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BRPI0716888A2 - Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método para tratamento de um paciente, método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas a quimioterapia, método de redução do erro medicamentoso, método para inibição da hidrólise de atp, método para a determinação da presença de btk em uma amostra, método para a inibição da atividade de células b e uso do composto ou composição. - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método para tratamento de um paciente, método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas a quimioterapia, método de redução do erro medicamentoso, método para inibição da hidrólise de atp, método para a determinação da presença de btk em uma amostra, método para a inibição da atividade de células b e uso do composto ou composição. Download PDF

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Publication number
BRPI0716888A2
BRPI0716888A2 BRPI0716888-8A BRPI0716888A BRPI0716888A2 BR PI0716888 A2 BRPI0716888 A2 BR PI0716888A2 BR PI0716888 A BRPI0716888 A BR PI0716888A BR PI0716888 A2 BRPI0716888 A2 BR PI0716888A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
chosen
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0716888-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin S Currie
Seung H Lee
James W Darrow
Peter A Blomgren
Original Assignee
Cgi Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cgi Pharmaceuticals Inc filed Critical Cgi Pharmaceuticals Inc
Publication of BRPI0716888A2 publication Critical patent/BRPI0716888A2/pt

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Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARAMACÊUTICA EMBALADA, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UM PACIENTE, MÉTODO PARA AUMENTAR A SENSIBILIDADE DE CÉLULAS CANCEROSAS A QUIMIOTERAPIA, MÉTODO DE REDUÇÃO DO ERRO MEDICAMENTOSO, MÉTODO PARA INIBIÇÃO DA HIDRÓLISE DE ATP, MÉTODO PARA A DETERMINAÇÃO DA PRESENÇA DE BTK EM UMA AMOSTRA, MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE CÉLULAS B E USO DO COMPOSTO OU COMPOSIÇÃO
Este pedido reivindica o benefício de data de arquivamento do Pedido Provisional dos EUA n°. de Série 60/843.836 arquivado em 11 de setembro de 2006.
Aqui são apresentadas certas pirimidinas e compostos relacionados, composições que incluem tais compostos, e seus métodos de uso. As proteínas quinases, a maior família de enzimas humanas, abrangem
mais de 500 proteínas. A tirosina quinase de Bruton (Btk) é membro da família Tec de tirosina quinases, e atua como reguladora do desenvolvimento precoce de células B, bem como da ativação, sinalização e sobrevivência das células B maduras.
A sinalização de células B através do receptor de células B (BCR) pode levar a uma ampla gama de conseqüências biológicas, que por sua vez dependem do estágio de desenvolvimento de células Β. A magnitude e duração dos sinais da BCR devem ser precisamente reguladas. A sinalização aberrante mediada pela BCR pode causar uma ativação desregulada de células B e/ou a formação de auto-anticorpos patogênicos que levam as múltiplas doenças auto-imunes e/ou inflamatórias. A mutação de Btk em humanos resulta em agamaglobulinemia ligada ao X (XLA). Essa doença está associada à maturação prejudicada de células B, diminuição da produção de imunoglobulina, comprometimento das respostas imunes de células T independentes, e acentuada atenuação do sinal de cálcio mantido na estimulação de BCR.
A evidência do papel da Btk em transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias tem sido estabelecida através de modelos de camundongos deficientes de Btk. Por exemplo, em modelos pré-clínicos de roedores com lúpus eritematoso sistêmico (LES), a deficiência de Btk tem mostrado uma acentuada melhora na progressão da doença. Além disso, os camundongos com deficiência de Btk também podem ser resistentes ao desenvolvimento de artrite induzida por colágeno e podem ser menos susceptíveis à artrite induzida por estafilococos.
Uma grande parte da evidência apóia o papel das células Beo sistema imune humoral na patogênese de doenças autoimunes e inflamatórias. A terapêutica baseada em proteína (como o Rituxan) desenvolvida para depletar células B, representa uma abordagem para o tratamento de várias doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Devido ao papel da Btk na ativação de células B, inibidores de Btk podem ser úteis como inibidores da atividade patogênica mediada por células B (como a produção de anticorpos).
A Btk também é expressa em osteoclastos, mastócitos e monócitos e tem
mostrado sua importância para a função dessas células. Por exemplo, a deficiência de Btk em camundongos está associada ao enfraquecimento da ativação de mastócitos mediada por IgE (acentuada diminuição da liberação de TNF-alfa e outras citoquinas inflamatórias), e a deficiência de Btk em humanos está associada a uma notável redução da produção de TNF-alfa por monócitos ativados.
Portanto, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o tratamento de transtornos alérgicos e/ou as doenças autoimunes e/ou inflamatórias tais como LES, artrite reumatóide, vasculite múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), miastenia grave, rinite alérgica e asma. Além disso, tem sido relatado que a Btk desempenha um papel na apoptóse; portanto, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o câncer, bem como para o tratamento de linfoma e leucemia de células B. Além do mais, dado o papel da Btk na função do osteoclasto, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o tratamento de transtornos ósseos como a osteoporose.
São descritos aqui no mínimo uma das entidades químicas escolhidas a partir dos compostos de Fórmula 1:
HN LT
Rl (Fórmula 1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-
fármacos, e misturas desses, nos quais Z1 é CR e Ζ2 é N ou Zi é N e Z2 é CR;
A é escolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído, piridilideno opcionalmente substituído, 2-oxo-1,2-dihidropiridinil opcionalmente substituído,
HN—N
W
Xi
HN—'N
W
xí
Il
X2 ^ X3
HN^N
O-
N
O-
N
Xkv^X3 X2
O
W
N
Xi
Il
X2^ X3
o-
W
N
Xi
O^N
O^N
W
O-N
W
χ
HN-/ HN—^ Yls
,V W .íV ΎΥ
^xf3
Xi X-j 1 X2
V^X3 A2 χ,V ArVs χ,
Il I Il I li ι and
\^Χ?Χ3 x2^x3
* «/VW
I
sendo que * indica ο ponto de anexação ao grupo -L-G e a ligação quebrada indica o ponto de anexação ao grupo amino; Xi é escolhido a partir de N e CR7; X2 é escolhido a partir de N e CR7; e X3 é escolhido a partir de N e CR7; e não mais do que um Χι, X2, e X3 é N, e R7 é escolhido a partir de
hidrogênio, hidróxi, ciano, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, e alcóxi inferior opcionalmente substituído; L é escolhido a partir de Co-C4alquileno opcionalmente substituído, Co-C4alquileno -O - opcionalmente substituído, -(Co-C4alquileno)(SO)-, -(Co^alquileno)(SCh)-; e - (Co-C4alquileno)(C=0)-; e
G é escolhido a partir de hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, carbamimidoil opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída.
R e Ri são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e alquila inferior
opcionalmente substituída; W é escolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído e piridilideno opcionalmente substituído; Q é escolhido a partir de
R10 9 9 9
-C—N- -N—C- -N—C- -C—N- ,and -N—C—N-
I I · I I . I . I II
R-I1 R-I2 R12 R11 R13 R-n ^14 R
15
Em que
Rio e Ri 1 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, e Ci-Cô haloalquila; e R 12, R13, R14, e R15 são escolhidos independentemente a partir do
hidrogênio Ci-Cé alquila, Ci-Cô haloalquila, fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6 alquila, CpC6 alcoóxi, (Ci-C6 alquiloxi)Ci-C6 alcóxi, Ci-Ce perfluoroalquila,
Ci-C6 perfluoroalcóxi, mono-(Ci-C6 alquila)amino, di(C|-C6 alquila)amino, e amino(Ci-C6 alquila),
heteroarila, e
heteroarila substituído escolhida a partir de heteroarila mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos
independentemente a partir de hidróxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcoóxi, (Ci-C6 alquiloxi)Ci-C6 alcóxi, Ci- C6 perfluoroalquila, Ci-C6 perfluoroalcóxi, mono-(Ci-C6 alquila)amino, di(Ci-C6 alquila)amino, e amino(Ci-C6 alquila); e Ré escolhido a partir de uma arila opcionalmente substituída e uma heteroarila
opcionalmente substituída;
contanto que
o composto de Fórmula 1 não é escolhido a partir de
N-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazina-l-carbonil)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)benzamida; l-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazina-l-carbonil)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-feniluréia;
N-(3-(2-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piridina-3-carboxamida;
N-(3-(2-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-5-metilisoxazol-3- carboxamida;
N-(3-(2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-N-metilfuran-2-carboxamida;
N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(3-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(5-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)-2-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida;
N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida;
N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(4-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-sulfamoilfenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)piridin-4-il)fenil)-N-metilfuran-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-hidroxifenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(3-(2-(3-aminofenilamino)piridin-4-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(2-(3-aminofenilamino)piridin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-fenil-4-(2-(fenilamino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-il)-N-fenilbenzamida; N-(4-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-fenoxiacetamida; e 2-fenoxi-N-(4-(2-(3 -sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida.
Desde que seja uma composição farmacêutica, que inclui no mínimo uma entidade química descrita aqui, juntamente com no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de transportadores, adjuvantes e excipientes.
Desde que seja uma composição farmacêutica embalada, que inclua uma
composição farmacêutica descrita aqui; e instruções para uso da composição para tratar pacientes que sofram de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
Desde que seja um método para tratamento de um paciente que tenha uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, abrangendo a administração de uma quantidade efetiva de o mínimo uma entidade química descrita aqui.
Desde que seja um método para tratamento de um paciente que tenha uma doença escolhida a partir de câncer, transtornos ósseos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas, e transtornos alérgicos, que inclua a administração de uma quantidade efetiva de o mínimo uma entidade química descrita aqui.
Desde que seja um método para aumentar a sensibilidade das células cancerosas à quimioterapia, incluindo a administração a um paciente submetido a um agente quimioterápico, de uma quantidade de no mínimo uma entidade química descrita aqui, que seja suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
Desde que seja um método de redução do erro medicamentoso e que melhore a adesão terapêutica de um paciente tratado de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, e que o método inclua o fornecimento de uma preparação farmacêutica embalada descrita aqui, sendo que as instruções incluam adicionalmente informação sobre as contraindicações e reações adversas.
Desde que seja um método para inibição da hidrólise de ATP, o método abrange o contato de células que expressam Btk com no mínimo uma entidade química descrita aqui, em uma quantidade suficiente para diminuir de forma detectável a hidrólise de ATP in vitro.
Desde que seja um método para determinação da presença de Btk em uma amostra, que inclua o contato da amostra com no mínimo uma entidade química descrita aqui, sob condições que permitam a detecção da atividade de Btk, para detectar um nível de atividade de Btk em uma amostra, e assim determinar a presença ou ausência de Btk na amostra.
Desde que seja um método para inibição da atividade da célula B, abrangendo o contato de células que expressam Btk com no mínimo uma entidade química descrita aqui, em uma quantidade suficiente para diminuir de forma detectável a atividade de células B in vitro.
Conforme usado na presente especificação, as seguintes palavras e frases pretendem, em geral, ter os significados mostrados abaixo, a não ser que o contexto no qual elas são usadas indique outro significado. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados: Conforme usado aqui, quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez
em uma fórmula química, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em outra ocorrência. De acordo com o significado usual de "uma" e "a" em patentes, refere-se, por exemplo, a "uma" quinase ou "a" quinase é inclusiva para uma ou mais quinases.
Um traço ("-") que não esteja entre duas letras ou símbolos é usado para
indicar um ponto de anexação a um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é anexado através do átomo de carbono.
Conforme usado aqui, o termo "no mínimo uma entidade química" é intercambiável com o termo "um composto". Por "opcional" ou "opcionalmente" entende-se que o evento ou
circunstância subseqüentemente descrito pode ocorrer ou não, e que a descrição inclui exemplos nos quais o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que ele não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange "alquila" e "alquila substituída", conforme definido abaixo. Será entendido para aqueles habilitados na especialidade, em relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não pretendem introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não factíveis e/ou inerentemente instáveis.
"Alquila" abrange cadeias retas e cadeias ramificadas que têm o número
indicado de átomos de carbono, geralmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tais como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, Ci- C6alquila abrange tanto alquilas de cadeia reta como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos dos grupos alquila incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, 2-pentil, isopentil, neopentil, hexil, 2-hexil, 3-hexil, 3- metilpentil, e semelhantes. Alquileno é outro subconjunto de alquila, referindo-se aos mesmos resíduos como a alquila, mas tendo dois pontos de anexação. Grupos alquileno terão geralmente de 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, Co alquileno indica uma ligação covalente e Ci alquileno é um grupo metileno. Quando um resíduo de alquila que tem um número específico de carbonos é denominado, significa que todos os isômeros geométricos que tenham aquele número de carbonos devem ser abrangidos, portanto, por exemplo, "butil" inclui n-butil, sec-butil, isobutil and t-butil; "propil" inclui n-propil e isopropil. "Alquila inferior" se refere aos grupos alquila que têm um a quatro carbonos.
"Cicloalquila" indica um grupo de anel hidrocarboneto saturado, tendo um número especificado de átomos de carbono, geralmente de 3 a 7 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil, bem como grupos de anel saturados ligados por pontes ou cadeias, como o norbornano.
Por "alcóxi" entende-se um grupo alquila com o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de oxigênio, como por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3-metilpentóxi, e semelhantes. Grupos alcóxi terão geralmente de 1 a 6 átomos de carbono anexados através de ponte do oxigênio. "Alcóxi inferior" se refere a grupos alcóxi que têm de um a quatro carbonos.
"Acila1' se refere aos grupos (alquila)-C(O)-; (cicloalquila)-C(O)-; (arila)-C(O)-; (heteroarila)-C(O)-; e (heterocicloalquila)-C(O)-, nos quais o grupo é anexado à estrutura principal através da funcionalidade carbonila e nos quais os grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila são conforme descreve-se aqui. Grupos acila têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo acila C2 é um grupo acetila que têm a fórmula CHj(C=O)-.
Uma "alcoxicarbonila" significa um grupo éster da fórmula (alcóxi)(C=0)- anexado através do carbono carbonila no qual o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de carbono. Portanto, um grupo C1 -Q,alcóxicarboni Ia é um grupo alcóxi que tem de 1 a 6 átomos de carbono anexados através de seu oxigênio a um ligador carbonila.
O termo "Amino" significa o grupo -NH2.
O termo "aminocarbonila" se refere ao grupo -CONRbRc, em que Rb é escolhido a partir de H, C i-Cè alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma heterocicloalquila contendo nitrogênio, de 5 a 7 membros opcionalmente substituída, que opcionalmente inclui 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S no anel heterocicloalquila.
em que cada grupo substituído é independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila-, heteroarila-Ci-C4 alquila-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilafenil, -C1-C4 alquila-OH, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -N(C,-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(C, -C4 alquila), -N(C, -C4 alquila)(C, -C4 alquilafenil), -NH(C, -C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OC 1-C4 alquila, -CON(C, -C4 alquila)(C,-C4 alquila), -CONH(C,-C4 alquila), -CONH2, -NHC(0)(C,-C4 alquila), -NHC(0)(fenil),
-N(C,-C4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -N(C,-C4 alquila)C(0)(fenil),
-C(O)C1-C4 alquila, -C(0)C,-C4 fenil, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), -S02(C,-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4^quila), -S02NH(fenil), -NHSO2(C1-Qalquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(C,-C4 haloalquila). "Arila" incluí:
anéis carbocíclicos aromáticos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno: sistemas de anéis bicíclicos em que no mínimo um anel é carbocíclico e
aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e tetralin; e sistemas de anéis tricíclicos em que no mínimo um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno. Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros fundidos a um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros contendo 1 ou mais heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Para esses sistemas de anéis bicíclicos fundidos, em que um dos anéis é um anel carbocíclico aromático, o ponto de anexação pode ser no anel carbocíclico aromático ou no anel heterocicloalquila. Radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e que têm valências livres nos átomos de anel são denominados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarbonetos policíclicos univalentes, cujos nomes terminam em "-il" através da remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com valência livre, são denominados pela adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de anexação é denominado naftilideno. Arila, no entanto, não abrange ou se sobrepõe de modo algum a uma heteroarila, definida separadamente abaixo. Portanto, se um ou mais anéis carbocíclicos aromáticos são fundidos com um anel aromático hetercicloalquila, o sistema de anel resultante é heteroarila, e não arila, conforme definido aqui. O termo "arilóxi" se refere ao grupo -O-arila.
O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
"haloalquila" indica aquila conforme definido acima, tendo um número especificado de átomos de carbono, substituído com um ou mais átomos de halogênio, até o número máximo permitido de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem, mas não se limitam a, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, e penta- fluoroetil.
"Heteroarila" inclui:
anéis monocíclicos, aromáticos, com 5 a 7 membros, contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas concretizações, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, com os átomos de anel remanescentes sendo o carbono; e anéis heterocicloalquila bicíclicos, contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas concretizações, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos a partir de N, O, e S, com os átomos de anel remanescentes sendo o carbono, e em que no mínimo um heteroátomo está presente em um anel aromático. Por exemplo, heteroarila inclui um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros, aromático, fundido com um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anéis heteroarila bicíclidos fundidos, em que apenas um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o ponto de anexação pode estar no anel heteroaromático ou no anel cicloalquila. Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila exceder a 1, aqueles heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em certas concretizações, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em certas concretizações, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, (conforme numerados a partir da posição de ligação designada de prioridade 1) 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil, 2,3-pirazolinil, 2,4- imidazolinil, isoxazolinil, oxazolinil, tiazolinil, tiadiazolinil, tetrazolil, tienil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, benzoimidazolinil, indolinil, piridizinil, triazolil, quinolinil, pirazolil, e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Radicais bivalentes derivados de radicais heteroarila univalentes, cujos nomes terminam em "-il" através da remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com valência livre, são denominados pela adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de anexação é denominado piridilideno. O grupo heteroarila não abrange ou se sobrepõe ao grupo arila definido acima.
Uma heteroarila substituída também inclui sistemas de anéis substituídos com um ou mais substituintes óxido(-O-), como piridinil N-óxidos.
No termo "heteroarilalquila", os grupos heteroarila e alquila são conforme definido aqui, e o ponto de anexação é no grupo alquila. Esse termo abrange, mas não limita a, piridilmetil, tiofenilmetil, e (pirrolil)l-etil.
O termo "heterocicloalquila" significa um anel alifático simples, geralmente com 3 a 7 átomos de anel, contendo no mínimo 2 átomos de carbono além de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, bem como combinações que incluem no mínimo um dos heteroátomos anteriores. Grupos heterocicloalquila adequados incluem, por exemplo, (conforme numeração a partir da posição de ligação designada de prioridade 1), 2-pirrolinil, 2,4- imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperdil, and 2,5-piperzinil. Grupos morfolinil também são contemplados, incluindo 2-morfolinil e 3-morfolinil (numerados quando o oxigênio for designado de prioridade 1). O grupo heterocicloalquila também inclui sistemas de anéis substituídos com um ou mais grupos terminais oxo, como piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-l-tiomorfolinil e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinil e sistemas de anéis que incluem um ou mais grupos -SO- ou - SO2-.
"Carbamimidoil" se refere ao grupo -C(=NH)-NH2.
"Carbamimidoil substituído" se refere ao grupo -C(=NRe)-NRfRs em que Re, Rf, e Rg é independentemente escolhido a partir de: hidrogênio opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, e heterocicloalquila opcionalmente substituída, desde que no mínimo um de Re, R1, e Rg não seja nitrogênio e que a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituídas se referem respectivamente à alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido a partir de:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2Elquila)O- (por ex., metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogênios são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
quando Rd é escolhida a partir de Ci-Có alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-Ce alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido independentemente a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída; ou
R0 e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de CrC4 alquila, arila, heteroarila, aril-C ι-C4 alquila-, heteroarila-Ci-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCt-C4 alquila, -OCi-C4 alquilafenil, - C1-C4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Cl-Qalquila-NH2, -N(C, -C4 alquila)(C, -C4 alquila),-NH(C, -C4 alquila),
-N(C)-C4 alquila)(Ci-C4 alquilafenil), -NHCC1-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H5 -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C,-C4alquila)(C,-C4 alquila), -CONH(Ci-C4 alquila), -CONH2,
-NHC(0)(C,-C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(CrC4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -N(C, -C4 alquila)C(0)(fenil), -C(O)C, -C4 alquila, -C(O)C, -C4 fenil,
-C(O)CrC4 haloalquila, -OC(O)CrC4 alquila, -S02(Ci-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(C,-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C)-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(Ci-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(C,-C4 haloalquila).
Conforme usado aqui, "modulação" se refere a uma mudança na atividade da quinase como uma resposta direta ou indireta à presença de compostos de Fórmula 1, em relação à atividade da quinase na ausência do composto. A mudança pode ser um aumento ou diminuição da atividade, e pode ser devido à interação direta do composto com a quinase, ou devido à interação do composto com um ou mais fatores que por sua vez afetam a atividade da quinase. Por exemplo, a presença do composto pode aumentar ou diminuir a atividade da quinase ligando-se diretamente à quinase, ou fazendo (direta ou indiretamente) com que outro fator aumente ou diminua a atividade da quinase, ou pelo aumento ou diminuição (direta ou indiretamente) da quantidade de quinase presente na célula ou organismo.
O termo "sulfanil" inclui os grupos: -S-((Ci-C6)alquila opcionalmente substituída), -S-(arila opcionalmente substituída), -S-(heteroarila opcionalmente substituída), e -S-(heterocicloalquila opcionalmente substituída). Portanto, sulfanil inclui o grupo Ci-Có alquilasulfanil.
O termo "sulfinil" inclui os grupos: -S(O)-H, -S(0)-((Ci-C6)alquila opcionalmente substituída), -S(0)-arila opcionalmente substituída), -S(0)-heteroarila opcionalmente substituída), -S(0)-(heterocicloalquila opcionalmente substituída); e - S(0)-(amino opcionalmente substituído).
O termo "sulfonil" inclui os grupos: -S(O2)-H, -S(02)-((C,-C6)alquila opcionalmente substituída), -S(02)-arila opcionalmente substituída), -S(02)-heteroarila opcionalmente substituída), -S(02)-(heterocicloalquila opcionalmente substituída), -S(02)-(alcóxi opcionalmente substituído), -S(02)-arilóxi opcionalmente substituído), -S(02)-heteroarilóxi opcionalmente substituído), -S(02)-(heterociclilóxi opcionalmente substituído); e -S(02)-(amino opcionalmente substituído).
O termo "substituído", conforme usado aqui, significa que um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (i.e., =0) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável significa indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação, e subsequente formulação como um agente que tenha ao menos utilidade prática. A menos que seja especificado de outro modo, os substituintes são denominados dentro da estrutura central. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquila)alquila é listado como um possível substituinte, o ponto de anexação deste substituinte à estrutura central está na porção aquila.
Os termos alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila "substituída", a menos que seja expressamente definido de outro modo, referem-se respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido a partir de:
-Ra, -ORD, -0(Ci-C2alquila)0- (por ex., metilenodióxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogênios são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
em que Ra é escolhido a partir de Ci-Cô alquila opcionalmente substituída, C2-Ce alquenila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-Cô alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou
independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de Ci-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-C|-C4 alquila-, heteroarila-C 1-C4 alquila-, CrC4 haloalquila-, -OCrC4 alquila, -OCi-C4 alquilafenil, - CrC4 alquila-OH, -OC,-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquila-NH2, -N(C 1-C4 alquila)(C, -C4 alquila), -NH(C, -C4 alquila),
-N(CrC4 alquila)(C rC4 alquilafenil), -NH(CrC4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCrC4 alquila, -CON(C 1-C4 alquila)(C, -C4 alquila), -CONH(C, -C4 alquila), -CONH2,
-NHC(0)(C 1-C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C, -C4 alquila)C(0)(C, -C4 alquila), -N(C 1-C4 alquila)C(0)(fenil), -C(O)C, -C4 alquila, -C(O)C, -C4 fenil,
-C(O)CrC4 haloalquila, -OC(O)CrC4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(Ci-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C,-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(CrC4 haloalquila).
O termo "acila substituída" se refere aos grupos (alquila substituída)- C(O)-; (cicloalquila substituída)-C(O)-; (arila substituída)-C(O)-; (heteroarila substituída)-C(O)-; e (heterocicloalquila substituída)-C(O)-, em que o grupo está anexado à estrutura central através da funcionalidade carbonila e em uma alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila substituída, se refere respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independente escolhido a partir de:
-Ra, -ORb, -0(CrC2 alkyl)0- (por ex., metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogênios são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra, quando Ra é escolhido a partir de Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila-, heteroarila-C 1-C4 alquila-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilafenil, - Ci-C4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4 alquila-NH2, -N(C 1-C4 alquila)(C 1-C4 alquila), -NH(C, -C4 alquila),
-N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquilafenil), -NH(Ci-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(C i -C4 alquila)(C 1-C4 alquila), -CONH(C 1-C4 alquila), -CONH2,
-NHC(O)CCrC4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C, -C4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -N(C)-C4 alquila)C(0)(fenil), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenil,
-C(O)Ci-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(C ,-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C,-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(C,-C4 haloalquila). O termo "alcóxi substituído" se refere ao alcóxi em que o constituinte
alquila é substituído (i.e., -0-(alquila substituída) sendo que "alquila substituída" se refere à alquila em que um ou mais (como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte escolhido independentemente a partir de:
-Ra, -ORb, -O(C)-C2 alkyl)0- (por ex., metilenedioxi-), -SRb, guanidina,
guanidina em que um ou mais dos hidrogênios são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
quando Ra é escolhido a partir de C1-Ce alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, C i-Cô alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rd e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de CrC4 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila-, heteroarila-C i-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCi-C4 alquila, -OCi-C4 alquilafenil, - Ci-C4 alquila-OH, -OC ,-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C ,-C4 alquila-NH2, -N(C, -C4 alquila)(C, -C4 alquila), -NH(C, -C4 alquila),
-N(C|-C4 alquila)(C ι-C4 alquilafenil), -NH(C|-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(C,-C4alquila)(C,-C4 alquila), -CONH(C,-C4 alquila), -CONH2,
-NHC(O)CC1-C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C,-C4 alquila)C(0)(C,-C4 alquila), -N(C 1-C4 alquila)C(0)(fenil), -C(O)C, -C4 alquila, -C(O)C, -C4 fenil,
-C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(C,-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C,-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(C,-C4 haloalquila). Em algumas concretizações, um grupo alcóxi substituído é "polialcóxi" ou -0-(alquileno opcionalmente substituído)-(alcóxi opcionalmente substituído), e inclui grupos como -OCH2CH2OCH3, e resíduos de éter glicol como polietilenoglicol, e -0(CH2CH20)xCH3, em que χ é um número inteiro de 2 a 20, como de 2 a 10, e por exemplo, de 2 a 5. Outro grupo alcóxi substituído é hidroxialcóxi ou -OCH2(CH2)yOH, em que y é um número inteiro de 1 a 10, como de 1 a 4.
O termo "alcoxicarbonila" se refere ao grupo (alquila substituído)-0- C(O)- em que o grupo é anexado à estrutura principal através da funcionalidade carbonila e em que substituído se refere a alquila na qual um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte escolhido independentemente a partir de: -Ra, -ORb, -0(Ci-C2 alkyl)0- (por ex., metilenedioxi-), -SRb, guanidina,
guanidina em que um ou mais dos hidrogênios são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra, quando Ra é escolhido a partir de C ι -Cé alquila opcionalmente substituída,
cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, Ci-Cô alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou
independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-C|-C4 alquila-, heteroarila-Ci-C4 alquila-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilafenil, - CrC4 alquila-OH, -OCi-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -CrC4 alquila-NH2, -N(C,-C4alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(C|-C4 alquila),
-N(C)-C4 alquila)(C i-C4 alquilafenil), -NH(Ci-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(C 1-C4 alquila)(C,-C4 alquila), -CONH(Ci-C4 alquila), -CONH2,
-NHC(0)(C, -C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C, -C4 alquila)C(0)(C, -C4 alquila), -N(CrC4alquila)C(0)(fenil), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenil,
-C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)CrC4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(C i-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C, -C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(CrC4 haloalquila). O termo "amino substituído" se refere ao grupo -NHRd ou -NRdRd em que cada Rd é escolhido independentemente a partir de: hidróxi, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, aminocarbonila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila, sulfinil e sulfonil, desde que somente um Rd possa ser hidroxila, em que alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituídas se referem respectivamente à alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhidos a partir de:
-Ra, -ORb, -0(C,-C2 alkyl)0- (por ex„ metilenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogênios são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, \ 5 -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
quando Ra é escolhido a partir de C ι -Ce alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
quando Rb é escolhido a partir de H, C|-C6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
ou
R0 e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída; e
em que cada grupo opcionalmente substituído é insubstituído ou independentemente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de Ci-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila-, heteroarila-C i-C4 alquila-, Ci-C4 haloalquila-, -OCi-C4 alquila, -OCi-C4 alquilafenil, - Ci-C4 alquila-OH, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquila-NH2, -N(C)-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH(C,-C4 alquila),
-N(Ci-C4 alquila)(C i-C4 alquilafenil), -NH(C|-C4 alquilafenil), ciano, nitro, oxo (como substituinte para cicloalquila ou heterocicloalquila), -CO2H, -C(O)OCi-C4 alquila, -CON(C ι -C4 alquila)(C, -C4 alquila), -CONH(C,-C4 alquila), -CONH2,
-NHC(0)(C, -C4 alquila), -NHC(0)(fenil), -N(C ι -C4 alquila)C(0)(C ι -C4 alquila), -N(C ι -C4 alquila)C(0)(feràl), -C(O)C, -C4 alquila, -C(O)C, -C4 fenil,
-C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -S02(C,-C4 alquila), -S02(fenil), - S02(C i-C4 haloalquila), -SO2NH2, -S02NH(C,-C4 alquila), -S02NH(fenil), - NHS02(C,-C4 alquila), -NHS02(fenil), e -NHS02(C,-C4 haloalquila); e
em que acila opcionalmente substituída, aminocarbonila, alcoxicarbonila, sulfínil e sulfonil são conforme definido aqui.
O termo "amino substituído" também se refere ao N-óxidos dos grupos NHRd, e NRdRd conforme é descrito aqui. N-óxidos podem ser preparados através do tratamento do grupo amino correspondente com, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido m-cloroperoxibenzóico. A pessoa habilitada na especialidade está familiarizada com as condições de reação para realizar a N-oxidação.
Compostos de Fórmula 1 incluem, mas não se limitam a, isômeros óticos de compostos da Fórmula 1, racematos, e outras misturas desses. Nessas situações, os enantiômeros ou diastereômeros simples, i.e., formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por dissolução dos racematos. A dissolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, através de métodos convencionais como a cristalização na presença de um agente de dissolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral. Além disso, os compostos de Fórmula 1 incluem formas Z- e E- (ou formas eis- e trans-) de compostos com dupla ligação carbono-carbono. Quando os compostos da Fórmula 1 existem em várias formas tautoméricas, as entidades químicas da presente invenção incluem todas as formas tautoméricas do composto. Os compostos de Fórmula 1 também incluem formas de cristal incluindo polimorfos e clatratos.
As entidades químicas da presente invenção incluem, mas não se limitam aos compostos de Fórmula 1 e todas as formas farmaceuticamente aceitáveis desses. Formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos citados aqui incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, e pró- fármacos, bem como misturas desses. Em certas concretizações, os compostos descritos aqui estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Portanto, os termos "entidade química" e "entidades químicas" também abrangem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, e pró-fármacos, bem como misturas desses. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, mas não se limitam a sais com átomos inorgânicos, como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfínato, nitrato, e sais semelhantes; bem como sais com ácidos orgânicos, como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, e alcanoato como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH nos quais η é O a 4, e sais semelhantes. De modo similar, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e amônio.
Além disso, se o composto de Fórmula 1 é obtido como um sal de adição ácida, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal ácido. Inversamente, se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido pela dissolução de uma base livre em um solvente orgânico adequado e pelo tratamento da solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparação de sais de adição ácida, a partir de compostos básicos. As pessoas habilitadas na especialidade reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme observado acima, os pró-fármacos também caem dentro do escopo de entidades químicas, por exemplo, derivados de éster ou amidas dos compostos de Fórmula 1. O termo "pró-fármaco" inclui quaisquer compostos que se tornem compostos da Fórmula 1 quando administrados a um paciente, por ex., no processamento metabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam a, acetato, formato, e benzoato, bem como derivados de grupos funcionais (como grupos álcool ou amina) nos compostos de Fórmula 1. O termo "solvato" se refere à entidade química formada pela interação de
um solvente e um composto. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo monohidratos e hemi-hidratos.
O termo "quelato" se refere à entidade química formada pela coordenação de um composto a um íon metálico em dois (ou mais) pontos. O termo "complexo não-covalente" se refere a uma entidade química
formada pela interação de um composto e outra molécula na qual não é formada uma ligação covalente entre o composto e a molécula. Por exemplo, a complexação pode ocorrer através de forças de Van der Waals, ponte de hidrogênio, e interações eletrostáticas (também chamada de ligação iônica). O termo "ponte de hidrogênio" se refere a uma forma de associação entre um átomo eletronegativo (também conhecido como um receptor) e um átomo de hidrogênio anexado a um segundo átomo relativamente eletronegativo (também conhecido como um doador de ponte de hidrogênio). Doadores e receptores adequados de ponte de hidrogênio são bem conhecidos na química medicinal (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
Conforme usado aqui os termos "grupo", "radical" ou "fragmento" são sinônimos e pretendem indicar grupos funcionais ou fragmentos de moléculas anexáveis a uma ponte ou outros fragmentos de moléculas.
O termo "agente ativo" é usado para indicar uma entidade química que tem atividade biológica. Em certas concretizações, um "agente ativo" é um composto que tem utilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser um terapêutico anticâncer.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" de uma entidade química desta invenção significa uma quantidade efetiva, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para fornecer um benefício terapêutico como a melhora dos sintomas, atraso da progressão da doença, ou prevenção da doença por ex., uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para reduzir sintomas de câncer, sintomas de transtornos ósseos, sintomas de doenças alérgicas, sintomas de uma doença autoimune e/ou inflamatória, ou sintomas de uma reação inflamatória aguda. Em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para diminuir o número de células cancerosas detectáveis em um organismo, retardar de forma detectável, ou impedir o crescimento de um tumor canceroso. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade suficiente para diminuir um tumor canceroso. Em certas circunstâncias um paciente que sofra de câncer pode não apresentar sintomas de que está sendo afetado. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma entidade química é uma quantidade suficiente para prevenir um aumento significativo ou reduzir significativamente o nível detectável de células cancerosas ou marcadores de câncer no sangue, soro ou tecidos do paciente. Nos métodos descritos aqui para tratamento de transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente efetiva também pode ser uma quantidade suficiente, quando administrada a um paciente, para retardar detectavelmente a progressão da doença, ou impedir que o paciente que recebe a entidade química apresente sintomas de transtornos alérgicos e/ou autoimunes e/ou doenças inflamatórias, e/ou uma resposta inflamatória aguda. Em certos métodos descritos aqui para tratar transtornos alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, uma quantidade terapeuticamente efetiva também pode ser uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na quantidade de uma proteína marcadora ou tipo de célula no sangue ou soro do paciente. Por exemplo, em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui, que é suficiente para diminuir significativamente a atividade de células B. Em outro exemplo, em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui, que é suficiente para diminuir significativamente o número de células B. Em outro exemplo, em algumas concretizações uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de uma entidade química descrita aqui, que é suficiente para diminuir o nível do anticorpo receptor de antiacetilcolina no sangue de um paciente com a doença miastenia grave. O termo "inibição" indica uma diminuição significativa na atividade de
base de uma atividade ou processo biológico. "Inibição da atividade de Btk" se refere a uma diminuição na atividade de Btk ou resposta indireta à presença de no mínimo uma entidade química descrita aqui, em relação à atividade de Btk na ausência de no mínimo uma entidade química. A diminuição na atividade pode ser devido à interação direta do composto com Btk, ou devido à interação da(s) entidade(s) química(s) descritas aqui com um ou mais fatores que por sua vez afetam a atividade de Btk. Por exemplo, a presença da entidade(s) química(s) pode diminuir a atividade de Btk ligando-se diretamente à Btk, ou fazendo (direta ou indiretamente) com que outro fator diminua a atividade da Btk, ou pela diminuição (direta ou indiretamente) da quantidade de Btk presente na célula ou organismo.
A inibição da atividade de Btk também se refere à inibição observável da atividade de Btk em um ensaio bioquímico padrão, como o ensaio de hidrólise de Btk, descrito abaixo. Em algumas concretizações, a entidade química descrita aqui tem um valor de IC5o menor ou igual a 1 micromolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a menos que 100 nanomolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a nanomolar.
"Inibição da atividade de células B" se refere a uma diminuição na atividade das células B ou resposta indireta à presença de no mínimo uma entidade química descrita aqui, em relação à atividade de células B na ausência de no mínimo uma entidade química. A diminuição da atividade pode ser devido à interação direta do composto com Btk ou com um ou mais fatores que por sua vez afetam a atividade das células B.
A inibição da atividade de células B também se refere à inibição
observável da expressão de CD86 em um ensaio padrão como o ensaio descrito abaixo. Em algumas concretizações, a entidade química descrita aqui tem um valor de IC50 menor ou igual a 10 micromolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a menos que 1 micromolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a 500 nanomolar.
"Atividade de células B" também inclui a ativação, redistribuição, reorganização, ou capeamento de um ou mais receptores de membrana de células B, por ex. CD40, CD86 e receptores Toll-Iike TLRs (especialmente TLR4), ou imunoglobulinas ligadas à membrana, e.g, IgM, IgG, e IgD. A maioria das células B tem receptores de membrana para a porção Fc de IgG na forma de complexos antígeno- anticorpo ou IgG agregados. As células B também carregam receptores de membrana para os componentes ativados de complemento, por ex., C3b, C3d, C4, e Clq. Esses vários receptores de membrana e imunoglobulinas ligadas à membrana têm mobilidade e podem sofrer redistribuição e capeamento que podem iniciar a transdução de sinal.
A atividade de células B também inclui a síntese ou produção de anticorpos ou imunoglobulinas. As imunoglobulinas são sintetizadas pelas séries de células B e têm características estruturais comuns e limites estruturais. Cinco classes de imunoglobulinas, i.e., IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE, são reconhecidas com base nas diferenças estruturais de suas cadeias pesadas incluindo a seqüência de aminoácidos e comprimento da cadeia polipeptídica. Os anticorpos para um dado antígeno podem ser detectados em todas ou em várias classes de imunoglobulinas ou podem estar restritos a uma classe simples ou subclasse de imunoglobulina. Autoanticorpos ou anticorpos autoimunes podem da mesma forma pertencer a uma ou várias classes de imunoglobulinas. Por exemplo, os fatores reumatóides (anticorpos para IgG) são geralmente mais reconhecidos como imunoglobulina IgM, mas também podem consistir de IgG ou IGA.
Além disso, a atividade das células B também tem o objetivo de incluir uma série de eventos que levam à expansão clonal de células B (proliferação) a partir do precursor de linfócitos B e diferenciação em células plasmáticas sintetizadoras de anticorpos, que ocorrem em conjunto com a ligação de antígeno e com sinais de citoquinas a partir de outras células.
"Inibição da proliferação de células B" se refere à inibição da proliferação de células B anormais, como células B cancerosas, por ex., Iinfoma de células B e/ou inibição de células B normais. O termo "inibição da proliferação de células B" não indica aumento ou qualquer diminuição significativa no número de células B, seja in vitro ou in vivo. Portanto, uma inibição da proliferação de células B in viíro seria qualquer diminuição significativa no número de células B em uma amostra in vitro que entre em contato com no mínimo uma entidade química descrita aqui quando comparada a uma amostra idêntica que não entre em contato com a(s) entidade(s) química(s).
A inibição da proliferação de células B também se refere à inibição observável dessa proliferação em um ensaio padrão de incorporação de timidina para a proliferação de células B, como o ensaio descrito aqui. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a 10 micromolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a menos que 1 micromolar. Em algumas concretizações, a entidade química tem um valor de IC50 menor que ou igual a 500 nanomolar. Uma "alergia" ou "transtorno alérgico" se refere a uma
hipersensibilidade adquirida a uma substância (alergeno). Estados alérgicos incluem eczema, rinite alérgica ou coriza, febre de feno, bronquite asmática, urticárias e alergias alimentares, e outros estados atópicos.
"Asma" se refere a um transtorno do sistema respiratório caracterizado por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas a agentes inalados. A asma é freqüentemente, mas não exclusivamente associada a sintomas atópicos ou alérgicos.
O termo "significativo" significa qualquer mudança detectável que é estatisticamente significante em uma teste paramétrico padrão de significância estatística como o teste T-Student, onde ρ < 0,05.
Uma "doença responsiva à inibição da atividade de Btk" é uma doença na qual a inibição da Btk quinase fornece um benefício terapêutico tal como a melhora dos sintomas, diminuição da progressão da doença, prevenção ou retardo do início da doença, ou inibição da atividade aberrante de certos tipos de células (monócitos, osteoclastos, células B, mastócitos, células mielóides, basófilos, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas).
"Tratamento significa qualquer tratamento da doença em um paciente,
incluindo:
a)
b)
c)
d)
prevenção da doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam;
inibição da doença;
desacelerar ou interromper o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e/ou
remediar a doença, ou seja, causar a regressão dos sintomas clínicos.
"Paciente'" se refere a um animal, como um mamífero, que foi ou será objeto do tratamento, observação ou experimento. Os métodos da invenção podem ser úteis tanto na terapia humana como em aplicações veterinárias. Em algumas concretizações, o paciente é um mamífero; em algumas concretizações o paciente é humano; e em algumas concretizações o paciente é escolhido a partir de gatos e cachorros.
São descritos aqui no mínimo uma das entidades químicas escolhidas a partir dos compostos de Fórmula 1:
. A. ^G
HN
M (Formulai)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, nos quais Z, é CR e Z2 é N ou Z1 é N e Z2 é CR; A é escolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído, piridilideno opcionalmente substituído, 2-oxo-l,2-dihidropiridinil opcionalmente substituído,
HN-N
W
Λ
ΧΚ.>Χ3
ην—ν
xí
Il
ο-
N
X
ΑΛχ?Χ3
VC
N
X2
\\
N
Xi
Χ2 ^ X3
ο-
N
Xi
O-N
O-N
X
Λ ,X3
X2
O-N
W
χ
X3
HN-/ HN-/ Υ*1 Yl
,-Vn W Λ" iW
^ X3 χ^χ3 -YS;-*3 Χ1~Χ?Χ3
Xi
^xf3
Xi
Xu , X3 X2
Ν:
Xi
\ΛΧ?Χ3
Ν:
Xk X3 1 X2
N
Ν:
X
X2^-X3 and x^^fY
v/VW sendo que * indica o ponto de anexação ao grupo -L-G e a ligação quebrada
indica o ponto de anexação ao grupo amino; Xι é escolhido a partir de N e
CR7; X2 é escolhido a partir de N e CR7; and X3 é escolhido a partir de N e
CR7; e não mais do que um X1, X2, e X3 é N, e R7 é escolhido a partir de
hidrogênio, hidróxi, ciano, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, e
alcóxi inferior opcionalmente substituído;
L é escolhido a partir de Co-C4alquileno opcionalmente substituído, Co-C4alquileno -O-
opcionalmente substituído, -(Co-C4alquileno)(SO)-, -(C0-C4alquileno)(SO2)-; e -
(C0-C4alquileno)(C=O)-; e
G é escolhido a partir de hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi, nitro, alquila opcionalmente
substituída, amino opcionalmente substituído, carbamimidoil opcionalmente
substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila
opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila
opcionalmente substituída.
R e Ri são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e alquila inferior
opcionalmente substituída;
W é escolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído e piridilideno
opcionalmente substituído;
Q é escolhido a partir de
R10 R10 O O O
I0 I Il Il , Il
-C—N- -N—C- -N—C- -C—N- ,and-N—C—N-
I I · I I · I . I I I ;
^12 ^12 R-11 Rl3 R13 ^14 15
Em que
Rio e Rn são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio, Ci-C6
alquila, e Ci-C6 haloalquila; e R12, R13, Ru, e R15 são escolhidos independentemente a partir hidrogênio
Ci-Ce alquila, Ci-C6 haloalquila, Fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a
partir de hidróxi, nitro, ciano, amino, halo, CpC6 alquila, Ci-C6 alcoóxi, (C)-C6 alquiloxi)Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 perfluoroalquila, C|-C6 perfluoroalcóxi, mono-(Ci-C6 alquila)amino, di(C]-C6 alquila)amino, e amino(Ci-C6 alquila), heteroarila, e
heteroarila substituída escolhida a partir de heteroarila mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos
independentemente a partir de hidróxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcoóxi, (Ci-C6 alquiloxi)C|-C6 alcóxi, Ci- C6 perfluoroalquila, CpC6 perfluoroalcóxi, mono-(Ci-C6 alquila)amino, di(C|-C6 alquila)amino, e amino(Ci-C6 alquila); e Ré escolhido a partir de uma arila opcionalmente substituída e uma heteroarila opcionalmente substituída; contanto que
o composto de Fórmula 1 não é escolhido a partir de
N-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazina-l-carbonil)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)benzamida; l-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazina-l-carbonil)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-feniluréia; N-(3-(2-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piridina-3-carboxamida; N-(3-(2-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-5-metilisoxazol-3- carboxamida;
N-(3-(2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-N-metilfuran-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)picolinamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(5-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)-2-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-sulfamoilfenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida;
N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)piridin-4-il)fenil)-N-metilfuran-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-hidroxifenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)piridin-4-il)fenil)picolinamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)piridin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-fenil-4-(2-(fenilamino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-il)-N-fenilbenzamida; N-(4-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-fenoxiacetamida; e 2-fenoxi-N-(4-(2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida.
metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno e parapiridilideno, sendo que cada um é opcionalmente substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, halo e hidróxi. Em certas concretizações, W é escolhido a partir de metafenileno e metafenileno substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, halo, e hidróxi. Em certas concretizações, W é escolhido a partir de metafenileno e metafenileno substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior e halo. Em certas concretizações, W é escolhido a partir de metafenileno e metafenileno substituído com um grupo escolhido a partir de metil e halo.
Em certas concretizações, A é escolhido a partir de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno, parapiridilideno,
HN-N HN-N HN-N HN-N
Em certas concretizações, A é escolhido a partir de parafenileno e matafenileno. Em certas concretizações, A é parafenileno.
Em certas concretizações, A é escolhido a partir de
Em certas concretizações, W é escolhido a partir de ortofenileno,
ΗΝ—Ν
HN-N
and
Em certas concretizações, L é escolhido a partir de uma ligação covalente, -(C=O)-, -CH2-, -CH2(C=O)-, -SO2- e -CH(CH3)(C=O)-.
Em certas concretizações, L é escolhido a partir de -(C=O)-, -CH2-, - CH2(C=O)-, -SO2- e -CH(CH3)(C=O)-. Em certas concretizações, G é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi,
-NR7R8 em que R7 e Rg são escolhidos independentemente de hidrogênio, acila opcionalmente substituída, (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída; ou em que R7 e Rg, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,
formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que também inclui opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S; 5,6-dihidro-8H-imidazo[l ,2-a]pirazin-7-il opcionalmente substituído, alcóxi inferior, e
lH-tetrazol-5-il.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de hidrogênio hidróxi
N-metiletanolamino,
morfolin-4-il opcionalmente substituído, piperazin-l-il opcionalmente substituído, e homopiperazin-l-il opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de hidrogênio
morfolin-4-il, 4-acil-piperazin-l-il, alquila-piperazin-1 -il 4-inferior, 3-oxo-piperazin-l-il, homopiperazin-l-il, e
alquila-homopiperazin-1 -il 4-inferior,
Em certas concretizações, G é -NR7R8 em que R7 e R8 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio, acila opcionalmente substituída, e (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída. Em certas concretizações, G é -NR7R8 em que R7 e R8 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída. Em certas concretizações, R7 é hidrogênio e Rg é escolhido a partir de hidrogênio, acila opcionalmente substituída, e (C]-C6)alquila opcionalmente substituída. Em certas concretizações, G é -NR7R8 em que R7 e Rg, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que inclui também opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S.
Em certas concretizações, L é uma ligação covalente e G é hidrogênio. Em certas concretizações, Ri é escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior, e alquila inferior substituída com um grupo escolhido a partir de alcóxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, e acila opcionalmente substituída. Em certas concretizações, Ri é escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior. Em certas concretizações, R| é escolhido a partir de hidrogênio, metil e etil. Em certas concretizações, Ri é hidrogênio. Em certas concretizações, Zi é CR e Z2 é N. Em certas concretizações, Zi
é N e Z2 é CR.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior, e alquila inferior substituída com um grupo escolhido a partir de alcóxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, e acila opcionalmente substituída. Em certas concretizações, R é escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior. Em certas concretizações, R é escolhido a partir de hidrogênio, metil e etil. Em certas concretizações, R é hidrogênio.
Em certas concretizações, Ri2, R13, Ri4, e R15 são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio, CrC6 alquila, Ci-C6 haloalquila, e fenil. Em certas concretizações, R13 é escolhido a partir de hidrogênio e Ci-C6 alquila.
Em certas concretizações, R2 é escolhido a partir de
fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, amino opcionalmente substituído,
alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
piridil,
piridil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, pirimidinil,
pirimidinil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
pirazinil,
pirazinil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
piridazinil,
piridazinil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
oxazol-2-il,
oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol-2-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
2H-pirazol-3-il,
2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-3-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
[l,2,3]tiadiazol-4-il,
[l,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partir de [l,2,3]tiadiazol-4-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
isoxazol-5-il,
isoxazol-5-il substituído escolhido a partir de isoxazol-5-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-il,
4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzofuran-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il,
4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidro-lH-indol-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila e no qual a amina-nitrogênio do anel indol é opcionalmente substituída com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, lH-indol-2-il,
lH-indol-2-il substituído escolhido a partir de lH-indol-2-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila e no qual a amina- nitrogênio do anel indol é opcionalmente substituída com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, benzofuran-2-il,
benzofuran-2-il substituído escolhido a partir de benzofuran-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, benzo[b]tiofen-2-il, e
benzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de benzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, Em certas concretizações, R2 é escolhido a partir de
fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila,
piridil,
piridil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, oxazol-2-il,
oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol-2-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, 2H-pirazol-3-il,
2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-3-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, [l,2,3]tiadiazol-4-il, [l,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partir de [l,2,3]tiadiazol-4-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, isoxazol-5-il, e
isoxazol-5-il substituído escolhido a partir de isoxazol-5-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, Em certas concretizações, R2 é escolhido a partir de 4,5,6,7-
tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído no qual os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior e heteroarila. Em certas concretizações, R2 ® escolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído no qual os substituintes são alquila inferior.
Em certas concretizações, R2 é fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, Em certas concretizações, R2 é fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila. Em certas concretizações, R2 é alquila-fenil-4-inferior. Em certas concretizações, R2 é 4-terc-butil-fenil. Em certas concretizações, R2 é 4-wo-propil-fenil.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 2: Y
G-L
NH
X
Ζ,^Ν
H N
R
O
(Fórmula 2)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em que R|, Zi, Z2, L, e G são conforme descrito para os compostos de Fórmula 1 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e em que X é escolhido a partir de N e CH; Y é escolhido a partir de N e CR41;
R3 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi
inferior opcionalmente substituído, halo e hidróxi, R4 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, heterocicloalquila opcionalmente substituída e heteroarila;
R41 é escolhido a partir de hidrogênio, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, hidróxi, nitro, ciano, sulfidril, sulfanil, sulfinil, sulfonil, carbóxi, aminocarbonil, e amino opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, Y é N. Em certas concretizações, Y é CR41. Em certas concretizações, R41 é escolhido a partir de hidrogênio, halo, alquila inferior, alcóxi, hidróxi, nitro e amino. Em certas concretizações, R41 é hidrogênio.
Em certas concretizações, R3 é escolhido a partir de metil, trifluorometil,
Em certas concretizações, X é N. Em certas concretizações, X é CH. difluorometil, metóxi, trifluorometoxi, difluorometoxi e flúor. Em certas concretizações, R3 é metil.
Em certas concretizações, R4 é escolhido a partir de hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, wo-propil, e terc-butil. Em certas concretizações, R4 é terc-butil. Em certas concretizações, R4 é wo-propil.
Em certas concretizações, R4 é piperidinil substituído com um ou dois grupos escolhidos independentemente a partir de amino, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e carbamoil. Em certas concretizações, R4 é piperidinil substituído com um ou dois grupos escolhidos independentemente a partir de amino, hidróxi, metil, etil, metóxi, hidroximetil, metoximetóxi, e carbamoil. Em certas concretizações, R4 é piperidin-l-il substituído com um ou dois grupos escolhidos independentemente a partir de amino, hidróxi, metil, etil, metóxi, hidroximetil, metoximetóxi, e carbamoil.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 3:
O
(Fórmula 3)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em que Ri, Z|, Z2, e G são conforme descrito para os compostos de Fórmula 1 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e em que R3, X, e R4 são conforme descrito para os compostos de Fórmula 2 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, em que B é escolhido a partir de O, 1, e 2. Em certas concretizações, B é 0. Em certas concretizações, B é 1. Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 4:
O
3 (Fórmula 4)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em que R|, Z|, Z2, e G são conforme descrito para os compostos de Fórmula 1 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e R3, X, e R4 são conforme descrito para os compostos de Fórmula 2 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, em que B é conforme descrito para os compostos da Fórmula 3.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 5 R6
3 (Fórmula 5)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- tarmacos, e misturas desses, em que Rh Zt, Z2, e G são conforme descrito para os compostos de Fórmula 1 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e R3, X, e R4 são conforme descrito para os compostos de Fórmula 2 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, em que B é conforme descrito para os compostos da Fórmula 3 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e em que
R5 e R6 são escolhidos independentemente de hidrogênio, (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída; ou R5 ou R6Juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que também inclui opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S;
Em certas concretizações, R5 e R6, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros contendo heterocicloalquila escolhida a partir de morfolin-4-il opcionalmente substituído e um anel piperazin-l-il opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, R5 e R6, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros contendo heterocicloalquila escolhida a partir de morfolin-4-il, 4-acil-piperazin-l-il, e alquila-piperazin-l-il 4- inferior.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 6:
10
R3
(Fórmula 6)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em que Xi, X2, X3, Ri, Z,, Z2, L e G são conforme descrito para os compostos de Fórmula 1 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e R3, X, e R4 são conforme descrito para os compostos de Fórmula 2 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores.
Também é apresentada no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 7:
15
(Fórmula 7)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em que Xi, X2, X3, Ri, Zi, Z2, L e G são conforme descrito para os compostos de Fórmula 1 ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores, e em que R3, X, e R4 são conforme descrito para os compostos de Fórmula 2
ou conforme definido em quaisquer das concretizações anteriores.
Em algumas concretizações, no mínimo uma entidade química é
escolhida a partir de
4-terc-butil-N-(2-metil-3-(2-(4-(2-morfolino-2-oxoetil)fenilamino)pirimidin-4- il)fenil)benzamida;
44erc-butil-N-(2-metil-3-{2-(4-(-4-morfolino-4-carbonil)-fenilamino)pirimidin-4- il} fenil)benzamida;
4-terc-butil-N-(2-fluor-3- {2-[4-( 1 -oxo-1 À4-tiomorfolin-4-il)fenilamino]pirimidin-4- i 1} feni l)benzamida;
4-terc-butil-N-{2-metil-3-[6-(piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]fenil}benzamida;
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico {2-metil-3-[6-(piridin-2- ilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butilbenzóico {2-metil-3-[2-(4-metilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4- il]-fenil}-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {2-metil-3-[2-(4-
metilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-etilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil- fenil}-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-etilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil} -amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-propilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(2-metoxi- etilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2-carboxí Iico (3 - {2- [4-(3 -metoxi- propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(3-etoxi-propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin- 4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(3-etoxi-
propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(3-isopropoxi-propilcarbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(3-butoxi- propilcarbamoil)-fenilamino]^irimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(l,l-dimetil-propilcarbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-( 1,1 -dimetil- propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(l,2-dimetil-propilcarbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(l,2-dimetil- propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(3-metil- butilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-amida; Acido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(l-etil-propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4- il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(l-etil-
propilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(2-metil- butilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Acido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(l-metil-hexilcarbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(l-metil- hexilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida; Acido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-terc-butilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-terc-butilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-isopropilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil}-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-isopropilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-isobutilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil}-amida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-isobutilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-terc-butilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-sec-butilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-allilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil- fenil}-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-allilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil} -amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(ciclopropilmetil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(ciclopropilmetil- carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; Acido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-ciclopropilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 2-metil-fenil} -amida;
Acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-ciclopropilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-ciclobutilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-ciclopentilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 2-metil-fenil} -amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-ciclohexilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil} -amida; Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-cicloheptilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 2-metil-fenil} -amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-ciclooctilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(2-ciclohex-l-enil-etilcarbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(2-ciclohex-l-enil- etilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(2-metil-ciclohexilcarbamoil)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida; Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(4-metil-ciclohexilcarbamoil)- fenilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(4-metil- ciclohexilcarbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-dimetilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-dimetilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(metil-etil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(metil-propil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(3-metil- propil-carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida; Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(isopropil-metil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(isopropil-metil- carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(butil-metil-carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(butil-metil- carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(terc-butil-metil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(terc-butil-metil- carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-dietilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil}-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico {3-[2-(4-dietilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(etil-isopropil-carbamoil)-fenilamino]-pirimidin- 4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(etil-isopropil- carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; Acido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(butil-metil-carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(butil-etil-carbamoil)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-dipropilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-diallilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {3-[2-(4-diallilcarbamoil- fenilamino)-pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-dibutilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil}-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(ciclohexil-metil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(ciclohexil-metil- carbamoil)-fenilamino] -pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Acido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(allil-metil-carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(allil-metil- carbamoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(pirrolidine-l-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(pirrolidine-l- carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida; Acido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(piperidine-l-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(piperidine-l- carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(2-metil-piperidine-l-carbonil)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(2-metil- piperidine-l-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(3-metil-piperidine-l-carbonil)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(3-metil- piperidine-1 -carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(ciclohexil-etil-carbamoil)-fenilamino]-pirimidin- 4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-dipentilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil} -amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(metil-fenetil-carbamoil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico {3-[2-(4-dibenzilcarbamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-2- metil-fenil}-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3- {2-[4-(benzil-metil- carbamoil)-íenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-arnida;
Acido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(2-etil-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; Acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(2-etil-piperidine-l- carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida;
Acido 4-terc-Butil benzóico (3-{2-[4-(4-benzil-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida;
Ácido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(4-metil-piperidine-l-carbonil)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(4-metil- piperidine-1 -carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(morfoline-4- carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida; Acido 4-terc-Butil benzóico (2-metil-3-{2-[4-(tiomorfoline-4-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il} -fenil)-amida;
Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (2-metil-3-{2-[4-(tiomorfoline- 4-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-amida;
4-terc-Butil-N- (3-{2-[4-(4-etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2- metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (3-{2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidine-l-carbonil)-fenilamino]-
pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (3-{2-[4-(2-hidroxi-etil-metilamino-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4- il} -2-metil-fenil)-benzamida; 4-terc-Butil-N- (3-{2-[4-(4-hidroximetil-4-metil-piperidine-l-carbonil)-fenilamino]-
pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-benzamida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(4-etil-piperazine-l-
carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(4-hidroxi-piperidine-
1 -carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il} -2-metil-fenil)-amida; Ácido 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [3-(6-{3-[l-hidroxi-2-
(isopropil-metil-amino)-etil]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-2-metil-fenil]-amida; Ácido 4,5,6,7-Tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (3-{2-[4-(etil-metil-carbamoil)-
fenilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-amida; e 4-terc-Butil-N- (3-{2-[4-(2,6-dimetil^iperidina-l-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-
il} -2-metil-fenil)-benzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses.
Os métodos de obtenção dos compostos originais descritos aqui serão familiares para aqueles com habilidade regular na especialidade, sendo os procedimentos apropriados descritos, por exemplo, no esquema de reação e no exemplo abaixo, e nas referências citadas aqui.
Esquema de Reação 1
Cl CI
NO2 HN Lr
ην r
f^N
Step 3
,^N
HN r
Step 4
Em referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 1, a uma solução com um excesso (cerca de 1,5 equivalentes) de um composto de Fórmula 101 e um composto de Fórmula 203 (ver Esquema de Reação 2 abaixo) em um solvente inerte adiciona-se cerca de 0,1 equivalente de tetrakis(trifenilfosfina)paládio e uma base como carbonato de sódio aquoso, por exemplo, 2M de carbonato de sódio aquoso. A mistura é aquecida até o refluxo por aproximadamente 24 h. O produto, um composto de Fórmula 103, é isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 2, a uma solução de um composto de fórmula 103 em um solvente inerte adiciona-se um excesso (como aproximadamente de 1,1 equivalentes) de fórmula NH2-A-L-G e 0,08 equivalente de l,r-bis(difenilfosfino) ferroceno e 0,03 equivalente de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e um excesso (como aproximadamente 2 equivalentes) de carbonato de césio. O tubo da reação é vedado e aquecido a cerca de 105° C por vários dias. O produto, um composto de Fórmula 105, é isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 3, uma solução de um composto de Fórmula 105 em um solvente prótico polar como o metanol é hidrogenada, usando por exemplo, paládio ou carbono a 10%. O produto, um composto de Fórmula 107, é isolado e opcionalmente purificado.
Em referência ao Esquema de Reação 1, Etapa 4, uma solução de um composto de Fórmula 107 e uma base como trietilamina em um solvente inerte é tratada gota a gota com cerca de um equivalente de um composto de fórmula R2-C(0)-C1. A mistura é agitada à temperatura ambiente aproximadamente 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 109, é isolado e opcionalmente purificado.
Esquema de Reação 2
O2N
Step 1
O2N
201 203
Em referência ao Esquema de Reação 2, Etapa 1, a uma suspensão de um composto de Fórmula 201, bis(pinacolato)diboro, e uma base como o acetato de potássio adiciona-se cerca de 0,03 equivalente de complexo [1,1' bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1). A reação é aquecida a cerca de 85° C por aproximadamente 20 h. O produto, um composto de Fórmula 203, é isolado e opcionalmente purificado.
Em algumas concretizações, as entidades químicas descritas aqui são administradas com uma composição ou formulação farmacêutica. Consequentemente, a invenção fornece formulações farmacêuticas que incluem no mínimo uma entidade química escolhida a partir de composto de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas desses, juntamente com no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de transportadores, adjuvantes, e excipientes.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis devem ser suficientemente de alta pureza e baixa toxicidade para torná-los adequados para administração ao animal que está sendo tratado. O veículo pode ser inerte ou pode possuir benefícios farmacêuticos. A quantidade de veículo empregado em conjunto com a entidade química é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária da entidade química.
Transportadores exemplares farmaceuticamente aceitáveis ou
componentes desses são açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho ou de batata; celulose e seus derivados, como carboximetil cellulose de sódio, etil celulose, e metil celulose; pó de tragacante; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos sintéticos; óleos vegetais, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho; polióis como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ácido algínico; solução tampão de fosfato; emulsificantes, como os TWEENS; agentes umidifícantes, como lauril sulfato de sódio; agentes corantes; agentes aromatizantes; agentes para compressão; estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e soluções tampão de fosfato.
Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica, os quais não interferem substancialmente com a atividade da entidade química da presente invenção. Concentrações efetivas de no mínimo uma entidade química escolhida a
partir de compostos da Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos e misturas desses, são misturados com um veículo adequado farmaceuticamente aceitável. Em exemplos nos quais a entidade química exibe solubilidade insuficiente, podem ser usados métodos para solubilizar compostos. Tais métodos são conhecidos para pessoas habilitadas na especialidade, e incluem, mas não se limitam ao uso de com solventes, como o dimetilsulfóxido (DMSO), surfactantes, como o TWEEN, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
Após a mistura ou adição da entidade química descrita aqui, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade da entidade química do veículo escolhido. A concentração efetiva suficiente para melhorar os sintomas da doença tratada pode ser determinado empiricamente. Entidades químicas descritas aqui podem ser administradas por via oral, tópica, parenteral, intravenosa, por injeção intramuscular, por inalação ou spray, sublingual, transdérmica, via administração bucal, retal, ou uma solução oftálmica, ou por outros meios, em formulações de dosagem unitária.
As formulações de dosagem adequadas para uso oral incluem, por
exemplo, tabletes, pastilhas, comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou gelatinosas moles, ou xaropes e elixires. As composições voltadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes, tais como agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, com o fim de fornecer preparações farmaceuticamente saborosas e palatáveis. Em algumas concretizações, as formulações orais contêm de 0,1 a 99% de no mínimo uma entidade química descrita aqui. Em algumas concretizações, as formulações orais contêm no mínimo 5% (% de peso) de no mínimo uma entidade química descrita aqui. Algumas concretizações contêm de 25% a 50% ou de 5% a 75% de no mínimo uma entidade química descrita aqui.
Composições administradas por via oral também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, elixires, tinturas, xaropes e semelhantes. Os transportadores adequados e farmaceuticamente aceitáveis para preparação de tais compostos são bem conhecidos na especialidade. Formulações orais podem conter conservantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, como a sacarose ou sacarina, agentes para disfarçar gosto, e agentes corantes.
Os componentes típicos de transportadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um emoliente.
As entidades químicas descritas aqui podem ser incorporadas em preparações orais líquidas como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, por exemplo. Além disso, as formulações contendo essas entidades químicas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes suspensores (por ex. xarope de sorbitol, metil celulose, glicose/açúcar, xarope, gelatina, hidroxoetil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio, e gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsificantes (por ex. lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia), veículos não aquosos, os quais podem incluir óleos comestíveis (por ex., óleo de amêndoa, óleo de côco fracionado, silil ésteres, propileno glicol e álcool etílico), e conservantes (por ex., metil ou propil p- hidroxibenzoato e ácido sórbico).
Para uma suspensão, agentes suspensores típicos incluem metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, AVICEL RC-591, tragacante e alginato de sódio; agentes umidificantes típicos incluem lecitina e polisorbato 80; e conservantes típicos incluem metil parabeno e benazoato de sódio.
Suspensões aquosas contêm o(s) material(ais) ativo(s) misturados com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes suspensores, por exemplo, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacante e goma de acácia; agentes dispersantes ou umidificantes; fostatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis de cadeia alifática longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como substituto de polioxietileno- sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, substituto de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n- propil p-hidroxibenzoato. Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão dos
ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de côco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes como aqueles mostrados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como ácido ascórbico.
Composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes emulsificantes adequados também podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacante, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácido graxos em hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano, ou produtos da condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente umidificante ou dispersante, agente suspensor e um ou mais conservantes. Agente umidifícantes ou dispersantes e agentes suspensores são exemplificados através daqueles mencionados acima.
Os tabletes incluem tipicamente adjuvantes convencionais farmaceuticamente aceitáveis como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose ou celulose; ligantes como amido, gelatina, e sacarose. Desintegrantes como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes como dióxido de silicone podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura em pó. Agentes corantes, como corantes FD&C podem ser adicionados para dar uma aparência diferente. Agentes adoçantes e aromatizantes, tais como aspartame, sacarina, mentol, hortelã, e sabores de frutas podem ser adjuvantes úteis para tabletes mascáveis. Cápsulas (incluindo formulações de liberação única ou prolongada) incluem geralmente um ou mais diluentes sólidos mostrados acima. A seleção dos componentes transportadores depende geralmente de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade de duração.
Tais composições também podem ser revestidas pelos métodos convencionais, geralmente com revestimentos de pH ou dependentes do tempo de desintegração, de modo que a entidade química seja liberada no trato gastrointestinal nas adjacências da aplicação tópica desejada, ou em vários períodos para prolongar a ação desejada. Tais formas de dosagem incluem, mas não se limitam a, uma ou mais formas a partir de ftalato acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, revestimentos com Eudragit, ceras e goma- laca.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas com cápsulas duras de gelatina, em que os ingredientes ativos são misturados como um diluente sólido inerte, como por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulin, ou como cápsulas moles de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com água ou em meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensão
estéril injetável, oleaginosa ou aquosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o conhecimento na especialidade, usando os agentes dispersantes ou umidifícantes adequados e os agentes suspensores que foram mencionados acima. A preparação estéril injetável também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um veículo não tóxico e parentalmente adequado, por exemplo, como uma solução de 1,3- butanodiol. Entre os veículos aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou suspensor. Com esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oléico podem ser úteis nas preparações injetáveis.
As entidades químicas descritas aqui podem ser administradas por via parenteral em meio estéril. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, técnicas de injeção ou infusão intratecal. As entidades químicas descritas aqui, dependendo do veículo e da concentração usada, podem ser suspendidas ou dissolvidas no veículo. Favoravelmente, os adjuvantes como anestésicos locais, conservantes e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo. Em muitas composições para administração parenteral, o transportador inclui no mínimo 90% por peso da composição total. Em algumas concretizações, o transportador para administração parenteral é escolhido a partir de propileno glicol, etil oleato, pirrolidona, etanol, e óleo de gergelim.
As entidades químicas descritas aqui podem também ser administradas na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas pela mistura da droga com um excipiente adequado não irritante, que seja sólido em temperaturas normais, mas líquido em temperatura retal, e portanto derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem a manteiga de cacau e polietileno glicóis.
As entidades químicas descritas aqui podem ser formuladas para aplicação local ou tópica, como para aplicação tópica para a pele e membranas mucosas, como dentro dos olhos, e na forma de géis, cremes e loções, e para aplicação nos olhos. As composições tópicas podem estar em qualquer forma incluindo, por exemplo, soluções, cremes, unguentos, géis, loções, leites, limpadores, hidratantes, sprays, adesivos, e semelhantes.
Tais soluções podem ser formuladas como soluções isotônicas a 0,01% a
10%, pH de 5 a 7, com os sais apropriados. As entidades químicas descritas aqui também podem ser formuladas para administração transdérmica como um adesivo transdérmico.
As composições tópicas incluem no mínimo uma entidade química descrita aqui podem ser misturadas com vários materiais transportadores bem conhecidos da especialidade, como por exemplo, água, alcoóis, gel de babosa, alantoína, glicerina, óleos de vitamina AeE, óleo mineral, propileno glicol, PPG-2 propionato miristil, e semelhantes.
Outros materiais adequados para uso em transportadores tópicos incluem, por exemplo, emolientes, solventes, umectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um desses tipos de materiais, os quais podem ser usados isoladamente ou como misturas de um ou mais materiais, são os seguintes:
Emolientes representativos incluem estearil álcool, monoricinoleato de gliceril, monostearato de gliceril, propano-l,2-diol, butano-l,3-diol, óleo de marta, álcool cetílico, iso-propil isoestearato, ácido esteárico, iso-butil palmitato, isocetil estearato, álcool oleil, isopropil laurato, hexil laurato, decil oleato, octadecan-2-ol, isocetil álcool, cetil palmitato, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, iso-propil miristato, iso-propil palmitato, iso-propil estearato, butil estearato, polietileno glicol, trietileno glicol, lanolina, óleo de gergelim, óleo de côco, óleo de arachis, óleo de castor, álcoois de lanolina acetilados, petróleo, óleo mineral, butil miristato, ácido isoesteárico, ácido palmitico, isopropil linoleato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato, e miristil miristato; propelentes, como propano, butano, iso-butano, dimetil éter, dióxido de carbono, e oxide nitroso; solventes, como etil álcool, cloreto de metileno, iso-propanol, óleo de castor, etilenoglicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoetil éter, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, tetrahidrofurano; umectantes, glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sódio, colágeno solúvel, dibutil ftalato, e gelatina; e pós, como giz, talco, terra fuller, caulin, amido, gomas, dióxido de silicone coloidal, poliacrilato de sódio, esmectitas tetraalquilamônio, esmectitas trialquilarilamônio, silicato de alumínio e magnésio quimicamente modificado, argila montmorilonita quimicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, sílica defumada, polímero carboxivinil, carboximetil celulose de sódio, e monoestearato de etilenoglicol.
As entidades químicas descritas aqui também podem ser topicamente administradas na forma de sistemas de entrega lisossômicos, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas muitilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, como colesterol, estearilamina e fosfatidilcolinas.
Outras composições úteis para alcançar a entrega sistêmica da entidade química incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições abrangem tipicamente uma ou mais substâncias solúveis de preenchimento como sacarose, sorbitol e manitol, e ligantes como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose, e hidroxipropil metilcelulose. Os agentes glidantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes, e aromatizantes apresentados acima também podem ser incluídos.
Composições para inalação podem ser tipicamente fornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas como um pó seco ou na forma de aerosol usando um propelente convencional (por ex., diclorodifluormetano ou triclorofluormetano). As composições da presente invenção podem também incluir
opcionalmente um intensificador de atividade. O intensificador de atividade pode ser escolhido a partir de uma variedade de moléculas que funcionam de diferentes modos para intensificar os efeitos terapêuticos das entidades químicas descritas aqui. Classes particulares de intensificadores de atividade incluem intensificadores de penetração na pele e intensificadores de absorção.
As composições farmacêuticas da invenção também podem conter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidos a partir de uma ampla variedade de moléculas, que podem funcionar de diferentes modos para intensificar os efeitos terapêuticos de no mínimo uma entidade química descrita aqui. Esses outros agentes ativos opcionais, quando presentes, são tipicamente empregados em composições da invenção em um nível que varia de 0,01% a 15%. Algumas concretizações contêm de 0,1% a 10% por peso da composição. Outras concretizações contêm de 0,5% a 5% por peso da composição.
A invenção inclui formulações farmacêuticas embaladas. Tais formulações embaladas incluem uma composição farmacêutica que abrange no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos e misturas desses, e instruções de uso da composição para tratar um mamífero (normalmente um paciente humano). Em algumas concretizações, as instruções são para uso da composição farmacêutica no tratamento de um paciente que sofra de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk e/ou inibição de células B e/ou atividade de células mielóides. A invenção pode incluir o fornecimento de informação sobre a prescrição; por exemplo, para um paciente ou provedor de serviços de saúde, ou como um rótulo em uma formulação farmacêutica embalada. A informação de prescrição pode incluir, por exemplo, informação sobre a eficácia, dosagem e administração, contraindicação e reações adversas relacionadas à formulação farmacêutica.
Em todas as formulações anteriores, as entidades químicas podem ser administradas sozinhas, como misturas, ou em combinação com outros agentes ativos. Consequentemente, a invenção inclui um método de tratamento de um
paciente, por exemplo, um mamífero, como um humano, que tenha uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, incluindo a administração ao paciente que tenha essa doença, de uma quantidade efetiva de no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas desses.
No grau em que a Btk esteja envolvida na doença, alívio da doença e seus sintomas, o tratamento preventivo e profílático está dentro do escopo desta invenção. Em algumas concretizações, as entidades químicas descritas aqui também podem inibir outras quinases, de modo que o alívio da doença e seus sintomas, tratamento preventivo e profílático dos estados associados a essas quinases também estejam dentro do escopo desta invenção.
Os métodos de tratamento também incluem a inibição da atividade de Btk e/ou a inibição da atividade de células B e/ou células mielóides, pela inibição da ligação do ATP ou da hidrólise pela Btk ou por outro mecanismo, in vivo, em um paciente que sofra de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, pela administração de uma concentração efetiva de no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas desses. Um exemplo de uma concentração efetiva seria a concentração suficiente para inibir a atividade de Btk in vitro. Uma concentração efetiva pode ser garantida experimentalmente, por exemplo, através de um ensaio para avaliar a concentração sangüínea da entidade química, ou teoricamente, pelo cálculo da biodisponibilidade.
Em algumas concretizações, o estado responsivo à inibição da atividade de Btk e/ou atividade de células B e/ou células mielóides consiste em câncer, transtorno ósseo, transtorno alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.
A invenção inclui um método de tratamento a um paciente que tenha câncer, transtorno ósseo, transtorno alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, através da administração de uma quantidade efetiva de no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas desses.
Em algumas concretizações, os estados e doenças que podem ser afetados com o uso das entidades químicas descritas aqui incluem, mas não se limitam a:
Estados alérgicos incluem eczema, rinite alérgica ou coriza, febre do feno, bronquite asmática, urticárias e alergias alimentares, e outros estados atópicos. doenças autoimunes e/ou inflamatórias. incluindo, mas não se limitando a psoríase, doença de Crohn, síndrome do cólon irritável, doença de Sjogren, rejeição a enxerto de tecido, e rejeição hiperaguda de órgão transplantados, asma, lúpus eritematoso sistêmico, (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite (associada à ANCA e outra vasculhes) estados hemolíticos autoimunes e trombocitopênicos, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar), aterosclerose, artrite reumatóide, osteoartrite, púrpura trobocitopênica idiopática crônica (ITP), doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes mellitus (tipo 1), choque séptico, miastenia grave, colite ulcerativa, anemia aplástica, doença celíaca, granulomatose de Wegener e outras doenças em que as células e anticorpos surgem e são direcionados contra os próprios tecidos do indivíduo;
reações inflamatórias agudas, incluindo, mas não se limitando a, queimaduras solares, doença inflamatória pélvica, doença do cólon irritável, uretrite, ulvite, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, e colocistite, e câncer, incluindo, mas não se limitando a malignidades hematológicas, como linfoma de células B, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógica crônica, leucemia linfocítica crônica e aguda, leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, e outras doenças que são caracterizadas por câncer do sangue e do sistema linfático.
transtornos ósseos, incluindo, mas não se limitando a osteoporose.
A Btk é uma inibidora conhecida da apoptose em linfoma de células B. A apoptose defectiva contribui para a patogênese e resistência a drogas de leucemias e linfomas humanos. Portanto, é fornecido também um método para promover ou induzir a apoptose em células que expressam Btk incluindo o contato da célula com no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses.
A invenção fornece métodos de tratamento em que no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, é o único agente ativo para um paciente e também inclui métodos de tratamento nos quais no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas desses, é dada a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
Portanto uma concretização da invenção fornece um método de tratamento de câncer, transtorno ósseo, transtorno alérgico, e/ou doença autoimune e/ou inílamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, que inclui a administração a um paciente que precise de uma quantidade efetiva de no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas desses, juntamente com um segundo agente ativo, que pode ser útil para o tratamento de câncer, transtorno ósseo, transtorno alérgico, e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. Por exemplo, o segundo agente pode ser um terapêutico antiinflamatório. O tratamento com o segundo agente ativo pode ser feito antes, simultaneamente ou após o tratamento com no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas desses. Em certas concretizações, no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos da Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não- covalentes, pró-fármacos, e misturas desses, é combinada com um agente ativo na forma de uma dosagem única. As terapêuticas antitumorais adequadas que podem ser usadas em combinação com no mínimo uma entidade química descrita aqui incluem, mas não se limitam a, agentes quimioterápicos, por exemplo, mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etoposide, doxorubicin, ou uma combinação de inclua no mínimo um dos agentes quimioterápicos citados. Agentes antitumorais radioterapêuticos também podem ser usados, sozinhos ou em combinação com agentes quimioterápicos.
As entidades químicas descritas aqui podem ser úteis como agentes quimiosensitivos, e portanto, podem ser úteis em combinação com outras drogas quimioterápicas, em particular drogas que induzem a apoptose.
Também é apresentado aqui um método para o aumento da sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, incluindo a administração a um paciente que sofra quimioterapia com um agente quimioterapêutico juntamente com no mínimo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
Exemplos de outras drogas quimioterapêuticas que podem ser usadas em combinação com as entidades químicas descritas aqui incluem inibidores da topoisomerase I (camptotesina ou topotecan), inibidores da topoisomerase II (por ex. daunomicina e etoposide), agentes alquilantes (por ex. ciclofosfamida, melfalan e BCNU), agentes direcionados à diretubulina (por ex. taxol e vinblastina), e agentes biológicos (por ex. anticorpos como a anti-CD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citoquinas), inibidores da tirosina quinase (por ex., Gleevac), e semelhantes.
São incluídos aqui métodos de tratamento em que no mínimo uma entidade química escolhida a partir de compostos da Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, é administrada com um agente antiinflamatório. Agentes antiinflamatórios incluem, mas não se limitam a NSAIDs, inibidores da enzima ciclooxigenase específicos para COX-2 e não específicos, compostos de ouro, corticosteróides, metotrexato, antagonistas receptores do fator de necrose tumoral (TNF), imunossupressores e metotrexato.
Exemplos de NSAIDs incluem, mas não se limitam a ibuprofen, flurbiprofen, naproxen e naproxen sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacin, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofen, nabumetona sódica, sulfasalazine, tolmetin sódico, e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos da COX-2 (i.e., um composto que iniba a COX-2 com um IC50 que seja no mínimo 50 vezes inferior ao IC50 para COX-1) tal como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib. Em outra concretização, o agente antiinflamatório é um salicilato. Os
salicilatos incluem, mas não se limitam a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato sódico, e salicilatos de colina e magnésio.
O agente antiinflamatório também pode ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser escolhido a partir de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, e prednisona.
Em concretizações adicionais o agente terapêutico antiinflamatório é um composto de ouro como tiomalato sódico de ouro ou auranofin.
A invenção também inclui concretizações em que o agente antiinflamatório é um inibidor metabólico como um inibidor da dihidrofolato redutase, como metotrexato ou um inibidor da dihidroorotato desidrogenase, como o leflunomide.
Outras concretizações da invenção se referem a combinações em que no mínimo um composto antiinflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, como o entanercept, infliximab e adalimumab (Humirá") que são anticorpos monoclonais anti-TNF alfa. Ainda outras concretizações da invenção se referem a combinações em
que no mínimo um agente ativo é um composto imunossupressor como o metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprine, ou micofenolato mofetil.
Níveis de dosagem da ordem de, por exemplo, de 0,1 mg a 140 mg por quilograma de peso corpóreo por dia podem ser úteis no tratamento dos estados mencionados acima (0,5 mg a 7 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração. Formas de dosagem unitária contêm geralmente de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo.
A freqüência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença específica tratada. Em algumas concretizações, por exemplo, para o tratamento de um transtorno alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória, usa-se o regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos. Em algumas concretizações, usa-se o regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia. Deve ser entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de drogas, e da severidade da doença específica em um paciente que seja submetido à terapia.
A forma rotulada de um composto da invenção pode ser usada como
diagnóstico para identificação e/ou obtenção de compostos que têm a função de modulação da atividade de uma quinase, conforme descrito aqui. Os compostos da invenção podem ser adicionalmente usados para bioensaios de validação, otimização, e padronização.
O termo "rotulados" significa que o composto é direta ou indiretamente
rotulado com um rótulo que apresenta um sinal detectável, por ex. radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticorpos, partículas com partículas magnéticas, etiquetas quimioluminiscentes, ou moléculas de ligação específicas, etc. Moléculas de ligação específicas incluem pares, como biotina e streptavidina, digoxina e antidigoxina etc.
Para membros de ligação específicos, o membro complementar deve ser rotulado normalmente com uma molécula que favorece a detecção, de acordo com os procedimentos conhecidos, como descrito acima. O rótulo pode apresentar direta ou indiretamente um sinal detectável.
A invenção também é ilustrada através dos seguintes exemplos não
limitantes.
Exemplo 1 O
4-terc-butil-N-(2-metil-3-{2-(4-(morfolino-4-carbonil)-fenilamino)pirimidin-4- il}fenil)benzamida;
5
Morfolin-4-il-(4-nitrofenil)metanona (1).
agitador magnético foi preenchido com cloreto de 4-nitrobenzoil (11,0 g, 59,5 mmol) seguido por cloreto de metileno (50 mL) e a mistura foi esfriada até O0C em banho de gelo. Logo depois adicionou-se morfolina (20,0 g, 229 mmol) gota a gota à solução. O banho de gelo foi então retirado e a reação agitada por 2 dias a temperatura ambiente.
Após esse período a suspensão resultante foi separada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e cloreto de metileno (100 mL). A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 100 mL), e os extratos orgânicos foram reunidos e secos sobre sulfato de sódio. Após a remoção do sulfato de sódio por fíltração, o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir morfolin-4-il-(4-nitrofenil)metanona (15,2 g) como
um sólido amarelo claro, mp 90-91 0C.
o
(i)
10
Um frasco de fundo redondo e gargalo simples equipado com um
(4-Aminofenil) morfolin-4-il-metanona (2). H2N
O
C
O—7
(2)
Uma garrafa de hidrogenação de Parr de 500 mL foi purificada com
nitrogênio e preenchida com morfolin-4-il-(4-nitrofenil)metanona (1) (6,79 g, 23,9 mmol) paládio em carbono a 10% (50% peso úmido, l,07g peso seco) e metanol (150 mL). A garrafa foi evacuada, preenchida com gás hidrogênio até uma pressão de 50 psi e misturada por 1 hora e meia em um reator de hidrogenação de Parr. O hidrogênio foi então evacuado e o nitrogênio colocado dentro da garrafa. O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de Celite 521, a massa filtrante lavada com metanol (100 mL) e o filtrado foi concentrado a vácuo. A recristalização da goma clara resultante a partir de um mistura quente de etil acetato (20 a 30 mL) e hexanos (5 a 10 mL) produziu (4-aminofenil)morfolin-4-il-metanona (4,94 g) como um sólido branco, mp 130-132 °C; MS (ESI+) m/z 207 (M+H).
2-cloro-4-(2-metil-3-nitrofeniI) pirimidina (3).
condensador e filtro magnético foi preenchido com 2,4-dicloropirimidina (17,0 g, 114 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil)-[l,3,2]dioxaborolano (20,0 g, 76,0 mmol) e uma mistura 4:1 de benzeno e metanol (500 mL) e a solução foi degaseificada através borbulhamento de nitrogênio por 15 minutos. Adicionou-se então Tetrakis (trifenilfosfína)paládio (8,78 g, 7,60 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2M (80 mL) e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 24 horas. Após esse tempo a reação
NO2
(3)
Um frasco de fundo redondo e gargalo simples de 1 L equipado com um foi esfriada à temperatura ambiente, adicionou-se água (250 mL) e a mistura de reação foi extraída com etil acetato (3 x 250 mL). Os extratos orgânicos reunidos íoram lavados com água (200 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 χ 200 mL) seguido por salmoura (200 mL), e então secos sobre sulfato de magnésio. O agente secante foi removido por filtração, o filtrado concentrado a vácuo, e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna. O material resultante foi ainda purificado por trituração com éter (50 mL) para fornecer 2-cloro-4-(2-metil-3-nitro-fenil)-pirimidina (4,99 g) como um pó amarelo claro: mp = 138 - 139 °C; MS (APCf) m/z 249 (M).
{4-[4-(2-Metil-3-nitrofeniI) pirimidin-2-ilamino]fenil}morfolin-4-il-metanona (4).
o
Um tudo de reação de 50 mL equipado com um agitador magnético foi preenchido com 2-cloro-4-(2-metil-3-nitro-fenil)-pirimidina (3) (191 mg, 0,765 mmol) e 1,4-dioxano (15 mL). Após espalhar a solução resultante com nitrogênio por 15 minutos adicionou-se (4-aminofenilmorfolin-4-il-metanona (2) (173 mg, 0,839 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (35 mg, 0,063 mmol),
tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (23 mg, 0,025 mmol) e carbonato de césio (500 mg, 1,53 mmol). O tubo de reação foi então vedado e aquecido a 105°C por 4 dias. Após esfriamento a temperatura ambiente, a reação foi separada em uma solução de cloreto de sódio a 10% em água (275 mL) e cloreto de metileno (75 mL). A fase aquosa foi separada em reextraída com cloreto de metileno (2 χ 75 mL). Os extratos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de sódio, e após remoção do agente secante por filtração, foi evaporado a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia instantânea produziu {4-[4-(2-metil-3-nitrofenil)pirimidin-2-ilamino]fenil}morfolin-4- il-metanona (258 mg) como um sólido branco marfim, mp 187-188 °C; MS (ESI+) m/z 420 (M+H). {4-|4-(3-Amino-2-metilfeniI) pirimidin-2-ilamino] fenil}morfolin-4-il-metanona (5).
o
(5)
5
Uma solução de {4-[4-(2-metil-3-nitrofenil)pirimidin-2- ilamino]fenil}morfolin-4-il-metanona (4) (503 mg, 1,20 mmol) em metanol (150 mL) foi hidrogenada usando paládio a 10% em carbono (50% peso úmido, 215 mg peso seco) para produzir o produto bruto. O material bruto foi dissolvido em ácido hidroclórico 2 N (250 mL), a solução acídifera foi lavada com etil acetato (3 χ 100 mL) e as camadas orgânicas foram descartadas. A camada aquosa foi esfriada em um banho de gelo, basificada ao pH 10 como hidróxido de sódio aquoso e extraída com cloreto de metileno (4 χ 100 mL). Os extratos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de sódio e, após a remoção do agente secante por filtração, evaporado a vácuo para produzir {4-[4-(3-amino-2-metilfenil) pirimidin-2-ilamino] fenil} morfolin-4-il- metanona (404 mg) como um sólido amarelo claro: mp 183-184 °C; MS (ESI+) m/z 390 (M+H).
4-terc-butil-N-(2-metil-3-{2-(4-(morfoIino-4-carbonil)-fenilamino)pirimidin-4- il}fenil)benzamida (6); ο
(6)
Uma solução de {4-[4-(3-amino-2-metilfenyl) pirimidin- ilamino]fenil}morfolin-4-il-metanona (5) (105mg, 0,27mmol), e trietilamina (0,06 mL,0,40mmol) em THF (5mL) foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de 4-t-butilbenzoil (53mg, 0,27mmol) em THF (5mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se água e o aquoso foi extraído com etil acetato (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (2 χ 30 mL) e salmoura (1 χ 30 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com dietil éter e filtrado para dar 4-terc-butil-N-(2-metil-3-{2- [4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-benzamida (42mg) como um sólido creme, MS m/z 550.4 (M+H).
Exemplo 2
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos
similares àqueles descritos no Exemplo 1.
MW MH+ m/z S 1 N^N γΟ 563,69 564,24 ^VYj 0 MW MH+ m/z O 549,66 550,41 O H F N^N 557,68 558,32 CXyrCfr 437,22 438,14 a. 441,16 442,09 OQ O -NH V==/ 0 493,25 494,08 Nv /)-K V v_^\===/ VJ uyr / -NH \==/ 0 497,19 498,02 ÇhO O \ ^—\ /—nh mn—^ \-NH \=/ 0 507,26 508,09 MW MH+ m/z O J-^ ^-N /===\κ /-S ν -$ ^-NH ' HN-/ ^-NH \=/ ο 511,20 512,03 ο ^ 0 y-ryJr ^-NH V=/ q 521,28 522,10 c^xCrkCXrW 537,27 538,08 / ^—° 541,21 542,03 \-^ ^--N^ ^ R-^^^^^ 555,23 556,03 ϋ ^rvri, 565,31 566,10 569,25 570,05 O ο r 579,32 580,12 MW MH+ m/z ^rCLr-- 597,28 598,08 549,31 550,13 O ■ HN-- K / r\ çyr\ ° 553,25 554,06 549,31 550,12 K /=VZnX ° 553,25 554,06 / N-NH X==V Q 553,25 554,06 O A-Λ ^-/ /==\ /- -\ χ-P y-NH ' ΗΝ-/ J-NH \ ' O 549,31 550,13 MW MH+ m/z Vw ^r-O-X / xO CVan ° 553,25 554,06 o 553,25 554,06 O 577,34 578,14 o ^^^^^^ 581,28 582,08 o O -NH N-' Λ-N V- - / o nW 535,29 536,10 -NH N-' \-N V ■■■/ o 539,24 540,05 Ç^Q Q O r-λ )-N )-C )-' \ y-C y-NH / HN-/ J-NH \==y O 521,28 522,09 MW MH+ m/z \-NH N-' nO 525,22 526,04 535,29 536,11 O / HN-^ ÀYxS 539,23 540,05 O \-NH \ / 0 535,29 536,11 >-NH ^-' 0 539,23 540,05 . /—\ 0 K>v yjK /-NH N-' \-N /=\ ° 519,26 520,09 ^--NH N-' \-N^ J-(' O 523,20 524,03 MW MH+ m/z ο Ο 533,28 534,10 1XI Κ>Λ Wn \ ,-NH Ν-' >-N \ / ο 4 \J~Aj 537,22 538,04 ο O W-A0 \ y~\) 519,26 520,09 \ V\ ) 523,20 524,03 ΑΚΚ. νΚ" \ /—νη — /—\ \ / 537,22 538,03 V-O- Q-NH V......7 ----- Ν V ...../ ο 547,30 548,10 ΛΛ-^-hO-ν. VJn^" ( )-NH Ν-' /-\ O 565,25 566,05 MW MH+ m/z 575,33 576,13 (J)Oh/ 593,28 594,08 VOv vrf^ 587,33 588,12 O ,-. \—S Ηγ\ \ /"Λ --- -NH N-' \-N \ ( o \ / / 591,27 592,07 o /==\ HN-\ / 575,33 576,12 575,33 576,14 579,27 580,06 -N '-' O \ 507,26 508,06 MW MH+ m/z -N \==/ \Q 511,20 512,00 t^rrVi r o 521,28 522,07 c^XxsXirC 535,29 536,08 539,24 540,02 535,29 536,08 yO n ° 539,24 540,08 η 549,31 550,08 MW MH+ m/z ο / NH 553,25 554,03 i^rrri+ 549,31 550,10 553,25 554,05 λ-N^ \=/ ^0 535,29 536,08 O > \ ^J-^ Λ> 0~0 539,24 540,02 ^-' ' O 549,31 550,08 553,25 554,03 MW MH+ m/z O ο 563,33 564,10 O S^ ^ (^^^Jj ΝΗ 567,27 568,04 O VxoV 563,33 564,09 ο w 559,29 560,07 δ ί O ΑΛ 563,24 564,01 591,36 592,11 O sVysTI 9 O 575,33 576,09 MW MH+ m/z O _/ NH CCy^ Q 579,27 580,03 õ t^YYYl Cj 533,28 534,06 O / NH ^rVVl Cj o 537,22 538,01 o O 533,28 534,06 O 537,22 538,01 o O MJ^n X/H W \ }~i ) 547,29 548,08 MW MH+ m/z o yj \ ) / 551,24 552,01 ο cYrVi γ ο 561,31 562,08 -O 565,25 566,02 0 1SIH 561,31 562,08 υ / Jj^ NH ccTYsIY Λ 565,25 566,02 Õ ^YYsYl 9 Y/N k/yV O I 589,34 590,11 O 619,39 620,15 MW MH+ m/z O 597,31 598,08 ^ " ^--NH V HN-^ ^^^^ ) Ό-Ο O 659,33 660,10 XXfP 587,24 588,02 0 575,33 576,09 -{Η Λ-Γ^^ 579,27 580,04 637,34 638,12 ο 561,31 562,09 MW MH+ m/z ο " ^xXCxfCr 565,25 566,04 O 553,21 554,01 - /-χ 0 O \J-\J 565,25 566,05 O 569,19 569,98 0 576,32 577,08 Ó^yCT Ό ° 563,29 564,09 MW MH+ m/z 0 ^ XXXKr. v - " Xa< 0 537,27 538,08 0 HO—' V W N-^N , H 591,32 592,11 ^rV - ^XjrxxtCr 0 580,26 581,02 O HO-^^ ^^NH W^S ι η rO Kj? o 567,23 568,01 ^rY « Xx 569,28 570,46 ( O /=X N— V- NH / HN-C /)—/ 525,22 526,01 >ρΧ H O ' 575,33 576,16 Exemplo 3 Ensaio Bioquímico de Btk
Segue abaixo um procedimento generalizado para um ensaio bioquímico padrão de quinase Btk que pode ser usado para testar compostos deste pedido.
Uma mistura principal menos enzima Btk é preparada contendo tampão de quinase de célula sinalizadora IX (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM beta- glicerofosfate, 2 mM ditiotreitol, 0,1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0,5 μΜ de substrato
2 de peptídeo Biotinilado Promega PTK , e BSA a 0,01% . Uma mistura principal mais enzima Btk é preparada contendo tampão de quinase de célula sinalizadora IX, 0,5 μΜ
de substrato 2 de peptídeo Biotinilado Promega PTK , e 100 ng/well (0,06 mU/well) de enzima Btk. A enzima Btk é preparada como mostrado a seguir: A Btk selvagem humana de completa (número de acesso NM-000061) com um V5 C-terminal e rótulo 6x His foi subclonada para dentro do vetor pFastBac fazendo com que o baculovirus transporte seu Btk rotulado como epitope. A geração do baculovirus é feita com base nas instruções detalhadas da Invitrogen e seu protocolo publicado "Bac-toBac Baculovirus Expression Systems" (Cat. Nos. 10359-016 e 10608-016). O vírus Passage
3 é usado para infectar células Sf9 para superexpressar a proteína Btk recombinante. A proteína Btk é então purificada até a homogeneidade usando uma coluna Ni-NTA. A
pureza da preparação de proteína final é maior do que 95% com base na coloração sensível a Sypro-Ruby. Uma solução de 200 μΜ ATP é preparada em água e ajustada ao pH 7,4 com NaOH IN. Uma quantidade de 1,25 μι de compostos em 5%DMSO é transferida para uma microplaca de poliestireno Costar em Vi área. Os compostos são testados unicamente e com uma curva dose-resposta de 11 pontos (a concentração inicial é de 10 μΜ; diluição 1:2). Uma quantidade de 18,75 μι de mistura principal menos enzima (como controle negativo) e a mistura principal mais enzima é transferida para um microplaca de poliestireno Costar em V2 área. 5 μί de ATP 200 μΜ é adicionado à mistura na microplaca de poliestireno Costar em Vi área para obter uma concentração final de ATP de 40 μΜ. Deixa-se a reação incubar por 1 hora a temperatura ambiente. A reação é interrompida com tampão de detecção Perkin Elmer IX contendo 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC, el nM PT66 Ab. A placa é lida com o uso de fluorescência resolvida no tempo com um Perkin Elmer da Envision usando filtro de excitação de 33 nm, filtro de emissão de 665 nm, e um segundo filtro de emissão de 615 nm. Os valores de IC50 são calculados posteriormente. Exemplo 4 Ensaio de Células de Ramos Btk
Outro procedimento generalizado para um ensaio padrão de quinase BTk que pode ser usado para testar compostos revelados neste pedido é mostrado a seguir.
Células ramos são incubadas a uma densidade de 0.5x107 células/ml na presença do composto teste por 1 hr a 37 0C. As células são então estimuladas por incubação com 10 μg/ml de IgM F(ab)2 anti-humano por 5 minutos a 37 0C. As células são feitas em bolinhas (pellets), Usadas e se leva a cabo um ensaio de proteínas com o lisado aclarado. Quantidades iguais de proteína de cada amostra passaram por SDS- PAGE e Western blotting com anticorpo antifosfoBtk (Tyr223) (Cell Signaling Technology #3531) para avaliar a autofosforilação de Btk ou um anticorpo anti-Btk (BD Transduction Labs #611116) para controlar as quantidade totais de Btk em cada lisado.
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Exemplo 5 Ensaio de Proliferação de Células B Outro procedimento generalizado para um ensaio padrão de proliferação de células B que pode ser usado para testar compostos revelados neste pedido é mostrado a seguir.
Células B são purificadas a partir de baços com 8 a 16 semanas de camundongos Balb/c usando um kit de isolamento (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090- 862) Os compostos testes são diluídos em 0,25% de DMSO e incubados com 2,5 χ IO5 de células B esplênicas de camundongo purificadas por 30 min antes da adição de 10μg/ml de um anticorpo anticamundongo IgM a (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) em um volume final de 100 μΐ. Após 24 horas de incubação, 1 μΟί3 de H-timidina é adicionado e as placas são incubadas por mais 36 horas antes da coleta com uso do protocolo do fabricante para o sistema de ensaio de absorção de SPA[3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). A fluorescência baseada em SPA- bead é contada em um contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Exemplo 6 Ensaio de Proliferação de Células T Um procedimento generalizado para um ensaio padrão de proliferação de células T que pode ser usado para testar compostos revelados neste pedido é mostrado a seguir.
Células T são purificadas a partir de baços com 8 a 16 semanas de camundongos Balb/c usando um kit de isolamento de célula T Pan (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861). Os compostos do teste são diluídos em 0,25% de DMSO e incubados com 2,5 χ IO5 de células T esplênicas purificadas de camundongos em um volume final de 100 μΐ em placas de fundo claro e liso pré-cobertos por 90 min a 37°C com 10 μ§/ιη1 cada de anticorpos anti-CD3 (BD # 553057) e anti-CD28 (BD # 553294). Após 24 horas de incubação, 1 μΟϊ de 3H-timidina é adicionado e as placas são incubadas por mais 36 horas antes da coleta com uso do protocolo do fabricante para o sistema de ensaio de absorção de SPA[3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130). A fluorescência baseada em SPA-bead é contada em um contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Exemplo 7
Ensaio de Inibição de CD86
Um procedimento generalizado para um ensaio padrão de proliferação de células B que pode ser usado para testar compostos revelados neste pedido é mostrado a seguir.
Esplenócitos totais de camundongos são purificados a partir de baços de camundongo Balb/c com 8 a 16 semanas através de Iise de células sangüíneas vermelhas (BD Pharmingen #555899). Os compostos do teste são diluídos em 0,5% de DMSO e incubados com 1,25 χ IO6 de esplenócitos em um volume final de 200 μΐ em placas de fundo claro e liso (Falcon 353072) por 60 min a 37°C. As células são então estimuladas com a adição de 15 μ^/πιΐ IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020), e incubadas por 24 hr a 37°C, 5% CO2. Após 24 horas de incubação, as células são transferidas para microplacas de fundo cônico e claro, e peletizadas por centrifugação a 1200 χ g χ 5 min. As células são pré-bloqueadas por meio de CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142), seguido por tripla coloração CD19-FITC (BD Pharmingen #553785), CD86-PE (BD Pharmingen #553692), e 7AAD (BD Pharmingen #51- 68981E). As células são agrupadas em um FACSCalibur BD e selecionadas na população CD1977AAD". Os níveis da expressão de superfície de CD86 sobre a população selecionada é medido versus a concentração do composto teste.
Exemplo 8 Ensaio de Sobrevivência das Células B-ALL
O seguinte procedimento é para o estudo da sobrevivência de células B- ALL padrão usando um leitor XTT para medir o número de células viáveis. Este ensaio pode ser usado para testar compostos revelados neste pedido para verificar a capacidade de inibir a sobrevivência de células B-ALL na cultura. Uma linhagem de células B de Leucemia Linfoblástica Aguda humana que pode ser usada é SUP-B15, uma linhagem Pré-células B-ALL disponível a partir de ATCC.
As células pré-B-ALL SUP-B15 são plaqueadas em microplacas múltiplas de microtitulação em 100 μΐ de meio de Iscove + 20% FBS e uma concentração de 5 χ IO5 células/ml. Os compostos do teste são então adicionados com uma concentração final de 0,4% de DMSO. As células são incubadas a 37°C com 5% de CO2 por até 3 dias. Após 3 dias as células são divididas em 1:3 para microplacas novas contendo o composto teste deixando-as crescer por até 3 dias adicionais. Para cada período de 24 h, 50 ul de uma solução XTT (Roche) é adicionada a uma das microplacas de 96 poços replicadas e leituras de absorbância são feitas em 2, 4 e 20 horas seguindo as instruções do fabricante. A leitura é feita com um OD somente para células tratadas com DMSO dentro de uma faixa linear do ensaio (0,5 a 1,5) e então é medida a percentagem de células viáveis nos compartimentos tratados com o composto versus somente as células tratadas com DMSO.
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Exemplo 9
Os compostos revelados aqui nos exemplos acima foram testados no ensaio bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo 3) e alguns desses compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 100 nM. Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 10 nM.
Alguns dos compostos revelados nos exemplos acima foram testados no ensaio de proliferação de células B (conforme descrito no Exemplo 5) e exibiram um valor IC50 menor ou igual a 10 micromolar. Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 500 nM nesse ensaio.
Certos compostos não inibiram a proliferação de células T e tiveram valores IC50 maiores ou iguais a 5 micromolar quando ensaiados sob as condições descritas aqui (conforma descrito no Exemplo 6). Certos compostos revelados aqui exibiram valores de IC50 para a inibição da proliferação de células T que foram de no mínimo 3 vezes, e em alguns exemplos 5 vezes, ou mesmo 10 vezes maiores do que os valores IC50 daqueles compostos para inibição da proliferação de células B.
Alguns dos compostos revelados aqui foram testados em um ensaio para
a inibição da atividade de células B (sob as condições descritas no Exemplo 7), e exibiram um valor an IC50 menor ou igual a 10 micromolar. Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 1 micromolar. Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 500 nM nesse ensaio. Alguns dos compostos revelados aqui foram testados em um ensaio de
sobrevivência de células de leucemia de células B (sob as condições descritas no Exemplo 8), e exibiram um valor an IC50 menor ou igual a 10 micromolar.
Alguns dos compostos revelados aqui exibiram atividade bioquímica bem como atividade baseada nas células. Por exemplo, alguns dos compostos revelados aqui exibiram um valor IC50 menor ou igual a 10 micromolar no ensaio bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo 3), e um valor IC50 menor ou igual a 10 micromolar em no mínimo um dos ensaios baseados na célula (outro além do ensaio de células T) (Exemplos 4, 5, 7 ou 8). Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 1 micromolar no ensaio bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo 3), e um valor IC50 menor ou igual a 10 micromolar em no mínimo um dos ensaios baseados na célula (outro além do ensaio de células T) (Exemplos 4, 5, 7 ou 8). Certos compostos exibiram um valor IC50 menor ou igual a 0,1 micromolar e um valor IC50 menor ou igual a 10 micromolar em no mínimo um dos ensaios baseados na célula (outro além do ensaio de células T) descritos aqui (Exemplos 4, 5, 7 ou 8). Embora algumas concretizações tenham sido mostradas e descritas,
várias outras modificações e substituições podem ser feitas, sem se desviar do espírito e escopo da invenção. Por exemplo, para fins de interpretação de uma reivindicação, não se pretende que as reivindicações sejam interpretadas limitando-se à linguagem literal usada aqui, e portanto não se pretende que as concretizações exemplares da especificação tenham um sentido explícito nas reivindicações. Consequentemente, deve ser entendido que a presente invenção foi descrita como meio de ilustração, e não para limitar o escopo das reivindicações.
Sem mais detalhamento, acredita-se que uma pessoa habilitada na especialidade possa, usando a descrição anterior, utilizar a presente invenção em seu mais completo alcance. As concretizações preferidas devem, portanto, ser interpretadas de modo meramente ilustrativo, e não limitativo do restante da descoberta, de qualquer que seja o modo.
No exposto previamente e nos exemplos, todas as temperaturas são apresentadas em graus Célsius, e todas as partes e percentagens são por peso, a menos que se indicado de outra forma.
As descobertas completas de todos os pedidos, patentes e publicações, citadas aqui e correspondendo ao Pedido Provisional de E.U.A. n° de série 60/843,836, arquivado em 11 de setembro de 2006, estão incorporadas aqui por referência.
Os exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso similar através da substituição dos reagentes, genérica ou especificamente descritos, e/ou condições de operação desta invenção para aqueles usados nos exemplos anteriores. A partir da descrição prévia, uma pessoa habilitada na área pode averiguar as características essenciais desta invenção e, sem se desviar do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.

Claims (92)

1. Um composto caracterizado por ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula <formula>formula see original document page 91</formula> Rl (Formulai) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró- fármacos, e misturas desses, nos quais Z, é CR e Z2 é N ou Z, é N e Z2 é CR; A é escolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído, piridilideno opcionalmente substituído, 2-oxo-l,2-dihidropiridinil opcionalmente substituído, <formula>formula see original document page 91</formula> <formula>formula see original document page 92</formula> sendo que * indica o ponto de anexação ao grupo -L-G e a ligação quebrada indica o ponto de anexação ao grupo amino; X ι é escolhido a partir de N e CR7; X2 é escolhido a partir de N e CR7; and X3 é escolhido a partir de N e CR7; e não mais do que um X,, X2, e X3 é N, e R7 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, ciano, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, e alcóxi inferior opcionalmente substituído; L é escolhido a partir de Co-C4alquileno opcionalmente substituído, Co-C-^alquileno -O- opcionalmente substituído, -(C(l-C4alquileno)(SO)-, -(C0-C4alquileno)(SO2)-; e - (C0-C4alquileno)(C=O)-; e G é escolhido a partir de hidrogênio, halo, hidróxi, alcóxi, nitro, alquila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, carbamimidoil opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída. R e Ri são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída; W é escolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído e piridilideno opcionalmente substituído; Q é escolhido a partir de <formula>formula see original document page 92</formula> Em que Rio e Ri ι são escolhidos independentemente a partir de hidrogênio, CpCe alquila, e CrC6 haloalquila; e R 12, R13, Rh, e Ri5 são escolhidos independentemente a partir hidrogênio C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, fenil, fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6 alquila, C|-C6 alcoóxi, (Ci-C6 alquiloxi)C|-C6 alcóxi, Ci-Ce perfluoroalquila, Ci-C6 perfluoroalcóxi, mono-(Ci-C6 alquila)amino, di(Ci-C6 alquila)amino, e amino(C|-C6 alquila), heteroarila, e heteroarila substituído escolhida a partir de heteroarila mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcoóxi, (CpC6 alquiloxi)Ci-C6 alcóxi, Ci- C6 perfluoroalquila, Ci-C6 perfluoroalcóxi, mono-(Ci-C6 alquila)amino, di(Ci-C6 alquila)amino, e amino(C|-C6 alquila); e R2 é escolhido a partir de uma arila opcionalmente substituída e uma heteroarila opcionalmente substituída; contanto que, o composto de Fórmula 1 não é escolhido a partir de N-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazina-l-carbonil)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)benzamida; l-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazina-l-carbonil)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-feniluréia; N-(3-(2-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piridina-3-carboxamida; N-(3-(2-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-5-metilisoxazol-3- carboxamida; N-(3-(2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-N-metilfuran-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)füran-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)picolinamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino) pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(5-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)-2-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(4-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-sulfamoilfenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)piridin-4-il)fenil)-N-metilfuran-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-metoxifenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-hidroxifenilamino)piridin-4-il)fenil)furan-2-carboxamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)piridin-4-il)fenil)picolinamida; N-(3-(2-(3-aminofenilamino)piridin-4-il)fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-fenil-4-(2-(fenilamino)pirimidin-4-il)benzamida; 4-(5-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4-il)-N-fenilbenzamida; N-(4-(2-(3-hidroxifenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-fenoxiacetamida; e 2-fenoxi-N-(4-(2-(3-sulfamoilfenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida.
2. Composto de acorodo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser escolhido a partir de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno, e parapiridilideno, sendo que cada um é opcionalmente substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, halo, e hidróxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por W ser escolhido a partir de metafenileno e metafenileno substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, halo, e hidróxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por W ser escolhido a partir de metafenileno e metafenileno substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior e halo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por W ser escolhido a partir de metafenileno e metafenileno substituído com um grupo escolhido a partir de alquila inferior e halo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por A ser escolhido a partir de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno, parapiridilideno, <formula>formula see original document page 95</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por A ser escolhido a partir de parafenileno e metafenileno.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por A ser parafenileno.
9. O composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por A ser escolhido a partir de
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R12, R13, Ri4, e R15 serem escolhidos independentemente a partir de hidrogênio, Ci- C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, e fenil.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R13 ser escolhido a partir de hidrogênio e Ci-C6 alquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 , caracterizado por R2 ser escolhido a partir de fenil, fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, alquila inferior substituída com alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila, piridil, piridil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, pirimidinil, pirimidinil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, pirazinil, pirazinil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, piridazinil, piridazinil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, oxazol-2-il, oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol-2-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, 2H-pirazol-3-il,2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-3-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, [l,2,3]tiadiazol-4-il, [l,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partir de [l,2,3]tiadiazol-4-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, isoxazol-5-il, isoxazol-5-il substituído escolhido a partir de isoxazol-5-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzofuran-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidro-lH-indol-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila e no qual a amina-nitrogênio do anel indol é opcionalmente substituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, lH-indol-2-il, lH-indol-2-il substituído escolhido a partir de 1 H-indol-2-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila e no qual a amina- nitrogênio do anel indol é opcionalmente substituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, benzofuran-2-il, benzofuran-2-il substituído escolhido a partir de benzofuran-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, benzo[b]tiofen-2-il, e benzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de benzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila,
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R.2 ser escolhido a partir de fenil, fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, piridil, piridil substituído escolhido a partir de piridil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, oxazol-2-il, oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol-2-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, 2H-pirazol-3-il, 2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-3-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, [l,2,3]tiadiazol-4-il, [l,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partir de [l,2,3]tiadiazol-4-il mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila, isoxazol-5-il, e isoxazol-5-il substituído escolhido a partir de isoxazol-5-il mono-, di-, e tri- substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila,
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R.2 ser escolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri- substituído no qual os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, e heteroarila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R2 ser escolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-, e tri- substituído no qual os substituintes são alquila inferior.
16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R2 ser um fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfanil, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com alcóxi, piperidinil opcionalmente substituído e heteroarila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R2 ser fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-, di-, e tri-substituído em que os substituintes são escolhidos independentemente a partir de hidróxi, alquila inferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, piperidinil opcionalmente substituído, e heteroarila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R2 ser alquil- fenil- 4-inferior.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R2 ser is 4-terc- butil-fenil.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R2 ser A-iso- propil-fenil.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula 2: <formula>formula see original document page 100</formula> (Fórmula 2) e em que X é escolhido a partir de N e CH; Y é escolhido a partir de N e CR41; R3 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, halo e hidróxi, R4 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, heterocicloalquila opcionalmente substituída, e heteroarila; e R41 é escolhido a partir de hidrogênio, halo, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, hidróxi, nitro, ciano, sulfidril, sulfanil, sulfinil, sulfonil, carbóxi, aminocarbonil, e amino opcionalmente substituído.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por L ser escolhido a partir de uma ligação covalente, -(C=O)-, -CH2-, -CH2(C=O)-, - SO2- e -CH(CH3)(C=O)-.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por L ser escolhido a partir de -(C=O)-, -CH2-, -CH2(C=O)-, -SO2- e -CH(CH3)(C=O)-.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula 3: <formula>formula see original document page 101</formula> (Fórmula 3) Em que B é escolhido a partir de O, 1 e 2.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula 4: <formula>formula see original document page 102</formula> (Fórmula 4).
26. O composto de acordo com qualquer uma das 1 a 25, caracterizado por G ser escolhido a partir de hidrogênio hidróxi -NR7R8 em que R7 e Rg são escolhidos independentemente de hidrogênio, acila opcionalmente substituída, (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída; ou em que R7 e Rg, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que também inclui opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S; 5,6-dihidro-8H-imidazo[l ,2-a]pirazin-7-il opcionalmente substituído, alcóxi inferior, e lH-tetrazol-5-il.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por G ser escolhido a partir de hidrogênio hidróxi N-metiletanolamino, morfolin-4-il opcionalmente substituído, piperazin-l-il opcionalmente substituído, e homopiperazin-l-il opcionalmente substituído.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por G ser escolhido a partir de hidrogênio morfolin-4-il, 4-acil-piperazin-l-il, alquila-piperazin-1 -il 4-inferior, 3 -oxo-piperazin-1 -il, homopiperazin-l-il, e alquila-homopiperazin-1 -il 4-inferior,
29. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula 5 <formula>formula see original document page 103</formula> Em que R5 e R6 são escolhidos independentemente de hidrogênio, (Ci-C6) alquila opcionalmente substituída; ou R5 ou R6, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo heterocicloalquila que também inclui opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais escolhidos a partir de N, O, e S;
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 29, caracterizado por B ser 0.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 30, caracterizado por Y ser CH.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado por R5 e Rf,, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formarem um nitrogênio de 5 a 7 membros contendo heterocicloalquila escolhida a partir de morfolin-4-il opcionalmente substituído e um anel piperazin-l-il opcionalmente substituído.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por R5 e Rò, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formarem um nitrogênio de 5 a 7 membros contendo heterocicloalquila escolhida a partir de morfolin-4-il, 4-acil- piperazin-l-il, e alquila-piperazin-l-il 4-inferior.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula 6: <formula>formula see original document page 104</formula> (Fórmula 6) Em que X é escolhido a partir de N e CH; e R4 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, e heteroarila;
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir dos compostos de Fórmula 7: <formula>formula see original document page 105</formula> Em que X é escolhido a partir de N e CH; e R4 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo, alcóxi inferior substituído com um ou mais halo, alquila inferior substituída com hidróxi, e heteroarila;
36. Composto de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado por L ser uma ligação covalente e G é hidrogênio.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado por Ri ser escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior, e alquila inferior substituída com um grupo escolhido a partir de alcóxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, e acila opcionalmente substituída.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por Ri ser escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R| ser escolhido a partir de hidrogênio, metil e etil.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por Ri ser hidrogênio.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado por R ser escolhido a partir de hidrogênio, alquila inferior, e alquila inferior substituída com um grupo escolhido a partir de alcóxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, e acila opcionalmente substituída.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por R ser escolhido a partir de hidrogênio e alquila inferior.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por R ser escolhido a partir de hidrogênio, metil e etil.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por R ser hidrogênio.
45. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 44, caracterizado por R3 ser escolhido a partir de metil, trifluorometil, difluorometil, metóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, e flúor.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por R3 ser metil.
47. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 46, caracterizado por X ser CH.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por R4 ser escolhido a partir de hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, /'.vo-propil, e fórc-butil.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por R4 ser terc-butil.
50. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por R4 ser /.vo-propil.
51. Composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por R4 ser piperidinil substituído com um ou dois grupos escolhidos independentemente a partir de amino, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, e carbamoil.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por R4 ser piperidinil substituído com um ou dois grupos escolhidos independentemente a partir de amino, hidróxi, metil, etil, metóxi, hidroximetil, metoximetóxi, e carbamoil.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por R4 ser piperidin- 1-il substituído com um ou dois grupos escolhidos independentemente a partir de amino, hidróxi, metil, etil, metóxi, hidroximetil, metoximetóxi, e carbamoil.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado por o composto exibir um IC50 de 1 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico da atividade de Btk in vitro.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por o composto exibir um IC50 de 100 nanomolar ou menos em um ensaio bioquímico da atividade de Btk in vitro.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado por o composto exibir um IC50 de 10 micromolar ou menos em um ensaio da inibição da atividade de células B.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por o composto exibir um IC50 de 1 micromolar ou menos em um ensaio da inibição da atividade de células B.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizado por o composto exibir um IC50 de 500 nanomolar ou menos em um ensaio da inibição da atividade de células B.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado por o composto exibir um valor IC50 em um ensaio da inibição da proliferação de células T que é no mínimo 3 vezes maior do que o valor IC50 que o composto exibe em um ensaio da inibição da proliferação de células B.
60. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o composto exibir um valor IC50 em um ensaio da inibição da proliferação de células T que é no mínimo 5 vezes maior do que o valor IC50 que o composto exibe em um ensaio da inibição da proliferação de células B.
61. Composto de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por o composto exibir um valor IC50 em um ensaio da inibição da proliferação de células T que é no mínimo 10 vezes maior do que o valor IC50 que o composto exibe em um ensaio da inibição da proliferação de células B.
62. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula 1 ser escolhido a partir do composto título do Exemplo 1 e compostos do Exemplo 2.
63. Uma composição farmacêutica, incluindo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizada por juntamente com no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de transportadores, adjuvantes, e excipientes.
64. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 63, caracterizada por a composição ser formulada na forma escolhida a partir de fluidos injetáveis, aerossóis, cremes, géis, tabletes, pílulas, cápsulas, xaropes, soluções oftálmicas, e os adesivos transdérmicos.
65. Uma composição farmacêutica embalada, caracterizada por incluir uma composição farmacêutica como reivindicada nas 63 ou 64; e instruções para uso da composição para tratar pacientes que sofram de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
66. Composição farmacêutica embalada de acordo com a reivindicação 65, caracterizada por a doença responsiva à inibição da atividade de Btk ser câncer.
67. Composição farmacêutica embalada de acordo com a reivindicação 65, caracterizada por a doença responsiva à inibição da atividade de Btk ser escolhida a partir de transtornos alérgicos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e reações inflamatórias agudas.
68. Um método para o tratamento de um paciente que tenha uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, caracterizado por incluir a administração de uma quantidade efetiva de um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 62.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado por o paciente ser um humano.
70. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado por o paciente ser escolhido a partir de gatos e cães.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 a 70, caracterizado por a doença responsiva à inibição da atividade de Btk ser câncer.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por a doença responsiva à inibição da atividade de Btk ser linfoma de células B e leucemia.
73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 a 72, caracterizado por uma quantidade efetiva do composto citado ser administrada através de um método escolhido a partir de via intravenosa, intramuscular, e parenteral.
74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 a 72, caracterizado por uma quantidade efetiva do composto citado ser administrada por via oral.
75. Método para tratamento de um paciente caracterizado por este ter uma doença escolhida a partir de câncer, transtornos ósseos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas, e transtornos alérgicos, que inclua a administração de uma quantidade efetiva de um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 62.
76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado por o paciente ser um humano.
77. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado por o paciente ser escolhido a partir de gatos e cães.
78. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 77, caracterizado por uma quantidade efetiva do composto citado ser administrada através de um método escolhido a partir de via intravenosa, intramuscular, e parenteral.
79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 77, caracterizado por uma quantidade efetiva do composto citado ser administrada por via oral.
80. Método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia, caracterizado por incluir a administração a um paciente que sofra quimioterapia com um agente quimioterapêutico, de uma quantidade de um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 62, suficiente para aumentar a sensibilidade de células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
81. Um método de redução do erro medicamentoso e que melhore a adesão terapêutica de um paciente tratado de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk, caracterizado por incluir o fornecimento de uma preparação farmacêutica embalada da reivindicação 65, sendo que as instruções incluam adicionalmente informação sobre as contraindicações e reações adversas relacionadas à composição farmacêutica embalada.
82. Um método para inibição da hidrólise de ATP, caracterizado por abranger o contato de células que expressam Btk com no mínimo um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 62, em uma quantidade suficiente para diminuir de forma detectável a hidrólise de ATP in vitro.
83. Método de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por as células estarem presentes em um mamífero.
84. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado por o mamífero ser um humano.
85. Método de acordo com a reivindicação 83, caracterizado por o mamífero ser escolhido a partir de gatos e cães.
86. Um método para determinação da presença de Btk em uma amostra, caracterizado por incluir o contato da amostra com um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 62, sob condições que permitam a detecção da atividade de Btk, para detectar um nível de atividade de Btk em uma amostra, e assim determinar a presença ou ausência de Btk na amostra.
87. Um método para inibição da atividade de células B, caracterizado por abranger o contato das células que expressam Btk com um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 62, em uma quantidade suficiente para diminuir de forma detectável a atividade de células B in vitro.
88. O uso de um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 87, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
89. Uso de acordo com a reivindicação 88, caracterizado por ser para o tratamento de câncer.
90. Uso de acordo com a reivindicação 88, caracterizado por ser para o tratamento de doenças autoimunes, doenças inflamatórias, reações inflamatórias agudas ou transtornos alérgicos.
91. Um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 90, caracterizado por ser para tratamento de uma doença responsiva à inibição da atividade de Btk.
92. Uso de composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 92, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para aumentar a sensibilidade de células cancerosas à quimioterapia em um paciente que seja submetido a esse procedimento.
BRPI0716888-8A 2006-09-11 2007-09-11 Composto, composição farmacêutica, composição farmacêutica embalada, método para tratamento de um paciente, método para aumentar a sensibilidade de células cancerosas a quimioterapia, método de redução do erro medicamentoso, método para inibição da hidrólise de atp, método para a determinação da presença de btk em uma amostra, método para a inibição da atividade de células b e uso do composto ou composição. BRPI0716888A2 (pt)

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