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MX2009002648A - Derivados de pirimidinas y su uso como inhibidores de quinasas. - Google Patents

Derivados de pirimidinas y su uso como inhibidores de quinasas.

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Publication number
MX2009002648A
MX2009002648A MX2009002648A MX2009002648A MX2009002648A MX 2009002648 A MX2009002648 A MX 2009002648A MX 2009002648 A MX2009002648 A MX 2009002648A MX 2009002648 A MX2009002648 A MX 2009002648A MX 2009002648 A MX2009002648 A MX 2009002648A
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MX
Mexico
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optionally substituted
chosen
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
MX2009002648A
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English (en)
Inventor
Kevin S Currie
James W Darrow
Seung H Lee
Peter A Blomgren
Original Assignee
Cgi Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of MX2009002648A publication Critical patent/MX2009002648A/es

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Abstract

Se describe en la misma al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Se describen composiciones farmacéuticas comprendiendo al menos una entidad química de la Fórmula 1, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de vehículos, adyuvantes, y excipientes. Se describen métodos para tratar pacientes que sufren de ciertas enfermedades responsivas a inhibición de la actividad de Btk y/o actividad de célula B. Se describen métodos para determinar la presencia de Btk en una muestra.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE QUINASAS Se proporcionan en la presente ciertas pirimidinas y compuestos relacionados, composiciones comprendiendo tales compuestos, y métodos de su uso. Las proteínas quinasa, la familia más grande de enzimas humanas, comprenden más de 500 proteínas. Tirosina quinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de la célula B así como activación, señalización y supervivencia de la célula B madura. La señalización de la célula B a través del receptor de célula B (BCR) puede conducir a un amplio rango de rendimientos biológicos, que a su vez dependen de la etapa de desarrollo de la célula B. La magnitud y duración de las señales BCR debe regularse de manera precisa. La señalización mediada por BCR aberrante puede causar activación mal regulada de la célula B y/o la formación de aut o - a nt i cue rpo s patogénicos que conduce a múltiples enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes. La mutación de Btk en humanos resulta en agammaglobul inemia ligada a X (XLA) . Esta enfermedad se asocia con la maduración deteriorada de células B, producción disminuida de i nmunog 1 obu 1 i na , respuestas inmunes independientes de la célula T comprometida y atenuación marcada de la señal de calcio sostenida en estimulación de BCR. La evidencia para el papel de Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedad autoinmune y/o enfermedad inflamatoria se ha establecido en modelos de ratón con Btk deficiente. Por ejemplo, en modelos preclinicos de murino estándar de lupus eritematoso sistémico (SLE), se ha mostrado que la deficiencia de Btk resulta en una mejora marcada de progresión de la enfermedad. Además, los ratones con Btk deficiente también pueden ser resistentes a desarrollar artritis inducida por colágeno y pueden ser menos susceptibles a artritis inducida por Staphylococcus. Una gran parte de la evidencia soporta el papel de las células B y el sistema inmune humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Los terapéuticos a base de proteina ('tal como Rituxan) desarrollados para eliminar las células B, representan un planteamiento al tratamiento de un número de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Debido al papel de Btk en la activación de la célula B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por la célula B (tal como producción de auto-anticuerpo) . Btk también se expresa en o s t e o c 1 a s t o s , mastocitos y monocitos y se ha mostrado ser importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones se asocia con activación de mastocito mediada por IgE deteriorada (disminución marcada de TNF-alfa y otra liberación de citoquina inflamatoria) , y la deficiencia de Btk en humanos se asocia con producción de TNF-alfa altamente reducida por monocitos activados. De esta manera, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias tales como: SLE, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura t rombo c i t opé n i ca idiopática (ITP), miastenia gravis, rinitis alérgica, y asma. Además, se ha reportado que Btk juega un papel en apoptosis; de esta manera, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para cáncer, asi como el tratamiento de linfoma de célula B y leucemia. Además, dado el papel de Btk en la función del osteoclasto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos óseos tal como os t eoporos i s . Se proporciona al menos una entidad química elegida de los compuestos de la Fórmula 1 : ¡ ( Fó rmu la 1 ) Y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde: Zi es CR y Z2 es N o Zx es N y Z2 es CR; A se elige de fenileno opcionalment e substituido, piridilideno opcionalmente substituido, 2-oxo-l,2 dropiridinilo opcionalmente substituido, En donde * indica el punto de unión al grupo -L-G y el enlace roto indica el punto de unión al grupo amino; Xi se elige de N y CR7 X2 se elige de N y CR7; y X3 se elige de N y CR7; y en donde no más de uno de Xi, X2, y X3 es N , y R7 se elige de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente substituido, y alcoxi inferior opcionalmente substituido; L se elige de alquileno C0-C4 opcionalmente substituido, -O-alquileno Co-C4 opcionalmente substituido, -(alquileno C0-C4) (SO)-, (alquileno C0-C4) ( S O2 ) - ; y -(alquileno C0-C4) ( C=O ) - ; G se elige de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, carbamimidoilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; R y Ri se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente substituido; W se elige de fenileno opcionalmente substituido y piridilideno opcionalmente substituido; Q se elige de En donde Rio y Rn se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ce, y haloalquilo C1-C6, y R12, 13, Ri , y Ris se eligen independientemente de H i dr ó ge no , Al qu i 1 o C1-C6, Haloalquilo Ci-C6, Fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los subs t i tuyentes se eligen independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alquiloxi Ci-C6) alcoxi Ci-C6, pe r f 1 uo r o a 1 qu i 1 o C1-C6, pe r f 1 uo r oa 1 co x i C1-C6, mono- (alquil Ci-C6) amino, di (alquil Ci-Cé) amino, y amino (alquil C1-C6) , Heteroarilo, y heteroarilo substituido elegido de heteroarilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los subs t i t uyent e s se eligen independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo i- e, alcoxi C1-C6 (alquiloxi Ci-C6) alcoxi Ci-C6, pe r f 1 uo r oa 1 qu i 1 o Ci-C6, per f luoroalcoxi Ci-C6 / mono - ( a 1 qu i 1 Ci~ CÍ) amino, di (alquil Ci-Ce) amino, y amino (alquil C 1 - C 6 ) y R2 se elige de arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido, siempre que, el compuesto de la Fórmula 1 no se elija de: N- (4 - ( 2 - (4 - (4-acetilpiperazina-l-carbonil) fenilamino) pirimidin-4-il) fenil) benzamida; 1- (4 - ( 2 - (4 - (4-acetilpiperazina-l-carbonil) fenilamino) p i r imi di n - 4 - i 1 ) fenil) -3-fenilurea; N- (3- (2- (3, 4 , 5 -T r ime t ox i f en i 1 ami no ) pirimidin-4 - i 1 ) fenil) piridina-3-carboxamida; N- (3- (2- (3, 4 , 5-Trimetoxi fenilamino ) pirimidin-4 - i 1 ) f e n i 1 ) - 5 -me tilisoxazol-3- ca r box ami da ; N- (3- (2- ( 3-sulfamoilf enilamino ) pirimidin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; N- (3- (2- (3-metoxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil ) -N-metilf uran-2-carboxamida; N- (3- (2- (3-metoxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; N - (3- (2 - (3-hidroxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil) f uran- 2 - ca rboxamida ; N- (3- (2- (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il) feni 1 picol i namida ; N- ( 3- 2 - (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il fenil tiofeno-2-carboxamida; N - ( 3 - 2- ( 3 - ami no fe n i 1 ami no ) pirimidin-4-il ) fenil furan-2-ca rbox ami da ; N - ( 5 - 2- (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il -2-me tox fenil) t i o fe no - 2 - ca rboxami da ; N - ( 4 - - (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il ) fe n i 1 tiofeno-2-carboxamida; N - ( 4 - - (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il ) fenil furan-2- ca rbo xami da ; N - ( 4 - - ( 3-hidroxifenilamino) pirimidin-4-il ) f eni 1 tiofeno-2-carboxamida; N- ( 3- - ( 3-sulfamoilfenilamino) piridin-4-il fe n i 1 furan-2-ca rboxami da ; N- ( 3- - (3-metoxifenilamino) piridin-4-il ) fen i 1 N-metilfuran-2-carboxami N - ( 3 - - (3-metoxifenilamino) piridin-4-il ) fenil furan-2-carboxamida; N - ( 3 - - ( 3-hidroxifenilamino) piridin-4-il) fenil furan-2 - ca rboxami da ; N- ( 3- - (3-aminofenilamino) piridin-4-il f e n i 1 picolinamida; N- ( 3- - (3-aminofenilamino) piridin-4-il feni 1 tiofeno-2-carboxamida; N-fenil-4-(2-(fenilamino) pirimidin-4-il) be nz amida ; 4- (5-metil-2 - (fenilamino) pirimidin-4-il) -N -fenilbenzamida; N- (4 - (2 - ( 3-hidroxifenilamino ) pirimidin-4-il) fenil) -2-fenoxiacetamida; y 2-fenoxi-N- (4- (2- (3-sulfamoilfenilamino) p i r imi d i n - 4 - i 1 ) fenil) acetamida. Se proporciona una composición farmacéutica, comprendiendo al menos una entidad química descrita en la presente, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de vehículos, adyuvantes, y excipientes . Se proporciona una composición farmacéutica empacada, comprendiendo una composición farmacéutica descrita en la presente; e instrucciones para utilizar la composición para tratar un paciente que sufre de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk. Se proporciona un método para tratar un paciente teniendo una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk, comprendiendo administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente. Se proporciona un método para tratar un paciente teniendo una enfermedad elegida de cáncer, trastornos óseos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas, y trastornos alérgicos comprendiendo administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente. Se proporciona un método para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas a quimioterapia, comprendiendo administrar a un paciente estando en tratamiento de quimioterapia con un agente qu imi o t e rapéu t i co una cantidad de al menos una entidad química descrita en la presente, suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas al agente qu imi o t e r apéu t i co . Se proporciona un método para reducir el error de medicación y aumentar la conformidad terapéutica de un paciente que se trata de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk, el método comprendiendo proporcionar una preparación farmacéutica empacada descrita en la presente en donde las instrucciones adi c i ona lme nt e incluyen contraindicación e información de reacción adversa que pertenece a la composición farmacéutica empacada. Se proporciona un método para inhibir hidrólisis ATP, el método comprendiendo contactar células que expresan Btk con al menos una entidad química descrita en la presente en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis ATP in vi tro . Se proporciona un método para determinar la presencia de Btk en una muestra, comprendiendo contactar la muestra con al menos una entidad química descrita en la presente bajo condiciones que permiten la detección de la actividad de Btk, detectar un nivel de actividad de Btk en la muestra, y de ahí determinar la presencia o ausencia de Btk en la mué s t r a . Se proporciona un método para inhibir actividad de célula B comprendiendo contactar células que expresan Btk con al menos una entidad química descrita en la presente, en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable la actividad de célula B ín vitro. Como se utiliza en la presente especificación, las siguientes palabras y frases generalmente se proponen tener los significados como se establecen abajo, excepto al grado que el contexto en el cual se utilizan indique otra cosa. Las siguientes abreviaciones y términos tienen los significados indicados en todas partes: Como se utiliza en la presente, cuando cualquier variable ocurre más de una vez en una fórmula química, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. De acuerdo con el significado usual de "un (a)" y "el (la)" en patentes, la referencia, por ejemplo, a "una" quinasa o "la" quinasa es inclusivo de una o má s quinasas. Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un subs t ituyente . Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono .
Como se utiliza en la presente, el término "al menos una entidad química" es intercambiable con el término "un compuesto." Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia subsiguientemente descrita puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente substituido" comprende tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define abajo. Se entenderá por aquellos expertos en la materia, con respecto a cualquier grupo conteniendo uno o más subs t i t uyent e s , que tales grupos no se proponen para introducir ninguna substitución o patrones de substitución que son e s t é r i carne nt e imprácticos, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables. "Alquilo" comprende cadena recta y cadena ramificada teniendo el número indicado de átomos de carbono, usualmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo alquilo C1-C6 comprende tanto alquilo de cadena recta como ramificada de desde 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3 -me t i lpen t i 1 o , y lo similar. Alquileno es otro subconjunto de alquilo, refiriéndose a los mismos residuos que alquilo, pero teniendo dos puntos de unión. Grupos alquileno usualmente tendrán de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno Co indica un enlace covalente y alquileno Ci es un grupo metileno. Cuando un residuo alquilo teniendo un número especifico de carbonos se nombra, todos los isómeros geométricos teniendo ese número de carbonos se proponen para comprenderse; de esta manera, por ejemplo, se entiende que "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo teniendo uno a cuatro carbonos. "Cicloalquilo" indica un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, teniendo el número especificado de átomos de carbono, usualmente de 3 a 7 átomos de carbono anulares. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c i c 1 op rop i 1 o , ciclobutilo, c i c 1 ope nt i 1 o , y ciclohexilo asi como grupos de anillo saturado en puente o cuadro tal como norbornano. Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxigeno tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-me t i lpent ox i , y lo similar. Grupos alcoxi usualmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxigeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi teniendo uno a cuatro carbonos. "Acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-; (cicloalquilo) -C (O) -; (arilo)-C ( O ) - ; (heteroarilo)-C(O)-; y ( he t e roc i c 1 oa 1 qu i 1 o ) - C ( O ) - , en donde el grupo se une a la estructura de origen a través de la funcionalidad de carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son como se describe en la presente. Grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo queto incluyéndose en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo un grupo acilo C2 es un grupo acetilo teniendo la fórmula CH3 ( C=0) - . Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=0)- unido a través del carbono de carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. De esta manera un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxigeno a un enlazador de carboni lo . Por "amino" se entiende el grupo-NH2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -CONRbRc, donde Rb se elige de H, alquilo Ci-C6 op c i ona lme n t e substituido, arilo opcionalment e substituido, y heteroarilo op c i ona lme n t e substituido; y Rc se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4 op c i ona lme n t e substituido; o Rb y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que opcionalment e incluye 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, y S en el anillo de heterocicloalquilo; donde cada grupo substituido se substituye independientemente con uno o más s ub s t i t u yen t e s independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquil C1-C4-, haloalquil C1-C4-, -O alquilo Ci~ C4, -O alquilfenilo Cx-C4, -alquilo C1-C4-OH, -O haloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquil Ci~ C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquil C1-C4) , NH (alquil C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4 ) , -NH ( a 1 qu i 1 fe n i 1 o C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un substituto para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C02H, -C(0)0 alquilo Ci~ C4, -CON(alquil Ci - C4 ) ( a 1 qu i 1 C1-C4 ) , CONH (alquil C1-C4 ) , -CONH2, - NHC ( O ) ( a 1 qu i 1 Ci~ C4), -NHC ( O ) ( fenil ) , -Nfalquilo Ci-C4)C(0) ( alquilo C1-C4) , -Nfalquilo C 1 - C 4 ) C ( O ) ( fe n i 1 ) , C (O) alquilo C1-C4, -C(O) fenilo C1-C4, C (O) haloalquilo C1-C4, - OC ( O ) a 1 qu i 1 o C1-C4, S02(alquil C1-C4 ) , -S02(fenil) , -S02 (haloalquil C1-C4) , -S02NH2, -S02NH ( alquil C!-C4), S02NH ( fenil ) , -NHS02 ( alqui 1 C1-C4 ) , NHS02 ( fenil ) , y -NHS02 (haloalquil Ci-C4) . "Arilo" comprende: Anillos aromáticos carbociclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas anulares biciclicos en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano, y tetralina; y sistemas anulares triciclicos en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos car ociclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros conteniendo 1 o más heteroátomos elegidos de N, 0, y S. Para tales, sistemas anulares biciclicos, fusionados en donde solamente uno de los anillos es un anillo aromático carbociclico, el punto de unión puede estar en el anillo aromático carbociclico o el anillo de heterocicloalquilo. Los radicales bivalentes formados de derivados de benceno substituido y teniendo las valencias libres en los átomos anulares se nombran como radicales de fenileno substituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburo policíclicos univalentes cuyos nombres terminal en "-il" por retiro de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran al agregar "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, e.g., un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no comprende o se cubre de ninguna manera con heteroarilo, por separado definido abajo. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbociclicos se fusiona (n) con un anillo aromático de he t e ro c i c 1 o a 1 qu i 1 o , el sistema anular resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente. El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo" indica alquilo como se define arriba teniendo el número especificado de átomos de carbono, substituido con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permisible de átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, di f 1 uo rorne t i 1 o , 2 - f 1 uo ro e t i 1 o , y pe nt a - f 1 uo ro e t i 1 o . "He t eroari lo" comprende: Anillos mono c i c 1 i co s , aromáticos de 5 a 7 miembros conteniendo uno o más, por ejemplo, de 1 a 4 , o en ciertas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos elegidos de N, 0, y S, con los átomos anulares restantes siendo carbono; y Anillos de heterocicloalquilo biciclicos conteniendo uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos elegidos de N, O, y S, con los átomos anulares restantes siendo carbono y en donde al menos uno heteroátomo está presente en un anillo aromático. Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, fusionado a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas anulares de heteroarilo biciclicos, fusionados en donde solamente uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo he t e roa romá t i co o el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo excede 1, aquellos heteroátomos no se encuentran adyacentes una a otro. En ciertas modalidades, el número total de átomos S y 0 en el grupo heteroarilo no es mayor a 2. En ciertas modalidades, el número total de átomos S y 0 en el heterociclo aromático no es mayor a 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (como se enumera de la prioridad asignada a la posición de enlace 1) , 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3 , 4 -p i ra z i n i 1 o , 2 , 4 -pi r imidini lo , 3 , 5 - pi r imi di n i 1 o , 2 , 3 - p i ra z o 1 i n i 1 o , 2,4-imida zol ini lo , i s o xa z o 1 i n i 1 o , oxazolinilo, tiazolinilo, t i ad i a z o 1 i n i 1 o , tetrazolilo, tienilo, be n z o t i o fen i 1 o , furanilo, be n z o fu ra n i 1 o , benzoimidazolinilo, indolinilo, p i r i di z i n i 1 o , triazolilo, quinolinilo, pirazolilo, y 5 , 6 , 7 , 8 - 1 e t rah i dro i s o qu i no 1 i na . Los radicales bivalentes derivados de radicales de heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-il" por retiro de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran al agregar "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, e.g., un grupo piridilo con dos puntos de unión es un pi ridi 1 ideno . Heteroarilo no comprende o se cubre con arilo como se define arriba. Heteroarilo substituido también incluye sistemas anulares substituidos con uno o más s ub s t i tu yent e s de óxido (-0 ) , tales como N-óxidos de piridinilo. En el término " he t e ro a r i 1 a 1 qu i 1 o " , heteroarilo y alquilo son como se define en la presente, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término comprende, pero no se limita a, pi r i di lme t i 1 o , t i o fe n i lme t i 1 o , y (pirrolil) 1-etilo. Por "heterocicloalquilo" se entiende un anillo alifático único, usualmente con 3 a 7 átomos anulares, conteniendo al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre, y nitrógeno, asi como combinaciones comprendiendo al menos uno de los heteroátomos anteriores. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo (como se enumera de la prioridad asignada a la posición de enlace 1), 2 - p i ro 1 i n i 1 o , 2,4-imi da z o 1 i di n i 1 o , 2 , 3 -p i a z o 1 i di n i 1 o , 2-piperidilo, 3 -p i pe r i d i 1 o , 4-piperidilo, y 2,5- piperi z ini lo . Grupos morfolinilo también se contemplan, incluyendo 2 -mo r fo 1 i n i 1 o y 3-morfolinilo (numerados en donde al oxigeno se asigna la prioridad 1) . Heterocicloalquilo substituido también incluye sistemas anulares substituidos con una o más porciones oxo, tales como N-óxido p ipe r i di ni 1 o , mo r fo 1 i n i 1 - N - óx i do , 1 - oxo - 1 - 1 i orno r fo 1 i n i 1 o y 1,1-dioxo-l-t i orno r fo 1 i n i 1 o y sistemas anulares comprendiendo uno o más grupos -SO- o -SO2-. " Ca rbamimi do i 1 o " se refiere al grupo -C ( =NH ) -NH2 · "Carbamimidoilo substituido" se refiere al grupo - C ( =NRe ) -NRfRg donde Re, Rf, y Rg se elige independientemente de: alquilo opcionalment e substituido de hidrógeno, cicloalquilo opc i ona lme nt e substituido, arilo op c i ona lmen t e substituido, heteroarilo opcionalment e substituido, y heterocicloalquilo opcionalment e substituido, siempre que al menos uno de Re , Rf, y Rg no es hidrógeno y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo substituido se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un s ub s t i t u yen t e independientemente elegido de: -Ra, -0Rb, -0(alquil Ci-C2)0- (e.g., me t i 1 e nodi o x i - ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, - CONRbRc , -NRcCORb, -SOR3, -S02Ra -S02NRbRc, y -NRcS02R'a Donde Ra se elige de alquilo C i - C 6 opcionalment e subs t i t uido , ci cloalqui lo opcionalment e substituido, hete rocicloalquilo opcionalment e substituido, arilo opcionalmente substituido, y he t eroar i lo opcionalmente substituido; Rb se elige de H, alqui lo Ci-C6 opcionalment e substituido , cicloalquilo opc i ona lme n t e substituido, hete rocicloalquilo opcionalment e substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; y Rc se elige independientemente de hidrógeno y alquilo C i - C opcionalmente substituido; o R y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y donde cada grupo opcionalment e substituido independientemente se substituye o no se substituye con uno o más, tales como uno, dos, o tres, s ub s t i t uye n t e s independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil Ci-C4-, he t e roa r i 1 - a 1 qu i 1 Ci-C4-, haloalquil Ci-C4-, Oalquilo Ci~C4, - Oa 1 qu i 1 fe n i 1 o Ci~C , -alquil ??-C4-OH, -Ohaloalquilo Ci-C4, halo, -OH, -NH2, alquil C!-C4-NH2, -N (alquilo Ci-C4) (alquilo Cx-C4), -NH (alquilo Ci-C4) , -N (alquilo Cx- C4) ( alqui 1 feni lo Ci-C4), -NH ( a 1 qui 1 feni 1 o Ci-C4) , ciano, nitro, oxo (como un s ub s t i tu ye nt e para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C02H, C (O) Oalquilo Cx-C4, -CON (alquilo Cx -C4 ) ( a 1 qui lo Ci-C4), -CONH (alquilo Ci-C4) , -CONH2, NHC(O) (alquilo Ci-C4), -NHC(O) (fenil) , N (alquilo Ci-C4)C(0) (alquilo Ci-C4) , -N (alquilo Ci-C4) C (O) (fenil) , -C (O) alquilo Ci-C4, C (O) fenilo C1-C4, - C ( O ) ha 1 oa 1 qu i 1 o Cx-C4, OC(0)alquilo Cx-C4, -S02 (alquilo Cx-C4), S02(fenil) , -S02 (haloalquilo Ci-C4), -S02NH2, S02NH (alquilo Cx-C4), -S02NH (fenil) , NHS02 (alquilo Ci-C4) , -NHS02 ( fenil ) , y NHS02 (haloalquilo C1-C4 ) . Como se utiliza en la presente, "modulación" se refiere a un cambio en la actividad de quinasa como una respuesta directa o indirecta a la presencia de compuestos de la Fórmula 1, relativa a la actividad de la quinasa en la ausencia del compuesto. El cambio puede ser un incremento en actividad o una disminución en actividad, y puede deberse a la interacción directa del compuesto con la quinasa, o debido a la interacción del compuesto con uno o más otros factores que a su vez afectan la actividad de quinasa. Por ejemplo, la presencia del compuesto, por ejemplo, puede incrementar o disminuir la actividad de quinasa al unirse directamente a la quinasa, al causar (directa o indirectamente) otro factor para incrementar o disminuir la actividad de quinasa, o al (directa o indirectamente) incrementar o disminuir la cantidad de quinasa presente en la célula u organismo. El término "sulfanilo" incluye los grupos: -S- (alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido) , -S- (arilo opcionalmente substituido) , - S - ( he t e ro a r i 1 o opcionalmente substituido), y - S - ( he t e ro c i c 1 oa 1 qu i 1 o opcionalmente substituido) . Por lo tanto, sulf añilo incluye el grupo a 1 qu i 1 s u 1 fa n i 1 o Ci~ C6. El término "sulfinilo" incluye los grupos: -S(0)-H, - S ( O ) - ( a 1 qu i 1 o (Ci-C6) opcionalmente substituido) , -S (0) -arilo opcionalmente substituido), -S ( 0 ) -he teroari lo opcionalmente substituido), -S(0)- (heterocicloalquilo opcionalmente substituido) ; y -S (O) - (amino opcionalmente substituido) . El término "sulfonilo" incluye los grupos: -S(02)-H, -S (02 ) - ( alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido) , -S (02) -arilo opcionalmente substituido), -S (02) -heteroarilo opcionalmente substituido) , -S(02)- (heterocicloalquilo opcionalmente substituido) , -S (02) - (alcoxi opcionalmente substituido), S ( 02 ) - ( ariloxi opcionalmente substituido), S (02) - (heteroariloxi opcionalmente substituido), -S(02)-(heterocicliloxi opcionalmente substituido); y -S (02) - (amino opcionalmente substituido) . El término "substituido", como se utiliza en la presente, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el grupo o átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda. Cuando un s ubs t i t u ye n t e es oxo (es decir, =0) entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables o compuestos intermediarios sintéticos. Un compuesto estable o estructura estable se entiende que implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de reacción, y la formulación subsiguiente como un agente teniendo al menos utilidad práctica. Al menos que se especifique de otra manera, los substituyentes se nombran en la estructura de núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando ( c i c 1 o a 1 qu i 1 ) alquilo se enlista como un posible s ub s t i t uyent e , el punto de unión de este s ubs t i t uye nt e a la estructura de núcleo está en la porción de alquilo. Los términos alquilo, c i c 1 o a 1 qui 1 o , arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo "substituido", al menos que se defina de manera expresa de otra manera, se refieren respectivamente a alquilo, c i c 1 oa 1 qu i 1 o , arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un subs t i tuyent e independientemente elegido de: -Ra, -ORb, -Ofalquil d-C2)0- (e.g., me t i 1 enod i o x i - ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, NR Rc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCOR , NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONR Rc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, Donde Ra se elige de alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido, alquenilo C2-C6 opc i ona lme n t e substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; Rb se elige de H, alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo op c i ona lmen t e substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; y Rc se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente substituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y donde cada grupo opcionalmente substituido independientemente se substituye o no se substituye con uno o más, tales como uno, dos, o tres, s ub s t i t uye nt e s independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C4-, heteroaril-alquil C1-C4-, haloalquil C1-C4-, -Oalquilo Ci~ C4, -Oalqui 1 f eni lo C1-C4, -alquil C1-C4-OH, Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquil Cx-C4-NH2, -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4 ) , NH (alquilo C1-C4 ) , -N (alquilo C 1 - C 4 ) ( a 1 qu i 1 fe n i 1 o C1-C4) , -NH ( a 1 qu i 1 fen i 1 o C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un s ub s t i t u ye n t e para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C02H, - C ( O ) Oa 1 qu i 1 o C1-C4, -CO (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4 ) , - CONH ( a 1 qu i 1 o Ci-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo C1-C4 ) , NHC (O) ( fenil ) , -N (alquilo C ? - C 4 ) C ( 0 ) ( a 1 qu i 1 o Ci-C4), - (alquilo C 1 - C4 ) C ( O ) ( fe n i 1 ) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) fenilo C1-C4, - C ( O ) ha 1 o a 1 qu i 1 o C1-C4, -OC ( O ) alqui lo Ci~C4, -S02 (alquilo Ci-C4), -S02 (fenil) , -S02 ( haloalquilo C 1-C4) , -S02NH2/ -S02NH ( alquilo C 1-C4) , - S02NH ( feni 1 ) , - N H S O 2 ( alquilo C 1-C4 ) , -NHS02 (fenil) , y - N H S O 2 (haloalquilo C 1-C4) . El término "acilo substituido" se refiere a los grupos (alquilo substituido) -C(0)-; (cicloalquilo substituido) -C (O) -; (arilo substituido) -C (O)-; (heteroarilo substituido) -C ( 0 ) - ; y (heterocicloalquilo substituido ) -C (O) -, en donde el grupo se une a la estructura de origen a través de la funcionalidad de carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo substituido, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sub s t i t uye n t e independientemente elegido de: -Ra, -0Rb, -O(alquilo d-C2)0- (e.g., me t i 1 e nodi ox i - ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NR°CORb , NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, - CONRbRc , -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, Donde Ra se elige de alquilo Ci-C6 opc i ona lme n t e substituido, cicloalquilo opcionalment e substituido, heterocicloalquilo opcionalment e substituido, arilo opcionalment e substituido, y heteroarilo opc i ona lment e substituido; Rb se elige de H, alquilo Ci-C6 opc i ona lme n t e substituido, cicloalquilo op c i ona lme nt e substituido, heterocicloalquilo op c i ona lme nt e substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; y Rc se elige de hidrógeno y alquilo Ci~C4 opcionalmente substituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y donde cada grupo opcionalmente substituido independientemente se substituye o no se substituye con uno o más, tales como uno, dos, o tres, s ub s t i t u ye n t e s independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C4-, heteroaril-alquil C1-C4-, haloalquil C1-C4-, -Oalquilo Ci~ C4, -Oalquilfenilo C1-C4, -alquil C1-C4-OH, -Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquil Ci~ C4-NH2, -N (alquilo Ci-C4) (alquilo C1-C4) , NH (alquilo 0?-04), -N (alquilo C 1 - C 4 ) ( a 1 qu i 1 f en i 1 o C1-C4) , - NH ( a 1 qu i 1 fe n i 1 o C1-C4 ) , ciano, nitro, oxo (como un s ub s t i t u ye n t e para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -C02H, - C ( O ) Oa 1 qu i 1 o C1-C4, -CON (alquilo (alquilo C1-C4 ) , - CONH ( a 1 qu i 1 o C1-C4) , -CONH2, -NHC ( O ) ( alquilo C1-C4) , NHC (0) ( fenil ) , -N(alquilo Ci-C4)C (0) (alquilo Ci-C4), -N (alquilo C 1 - C 4 ) C ( O ) ( fe n i 1 ) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) fenilo C1-C4, - C ( O ) ha 1 oa 1 qu i 1 o Cx-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -S02 (alquilo C1-C4 ) , S02 (fenil) , -S02 (haloalquilo C1-C4 ) , -S02NH2, S02NH ( alquilo C1-C4) , -S02NH (fenil ) , NHS02 ( alquilo C1-C4 ) , -NHS02 (fenil) , y NHSO2 (haloalquilo Ci-C4) . El término "alcoxi substituido" se refiere a alcoxi en donde el constituyente de alquilo se substituye (es decir, -0- (alquilo substituido) ) en donde "alquilo substituido" se refiere a alquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un subs t ituyente independientemente elegido de: -Ra, -0Rb, -0 (alquilo Ci-C2)0- (e.g., met ilenodioxi- ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbR°, -NRcCORb, NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, - CONRbRc , -NRcCORb, -SOR3, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, donde Ra se elige de alquilo C1-C6 opc i ona lme nt e substituido, cicloalquilo opcionalment e substituido, heterocicloalquilo opcionalment e substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; Rb se elige de H, alquilo C1-C6 opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; y Rc se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente substituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y donde cada grupo opcionalmente substituido independientemente se substituye o no se substituye con uno o más, tales como uno, dos, o tres, subs t i t uyent e s independientemente seleccionados de alquilo Ci- C4/ arilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C4-, he t e roa r i 1 - a 1 qu i 1 C1-C4-, haloalquil C1-C4-, Oalquilo C1-C4, - Oa 1 qu i 1 fe n i 1 o C1-C4, -alquil Ci~ C4-OH, -Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2/ alquil C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4 ) (alquilo Ci-C4 ) , -NH(alquilo C1-C4) , -N (alquilo Ci- C4 ) (alquilfenilo C1-C4) , - NH ( a 1 qu i 1 fe n i 1 o Ci-C4) , ciano, nitro, oxo (como un s ub s t i tu ye n t e para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, C(0)Oalquilo C1-C4, -CON(alquilo C? - C4 ) ( a 1 qu i 1 o C1-C4 ) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, NHC(O) (alquilo C1-C4 ) , -NHC(O) (fenil) , (alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4 ) C (O) ( fenil ) , -C (O) alquilo C1-C4, C (O) fenilo C1-C4, - C ( O ) ha 1 o a 1 qu i 1 o Ci-C4 OC (O) alquilo C1-C4, -S02 (alquilo C1-C4 ) , S02 (fenil) , -S02 (haloalquilo C1-C4) , -S02NH2, S02NH ( alquilo C1-C4 ) , -S02NH (fenil) , NHSO2 (alquilo C1-C4 ) , -NHS02 (fenil) , y NHSO2 (haloalquilo C1-C4 ) . En algunas modalidades, un grupo alcoxi substituido es "polialcoxi" o - O- ( a 1 qu i 1 eno opcionalment e substituido) -(alcoxi opcionalmente substituido) , e incluye grupos tal como OCH2CH2OCH3, y residuos de glicol éteres tales como polietilenglicol, y -0 (CH2CH2O) XCH3 donde x es un número entero de 2-20, tal como 2-10, y por ejemplo, 2-5. Otro grupo alcoxi substituido es h i dro x i a 1 co x i o -0CH2 (CH2) yOH/ donde y es un número entero de 1-10, tal como 1-4. El término "alcoxicarbonilo substituido" se refiere al grupo (alquilo substituido) -O-C(O)- en donde el grupo se une a la estructura de origen a través de la funcionalidad de carbonilo y en donde substituido se refiere a alquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un s ub s t i t u ye nt e independientemente elegido de: -Ra, -ORb, -O(alquilo d-C2)0- (e.g., me t i 1 e nodi ox i - ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, NR Rc, halo, ciano, nitro, -C0R , -C02Rb, CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NR°CORb , NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONR Rc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, donde Ra se elige de alquilo C1-C6 opc i ona lme nt e substituido, cicloalquilo opc i o na lme nt e substituido, heterocicloalquilo opcionalment e substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; Rb se elige de H, alquilo C1-C6 opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; y Rc se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente substituido; o Rb y R°, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y donde cada grupo opcionalmente substituido independientemente se substituye o no se substituye con uno o más, tales como uno, dos, o tres, s ub s t i t uy en t e s independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C4-, he t e r oa r i 1 - a 1 qu i 1 C1-C4-, haloalquil C1-C4-, Oalquilo C1-C4, - Oa 1 qu i 1 f e n i 1 o C1-C4, -alquil Ci~ C4-OH, -Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, alquil C1-C4-NH2, - (alquilo C 1 - C 4 ) ( a 1 qu i 1 o Ci~ C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo Cx- C ) ( a lqui 1 f eni lo C1-C4) , - NH ( a 1 qu i 1 f e n i 1 o 0?-04) , ciano, nitro, oxo (como un subs t i tuyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, C(0)Oalquilo C1-C4, -CON (alquilo C1-C4 ) ( alquilo Ci-C4 ) , -CONH ( alqui lo C1-C4) , -CONH2, NHC (0) (alquilo C1-C4 ) , -NHC(O) (fenil) , (alquilo Ci-C4 ) C (O) (alquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) C (O) (fenil) ( -C (O) alquilo C1-C4, C (O) fenilo C1-C4, - C ( 0 ) ha 1 o a 1 qu i 1 o C1-C4, OC (O) alquilo C1-C4, -S02 (alquilo C1-C4 ) , S02 (fenil) , -S02 (haloalquilo C1-C4 ) , -S02NH2, S02NH (alquilo C1-C4 ) , -S02NH (fenil) , NHSO2 ( alquilo C1-C4 ) , -NHS02 ( fenil ) , y NHSO2 (haloalquilo C1-C4 ) . El término "amino substituido" se refiere al grupo -NHRd o-NRdRd donde cada Rd se elige independientemente de: hidroxi, alquilo opc i o na lme n t e substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, acilo opc i ona lment e substituido, ami no ca rbon i 1 o , arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, a 1 co x i ca rbo n i 1 o , sulfinilo y sulfonilo, siempre que solamente un Rd puede ser hidroxilo, y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo substituido se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno - 4 O -o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un s ub s t i t u ye nt e independientemente elegido de: -Ra, -0Rb, -Ofalquilo d-C2)0- (e.g., me t i 1 e nod i ox i - ) , -SR , guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONR Rc, -NRcCORb, NRcC02Ra, -NRcCONRbRc , -C02R , -CONRbRc, -NRcC 0 Rb , -SOR3, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, donde Ra se elige de alquilo Ci-C6 opc i ona lme n t e substituido, cicloalquilo opc i ona lme nt e substituido, heterocicloalquilo opcionalment e substituido, arilo opcionalment e substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; R se elige de H, alquilo C1-C6 opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; y Rc se elige de hidrógeno y alquilo Ci~C4 opcionalmente substituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y donde cada grupo opc i ona lme n t e substituido independientemente se substituye o no se substituye con uno o más, tales como uno, dos, o tres, s ub s t i t u ye n t e s independientemente seleccionados de alquilo Ci~ C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil Ci-C4-, he t e ro a r i 1 - a 1 qu i 1 Ci~C4-, haloalquil C1-C4-, Oalquilo Ci-C4, - Oa 1 qu i 1 fen i 1 o Ci~C4, -alquil Cj.-C4-OH, -Ohaloalquilo Ci-C4, halo, -OH, -NH2, alquil Ci-C4-NH2, -N (alquilo Ci-C4 ) ( alquilo Ci-C4), -NHfalquilo Ci-C4), -N(alquilo Ci- C4) ( alqui 1 feni lo Ci-C4), - NH ( a 1 qui 1 fe n i 1 o Ci-C4), ciano, nitro, oxo (como un s ub s t i t uye n t e para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -CO2H, C (O) Oalquilo Ci-C4, -CO (alquilo Ci-C4) (alquilo Ci-C4) , -CONH ( alquilo Ci-C4), -CONH2/ NHC (O) (alquilo C1-C4) , -NHC ( O ) ( f eni 1 ) , Nfalquilo C1-C4) C (0) (alquilo C1-C4 ) , -N (alquilo Ci-C4)C(0) (fenil) , -C(0)alquilo C1-C4, C (0) fenilo Ci-C4/ - C ( 0 ) ha 1 o a 1 qu i 1 o Ci-C4, OC (0) alquilo C1-C4, -S02 (alquilo C1-C4) , S02 (fenil) , -S02 (haloalquilo C1-C4 ) , -S02NH2, S02NH ( alquilo C1-C4) , -S02NH (fenil) , NHSO2 (alquilo C1-C4 ) , -NHS02 (fenil) , y NHSO2 (haloalquilo C 1 - C 4 ) ; y en donde acilo opcionalment e substituido, ami no ca rbon i 1 o , alcoxicar onilo, sulfinilo y sulfonilo son como se define en la presente. El término "amino substituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd cada uno como se describe arriba. N-óxidos puede prepararse por el tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-c 1 o rope ro x i be n z ó i co . La persona experta en la materia está fami 1 i z a r i z ada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación. Los compuestos de la Fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, isómeros ópticos de compuestos de la Fórmula 1, racematos, y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o di a s t e re óme ro s únicos, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede llevarse a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tal como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo una columna de cromatografía líquida a alta presión quiral (HPLC) . Además, los compuestos de la Fórmula 1 incluyen formas Z y E (o formas cis-y trans-) de compuestos con enlaces dobles de ca rbono - ca rbono . Donde los compuestos de la Fórmula 1 existen en varias formas tautoméricas , las entidades químicas de la presente invención incluyen todas las formas tautoméricas del compuesto. Los compuestos de la Fórmula 1 también incluyen formas de cristal incluyendo polimorfos y clatratos. Las entidades químicas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a compuestos de la Fórmula 1 y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados en la presente incluyen sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente están en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también comprenden sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas. "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como hidroclora to , fosfato, difosfato, hidrobromat o , sulfato, sulfinato, nitrato, y sales similares; asi como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosul fonato , p-t o 1 ueno s u 1 fo na t o , 2 - h i dro x i e t i 1 s u 1 fona t o , benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato tales como acetato, HOOC- (CH2) D-COOH donde n es 0-4, y sales similares. S imi 1 a rme nt e , cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, y amonio. Además, si el compuesto de la Fórmula 1 se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse al basificar una solución de la sal ácida. De manera conversa, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratar la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácidas de compuestos base. Aquellos expertos en la materia reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables . Como se observa arriba, los profármacos también caen dentro del alcance de entidades químicas, por ejemplo derivados de amida o éster de los compuestos de la Fórmula 1. El término "profármacos" incluye cualquier compuesto que se vuelve compuestos de la Fórmula 1 cuando se administra a un paciente, e.g., en procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formato, y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tales como alcohol o grupos amina) en los compuestos de la Fórmula 1. El término "solvato" se refiere a la entidad química formada por la interacción de un solvente y un compuesto. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidrat os y hemi-hidratos . El término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación de un compuesto a un ión de metal en dos (o más) puntos . El término "complejo no covalente" se refiere a la entidad química formada por la interacción de un compuesto y otra molécula en donde un enlace covalente no se forma entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la composición puede ocurrir a través de interacciones van der aals, enlace de hidrógeno, e interacciones e 1 e c t ro e s t á t i ca s (también llamada enlace iónico) . El término "enlace de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como un aceptador del enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno unido a un segundo átomo, relativamente electronegativo (también conocido como un donador del enlace de hidrógeno) . El donador del enlace de hidrógeno adecuado y aceptadores se entienden bien en química medicinal (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960 ; R. Tailor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp . 320-326 (1984) ) . Como se utiliza en la presente los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se proponen indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u otros fragmentos de mo 1 é cu 1 a s . El término "agente activo" se utiliza para indicar una entidad química que tiene actividad biológica. En ciertas modalidades, un "agente activo" es un compuesto teniendo utilidad farmacéutica. Por ejemplo un agente activo puede ser un terapéutico anti-cáncer. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de una entidad química de esta invención significa una cantidad efectiva, cuando se administra a un humano o paciente no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tales como mejora de síntomas, disminución de progresión de la enfermedad, o prevención de la enfermedad e.g., una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para reducir síntomas de cáncer, los síntomas de trastornos óseos, los síntomas de un trastorno alérgico, los síntomas de una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, o los síntomas de una reacción inflamatoria aguda. En algunas modalidades una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para disminuir el número de células cancerígenas detectables en un organismo, de manera detectable disminuir, o detener el crecimiento de un tumor canceroso. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para encoger un tumor canceroso. En ciertas circunstancias un paciente que sufre de cáncer puede no presentar síntomas de ser afectado. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de una entidad química es una cantidad suficiente para prevenir un incremento significativo o reducir de manera significativa el nivel detectable de células cancerígenas o marcadores de cáncer en la sangre, suero o tejidos del paciente. En métodos descritos en la presente para tratar trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias y/o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad suficiente, cuando se administra a un paciente, para disminuir de manera detectable la progresión de la enfermedad, o prevenir al paciente a quien la entidad química se da de presentar síntomas de los trastornos alérgicos y/o enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, y/o respuesta inflamatoria aguda. En ciertos métodos descritos en la presente para tratar trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias y/o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad suficiente para producir una disminución detectable en la cantidad de una proteína marcadora o tipo celular en el suero o sangre del paciente. Por ejemplo, en algunas modalidades una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir significativamente la actividad de células B. En otro ejemplo, en algunas modalidades una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir significativamente el número de células B. En otro ejemplo, en algunas modalidades una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir el nivel de anticuerpo receptor anti-acetilcolina en la sangre de un paciente con la enfermedad miastenia gravis. El término "inhibición" indica una disminución significativa en la actividad de línea base de un proceso o actividad biológica. "Inhibición de actividad de Btk" se refiere a una disminución en actividad de Btk como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad química descrita en la presente, relativa a la actividad de Btk en la ausencia de la al menos una entidad química. La disminución en actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con Btk, o debido a la interacción de la (s) entidad (es ) quimica(s) descrita(s) en la presente con uno o más otros factores que a su vez afectan la actividad de Btk. Por ejemplo, la presencia de la (s) entidad(es) química (s) puede disminuir la actividad de Btk al unirse directamente a Btk, al causar (directa o indirectamente) otro factor para disminuir la actividad de Btk, o al (directa o indirectamente) disminuir la cantidad de Btk presente en la célula u organi smo . La inhibición de actividad de Btk también se refiere a inhibición observable de la actividad de Btk en un ensayo bioquímico estándar para la actividad de Btk, tal como el ensayo de hidrólisis ATP descrito abajo. En algunas modalidades, la entidad química descrita en la presente tiene un valor IC50 menor a o igual a 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a menos de 100 nanomolares. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a 10 na nomo lares . "Inhibición de la actividad de célula B" se refiere a una disminución en actividad de célula B como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad química descrita en la presente, relativa a la actividad de células B en la ausencia de la al menos una entidad química. La disminución en actividad puede deberse a la interacción directa del compuesto con Btk o con uno o más otros factores que a su vez afectan la actividad de célula B. La inhibición de la actividad de célula B también se refiere a inhibición observable de expresión CD86 en un ensayo estándar tal como el ensayo descrito abajo. En algunas modalidades, la entidad química descrita en la presente tiene un valor IC5o menor a o igual a 10 mi c rorno 1 a re s . En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a menos de 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a 500 nanomolares. "Actividad de célula B" también incluye activación, redistribución, reorganización, o cubrimiento de uno o más de diversos receptores de membrana de célula B, e.g., CD40, CD86 y receptores tipo peaje TLRs (en particular TLR ) , o i nmunog 1 obu 1 i na s unidas a membrana, e.g, IgM, IgG, e IgD. La mayoría de las células B también tienen receptores de membrana para la porción Fe de IgG en la forma de ya sea complejos de a n t í ge no - an t i cue rpo o IgG agregada. Las células B también llevan receptores de membrana para los componentes activados del complemento, e.g., C3b, C3d, C4, y Clq. Estos varios receptores de membrana e inmunoglobul inas unidas a membrana tienen movilidad de membrana y pueden experimentar redistribución y cubrimiento que puede iniciar la transducción de señal. La actividad de célula B también incluye la síntesis o producción de anticuerpos o i nmuno g 1 obu 1 i na s . Las i nmunog 1 obu 1 i na s se sintetizan por las series de célula B y tienen características estructurales comunes y unidades estructurales. Cinco clases de inmunoglobul ina , es decir, IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE, se reconocen en la base de diferencias estructurales de sus cadenas pesadas incluyendo la secuencia de aminoácidos y longitud de la cadena de polipéptido. Los anticuerpos a un antígeno dado pueden detectarse en todas o varias clases de inmunoglobul inas o pueden limitarse a una clase única o subclase de inmunoglobul ina . Los autoanticuerpos o anticuerpos autoinmunes del mismo modo pueden pertenecer a una o varias clases de i nmuno g 1 obu 1 i na s . Por ejemplo, factores reumatoides (anticuerpos a IgG) más frecuentemente se reconocen como una inmunoglobul ina IgM, pero también pueden consistir de IgG o IgA. Además, la actividad de célula B también se propone incluir una serie de eventos que conducen a la expansión clonal de la célula B (proliferación) de linfocitos del precursor B y diferenciación en células de plasma que sintetizan el anticuerpo que tiene lugar junto con unión a antigeno y con señales de citoquina de otras células "Inhibición de proliferación de célula B" se refiere a inhibición de proliferación de células B anormales, tales como células B cancerosas, e.g. Linfoma de células B y/o inhibición de células B sin enfermedad, normales. El término "inhibición de proliferación de célula B " indica ningún incremento o ninguna disminución significativa en el número de células B, ya sea in vítro o in vivo. De esta manera una inhibición de proliferación de célula B in vitro seria cualquier disminución significativa en el número de células B en una muestra in vitro contactada con al menos una entidad química descrita en la presente en comparación con una muestra acoplada no contactada con la (s) entidad (es) química (s) . Inhibición de proliferación de célula B también se refiere a inhibición observable de proliferación de célula B en un ensayo de incorporación de timidina estándar para la proliferación de célula B, tal como el ensayo descrito en la presente. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a 10 mi c rorno 1 a re s . En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a menos de 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor a o igual a 500 nanomolares. Una "alergia" o "trastorno alérgico" se refiere a hipersensibilidad adquirida a una substancia (alérgeno) . Las condiciones alérgicas incluyen eczema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma bronquial, urticaria (urticarias) y alergias a alimentos, y otras condiciones atópicas. "Asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por inflamación, estrechamiento de las vías respiratorias y reactividad incrementada de las vias respiratorias a agentes inhalados. Frecuentemente asma se asocial frecuentemente aunque no exclusivamente con síntomas alérgicas o atópicos. Por "significativo" se entiende cualquier cambio detectable que es estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significado estadístico tal como Prueba T de Student, donde p < 0.05. Una "enfermedad responsiva a inhibición de la actividad de Btk" es una enfermedad en la cual la inhibición de Btk quinasa proporciona un beneficio terapéutico tales como una mejora de síntomas, disminución en progresión de la enfermedad, prevención o retraso del inicio de enfermedad, o inhibición de actividad aberrante de ciertos tipos celulares (monocitos, osteoclastos, células B, mastocitos, células mieloides, basófilos, macrófagos, neutrófilos, y células dendriticas) . "Tratamiento" o tratar significan cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, incluyendo: a) prevenir la enfermedad, es decir, causar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibir la enfermedad; c) disminuir o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos. "Paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o será el objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos de la invención pueden ser útiles tanto en terapia de humano como aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero; en algunas modalidades el paciente es humano; y en algunas modalidades el paciente se elige de gatos y perros.
Se proporciona al menos una entidad química elegida de los compuestos de la Fórmula 1 ( Fó rmu la 1 ) Y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Zi es CR y Z2 es N o Z1 es N y Z2 es CR; A se elige de fenileno opcionalmente substituido, piridilideno opcionalmente substituido, 2-oxo-l , 2-dihidropiridinilo opcionalmente substituido, En donde * indica el punto de unión al grupo -L-G y el enlace roto indica el punto de unión al grupo amino; X i se elige de N y CR7; X2 se elige de N y CR7; y X 3 se elige de N y CR7; y en donde no más de uno de Xi, X2, y X3 es N, y R7 se elige de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo inferior op c i o na lme n t e substituido, y alcoxi inferior opcionalment e substituido; L se elige de alquileno C0-C4 opcionalment e substituido, -O- alquileno C0-C4 opcionalment e substituido, -(alquileno C0-C4) (SO)-, -(alquileno C0-C4) (S02)-; y -(alquileno C0-C4) (C=0)-; G se elige de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, carbamimidoilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; R y Ri se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente substituido; W se elige de fenileno opcionalmente substituido y piridilideno opcionalmente substituido; Q se elige de Cf—° -N Ni— -TC10 N — ? C C ? — N · y N — f C — N R I,, RI,2 RI1? RI,, · RI13 · I XR,4 XH15 En donde Rio y Rn se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y Haloalquilo Ci-C6, y i2 Ri3 Ri4 y R15 se eligen independientemente de Hidrógeno, Alquilo Ci-C6, Haloalquilo C1-C6, Fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ubs t i t u i do en donde los s ub s t i t uy e n t e s se eligen independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo Ci-C6 , alcoxi Ci-C6, (alquiloxi CI-CÉ) alcoxi C1-C6, pe r f 1 uo r o a 1 qu i 1 o Ci-C6, perf luoroalcoxi Ci-C6, mono- (alquil Ci-C6) amino, di (alquil Ci-C^) amino, y amino (alquil Ci-C6) , Heteroarilo, y heteroarilo substituido elegido de heteroarilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo Ci-C6, alcoxi CI-CÉ, (alquiloxi Ci-C6) alcoxi Ci-C6, pe r f 1 uo r o a 1 qu i 1 o Ci~C6, per f luoroalcoxi Ci-C6, mono- (alquil Ci-C6) amino, di (alquil Ci-C6) amino, y amino (alquil C 1 - C 6 ) ; y 2 se elige de arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido, siempre que, el compuesto de la Fórmula 1 no se elija de: N - ( 4 - 2 - (4 - (4-acetilpiperazina-l-carbonil) fe n i 1 ami no ) p i r imi di n - 4 - i 1 ) fenil) benzamida; 1- (4 2 - (4 - (4-acetilpiperazina-l-carbonil) fenilamino) pirimidin-4-il) fenil) -3-fenilurea; N- ( 3- 2-(3, 4 , 5 - T r ime t ox i f e n i 1 ami no ) pirimidin 4 -il ) fenil) piridina-3-carboxamida; N - ( 3 - 2- (3, 4 , 5 - T r ime t ox i fe n i 1 ami no ) pirimidin 4-il ) fenil ) -5-metilisoxazol-3-carboxamida; N - ( 3 - 2- ( 3-sulfamoilfenilamino) pirimidin-4-il fe n i 1 furan-2-carboxamida; N - ( 3 - 2- (3-metoxifenilamino) pirimidin-4-il f e n i 1 -N-metilfuran-2-carboxamida; N - ( 3 - 2- (3-metoxifenilamino) pirimidin-4-il f e n i 1 furan-2-carboxamida; N - ( 3 - 2 - (3-hidroxifenilamino) pirimidin-4-il f enil furan-2-carboxamida; N- ( 3- 2- ( 3 - ami no fe n i 1 ami no ) pirimidin-4-il ) fe n i 1 picolinamida; N - ( 3 - 2 - (3-aminof enilamino) pirimidin-4-il ) fe n i 1 tiofeno-2-carboxamida; N- ( 3- 2 - (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il ) f eni 1 furan-2-carboxamida; N - ( 5 - 2- (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il) -2-metoxifenil ) tiof eno-2-carboxamida; N- (4- (2- (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il) f e n i 1 tiof eno-2-carboxamida; N - ( 4 - 2 - (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il ) f e n i 1 furan-2-carboxamida; N - ( 4 - 2 - ( 3-hidroxifenilamino) pirimidin-4-il ) fe n i 1 tiofeno-2-carboxamida; N- ( 3- 2 - (3-sulfamoilf enilamino) piridin-4-il ) feni 1 furan-2-carboxamida; N - ( 3 - 2- (3-metoxifenilamino) piridin-4-il) feni 1 -N-metilfuran-2-carboxami N - ( 3 - 2- (3-metoxifenilamino) piridin-4-il ) fe n i 1 furan-2-carboxamida; N - ( 3 - 2 - (3-hidroxifenilamino) pi r idin- 4 - i 1 ) f e n i 1 furan-2-carboxamida; N- ( 3- 2 - (3-aminofenilamino) piridin-4-il ) fe n i 1 picolinamida; N- ( 3- 2 - (3-aminofenilamino) piridin-4-il ) f eni 1 tiofeno-2-carboxamida; N-fenil-4- (2- (fenilamino) pirimidin-4-il ) be n z amida ; 4- (5-metil-2- (fenilamino) pirimidin-4-il) -N-fenilbenzamida; - (4- (2- (3-hidroxifenilamino) pirimidin-4-il fenil) -2-fenoxiacetamida; y 2-fenoxi-N- (4- (2 - (3-sulfamoilfenilamino) p i r imi d i n - 4 - i 1 ) fenil) acetamida.
En ciertas modalidades, W se elige de o rt o - fe n i 1 e no , me t a - fe n i 1 e no , pa ra - fe n i 1 e no , orto-pi r idi 1 ideno , me ta-pi ridi 1 ideno , y para-p i r i di 1 i de no , cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con un grupo elegido de alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, halo, e hidroxi. En ciertas modalidades, W se elige de me t a - fe n i 1 e no y me t a - fe n i 1 eno substituido con un grupo elegido de alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, halo, e hidroxi. En ciertas modalidades, W se elige de me t a - f en i 1 e no y me t a - fen i 1 e no substituido con un grupo elegido de halo y alquilo inferior. En ciertas modalidades, W se elige de meta-fenileno y me t a- feni leño substituido con un grupo elegido de metilo y halo. En ciertas modalidades, A se elige de orto-fenileno , me ta- f eni leño , pa ra - fen i 1 e no , o r t o -pi r i di 1 i de no , me t a - p i r i di 1 i de no , para-piridilideno, En ciertas modalidades, A se elige de pa ra - f e n i 1 e no y me t a - f e n i 1 e no . En ciertas modalidades, A es pa ra - fe n i 1 e no . En ciertas modalidades, A se elige de En ciertas modalidades, L se elige de un enlace covalente, -(C=0)-, -CH2-, -CH2(C=0)-, -S02- y -CH (CH3) (C=0)-. En ciertas modalidades, L se elige de- (C=0)-, -CH2-, -CH2(C=0)-, -S02-, y -CH (CH3) (C=0) - . En ciertas modalidades, G se elige de Hidrógeno, Hidroxi, -NR7R8 en donde R7 y Re se eligen independientemente de hidrógeno, acilo opcionalmente substituido, y alquilo (??-?ß) opcionalmente substituido; o en donde R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que incluye opcionalmente además uno o dos he t e ro á t orno s adicionales elegidos de N, 0, y S ; 5 , 6 - di h i d ro - 8 H - imi da z o [1,2-a] p i ra z i n - 7 - i 1 o opc i ona lme nt e substituido, Alcoxi inferior, y lH-tetrazol-5-ilo . En ciertas modalidades, G se elige de Hidrógeno, Hidroxi, N -me t i 1 e t ano 1 ami no , Morfolin-4-ilo opc i ona lme n t e substituido, P i pe ra z i n - 1 - i 1 o opcionalment e substituido, y Homop ipe r a z i n - 1 - i 1 o opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, G se elige de Hidrógeno, Mo r fo 1 i n - 4 - i 1 o , 4 -aci 1 -pipe ra z in- 1 -ilo, 4-alquilo i n fe r i o r -p i pe ra z i n - 1 - i 1 o , 3-oxo-p i pe ra z i n - 1 - i 1 o , Homopipe ra z i n- 1 - i 1 o , y 4-alquilo inferior-homopiperazin-l-ilo . En ciertas modalidades, G es -NR7R8 en donde R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno, acilo opcionalmente substituido, y alquilo (Ci-Ce) opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, G es -NR7R8 en donde R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, R7 es hidrógeno y R8 se elige de hidrógeno, acilo opcionalmente substituido, y alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, G es R7 8 en donde R7 y Rs , junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que incluye opcionalmente además uno o dos heteroátomos adicionales elegidos de N, 0, y S. En ciertas modalidades, L es un enlace covalente y G es hidrógeno. En ciertas modalidades, Rx se elige de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior substituido con un grupo elegido de alcoxi opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, y acilo opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, Ri se elige de hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, Ri se elige de hidrógeno, metilo, y etilo. En ciertas modalidades, Ri es hidrógeno. En ciertas modalidades, Zi es CR y Z2 es N. En ciertas modalidades, ?? es N y Z2 es CR. En ciertas modalidades, R se elige de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior substituido con un grupo elegido de alcoxi opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, y acilo opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, R se elige de hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, R se elige de hidrógeno, metilo, y etilo. En ciertas modalidades, R es hidrógeno. En ciertas modalidades, R12 Ri3/ n , y Ris se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, y fenilo. En ciertas modalidades, Ri3 se elige de hidrógeno y alquilo C 1 - C 6 - En ciertas modalidades, R2 se elige de Fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ubs t i t u i do en donde los s ub s t i t uyen t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulf añilo, sulfonilo, amino op c i ona lme n t e substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, alquilo inferior substituido con alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, Piridilo, Piridilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uy e n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, p i pe r i di n i 1 o opcionalment e substituido, y heteroarilo, Pi rimidini lo , Pirimidinilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo op c i o na lme nt e substituido, y heteroarilo, Pirazinilo, Pirazinilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los subs t i t uyen t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opc i ona lme n t e substituido, y heteroarilo, Pi r ida z i ni 1 o , Piridazinilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - subs t i t uido en donde los s ub s t i tu ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opc i ona lme n t e substituido, y heteroarilo, Oxa z o 1 - 2 - i 1 o , Oxazol-2-ilo substituido elegido de oxazol-2-ilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i tu i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente - 7 O -substituido, y heteroarilo, 2 H - p i ra z o 1 - 3 - i 1 o , 2 H - p i ra z o 1 - 3 - i 1 o substituido elegido de 2H-p i ra z o 1 - 3 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s u s t i t u i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, [1, 2,3] t i adi a z o 1 - 4 - i 1 o , [1, 2,3] t i adi a z o 1 - 4 - i 1 o substituido elegido de [1, 2,3] t i ad i a z o 1 - 4 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i tuye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, I s oxa z o 1 - 5 - i 1 o , I s o xa z o 1 - 5 - i 1 o substituido elegido de i s oxa z o 1 - 5 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ubs t i tu i do en donde los subs t i t uyen t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4, 5, 6,7-t e t rah i drobe n z o [ b ] t i o fe n- 2 - i 1 o , 4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4 , 5 , 6 , 7 - 1 e t rahi droben z o [ b ] t i o f en- 2 -ilo mono-, di-, y t r i - subs t i tuido en donde los substi tuyentes se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4,5,6,7-t e t rah idroben z o fu ran- 2 - i 1 o , 4,5,6,7-t e t rah i d robe n z o fu ran - 2 - i 1 o substituido elegido de 4 , 5 , 6 , 7 - t e t rah i drobe n z o fu ran - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H- indol - 2 - i lo substituido elegido de 4,5,6,7-t e t rah i dro - 1 H- i ndo 1 - 2 - i 1 o mono-, di-, y tri-substituido en donde los substi tuyentes se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol se substituye opcionalmente con un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, lH-indol-2-ilo , 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o substituido elegido de 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ubs t i tu i do en donde los s ub s t i t u ye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opc i ona lme nt e substituido, y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol se substituye opcionalment e con un grupo alquilo inferior opc i ona lme n t e substituido, be n z o fu ra n- 2 - i 1 o , be n z o fu ra n - 2 - i 1 o substituido elegido de be n z o fu ra n - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i tu ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, ben z o [ b ] t i o fen- 2 - i 1 o , y ben z o [ b ] t i o f en- 2 - i lo substituido elegido de be n z o [ b ] t i o f en - 2 - i 1 o mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i tu ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo op c i o na lme nt e substituido, y heteroarilo . En ciertas modalidades, R2 se elige de fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los subs t i tuyent es se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, piridilo, piridilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t ri-substituido en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, oxa z o 1 - 2 - i 1 o , oxazol-2-? lo substituido elegido de oxazol-2-ilo mono-, di-, y t ri-substituido en donde los s ub s t i tuye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 2 H-pi ra z o 1 - 3 - i 1 o , 2H-pirazol-3-ilo substituido elegido de 2H-p i ra z o 1 - 3 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i tu i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2 - i 1 o , 4,5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4,5,6,7-t e t rah i drobe n z o [ b ] t i o fen - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i tu i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, [ 1 , 2 , 3 ] t i ad i a z o 1 - 4 - i 1 o , [ 1 , 2 , 3 ] t iadiazol-4 -ilo substituido elegido de [ 1 , 2 , 3 ] t i a di a z o 1 - 4 - i 1 o mono-, di-, y tri-substituido en donde los subs t i t uyent e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opc i ona lme n t e substituido, y heteroarilo, i s oxa z o 1 - 5 - i 1 o , e i s oxa z o 1 - 5 - i 1 o substituido elegido de i s o xa z o 1 - 5 - i 1 o mono-, di-, y t ri-subs t i tuido en donde los subs ti tuyentes se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R2 se elige de 4 , 5 , 6 , 7 - t e t rah i droben z o [ b ] t i o f en- 2 - i 1 o y 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo substituido elegido de 4,5,6,7-t e t rah i droben z o [ b ] t i o fen- 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i tu i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R2 se elige de 4 , 5 , 6 , 7 - 1 e t rahidr obe n z o [ b ] t i o fen- 2 - i 1 o y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4,5,6,7-t e t rahidroben z o [ b ] t io fen- 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye nt e s son alquilo inferior. En ciertas modalidades, R2 es fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - sub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, amino opc i ona lme n t e substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, alquilo inferior substituido con alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R2 es fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R2 es 4-alquilo i n f e r i o r - f e n i 1 - . En ciertas modalidades, R2 es 4-ter-butil-fenilo. En ciertas modalidades, R2 es 4-iso-propil-f enilo . También se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fó rmu 1 a 2 : (Fórmula 2) Y sales, solvatos, quelato s , comple j os no cova lentes, pro f á rma co s farmacéuticamente y mezclas de los mismos, en donde L, y G son como se describe para los de la Fórmula 1 o como se define en de las modalidades precedentes, y en donde X se elige de N y CH; Y se elige de N y C R41 ; R 3 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, halo, e hidroxi; R4 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, y heteroarilo; R41 se elige de hidrógeno, halo, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, ciano, sulfhidrilo, sulf añilo, sulfinilo, sulfonilo, carboxi, aminocarboni lo , y amino opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, X es N. En ciertas modalidades, X es CH . En ciertas modalidades, Y es N. En ciertas modalidades, Y es CR41. En ciertas modalidades, R41 se elige de hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, nitro, y amino. En ciertas modalidades, R4i es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 se elige de metilo, t r i f 1 uo rorne t i 1 o , di f 1 uo rorne t i 1 o , metoxi, t r i f 1 uo rorne t o x i , d i f 1 u o rorne t o x i , y fluoro. En ciertas modalidades, R3 es metilo. En ciertas modalidades, R4 se elige de hidrógeno, piperidinilo opcionalment e substituido, iso-propilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R4 es ter-butilo. En ciertas modalidades, R4 es iso-propilo. En ciertas modalidades, R4 es piperidinilo substituido con uno o dos grupos independientemente elegidos de amino, hidroxi, alquilo inferior opc i o na lme n t e substituido, alcoxi inferior opcionalment e substituido, y carbamoilo. En ciertas modalidades, R4 es piperidinilo substituido con uno o dos grupos independientemente elegidos de amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, h i drox ime t i 1 o , me toxime t oxi , y carbamoilo. En ciertas modalidades, R4 es p i pe r i d i n - 1 - i 1 o substituido con uno o dos grupos independientemente elegidos de amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, h i d r ox ime t i 1 o , me toxime toxi , y carbamo i 1 o . También se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fó rmul a 3 : ( Fó rmu la 3 ) Y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Ri, Zi, Z2, y G son como se describe para los compuestos de la Fórmula 1 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R3, X, y R4 son como se describe para los compuestos de la Fórmula 2 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde B se elige de 0 , 1 y 2. En ciertas modalidades, B es 0. En ciertas modalidades, B es 1. También se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 4 : y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Ri, Zi, Z2, y G son como se describe para los compuestos de la Fórmula 1 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R3, X, y R4 son como se describe para los compuestos de la Fórmula 2 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde B es como se describe para los compuestos de la Fórmula 3. También se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 5 ( Fórmu la 5 ) y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Ri, ??, y Z2 son como se describe para los compuestos de la Fórmula 1 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, en donde R3, X, y R4 son como se describe para los compuestos de la Fórmula 2 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, B es como se describe para los compuestos de la Fórmula 3 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo (CI-CÓ) op c i ona lment e substituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que incluye opcionalmente además uno o dos heteroátomos adicionales elegidos de N, O, y S. En ciertas modalidades, R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros elegido de mo r fo 1 i n - 4 - i 1 o opcionalmente substituido y anillo piperazin-1-ilo opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros elegido de mo r fo 1 i n - - i 1 o , 4-acil-p i pe ra z i n - 1 - i 1 o , y 4-alquilo inferior-piperazin-l-ilo . También se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 6 : Y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Xi, X2, X3, Ri, i, Z2, L, y G son como se describe para los compuestos de la Fórmula 1 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde R3, X, y R4 son como se describe para los compuestos de la Fórmula 2 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes . También se proporciona al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fó rmu la 7 : ( Fó rmu la 7 ) Y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Xi, X2, X3, Ri, Z], Z2, L, y G son como se describe para los compuestos de la Fórmula 1 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde R3, X, y R4 son como se describe para los compuestos de la Fórmula 2 o como se define en cualquiera de las modalidades precedentes . En algunas modalidades, al menos una entidad química se elige de: 4-ter-butil-N- ( 2 -me t i 1 - 3 - (2 - (4 - ( 2 -mo r fo 1 i no - 2 -oxoetil) fenilamino) p i r imi di n - 4 - i 1 ) fenil) be n z ami da ; 4-ter-Butil-N- (2 -me ti 1-3 - {2 - [4 - (morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) -benzamida; 4-ter-Butil-N- (2-f luoro-3- {2- [4- (1-???-1?4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -benzamida; 4-ter-Butil-N- {2-metil-3- [6- (piridin-2-ilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -benzamida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {2-metil-3- [6- (piridin-2-ilamino) -pirimidin-4-il] -fenil } -amida; ácido 4 - ter-But ilbenzóico { 2 -me t i 1 - 3 - [ 2 - ( 4 -metilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] - f eni 1 } -amida ; ácido 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2 carboxílico {2-metil-3- [2- (4-metilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -fenil} -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 etilcarbaraoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxílico {3- [2- ( 4-etilcarbamoil-fenilamino ) pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 propilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 2 -me t ox i etilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil ) -amida; ácido 4, 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxílico ( 3 - { 2 - [4 - (2-metoxi-etilcarbamoil) fenilamino] -pirimidin-4-il} -2-metil-fenil) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxílico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 3 -me t o x i propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-f enil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 3 - e t ox i propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (3- {2 - [4 - (3-etoxi-propilcarbamoil) fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico (3-{2-[4-(3 isopropoxi-propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-raetil-f enil ) -amida; ácido 4 , 5 , 6 , 7 - T e t rah i dro - be n z o [ b ] t i o fe no - 2 carboxilico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 3 - but ox i propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 1 , 1 dimetil-propi 1 ca rbamo il) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (3-{2-[4-(l,l-dimetil propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 1 , 2 dimetil-propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 1 , 2 - dime t i 1 propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(3-metil butilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fe n i 1 ) - amida ; ácido 4-ter-Butil be n z ó i co ( 3 - { 2 - [ - ( 1 - e t i 1 propilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido , 5 , 6 , 7 - T e t ra h i dro - be n z o [ b ] t i o fe no - 2 carboxilico ( 3 - { 2 - [4- (1-etil-propilcarbamoil) fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-f enil ) -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 2 -me t i 1 butilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 1 metil-hexilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-(2- [4- (1-metil hexilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fe n i 1 ) - amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico {3 - [2 - (4-ter bu t i 1 ca rbamo il-f enilamino ) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2 carboxilico ( 3- [2- ( 4-ter-butilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico { 3 — t 2 — (4 isopropilcarbamoil-fenilamino ) -pirimidin-4-il] -2-metil-f enil } -amida; ácido 4 , 5 , 6 , 7 - Te t rah i dro - be n z o [ b ] t i o fe no - 2 carboxilico { 3- [2- ( 4-isopropilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 isobutilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (3 - [2 - ( 4-isobutilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-f enil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico { 3- [2- ( 4-sec butilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico { 3 - [ 2 - ( - s e c -bu t i 1 ca rbamo i 1 fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 alilcarbamoil-fenilamino ) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxílico { 3 - [2- ( 4-alilcarbamoil-fenilamino) pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico (3-{2-[4 (ciclopropilmetil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2 -me til-fenil) -amida; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxílico ( 3- { 2 - [ 4- (ciclopropilmetil carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 ciclopropilcarbamoil-fenilamino ) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxílico { 3 - [ 2 - (4-ciclopropilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida ; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxílico {3 - [2 - (4-ciclobutilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } - amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 ciclopentilcarbamoil-f enilamino ) -pirimidin-4-il ] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico { 3- [2 - ( 4-ciclohexilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 cicloheptilcarbamoil-f enilamino ) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico {3- [2- (4-cicloocti 1 ca rbamo i 1 fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico (3-{2-[4-(2 ciclohex-1-enil-etilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2 -me til-fenil) -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico (3-{2 - [4 - (2-ciclohex-l-enil etilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 2 metil-ciclohexilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( metil-ciclohexilcarbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) - amida ; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(4-metil ciclohexilcarbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 dimetilcarbamoil-fenilamino ) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico { 3- [2- ( 4-dimetilcarbamoil fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-f enil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 (metil-etil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } - fenil ) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 (metil-propil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida ; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(metil-propil carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( i sopropi 1 metil-carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2 metil-fenil) -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-carboxilico (3-{2 - [4- ( isopropil-meti carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( but i metil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2 metil-fenil) -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-carboxilico ( 3 - { 2 - [4- (butil-metil-carbamoil fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( t e r-but i metil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2 metil-fenil) -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-carboxilico (3- { 2- [ 4- ( ter-butil-meti carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil fenil ) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-( dietilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-carboxilico {3 - [2 - (4-dietilcarbamoi fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil}-amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( e t i 1 -isopropil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-i 1 } - 2 -me t i 1 - fen i 1 ) - amida ; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (3-{2-[4-(etil-isopropil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( but i 1 -etil-carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil ) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico ( 3- { 2 - [ 4- (butil-etil-carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4-dipropilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4-dialilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-carboxilico { 3- [ 2- ( -dialilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } - amida / ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 dibutilcarbamoil-fenilamino ) -pirimidin-4-il] - 2 -metil-fenil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico (3-{2-[4 (ciclohexil-metil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico (3- (2 - [4- ( ciclohexil-metil carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( a 1 i 1 metil-carbamoil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico ( 3 - { 2 - [4- (alil-metil-carbamoil) fenilamino] -pirimidin-4-il} -2-metil-fenil) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 (pirrolidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } - fenil ) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(pirrolidina-l carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 (piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4- (piperidina-1 carbonil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 2 metil-piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) - amida ; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4- (2-metil piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } - fenil ) - amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 3 metil-piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(3-metil piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } - fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico (3-{2-[4 (ciclohexil-etil-carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 dipentilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-f enil } -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 (metil-fenetil-carbamoil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico {3-[2-(4 dibenzilcarbamoil-fenilamino) -pirimidin-4-il] -2-metil-fenil } -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2 carboxilico (3- {2- [4- (bencil-metil-carbamoil) fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 2 - e t i 1 piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4,5,6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 carboxilico (3-{2-[4-(2-etil-piperidina-l carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fen i 1 ) - amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 3 - { 2 - [ 4 - ( 4 - be n c i 1 piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -amida; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ 4 - ( 4 metil-piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) -amida; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(4-metil piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) -amida ; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2-[4-(morfolina-4 carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) -amida ; ácido 4-ter-Butil benzoico ( 2 -me t i 1 - 3 - { 2 - [ ( tiomorfolina-4-carbonil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -fenil ) -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2 carboxilico (2-metil-3-{2- [4- (tiomorfolina-4 carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -fenil) -amida ; 4-ter-Butil-N- (3 - {2- [4 - (4-etil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil) -benzamida; 4-ter-Butil-N- (3-{2- [4- ( 3 - h i drox i - 3 -me t i 1 -pirrolidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -benzamida; 4-ter-Butil-N- (3 - {2- [4 - (2-hidroxi-etil-metilamino-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -benzamida; 4-ter-Butil-N- (3-{2- [4- ( 4 - hi d rox ime t i 1 - -me t i 1 - piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil ) -benzamida; ácido 4,5, 6,7-Tetrahidrobenzo-[b]tiofeno-2-carboxilico (3-{2-[4-(4-etil-piperazina-l-carbonil ) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -2-metil-feni 1 ) -amida ; ácido 4,5, 6, 7-Tetrahidrobenzo [b] -tiofeno-2-carboxi lico ( 3 - { 2 - [4- (4-hidroxi-piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il} -2-metil-feni 1 ) -amida ; ácido 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [3-(6-{3-[l-hidroxi-2 - (isopropil-metil-amino) -etil] -fenilamino }-pirimidin-4-il) -2-metil-fenil] -amida; ácido 4,5,6,7-Tetrahidrobenzo[b]-tiofeno-2-carboxilico ( 3 - { 2 - [ 4 - (etil-metil-carbamoil)-fenilamino] -pirimidin-4-il } -2-metil-fenil) -amida; y 4-ter-Butil-N- (3- {2- [4- (2, 6-dimetil-piperidina-1-carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-2-metil-fenil ) -benzamida; y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
Métodos para obtener los nuevos compuestos descritos en la presente serán aparentes para aquellos de experiencia ordinaria en la materia, los procedimientos adecuados siendo descritos, por ejemplo, en el esquema de reacción y ejemplo de abajo, y en las referencias citadas en la presente. Esquema de Reacción Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, a una solución de un exceso (tales como aproximadamente 1.5 equivalentes) de un compuesto de la Fórmula 101 y un compuesto de la Fórmula 203 (ver Esquema de Reacción 2 abajo) en un solvente inerte se agrega aproximadamente 0.1 equivalente de éster de titanio ( t r i fe n i 1 fo s f i na ) paladio y una base tal como carbonato de sodio acuoso, por ejemplo 2 M carbonato de sodio acuoso. La mezcla se calienta a reflujo por aproximadamente 24 h. El producto, un compuesto de la Fórmula 103, se aisla y opcionalmente se purifica. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 2, a una solución de un compuesto de la fórmula 103 en un solvente inerte se agrega un exceso (tales como aproximadamente 1.1 equivalentes) de la fórmula NH2-A-L-G y 0.08 equivalente de l,l'-bis (difenilfosfino) ferroceno y 0.03 equivalente de tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) y un exceso (tales como aproximadamente 2 equivalentes) de carbonato de cesio. El tubo de reacción se sella y calienta a aproximadamente 105°C por varios días. El producto, un compuesto de la Fórmula 105, se aisla y opcionalment e se purifica. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, una solución de un compuesto de la Fórmula 105 en un solvente prótico, polar tal como metanol se hidrogena, utilizando por ejemplo, 10% paladio en carbono. El producto, un compuesto de la Fórmula 107, se aisla y opcionalmente se purifica. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, una solución de un compuesto de la Fórmula 107 y una base tal como trietilamina en un solvente inerte se trata gota a gota con aproximadamente un equivalente de un compuesto de la fórmula R2-C(0)-C1. La mezcla se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 16 hr. El producto, un compuesto de la Fórmula 109, se aisla y opcionalmente se purifica. Esquema de Reacción 2 201 203 Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 1, a una suspensión de un compuesto de la Fórmula 201, bi s ( pinacolato ) diboro , y una base tal como acetato de potasio se agrega aproximadamente 0.03 equivalente de complejo [1,1' bis (difenilfosfino ) -f e r ro ce no ] di c 1 o ropa 1 adi o (II) con di c 1 o rorne t ano (1:1) . La reacción se calienta a aproximadamente 85°C por aproximadamente 20 h. El producto, un compuesto de la Fórmula 203, se aisla y opc i o na lme nt e se purifica. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente se administran como una composición farmacéutica o formulación. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas comprendiendo al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de vehículos, adyuvantes, y excipientes.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para volverlos adecuados para administración al animal que se trata. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo empleado junto con la entidad química es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis única de la entidad quími ca . Los vehículos o componentes e j emp 1 i f i ca t i vo s farmacéuticamente aceptables de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como celulosa de carboximetil sodio, celulosa de etilo, y celulosa de metilo; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, y aceite de maíz; polioles tales como propilen glicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilen glicol; ácido algínico; soluciones reguladoras de fosfato; emulsionantes, tales como T EENS; agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes s abo r i z a nt e s ; agentes formadores de tabletas; estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógeno; salina isotónica; y soluciones reguladoras de fosfato. Agentes activos opcionales pueden incluirse en una composición farmacéutica, que no interfiere s ub s t anc i a lmen t e con la actividad de la entidad química de la presente invención. Las concentraciones efectivas de al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, se mezclan con un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable. En casos en los cuales la entidad química muestra insuficiente solubilidad, los métodos para solubilizar compuestos pueden utilizarse. Tales métodos se conocen por aquellos de experiencia en esta materia, e incluyen, pero no se limitan a, utilizar cosolventes, tales como dime ti 1 sul fóxido (DMSO) , utilizando agentes tensoact ivos , tales como TWEEN, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. En la mezcla o adición de la entidad química descrita en la presente, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o lo similar. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo de administración propuesto y la solubilidad de la entidad química en el vehículo elegido. La concentración efectiva suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada puede determinarse de manera empí rica. Las entidades químicas descritas en la presente pueden administrarse oralmente, tópicamente, parenteralmente, intravenosamente, por inyección intramuscular, por inhalación o rocío, s ub 1 i ngua lme n t e , t ra n s dé rmi c ame n t e , vía administración bucal, rectalmente, como una solución oftálmica, u otro medio, en formulaciones de unidad de dosificación. Las formulaciones de dosificación adecuadas para uso oral, incluyen, por ejemplo, tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral pueden prepararse de acuerdo a cualquier método conocido para la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes endulzantes, agentes s abo r i z a n t e s , agentes colorantes y agentes conservadores, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecible. En algunas modalidades, las formulaciones orales contienen de 0.1 a 99% de al menos una entidad química descrita en la presente. En algunas modalidades, las formulaciones orales contienen al menos 5% (% en peso) de al menos una entidad química descrita en la presente. Algunas modalidades contienen de 25% a 50% o de 5% a 75% de al menos una entidad química descrita en la presente . Las composiciones oralmente administradas también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes, y lo similar. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparación de tales composiciones se conocen bien en la materia. Las formulaciones orales pueden contener conservadores, agentes s abo r i z a n t e s , agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina, agentes que hacen el sabor, y agentes colorantes . Los componentes de vehículos típicos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, sucrosa líquida, sorbitol y agua. Jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol, o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente. Las entidades químicas descritas en la presente pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, por ejemplo. Además, formulaciones conteniendo estas entidades químicas pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión (e.g., sorbitol jarabe, celulosa de metilo, g 1 u co s a / a zúca r , jarabe, gelatina, celulosa de h i dro xi e t i 1 o , celulosa de ca rboxime t i 1 o , gel de estearato de aluminio, y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (e.g., lecitina, monoleato de sorbitan, o acacia) , vehículos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (e.g., aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propilen glicol y alcohol etílico), y conservadores (e.g., p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido s ó rb i co ) . Para una suspensión, agentes de suspensión típicos incluyen me t i 1 ce 1 u 1 o s a , celulosa de carboximetil sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservadores típicos incluyen metil paraben y benzoato de sodio. Las suspensiones acuosas contienen el (los) material (es) activo (s) en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, me t i 1 ce 1 u 1 o s a , hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes humectantes o dispersores; fosfátidos que ocurren de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de po 1 i o x i e t i 1 e no , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como substituto de sorbitol de po 1 ioxi e t i 1 eno , o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo substituto de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o p -h i drox i ben z oa t o de n-propil. Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos establecidos arriba, y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales apetecibles. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un a n t i - o x i dan t e tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que ocurren de manera natural, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurren de manera natural, por ejemplo semilla de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monoleato sorbitan, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monoleato sorbitan de polioxietileno. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente humectante o dispersor, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes humectantes o dispersores adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sucrosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y c ro s ca rme 1 o s a ; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los deslizantes tales como dióxido de silicio pueden utilizarse para mejorar características de flujo de la mezcla en polvo. Los agentes colorantes, tales como tintes FD&C, pueden agregarse para apariencia. Agentes saborizantes y endulzantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta, y sabores de frutas, pueden ser adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación en tiempo y liberación sostenida) típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos arriba. La selección de componentes portadores con frecuencia depende de consideraciones secundarias como sabor, costo, y estabilidad en el estante . Tales composiciones también pueden revertirse por métodos convencionales, típicamente con pH o revestimientos dependientes del tiempo, de manera que la entidad química se libera en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a, uno o más de eftalato de acetato de celulosa, eftalato de polivinilacetato, eftalato de hidroxipropi 1 metilcelulosa, celulosa de etilo, Revestimientos Eudragit, ceras y goma laca. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo a la técnica conocida utilizando aquellos agentes humectantes o dispersores adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado arriba. La preparación inyectable estéril también puede ser suspensión o solución inyectable estéril en un vehículo parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o digliceridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oléico puede ser útil en la preparación de inyectables. Las entidades químicas descritas en la presente pueden administrarse parenteralmente en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intratecal o técnicas de infusión. Las entidades químicas descritas en la presente, dependiendo del vehículo y concentración utilizada, pueden ya sea suspenderse o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores pueden disolverse en el vehículo. En muchas composiciones para administración parenteral el vehículo comprende al menos 90% en peso de la composición total. En algunas modalidades, el vehículo para administración parenteral se elige de propilen glicol, etil oleato, pirrolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. Las entidades químicas descritas en la presente también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado es decir sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se desintegrará en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilen glicoles. Las entidades químicas descritas en la presente pueden formularse para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, tales como en el ojo, en la forma de geles, cremas, y lociones y para aplicación al ojo. Las composiciones tópicas pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, soluciones, cremas, pomadas, geles, lociones, pastas, cremas limpiadoras, humectantes, rocíos, parches para la piel, y lo similar.
Tales soluciones pueden formularse como 0.01%-10% soluciones isotónicas, pH 5-7, con sales apropiadas. Las entidades químicas descritas en la presente también pueden formularse para administración transdérmica como un parche transdérmico . Las composiciones tópicas comprendiendo al menos una entidad química descrita en la presente pueden mezclarse con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la materia, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilen glicol, propionato de miristil PPG-2, y lo similar. Otros materiales adecuados para utilizarse en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesadores y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que pueden utilizarse de manera única o como mezclas de uno o más materiales, son como sigue: Emolientes representativos incluyen alcohol de estearilo, monoricinoleato de glicerilo, monostearato de glicerilo, propano- 1,2-diol, bu t a no - 1 , 3 - di o 1 , aceite de visón, alcohol cetilico, isostearato de iso-propil, ácido esteárico, palmitato de iso-butil, estearato de isocetil, alcohol de oleil, laurato de isopropil, laurato de hexil, oleato de decil, octadecan-2 -ol , alcohol isocetilico, palmitato de cetil, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butil, miristato de isopropil, palmitato de iso-propil, estearato de iso-propil, estearato de butil, polietilen glicol, trietilen glicol, lanolin, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de maní, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butil, ácido isoes teárico , ácido palmítico, linoleato de isopropil, lactato de lauril, lactato de miristil, oleato de decil, y miristato de miristil; propulsores, tales como propano, butano, iso-butano, éter de dimetil, dióxido de carbono, y óxido nitroso; solventes, tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, i s o -p r opa no 1 , aceite de ricino, éter monoetil de etilen glicol, éter monobutil de dietilen glicol, éter monoetil de dietilen glicol, sulfóxido de dimetil, formamida de dimetil, tetrahidrofuran; humectantes, tales como glicerin, sorbitol, 2 - p i r ro 1 i dona - 5 -carboxilato de sodio, colágeno soluble, eftalato de dibutil, y gelatina; y polvos, tales como caliza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra alquilo amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de aluminio de magnesio químicamente modificado, arcilla de montmorilonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice en humo, polímero de carboxi vini 1 , celulosa de carboximetil de sodio, y mono e s t e a ra t o de etilen glicol. Las entidades químicas descritas en la presente también pueden administrarse tópicamente en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fo s fo 1 í pidos , tales como colesterol, e s t e a r i 1 ami na y fo s fa t i di 1 co 1 i na s . Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de la entidad química incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden uno o más de substancias de relleno solubles tales como sucrosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes tales como acacia, celulosa mi c ro c r i s t a 1 i na , celulosa de ca rbox ime t i 1 o , e me t i 1 ce 1 u 1 o s a de hidroxipropilo. Deslizantes, lubricantes, endulzantes, colorantes, an t i ox i dan t e s y agentes saborizantes descritos arriba también puede incluirse. Las composiciones para inhalación típicamente pueden proporcionarse en la forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propulsor convencional (e.g., diclorodifluorometano o triclorofluorometano) . Las composiciones de la presente invención también pueden comprender opcionalment e un mejorador de la actividad. El mejorador de la actividad puede ser elegido de una amplia variedad de moléculas que funcionan en diferentes maneras para mejorar o ser independientes de los efectos terapéuticos de las entidades químicas descritas en la presente. Las clases particulares de mejoradores de actividad incluyen mejoradores de penetración en la piel y mejoradores de absorción . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes activos adicionales que pueden ser elegidos de una amplia variedad de moléculas, que pueden funcionar en diferentes maneras para mejorar los efectos terapéuticos de al menos una entidad química descrita en la presente. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, se emplean típicamente en las composiciones de la invención a un nivel variando de 0.01% a 15%. Algunas modalidades contienen de 0.1% a 10% en peso de la composición. Otras modalidades contienen de 0.5% a 5% en peso de la composición. La invención incluye formulaciones farmacéuticas empacadas. Tales formulaciones empacadas incluyen una composición farmacéutica comprendiendo al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, e instrucciones para utilizar la composición para tratar un mamífero (típicamente un paciente humano) . En algunas modalidades, las instrucciones son para utilizar la composición farmacéutica para tratar un paciente que sufre de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk y/o inhibición de célula B y/o actividad de la célula mieloide. La invención puede incluir proporcionar información de prescripción; por ejemplo, a un paciente o proveedor del cuidado de la salud, o como una etiqueta en una formulación farmacéutica empacada. La información de prescripción puede incluir por ejemplo eficacia, dosis y administración, contraindicación e información de reacción adversa que pertenece a la formulación farmacéutica . En todo lo anterior las entidades químicas pueden administrarse solas, como mezclas, o en combinación con otros agentes activos . De acuerdo con lo anterior, la invención incluye un método para tratar un paciente, por ejemplo, un mamífero, tal como un humano, teniendo una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk, comprendiendo administrar al paciente teniendo tal una enfermedad, una cantidad efectiva de al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mi smo s . Al grado que Btk se implica en la enfermedad, el alivio de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, tratamiento preventivo y profiláctico está dentro del alcance de esta invención. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente también pueden inhibir otras quinasas, de manera que el alivio de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, tratamiento preventivo, y profiláctico de condiciones asociadas con estas quinasas también está dentro del alcance de esta invención . Los métodos de tratamiento también incluyen inhibir la actividad de Btk y/o inhibir la actividad de la célula B y/o célula mieloide, al inhibir la unión de ATP o hidrólisis por Btk o por algún otro mecanismo, in vivo, en un paciente que sufre de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk, al administrar una concentración efectiva de al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Un ejemplo de una concentración efectiva sería esa concentración suficiente para inhibir la actividad de Btk in vitro. Una concentración efectiva puede acertarse de manera experimental, por ejemplo al ensayar la concentración de la sangre de la entidad química, o teóricamente, al calcular la biodisponibilidad . En algunas modalidades, la condición responsiva a inhibición de la actividad de Btk y/o célula B y/o actividad de la célula mieloide es cáncer, un trastorno óseo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, y/o una reacción inflamatoria aguda. La invención incluye un método para tratar un paciente teniendo cáncer, un trastorno óseo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, y/o una reacción inflamatoria aguda, al administrar una cantidad efectiva de al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, las condiciones y enfermedades que pueden afectarse utilizando entidades químicas descritas en la presente, incluyen, pero no se limitan a: Trastornos alérgicos , incluyendo pero no limitándose a eczema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma bronquial, urticaria (urticarias) y alergias a alimentos, y otras condiciones atópicas ; enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, incluyendo pero no limitándose a psoriasis, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo del injerto de tejido, y rechazo hiperagudo de órganos t ran s p 1 a n t ado s , asma, lupus sistémico e r i t ema t o s o (y glomerulonefritis asociada) , de rmat omi o s i t i s , esclerosis múltiple, e s c 1 e rode rma , vasculitis (asociada a ANCA y otras vasculitis), estados autoinmunes hemoliticos y t rombo c i t opé n i co s , síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis asociada y hemorragia pulmonar), a t e ro e s c 1 e ro s i s , artritis reumatoide, o s t e o a rt r i t i s , púrpura t rombo c i t opén i ca idiopática (ITP) crónica, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Diabetes mellitus (tipo 1), choque séptico, miastenia gravis, Colitis Ulcerativa, anemia aplásica, enfermedad céliaca, granulomatos i s de egener y otras enfermedades en las cuales las células y anticuerpos se originan de y se dirigen contra los tejidos propios del individuo; reacciones inflamatorias agudas, incluyendo pero no limitándose a quemadura solar de la piel, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad del intestino inflamatoria, uretritis, uvitis, sinusitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, y co 1 o c i s t i t i s , y cáncer , incluyendo pero no limitándose a enfermedades hematologicas, tales como linfoma de célula B, y leucemia 1 i n fob 1 á s t i ca aguda, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, leucemia linfocitica crónica y aguda, leucemia de célula pilosa, enfermedad de Hodgkin, linfoma No-Hodgkin, mieloma múltiple, y otras enfermedades que se caracterizan por cáncer de la sangre o sistema linfático, Trastornos óseos, incluyendo pero no limitándose a osteoporosis . Btk es un inhibidor conocido de apoptosis en células B de linfoma. La apoptosis defectuosa contribuye a la patogénesis y resistencia del fármaco de linfomas y leucemias de humano. De esta manera, se proporciona además un método para promover o inducir apoptosis en células que expresan Btk comprendiendo contactar la célula con al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1, sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mi smo s . La invención proporciona métodos de tratamiento en los cuales al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1, sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, es el único agente activo dado a un paciente y también incluye métodos de tratamiento en los cuales al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, se da a un paciente en combinación con uno o más agente activos adicionales. De esta manera en una modalidad la invención proporciona un método para tratar cáncer, un trastorno óseo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, y/o una reacción inflamatoria aguda, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva de al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, junto con un segundo agente activo, que puede ser útil para tratar un cáncer, un trastorno óseo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, y/o una reacción inflamatoria aguda. Por ejemplo el segundo agente puede ser un agente ant i i n f 1 ama t o r i o . Tratamiento con el segundo agente activo puede ser antes de, concomitante con, o después del tratamiento con al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, se combina con otro agente activo en una forma de dosis única. Los terapéuticos antitumor adecuados que pueden utilizarse en combinación con al menos una entidad química descrita en la presente incluyen, pero no se limitan a, agentes qu imi o t e rapé ut i co s , por ejemplo mitomicina C, ca rbop 1 a t i na , taxol, cisplatina, paclitaxel, etopósido, do xo rub i c i na , o una combinación comprendiendo al menos uno de los agentes qu imi o t e rapé u t i co s anteriores. Los agentes antitumor radi o t e rapéut i c o s también pueden utilizarse, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos . Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles como agentes de qu imi o s e n s ib i 1 i z a c i ón , y, de esta manera, pueden ser útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen la apoptosis. Un método para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas a quimioterapia, comprendiendo administrar a un paciente estando en tratamiento de quimioterapia un agente qu imi o t e rapéu t i co junto con al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas al agente qu imi o t e rapéut i co también se proporciona en la presente. Ejemplos de otros fármacos qu imi o t e rapé ut i co s que pueden utilizarse en combinación con entidades químicas descritas en la presente incluyen inhibidores de t opo i s orne ra s a I ( campt o t e s i na o topotecan) , inhibidores de t opo i s orne ra s a II (e.g. daunomicina y etopósido), agentes de alquilación (e.g. ciclofosfamida, melfalan y BCNU), agentes dirigidos a tubulina (e.g. taxol y vi nb 1 a s t i na ) , y agentes biológicos (e.g. anticuerpos tales como anticuerpo anti CD20, IDEC 8, inmunotoxinas , y citokinas), inhibidores de tirosina quinasa (e.g., Gleevac) , y lo similar. Se incluyen en la presente métodos de tratamiento en los cuales al menos una entidad química elegida de compuestos de la Fórmula 1 y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, se administra en combinación con un agente anti- inflamatorio. Los agentes anti-inf lamatorios incluyen pero no se limitan a NSAIDs, inhibidores de enzima de ciclooxigenasa especifica de COX-2 y no especifica, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, receptor del factor de necrosis de tumor (TNF) , antagonistas receptores, inmunosupresores y metotrexato . Ejemplos de NSAIDs incluyen, pero no se limitan a ibuprofen, f 1 u rb i p r o fe n , naproxen y sodio de naproxen, diclofenac, combinaciones de sodio de diclofenac y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indome tacina , etodolac, calcio de fenoprofen, cetoprofen, nabumetona de sodio, s u 1 fa s a 1 a z i na , sodio de tolmetin, e h i dro x i c 1 o roqu i na . Ejemplos de NSAIDs también incluyen inhibidores específicos COX-2 (es decir, un compuesto que inhibe COX-2 con una IC50 que es al menos 50-veces inferior que IC50 para COX-1) tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y/o rofecoxib. En una modalidad adicional, el agente a nt i - i n f 1 ama t o r i o es un salicilato. Los salicilatos incluyen pero no se limitan a ácido a ce t i 1 s a 1 i c i 1 i co o aspirina, salicilato de sodio, y colina y salicilatos de magnesio. El agente a nt i - i n f 1 ama t o r i o también puede ser un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede ser elegido de cortisona, dexame t asona , metilp ednisolona, p re dn i s o 1 o na , fosfato de sodio de prednisolona , y prednisona. En modalidades adicionales el agente terapéutico ant i - i n f 1 ama t o r i o es un compuesto de oro tales como tiomalato de sodio de oro o aurano f in . La invención también incluye modalidades en las cuales el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico tal como un inhibidor de reductasa de dihidrofolato , tal como metotrexato o un inhibidor de dehidrogenasa de dihidroorotato , tal como leflunomida. Otras modalidades de la invención pertenecen a combinaciones en las cuales al menos un compuesto an t i - i n f 1 ama t o r i o es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tales como eculizumab o pexe 1 i z umab ) , un antagonista TNF, tales como entanercept, infliximab y adalimumab (Humira®) que son anticuerpos alfa monoclonales anti-TNF.
Aún otras modalidades de la invención pertenecen a combinaciones en las cuales al menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor tales como metotrexato, leflunomida, c i c 1 o s po r i na , tacrolimo, azatioprina, o mofetil de mi co fe no 1 a t o . Los niveles de dosificación del orden, por ejemplo, de desde 0.1 mg a 140 mg per kilogramo de peso corporal por día pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas arriba (0.5 mg a 7 g per paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Las formas de unidad de dosificación generalmente contendrán de 1 mg a 500 mg de un ingrediente activo. La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular tratada. En algunas modalidades, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno alérgico y/o enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, se utiliza un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. En algunas modalidades, se utiliza un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular en el paciente que está en terapia. Una forma marcada de un compuesto de la invención puede utilizarse como un diagnóstico para identificar y/o obtener compuestos que tienen la función de modular una actividad de una quinasa como se describe en la presente. Los compuestos de la invención adicionalmente pueden utilizarse para validar, optimizar y estandarizar los bioensayos. Por "marcado" en la presente se entiende que el compuesto ya sea se marca directa o indirectamente con una etiqueta que proporciona una señal detectable, e.g., radioisótopo, marca fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, etiqueta qu imo 1 umi ne s ce nt e , o moléculas de unión específicas, etc. Las moléculas de unión específicas incluyen pares, tales como biotin y e s t rept a i di na , digoxina y antidigoxina etc. Para los miembros de unión específicos, el miembro complementario se marcaría normalmente con una molécula que se proporciona para detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se subraya arriba. La marca puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 4- ter-Butil-N- ( 2 -metil-3- { 2 - [4- (morfolina- 4 -carbonil ) - fenilamino ] -pirimidin- 4 -il}-fenil) benzamida Morfolin- 4 - i 1 - ( 4 -ni trofenil ) metanona (1) .
Un matraz de fondo redondo de cuello único de 250 mL equipado con un agitador magnético se carga con cloruro de 4-nitrobenzoil (11.0 g, 59.5 mmol) seguido por cloruro de metileno (50 mL) y la mezcla se enfria a 0°C en un baño de hielo. Morfolina (20.0 g, 229 mmol) se agrega entonces gota a gota a la solución. El baño de hielo se remueve entonces y la reacción se agita por 2 d a temperatura ambiente. Después de este tiempo la suspensión resultante se divide entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 mL ) y cloruro de metileno (100 mL) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio. Después del retiro de sulfato de sodio por filtración, el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar morfolin-4-il- (4-n i t ro fe n i 1 ) me t anona (15.2 g) como un sólido rillo claro: mp 90-91°C. Aminofenil ) morfolin- -il -metanona (2) ?2) Una botella de hidrogenación Parr de 500 mL se purga con nitrógeno y se carga con rtio r fo 1 i n - 4 - i 1 - ( 4 - n i t ro f e n i 1 ) me t anona (1) (6.79 g, 23.9 mmol), 10% paladio en carbono (50% húmedo, 1.07 g peso en seco) y metanol (150 mL ) . La botella se evacúa, se carga con gas de hidrógeno a una presión de 50 psi y se agita por 1.5 h en un aparato de hidrogenación Parr. El hidrógeno se evacúa entonces y el nitrógeno se carga en la botella. El catalizador se remueve por filtración a través de un cojinete de Celite 521, la torta de filtro se enjuaga con metanol (100 mL ) y el filtrado se concentra in vacuo. La re c r i s t a 1 i z a c i ón de la goma clara resultante de una mezcla caliente de acetato de etilo (20-30 mL) y hexanos (5-10 mL ) proporcionó ( -aminofenil ) morfolin-4-il- metanona (4.94 g) como un sólido blanco: mp 130-132°C; MS (ESI+) m/z 207 (M+H) . 2-Cloro-4- (2 -metil -3 -ni trofenil ) p rimidina ( 3 ) . cuello único de 1-L equipado con un condensador y agitador magnético se carga con 2, 4-dicloropirimidina (17.0 g, 114 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (2-metil-3-nitro-fenil) - [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano (20.0 g, 76.0 mmol) y una mezcla 4 : 1 de benceno y metanol (500 mL ) y la solución se desgasifica al burbujear nitrógeno por 15 min. Éster de t i t ani o ( t r i f eni 1 f o s f i na ) pa 1 adi o (8.78 g, 7.60 mmol) y 2M carbonato de sodio acuoso (80 mL ) se agregan entonces y la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 24 h. Después de este tiempo la reacción se enfria a temperatura ambiente, agua (250 mL ) se agrega y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 250 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se enjuagan con agua (200 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 200 mL) seguido por salmuera (200 mL) , después se secan sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se remueve por filtración, el filtrado se concentra in vacuo y el residuo resultante se purifica por cromatografía de columna. El material resultante se purifica además por trituración con éter (50 mL ) para proporcionar 2-cloro-4- (2-metil-3-nitro-f enil ) -pirimidina (4.99 g) como un polvo amarillo claro: mp = 138-139°C; MS (APCI) m/z 249 (M) . {4 - [4- (2-Metil-3-nitrofenil) pirimidin-2-ilamino ] fenil } morfolin- 4 - il -me tanona (4) .
Un tubo de reacción de 50 mL equipado con un agitador magnético se carga con 2-cloro-4 - ( 2 -me t i 1 - 3 - n i t r o - f e n i 1 ) -p i r imi di na (3) (191 mg, 0.765 mmol) y 1,4-dioxanos (15 mL ) . Después de rociar la solución resultante con nitrógeno por 15 minutos, (4- ami no f en i 1 ) mo r f o 1 i n- 4 - i 1 -me t anona (2) (173 mg, 0.839 mmol), 1 , 1 ' -b i s ( d i f e n i 1 fo s f i no ) fe r ro ce no (35 mg, 0.063 mmol) , tris (dibenzilidenoacetona ) dipaladio ( 0 ) (23 mg, 0.025 mmol) y carbonato de cesio (500 mg, 1.53 mmol) se agregan. El tubo de reacción se sella entonces y calienta a 105°C por 4 d. En el enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se divide entre una solución al 10% de cloruro de sodio en agua (275 mL ) y cloruro de metileno (75 mL ) . La fase acuosa se separa y se vuelve a extraer con cloruro de metileno (2 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, y después del retiro del agente de secado por filtración, se evapora in vacuo. La purificación del residuo resultante por cromatografía flash proporcionó { 4- [ 4 - (2-metil-3-nitrofenil ) pirimidin-2-i 1 amino ] feni 1 } mo r f o 1 i n- 4 - i 1 -me t anona (258 mg ) como un sólido blancuzco: mp 187-188°C; MS (ESI+) m/z 420 (M+H) . { 4 - [ - ( 3 -Amino-2 -metilfenil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }morfolin-4-il-metanona (5) .
Una solución de { 4 - [ - ( 2 -me t i 1 - 3 -nitrofenil) pirimidin-2-ilamino] fenil }morfolin-4 - i 1 -me t anona (4) (503 mg, 1.20 mmol) en metanol (150 mL ) se hidrogena utilizando 10% paladio en carbono (50% húmedo, 215 mg peso en seco) para proporcionar producto crudo. El material crudo se disuelve en 2N ácido hidroclórico (250 mL) , la solución ácida se enjuaga con acetato de etilo (3 x 100 mL ) y las capas orgánicas se descartan. La capa acuosa se enfria en un baño de hielo, basifica a pH 10 con 2N hidróxido de sodio acuoso y se extrae con cloruro de metileno (4 x 100 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y, después de remover el agente de secado por filtración, se evaporan in vacuo para proporcionar { 4 - [ 4 - ( 3 - ami no - 2 -metilfenil ) pirimidin-2-ilamino] fenil Jmorfolin-4 - i 1 -me t anona (404 mg ) como un sólido amarillo claro: mp 183 - 184 ° C ; MS (ESI+) m/z 390 (M+ H) . 4-ter-Butil-N- ( 2 -metil - 3 - { 2 - [4- (morfolina- 4 -carbonil) -fenilamino ] -pirimidin- 4 - il } - fenil ) -benzamida (6) i6) Una solución de { 4 - [ 4 - ( 3 - ami no - 2 -metilfenil) pirimidin-ilamino] fenil }morfolin-4-il-metanona (5) (105mg, 0.27mmol), y t rietilamina ( 0.06mL, 0.4 Ommol ) en THF (5mL) se trata gota a gota con una solución de cloruro de 4-t-butilbenzoil (53mg, 0.27mmol) en THF (5mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 16hr. Agua (30mL) se agrega y el acuoso se extrae con acetato de etilo (3x50mL) . Los extractos orgánicos se enjuagan con agua (2x30mL) y salmuera (lx30mL) , secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporan bajo presión reducida. El residuo resultante se mezcla con éter dietilico y se filtra para dar 4-ter-butil-N- (2-metil-3-{2- [4- (morfolina-4- carbonil) -fenilamino] -pirimidin-4-il}-fenil) -benzamida (42mg) como un sólido crema, MS m/z 550.4 (M+ H ) . Ejemplo 2 Los siguientes compuestos se preparan utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1.
MH+ MVV 497.19 498.02 507.26 508.09 51 1 20 512.03 521.28 522.10 OS* ? MW ?"+ m/z 553.25 554.06 549.31 550.13 ^ ?S 554.06 553.25 554.06 577.34 578.14 581.28 582.08 535.29 536.10 .W.24 540.05 521.2S 522.09 526.04 519.26 520.09 523.20 524.03 537.22 538.03 565.25 566.02 589.34 590.1 1 619.39 620. 15 ¡ , nv?, 597.31 598.08 i 659.33 660. 10 1 587.24 588.02 ! i E emplo 3 Ensayo de Btk Bioquímico Un procedimiento generalizado para un Ensayo de Quinasa Btk bioquímico estándar que puede utilizarse para probar compuestos descritos en esta solicitud es como sigue. Una mezcla maestra menos enzima Btk se prepara regulador de quinasa de Señalización de Célula IX (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM beta-glicerofosfato, 2 mM d i t i o t re i t o 1 , 0.1 mM Na3V04, 10 mM MgCl2), 0.5 µ? substrato de péptido Promega PTK Biotinilado 2, y 0.01% BSA. Una mezcla maestra más enzima Btk se prepara conteniendo regulador de quinasa de Señalización de Célula IX, 0.5 µ? substrato de péptido PTK Biotinilado 2, 0.01% BSA, y 100 ng/cavidad (0.06 mU/cavidad) enzima Btk. Enzima Btk se prepara como sigue: Btk tipo silvestre de humano de longitud completa (número de acceso NM-000061) con una marca His C-terminal V5 y 6x se subclona en vector pFastBac para hacer baculovirus llevando Btk marcada con epitopo. La generación de baculovirus se hace en base a las instrucciones de Invitrogen detalladas en su procedimiento publicado "Bac-toBac Baculovirus Expression Systems" (Nos. Cat. 10359-016 y 10608-016) . El virus de pasaje 3 se utiliza para infectar células Sf9 para sobreexpresar la proteina Btk recombinante . Proteina Btk se purifica entonces a homogeneidad utilizando columna Ni-NTA. La pureza de la preparación de proteina fina es mayor que 95% en base a la coloración sensible Sypro-Ruby. Una solución de 200 µ? ATP se prepara en agua y ajusta a pH7.4 con 1N NaOH . Una cantidad de 1.25 pL de compuestos en 5%DMS0 se transfiere a una placa de poliestireno Costar de ½ área de 96 cavidades. Los compuestos se prueban de manera única y con una curva de do s i s - re s pon s i a de 11 puntos (concentración inicial es 10 pM; dilución 1:2) . Una cantidad de 18.75 pL de mezcla maestra menos enzima (como un control negativo) y mezcla maestra más enzima se transfiere a cavidades apropiadas en placa de poliestireno costar de ½ área de 96 cavidades. 5 pL de 200 pM ATP se agrega a esa mezcla en la placa de poliestireno Costar de ½ área de 96 cavidades para concentración ATP final de 40 pM . La reacción se deja incubar por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene con regulador de detección Perkin Elmer IX conteniendo 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC, y 1 nM PT66 Ab . La placa se lee utilizando fluorescencia resuelta en tiempo con Perkin Elmer Envision utilizando filtro de excitación de 330 nm, filtro de emisión de 665 nm, y filtro de 2da emisión de 615 nm . Los valores IC50 se calculan subsiguientemente. Ejemplo 4 Ensayo de Btk de Célula Ramos Otro procedimiento generalizado para un Ensayo de Quinasa Btk celular estándar que puede utilizarse para probar compuestos descritos en esta solicitud es como sigue. Las células Ramos se incuban a una densidad de 0.5xl07 células/ml en la presencia de compuesto prueba por 1 hr a 37 °C . Las células se estimulan entonces al incubar con 10 pg/ml IgM F (ab) 2 anti-humano por 5 minutos a 37 °C . Las células se forman en pastillas, lisan, y se realiza un ensayo de proteina en el lisato despejado. Las cantidades de proteina iguales de cada muestra se someten a SDS-PAGE y western blotting con ya sea anticuerpo anti-fo s foB t k ( T y r 223 ) (Tecnología de Señalización de Célula #3531) para valorar la au t o fo s fo r i 1 a c i ó n de Btk o un anticuerpo anti-Btk (Etiquetas de Transducción BD Transduction #611116) para controlar las cantidades totales de Btk en cada 1 i s a t o . Ejemplo 5 Ensayo de Proliferación de la Célula B Un procedimiento generalizado para un ensayo de proliferación de célula B celular estándar que puede utilizarse para probar compuestos descritos en esta solicitud es como s i gue . Las células B se purifican de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad utilizando un equipo de aislamiento de la célula B (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862) . Los compuestos prueba se diluyen en 0.25% DMSO e incuban con 2.5 x 105 células B esplénicas de ratón purificadas por 30 min antes de la adición de 10µ p?1 de un anticuerpo IgM antiratón (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) en un volumen final de 100 µ? . Después de 24 hr de incubación, 1 yCi 3H-timidina se agrega y las placas se incuban 36 hr más antes de la recolección utilizando el protocolo del fabricante para sistema de ensayo de toma de SPA[3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) . Fluorescencia a base de perla SPA se cuenta en un contador microbeta ( allace Triplex 1450, Perkin Elmer) . Ejemplo 6 Ensayo de Proliferación de la Célula T Un procedimiento generalizado para un ensayo de proliferación de célula T estándar que puede utilizarse para probar compuestos descritos en esta solicitud es como sigue. Las células T se purifican de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad utilizando a un equipo de aislamiento de célula T Pan (Miltenyi Biotech, Cat #130-090-861) . Los compuestos prueba se diluyen en 0.25% DMSO e incuban con 2.5 x 10 células T esplénicas de ratón purificadas en un volumen final de 100 µ? en placas de fondo transparente plano p re reve s t i da s por 90 min a 37 °C con 10 pg/ml cada una de anticuerpos anti-CD3 (BD # 553057) y anti-CD28 (BD # 553294) . Después de 24 hr de incubación, 1 pCi 3H-timidina se agrega y las placas se incuban 36 hr más antes de la recolección utilizando el protocolo del fabricante para sistema de ensayo de toma de SPA[3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) . Fluo escencia a base de perla SPA se cuenta en un contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer) . Ejemplo 7 Ensayo de Inhibición de CD86 Un procedimiento generalizado para un ensayo estándar para la inhibición de actividad de célula B que puede utilizarse para probar compuestos descritos en esta solicitud es como s i gue . Los esplenocitos de ratón totales se purifican de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad por lisis de glóbulos rojos (BD Pharmingen #555899) . Los compuestos de prueba se diluyen en 0.5% DMSO e incuban con 1.25 x 106 esplenocitos en un volumen final de 200 µ? en placas de fondo transparente planas (Falcon 353072) por 60 min a 37°C. Las células se estimulan entonces con la adición de 15 [g/ral IgM (Jackson ImmunoRe s e a r ch 115-006-020) , e incuban por 24 hr a 37°C, 5% CO2. Después de la incubación por 24 hr, las células se transfieren a placas de 96 cavidades transparentes de fondo cónico y se forman en pastillas mediante centrifugación a 1200 x g x 5 min. Las células se prebloquean por CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142) , seguido por triple coloración con CD19-FITC (BD Pharmingen #553785) , CD86-PE (BD Pharmingen #553692), y 7AAD (BD Pharmingen #51-6898 IE) . Las células se clasifican en BD FACSCalibur y se proveen en la población CD19+/7AAD". Los niveles de expresión de superficie CD86 en la población provista se miden contra la concentración de compuesto prueba. Ejemplo 8 Ensayo de Supervivencia de Célula B ALL Lo siguiente es un procedimiento para un estudio de supervivencia de célula B ALL estándar utilizando una lectura XTT para medir el número de células viables. Este ensayo puede utilizarse para probar compuestos descritos en esta solicitud por su habilidad para inhibir la supervivencia de células B ALL en cultivo. Una linea de leucemia 1 i n fob 1 á s t i c a aguda de célula B humana que puede utilizarse es SUP-B15, una linea ALL de pre-célula B ALL humana que está disponible de ATCC . Las células pre-B ALL SUP-B15 se colocan en múltiples placas de microconcentración de 96 cavidades en 100 µ? de medio de Iscove + 20% FBS a una concentración de 5 x 105 células/ml. Los compuestos de prueba se agregan entonces con un cono final, de 0.4% DMSO. Las células se incuban a 37 °C con 5% C02 por hasta 3 días. Después de 3 días las células se dividen 1:3 en placas de 96 cavidades frescas conteniendo el compuesto de prueba y se deja crecer hasta un adicional de 3 dias. Después de cada periodo de 24h, 50 ul de una solución XTT (Roche) se agrega a una de las placas de 96 cavidades replicadas y las lecturas de absorbancia se toman a 2, 4 y 20 horas después de las direcciones del fabricante. La lectura tomada con OD para células tratadas solamente con DMSO dentro del rango lineal del ensayo (0.5-1.5) se toma entonces y el porcentaje de células viables en las cavidades tratadas con compuesto se miden contra las células tratadas solamente con DMSO. Ejemplo 9 Los compuestos descritos en los ejemplos de arriba se prueban en el ensayo de Btk bioquímico descrito en la presente (Ejemplo 3) y ciertos de aquellos compuestos mostraron una cantidad IC5o menor a o igual a 1 micromolar. Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 100 nM. Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 10 nM . Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos de arriba se prueban en el ensayo de proliferación de célula B (como se describe en el Ejemplo 5) y mostraron IC5o menor a o igual a 10 micromolar. Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 1 micromolar. Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 500 nM en este ensayo . Ciertos de aquellos compuestos no inhibieron la proliferación de célula T y tuvieron valores IC50 mayores a o iguales a 5 micromolar cuando se ensayan bajo condiciones descritas en la presente (como se describe en el E j emp lo 6 ) . Ciertos compuestos descritos en la presente mostraron valores IC50 para la inhibición de proliferación de célula T que fueron al menos 3 veces, y en algunos casos 5 veces, o aún 10 veces mayor que los valores IC50 de aquellos compuestos para la inhibición de proliferación de célula B. Algunos de los compuestos descritos en la presente se prueban en un ensayo para la inhibición de actividad de célula B (bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 7), y mostraron IC50 menor a o igual a 10 mi c rorno 1 a re s . Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 1 micromolar. Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 500 nM en este ensayo. Algunos de los compuestos descritos en la presente se prueban en un ensayo de supervivencia celular de leucemia de célula B (bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 8) , y muestran IC50 menor a o igual a 10 mi cromo lar. Algunos de los compuestos descritos en la presente mostraron tanto actividad bioquímica como a base de célula. Por ejemplo, algunos de los compuestos descritos en la presente mostraron IC50 menor a o igual a 10 micromolar en el ensayo bioquímico de Btk descrito en la presente (Ejemplo 3) y IC50 menor a o igual a 10 micromolar en al menos uno de los ensayos a base de célula (diferente al ensayo de célula T) descritos en la presente (Ejemplos 4, 5, 7 o 8) . Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 1 micromolar en el ensayo bioquímico de Btk descrito en la presente (Ejemplo 3) e IC50 menor a o igual a 10 micromolar en al menos uno de los ensayos a base de célula (diferente al ensayo de célula T) descritos en la presente (Ejemplos 4, 5, 7 o 8) . Ciertos de aquellos compuestos mostraron IC50 menor a o igual a 0.1 micromolar y IC50 menor a o igual a 10 micromolar en al menos uno de los ensayos a base de célula (diferente al ensayo de célula T) descritos en la presente (Ejemplos 4, 5, 7 o 8 ) . Aunque algunas modalidades se han mostrado y descrito, varias modificaciones y substituciones pueden hacerse a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, para propósitos de construcción de reivindicaciones, no se propone que las reivindicaciones establecidas a continuación se construyan de ninguna manera más estrecha que el lenguaje literal de la misma, y de esa manera no se propone que las modalidades ejemplif icativas de la especificación se lean en las reivindicaciones. De acuerdo con lo anterior, debe entenderse que la presente invención se ha descrito a manera de ilustración y no limitación en el alcance de las reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia, utilizando la descripción precedente, puede utilizar la presente invención a su grado más completo. Las modalidades especificas preferidas precedentes por lo tanto se construyen como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripción en ninguna manera. En lo anterior y en los ejemplos, todas las temperaturas se establecen no corregidas en grados Celsius y, todas las partes y porcentajes son en peso, al menos que se indique de otra manera. Las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas en la presente y de la Solicitud Provisional de E.U. correspondiente No. de Serie No. 60/843,836, presentada el 11 de Septiembre de 2006, se incorporan para referencia en la presente. Los ejemplos precedentes pueden prepararse con éxito similar al substituir los reactivos genéricamente o específicamente descritos y/o condiciones de operación de esta invención por aquellos utilizados en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, un experto en la materia puede acertar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de las mismas, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims (92)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto elegido de compuestos de
  2. ( Fó rmu la 1 ) y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en donde Zi es CR y Z 2 es N o Z i es N y Z2 es CR; A se elige de fenileno op c i ona lme n t e substituido, piridilideno opcionalment e substituido, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo opcionalmente substituido, en donde * indica el punto de unión al grupo -L-G y el enlace roto indica el punto de unión al grupo amino; Xi se elige de N y CR7; X2 se elige de N y CR7 ; y X3 se elige de N y CR7; y en donde no más de uno de Xi, X2, y X3 es N, y R7 se elige de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente substituido, y alcoxi inferior opcionalmente substituido; L se elige de alquileno C0-C4 opcionalmente substituido, -O-alquileno C0-C4 opcionalmente substituido, -(alquileno C0-C4) (SO)-, (alquileno C0-C4) (SO2)-; y -(alquileno C0 -C 4 ) ( C=0 ) - ; G se elige de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, ca rbamimi do i 1 o opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido; R y Ri se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente substituido; W se elige de fenileno opcionalmente substituido y piridilideno opcionalmente substituido; Q se elige de en donde Ri0 y Rn se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, y haloalquilo Cx-C6 y R12, Ri3 Ri4/ y Ris se eligen independient emente de hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t ri-subs t i tuido en donde los substi tuyentes se eligen independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo i~Ce, alcoxi C1-C6, (alquiloxi Ci-C6) alcoxi C1-C6, pe r f 1 uo r o a 1 qu i 1 o Ci-C6, pe r f 1 uo r o a 1 co x i C1-C6/ mono- (alquil Ci~ Ce) amino, di (alquil Ci-Cg) amino, y amino (alquil Ci-C6) , heteroarilo, y heteroarilo substituido elegido de heteroarilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6/ (alquiloxi Ci-C6) alcoxi Ci-C6/ pe r f 1 uo r oa 1 qu i 1 o C1-C6, pe r f 1 u o r o a 1 c ox i C1-C6, mono- (alquil Ciclamino, di (alquil Ci-C6) amino, y amino (alquil 1-C6) ; y R2 se elige de arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido, siempre que, el compuesto de la Fórmula 1 no se elija de N - ( 4 - ( 2 - ( 4 - ( 4 -acetilpiperazina-1-carbonil) fenilamino) pirimidin-4-il) fenil)benz amida; l- (4- (2- (4- (4-acetilpiperazina-1- carbonil) fenilamino) pirimidin-4-il) fenil) - 3 -fenilurea; N-(3-(2-(3,4,5 Trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil) piridina-3-carboxamida; - ( 3 - ( 2 (3, 4 , 5-Trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil) -5-metilisoxazol-3-carboxamida; N- (3 (2 - (3-sulfarrtoilfenilamino) pirimidin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; - ( 3 - ( 2 - ( 3 raetoxifenilamino) pirimidin-4-il ) fenil) - N -me t i 1 fu ran- 2 - ca rboxami da ; N-(3-(2-(3 metoxifenilamino)pirimidin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; - ( 3 - ( 2 - ( 3 hidroxifenilamino)pirimidin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida ; N- (3- (2- (3 ami no fe n i 1 ami no ) p i r imi d i n - 4 -il) fenil) picol i nami da ; N- ( 3 - ( 2 - ( 3 aminofenilamino) pirimidin-4-il ) fenil) tiofeno-2-ca rboxami da; N-(3-(2-(3 aminofenilamino) pirimidin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; N-(5-(2-(3 aminofenilamino) pirimidin-4-il) - 2 -metoxifenil ) tiofeno-2-carboxamida; N - (4 - (2- (3-aminofenilamino) pirimidin-4-il) fenil) tiofeno-2 -carboxamida ; N- ( 4 - ( 2 - ( 3 aminofenilamino) pirimidin-4-il) fenil) furan-2- carboxamida; N - ( 4 - ( 2 - ( 3 hidroxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil) tiofeno-2-carboxamida; N-(3-(2-(3 sulfamoilfenilamino) piridin-4-íl) fenil) furan-2-carboxamida; - ( 3 - ( 2 - ( 3 metoxifenilamino)piridin-4-il) fenil) -N-metilfuran-2-carboxamida; N - ( 3 - ( 2 - ( 3 metoxifenilamino) piridin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; N - ( 3 - ( 2 - ( 3 hidroxifenilamino) piridin-4-il) fenil) furan-2-carboxamida; - ( 3 - ( 2 - ( 3 aminofenilamino) piridin-4-il) fenil) picolinamida; N - ( 3 - ( 2 - ( 3 aminofenilamino) piridin-4-il) fenil) tiofeno-2-carboxamida; N-fenil-4-(2 (f enilamino) pirimidin-4-il ) benzamida; 4 - ( 5 metil-2 - ( fenilaraino) pirimidin-4-il ) - N -fe n i 1 be n z ami da ; N-(4-(2-(3 hidroxifenilamino) pirimidin-4-il) fenil) - 2 -fe no i a ce t ami da ; y 2-fenoxi-N- (4 - (2- (3 sulfamoilfenilamino) pirimidin-4-il) fenil) acetamida . 2. Compuesto según la reivindicación en donde W se elige de o r t o - fe n i 1 e no , meta fenileno, para- feni leño , orto-pi r idi 1 ideno me t a -p i r i di 1 i de no , y pa ra - p i r i d i 1 i deno , cada uno de los cuales se substituye opc i ona lme nt e con un grupo elegido de alquilo inferior op c i ona lme nt e substituido, alcoxi inferior op c i ona lme nt e substituido, halo, e hidroxi.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2 en donde se elige de meta-fenileno y meta-fenileno substituido con un grupo elegido de alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, halo, e hidroxi.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 3 en donde W se elige de me t a - fe n i 1 e no y meta-fenileno substituido con un grupo elegido de halo y alquilo inferior.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 4 en donde W se elige de me t a - feni 1 eno y meta-fenileno substituido con un grupo elegido de met i lo y halo .
  6. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde A se elige de o r t o - f e n i 1 e no , me t a - fe n i 1 e no , pa ra - fe n i 1 e no , o r t o -pi r idi 1 i de no , me ta-pi r idi 1 ideno , para-piridilideno,
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 6 en donde A se elige de para- feni leño y meta-fenileno .
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 7 en donde A es pa ra - f e n i 1 eno .
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 6 en donde A se elige de
  10. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde R12/ R13, Ri4, y Ris se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, y fenilo.
  11. 11. Compuesto según la reivindicación 10 en donde R13 se elige de hidrógeno y alquilo C 1 - C 6 .
  12. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde R2 se elige de fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t u yent e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, amino opc i o na lme nt e substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, alquilo inferior substituido con alcoxi inferior, piperidinilo op c i ona lme nt e substituido, y heteroarilo, piridilo, piridilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, pi r imi di ni 1 o , pirimidinilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, pirazinilo, pirazinilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i tuye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, p i r i da z i n i 1 o , piridazinilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opc i ona lme nt e substituido, y heteroarilo, o xa z o 1 - 2 - i 1 o , oxazol-2-ilo substituido elegido de oxazol-2-ilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i tuye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 2 H - p i ra z o 1 - 3 - i 1 o , 2 H - pi ra z o 1 - 3 - i 1 o substituido elegido de 2H-p i ra z o 1 - 3 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uyen t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, [l,2,3]tiadiazol-4-ilo, [ 1 , 2 , 3 ] t i adi a z o 1 - 4 - i 1 o substituido elegido de [ 1 , 2 , 3 ] t i a di a z o 1 - - i 1 o mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i tuye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, i s oxa z o 1 - 5 - i 1 o , i s oxa z o 1 - 5 - i 1 o substituido elegido de i s o xa z o 1 - 5 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ubs t i tu i do en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4 , 5 , 6 , 7 - 1 e t rah i drobe n z o [ b ] t i o fe n - 2 -ilo mono-, di-, y t r i - s ubs t i t u i do en donde los s ub s t i tu ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo, 4,5,6,7-t e t rah i drobe n z o fu ran - 2 - i 1 o substituido elegido de 4 , 5 , 6 , 7 - t e t ra hi drobe n z o fu ra n- 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ubs t i t u i do en donde los s ub s t i tuyen t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo, 4, 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo substituido elegido de 4,5,6, 7-tetrahidro-1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i tu i do en donde los s ub s t i t u ye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol se substituye opcionalmente con un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o , 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o substituido elegido de 1 H - i ndo 1 - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol se substituye opcionalmente con un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido, be n z o fu ra n - 2 - i 1 o , be n z o fu ra n - 2 - i 1 o substituido elegido de be n z o fu ran - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i tu i do en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, ben z o [ b ] t i o fe n - 2 - i 1 o , y be n z o [ b ] t i o fe n- 2 - i 1 o substituido elegido de be n z o [ b ] t i o fe n- 2 - i 1 o mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i t uyent e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo .
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 12 en donde R2 se elige de fenilo, fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los subs t i tuyentes se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, piridilo, piridilo substituido elegido de piridilo mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i t uyen t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, oxa z o 1 - 2 - i 1 o , oxazol-2-ilo substituido elegido de oxazol-2-ilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i tuye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 2 H - p i ra z o 1 - 3 - i 1 o , 2 H -p i ra z o 1 - 3 - i 1 o substituido elegido de 2H-p i ra z o 1 - 3 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2 - i 1 o , 4 , 5, 6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4,5,6,7-t e t rah i droben z o [ b ] t i o fe n - 2 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo, [l,2,3]tiadiazol-4-ilo, [ 1 , 2 , 3 ] t i ad i a z o 1 - 4 - i 1 o substituido elegido de [ 1 , 2 , 3 ] t i ad i a z o 1 - 4 - i 1 o mono-, di-, y tri-substituido en donde los s ub s t i t uye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opc i o na lme n t e substituido, y heteroarilo, i s oxa z o 1 - 5 - i 1 o , y i s o xa ? o 1 - 5 - i 1 o substituido elegido de i s o xa z o 1 - 5 - i 1 o mono-, di-, y t r i - s ubs t i tu i do en donde los s ub s t i t u ye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo.
  14. 14. Compuesto según la reivindicación 13 en donde R2 se elige de 4,5,6,7-t e t rah i drobe n z o [ b ] t i o fen - 2 - i 1 o y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4 , 5 , 6 , 7 - 1 e t rah i drobe n z o [ b ] t i o fe n - 2 -ilo mono-, di-, y t r i - s ubs t i t u i do en donde los s ub s t i tuye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, y heteroarilo.
  15. 15. Compuesto según la reivindicación 14 en donde R2 se elige de 4,5,6,7-t e t rah i drobe n z o [ b ] t i o fe n - 2 - i 1 o y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo substituido elegido de 4 , 5 , 6 , 7 - 1 e t rah i drobe n z o [ b ] t i o f e n - 2 -ilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u ido en donde los subs t i tuyentes son alquilo inferior.
  16. 16. Compuesto según la reivindicación 12 en donde R2 es fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t u ye n t e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfañilo, sulfonilo, amino opcionalmen te substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, alquilo inferior substituido con alcoxi inferior, piperidinilo opcionalment e substituido, y heteroarilo.
  17. 17. Compuesto según la reivindicación 16 en donde R2 es fenilo substituido elegido de fenilo mono-, di-, y t r i - s ub s t i t u i do en donde los s ub s t i t uye nt e s se eligen independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, piperidinilo opcionalmente substituido, y heteroarilo.
  18. 18. Compuesto según la rei indicación 17 en donde R2 es 4-alquilo i n f e r i o r - f en i 1 - .
  19. 19. Compuesto según la reivindicación 18 en donde R2 es - t er- but i 1 - fe n i 1 o .
  20. 20. Compuesto según la reivindicación 18 en donde R2 es 4 - i s o- p r op i 1 - fen i 1 o .
  21. 21. Compuesto según la reivindicación 1 e n donde el compues to de la Fórmula 1 se elige de compuestos de la Fó rmu 1 a 2 : (Fórmula 2) y en donde X se elige de N y CH; Y se elige de N y C R41 ; R3 se elige de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, halo, e hidroxi, R4 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, y heteroarilo; y R4i se elige de hidrógeno, halo, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, ciano, sulfhidrilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, carboxi, ami no c a rbon i 1 o , y amino opcionalment e substituido.
  22. 22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en donde L se elige de un enlace covalente, -(C=0)-, -CH2-, -CH2(C=0)-, -so2- y -CH (CH3) (C=0) - .
  23. 23. Compuesto según la reivindicación 22 en donde L se elige de -(C=0)-, -CH2-, CH2(C=0)-, -S02-, y -CH (CH3) (C=0) - .
  24. 24. Compuesto según la reivindicación 21 en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige de compuestos de la Fórmula 3: en donde B se elige de 0, 1 y 2.
  25. 25. Compuesto según la reivindicación 24 en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige de compuestos de la Fórmula 4: (Fórmula 4)
  26. 26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en donde G se elige de hidrógeno, hidroxi, -NR7Re en donde R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno, acilo opcionalmente substituido, y alquilo (CI-CÉ) opcionalment e substituido; o en donde R7 y R8 , junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que incluye opcionalmente además uno o dos heteroátomos adicionales elegidos de N, 0, y S; 5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2 - a ] pirazin-7-ilo opcionalmente substituido, alcoxi inferior, y lH-tetrazol-5-ilo .
  27. 27. Compuesto según la reivindicación 26 en donde G se elige de hidrógeno, hidroxi, N-metiletanolamino, morfolin-4-ilo opcionalmente substituido, p i pe r a z i n - 1 - i 1 o opcionalment e substituido, y homop i pe ra z i n - 1 -ilo opcionalmente substituido.
  28. 28. Compuesto según la reivindicación 27 en donde G se elige de hidrógeno, morfolin-4-ilo, 4 -a ci 1 -pipe ra z i n- 1 - i 1 o , 4-alquilo inferior-piperazin-l-ilo, 3-oxo-piperazin-l-ilo, homopipe ra z i n- 1 - i 1 o , y 4-alquilo inferior-homopiperazin-l-ilo .
  29. 29. Compuesto según la reivindicación 24 en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige de compuestos de la Fórmula 5 ( Fó rmu la 5 ) en donde R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituido; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalment e substituido que incluye opcionalment e además uno o dos he t e ro á t orno s adicionales elegidos de N, O, y S.
  30. 30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 en donde B es 0.
  31. 31. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30 en donde Y es CH .
  32. 32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros elegido de morfolin-4-ilo opcionalment e substituido y anillo piperazin-1-ilo opc i o na lme n t e substituido.
  33. 33. Compuesto según la reivindicación 32 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un heterocicloalquilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros elegidos de mo r fo 1 in- - i 1 o , 4 - a c i 1 -p i pe ra z i n - 1 -ilo, y 4-alquilo i n fe r i o r -p i pe r a z i n - 1 - i 1 o .
  34. 34. Compuesto según la reivindicación 1 en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige de compuestos de la Fórmula 6: ( Fó rmu la 6 ) en donde X se elige de N y CH; y R4 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, y heteroarilo.
  35. 35. Compuesto según la reivindicación 1 en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige de compuestos de la Fórmula 7: (Fórmula 7) en donde X se elige de N y CH; y R4 se elige de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalment e substituido, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido con uno o más halo, alcoxi inferior substituido con uno o más halo, alquilo inferior substituido con hidroxi, y heteroarilo.
  36. 36. Compuesto según la reivindicación 34 o 35 en donde L es un enlace covalente y G es hidrógeno.
  37. 37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en donde Ri se elige de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior substituido con un grupo elegido de alcoxi opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, y acilo opcionalmente substituido.
  38. 38. Compuesto según la reivindicación 37 en donde Ri se elige de hidrógeno y alquilo inferior .
  39. 39. Compuesto según la reivindicación 38 en donde Ri se elige de hidrógeno, metilo, y etilo .
  40. 40. Compuesto según la reivindicación 39 en donde Ri es hidrógeno.
  41. 41. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 en donde R se elige de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior substituido con un grupo elegido de alcoxi op c i ona lme n t e substituido, amino opcionalmente substituido, y acilo opcionalmente substituido.
  42. 42. Compuesto según la reivindicación 41 en donde R se elige de hidrógeno y alquilo inferior .
  43. 43. Compuesto según la reivindicación 42 en donde R se elige de hidrógeno, metilo, y etilo.
  44. 44. Compuesto según la reivindicación 43 en donde R es hidrógeno.
  45. 45. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 44 en donde R3 se elige de metilo, t r i f 1 u o rorne t i 1 o , d i f 1 uo rorne t i 1 o , metoxi, t r i f 1 uo rorne t ox i , di f luorome toxi , y f luoro .
  46. 46. Compuesto según la reivindicación 45 en donde R3 es metilo.
  47. 47. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 46 en donde X es CH .
  48. 48. Compuesto según la reivindicación 47 en donde R4 se elige de hidrógeno, piperidinilo opcionalmente substituido, iso- propilo, y ter-butilo.
  49. 49. Compuesto según la reivindicación 48 en donde R4 es ter-butilo.
  50. 50. Compuesto según la reivindicación 48 en donde R4 es iso-propilo.
  51. 51. Compuesto según la reivindicación 48 en donde R4 es piperidinilo substituido con uno o dos grupos independientemente elegidos de amino, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi inferior opcionalmente substituido, y carbamoilo .
  52. 52. Compuesto según la reivindicación 51 en donde R4 es piperidinilo substituido con uno o dos grupos independientemente elegidos de amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, h i drox ime t i 1 o , me toxime toxi , y carbamoilo.
  53. 53. Compuesto según la reivindicación 52 en donde R4 es piperidin- 1 - i lo substituido con uno o dos grupos independientemente elegidos de amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, h i dro x ime t i 1 o , me toxime toxi , y ca rbamo i 1 o .
  54. 54. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en donde el compuesto muestra IC50 de 1 micromolar o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
  55. 55. Compuesto según la reivindicación 54, en donde el compuesto muestra IC50 de 100 nanomolares o menos en un ensayo bioquímico in vitro de actividad de Btk.
  56. 56. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55 en donde el compuesto muestra IC50 de 10 micromolares o menos en un ensayo para la inhibición de la actividad de célula B .
  57. 57. Compuesto según la reivindicación 56 en donde el compuesto muestra IC50 de 1 micromolar o menos en un ensayo para la inhibición de la actividad de célula B.
  58. 58. Compuesto según la reivindicación 57 en donde el compuesto muestra IC50 de 500 nanomolares o menos en un ensayo para la inhibición de la actividad de célula B.
  59. 59. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58, en donde el compuesto muestra un valor de IC50 en un ensayo para la inhibición de proliferación de célula T que es al menos 3 veces mayor que un valor IC50 que el compuesto muestra en un ensayo para la inhibición de prolife ación de célula B.
  60. 60. Compuesto según la reivindicación 59, en donde el compuesto muestra un valor IC50 en un ensayo para la inhibición de proliferación de célula T que es al menos 5 veces mayor que un valor IC50 que el compuesto muestra en un ensayo para la inhibición de proliferación de célula B.
  61. 61. Compuesto según la reivindicación 60, en donde el compuesto muestra un valor IC50 en un ensayo para la inhibición de proliferación de célula T que es al menos 10 veces mayor que un valor IC50 que el compuesto muestra en un ensayo para la inhibición de proliferación de célula B.
  62. 62. Compuesto según la reivindicación 1 en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige del compuesto principal del Ejemplo 1 y los compuestos del Ejemplo 2.
  63. 63. Composición farmacéutica, comprendiendo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de vehículos, adyuvantes, y excipientes.
  64. 64. Composición farmacéutica según la reivindicación 63, en donde la composición se formula en una forma elegida de fluidos inyectables, aerosoles, cremas, geles, tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, soluciones oftálmicas, y parches t ran s dé rmi co s .
  65. 65. Composición farmacéutica empacada, comprendiendo una composición farmacéutica según la reivindicación 63 o 64; e instrucciones para utilizar la composición para tratar un paciente que sufre de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Bt k .
  66. 66. Composición farmacéutica empacada según la reivindicación 65 en donde la enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk es cáncer.
  67. 67. Composición farmacéutica empacada según la reivindicación 65 en donde la enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk se elige de trastornos alérgicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, y reacciones inflamatorias agudas.
  68. 68. Método para tratar un paciente teniendo una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk, comprendiendo administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62.
  69. 69. Método según la reivindicación 68 en donde el paciente es un humano.
  70. 70. Método según la reivindicación 68 en donde el paciente se elige de gatos y perros .
  71. 71. Método según cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70 en donde la enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk es cáncer.
  72. 72. Método según la reivindicación 71 en donde la enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk es linfoma de célula B y leucemia.
  73. 73. Método según cualquiera de las reivindicaciones 68 a 72 en donde una cantidad efectiva de dicho compuesto se administra por un método elegido de intravenosa, intramuscular, y pa re n t e r a lme nt e .
  74. 74. Método según cualquiera de las reivindicaciones 68 a 72 en donde una cantidad efectiva de dicho compuesto se administra oralmente .
  75. 75. Método para tratar un paciente teniendo una enfermedad elegida de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas, y trastornos alérgicos comprendiendo administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62.
  76. 76. Método según la reivindicación 75 en donde el paciente es un humano.
  77. 77. Método según la reivindicación 75 en donde el paciente se elige de gatos y perros .
  78. 78. Método según cualquiera de las reivindicaciones 75 a 77 en donde una cantidad efectiva de dicho compuesto se administra por un método elegido de intravenosa, intramuscular, y pa re nt e ra lme n t e .
  79. 79. Método según cualquiera de las reivindicaciones 75 a 77 en donde una cantidad efectiva de dicho compuesto se administra oralmente .
  80. 80. Método para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas a quimioterapia, comprendiendo administrar a un paciente estando en tratamiento de quimioterapia con un agente qu imi o t e rapéu t i co una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas al agente qu imi o t e rapé ut i co .
  81. 81. Método para reducir el error de medicación y aumentar la conformidad terapéutica de un paciente que se trata de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk, el método comprendiendo proporcionar una preparación farmacéutica empacada según la reivindicación 65 en donde las instrucciones adi c i ona lme nt e incluyen contraindicación e información de reacción adversa que pertenece a la composición farmacéutica empacada.
  82. 82. Método para inhibir hidrólisis ATP, el método comprendiendo contactar células que expresan Btk con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62 en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis ATP in vitro.
  83. 83. Método según la reivindicación 82 en donde las células están presentes en un mamí fe ro .
  84. 84. Método según la reivindicación 83 en donde el mamífero es un humano.
  85. 85. Método según la reivindicación 83 en donde el mamífero se elige de gatos y pe r ros .
  86. 86. Método para determinar la presencia de Btk en una muestra, comprendiendo contactar la muestra con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62 bajo condiciones que permiten la detección de la actividad de Btk, detectar un nivel de actividad de Btk en la muestra, y de ahí determinar la presencia o ausencia de Btk en la muestra.
  87. 87. Método para inhibir la actividad de célula B comprendiendo contactar células que expresan Btk con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable la actividad de célula B in vitro.
  88. 88. Uso de un compuesto o composición según cualquier reivindicación precedente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk.
  89. 89. Uso según la reivindicación 88 para el tratamiento de cáncer.
  90. 90. Uso según la reivindicación 88 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas o trastornos alérgicos.
  91. 91. Compuesto o composición según cualquier reivindicación precedente para tratar una enfermedad responsiva a la inhibición de la actividad de Btk.
  92. 92. Uso de un compuesto o composición según cualquier reivindicación precedente en la fabricación de un medicamento para incrementar la sensibilidad de células cancerígenas a quimioterapia en un paciente estando en tratamiento de quimioterapia.
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