó durante la noche para obtener clorhidrato de N- (2, 5-difluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N' -fenilciclopropan-1 , 1-dicarboxamida como un polvo blanco (0.047 g, 65% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.18 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.43 (m, 2H) , 8.13 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.51 (m, 3H) , 7.28 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 6.97 (ancho s, 1H) , 3.84 (s, 3H), 1.63 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 490.2 (M+H+) .

Ejemplo 46: Se disolvió el ácido 4-fluorofenilacético (0.144 g, 0.941 mmol) en dicloroetano (9.51 nal) y se adicionó cloruro de oxalilo (0.082 mi, 0.941 mmol). La mezcla se calentó en un horno de aceite a 85°C bajo argón durante 14 horas, se enfrió a RT y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo crudo después se re-disolvió en NMP (4.75 mi) y se adicionó el Ejemplo A14 (.15 g, 0.471 mmol). La mezcla se agitó durante 2.5 horas a RT, se diluyó con acetato de etilo (70 mL) , se lavó con agua (2x40 mL) y salmuera (40 mL) , se secó ( gS04) , se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos ) para producir 1- (5-cloro-2-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -3- (2- ( 4-fluorofenil ) acetil) urea como un sólido blanco. Se trituró en DCM (4 mL) y acetato de etilo (0.2 mL) y se colectó mediante filtración por succión para dar 1- ( 5-cloro-2-fluoro-4- ( 2- ( l-metil-lH-pirazol- -il) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- ( -fluorofenil ) acetil) urea (0.1456 g, 62% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 498.1 (M+H+) . 1- (5-cloro-2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2- ( 4-fluorofenil ) acetil) urea (0.146 g, 0.293 mmol) se disolvió completamente en una mezcla de THF (4 mi), acetonitrilo (4 mL) y metanol (0.5 mL) . Se adicionó ácido metansulfónico (19 µ?, 0.293 mmol), y después de agitar durante varios minutos, comenzó a formarse un precipitado. La mezcla se agitó a RT durante 5 horas. La sal de mesilato de 1- ( 5-cloro-2-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- ( 4 -fluorofenil) acetil) urea se obtuvo mediante filtración por succión y se lavó con acetonitrilo (0.148 g, 82% de rendimiento). XH RMN (500MHz, DMSO-de;) : d 11.33 (s, 1H) 10.97 (s, 1H) , 8.59 (m, 2H) , 8.46 (d, 1H), 8.26 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 498.1 (M+H+) .

Ejemplo 47: El Ejemplo Bl (1.484 g, 6.65 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (14 mi, 192 mmol) a 60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos bajo argón, luego la solución se enfrió a RT y la mezcla se sometió a azeotropia con tolueno (4x10 mL) para dar cloruro de l-((4-fluorofenil) carbamoil) ciclopropancarbonilo como un sólido casi blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación, asumiendo un rendimiento de 100%. MS (ESI) m/z (apagado con metanol): 238.1 (M+H+) .

El Ejemplo A14 (1.696 g, 5.32 mmol) se disolvió en THF (15 mi) y se adicionó a cloruro de l-((4- fluorofenil) carbamoil) ciclopropancarbonilo (1.545 g, 6.39 mmol) , seguido de trietilamina (0.964 mi, 6.92 mmol) . La mezcla se agitó a RT durante 5 minutos y luego la mezcla se filtró para remover HC1 de trietilamina. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para producir N-(5-cloro-2-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida como una espuma blanca (2.55 g, 91% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 11.03 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H), 8.27 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.22 (d, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.61 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 1.64(m, 2H) , 1.56 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 524.2 (M+H+) .

Ejemplo 48: Una suspensión de cianato de plata (0.434 g, 2.90 mmol) en tolueno (8.0 mi) se trató con cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0.397 mi, 2.90 mmol), la mezcla se protegió de la luz y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a RT, se filtró a través de un filtro de jeringa, se trató con el Ejemplo A10 (0.438 g, 1.449 mmol) y se agitó durante la noche a RT. El sólido se filtró, se enjuagó con una pequeña cantidad de tolueno y se secó en un horno al vacío a 70°C durante 2 días para proporcionar 1- (3, 5-difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (620 mg, 89% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 3.74 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 6.71 (dd, 1H) , 7.15 (t, 2H) , 7.27 (d, 1H), 7.34 (m, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z : 482.2 ( +H+) .

Ejemplo 49: El Ejemplo Bl (0.241 g, 1.078 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (4 mi, 54.8 mmol) y se calentó a 60°C durante 3 h. La reacción se sometió a azeotropia con tolueno (3x) . El cloruro ácido crudo se disolvió en THF (5 mi) y se adicionó gota a gota a una solución a 0°C del Ejemplo A15 (0.31 g, 0.980 mmol) y N,A7-diisopropiletilamina (0.171 mi, 0.980 mmol) en THF (5 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a RT, se adicionó NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se evaporaron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para eluir dos productos. N- (4- (2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N' -( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (278 mg; 54.4%) (primer eluido) y N- (4- (2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4- il) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (81 mg; 16%) (segundo eluido) . N- (4- (2- ( 1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.07 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.12-8.07 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.83-7.15 (m, 4H) , 7.20-7.12 (m, 2H), 6.68-6.6.66 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 1.67-1.64 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 522.2 (M+H+) . N- (4- (2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi ) -2, 5-difluorofenil ) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida: 1H RMN (400 MHz , D SO-d6) : d 11.10 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.14-8.08 (m, 2H) , 7.59-7.53 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.72-6.70 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) , 1.67-1.64 (m, 2H) , 1.58-1.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 522.2 ( +H+) .

N- (4- (2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.278 g, 0.533 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se calentó hasta reflujo. Se adicionó ácido metansulfónico (0.035 ml, 0.533 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado. La mezcla se sónico durante 10 minutos y se dejó enfriar a RT. El precipitado se filtró y se secó durante la noche en la pistola de secado (80°C) para producir mesilato de N- (4- (2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4 -il ) piridin-4 -iloxi ) -2, 5-difluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (234 mg, 71.1% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 11.20 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.19-8.14 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 7.05-7.02 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.68-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.56 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 522.2 (M+H+) .

Ejemplo 50: N- (4- (2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida del Ejemplo 49 (0.081 g, 0.155 mmol) se disolvió en THF (2.5 mi) y se calentó hasta reflujo. Se adicionó el ácido metansulfónico (10.09 µ?, 0.155 mmol) y la mezcla se enfrió a RT. La mezcla se diluyó lentamente con Et20 (5 mi) . Comenzó a formarse un precipitado inmediatamente con la adición. Después de completar la adición, la mezcla se sónico durante 20 minutos. El precipitado se filtró para producir mesilato de N- (4- (2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil ) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (79 mg, 82% de rendimiento). 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.18 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H), 8.52 (d, 1H) , 8.20-8.14 (m, 2H) , 7.63-7.56 (m, 3H) , 7.25 (s, 1H) , 7.18-7.14 (m, 2H) , 6.99-6.94 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.67-1.64 (m, 2H) , 1.58-1.55 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 522.2 (M+H+) .

Ejemplo 51: Cloruro de 1- ( (4-fluorofenil) carbamoil) ciclopropancarbonilo preparado por medio del procedimiento en el Ejemplo 47 (0.13 g, 0.538 mmol), Ejemplo A9 (0.123 g, 0.414 mmol) y trietilamina (0.065 mi, 0.621 mmol) se disolvieron en THF (3 mi). La mezcla se agitó a RT durante 30 minutos, se filtró para remover el HC1 de trietilamina, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (MeOH/DCM) para obtener N- (2-fluoro-5-metil-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.067g, 32% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 504.2 (M+H+) .

N- (2-fluoro-5-metil-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( 4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.067 g, 0.133 mmol) se disolvió en CH2CI2 (1 mi), se adicionó el ácido metansulfónico 1.0 M (0.133 mi, 0.133 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. El sólido se filtró para obtener la sal de metansulfonato de N- (2-fluoro-5-metil-4- (2- ( 1-metil-lH- pirazol-4-il) piridin- -iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (55 mg, 67% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.8 (brs, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 8.53 (m, 2H) , 8.18 (m, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.32 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H) , 1.5-1.7 (m, 4H) .

Ejemplo 52: Una solución del Ejemplo All (0.107 g, 0.359 mmol) y trietilamina (0.075 mi, 0.538 mmol) en THF (3.0 mi) se barboteó con argón durante varios minutos, se trató con cloruro de 1- (( 4-fluorofenil ) carbamoil ) ciclopropancarbonilo del Ejemplo 51 (0.130 g, 0.538 mmol) y la mezcla se agitó a RT bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla se filtró, se enjuagó con THF y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo resultante se trituró con éter dietilico, se sónico durante varios minutos y el sólido resultante se filtró, se enjuagó con Et20 y se secó in vacuo para dar N- (2-fluoro-4-metil-5- (4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) pirimidin-2-iloxi ) fenil ) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan- 1 , 1-dicarboxamida (154 mg, 85% de rendimiento) como un sólido casi blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1.52 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 7.15 (t, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H), 7.56 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.43 (m, 2H) , 9.83 (brs, 1H) , 10.71 (brs, 1H) ; MS (ESI) m/z: 505.2 (M+H+) .

Ejemplo 53: A una suspensión del Ejemplo Bl (0.293 g, 1.315 mmol) y cloruro cianúrico (0.097 g, 0.526 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se adicionó N-metilpirrolidina (0.112 g, 1.32 mmol) y la reacción se agitó a RT durante 20 minutos. A esta mezcla de reacción se adicionó el Ejemplo A16 (0.250 g, 0.876 mmol), y la agitación continuó a RT durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se agitó en diclorometano, se filtró, se lavó y se secó. El sólido resultante se agitó en metanol caliente, se enfrió a RT, se filtró, se lavó y se secó para proporcionar N- (2-fluoro-5- (4-(l-metil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (0.096g, 22% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (s, 1H), 10.89 (s,lH)), 9.79 (s, 1H) , 8.47 (d , J = 5Hz, 1H), 8.42 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.7Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 9, 11.5 Hz, 1H) , 7.15 (t, J = 9Hz, 2H), 7.00 (m, 1H) , 3.87(s, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 491.2 (M+H+) .

Ejemplo 54: Cloruro de l-((4-fluorofenil ) carbamoil ) ciclopropancarbonilo del Ejemplo 51 (0.13 g, 0.538 mmol) , Ejemplo A20 (0.102 g, 0.359 mmol) y trietilamina (0.075 mi, 0.717 mmol) se disolvieron en THF (3 mi). La mezcla se agitó a RT . Después de 1 hora, la reacción se filtró para remover el HC1 de trietilamina, se concentró in vacuo, y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para obtener un residuo. El residuo se trató con Et20. El sólido formado se filtró y se secó para obtener N-(5-(4-(lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi ) -2-fluoro-4-metilfenil) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (80 mg, 45% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.3 (s, 1H), 10.7 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.58 (m, 2H) , .1.51 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 491.2 ( +H+) .

Ejemplo 55: Una solución del Ejemplo Bl (196 mg, 0.811 mmol) en THF (2 mL) se adicionó a una mezcla agitada de trietilamina (200 mg, 2.212 mmol) y el Ejemplo 7A18 (200 mg, 0.737 mmol) en THF (4 mL) . La mezcla después se agitó a RT. La mezcla se trató adicionalmente con el Ejemplo Bl (~75 mg) en THF (1 mL) . La mezcla se agitó a RT durante 3 horas, luego se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con carbonato de potasio al 10% (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secó ( a2S04) , se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase inversa (CH3CN/H20 con TFA al 0.1%) para dar un residuo acuoso que después se trató con bicarbonato de sodio saturado (4 mL) y se dejó precipitar. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua (1 mL) y se secó en una línea al alto vacío a 80°C para dar N- (5- (4- (lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-iloxi ) -2-fluorofenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (26 mg, 7% de rendimiento). H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 1.50-1.60 (m, 4 H) , 6.90-7.01 (m, 1 H) , 7.15 (t, 2 H) , 7.31 (t, 1 H), 7.49-7.50 (m, 1 H) , 7.55-7.58 (m, 2 H) , 7.84-7.85 (m, 1 H), 8.15 (br. s, 1 H) , 8.46 (d, 1 H) , 8.50 (br. s, 1 H) , 9.80 (s, 1 H) , 10.87 (s, 1 H) , 13.3 (s, 1H) ; MS (ES-API) m/z: 477.2 (M+H+) .

Ejemplo 56: 2- (4-fluorofenil) acetamida del Ejemplo 42 (0.091 g, 0.597 mmol) se disolvió en dicloroetano (6 mi) y se adicionó cloruro de oxalilo (0.052 mi, 0.597 mmol). La mezcla se calentó a 85°C bajo un balón de argón durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT y el solvente se removió a presión reducida. El residuo que permaneció se disolvió en NMP (3.00 nal) y se adicionó al Ejemplo A17 (0.084 g, 0.299 mmol). La solución se agitó a RT durante 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla 4:1 de acetato de etilo y THF (60 mL) y se lavó con LiCl acuoso al 10% (2x50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se evaporó in vacuo y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar l-(2-(4-fluorofenil) acetil) -3- (4-metil-5- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi ) piridin-2-il ) urea como un sólido casi blanco (0.097 g, 71% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.11 (s, 1H) , 10.89 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 2H) , 6.59 (dd, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 461.1(M+H+).

Ejemplo 57: Ejemplo Bl (0.092 g, 0.412 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (6 mi, 82 mmol) y se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se enfrió y se sometió a azeotropía con tolueno (3x10 mi) . El cloruro de ácido crudo se disolvió en THF (5 mi) y se adicionó gota a gota a una solución a 0°C del Ejemplo A19 (0.113 g, 0.375 mmol) y ,??-dietilisopropilamina (0.131 mi, 0.749 mmol) en THF (5 mi). La mezcla se agitó durante la noche a RT. La reacción se completó. Se generó cloruro acido adicional del Ejemplo Bl (65 mg, 0.29 mmol) usando el método anterior. El cloruro ácido crudo se disolvió en THF (5 mi) y se adicionó a la mezcla de reacción. La solución se agitó a RT durante 4 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) . El extracto orgánico se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) y cromatografía de fase inversa (agua (TFA al 0.1%) /acetonitrilo (TFA al 0.1%)), se trató con NaHC03 saturado (acuoso) hasta ser básico, y el sólido resultante se removió por filtración. El sólido se secó al vacío a 80°C para producir N- (2 , 5-difluoro-4- ( 3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (57 mg, 30% de rendimiento). La sal de mesilato se formó tomando la N-(2,5-difluoro-4- ( 3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (0.057 g, 0.112 mmol) y disolviéndola en acetonitrilo a reflujo (5 mi). Se adicionó el ácido metansulfónico (7.29 µ?, 0.112 mmol) y la mezcla se enfrió a RT, se concentró (~ 2 mi) y se adicionó gota a gota éter (5 mi) . Precipitó un sólido. La mezcla resultante se sónico durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó durante la noche en la pistola de secado para producir mesilato de N- (2, 5-difluoro-4- (3- (1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4- fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (50 mg, 74% de rendimiento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.27 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H), 8.49 (d, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.22-8.19 (m, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.74-7.70 (m, 1H) , 7.60-7.57 (m, 2H) , 7.21-7.15 (m, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.71-1.68 (m, 2H) , 1.61-1.59 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 508.2 (M+H+) .

Ejemplo 58: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo Bl, se combinaron el ácido 1, 1-ciclopropandicarboxilico (2 g, 15.37 mmol), Et3N (2.14 mL, 15.4 mmol) , cloruro de tionilo (1.12 mL, 15.4 mmol) y 4-fluoro-N-metilanilina (1.83 g, 14.6 mmol) para proporcionar el ácido l-((4-fluorofenil ) (metil ) carbamoil ) ciclopropancarboxilico (2.79 g, 72% de rendimiento). MS (ESI) m/z: 260.0 (M+Na+) .

El Ejemplo A2 (136 mg, 0.479 mmol), ácido l-((4-fluorofenil ) (metil ) carbamoil) ciclopropancarboxilico (125 mg, 0.525 mmol), TBTU (0.169 g, 0.525 mmol) e i-Pr2NEt (0.18 mL, 1.050 mmol) se combinaron en DMF (3 mL) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a RT . Las porciones adicionales d TBTU (0.169 g, 0.525 mmol) e i-Pr2NEt (0.18 mL, 1.05 mmol) se adicionaron y la mezcla se agitó 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El .residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mL) y la solución se agitó durante la noche con la resina de isocianato unida a polímero (1.7 mmol/g; 0.5 g) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo (con TFA al 0.1% adicionado) /agua (con TFA al 0.1% TFA adicionado)). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a sequedad. Se adicionaron THF (10 mL) y la resina de carbonato enlazada a polímero (200 mg) al residuo y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se trató con HC1 acuoso (2 N, 2 mL, 4 mmol) . La solución se concentró in vacuo, se disolvió en acetonitrilo-agua (1:1, 6 mL) , se congeló y se liofilizó para dar la sal de HC1 de N- ( 3-fluoro-4- (2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) -N' -metilciclopropan-1, 1-dicarboxamida como un polvo amarillo (50 mg, 18% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 10.00 (br s, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.54 (d, 1 H) , 8.38 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H) , 7.51 (br s, 1 H) , 7.44-7.20 (m, 4 H), 7.15-6.97 (m, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) , 3.23 (s, 3 H) , 1.43 (s, 2 H), 1.22 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z: 504.1 (M+H+) .

Ejemplo 59: Se adicionó cloruro de tionilo (1 mi, 13.70 mmol) al Ejemplo Bl (0.131 g, 0.589 mmol; DP-4180) y la mezcla se agitó a 60°C bajo una atmósfera de Ar durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y se sometió a azeotropia con tolueno (2x8 mL) para dar el cloruro ácido como un sólido blanco. A este sólido se adicionó una solución del Ejemplo A21 (0.12 g, 0.421 mmol) y trietilamina (0.292 mi, 2.10 mmol) en THF (3 mL) y la reacción se agitó durante 1 h a RT . La mezcla se dividió entre EtOAc (30 mL) y solución de NaHC03 (30 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (lx20mL) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar N-(2-fluoro-4- (2- ( 3-metilisoxazol-5-il ) piridin-4-iloxi ) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (87 mg, 42% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.06 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.61-7.57 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 2.4 Hz 1H) , 7.34 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.58-1.54 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 491.2 (M+H+) .

Ejemplo 60: Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 59, el Ejemplo Bl (0.113 g, 0.506 mmol) se convirtió al cloruro de 1- ( -fluorofenilcarbamoil ) ciclopropancarbonilo . Al cloruro ácido sólido se adicionó una solución del Ejemplo A23 (0.13 g, 0.337 mmol) y trietilamina (0.187 mi, 1.349 mmol) en THF (4 mL) . La mezcla se agitó durante 5 h a RT, se concentró in vacuo, se disolvió en metanol (4 mL) y se adicionó NaOH acuoso 2 N (0.093 mL, 0.186 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a RT, se concentró in vacuo, se diluyó con ácido cítrico al 5% (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x35 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua (TFA al 0.1%)) para proporcionar N- (4- (2- ( 1H-1 , 2, 3-triazol-4-il) piridin-4-iloxi ) -2-fluorofenil) -N' - (4-fluorofenil ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (37 mg, 42% de rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 10.49 (s, 1H), 9.91 (s, 1H) , 8.45 (brs, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 2H) 7.31 (brs, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 1.55-1.50 (m, 4H) ; S (ESI) m/z: 477.2 (M+H+) .

Sección 4. Datos biológicos Prueba de cinasa c-KIT La actividad de la cinasa c-KIT (Sec. ID no. 1) se determinó siguiendo la producción de ADP de la reacción de cinasa a través del acoplamiento con el sistema de piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En esta prueba, la oxidación de NADH (de esta manera, la disminución a A340 nm) se monitoreó continuamente espectrofotométricamente . La mezcla de reacción (100 µ?) contuvo c-KIT (residuo cKIT T544-V976, de ProQinase, 5.4 nM) , polyE4Y (1 mg/ml) , MgCl2 (10 mM) , piruvato cinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0.7 unidades), piruvato de fosfoenol (1 mM) y NADH (0.28 mM) en amortiguador Tris 90 mM que contiene 0.2% de octil-glucósido y 1% de DMSO, pH 7.5. Los compuestos de prueba se incubaron con c-KIT (Sec. ID no. 1) y otros reactivos de reacción a 22°C durante < 2 minutos, antes se adicionó ATP (200 µ?) para iniciar la reacción. La absorción a 340 nm se monitoreó continuamente durante 0.5 horas a 30 °C en un lector de placa Polarstar Optima (BMG) . La velocidad de reacción se calculó usando el intervalo de tiempo de 0 a 0.5 h. Se obtuvo el por ciento de inhibición por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin el compuesto de prueba) . Los valores IC50 se calcularon de una serie de valores de por ciento de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando las rutinas de software como se implementan en el paquete de software GraphPad Prism. c-KIT con fusión GST N-terminal GST (Sec ID No. 1) LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKL TQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLP EMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQ IDKYLKSSKYIWPLQG QATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGT YKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVE ATAYGLIKSDAA TVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPT LVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHS ESSCSDSTNEYMDMKPG VSYVVPTKAD RRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNC IHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESI FNCVYTFE SDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPG PVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDAD PLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLL VHDDV Prueba de cinasa c- ET La actividad de cinasa c-MET (Sec. ID no. 2) se determinó siguiendo la producción de ADP de la reacción de cinasa a través del acoplamiento con el sistema de piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En esta prueba, la oxidación de NADH (de esta manera, la disminución a A340 nm) se monitoreó continuamente espectrofotométricamente . La mezcla de reacción (100 µ?) contuvo c-MET (residuos c-MET: 956-1390, de Invitrogen, catálogo #PV3143, 6 nM) , polyE4Y (1 mg/ml) , MgCl2 (10 mM) , piruvato cinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0.7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM) y NADH (0.28 mM) en amortiguador Tris 90 mM que contiene DTT 0.25 mM, octil-glucósido al 0.2% y DMSO al 1%, pH 7.5. Los compuestos de prueba se incubaron con C-Met (Sec. ID no. 2) y otros reactivos de reacción a 22 °C durante 0.5 h, antes se adicionó ATP (100 µ?) para iniciar la reacción. La absorción a 340 nm se monitoreó continuamente durante 2 horas a 30°C en un lector de placa Polarstar Optima (BMG) . La velocidad de reacción se calculó usando el intervalo de tiempo de 1.0 a 2.0 h. Se por ciento de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin el compuesto de prueba) . Los valores IC5o se calcularon de una serie de valores del por ciento de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando las rutinas de software como se implementaron en el paquete de software GraphPad Prism.

Cinasa cMET (Sec ID No. 2) MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHT PHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSG DSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLD NDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGI IMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYM KHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVA DFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAP PYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFST FIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS Prueba de cinasa KDR Prueba Kl La actividad de la cinasa KDR se determinó siguiendo la producción de ADP de la reacción de cinasa a través del acoplamiento con el sistema de piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En esta prueba, la oxidación de NADH (de esta manera, la disminución a A340nm) se monitoreó continuamente espectrofotométricamente . La mezcla de reacción (100 µ?) contuvo KDR (Sec ID No. 3, concentración nominal 1.5 nM a 7.1 nM, ) , polyE4Y (1 mg/ml) , piruvato cinasa (3.5 unidades), lactato deshidrogenasa (5.5 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM) y NADH (0.28 m ) en amortiguador Tris 60 mM que contiene octil-glucósido al 0.13%, MgCl2 13 mM, DTT 6.8 mM y DMSO al 3.5% a pH 7.5. La reacción se inició agregando ATP (concentración final 0.2 mM) . La absorción a 340 nm se monitoreó continuamente durante 3 h a 30 °C en un lector de placa Polarstar Optima (BMG) o un instrumento de capacidad similar. La velocidad de reacción se calculó usando el intervalo de tiempo de lh a 2h. Se obtuvo el por ciento de inhibición por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin el compuesto de prueba) . Los valores IC5o se calcularon de una serie de valores del por ciento de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando las rutinas de software como se implementaron en el paquete de software GraphPad Prism.

Prueba K2 La prueba de KDR cinasa KDR K2 es la misma que para la prueba Kl excepto que (1) se empleó una concentración nominal de 2.1 nM de la enzima (2) la reacción se pre-incubó a 30°C durante 2 h antes del inicio con ATP y (3) se usó ATP 1.0 mM (concentración final) para iniciar la reacción.

Prueba K3 La prueba de cinasa KDR K3 es la misma que para la prueba Kl excepto que (1) se empleó una concentración nominal de 1.1 nM de la enzima, (2) los componentes del amortiguador por 100 µ? de mezcla de reacción fueron como sigue: Amortiguador Tris 75 mM que contiene octil-glucósido al 0.066%, MgCl2 17 mM y DMSO al 1% a pH 7.5, (3) la concentración final de DTT fue de 0.66 mM, (4) la reacción se pre-incubó a 30°C durante 1 h antes del inicio con ATP y (5) se usó ATP 1.0 mM (concentración final) para iniciar la reacción .

Secuencia proteinica de KDR usada para la selección (Sec. ID No. 3) DPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAV KMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYL RSKRNEFVPYKVAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEK NVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFS LGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDC HGEPSQRPTFSELVEHLG NLLQANAQQD Cultivo celular HUVEC Las células HUVEC (células endoteliales del cordón umbilical de humano) se obtuvieron de Lonza (Lonza, Walkersville, MD) . Brevemente, las células se crecieron en EGM-2 (Lonza, Walkersville, MD) a 37°C, 5% de C02, 95% de humedad. Las células se dejaron expandirse hasta alcanzar 90-95% de saturación, tiempo en el que se sub-cultivaron o se cosecharon para el uso de la prueba. Para el uso de la prueba, las células se cosecharon y crecieron en medio EGM-2 suplementado con 2% de FBS (Lonza, Walkersville, MD) .

ELISA HUVEC VEGF/KDR Se adicionaron veinticinco mil células por pozo en una placa de fondo claro negro de 96 pozos (Corning, Corning, NY) . Las células después se incubaron durante la noche a 37 °C, 5% de CO2, 95% de humedad. Se distribuyó una dilución serial del compuesto de prueba en otra placa de fondo claro negro de 96 pozos (Corning, Corning, NY) que contiene EBM-2 suplementado con 2% de FBS. El compuesto se adicionó a las placas que contienen las células y se incubó durante 4 horas a 37 °C, 5% de C02, 95% de humedad. Las células se estimularon con 100 ng/mL de VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) durante 5 minutos, luego se Usaron. Los lisados celulares se usaron para detectar fosfo-VEGF R2 usando DuoSet IC HUVEC VEGF/KDR ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Los resultados se analizaron usando el software Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular las ICso's.

Cultivo celular EBC-1 Las células EBC-1 (catálogo #JCRB0820) se obtuvieron del Japan Health Science Research Resources Bank, Osaka, Japón. Brevemente, las células se crecieron en DMEM suplementado con 10% de suero fetal de bovino caracterizado (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C, 5% de C02, 95% de humedad. Las células se dejaron expandirse hasta alcanzar 70-95% de confluencia, punto en el que se sub-cultivaron o se cosecharon para el uso de la prueba.

Prueba de proliferación celular EBC-1 Se distribuyó una dilución serial del compuesto de prueba en una placa de fondo claro neqro de 96 pozos (Corning, Corning, NY) . Para cada linea celular, se adicionaron cinco mil células por pozo en un medio de crecimiento completo de 200 L. Las placas se incubaron durante 67 horas a 37 °C, 5% de CO2, 95% de humedad. Al final del periodo de incubación 40 L de una solución 440 µ? de resazurina (Sigma, St . Louis, MO) en PBS se adicionó a cada pozo y se incubó durante 5 horas adicionales a 37 °C, 5% de CO2, 95% de humedad. Las placas se leyeron en un lector Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando una excitación de 540 nM y una emisión de 600 nM. Los resultados se analizaron usando el software Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de IC50.

Cultivo celular M-NFS-60 Las células M-NFS-60 (catálogo #CRL-1838) se obtuvieron de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) .

Brevemente, las células se crecieron en una suspensión en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal de bovino caracterizado (Invitrogen, Carlsbad, CA) , 2-mercaptoetanol 0.05 mM y 20 ng/mL de factor de estimulación de colonia de macrófago recombinante de ratón (M-CSF) a 37°Cr 5% de C02 y 95% de humedad. Las células se dejaron expandirse hasta alcanzar la saturación, tiempo en el que se sub-cultivaron o se cosecharon para el uso de la prueba.

Prueba de proliferación celular M-NFS-60 Una dilución serial del compuesto de prueba se distribuyó en una placa de fondo claro negro de 384 pozos (Corning, Corning, NY) . Se adicionaron dos mil quinientas células por pozo en 50 L de medio de crecimiento completo. Las placas se incubaron durante 67 horas a 37 °C, 5% de C02 y 95% de humedad. Al final del periodo de incubación se adicionaron 10 \i de una solución 440 µ? de resazurina (Sigma, St. Louis, MO) en PBS a cada pozo y se incubó durante 5 horas adicionaron a 37 °C, 5% de C02 y 95% de humedad. Las placas se leyeron en un lector Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando una excitación de 540 nM y una emisión de 600 nM. Los resultados se analizaron usando el software Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de IC50.

Prueba de cinasa FMS Se determinó la actividad de FMS cinasa siguiendo la producción de ADP de la reacción de cinasa a través de acoplamiento con el sistema de piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942). En esta prueba, la oxidación de NADH (de esta manera, la disminución a A340 nm) se monitoreó continuamente espectrofotométricamente . La mezcla de reacción (100 µ?) contuvo FMS (adquirido de Invitrogen o Millipore, 6 nM) , polyE4Y (1 mg/ml) , MgCl2 (10 mM) , piruvato cinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0.7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM) y NADH (0.28 mM) y ATP (500 µ?) en un amortiguador Tris 90 mM que contiene 0.2% de octil-glucósido y 1% de DMSO, pH 7.5. La reacción de inhibición se inició mezclando el compuesto de prueba diluido en serie con la mezcla de reacción anterior. La absorción a 340 nm se monitoreó continuamente durante 4 horas a 30°C en un lector de placa Polarstar Optima o Synergy 2. La velocidad de reacción se calculó usando el intervalo de 2 a 3 h. El por ciento de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir sin el compuesto de prueba) . Los valores IC50 se calcularon de una serie de valores del por ciento de inhibición determinados a un intervalo de concentración de inhibidor usando las rutinas de software como se implementan en el paquete del software GraphPad Prism.

Prueba de cinasa PDGFRa La actividad de PDGFRa cinasa se determinó siguiendo la producción de ADP de la reacción de cinasa a través del acoplamiento con el sistema de piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa . En esta prueba, la oxidación de NADH (de esta manera, la disminución a A340 nm) se monitoreó continuamente espectrofotométricamente . La mezcla de reacción (100 µ?) contuvo PDGFRa (Invitrogen, 10 nM) , polyE4Y (1 mg/ml) , MgCl2 (10 mM) , piruvato cinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0.7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM) y NADH (0.28 mM) y ATP (500 µ?) en un amortiguador Tris 90 mM que contiene 0.2% de octil-glucósido y 1% de DMSO, pH 7.5. La reacción de inhibición se inició mezclando el compuesto de prueba diluido en serie con la mezcla de reacción anterior. La absorción a 340 nm se monitoreó continuamente durante 4 horas a 30°C en un lector de placa Polarstar Optima o Synergy 2. La velocidad de reacción se calculó usando el intervalo de 2 a 3 h. Se obtuvo el por ciento de inhibición por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin el compuesto de prueba) . Los valores de IC50 se calcularon de una serie de valores de por ciento de inhibición determinados en un intervalo de concentraciones de inhibidor usando las rutinas de software como se implementaron en el paquete software GraphPad Prism.

Prueba de cinasa PDGFFtp Ésta se realizó como se describe para PDGFGRa excepto que se usó PDGFRP (Invitrogen, 11 nM) .

Como se muestra en las Tablas 1 y 2, los compuestos de la fórmula la exhiben una actividad inhibidora en una o más de las pruebas mencionadas anteriormente cuando se evalúan a concentraciones = 10 µ?.

Tabla 1. Actividad enzimática E j emplo Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba # de la de la de la de 1 a de la de la enz ima en z ima enz ima enzima enzima enzima CMET CKIT DR PMS PDGFRa PDGFRb 1 + + + + + + + NT + + + + + 3 + NT + + NT + + + 4 + + + + + + + + + + 5 + + + NT NT NT NT NT 6 + + + + + + + + + + + 7 + + + + + + + + + + + + 8 + NT NT NT NT NT 10 + + NT NT NT NT NT E j emplo Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba # de la de la de la de la de la de la e n z ima en z ima enz ima enz ima enz ima enz ima CMET CKIT KDR PMS PDGFRa PDGFRb 11 + + NT NT NT NT NT 12 + + + + + + + + ++ + + + + + + 13 + NT NT NT NT NT 14 + + NT NT NT NT NT 15 + + NT NT NT NT NT 16 + + + + + + + + + + + + 17 + + + + + + + + + 18 + + NT NT NT NT NT 19 + + + NT NT NT NT NT 20 + + NT NT NT NT NT 21 + + + + + + NT + + + 22 + + + + + + + + + + + + + 23 + + + + + + + + 24 + + NT NT NT NT NT 25 + + NT NT NT NT NT 26 + NT NT NT NT NT 27 + + NT NT NT NT NT 28 + NT NT NT NT NT 29 + + NT NT NT NT NT 30 + + + + + + NT NT + + + 31 + + + NT NT NT NT NT 32 + + NT + + + NT NT E j emp 1 o Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba # de la de 1 a de la de la de la de la enz ima enz ima en zima enzima enz ima enz ima cMET CKIT KDR PMS PDGFRa PDGFRb 33 + + NT NT NT NT NT 34 + + NT NT NT NT NT 35 + + NT NT NT NT NT 36 + + NT NT NT NT NT 38 + + NT + + NT NT 39 NT NT NT NT + + + + + 40 + + + + + + + + + NT + + + 41 + + + + + + + + + + + + 42 + + + + + + + NT + + + + 43 + + + + + + + + + + + + + 44 + + + + + + + + + + + + + + 45 + + + + + + + + NT + + 46 + + + + + + + + NT + + + + + + 47 + + + + + + + + NT + + + + 48 + + + + + + + + 49 + + + + + + + + + + + + 50 + + + + + + + + + NT + + + 51 + + + + + + + + + + + + + + + 52 + NT + + NT NT 53 + NT + + NT NT 54 + NT + + NT NT E j emplo Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba Prueba # de la de la de la de la de la de la enzima en z ima enz ima enzima enz ima en z ima cMET CKIT KDR PMS PDGFRa PDGFRb 55 + + + + + + 58 + + + NT + NT 59 + ++ NT + + + + NT NT 60 + + NT NT NT NT NT + actividad menor que 10 µ? ++ actividad menor que 2 µ? +++ actividad menor que 200 n NT no probado Tabla 2. Actividad celular Ejemplo # Proliferación Proliferación HUVEC pKDR Mo-7e ???t celular EDC1 celular M- NFS- 60 6 + NT NT NT 7 + + + NT + + NT 12 + + + + + + + + + + + 16 + NT NT NT 19 + + NT NT NT 20 + + NT NT NT 21 + + NT NT NT 22 + + NT NT NT 23 + + NT NT NT Ejemplo # Proliferación Proliferación HUVEC pKDR Mo-7e ???t celular EDC1 celular M- NFS- 60 30 + + NT NT NT 31 + + ¦ NT NT NT 40 + + + NT + + NT 41 NT + NT NT 42 + + + NT NT + + 44 NT + + + + + + + + 45 + + + NT NT + + + 46 + + + NT NT NT 47 + + + NT NT NT 49 + + NT NT NT 50 + + + NT NT NT ¦ 51 + + NT NT NT + actividad menor que 10 µ? ++ actividad menor que 2 µ +++ actividad menor que 200 nM NT no probado Equivalentes Los experimentados en la técnica reconocerán, o serán capaces de valorar, usando únicamente la experimentación de rutina, numerosas equivalentes a las modalidades especificas descritas específicamente en esta descripción. Tales equivalentes se destinan para ser abarcadas en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula la: y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos y tautómeros de los mismos; caracterizados porque Ql, Q2 y Q3, se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo que consiste de N y CH y en donde por lo menos uno de Ql y Q2 son N; y en donde el anillo que contiene Ql y Q2 puede sustituirse opcionalmente con radicales (R20)x; cada D se toma individualmente del grupo que consiste de C, CH, C-R20, N-Z3, N y 0, de modo que el anillo resultante se toma del grupo que consiste de pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e imidazolilo; y en donde el anillo que contiene Q3 puede sustituirse opcionalmente con uno a tres radicales R16; cada Q5 es C(Z2B)2; W es un enlace directo, - [C (R13) R1 ] m-, - [C (R13) R14]mNR4- , o NR4; A se selecciona del grupo que consiste de indanilo, tetrahidronaftilo, tienilo, fenilo, naftilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piridinilo y pirimidinilo; X2 es -O-; cuando A tiene uno o más átomos de carbono hibridados sp2 sustituibles, cada átomo de carbono hibridado sp2 respectivo puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente Z1B; cuando A tiene uno o más átomos de carbono hibridados sp3 sustituibles, cada átomo de carbono hibridado sp3 respectivo puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente Z2B; cada Z1B se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cl-6, alquilo C3-C7 ramificado, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, y -(CH2)nCN; cada Z2B se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6 y alquilo C3-C7 ramificado; cada Z3 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, hidroxialquilo C2-C6, R5C(0) (CH2)n-, (R4 ) 2NC (O) Cl-C6alkyl-, R8C (0) N (R4 ) (CH2) q-, -(CH2)qCN, -(CH2)qR5, y (CH2)qN(R4)2; cada R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo sustituido con R17, alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 y fluoroalquilo C1-C6, en donde el alquilo es completa o parcialmente fluorado; en donde cada R3 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado y cicloalquilo C3-C8; cada R4 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, dihidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con hidroxilo, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con dihidroxi, - (CH2) PN (R7) 2, -(CH2)PR5, (CH2) PC (0) N (R7) 2, - (CH2)nC (O) R5, - (CH2 ) nC (O) 0R3 y cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19; cada R5 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de: y en donde el símbolo (##) es el punto de unión a los radicales R4 , R7 , R8, R20 o Z3 respectivos que contienen un radical R5; cada R7 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6, dihidroxialquilo C2-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C2-C6, alquilo C3-C7 ramificado, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con hidroxi, Alquilo C3-C6 ramificado sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C3-C6 ramificado sustituido con dihidroxi, -(CH2)qR5, - (CH2) nC (0) R5, (CH2) nC (0) 0R3, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 y -(CH2)nR17; cada R8 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo es parcial o completamente fluorado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, fenilo, fenilalquilo C1-C6, OH, alcoxi C1-C6, -N(R3)2, -N(R4)2 y R5; cada RIO se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de -C02H, -C02Cl-C6alkyl, -C(0)N(R4)2, OH, alcoxi C1-C6 y -N(R4) 2; R13 y R14 se seleccionan cada uno individual e independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, fluoroalquilo C1-C6, en donde el alquilo es completa o parcialmente fluorado, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6, alquilo C1-C8 ramificado sustituido con hidroxilo y alquilo C3-C8 ramificado sustituido con alcoxi; cada R16 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6 en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2, alquinilo C2-C3 sustituido con R3 y nitro; cada R17 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, hidroxialquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2 y nitro; cada R19 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, OH y alquilo C1-C6; cada R20 se selecciona independiente e individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19, halógeno, fluoroalquilo C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi Cl-C6-alquilo C1-C6, alcoxi Cl-C6, fluoroalcoxi C1-C6, en donde el radical alquilo puede ser parcial o completamente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2, -(CH2)nR5, - (CH2)nN(R3)C(0)R3, - (CH2) nC (O) N (R3 ) 2 y nitro; cada m es independiente e individualmente 1-3, cada n es independiente e individualmente 0-6; cada p es independiente e individualmente 1-4; cada q es independiente e individualmente 2-6; cada v es independiente e individualmente 1 ó 2; cada x es independiente e individualmente 0-2; estereoisomeros, regioisómeros tautómeros de tales compuestos . 2. Compuestos de conformidad reivindicación caracterizados porque: se selecciona del grupo que consiste de: en donde el símbolo (**) indica el punto de unión al heteroarilo Ql, Q2 que contiene el anillo. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque tienen la fórmula Ib: 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque tienen la fórmula Ic: 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque tienen la fórmula Id: Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque tienen la fórmula If: 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Ig: 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque tienen la fórmula Ih: 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque tienen la fórmula Ii: 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Ij : Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula II: 14. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Im: 15. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula In: 16. Compuestos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque tienen la fórmula lo: caracterizados porque tienen la fórmula 18. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iq: 19. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque tienen la fórmula Ir: 20. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Is: 21. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula It: 22. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iu: 23. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iv: 24. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iw: 25. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Ix: 26. Compuestos de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados porque tienen la fórmula Iy: 27. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque tienen la fórmula Iz: 28. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iaa: 29. Compuestos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados porque tienen la fórmula Ibb: 30. Compuestos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados porque tienen la fórmula Ice : 31. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque tienen la fórmula Idd: 32. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula lee: 33. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iff: 34. Compuestos de conformidad con la reivindicación 31, caracterizados porque tienen la fórmula Igg: 35. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Ihh: 36. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Iii: 37. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Ijj: 38. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque tienen la fórmula Ikk: 39. Compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- ( 3-fluoro-4 - ( 2- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( 4-fluorofenil ) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida, N- (2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - ( 4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1- dicarboxamida, 1- (3-fluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- ( 4-fluorofenil ) acetil) urea, N- (2, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- (4 -fluorofenil ) -N' - (5- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) piridin-2-il ) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi) fenilcarbamoil ) -2- ( 4-fluorofenil) acetamida, 2- (4-fluorofenil ) -N- ( 5- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) piridin-4-iloxi) piridin-2-ilcarbamoil) acetamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenil) -N-fenilciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- ( 5-cloro-2-fluoro-4- (2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi ) fenilcarbamoil ) -2- ( 4 -fluorofenil ) acetamida, N- ( 5-cloro-2-fluoro-4- (2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-4 -iloxi) fenil) -N- (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida, N- ( 4-fluorofenil ) -N- (4- (2- (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) piridin-4-iloxi) fenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y tautómeros de los mismos. 40. Método de tratamiento de una enfermedad en un mamífero, caracterizado porque la etiología o la progresión de la enfermedad es mediada por lo menos parcialmente por la actividad de cinasa de la cinasa PDGFR-a, cinasa PDGFR-ß, cinasa c-KIT, cinasa cFMS o cinasa c-MET y las formas oncogénicas, proteínas de fusión aberrantes y polimorfos de las mismas, que comprende la etapa de administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 41. Método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la cinasa es la proteína cinasa c-MET y cualquier proteína de fusión, mutación y polimorfos de la misma . 42. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que contiene opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste de adyuvantes, excipientes, diluyentes y estabilizadores . 43. Método de tratamiento de un individuo que sufre de una afección seleccionada del grupo que consiste de cáncer, enfermedades hiperproliferativas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades caracterizadas por angiogénesis, tales como tumores sólidos, melanomas, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres renales, cánceres hepáticos, carcinomas cervicales, metástasis de sitios de tumores primarios, enfermedades mieloproliferativas , leucemia mielógena crónica, leucemias, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinofílico, tumores estromales gastrointestinales, cánceres colónicos, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera, que incluye retinopatías, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y síndrome hipereosinofílico, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mastocitosis , leucemia de células cebadas o enfermedades causadas por la cinasa PDGFR-a, cinasa PDGFR-ß, cinasa c-KIT cinasa, cinasa cFMS, cinasa c-MET y las formas oncogénicas, proteínas de fusión aberrantes y polimorfos de cualquiera de las cinasas anteriores, que comprenden la etapa de administrar a tal individuo un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto se administra por un método seleccionado del grupo que consiste de oral, parenteral, inhalación y subcutánea.