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CN104109127B - 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法 - Google Patents

激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法 Download PDF

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CN104109127B CN201310138411.2A CN201310138411A CN104109127B CN 104109127 B CN104109127 B CN 104109127B CN 201310138411 A CN201310138411 A CN 201310138411A CN 104109127 B CN104109127 B CN 104109127B
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Abstract

本说明书描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。

Description

激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
技术领域
本说明书描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。
背景技术
激酶的作用机理是从高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定的分子，这一过程称之为磷酸化。蛋白激酶通过磷酸化来改变特定蛋白的活性，从而控制并调节蛋白相关的信号传导和对细胞其他作用。由于蛋白激酶在细胞信号传导的重要作用，利用小分子化合物对于特定激酶的选择性，有助于深入了解细胞的信号传导过程。同时小分子化合物通过调节激酶的活性来控制细胞的功能，使蛋白激酶在临床疾病的治疗中成为良好的药物靶点。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员。Btk在造血细胞中(除T淋巴细胞和原生质细胞)起到了关键的信息传导作用，尤其是在自身免疫和炎性疾病发病机制中起重要作用的B细胞。Btk对许多重大的疑难疾病，例如类风湿性关节炎，淋巴瘤，和白血病显示了良好的临床疗效。
Btk在B细胞的发育，分化，繁殖，激活和存活的过程中起到了关键作用。Btk对B细胞的作用是通过控制B细胞受体(B-cell receptor，BCR)信号传导通路得以实现的。Btk位于BCR的紧接下游。在BCR的刺激下，Btk将信号传导至下游，经过一系列的信号传导，最终导致细胞内的钙动员和蛋白激酶C的激活。X-相连丙种球蛋白血症(又称为布鲁顿综合症，XLA)是一种罕见的遗传疾病。这些XLA患者体内无法产生成熟的B细胞。正常的B细胞通过制造抗体(称为免疫球蛋白)用以抵抗外部的感染。因为缺乏B细胞和抗体，XLA患者会容易出现严重甚至致命的感染。进一步的研究发现，导致阻止B细胞发育的直接原因是Btk的基因突变。从而证实了Btk在正常B细胞的发育和功能中发挥了极其重要的作用。
Btk在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病。
细胞需要BCR的信号得以生长和繁殖。由于Btk是BCR信号通路中的不可缺少的主要成员。Btk抑制剂会阻断BCR信号并诱导癌细胞凋亡。目前有两个Btk抑制剂在美国进入临床治疗慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，Cll)和小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，Sll)：ibrutinib(临床三期)和AVL-292(临床二期)。(参见SE Herman 等(2011)，Blood117(23)：6287-96)。Btk还与急性淋巴细胞白血病相关。急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的癌症，并在成年患者中有不良的预后。遗传分析发现在所有类型的白血病中，均显示BTK表达的缺陷。有缺陷的Btk对白血病细胞有保护作用，使其免受细胞凋亡。
Btk还是自身免疫性疾病治疗的靶点。类风湿关节炎是一种慢性的自身免疫性疾病。Btk是B细胞的BCR信号和骨髓细胞的FC-γ信号的重要组成部分。Btk抑制剂预计将减少自身免疫性疾病的两个主要组成部分：由B细胞产生的致病性的自身抗体和髓细胞产生的促炎症细胞因子。在细胞实验中，证实了Btk抑制剂可以有效地减少自身抗体和促炎症细胞因子。在胶原蛋白诱导患关节炎的老鼠中，Btk抑制剂减少了自身抗体在体内的水平，有效地控制了疾病。这些结果对于Btk在B细胞或骨髓细胞驱动的疾病过程中的功能有了新的认识，并提供了一个针对Btk治疗类风湿关节炎令人信服的理由。(参见Pan，Zhengying，etal.″Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosinekinase.″ChemMedChem2.1(2007)：58-61；Honigberg，Lee A.，et al.″The Brutontyrosine kinase inhibitor PCI-32765blocks B-cell activation and isefficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.″Proceedings of the National Academy of Sciences107.29(2010)：13075-13080；DiPaolo，Julie A.，et al.″Specific Btk inhibition suppresses B cell-and myeloidcell-mediated arthritis.″Nature Chemical Biology7.1(2010)：41-50.)
Btk在炎性疾病的作用已经通过大鼠嗜碱性自血病细胞(RBL-2H3)模型得到证明。RBL-2H3是研究肥大细胞炎性疾病的常见模型。肥大细胞富含嗜碱性颗粒，在免疫球蛋白E(IgE)-介导的过敏性反应起主导作用。小分子干扰核糖核酸(small interfering RNA，siRNA)和LFM-A13(一个有效的Btk抑制剂)，可通过降低Btk的活性来降低肥大细胞引起的炎性反应：经siRNA和LFM-A13处理的RBL-2H3肥大细胞中，所释放的促炎调停剂——组胺的含量减少了20-25％。
文献中还报道了Btk在异种免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作为治疗的靶点。
因此，本发明的目的在于提供一类新的用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病的化合物。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了一种式(I-A)的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式(包括但不局限于，例如，2H代替1H，和18F代替19F)：
其中，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢(当L1或L2不存在时)，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-N(Rd)C(O)-，-C(O)N(Rd)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(Rd)-，-N(Rd)S(O)2-，或-C(＝NRd)-；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自：
不存在；
氢；
C2-10烯基，被C1-6烷基取代的C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(S)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)O-C2-10烯基，-C1-3烷基-OC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHS(O)2-C2-10烯基，或者-C1-3烷基-C(＝NH)-C2-10烯基，上述的C2-10烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、RaO-和RbRcN-的取代基取代一次或多次，上述的C1-3烷基和C1-6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；或者
C2-10炔基，被C1-6烷基取代的C2-10炔基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(S)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(O)O-C2-10炔基，-C1-3烷基-OC(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(O)NH-C2-10炔基，-C1-3烷基-S(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-S(O)2-C2-10炔基，-C1-3烷基-S(O)2NH-C2-10炔基，-C1-3烷基-NHS(O)2-C2-10炔基，或者-C1-3烷基-C(＝NH)-C2-10炔基，上述的C2-10炔基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、RaO-和RbRcN-的取代基取代一次或多次，上述的C1-3烷基和C1-6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；
R3选自：氢，烷基，烯基，炔基，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
R4选自：氢，烷基，烯基，炔基，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
Z1在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；或者
芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由Rz表示的取代基取代的；
m1是0、1、2、3或4，
n是0、1、2、3或4，
条件是m1+n≤4，
Z2在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
m2是0、1或2，
Z3在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；或者
芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由Rz表示的取代基取代的；
m3是0、1、2、3、4或5，
Rd在每次出现时彼此独立地选自：氢或烷基，其任选被1或2个独立地选自-OH，-O(烷基)，卤素，-C(O)(烷基)，-C(O)O(烷基)，-C(O)NH2，-C(O)N(H)(烷基)，-C(O)N(烷基)2，环烷基，环烯基，杂环，芳基，和杂芳基的取代基取代；
Rz在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢，烷基，或卤代烷基；
Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢，烷基，或卤代烷基；
Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢，烷基，或卤代烷基。
在一种优选的实施方案中，所述式(I-A)的化合物是式(I-B)或式(I-C)的化合物：
其中，R1，R2，R3，R4，L1，L2，Z1，Z2，Z3，m1，m2，和m3是如权利要求1中所定义的。
在另一种优选的实施方案中，n＝0。
在另一种优选的实施方案中，R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢(当L1或L2不存在时)，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，或-C(＝NH)-。
在另一种优选的实施方案中，L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自：
不存在；
氢；或者
C2-10烯基，被C1-6烷基取代的C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(S)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)O-C2-10烯基，-C1-3烷基-OC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHS(O)2-C2-10烯基，或者-C1-3烷基-C(＝NH)-C2-10烯基，上述的C2-10烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、RaO-和RbRcN-的取代基取代一次或多次；上述的C1-3烷基和C1-6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代。
在另一种优选的实施方案中，R3选自：氢，或-C1-10烷基，-C2-10烯基，-C2-10炔基。
在另一种优选的实施方案中，R4选自：氢，或-C1-10烷基，-C2-10烯基，-C2-10炔基。
在另一种优选的实施方案中，Z1，Z2和Z3在每次出现时彼此独立地选自：
-C1-10烷基，-C2-10烯基，-C2-10炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代C1-10烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；或者苯基，5或6元杂芳基，C3-8环烷基，杂环，苄基，C3-8环烷基C1-10烷基，或杂环-C1-10烷基。
在另一种优选的实施方案中，m1，m2和m3彼此独立地是0，1或2。
在另一种优选的实施方案中，Rd是氢。
在另一种优选的实施方案中，Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基。
在另一种优选的实施方案中，Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基。
在另一种优选的实施方案中，Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基。
在本发明的另一个方面中，提供了
一种式(I)的化合物，或其药用可接受的盐：
其中，
W选自H，C1-6烷基(上述的C1-6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基)，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为C3-8环烷基如
芳基如苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基，或杂芳基如
所述C3-8环烷基、芳基和杂芳基任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素如F和Cl，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基如全卤代C1-6烷基如CF3(上述的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基中的C1-6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基)，n为整数0或1，
X选自H，卤素如F和Cl，和C1-6烷基如甲基(上述的C1-6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基)，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基，其中“任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基”和“C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基”中所述的C1-3烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
在一种优选的实施方案中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，n为整数1。
在另一种优选的实施方案中，
X选自H，F，Cl，和甲基。
在另一种优选的实施方案中，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
在另一种优选的实施方案中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，n为整数1，
X选自H，F，Cl，和甲基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
在本发明的另一个方面中，提供了一种化合物，其选自：
在本发明的另一个方面中，提供了一种药用组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和药用可接受的赋形剂。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明化合物在制备用于治疗以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗以下疾病或状况的方法：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病，其包括将本发明化合物或本发明组合物给予需要其的受试者，例如哺乳动物如人。
在任意的和所有的实施方案中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。例如，在一些实施方案中，W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3。在进一步的一些实施方式中，W选自-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3。在再进一步的一些实施方式中，W选自-(NH-CO)n-L-L3。
在本发明的另一个方面中，提供盐形式的本发明化合物，其中所述盐是与酸或碱形成的盐，其中所述酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸；有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺；和无机碱如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物与Btk的Cys481残基或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物与Btk的氨基酸残基形成共价键。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物是Btk的不可逆抑制剂。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物与激酶结合时，激酶催化结构域采用非活性状态的构象，例如DFG-out构象。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物能够抑制Btk的Tyr551和/或Tyr223残基的磷酸化。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种药用组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药用可接受的赋形剂，所述的药物组合物配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的方法，包括向需要的患者施用治疗或预防有效量的本发明化合物或者药物组合物；优选地，该方法是治疗癌症的方法。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的方法，该方法包括：
与用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的至少一种其它的药物试剂一起，或者
与用于克服在治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病过程中的副作用的至少一种其它的药物试剂，
联合地向需要的患者施用治疗或预防有效量的本发明化合物或者药物组合物；
优选地，该方法是治疗癌症的方法并且所述至少一种其它的药物试剂是抗体药物如anti-CD20或anti-CD68。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了：本发明化合物或者药物组合物在制备用于治疗或预防以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了：本发明化合物或者药物组合物与抗体药物如anti-CD20或anti-CD68联合地，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，该剂盒包括载体、包装或容器，其被分隔以接纳一个或多个容器，各个容器包含一种单独的元件，所述元件中的至少一个是本发明化合物或药物组合物，任选地，所述元件中的至少一个是用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的至少一种其它的药物试剂，或者是用于克服在治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病过程中的副作用的至少一种其它的药物试剂。在一种优选的方案中，该试剂盒用于治疗癌症并且所述元件中的至少一个是本发明化合物或药物组合物。在一种优选的方案中，该试剂盒用于治疗癌症并且所述元件中的至少一个是本发明化合物或药物组合物，而所述元件中的至少另一个是抗体药物如anti-CD20和/或anti-CD68。
根据下文的详细描述，本文描述的方法和组合物的其它目的、特征和优势将会是显而易见的。但是，应该理解的是：所述详细描述和具体实施例，虽然给出了具体实施方式，但是仅仅是以举例说明的方式给出的，因为从这一详细描述出发，各种在本公开内容的精神和范围内的变化和修改对本领域技术人员而言将会是显而易见的。本文所用的小节标题是仅仅为了组织的目的，而不得解释为对所述主题的限制。在本申请中所引用的所有文件或文件部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，通过引用全部结合到本文中用于任何目的。
附图说明
图1显示了抑制Btk的Tyr551残基的磷酸化的实验结果的原始数据。
图2显示了抑制Btk的Tyr551残基的磷酸化的实验结果的分析数据。
具体实施方式
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的《ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY》第四版A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。
应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示范性的和说明性的，并不是对所要求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另外特别规定，使用的单数形式包括复数形式。必须注意到，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。在本申请中，除非另外规定，使用“或”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。
标准化学术语的定义可在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的“ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY第四版”A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。除非另外指出，使用本领域技术范围内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，本文描述的与分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学关联使用的命名及其实验室程序和技术，是本领域已知的。标准技术任选地用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送、以及患者的治疗。标准技术任选地用于重组DNA、合成寡核苷酸、以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。使用有文件记录的方法或如本文所述，执行反应和纯化技术。
应当理解，本文描述的方法和组合物不限于本文描述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，而是任选地变化。还应当理解，本文使用的术语仅供描述特定实施方案的目的，并不打算限制本文描述的方法和组合物的范围，其仅受所附的权利要求限制。
除非另外规定，用于复杂部分(即多链部分)的术语，不管从左向右读还是从右向左读都是相等的。例如，基团“亚烷基亚环烷基”同时指亚烷基随后是亚环烷基或者亚环烷基随后是亚烷基。
添加到基团上的前缀“亚”，表明这样的基团是双价基团。仅作为实例，亚甲基是甲基的双价基团，即，它是-CH2-基团；而亚乙基是乙基的双价基团，即，-CH2CH2-。
如本文中使用的术语″烷基″是指包含1-10个碳原子，例如1-6个碳原子的饱和的直或支链烃链。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲丙基，1，2-二甲丙基，2，2-二甲丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1，2，2-三甲基丙基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
“C1-6烷基”是指碳原子为1-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，包括所有可能的异构形式，例如正丙基和异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，等等。“C1-6烷基”包括其中所含的全部子范围，例如C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-5烷基、C3-5烷基、C4-5烷基、C3-4烷基、C3-5烷基和C4-5烷基。
术语“亚烷基”是指衍生自1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价基团。术语″C1-6亚烷基″是指具有1-6个碳原子的那些亚烷基。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-，-C(H)(CH3)CH2CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
“C1-3亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚异丙基。
如本文中使用的术语″烯基″，是指含2-10个碳，例如，2-6个碳和更优选地2-4个碳，并且含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。
“C2-3烯基”包括乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CHCH3)和异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)。
术语“亚烯基”表示衍生自2、3或4个碳原子的直或支链烃链的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括但不局限于-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
“C2-3亚烯基”包括亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)和亚异丙烯基(-C(CH3)＝CH-)。
如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1，1-二甲基丙-2-炔基，1-丙基-戊-3-炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。
如本文中使用的术语“环烯基”是指在环中包含零个杂原子的单环或二环的环系。单环的环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。三或四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环己-1-烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。二环的环烯基例证为稠合至单环环烷基的单环的环烯基，或稠合至单环的环烯基的单环的环烯基。二环的环系统的非限制性实例包括3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基，4，5，6，7-四氢-3aH-茚和八氢萘基。环烯基通过基团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分，并且可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。
如本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指含至少一个选自氮原子，氧原子和/或硫原子的杂原子的单环、二环或螺环环系，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3-或4-元环包含1个选自O、N和S的杂原子，和任选地1个双键。5元环包含零或一个双键、和1、2或3个选自O、N和S的环中的杂原子。6-，7-，或8-元环包含零、一个或两个双键，和1、2或3个选自O、N和S的环中的杂原子。单环的杂环的实例包括但不局限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环戊烷基，4，5-二氢异噁唑-5-基，3，4-二氢吡喃-6-基，1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基，吗啉基(包括吗啉-4-基)，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧杂环丁基，哌嗪基(包括哌嗪-1-基)，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)，四氢吡喃基，四氢噻吩基(包括四氢噻吩-3-基)，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，硫代吡喃基，二氧化-四氢噻吩-3-基，和三硫杂环己烷基。二环杂环例证为稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环的环烷基的单环的杂环，或稠合至单环的环烯基的单环的杂环，或稠合至单环的杂环的单环的杂环。二环杂环的实例包括但不局限于1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基，1，3-苯并二硫杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基，和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环是指单环或二环的杂环环，其中相同碳原子上的两个取代基，与碳原子一起，形成4-、5-或6-元单环的环烷基。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3，4]辛烷。杂环基团通过该基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。本发明的单环或二环的杂环基团可以包含2、3或4个碳原子的亚烯基桥，或一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接该基团中两个非相邻的碳原子。这样的桥接杂环的实例包括但不局限于氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)，八氢-2，5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2，5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氧杂二环[2.2.1]庚烷和2，4-二氧杂二环[4.2.1]壬烷。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，1-二氧化四氢噻吩基)和氮原子可以任选地被季化。
芳族基团是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳族基团可以由五、六、七、八、九或多于九个环原子构成。芳族基团可以是任选取代的。芳族基团包括“芳基”(环原子仅仅由碳原子构成)和“杂芳基”(环原子由碳原子和选自例如氧、硫和氮的杂原子构成)。“芳基”和“杂芳基”包括单环或稠环多环(即共用相邻的环原子对的环)基团。
如本文中使用的术语“芳基”是指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。二环芳基的非限制性实例包括二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基(包括1，2，3，4-四氢萘-1-基)。三环芳基例证为稠合至单环环烷基的二环芳基，或稠合至单环的环烯基的二环芳基，或稠合至苯基的二环芳基。三环芳基的非限制性实例包括蒽，菲，二氢蒽基，芴基，1，2-二氢苊基和四氢菲基。苯基、二环和三环芳基分别通过苯基、二环和三环芳基中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。
“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
如本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化。5元环包含两个双键和1、2、3或4个杂原子。6元环包含3个双键和1、2、3或4个杂原子。单环的杂芳基的非限制性实例包括呋喃基(包括呋喃-2-基，呋喃-3-基)，咪唑基(包括1H-咪唑-1-基)，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基(包括1，2，4-噁二唑-5-基)，噁唑基(包括1，3-噁唑-2-基)，吡啶基(包括吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。二环杂芳基例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂芳基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。二环杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(包括1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)，苯并吡喃基，噌啉基，呋喃并吡啶，吲哚基(包括1H-吲哚-3-基)，吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。单环和二环杂芳基基团通过该基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮杂原子可以任选地被氧化，并且被预期在本发明的范围内。
“杂芳基”的实例包括：
等。
如本文中使用的术语“环烷基”是指单环或二环的环烷基，或螺环的环烷基。单环的环烷基是包含3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子作为环原子，和零双键的碳环环系。单环的环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。二环的环烷基例证为稠合至单环环烷基的单环的环烷基。二环的环烷基的非限制性实例包括二环[4.1.0]庚烷，二环[6.1.0]壬烷，八氢茚，和十氢萘。单环和二环的环烷基基团可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。这样的桥连的环烷基的实例包括但不局限于二环[2.2.1]庚烷，二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.3.1]壬烷，金刚烷(三环[3.3.1.13，7]癸烷)，和降金刚烷(八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯)。螺环环烷基例证为单环的或二环的环烷基，其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基，与碳原子一起，形成4-、5-或6-元单环的环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。单环、二环、和螺环环烷基基团是通过该基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
“C3-8环烷基”是指非芳族基团的、仅含有碳和氢的并且环原子数为3-8个碳原子的单环或多环基团，并且其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。C3-8环烷基的实例包括以下部分：
等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。
“C1-6烷氧基”是指(C1-6烷基)O-基团，其中C1-6烷基如本文中定义。
如本文中使用的术语“芳基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基。芳基烷基的非限制性实例包括苄基(苯基甲基)，萘基甲基和苯基乙基。
如本文中使用的术语“杂芳基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的杂芳基。
如本文中使用的术语“环烷基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基。
如本文中使用的术语“环烯基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的环烯基。
如本文中使用的术语“杂环烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的杂环基团。
如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，二氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基，二氟甲基，3，3，3-三氟丙基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和2-碘乙基。
“卤代C1-6烷基”是指卤素-(C1-6烷基)-基团，其中C1-6烷基如本文中定义。卤代C1-6烷基包括全卤代C1-6烷基，其中C1-6烷基中的全部氢原子被卤素代替，如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。
“任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基”是指C2-3烯基或者被C1-3烷基取代的C2-3烯基，其中通过C2-3烯基连接到化合物的主体结构上。
“C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基”是指被C1-3烷基-NHC(O)-取代的C2-3烯基，其中通过C2-3烯基连接到化合物的主体结构上。
术语“键”是指当通过键连接的原子被视作更大的子结构中的组成部分时，介于两个原子、或两个部分之间的化学键。
本文使用的术语“不可逆抑制剂”是指这样一种化合物，当其与靶蛋白(例如激酶)接触时，导致与该蛋白质形成或在该蛋白质内形成新的共价键，从而减弱或消除了靶蛋白的一种或多种生物活性(例如磷酸转移酶活性)，不管不可逆抑制剂随后存在还是不存在。
本文使用的术语“不可逆Btk抑制剂”是指Btk的抑制剂，其在一些实施方案中与Btk的氨基酸残基形成共价键。在一个实施方案中，Btk的不可逆抑制剂与Btk的Cys残基形成共价键；在特定的实施方案中，不可逆抑制剂与Btk的Cys481残基(或其同系物)或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环上的碳键合)和杂环基(通过环上的碳键合)。本文描述的化合物上的任何羟基或羧基侧链都可以被酯化。制备此类酯的程序和具体基团，在例如Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999的资源中可找到，这一公开内容被并入本文作为参考。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药用可接受的盐。药用可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药用可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
本文使用的术语“药用可接受的”，当涉及制剂、组合物或成分时，是指对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久的不利影响或不损失化合物的生物活性或性质，并且相对无毒性。
本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”，是指来自智人(Homo sapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，其已公开在例如美国专利第6326469号(GenBank登录号NP000052)。
本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶同系物”，是指布鲁顿酪氨酸激酶的直系同源物，例如来自小鼠(GenBank登录号AAB47246)、狗(GenBank登录号XP_549139)、大鼠(GenBank登录号NP_001007799)、鸡(GenBank登录号NP_989564)或斑马鱼(GenBank登录号XP_698117)的直系同源物，以及对布鲁顿酪氨酸激酶的一种或多种底物(例如具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)显示激酶活性的任何前述的融合蛋白。
本文使用的术语“联合施用”或类似用语，包含对单一患者施用选定的多于一种的治疗剂，而且包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多于一种药剂的治疗方案。
术语“增强”是指增加或延长所需效果的效能或持续时间。作为实例，“增强”治疗剂的效果是指在疾病、病症或状况的治疗期间，增加或延长治疗剂效果的效能或持续时间的能力。本文使用的“增强有效量”，是指在疾病、病症或状况的治疗中，足以增强治疗剂效果的量。当在患者中使用时，对这一应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
本文使用的术语“调节”，是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，包括，仅作为实例，增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。本文使用的术语“调节剂”是指改变分子的活性的化合物。例如，与调节剂不存在时的某种活性的程度相比，调节剂可以导致分子的该活性的程度增加或下降。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低分子的一种或多种活性的程度。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是激活剂，其增加分子的至少一种活性的程度。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在调节剂不存在时未出现的活性。
本文使用的术语“激动剂”是指这样一种化合物，由其存在而导致的蛋白质(例如Btk)的生物活性与由该蛋白质的天然配体的存在而导致的生物活性是相同的。本文使用的术语“部分激动剂”是指这样一种化合物，由其存在而导致的蛋白质的生物活性与由该蛋白质的天然配体的存在而导致的生物活性是同一类型的，但程度较低。
本文使用的术语“拮抗剂”是指这样一种化合物，其存在导致蛋白质的生物活性程度下降。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白质例如Btk的生物活性被完全抑制。在某些实施方案中，拮抗剂是抑制剂。
如本文使用的，通过施用特定化合物或药物组合物，特定疾病、病症或状况的症状的“改善”，是指可以归因于该化合物或组合物的施用或与其相关的任何严重程度的减轻、发作的延迟、进程的减缓或持续时间的缩短，不管是永久的还是暂时的，持续的还是瞬时的。
DFG-out构象是指抑制剂与激酶结合时激酶催化结构域所呈现的一种非活性状态的构象。关于DFG-out构象的更多细节，可以参考以下文献：王勇，龙亚秋.蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展[J].有机化学，2011，31(10)：1595-1606；和Zhang，Jianming，Priscilla L.Yang，and Nathanael S.Gray.″Targeting cancer with small moleculekinase inhibitors.″Nature Reviews Cancer9.1(2009)：28-39。
本文使用的术语“同源半胱氨酸”是指在与本文定义的布鲁顿酪氨酸激酶的半胱氨酸481的序列位置同源的序列位置内找到的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸；而半胱氨酸481是斑马鱼直系同源物中的同源半胱氨酸。在另一个实例中，TXK——与布鲁顿酪氨酸相关的Tec激酶家族成员——的同源半胱氨酸是Cys350。也参见在万维网kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的酪氨酸激酶(TK)的序列比对。
本文使用的术语“同一的”是指两个或多个序列或子序列是相同的。另外，本文使用的术语“基本同一的”，是指两个或多个序列，当在比较窗口内比较和比对最大对应度时，或者使用比较算法或通过手工比对和目测来测量指定区域时，它们具有一定百分比的相同的序列单元。仅作为实例，如果在指定区域内序列单元是约60％同一的、约65％同一的、约70％同一的、约75％同一的、约80％同一的、约85％同一的、约90％同一的、或约95％同一的，那么两个或多个序列是“基本同一的”。这样的百分比描述了两个或多个序列的“百分比同一性”。序列的同一性可以存在于长度至少约75-100个序列单元的区域内，长度约50个序列单元的区域内，或者，在未指定时，整个序列中。这一定义也指测试序列的互补序列。仅作为实例，当氨基酸残基相同时，两个或多个多肽序列是同一的；而如果在指定区域内氨基酸残基是约60％同一的、约65％同一的、约70％同一的、约75％同一的、约80％同一的、约85％同一的、约90％同一的、或约95％同一的，那么两个或多个多肽序列是“基本同一的”。同一性可以存在于长度至少约75-100个氨基酸的区域内，长度约50个氨基酸的区域内，或者，在未指定时，多肽序列的整个序列中。另外，仅作为实例，当核酸残基相同时，两个或多个多核苷酸序列是同一的；而如果在指定区域内核酸残基是约60％同一的、约65％同一的、约70％同一的、约75％同一的、约80％同一的、约85％同一的、约90％同一的、或约95％同一的，那么两个或多个多核苷酸序列是“基本同一的”。同一性可以存在于长度至少约75-100个核酸的区域内，长度约50个核酸的区域内，或者，在未指定时，多核苷酸序列的整个序列中。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指给予的药物或化合物的足够量，其将在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是缩小和/或减轻征兆、症状或疾病原因或任意其它期望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是所需提供以使疾病的临床症状显著减轻、而不产生过度的毒副作用的组合物量，所述组合物包括本文公开的化合物。对任意个体情况适合的“有效量”可以使用例如逐步增大剂量研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效达到所期望的药理效果或治疗改善而没有过度的毒副作用的量。可以理解的是，“有效量”或“治疗有效量”在受治疗者之间可以不同，原因在于化合物的新陈代谢、受治疗者年龄、体重、一般状况、被治疗的疾病、被治疗疾病的严重程度以及开处方医生的判断的不同。仅举例来说，治疗有效量可以是通过常规实验方法来确定，包括但不限于逐步增大剂量临床试验。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文使用的术语“预防有效量”，是指应用于患者的组合物的量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病、状况或病症的一种或多种症状。在此类预防应用中，这样的量可以取决于患者的健康状况、体重等。
本文使用的术语“选择性结合化合物”是指选择性地与一种或多种靶蛋白的任何部分结合的化合物。
本文使用的术语“选择性结合”，是指选择性结合化合物与靶蛋白例如Btk结合的能力，伴有的亲和力比其与非靶蛋白结合要大。在某些实施方案中，特异性结合是指与靶标结合的亲和力比与非靶标结合的亲和力大至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多。
本文使用的术语“选择性调节剂”是指相对于非靶活性，选择性地调节靶活性的化合物。在某些实施方案中，特异性调节剂是指靶活性的调节超过非靶活性至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍。
本文使用的术语“基本纯化的”，是指可以基本或实质上不含在纯化前通常与目标成分相伴或与其相互作用的其它成分的目标成分。仅作为实例，当目标成分的制品包含低于约30％、低于约25％、低于约20％、低于约15％、低于约10％、低于约5％、低于约4％、低于约3％、低于约2％或低于约1％(以干重计)的杂质成分时，目标成分可以是“基本纯化的”。因此，“基本纯化的”目标成分可以具有约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大的纯度水平。
本文使用的术语“个体/受试者”，是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅作为实例，个体可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人。
本文使用的术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示范的靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或与炎症相关的过程、以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改善。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合化合物结合的分子或蛋白质的一部分。在某些实施方案中，靶蛋白是Btk。
本文使用的术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或状况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的潜在的代谢起因，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解疾病或状况引起的状况、或者停止疾病或状况的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。
本文使用的IC50值是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其在测量例如Btk的抑制这样的反应的试验中，达到最大反应的50％抑制。
本文使用的EC50值是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引起的剂量依赖性反应是特定测试化合物诱导、引起或加强的特定反应的最大表达的50％。
本文中所述的自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病和外阴痛。
本文中所述的异种免疫性疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的变态反应)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎。
本文中所述的炎性疾病包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。
本文中所述的癌症例如B细胞增生性疾病包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
本文中所述的血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞或再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。
本文中所述的肥大细胞增多症包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的疾病。
本文中所述的骨质疏松症或骨吸收障碍包括但不限于骨的佩吉特氏病(Paget′sdisease)、骨质疏松症和癌症继发的骨变化，例如在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。
对每一个以上提及的疾病的症状、诊断测定和预后测定是本领域已知的。参见例如《Harrison′s Principles of Internal》第16版，2004年，The McGraw-HillCompanies，Inc。Dey等(2006)，Cytojournal3(24)和《Revised European AmericanLymphoma》(REAL)分类系统(参见例如国家癌症研究所(National Cancer Institute)的运营网站)。
在本发明化合物的第一个方面中，本发明提供了一种式(I-A)的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式(包括但不局限于，例如，2H代替1H，和18F代替19F)：
其中，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢(当L1或L2不存在时)，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-N(Rd)C(O)-，-C(O)N(Rd)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(Rd)-，-N(Rd)S(O)2-，或-C(＝NRa)-；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自：不存在，氢，C2-10烯基，被C1-6烷基取代的C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(S)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)O-C2-10烯基，-C1-3烷基-OC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHS(O)2-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(＝NH)-C2-10烯基，上述的C2-10烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、RaO-和RbRcN-的取代基取代一次或多次；上述的C1-3烷基和C1-6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；C2-10炔基，被C1-6烷基取代的C2-10炔基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(S)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(O)O-C2-10炔基，-C1-3烷基-OC(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-C(O)NH-C2-10炔基，-C1-3烷基-S(O)-C2-10炔基，-C1-3烷基-S(O)2-C2-10炔基，-C1-3烷基-S(O)2NH-C2-10炔基，-C1-3烷基-NHS(O)2-C2-10炔基，或者-C1-3烷基-C(＝NH)-C2-10炔基，上述的C2-10炔基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、RaO-和RbRcN-的取代基取代一次或多次；上述的C1-3烷基和C1-6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；
R3选自：氢，烷基，烯基，炔基，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
R4选自：氢，烷基，烯基，炔基，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
Z1在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；或者芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由Rz表示的取代基取代的；
m1是0、1、2、3或4，
n是0、1、2、3或4，
条件是m1+n≤4，
Z2在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
m2是0、1或2，
Z3在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；或者芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由Rz表示的取代基取代的；
m3是0、1、2、3、4或5，
Rd在每次出现时彼此独立地选自：氢或烷基，其任选被1或2个独立地选自-OH，-O(烷基)，卤素，-C(O)(烷基)，-C(O)O(烷基)，-C(O)NH2，-C(O)N(H)(烷基)，-C(O)N(烷基)2，环烷基，环烯基，杂环，芳基，和杂芳基的取代基取代；
Rz在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；
Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢，烷基，或卤代烷基；
Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢，烷基，或卤代烷基；
Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢，烷基，或卤代烷基。
在根据本发明的上述方面中，进一步提供了以下具体的实施方案。这些实施方案可以彼此相互组合而构成本发明的上述方面中的实施方案。
在一种实施方案中，所述式(I-A)的化合物是式(I-B)或式(I-C)的化合物：
其中，R1，R2，R3，R4，L1，L2，Z1，Z2，Z3，m1，m2，和m3是如上文所定义的。
在一种实施方案中，n＝0。
在一种实施方案中，R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢(当L1或L2不存在时)，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，或-C(＝NH)-。
在一种实施方案中，L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自：不存在，氢，C2-10烯基，被C1-6烷基取代的C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(S)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)O-C2-10烯基，-C1-3烷基-OC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHC(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-C(O)NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2-C2-10烯基，-C1-3烷基-S(O)2NH-C2-10烯基，-C1-3烷基-NHS(O)2-C2-10烯基，或者-C1-3烷基-C(＝NH)-C2-10烯基；上述的C2-10烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、RaO-和RbRcN-的取代基取代一次或多次；上述的C1-3烷基和C1-6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；。
在一种实施方案中，R3选自：氢，或-C1-10烷基，-C2-10烯基，-C2-10炔基。
在一种实施方案中，R4选自：氢，或-C1-10烷基，-C2-10烯基，-C2-10炔基。
在一种实施方案中，Z1，Z2和Z3在每次出现时彼此独立地选自：-C1-10烷基，-C2-10烯基，-C2-10炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代C1-10烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb；或者苯基，5或6元杂芳基，C3-8环烷基，杂环，苄基，C3-8环烷基C1-10烷基，或杂环-C1-10烷基；
在一种实施方案中，m1，m2和m3彼此独立地是0，1或2。
在一种实施方案中，Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；
在一种实施方案中，Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；
在一种实施方案中，Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基。
在本发明化合物的第一个方面中，本发明提供了：式(I)的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式(包括但不局限于，例如，2H代替1H，和18F代替19F)：
其中，
W选自H，C1-6烷基(上述的C1-6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基)，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基(上述的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基中的C1-6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基)，
n为整数0或1，
X选自H，卤素，和C1-6烷基(上述的C1-6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基)，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基，其中“任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基”和“C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基”中所述的C1-3烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素，-NO2，-CN，卤代烷基，-ORa，-OC(O)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)S(O)2Ra，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-(C1-6亚烷基)-NO2，-(C1-6亚烷基)-CN，-(C1-6亚烷基)-ORa，-(C1-6亚烷基)-OC(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-NRaRb，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-N(Rb)S(O)2Ra，-(C1-6亚烷基)-SRa，-(C1-6亚烷基)-S(O)Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2Rc，-(C1-6亚烷基)-S(O)2NRaRb，-(C1-6亚烷基)-C(O)Ra，-(C1-6亚烷基)-C(O)ORa，或-(C1-6亚烷基)-C(O)NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或C1-10烷基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
在根据本发明的上述方面中，进一步提供了以下具体的实施方案。
在一种实施方案中，W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中L为键或亚乙烯基，L3为任选地被1或2个选自F，C1，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，n为整数1。
在一种实施方案中，X选自H，F，Cl，和甲基。
在一种实施方案中，R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
在一种实施方案中，W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中L为键或亚乙烯基，L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基，n为整数1，X选自H，F，Cl，和甲基，R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
在本发明化合物的第三个方面中，本发明提供了选自以下的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式(包括但不局限于，例如，2H代替1H，和18F代替19F)：
在本发明化合物的第四个方面中，本文还描述了Btk的不可逆抑制剂。进一步描述了与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的Btk的不可逆抑制剂。本文进一步描述了其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中该其它酪氨酸激酶通过具有可与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)，与Btk具有同源性(此类酪氨酸激酶在本文中被称作“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同系物”)。本文还描述了在酪氨酸激酶的活性位点附近具有可接近的半胱氨酸残基的酪氨酸激酶(在本文中被称作“可接近的半胱氨酸激酶”或ACK)的不可逆抑制剂。
在下文的相关部分中，本文还描述了此类不可逆抑制剂的合成方法，在疾病(包括其中Btk的不可逆抑制为患有该疾病的患者提供治疗益处的疾病)的治疗中使用此类不可逆抑制剂的方法。进一步描述了包含Btk的不可逆抑制剂的药物制剂。
在进一步的或替代的实施方案中，相对于Itk，本发明化合物是Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替代的实施方案中，相对于Lck，本发明化合物是Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替代的实施方案中，相对于ABL，本发明化合物是Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替代的实施方案中，相对于CMET，本发明化合物是Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替代的实施方案中，相对于EGFR，本发明化合物是Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替代的实施方案中，相对于Lyn，本发明化合物是Btk的选择性不可逆抑制剂。
许多动物模型对于建立用于治疗任一前述疾病的不可逆Btk抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围是有用的。
例如，用于治疗自身免疫性疾病的不可逆Btk抑制剂化合物的剂量可以在患类风湿关节炎的小鼠模型中评价。在此模型中，在Balb/c系小鼠中通过给予抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱导关节炎。参见Nandakumar等(2003)，Am.J.Pathol163：1827-1837。
在其它实例中，用于治疗B细胞增生性疾病的不可逆Btk抑制剂的剂量可以在例如通过人与小鼠的异种移植模型中检测，其中人B细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)被植入到免疫缺陷小鼠(例如“裸”鼠)体内，参见例如Pagel等(2005)，Clin Cancer Res11(13)：4857-4866。
用于治疗血栓栓塞疾病的动物模型也是已知的。
用于任一前述疾病的化合物的治疗效力可以在治疗过程期间被优化。例如，被治疗的受治疗者能经受诊断评估，以将疾病症状或病理的缓解与通过给予给定剂量的不可逆Btk抑制剂获得的体内Btk活性的抑制相联系。本领域已知的细胞分析可以用于确定在不可逆Btk抑制剂存在或不存在时的Btk的体内活性。例如，由于活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)被磷酸化，因此P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可以用于检测或定量测定细胞群中Bkt的激活情况(例如通过FACS分析染色的相对于未染色细胞)。参见例如Nisitani等(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：2221-2226。因此，给予受治疗者的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或降低以维持最佳的Btk抑制水平，用于治疗受治疗者的疾病状态。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得，例如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin)、Bachem (Torrance，California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文描述的化合物，和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成，例如所述的例如在March的《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》第四版，(Wiley1992)；Carey和Sundberg的《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》第四版，A卷和B卷(Plenum2000，2001)；Green 和Wuts的《PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS》第三版，(Wiley1999)；Fieser和Fieser的《Reagents for Organic Synthesis》第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；《Rodd′sChemistry of Carbon Compounds》第1-5卷和补充本(Elsevier Science Publishers，1989)；《Organic Reactions》第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；以及Larock的《Comprehensive Organic Transformations》(VCH Publishers Inc.，1989)(通过引用将其全部结合到本文中)。用于合成本文描述的化合物的其它方法可以参见国际专利申请公布第WO01/01982901号；Arnold等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters10(2000)2167-2170；Burchat等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters12(2002)1687-1690。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。实施例中的合成方法可以作为指引利用。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方法制备为单一异构体或异构体混合物。
本文描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式，及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
利用已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，可以基于物理化学性质差异，将非对映异构体的混合物分离为它们的单独的非对映异构体。在一个实施方式中，对映异构体可以通过手性柱色谱分离。在其它实施方式中，可以通过与适当的光学活性化合物(例如醇)反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物而分离对映异构体，分离出非对映异构体并转化(例如水解)单独的非对映异构体为相应的纯的对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物被认为是本文描述的组合物的组成部分。
本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形式(也可以认为是多晶型)、或本文描述的化合物的药用可接受的盐，以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文描述的化合物能以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在于药用可接受的溶剂如水、乙醇等中。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。
可以通过用还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等，在0℃至80℃下和合适的惰性有机溶剂中，例如但不限于乙腈、乙醇、二烷水溶液等中处理，从N-氧化物制备非氧化形式。
在一些实施方式中，将本文描述的化合物制成前体药物。“前体药物”是指剂，其在体内转化为母体药物。前体药物经常是有用的，因为，在一些情况下，它们可以是比母体药物更容易给予。它们可以例如通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不可以。所述前体药物在药用组合物中也可以具有比母体药物改善的溶解度。前体药物的实例是(不限于)将本文描述的化合物，其作为酯给予(所述“前体药物”)以促进被传送穿过细胞膜，其中水溶解性不利于此转移，但是其然后被代谢水解为羧酸、活性实体，一旦进入到细胞内，水溶解性是有益的。前体药物的进一步的实例可以是连接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。在某些实施方式中，在体内给药时，前体药物被化学转化为化合物的生物、药物或治疗活性形式。在某些实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或方法被酶代谢为化合物的生物、药物或治疗活性形式。为生产前体药物，药物活性化合物被修饰，以使该活性化合物在体内给药时再生。所述前体药物可以被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性，以掩盖副作用或毒性，从而改善药物的作用或改变药物的其它特性或性质。基于对药效方法和药物体内代谢的知识，一旦药物活性化合物是已知的，本领域技术人员就能设计出化合物的前体药物(参见例如《Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach》Oxford University Press，New York，第388-392页；Silverman(1992)《TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action》Academic Press，Inc.，SanDiego，第352-401页，Saulnier等(1994)，《Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters》第4卷，第1985页)。
本文描述的化合物的前体药物形式，其中所述前体药物在体内代谢，产生如前所述的、包括在权利要求的范围内的衍生物。在一些情况下，本文所述的一些化合物可以是其它衍生物或活性的化合物的前体药物。
前体药物经常是有用的，因为在一些情况下，与母体药物相比它们可以被更容易地给药。它们可以例如通过口服给药而被生物利用，而其母体药物则不可以。在药用组合物中，相对于母体药物该前体药物也可以具有改善的溶解度。前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物，作为改性剂使用以增强药物转运至特定位点组织。在一些实施方式中，前体药物的设计增加了有效的水溶解性。参见例如Fedorak等，Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Iht.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sd.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella的《Pro-drugs as Novel Delivery Systems》theA.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche的《Carriers in Drug Design》American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，在此通过引用将其全部结合到本文中。
本文描述的化合物包括同位素标记的化合物，其与那些本文所述的提供的各种分子式和结构相等，但事实上一个或多个原子、被具有原子不同原子量或质量数与自然界中通常发现的原子置换。可以被引入至这些化合物的同位素的实例包括，氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的本文描述的化合物，例如那些其中的放射性同位素，如3H和14C被引入，可以用于测定药物和/或底物组织分布。再者，用同位素如氘，即2H的取代，由于更大的代谢的稳定性，能获得某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少需要剂量。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药用可接受的盐。药用可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药用可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药用可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
应该理解，提及的药用可接受的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在与药用可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的方法中，本文描述的化合物的溶剂化物可以被方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物能以非溶剂化物及溶剂化物形式存在。通常，溶剂化物形式认为与非溶剂化物形式等价，用于本文提供的化合物和方法的目的。
应该理解，提及的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在与药用可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单一的单晶体形式为主。
本文描述的化合物可以是各种形式，包括但不限于无定形、球形和纳米颗粒形式。另外，本文描述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单一的结晶形式为主。
筛选和表征药用可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、蒸汽吸着和显微镜方法。热分析方法着重于热化学降解或热物理过程，其包括但不限于多晶型变换，并且这些方法用于分析多晶型之间的关系，测定失重，以发现玻璃化转变温度，或者用于赋形剂相容性研究。这些方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析法(TGA)、以及热重量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶体和粉末衍射计和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜检术、扫描电子显微镜检术(SEM)与能量分散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微镜检术与EDX(在气体或水蒸汽气氛下)、IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
在整个此说明书之中，基团及其取代基可以由本领域技术人员进行选择，以提供稳定的部分和化合物。
本文描述了用于治疗病症的方法、组合物、用途和药物，包括对需要的患者施用ACK的抑制剂。在一些实施方案中，ACK是Btk或Btk同系物。在进一步的实施方案中，ACK是Blk或Blk同系物。在更进一步的实施方案中，ACK是通过具有可与抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)，与Btk具有同源性的酪氨酸激酶。
本文描述的方法(其包括使用药物组合物治疗疾病或病症，或使用化合物形成用于治疗疾病或病症的药物)包括对需要的个体施用包含治疗有效量的一种或多种本文描述的Btk抑制剂化合物的组合物。不受限于理论，Btk信号在各种造血细胞功能例如B细胞受体激活中发挥的不同作用，显示小分子Btk抑制剂对于治疗多种受造血系多种细胞类型影响或影响造血系多种细胞类型的疾病或降低其风险是有用的，该疾病包括例如自身免疫疾病、异种免疫状况或疾病、炎症性疾病、癌症(例如B细胞增生性疾病)和血栓栓塞病症。
在一些实施方案中，是治疗自身免疫疾病或状况的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。此类自身免疫疾病或状况包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、Ord′s甲状腺炎、格雷夫斯氏病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。在一些实施方案中，自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。
在一些实施方案中，是治疗异种免疫疾病或状况的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。此类异种免疫状况或疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂腮片的变态反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中，是治疗癌症的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。此类癌症，例如B细胞增生性疾病，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施方案中，是治疗肥大细胞增多症的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。肥大细胞增多症包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的疾病。
在一些实施方案中，是治疗骨质疏松症或骨吸收障碍的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。骨吸收障碍包括但不限于骨的佩吉特氏病(Paget′s disease)、骨质疏松症和癌症继发的骨变化，例如在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。
在一些实施方案中，是治疗炎症性疾病的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。炎症性疾病包括但不限于哮喘、炎症性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。
在一些实施方案中，是治疗血栓栓塞疾病的方法，其包括对需要的患者施用本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)中的任一种Btk(或Btk同系物)抑制剂的药物制剂。血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞或再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。
此外，本文描述的Btk抑制剂化合物可用来抑制一小亚组的其它酪氨酸激酶，这些酪氨酸激酶通过具有可与该抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)，与Btk具有同源性。因此，也预期Btk以外的酪氨酸激酶亚组在许多健康状况中成为有用的治疗靶标，这些健康状况包括：
·自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、Ord′s甲状腺炎、格雷夫斯氏病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。
·异种免疫状况或疾病，包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏性反应、变态反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂腮片的变态反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。
·炎症性疾病，包括但不限于哮喘、炎症性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。
·癌症，例如B细胞增生性疾病，其包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
·血栓栓塞病症，包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞障碍、肺栓塞和深静脉血栓形成。
·肥大细胞增多症，包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的疾病。
·骨吸收障碍，包括但不限于骨的佩吉特氏病、骨质疏松症和癌症继发的骨变化，例如在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。
上述各种状况的症状、诊断试验和预后试验包括例如“Harrison’sPrinciples ofInternal”，第16版，2004，The McGraw-Hill Companies，Inc.Dey等，(2006)，Cytojournal3(24)和“修订的欧美淋巴瘤”(“Revised European American Lymphoma”(REAL))分类系统(参见例如国家癌症研究所(National Cancer Institute)维护的网站)。
对于确立治疗任何前述疾病的抑制剂(包括Btk抑制剂化合物)的治疗有效剂量的范围，许多动物模型是有用的。同样地，例如，治疗自身免疫疾病的抑制剂化合物的剂量，可以在类风湿性关节炎的小鼠模型中评估。在这一模型中，在Balb/c小鼠中，通过施用抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱发关节炎。参见Nandakumar等，(2003)，Am.J.Pathol163：1827-1837。在另一个实例中，治疗B细胞增生性疾病的抑制剂的剂量，可以在例如人向小鼠的异种移植模型中检测，其中人的B细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)被植入到免疫缺陷小鼠(例如“裸”鼠)中，如在例如Pagel等，(2005)，Clin Cancer Res11(13)：4857-4866中描述的。治疗血栓栓塞病症的动物模型也是已知的。
在一个实施方案中，化合物对前述疾病之一的治疗功效在治疗过程期间被优化。例如，被治疗的个体任选地经历诊断评估，以将疾病症状或病理学的缓解与通过施用指定剂量的Btk抑制剂而达到的体内Btk活性的抑制关联起来。细胞试验被用来测定在Btk抑制剂存在或缺乏时Btk的体内活性。例如，因为激活的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，P-Y223或P Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色被用来检测或量化细胞群落中Bkt的激活(例如，通过对比染色/未染色细胞的FACS分析)。参见例如Nisitani等，(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci，USA96：2221-2226。因此，对个体施用的Btk抑制剂化合物的量任选地根据需要增加或减少，以便于保持对治疗该个体的疾病状态最佳的Btk抑制水平。
另一方面，是调节(包括不可逆地抑制)Btk或其它酪氨酸激酶的活性的方法，其中该其它酪氨酸激酶通过具有可与至少一种本文描述的不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)，与Btk具有同源性，在哺乳动物中，包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一种具有上述第一至第三方面(优选第二、三方面，更优选第三方面)中的任一种结构的化合物。另一方面，是在哺乳动物中调节(包括不可逆地抑制)Btk活性的方法，包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一种具有上述第一至第三方面(优选第二、三方面，更优选第三方面)中的任一种结构的化合物。另一方面，是治疗Btk依赖的或Btk介导的状况或疾病的方法，包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一种具有上述第一至第三方面(优选第二、三方面，更优选第三方面)中的任一种结构的化合物。
在一个实施方案中，不可逆的Btk抑制剂化合物选择性且不可逆地抑制其靶酪氨酸激酶的激活形式(例如，酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，激活的Btk在酪氨酸551处被转磷酸化。因此，在这些实施方案中，不可逆的Btk抑制剂在细胞中仅在靶激酶被信号事件激活时抑制靶激酶。例如，本发明化合物能够调节/抑制Btk的Tyr551和/或Tyr223残基的磷酸化。
一般地，在本文描述的方法中使用的不可逆抑制剂化合物，在诸如无细胞生化试验或细胞功能试验等体外试验中识别或表征。此类试验对测定不可逆抑制剂化合物的体外IC50是有用的。
例如，在一些实施方案中，在一定浓度范围的候选抑制剂化合物的缺乏或存在下温育激酶后，使用无细胞激酶试验来测定激酶活性。如果候选化合物实际上是抑制剂，则用不含抑制剂的介质重复洗涤将不会恢复激酶活性。参见例如J.B.Smaill等(1999)，J.Med.Chem.42(10)：1803-1815。此外，激酶和候选抑制剂之间共价复合物的形成，是激酶抑制的有用指标，其可以通过许多方法(例如质谱法)轻易地测定。
在一些实施方案中，本文描述的抑制剂用于制造任何前述状况(例如，自身免疫疾病、炎症性疾病、变态反应病症、B细胞增生性疾病或血栓栓塞病症)的治疗药物。
在一个实施方案中，抑制剂化合物选择性抑制其靶酪氨酸激酶的激活形式(例如，酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，激活的Btk在酪氨酸551处被转磷酸化。因此，在这些实施方案中，Btk抑制剂在细胞中仅在靶激酶被信号事件激活时抑制靶激酶。例如，本发明化合物能够调节/甲制Btk的Tyr551和/或Tyr223残基的磷酸化。
在进一步的实施方案中，本发明化合物不可逆地抑制Btk，而且被用来治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖的或布鲁顿酪氨酸激酶介导的状况或疾病的患者，该状况或疾病包括但不限于癌症、自身免疫和其它炎症性疾病。
联合治疗
本文描述的Btk抑制剂组合物，也可以与其它因对要治疗的状况的治疗价值而被选择的熟知的治疗试剂联合使用。一般而言，本文描述的组合物，在使用联合治疗的实施方案中，和其它药剂不必在同一药物组合物中施用，而且任选地因为不同的物理和化学特性而必须通过不同途径施用。例如依照已确定的方案进行初始施用，然后基于观察到的效果修改剂量、施用模式和施用次数。
在某些情况下，至少一种本文描述的Btk抑制剂化合物与另一种治疗剂联合施用是合适的。仅作为实例，如果患者接受一种本文描述的Btk抑制剂化合物时经历的副作用之一是恶心，那么抗恶心剂与初始治疗剂联合施用是合适的。或者，仅作为实例，一种本文描述的化合物的治疗有效性通过施用佐剂而增强(即佐剂自身具有的治疗益处极小，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅作为实例，通过施用一种本文描述的化合物和也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)，患者经历的益处增加。无论如何，不管被治疗的疾病、病症或状况如何，患者经历的总体益处，在一些实施方案中，是两种治疗剂的简单累加，或者在其它实施方案中，患者经历了协同益处。
使用的化合物的特定选择，将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况和适当的治疗方案的判断。化合物任选地同时(例如同时、基本同时或在同一治疗方案内)或相继施用，这取决于疾病、病症或状况的性质，患者的状况，和使用的化合物的实际选择。治疗方案期间，施用次序和各治疗剂的重复施用次数的确定，基于被治疗的疾病和患者状况的评估。
当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量可以变化。实验测定联合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法在文献中描述。例如，节律给药的使用在文献中已有广泛描述，即提供更频繁、更低的剂量，目的是使毒副作用最小化。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以辅助患者的临床治疗。
对于本文描述的联合治疗，联合施用的化合物的剂量当然将取决于使用的联合药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或状况等等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可以与生物活性剂同时施用或相继施用。如果相继施用，主治医师将决定与生物活性剂联合施用蛋白质的适当顺序。
无论如何，多种治疗剂(其中一种是本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物))任选地以任何次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂任选地以单一的一体形式提供，或者以多种形式提供(仅作为实例，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。一种治疗剂可以以多个剂量给予，或者两种都可以作为多个剂量给予。如果不是同时施用，多个剂量间的时间可以从多于零周到少于四周不等。另外，组合方法、组合物和制剂并不限于仅两种药剂的使用；也设想了多重治疗组合的使用。
可以理解，治疗、预防或改善寻求缓解的状况的给药方案可以依照多种因素加以修改。这些因素包括个体患有的病症，以及个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际使用的给药方案可以广泛变化，并因此可以偏离本文阐述的给药方案。
构成本文公开的联合治疗的药剂可以是组合剂型，或者是打算基本同时施用的分开剂型。构成联合治疗的药剂也可以相继施用，通过要求两步施用的方案施用任一治疗化合物。两步施用方案可以要求活性剂的相继施用，或者分开的活性剂的间隔施用。多个施用步骤之间的时间段可以从数分钟到数小时不等，取决于各药剂的性质，例如药剂的效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征。靶分子浓度的生理节奏变化也可以决定最佳剂量间隔。
另外，本文描述的化合物还任选地与向患者提供额外或协同益处的程序联合使用。仅作为实例，患者期待在本文描述的方法中找到治疗和/或预防益处，在该方法中本文公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与基因检测联合，以确定个体是否是已知与某些疾病或状况相关的突变基因的携带者。
在一些实施方案中，本文描述的化合物和联合治疗在疾病或状况发生之前、期间或之后施用，而且包含化合物的组合物的施用时间可以变化。因此，举例来说，化合物可以被用作预防剂，而且可以对具有发展状况或疾病的倾向的个体连续施用，目的是预防疾病或状况的发生。化合物和组合物可以在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个体施用。化合物的施用可以在症状发作的最初48小时内、症状发作的最初6小时内、或症状发作的3小时内开始。初始施用可以通过任何实用的途径，例如静脉内注射、团注、5分钟到约5小时内的输液、丸剂、胶囊、透皮贴片、口腔递送等，或其组合。检测到或怀疑疾病或状况发作后，化合物应当在可行的最短时间内施用，而且施用治疗疾病所需的一段时间，例如约1个月到约3个月。对各个个体，治疗长度可以变化，而且长度可以使用已知的标准确定。例如，化合物或包含该化合物的制剂可以施用至少2周、约1个月到约5年、或约1个月到约3年。
与抑制剂化合物联合使用的示范治疗剂
在一些实施方案中，当个体患有或有风险患有自身免疫疾病、炎症性疾病或变态反应疾病时，使用Btk抑制剂化合物与一种或多种以下治疗剂的任何组合：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药物(例如水杨酸盐、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类或磺苯胺)、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地昔布、塞来昔布或罗非昔布)、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂(例如p38抑制剂、Syk抑甲制剂、PKC抑甲制剂)。
在又一些其它的实施方案中，当个体患有或有风险患有B细胞增生性疾病(例如浆细胞性骨髓瘤)时，用Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌剂的任何组合治疗该个体。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352，TaxolTM，也称作“紫杉醇”，是一种熟知的抗癌药物，它通过增强和稳定微管的形成起作用，以及TaxolTM的类似物例如TaxotereTM。具有基本的紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物，由于稳定了微管，也已显示具有将细胞滞留在G2-M期的能力，而且可用于与本文描述的化合物联合治疗癌症。
与Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的进一步实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如美罗华(rituxan))。
在进一步的实施方案中，与Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌剂包括阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组的白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
在又一些其它的实施方案中，与Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌剂包括：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2，4二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；9-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苯基氨基]-N，5-二甲基-4-吖啶甲酰胺(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴兰醇(balano1)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并绿素类；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；贝塔克拉霉素(betaclamycin)B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；二枸橼酸环己噻酯A；比折来新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；绿素类；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素(collismycin)A；考利丝霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；赛可霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢的环羧酚酸肽(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3，4-二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；荧蒽固酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；得克萨菲啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；氨基磺酸1，7庚烷二基酯(hepsulfam)；细胞生长因子(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑(isobengazole)；异高软海绵B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼；jasplakinolide；海天牛提取物F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；得克萨菲啉镥；1-((R)-5-羟基己基)可可碱(lysofylline)；裂解肽；美坦新；甘露糖苷酶素A(mannostatin A)；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的治疗；芥抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼沙霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；双氯非那胺(oracin)；口服的细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；六配位儿茶胺铁螯合剂副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；盘托唑(pentrozole)；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活剂的抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核酶；RII维A胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯拜可霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽；CD-螺环缩酮前体δ-内酯1；鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆碱；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮胺(tetrazomine)；唐松草碱；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
可以与Btk抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
可以与Btk抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂包括anti-CD20(如利妥昔单抗(rituximab)、ocrelizumab，ofatumumab)，anti-CD68等抗体药物。
在与Btk抑制剂化合物的联合中有用的天然产物的实例，包括但不限于长春花生物碱(例如长春灭瘟碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。
与Btk抑制剂化合物联合使用的烷化剂的实例，在一些实施方案中，包括但不限于氮芥(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
在与Btk抑制剂化合物的联合中有用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕酮(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。可以在本文描述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
通过由于稳定了微管将细胞滞留在G2-M期而起作用，且在一些实施方案中与Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂，其实例不受限地包括市售的药物和开发中的药物。
当个体患有或有风险患有血栓栓塞病症(例如中风)时，在一些实施方案中，用Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗血栓栓塞剂的任何组合治疗该个体。抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于以下任一种：血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、因子VIIa抑制剂、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR1048。
药物组合物/制剂
以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制药物组合物，该载体包括赋形剂和辅料，其便利了将活性化合物加工为可药学使用的制剂。适合的制剂取决于选择的施用途径。本文描述的药物组合物的概述在例如Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中可找到。
本文使用的药物组合物是指本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)，与其它化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物便利了化合物对生物体的施用。在本文提供的治疗方法或用途的实践中，治疗有效量的本文描述的化合物在药物组合物中对患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物施用。优选地，该哺乳动物是人。化合物在一些实施方案中单独使用，或作为混合物的成分与一种或多种治疗剂联合使用。
本文描述的药物制剂在一些实施方案中通过多种施用途径对个体施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮施用途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末、即释制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延释(delayedrelease)制剂、缓释(extended release)制剂、脉冲式释放的制剂、多颗粒制剂、和混合的即释和控释制剂。
包含本文描述的化合物的药物组合物任选地以常规方式制备，例如，仅作为实例，通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细粉、乳化、封装胶囊、包封或压制过程手段。
在进一步的实施方案中，药物组合物包含至少一种本文描述的化合物，例如上文第一至第三方面中所述的化合物，以游离酸或游离碱形式、或以药用可接受的盐形式作为活性成分。另外，本文描述的方法和药物组合物包括这些化合物的具有同类型活性的N-氧化物、晶体形式(也称作多晶型)以及活性代谢物的使用。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本文介绍的化合物范围内。
此外，本文描述的化合物可以以非溶剂化物的形式存在，也可以与例如水、乙醇等药用可接受的溶剂组成溶剂化物的形式存在。本文介绍的化合物的溶剂化物形式也被认为是在本文中公开的。
“载体”或“载体材料”包括药学中的赋形剂，而且基于与本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的相容性以及所需剂型的释放特征性质而选择。示范的载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：MackPublishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述血清或血浆浓度，典型地以施用后吸收到血流中的每ml、dl或l血清中的mg、μg或ng治疗剂来测量。本文使用的可测量的血浆浓度典型地以ng/ml或μg/ml测量。
“药效学”是指决定在作用部位相对于药物浓度观察到的生物反应的因素。“药代动力学”是指决定在作用部位达到和保持适当药物浓度的因素。
本文使用的“稳定状态”是当在一个给药间隔内药物施用量等于药物排除量时导致平台期或恒定的血浆药物暴露。
剂型
此外，本文描述的包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的药物组合物，在一些实施方案中，被配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液等，供待治疗的患者口服摄入，固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣剂、胶囊、延释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、和混合的即释和控释制剂。
本文描述的药物固体剂型，任选地包含本文描述的化合物和一种或多种药用可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种组合。在又一些其它方面，使用标准包衣程序，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的那些，围绕本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂提供薄膜包衣。在一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的一些或全部颗粒被微囊化。在又一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒未被微囊化也未被包衣。
供口服使用的药物制剂可以如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文描述的化合物混合，任选地研磨得到的混合物，加入合适的辅料后(如果需要的话)加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭芯。合适的赋形剂包括例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐例如藻酸钠。
糖锭芯具有合适的包衣。为这一目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入到片剂或糖锭包衣中，以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制造的推入配合式胶囊、以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制造的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。供口服施用的所有制剂应当处于适合此类施用的剂量。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以处于片剂(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如用动物源的明胶或植物源的HPMC制造的胶囊、或“撒布胶囊”)、固体分散剂、固溶体、生物溶蚀剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、小丸剂、颗粒或气雾剂形式。在其它实施方案中，药物制剂处于粉末形式。在又一些其它的实施方案中，药物制剂处于片剂形式，包括但不限于速溶片剂。此外，本文描述的药物制剂可以作为单一胶囊或多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两或三或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施方案中，固体剂型例如片剂、泡腾片剂和胶囊，通过将本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合形成大量共混组合物来制备。当这些大量共混组合物被称作均质时，是指本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒均匀分散地遍布在组合物中，使得该组合物可被轻易细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。个体单位剂量也可以包含薄膜包衣，其在口服摄入时或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可以通过常规药理学技术制造。
常规药理学技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见例如，Lachman等，The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
本文描述的药物固体剂型可以包含本文描述的化合物和一种或多种药用可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种组合。在又一些其它方面，使用标准包衣程序，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的那些，围绕本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂提供薄膜包衣。在一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的一些或全部颗粒被包衣。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的一些或全部颗粒被微囊化。在又一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒未被微囊化也未被包衣。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的载体，包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、单甘油酯、二甘油酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的填充剂，包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了将本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)从固体剂型基质中尽可能有效率地释放出来，在制剂中经常使用崩解剂，特别是当剂型是用粘合剂压制的时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过膨胀或毛细作用，帮助破裂剂型基质。供在本文描述的固体剂型中使用的合适的崩解剂，包括但不限于天然淀粉例如玉米淀粉或土豆淀粉，预胶化淀粉例如National1551或或羧基乙酸淀粉钠例如或纤维素例如木制品，甲基结晶纤维素例如 和甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联的纤维素例如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素，交联的淀粉例如羧基乙酸淀粉钠，交联的聚合物例如交联聚维酮，交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠，粘土例如HV(硅酸镁铝)，胶例如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羧基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂例如阳离子交换树脂，柑橘渣，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合，等等。
粘合剂给予了固体口服剂型制剂粘结性：对粉末填充的胶囊制剂，它们有助于可以被填充到软或硬壳胶囊中的填塞体的形成，而对片剂制剂，它们确保片剂在压制后保持完整，而且在压制或填充步骤前帮助保证共混的均匀度。在本文描述的固体剂型中适合用作粘合剂的材料，包括但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如)，羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603，羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如)，乙基纤维素(例如)，和微晶纤维素(例如)，微晶右旋糖，直链淀粉，硅酸镁铝，多糖酸，膨润土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，交联聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖例如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖，天然或合成的胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、达瓦树胶、isapol皮的胶浆，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10和K-12)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，聚乙二醇，蜡，藻酸钠，等等。
一般而言，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其它赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。本领域中熟练的配制者可以为制剂确定粘合剂水平，但最高达70％的粘合剂使用水平在片剂制剂中是常见的。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的润滑剂或助流剂，包括但不限于硬脂酸，氢氧化钙，滑石，玉米淀粉，硬脂富马酸钠，碱金属和碱土金属盐例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐，硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸锌，蜡，硼酸，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇例如CarbowaxTM、PEG4000、PEG5000、PEG6000，丙二醇，油酸钠，山萮酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，苯甲酸甘油酯，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠，等等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的稀释剂，包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
术语“非水溶性稀释剂”代表在药物制剂中典型地使用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如具有的密度为约0.45g/cm3，例如Avicel、粉末纤维素)和滑石。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的湿润剂，包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的表面活性剂，包括例如十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、polaxomers、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物例如(BASF)，等等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的悬浮剂，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有从约300到约6000、或约3350到约4000、或约7000到约5400的分子量；乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚山梨醇酯-80；羟乙基纤维素；藻酸钠；树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶；瓜尔豆胶；黄原胶类包括黄原胶；糖；纤维素材料，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；藻酸钠；聚乙氧基失水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙氧基失水山梨糖醇单月桂酸酯；聚维酮等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的抗氧化剂，包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当意识到，在本文描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应当仅被认为是示范性的，并没有限制本文描述的固体剂型中可以包含的添加剂的类型。本领域技术人员依照所需的特定性质，可以轻易地确定此类添加剂的量。
在其它实施方案中，药物制剂的一层或多层被增塑。说明性地，增塑剂一般是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约0.01％到约50％重量比(w/w)。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸盐和蓖麻油。
压制的片剂是通过压制上面描述的制剂的大量共混物而制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计为在口中溶解的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)从制剂中的延释。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括典型地为约1％到约3％的片重范围。在其它实施方案中，压制的片剂包含一种或多种赋形剂。
通过例如将上面描述的本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂的大量共混物放置到胶囊内部，可以制备胶囊。在一些实施方案中，制剂(非水性悬浮液和溶液)被放置在明胶软胶囊中。在其它实施方案中，制剂被放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，制剂被放置在撒布胶囊中，其中胶囊可以被整个吞下或者胶囊可以在食用前被打开并将内容物撒布到食物上。在一些实施方案中，治疗剂量被分到多个(例如二、三或四个)胶囊中。在一些实施方案中，制剂的全部剂量以一个胶囊的形式递送。
在各种实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟、或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
另一方面，剂型可以包括微囊化的制剂。在一些实施方案中，微囊化材料中存在一种或多种其它相容的材料。示范的材料包括但不限于pH调节剂、溶蚀促进剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、调味剂、和载体材料例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
对本文描述的微囊化有用的材料，包括与本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)相容的材料，其足以隔离本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)和其它不相容的赋形剂。与本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)相容的材料，是在体内延迟本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的释放的那些。
对延迟包含本文描述的化合物的制剂的释放有用的示范的微囊化材料，包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)例如或Nisso HPC，低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)，羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)例如Seppifilm-LC、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843，甲基纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物例如E461、聚乙烯醇(PVA)例如Opadry AMB，羟乙基纤维素例如羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基纤维素的盐例如聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物例如单甘油酯(Myverol)，三甘油酯(KLX)，聚乙二醇，改性食物淀粉，丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物例如 和纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯，sepiflms例如HPMC和硬脂酸的混合物，环糊精，以及这些材料的混合物。
在又一些其它的实施方案中，增塑剂例如聚乙二醇例如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350和PEG800，硬脂酸，丙二醇，油酸和甘油三乙酸酯被并入到微囊化材料中。在其它实施方案中，对延迟药物组合物的释放有用的微囊化材料来自USP或国家处方集(NF)。在又一些其它的实施方案中，微囊化材料是Klucel。在又一些其它的实施方案中，微囊化材料是methocel。
微囊化的本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)，可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制。此类已知方法包括例如喷雾干燥法、旋转盘-溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除了这些以外，还可以使用数种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物间不相容、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、和在液体介质中去溶剂化。此外，也可以使用其它方法例如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒，在被配制成以上形式中的一种之前被微囊化。在又一个实施方案中，一些或大多数颗粒在被进一步配制之前通过使用标准包衣程序包衣，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版(2000)中描述的那些。
在其它实施方案中，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的固体剂量制剂被增塑(包衣)了一层或多层。说明性地，增塑剂一般是高沸点的固体或液体。合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约0.01％到约50％重量比(w/w)。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸盐和蓖麻油。
在其它实施方案中，包括本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂的粉末，可以被配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。这样的粉末可以通过例如将制剂和任选的药物赋形剂混合形成大量共混组合物来制备。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。这一大量共混物被均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在又一些其它的实施方案中，泡腾粉末也依照本公开内容制备。已经使用泡腾盐来将药物分散在水中供口服施用。泡腾盐是在干燥的混合物中包含药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当本文描述的组合物的盐加入到水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而导致了“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳释放的酸碱组合，都可以用于代替碳酸氢钠和柠檬酸与酒石酸的组合，只要成分适合药用，并且得到的pH约6.0或更高。
在其它实施方案中，本文描述的包含式(A)的化合物的制剂是固体分散剂。生产此类固体分散剂的方法是本领域已知的，而且包括但不限于例如美国专利号4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269、和美国公开申请2004/0013734，其各自特地并入作为参考。在又一些其它的实施方案中，本文描述的制剂是固溶体。固溶体同时并入了物质与活性剂和其它赋形剂，使得加热混合物导致了药物溶解，然后冷却得到的组合物，以提供固体共混物，其可以被进一步配制或直接加入到胶囊中或压制成片剂。生产此类固溶体的方法是本领域已知的，而且包括但不限于例如美国专利号4,151,273、5,281,420和6,083,518，其各自特地并入作为参考。
包括本文描述的制剂(其包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物))的药物固体口服剂型，可以被进一步配制，以提供式(A)的化合物的控释。控释是指本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)在延长的时间段内从其并入的剂型中依照所需特征释放。控释特征包括例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特征。相对于即释组合物，控释组合物允许药剂在延长的时间段内依照预定特征对个体递送。此类释放速率可以在延长的时间段提供药剂的治疗有效水平，从而与常规的快速释放剂型相比，在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。此类更长的反应时期提供了相应的短效即释制剂无法达到的许多固有益处。
在一些实施方案中，本文描述的固体剂型可以被配制为肠溶衣延释口服剂型，即，如本文描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在胃肠道的小肠中的释放。肠溶衣剂型可以是压制或模制或挤出的片剂/模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠或颗粒，它们自身包衣或未包衣。肠溶衣口服剂型还可以是胶囊(包衣或未包衣的)，包含固体载体或组合物的小丸、珠或颗粒，它们自身包衣或未包衣。
本文使用的术语“延释”是指这样的递送，其使得释放可以在肠道中的一些一般可预测的位置完成，该位置比如果无延释改变时释放会完成的位置更居于远端。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣应当以足够的厚度应用，使得整个包衣不在pH低于约5的胃肠液中溶解，但在pH约5及以上确实溶解。可以预期，显示pH依赖的溶解度特征的任何阴离子聚合物，可以在本文描述的方法和组合物中用作肠溶衣，以实现对下胃肠道的递送。在一些实施方案中，本文描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物及其相容的混合物，以及它们的一些性质，包括但不限于：
紫胶虫胶，也叫做纯化虫胶，是由昆虫的树脂分泌物获得的精制产物。这一包衣在pH＞7的介质中溶解；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以基于取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可作为在有机溶剂、水性分散剂或干粉中溶解的而得到。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中是不溶的，但是可渗透的，而且主要用于靶向结肠。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中是不溶的，而在肠中溶解；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分醋酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。基于取代的程度和类型，性能可以变化。纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)在pH＞6溶解。Aquateric(FMC)是基于水性的体系，而且是颗粒＜1Mm的喷雾干燥的CAP假胶乳。Aquateric中的其它成分可以包括Pluronics、Tweens和乙酰化单甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：纤维素醋酸酯偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。基于取代的程度和类型，性能可以变化。举例来说，HPMCP例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级是合适的。基于取代的程度和类型，性能可以变化。例如，合适级别的羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯包括但不限于AS-LG(LF)，其在pH5溶解；AS-MG(MF)，其在pH5.5溶解；和AS-HG(HF)，其在更高的pH溶解。这些聚合物作为颗粒或细粉提供，用于水性分散剂；
聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH＞5溶解，而且它对水汽和胃液可渗透的少得多。
在一些实施方案中，包衣可以而且通常确实包含增塑剂和其它可能的包衣赋形剂例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这些是本领域熟知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含10-25％重量比的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。使用常规的包衣技术例如喷雾或锅包衣来应用包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
除了增塑剂以外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、抗泡沫剂、润滑剂(例如棕榈蜡或PEG)也可以加入到包衣中，以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产物。
在其它实施方案中，本文描述的包含式(A)的化合物的制剂使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在可控的延迟时间后在预定的时间点或在特定位点提供一个或多个即释脉冲。包括本文描述的制剂(其包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物))的脉冲剂型，可以使用本领域已知的各种脉冲制剂施用。例如，此类制剂包括但不限于在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135和5,840,329中描述的那些，其各自特地并入作为参考。适合与本制剂一起使用的其它脉冲释放的剂型，包括但不限于例如美国专利号4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284，其全都特地并入作为参考。在一个实施方案中，控释剂型是脉冲释放的固体口服剂型，其包含至少两组颗粒(即，多颗粒)，这些颗粒各自包含本文描述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的基本立即的剂量。第一组颗粒可以未包衣，或者包含包衣和/或密封剂。第二组颗粒包括包衣颗粒，其在所述制剂中包含总剂量的约2％到约75％、约2.5％到约70％、或约40％到约70％重量比的本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)，与一种或多种粘合剂混合。包衣包含药用可接受的成分，其量足以在摄入后在第二剂量释放前提供约2小时到约7小时的延迟。合适的包衣包括一种或多种可差异降解的包衣，例如，仅作为实例，pH敏感的包衣(肠溶衣)，例如单独的或与纤维素衍生物例如乙基纤维素共混的丙烯酸树脂(例如 )，或非肠溶衣，其具有变化的厚度，以提供包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂的差异释放。
许多其它类型的控释系统是本领域普通技术人员已知的，而且适合与本文描述的制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，例如聚乳酸和聚羟基乙酸、聚酐和聚己内酯；多孔基质；为脂质的基于非聚合物的系统，包括甾醇例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪例如单-、二-和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；肽基系统；蜡包衣，生物溶蚀剂型，使用常规粘合剂压制的片剂，等等。参见例如Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，209-214页(1990)；Singh等，Encyclopediaof Pharmaceutical Technology，第2版，751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983，其各自特地并入作为参考。
在一些实施方案中，提供药物制剂，其包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，供对个体口服施用。该制剂可以是供悬浮的粉末和/或颗粒，而且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
供口服施用的液体制剂剂型可以是水性悬浮液，其选自包括但不限于药用可接受的水性口服分散剂、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见例如Singh等，Encyclopediaof Pharmaceutical Technology，第2版，754-757页(2002)。除了式(A)的化合物的颗粒以外，该液体剂型还可以包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂、(e)增稠剂、(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散剂可以进一步包含结晶抑制剂。
本文描述的水性悬浮液和分散剂可以保持在均匀状态，如USP药剂师药典(2005版，905章)中所定义的，至少保持4小时。均匀性应当通过跟测定整个组合物的均匀性一致的取样方法测定。在一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续不到1分钟的物理振荡，重悬为均匀悬浮液。在另一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续不到45秒的物理振荡，重悬为均匀悬浮液。在又一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续不到30秒的物理振荡，重悬为均匀悬浮液。在又一个实施方案中，不需要振荡来保持均匀的水性分散剂。
在水性悬浮液和分散剂中使用的崩解剂的实例，包括但不限于淀粉例如天然淀粉，例如玉米淀粉或土豆淀粉，预胶化淀粉例如National1551或或羧基乙酸淀粉钠例如或纤维素例如木制品，甲基结晶纤维素例如 和甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联的纤维素例如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉例如羧基乙酸淀粉钠；交联的聚合物例如交联聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠；粘土例如HV(硅酸镁铝)；胶例如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶；羧基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂例如阳离子交换树脂；柑橘渣；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合；等等。
在一些实施方案中，适合本文描述的水性悬浮液和分散液的分散剂，是本领域已知的，而且包括例如亲水聚合物、电解质、或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称作)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMCK15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、非晶态纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(例如S-630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines(例如也称作其是四官能的嵌段共聚物，源自环氧丙烷和环氧乙烷向乙二胺的相继加成(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))。在其它实施方案中，分散剂选自不包含以下试剂中的一种的组：亲水聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMCK4M、HPMC K15M、HPMC K100M和USP2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯；非晶态纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或poloxamines(例如也称作)。
适合本文描述的水性悬浮液和分散液的湿润剂，是本领域已知的，而且包括但不限于十六醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商业购买的例如和(ICI SpecialtyChemicals))和聚乙二醇(例如和以及(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
对于本文描述的水性悬浮液或分散液合适的防腐剂包括例如山梨酸钾、尼泊金酯(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙醇或苯甲醇、酚类化合物例如苯酚、或季铵化合物例如苯扎氯铵。本文使用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入到剂型中。
对于本文描述的水性悬浮液或分散液合适的增稠剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。增稠剂的浓度将取决于选择的用剂和所需的粘度。
适合本文描述的水性悬浮液或分散液的甜味剂的实例，包括例如阿拉伯胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣酒(citruspunch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果潘趣酒(fruit punch)、姜、甘草亭酸、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵盐麦芽酚、甘露醇、枫树、药蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙子、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜钾、甘露醇、talin、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇，或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子-奶油、香草-薄荷，及其混合物。在一个实施方案中，水性液体分散液可以包含浓度范围为水性分散液体积的约0.001％到约1.0％的甜味剂或调味剂。在另一个实施方案中，水性液体分散液可以包含浓度范围为水性分散液体积的约0.005％到约0.5％的甜味剂或调味剂。在又一个实施方案中，水性液体分散液可以包含浓度范围为水性分散液体积的约0.01％到约1.0％的甜味剂或调味剂。
除了上面列出的添加剂以外，液体制剂还可以包含本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示范的乳化剂是乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，胆固醇，胆固醇酯，牛磺胆酸，磷脂酰胆碱，油例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，失水山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。
在一些实施方案中，本文描述的药物制剂可以是自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是不互溶的一个相在另一个相中的分散液，通常为小液滴的形式。一般地，乳液通过剧烈的机械分散生成。和乳液或微乳液相反，SEDDS加入到过量的水中时不需任何外部机械分散或振荡，即可自发形成乳液。SEDDS的一个优点是仅需温和混合来让小液滴遍布在溶液中。此外，水或水相可以在施用前不久加入，这确保了不稳定的或疏水性的活性成分的稳定性。因此，SEDDS为疏水活性成分的口服和肠胃外递送提供了有效的递送系统。SEDDS可以提供疏水活性成分的生物利用度的改善。生产自乳化剂型的方法是本领域已知的，而且包括但不限于例如美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563，其各自特地并入作为参考。
应当会意识到，在本文描述的水性分散液或悬浮液中使用的上面列出的添加剂之间存在重叠，因为指定添加剂经常被领域中的不同从业者进行不同的分类，或者针对数种不同功能中的任一种进行使用。因此，上面列出的添加剂应当仅被认为是示范性的，而不是限制本文描述的制剂中可以包含的添加剂的类型。本领域技术人员依照所需的特定性质，可以轻易地确定此类添加剂的量。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域已知的，而且在例如美国专利号4,476,116、5，116,817和6,391,452中描述，其各自特地并入作为参考。依照本领域熟知的这些和其它技术制备的包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，在盐水中被制备为溶液。参见例如Ansel，H.C.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂使用合适的无毒的药用可接受的成分制备。这些成分是熟悉鼻腔剂型制备的技术人员已知的，而且其中一些可以在本领域的标准参考书REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005中找到。合适的载体的选择高度依赖于所需鼻腔剂型的确切性质，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶。除了活性成分以外，鼻腔剂型一般还包含大量水。还可以存在少量其它成分，例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其它稳定剂和增溶剂。鼻腔剂型应当与鼻腔分泌物等渗。
对于通过吸入施用，本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)可以处于气雾剂、雾或粉末形式。本文描述的药物组合物以气雾剂喷雾表现形式，从增压包装或喷雾器中使用合适的喷射剂方便地递送，该喷射剂例如是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在增压气雾剂的情况下，通过提供一个阀来递送定量，可以决定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的(例如，仅作为实例)明胶的胶囊和药盒，可以被配制为包含本文描述的化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
口腔制剂
包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的口腔制剂，可以使用本领域已知的多种制剂施用。例如，此类制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，其各自特地并入作为参考。另外，本文描述的口腔剂型可以进一步包含生物可溶蚀(可水解)的聚合物载体，该聚合物载体也用于将剂型粘附至口腔粘膜。制备口腔剂型，以便于在预定的时间段内逐步溶蚀，其中实质上自始至终提供本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的递送。如本领域技术人员将意识到的，口腔药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如缓慢吸收、活性剂被胃肠道中存在的流体降解和/或肝脏中的首过失活。对于生物可溶蚀(水解)的聚合物载体，将意识到，实际上可以使用任何此类载体，只要不危害所需药物释放特征即可，而且载体与本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)和可能在口腔剂量单位中存在的任何其它成分相容。一般地，聚合物载体包含粘附在口腔粘膜的湿表面上的亲水(水可溶的和水可膨胀的)聚合物。本文中有用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称作“卡波姆”的那些(可从B.F.Goodrich获得，是一种这样的聚合物)。其它成分也可以被并入到本文描述的口腔剂型中，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。对于口腔或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
透皮制剂
本文描述的透皮制剂可以使用本领域已描述过的多种装置施用。例如，此类装置包括但不限于美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，其各自特地全文并入作为参考。
本文描述的透皮剂型可以并入某些本领域常规的药用可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文描述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。另外，透皮制剂可以包含另外的成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂可以进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其它实施方案中，本文描述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤中的扩散。
适合本文描述的化合物的透皮施用的制剂，可以使用透皮递送装置和透皮递送贴片，而且可以是亲脂性乳液或缓冲的水性溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。此类贴片可以被构造为供药剂的连续、脉冲或按需递送。更进一步地，本文描述的化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段完成。此外，透皮贴片可以提供本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的可控递送。通过使用控速膜，或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。相反，可以使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药用可接受的溶剂，以协助穿过皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，其包含背衬部分；储层，其包含化合物，任选地包含载体；任选的控速屏障，以在延长的时间段内以受控的预定速率向宿主的皮肤递送化合物；和将该装置固定在皮肤上的工具。
可注射的制剂
适合肌肉内、皮下或静脉内注射的包含本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)的制剂，可以包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及供重配成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣例如卵磷脂，在分散液情况下通过保持所需颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。适合皮下注射的制剂还可以包含添加剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保阻止微生物的生长。也可能需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可以通过使用诸如单硬脂酸铝和明胶等吸收延迟剂引起。
对于静脉内注射，本文描述的化合物可以被配制到水性溶液中，优选地，生理学上相容的缓冲液例如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适合被渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射，适当的制剂可以包括水性或非水性溶液，优选地包含生理学上相容的缓冲液或赋形剂。此类赋形剂是本领域公知的。
肠胃外注射可以包括团注或连续输注。供注射的制剂可以存在于单位剂型例如安瓿中或添加了防腐剂的多剂量容器中。本文描述的药物组合物可以处于适合肠胃外注射的形式，如在油性或水性运载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液，而且可以包含配制用剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。供肠胃外施用的药物制剂包括水可溶形式的活性化合物的水性溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以被制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的用剂，以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以处于粉末形式，供在使用前用合适的运载体例如无菌无热原水重配。
其它制剂
在某些实施方案中，可以使用对药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以局部施用，而且可以被配制到多种可局部施用的组合物中，例如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏中。此类药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
本文描述的化合物还可以被配制到直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂中，其包含常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯，以及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先融化的是低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂联合。
给药方法和治疗方案的实例
本文描述的化合物，在一些实施方案中，用于制备供抑制Btk或其同系物或供治疗至少部分受益于Btk或其同系物的抑制的疾病或状况的药物。另外，在需要此类治疗的个体中治疗本文描述的任何疾病或状况的方法，包括以治疗有效量对所述个体施用药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物(例如上文第一至第三方面中所述的化合物)或其药用可接受的盐、药用可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药用可接受的前药、或药用可接受的溶剂化物。
在其它实施方案中，施用包含本文描述的化合物的组合物，以供预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，对已患有疾病或状况的患者施用该组合物，其施用量足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的症状。对这一应用有效的量将取决于疾病或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的应答，以及治疗医师的判断。
在预防应用中，对易感或有风险患有特定疾病、病症或状况的患者施用包含本文描述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这一应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对这一应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的应答，以及治疗医师的判断。
在一些实施方案中，对患者定期施用激酶抑制剂，例如一日三次、一日两次、一日一次、每隔一天一次或每3天一次。在其它实施方案中，对患者间断地施用激酶抑制剂，例如一日两次接着一日一次接着一日三次；或每星期的前两天；或一星期的第一、第二和第三天。在一些实施方案中，间断给药与定期给药是同样有效的。在进一步的或替代的实施方案中，仅在患者表现出特定症状时，例如疼痛发作、或发热发作、或炎症发作、或皮肤病发作时，施用激酶抑制剂。
在患者的状况不改善的情况下，根据医生的自由裁量，化合物的施用可以长期施用，即一个延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间内，目的是改善或者控制或限制患者的疾病或状况的症状。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的自由裁量，化合物的施用可以连续给予；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某个长度的时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天和1年之间变化，包括，仅作为实例，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可以为约10％-约100％，包括，仅作为实例，约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，剂量或施用频率或二者同时可以根据症状的变化减少到疾病、病症或状况的改善得以保持的水平。但是，当症状有任何复发时患者可能需要长期的间断治疗。
对应于此量的指定药剂的量将取决于例如特定的化合物、疾病或状况及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，而且依照该病例的特定情况进行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、施用途径、所治疗的状况和所治疗的个体或宿主。但是，一般而言，对成人治疗使用的剂量典型地在每天约0.02到约5000mg或每天约1到约1500mg的范围内。所需剂量可以方便地存在于单一剂量中或作为分开的剂量存在，所述分开的剂量同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用，例如每天二、三、四或更多次亚剂量。
本文描述的药物组合物可以处于适合精确剂量的单一施用的单位剂型中。在单位剂型中，制剂被分成包含适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮组合物可以包装在不可再次密封的单剂量容器中。或者，可以使用可再次密封的多剂量容器，在该情况下，组合物中典型包含防腐剂。仅作为实例，供肠胃外注射的制剂可以存在于包括但不限于安瓿的单位剂型中，或添加了防腐剂的多剂量容器中。
前述范围仅是提示性的，因为对于独立的治疗方案，变量数目很大，而且距离这些推荐值的相当大的偏移并非不常见的。此类剂量可以改变，取决于许多变量，不限于使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、施用模式、独立个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度，和从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果，可以通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中测定，包括但不限于LD50值(群体的50％致死剂量)和ED50值(群体的50％治疗有效剂量)的测定。有毒和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，而且它可以表示成LD50值和ED50值之间的比率。显示高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地位于包括ED50值、具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量可以在这一范围内变化，这取决于使用的剂型和利用的施用途径。
增加选择性的给药策略
本文描述了选择性针对一种或多种ACK(包括Btk、Btk同系物和Btk激酶半胱氨酸同系物)的激酶抑制剂。在一些实施方案中，本文描述的抑制剂也可逆地与其它激酶(在一些实施方案中，其中一些也是ACK)结合。作为增强选择性特征的手段，此类抑制剂这样配制(配方包括抑制剂的化学修饰，在药物组合物中使用赋形剂，及其组合)，使得相对于非ACK，其药代动力学特征更有利于增强抑制剂对ACK的选择性。仅作为实例，ACK被配制为具有短的血浆半衰期。在其它实施方案中，ACK被配制为具有延长的血浆半衰期。
在一个实施方案中，是选择性且不可逆地与选自Btk、Btk同系物和Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白酪氨酸激酶结合的激酶抑制剂，其中该激酶抑制剂可逆且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结合，而且进一步地其中该激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在这样一个实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec和Itk中的至少一种结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Btk结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Jak3结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Tec结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Btk和Tec结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Blk结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂可逆且非选择性地与大量src家族蛋白激酶抑制剂结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂的血浆半衰期小于约2小时。
在一个实施方案中，是选择性且不可逆地与选自Btk、Btk同系物和Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白酪氨酸激酶结合的激酶抑制剂，其中该激酶抑制剂可逆且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结合，而且进一步地其中该激酶抑制剂的血浆半衰期大于约12小时。在这样一个实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec和Itk中的至少一种结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Btk结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Jak3结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Tec结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Btk和Tec结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂选择性且不可逆地与Blk结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂可逆且非选择性地与大量src家族蛋白激酶抑制剂结合。在一个进一步的实施方案中，激酶抑制剂激酶抑制剂的血浆半衰期大于约16小时。
在此类给药方法的另一方面，是包含任何前述ACK抑制剂和药用可接受的赋形剂的药物制剂。在一些实施方案中，此类药物制剂配制为用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。在某些实施方案中，药物制剂被配制为供口服施用。
在此类给药方法的另一方面，是治疗类风湿性关节炎的方法，包括对个体施用任何前述选择性且不可逆地与Btk和Tec结合的ACK抑制剂。
在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗B细胞增生性疾病或肥大细胞增生性疾病的方法，包括对需要的患者施用任何前述ACK抑制剂的药物组合物。
在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗类风湿性关节炎或状况的方法，包括对需要的患者施用任何前述ACK抑制剂的药物组合物。在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动过度的B细胞为特征的疾病的方法，包括对需要的患者施用任何前述ACK抑制剂的药物组合物。在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动过度的肥大细胞为特征的疾病的方法，包括对需要的患者施用任何前述ACK抑制剂的药物组合物。在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动过度的B细胞和活动过度的肥大细胞为特征的疾病的方法，包括对需要的患者施用任何前述ACK抑制剂的药物组合物。在使用此类给药策略的任一前述治疗方法中，药物组合物一日施用一次或比一日一次更不频繁地施用。
试剂盒/制品
为了在本文描述的治疗应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或容器，其被分隔以接纳一个或多个容器例如小瓶、管子等，各个容器包含在本文描述的方法中使用的一种单独的元件。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以由诸如玻璃或塑料等多种材料构成。
本文提供的制品包含包装材料。供包装药物产品使用的包装材料，包括例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子和适合所选制剂和预期的施用和治疗模式的任何包装材料。大量本文提供的化合物和组合物的制剂被考虑作为对任何受益于Btk的抑制或其中Btk是症状或起因的中介物或贡献者的疾病、病症或状况的多种治疗。
举例来说，容器可以包括一种或多种本文描述的化合物，任选地在组合物中或与另一种药剂联合，如本文公开的。容器任选地具有无菌接入口(例如容器可以是静脉内溶液袋或带有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物，以及识别描述或标签或与其在本文描述的方法中的用途相关的说明书。
试剂盒典型地将包括一个或多个额外容器，各自含有从商业和使用者的角度期望供使用本文所述化合物的一种或多种各种材料(例如试剂，任选地以浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；托架(carrier)、包装、容器、小瓶和/或管子标签——该标签列出了内容物和/或使用说明，以及带有使用说明的包装插入物。典型地也将包括一套说明书。
标签可以在容器上或与容器关联。当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或铭刻于容器自身时，标签可以在容器上；当它存在于托座或也支撑容器的托架内时，例如作为包装插入物，标签可以与容器关联。标签可以用来指示内容物被用于的具体治疗应用。标签还可以指示内容物的使用说明，例如用于本文描述的方法中。
在某些实施方案中，药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以包含一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型。包装可以例如包含金属箔或塑料薄膜，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有供施用的说明书。包装或分配器还可以附有与容器关联的、为管理药物制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映出该药物形式被该机构批准供人或兽医施用。此类通知，举例来说，可以是经美国食品和药品管理局批准用于处方药的标签，或批准的产品插入物。在相容的药物载体中配制的包含本文提供的化合物的组合物还可以制备，放置在适当容器中，并标注供治疗指出的病症。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
化合物的合成
合成方案I
步骤1：
间苯二胺(0.500g，4.62mmol)，(Boc)2O(0.92mL，4.02mmol)和三乙胺(1.4mL，9.98mmol)加至已经降温到0℃的1，4-二氧六环和水的混合溶剂体系中(30mL，2∶1V/V)。该反应体系在0℃下搅拌1小时后，恢复至室温继续搅拌10个小时。反应液经减压浓缩得到黄色油状物，该油状物被乙酸乙酯溶解后，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，最终有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(正已烷∶乙酸乙酯＝10∶1～8∶1～4∶1～2∶1～1∶1)得到化合物2(0.48g，产率：58％)为白色固体。
步骤2：
化合物2(0.352g，1.69mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(0.270g，1.69mmol)先溶于12mL乙腈中。然后在该溶液中加入碳酸钾(0.702g，5.08mmol)。整个反应体系在室温下搅拌3个小时后，将反应溶剂用减压旋蒸去除后，浓缩物用乙酸乙酯溶解后，依次用水、饱和食盐水洗涤。最终有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶1～2∶1～1∶1～1∶3)得到产物3(0.50g，产率：89％)为黄色固体。
步骤3：
化合物3(0.500g，1.51mmol)和钯碳(0.16g质量分数：5％)加入一个25ml的两口烧瓶中，在保持缓慢搅拌下10ml甲醇加入该反应体系中。整个反应体系中的空气被氮气替换后，一个充有足够氢气的氢气球被接到该体系上，而后反应体系里面的氮气被气球中的氢气置换(三次)。反应体系在室温下保持搅拌3个小时后终止反应，反应液用砂芯漏斗滤去残留钯碳得到棕色滤液。滤液浓缩后，以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶4～1∶6)得到产物4(0.45g，产率：100％)为黄色固体。
步骤4：
3-三氟甲基苯甲酸(0.500g，2.63mmol)分散于5mL氯化亚砜中，该反应体系升温至80℃保持搅拌回流1个小时后，降温至室温。反应液在保持缓慢搅拌下加入10ml甲苯后，减压旋蒸浓缩至浅黄色油状物。该浓缩物用15ml二氯甲烷溶解后，在此溶液中加入5-氨基-2-甲基苯甲酸(0.478g，3.16mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL)，该反应体系在室温下搅拌过夜后析出大量白色固体。反应液减压浓缩后用分散于乙酸乙酯中，依次用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，最终有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化得到产物5(0.68g，产率：80％)为白色固体。
步骤5：
化合物4(0.263g，0.813mmol)分散于3mL氯化亚砜中，该反应体系升温至80℃搅拌回流1个小时后，恢复至室温。5ml甲苯在保持缓慢搅拌下加入反应液中，反应液减压浓缩得到褐色油状物，该浓缩物用5mL二氯甲烷溶解后，加入化合物5(0.270g，0.894mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL)。最终的反应体系室温搅拌过夜，反应液减压浓缩至固体，该残留物溶于乙酸乙酯后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～1∶2～1∶4)得到化合物6(0.451g，产率：92％)为黄色固体。
步骤6：
化合物6(0.278g，0.458mmol)分散于2mL二氯甲烷中，在保持搅拌下2mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶4)得到产物7(0.193g，产率：83％)为白色固体。
合成方案II：
步骤1：
化合物7(0.080g，0.16mmol)分散于THF和水的混合溶剂中(4mL，1∶1V/V)，然后加入二异丙基乙胺(27μL，0.16mmol)。在保持缓慢搅拌下，丙烯酰氯(13μL，0.16mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌2个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)得产物8(80mg，产率：89％)为白色粉末状固体。
合成方案III
步骤1：
甘氨酸(1.00g，13.3mmol)溶解于氢氧化钾水溶液和1，4-二氧六环的混合溶剂中(40mL，1∶1V/V)。(Boc)2O(3.7mL，16.0mmol)加入到该反应溶液中。反应体系常温搅拌12小时后，反应液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解后，依次用10％硫酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗产物9(2.33g，产率：100％)为类白色固体。
步骤2：
化合物7(0.090g，0.177mmol)，Boc保护的甘氨酸9(0.032g，0.213mmol)和HATU(0.101g，0.266mmol)溶于3mL DMF中，在保持缓慢搅拌下加入二异丙基乙胺(44μL，0.266mmol)。反应液在室温下保持搅拌2小时后，溶剂用减压旋蒸去除后，残留物溶于乙酸乙酯，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终的有机相以无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶4)得到产物10(0.106g，产率：90％)为白色固体。
步骤3：
化合物10(0.102g，0.154mmol)分散于2mL二氯甲烷中，在保持搅拌下将2mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，真空干燥过夜后得到产物11(0.080g，产率：92％)为白色固体。
步骤4：
化合物11(0.050g，0.089mmol)分散于THF和水的混合溶剂中(2mL，1∶1V/V)，然后加入二异丙基乙胺(18μL，0.11mmol)。在保持缓慢搅拌下，丙烯酰氯(14μL，0.18mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌2个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4～1∶8～100％EA)得产物12(43mg，产率：79％)为白色固体。
Btk的体外抑制活性分析
在无细胞激酶测定中，可用如下所述的方法或类似方法测定本发明化合物的BtkIC50。
使用时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer)(TR-FRET)方法测定Btk激酶活性。使用96孔测定板，在50μL反应体积中进行测定。将激酶、抑制剂、ATP(在激酶的Km)和1μM肽底物(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH2)在反应缓冲液(pH7.4)中孵育1小时，所述反应缓冲液由20mM Tris、50mM NaCl、MgCl2(5-25mM，取决于激酶)、MnCl2(0-10mM)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01％牛血清白蛋白、0.005％吐温-20和10％DMSO组成。通过加入25μL的1x Lance缓冲液(Perkin-Elmer)中的1.2当量的EDTA(相对于二价阳离子)猝灭反应物。在25μL体积中加入链霉亲和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer)的1x Lance缓冲液，分别得到终浓度为100nM和2.5nM，将该混合物温育1小时。使用多模式读板仪(multimode plate reader)，330nm的激发波长(λEx)及615nm和665nm的检测波长(λEm)下测量TR-FRET信号。通过665nm与615nm下的荧光比确定活性。对每一种化合物，测定了不同浓度化合物下的酶活性。阴性对照反应在缺少抑制剂情况下进行(做六个一式两份)，并且用两个无酶对照来确定基线荧光水平。使用程序Batch Ki(Kuzmic等(2000)，Anal.Biochem.286：45-50)拟合获得IC50。
按照上述合成方案I、II和III，合成本发明的实施例化合物1-37。具体合成步骤和实施例化合物的表征如下表所示。在Btk的体外抑制活性分析中，测定了本发明的实施例化合物1-37的IC50值，并且在下表中，按照IC50值所处区间给出IC50值，其中“+++”代表IC50＜100nM；“++”代表100nM＜IC50＜1000nM；“+”代表1000nM＜IC50＜10000nM。
表1实施例化合物的合成和Btk IC即值
抑制Btk的Tyr551残基的磷酸化
在12孔板的每个孔中，50万的Ramos细胞在1毫升的RPMI-1640和10％的FBS培养基中培育过夜。加入不同浓度的化合物1，培育1小时后，加入针对人IgM的抗体(最终浓度80ng/ml)，培育3-5分钟。离心后，细胞在50微升的SDS缓冲液中煮沸裂解。通过蛋白印迹法分析Btk激酶551位的Tyr残基的磷酸化程度。实验结果(见图1和2)表明化合物1抑制Y551磷酸化的IC50值为36nM。
药物组合物的制备(剂型)
为了说明性目的，下面描述的组合物被介绍为含有本文描述的化合物；在此类药物组合物中任选地使用任何本文描述的化合物。
肠胃外组合物
为了制备适合通过注射施用的肠胃外药物组合物，100mg实施例中制备的化合物的水溶性盐在DMSO中溶解，然后与10mL0.9％无菌盐水混合。将混合物并入到适合通过注射施用的剂量单位形式中。
口服组合物
为了制备供口服递送的药物组合物，100mg实施例中制备的化合物与750mg淀粉混合。将混合物并入到适合口服施用的口服剂量单位中，例如明胶硬胶囊中。
舌下(硬锭剂)组合物
为了制备供口腔递送的药物组合物，例如硬锭剂，100mg实施例中制备的化合物与420mg与1.6mL轻玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合的糖粉混合。混合物温和地共混，并倒入模具中，以形成适合口腔施用的锭剂。
吸入组合物
为了制备供吸入递送的药物组合物，20mg实施例中制备的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入到适合吸入施用的吸入递送单位例如喷雾器中。
直肠凝胶组合物
为了制备供直肠递送的药物组合物，100mg实施例中制备的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg尼泊金甲酯、5g甘油和100mL纯净水混合。然后将得到的凝胶混合物并入到适合直肠施用的直肠递送单位例如注射器中。
局部凝胶组合物
为了制备局部凝胶药物组合物，100mg实施例中制备的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物并入到适合局部施用的容器例如管子中。
眼用溶液组合物
为了制备眼用溶液药物组合物，100mg实施例中制备的化合物与0.9gNaCl在100mL纯净水中混合，并使用0.2微米过滤器过滤。然后将得到的等渗溶液并入到适合眼部施用的眼部递送单位例如滴眼液容器中。
可以理解的是，本文描述的实施例和实施方式仅用于举例说明的目的，并且据此所作出的各种修改或改变可以给本领域技术人员做出启示，并且包括在本文申请的精神和范围和随附的权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用全部结合到本文中用于所有的目的。

Claims (32)

1.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，所述方法包括使式(I)的化合物或其药用可接受的盐与Btk的Cys 481残基或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键，
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
2.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，所述方法包括使式(I)的化合物或其药用可接受的盐与Btk的氨基酸残基形成共价键：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
3.一种非治疗目的的不可逆地抑制Btk激酶的方法，所述方法包括使式(I)的化合物或其药用可接受的盐与Btk激酶结合：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
4.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，其中所述方法包括使式(I)的化合物或其药用可接受的盐与激酶结合，激酶催化结构域采用非活性状态的构象：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
5.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，其中所述方法包括使式(I)的化合物或其药用可接受的盐与激酶结合，激酶催化结构域采用DFG-out构象：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
6.一种非治疗目的的抑制Btk激酶的方法，其中所述方法包括使式(I)的化合物或其药用可接受的盐与激酶结合，其中该化合物抑制Btk的Tyr551和/或Tyr223残基的磷酸化：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
7.一种药用组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
8.式(I)的化合物或其药用可接受的盐，或者包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂的药用组合物在制备用于治疗或预防以下疾病或状况的药物中的用途：肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
9.式(I)的化合物或其药用可接受的盐，或者包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂的药用组合物，与抗体药物联合地，在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
10.式(I)的化合物或其药用可接受的盐，或者包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂的药用组合物，与anti-CD20或anti-CD68联合地，在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
式(I)的化合物：
其中，
W选自H，C1-6烷基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键，C1-3亚烷基，或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基，芳基，
或杂芳基：卤素，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，
n为整数0或1，
其中，
所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基；
所述杂芳基选自下述基团：
X选自H，卤素，和C1-6烷基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基，和C1-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
11.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在式(I)的化合物中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
n为整数1。
12.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在式(I)的化合物中，
X选自H，F，Cl，和甲基。
13.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在式(I)的化合物中，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
14.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在式(I)的化合物中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
n为整数1，
X选自H，F，Cl，和甲基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
15.根据权利要求7的组合物，其中在式(I)的化合物中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
n为整数1。
16.根据权利要求7的组合物，其中在式(I)的化合物中，
X选自H，F，Cl，和甲基。
17.根据权利要求7的组合物，其中在式(I)的化合物中，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
18.根据权利要求7的组合物，其中在式(I)的化合物中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
n为整数1，
X选自H，F，Cl，和甲基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
19.根据权利要求8-10中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
n为整数1。
20.根据权利要求8-10中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，
X选自H，F，Cl，和甲基。
21.根据权利要求8-10中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
22.根据权利要求8-10中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，
W选自H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3，和-(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被1或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
n为整数1，
X选自H，F，Cl，和甲基，
R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2-3烯基，和甲基-NHC(O)-乙烯基；
前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
23.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，所述方法包括使下列具体的化合物或其药用可接受的盐与Btk的Cys 481残基或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键，
具体化合物选自：
24.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，所述方法包括使下列具体的化合物或其药用可接受的盐与Btk的氨基酸残基形成共价键：
具体化合物选自：
25.一种非治疗目的的不可逆地抑制Btk激酶的方法，所述方法包括使下列具体的化合物或其药用可接受的盐与Btk激酶结合：
具体化合物选自：
26.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，其中所述方法包括使下列具体的化合物或其药用可接受的盐与激酶结合，激酶催化结构域采用非活性状态的构象：
具体化合物选自：
27.一种非治疗目的的抑制激酶的方法，其中所述方法包括使下列具体的化合物或其药用可接受的盐与激酶结合，激酶催化结构域采用DFG-out构象：
具体化合物选自：
28.一种非治疗目的的抑制Btk激酶的方法，其中所述方法包括使下列具体的化合物或其药用可接受的盐与激酶结合，其中该化合物抑制Btk的Tyr551和/或Tyr223残基的磷酸化：
具体化合物选自：
29.一种药用组合物，其包含治疗有效量的下列具体的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径：
具体化合物选自：
30.下列具体的化合物或其药用可接受的盐，或者包含治疗有效量的下列具体的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂的药用组合物在制备用于治疗或预防以下疾病或状况的药物中的用途：肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍：
具体化合物选自：
31.下列具体的化合物或其药用可接受的盐，或者包含治疗有效量的下列具体的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂的药用组合物，与抗体药物联合地，在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
具体化合物选自：
32.下列具体的化合物或其药用可接受的盐，或者包含治疗有效量的下列具体的化合物或其药用可接受的盐和药用可接受的赋形剂的药用组合物，与anti-CD20或anti-CD68联合地，在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
具体化合物选自：
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