[go: up one dir, main page]

RS60934B1 - Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti - Google Patents

Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti

Info

Publication number
RS60934B1
RS60934B1 RS20201182A RSP20201182A RS60934B1 RS 60934 B1 RS60934 B1 RS 60934B1 RS 20201182 A RS20201182 A RS 20201182A RS P20201182 A RSP20201182 A RS P20201182A RS 60934 B1 RS60934 B1 RS 60934B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
phenoxyphenyl
esi
title compound
tert
Prior art date
Application number
RS20201182A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiangyang Chen
Yingxiang Gao
Chong Liu
Haihong Ni
Mark Mulvihill
Original Assignee
Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd filed Critical Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd
Publication of RS60934B1 publication Critical patent/RS60934B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS
POLJE I POZADINA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na hemijska jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ta jedinjenja, i njihovu upotrebu u lečenju bolesti. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu supstituisanih nikotinimida kao ireverzibilnih inhibitora tirozin kinaza korisnih u lečenju bolesti posredovanih Brutonovom tirozin kinazom (BTK) uključujući karcinom, inflamaciju i autoimunu bolest.
[0002] BTK je nereceptorska proteinska kinaza Tec familije koja ima ulogu kod višestrukih signalno-transdukcionih putanja koje regulišu preživljavanje, aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju limfoidnih ćelija B roda. BTK je prekomerno eksprimirana i aktivna kod nekoliko limfoidnih maligniteta B roda. BTK je izražena kod malignih ćelija kod ljudi sa B-ćelijski prekursor (BCP) - akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL), hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) i nehodžkinov limfom (NHL). BTK je uzvodni aktivator antiapoptotičkih signalnih molekula i mreža, uključujući: signalni transduktor i aktivator transkripcije 5 (STAT5) proteina, fosfatidilinozitol (PI), 3-kinaza/AKT/sisarski cilj rapamicin (mTOR) putanje i nuklearni faktor kapa B (NF-κB). D’Cruz, Osmond J., OncoTargets and Therapy 2013: 6, 161-176.
[0003] PCT/CN2012/000971 De Man et al. opisuju da je BTK izražena kod B ćelija i mijeloidnih ćelija, i da je terminalni enzim kod B ćelijske antigen receptorske (BCR) signalne putanje. Mutacije u ljudskoj BTK dovode do kongenitalne agamaglobulinemije, bolesti imunodeficijencije povezane sa nemogućnošću generisanja zrelih B ćelija što dovodi do smanjenja imunoglobulina u serumu. BTK je stoga umešan u regulaciju proizvodnje auto-antitela kod autoimunih bolesti. Štaviše, BTK može imati ulogu u lečenju autoimunih bolesti karakterisanih proizvodnjom proinflamatornih citokina i hemokina od strane B ćelija usled pozicije BTK u BCR putanji. BTK inhibitori mogu biti korišćeni za lečenje B ćelijskih limfoma usled umešanosti BTK u regulaciju proliferacije i apoptoze B ćelija. Inhibicija BTK je relevantna naročito za limfome B ćelije usled hroničnog aktivnog BCR signaliranja. Davis et al., Nature, 463 (2010), 88-94.
[0004] Adaptivni imuno odgovori mogu uključiti aktivaciju B limfocita a odsustvo aktvacije B limfocita je indikacija autoimune bolesti. Lečenje autoimune bolesti, kao što je reumatoidni artritis (RA), sa rituksimabom, anti-CD20 terapijom, pokazuje da su B ćelijske terapije efikasne. Dodatno, pokazalo se da lečenje sa rituksimabom poboljšava simptome bolesti kod pacijenata sa relapsno remitentnom multiple sklerozom (RRMS) i sistemskim eritemskim lupusom (SEL). Shodno tome, targetiranje B ćelijskog imuniteta je efikasno za lečenje autoimunih bolesti.
REZIME
[0005] Predmetni pronalazak uključuje određena supstituisana jedinjenja, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i hidrate, pripremanje jedinjenja, intermedijera, farmaceutskih kompozicija i njihovih formulacija, i metode lečenja bolesti uključujući karcinome, inflamaciju i autoimune bolesti.
[0006] Za referencu, jedinjenja formule I i njenih farmaceutski prihvatljivih soli imaju sledeću strukturu:
[0007] U nekim aspektima, jedinjenja pronalaska su ireverzibilni inhibitori kinaza, uključujući Brutonovu tirozin kinazu (BTK). U nekim aspektima, jedinjenja pronalaska su selektivni inhibitori BTK.
[0008] U nekim aspektima, pronalazak obuhvata metode tretiranja proliferativne bolesti, naročito karcinoma, stanja koja izazivaju inflamaciju, i autoimunih bolesti posredovanih bar delimično sa BTK, samom ili u kombinaciji režima sa drugim terapijama.
[0009] Jedinjenja predmetnog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, su korisna kao inhibitori proteinskih kinaza. U nekim izvedbama, jedinjenja su efikasna kao inhibitori Brutonove tirozin kinaze (BTK). Na primer, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I su:
pri čemu:
A je izabrano od C3-12cikloalkila, C3-12heterocikloalkila, C3-12arila, ili C3-12heteroarila, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<1>supstituentima;
B<1>je izabrano od C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-heteroaril-C3-12cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<2>supstituentima;
B<2>je izabrano od C0-12alkila, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-Co-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji supstituisan sa G<3>supstituentima;
L<1>je izabrano od -C0-2alkil-, -CR<5>R<6>-, -C0-3alkil(R<5>)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-,-OCH2-, -CF2-, -SCR<5>R<6>-, -CR<5>R<6>S-, -N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)-, -C(O)N(R<5>)-,-N(R<5>)C(O)N(R<6>)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R<5>)S(O)m1-, ili -S(O)m1N(R<5>)-;
L<2>je izabrano od -C0-4alkil-, -C(O)-, -N(R<7>)-, -N(R<7>)C(O)-, ili -N(R<7>)S(O)m2-;
X je izabrano od C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-11cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koje opciono supstituisano sa G<4>supstituentima;
Y je izabrano od -C(O)-, -N(R<8>)-, -N(R<8>)C(O)-, -S(O)m3-, ili -N(R<8>)S(O)m3-;
R<1>je izabrano od -C(O)R<9>, -C(O)NR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, C1-4alkinil, OR<9>, S(O)m4R<9>R<10>, ili -CN;
R<2>, R<3>, i R<4>su svako nezavisno izabrano od C0-12alkila, -CN, halo, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<5>supstituentima;
R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, i R<10>je svako nezavisno izabrano od C0-12alkila, C3-12cikloalkil-C0-12alkila-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<6>supstituentima;
G<1>, G<2>, G<3>, G<4>, G<5>, i G<6>su svako nezavisno izabrano od jednog ili više C0-12alkil, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, -CD3, -OCD3, halo, -CN, -okso-, -CF3, -OCF3,-OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3alkil, -PO(OR<11>)2, -PO(OR<11>)R<12>, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C0-6alkilOR<11>,-OC(O)NR<11>R<12>, -C(O)OR<11>, -C(O)NR<11>R<12>, -C(O)R<11>,-NR<11>R<12>, -NR<11>C(O)R<12>, -NR<13>C(O)NR<11>R<12>, -S(O)m5R<11>, i -NR<11>S(O)m5R<12>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa Q<1>supstituentima;
Q<1>je izabran od jednog ili više C0-12alkil-, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, halo, -CN, -CD3, -OCD3, -okso-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR<14>)2,-PO(OR<14>)R<15>, NR<14>R<15>, -C(O)NR<14>OH, -C0-6alkilOR<14>, aril-C0-12alkil-, heteroaril-C0-12alkil-, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12cikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12heterocikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroarilC3-12heterocikloalkil-, -C(O)-C(O)NR<14>R<15>, -C(O)-C(O)OR<14>, -OC(O)R<14>,-NR<14>C(O)R<15>, -NR<14>S(O)m6R<15>, -(CR<15>R<16>)n1C(O)R<14>, -(CR<15>R<16>)n1C(O)OR<14>,-(CR<15>R<16>)n1C(O)NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1S(O)m6NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1OR<14>, -(CR<15>R<16>)n1S(O)m6R<14>, -NR<16>C(O)NR<14>R<15>, i -NR<16>S(O)m6NR<14>R<15>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim E<1>supstituentima;
E<1>je izabran od jednog ili više C0-12alkil-, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, halo,-CN, -okso-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR<18>)2,-PO(OR<18>)R<19>, -C(O)NR<18>OH, -C(O)NR<18>R<19>, -C0-12alkilOR<18>, aril-C<0-12>alkil-, heteroaril-C<0-12>alkil-, C<3-12>cikloalkil-C<0-12>alkil-, C<3-12>heterocikloalkil-C<0-12>alkil- aril-C<0-12>cikloalkilheteroaril-C<3-12>cikloalkil- C3-12heterocikloalkil-C3-12cikloalkil- C3-12cikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12heterocikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C(O)-C(O)NR<18>R<19>, -C0-12alkilC(O)OR<18>, -C(O)-C(O)OR<18>, -OC(O)R<18>, -NR<18>C(O)R<19>, -NR<18>C(O)OR<19>, -NR<18>S(O)m7R<19>,-(CR<19>R<20>)n2C(O)R<18>, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR<19>R<20>)n2C(O)NR<18>R<21>,-(CR<19>R<20>)n2S(O)m7NR<18>R<21>, -(CR<19>R<20>)n2NR<18>R<21>, -(CR<19>R<20>)n2OR<18>, -(CR<19>R<10>)n2S(O)m7R<18>,-NR<20>C(O)NR<18>R<19>, i -NR<20>S(O)m7NR<18>R<19>supstituenata;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>i R<21>su svako nezavisno izabrano od H, C1-6alkil-, C3-8cikloalkil-C0-6alkil, C3-8heterocikloalkil-C0-6alkil-, aril-C0-6alkil-, aril-C3-8cikloalkil-, aril-C3-8heterocikloalkil-, heteroaril-C1-6alkil-, heteroaril-C3-8cikloalkil-, ili heteroaril-C3-8heterocikloalkil-;
R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni kako bi se formirao delimično zasićen ili nezasićen prsten sa 3-12 članova, pri čemu pomenuti prsten opciono obuhvata jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih od O, N ili S(O)m8;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 i n2 su svako nezavisno izabrani od 0, 1 ili 2;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka.
[0010] Za referencu, u nekim aspektima formule I, jedinjenja su podrod formule I, imaju formulu Ia:
pri čemu
B<1>je izabrano od C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-11cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<2>supstituentima;
B<2>je izabrano od C0-12alkil, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<3>supstituentima;
L<1>je izabrano od -C0-2alkil-, -CR<5>R<6>-, -C0-3alkil(R<5>)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-,-OCH2-, -CF2-, -SCR<5>R<6>-, -CR<5>R<6>S-, -N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)-, -C(O)N(R<5>)-,-N(R<5>)C(O)N(R<6>)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R<5>)S(O)m1- ili -S(O)m1N(R<5>)-;
L<2>je izabrano od -C0-4alkil-, -C(O)-, -N(R<7>)-, -N(R<7>)C(O)- ili -N(R<7>)S(O)m2-;
X je izabrano od C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil- ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil- od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<4>supstituentima;
Y je izabrano od -C(O)-, -N(R<8>)-, -N(R<8>)C(O)-, -S(O)m3- ili -N(R<8>)S(O)m3-;
Z<1>je (CR<a>)0-1;
Z<2>je izabrano od CR<b>, NR<b>, O ili S;
Z<3>je izabrano od C ili N;
Z<4>je izabrano od CR<c>, NR<c>, O ili S;
R<1>je izabrano od -C(O)R<9>, -C(O)NR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, C1-4alkinil, OR<9>, S(O)m4R<9>R<10>ili -CN;
R<2>, R<3>, R<4>, R<a>, R<b>, i R<c>su svako nezavisno izabrani od C0-12alkil, -CN, halo, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-,
C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil- ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<5>supstituentima;
R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>su svako nezavisno izabrani od C0-12alkil, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkilili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<6>supstituentima;
G<1>, G<2>, G<3>, G<4>, G<5>i G<6>su svako nezavisno izabrani od jednog ili više C0-12alkila, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, -CD3, -OCD3, halo, -CN, -okso-, -CF3, -OCF3,-OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3alkil, -PO(OR<11>)2, -PO(OR<11>)R<12>, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C0-6alkilOR<11>,-OC(O)NR<11>R<12>, -C(O)OR<11>, -C(O)NR<11>R<12>, -C(O)R<11>,-NR<11>R<12>, -NR<11>C(O)R<12>, -NR<13>C(O)NR<11>R<12>, -S(O)m5R<11>i -NR<11>S(O)m5R<12>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim Q<1>supstituentima;
Q<1>je izabrano od jednog ili više C0-12alkil-, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, halo, -CN, -CD3, -OCD3, -okso-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR<14>)2,-PO(OR<14>)R<15>, NR<14>R<15>, -C(O)NR<14>OH, -C0-6alkilOR<14>, aril-C0-12alkil-, heteroaril-C0-12alkil-, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12cikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12heterocikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C(O)-C(O)NR<14>R<15>, -C(O)-C(O)OR<14>, -OC(O)R<14>,-NR<14>C(O)R<15>, -NR<14>S(O)m6R<15>, -(CR<15>R<16>)n1C(O)R<14>, -(CR<15>R<16>)n1C(O)OR<14>,-(CR<15>R<16>)n1C(O)NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1S(O)m6NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1OR<14>, -(CR<15>R<16>)n1S(O)m6R<14>, -NR<16>C(O)NR<14>R<15>i -NR<16>S(O)m6NR<14>R<15>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim E<1>supstituentima;
E<1>je izabran od jednog ili više C0-12alkil-, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, halo, -CN, -okso-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR<18>)2,-PO(OR<18>)R<19>, -C(O)NR<18>OH, -C(O)NR<18>R<19>, -C0-12alkilOR<18>, aril-C0-12alkil-, heteroaril-C0-12alkil-, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12cikloalkil-heteroaril-C3-12cikloalkil- C3-12heterocikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12cikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12heterocikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C(O)-C(O)NR<18>R<19>, -C0-12alkilC(O)OR<18>, -C(O)-C(O)OR<18>, -OC(O)R<18>, -NR<18>C(O)R<19>, -NR<18>C(O)OR<19>, -NR<18>S(O)m7R<19>,-(CR<19>R<20>)n2C(O)R<18>, -(CR<19>R<20>)n2C(O)OR<18>, -(CR<19>R<20>)n2C(O)NR<18>R<21>,-(CR<19>R<20>)n2S(O)m7NR<18>R<21>, -(CR<19>R<20>)n2NR<18>R<21>, -(CR<19>R<20>)n2OR<18>,-(CR<19>R<10>)n1S(O)m7R<18>,-NR<20>C(O)NR<18>R<19>i -NR<20>S(O)m7NR<18>R<19>supstituenata;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>i R<21>su svako nezavisno izabrano od H, C<1-6>alkil-, C3-8cikloalkil-C0-6alkil-, C3-8heterocikloalkil-C0-6alkil-, aril-C0-6alkil-, aril-C3-8cikloalkil-, aril-C3-8heterocikloalkil-, heteroaril-C1-6alkil-, heteroaril-C3-8cikloalkil- ili heteroaril-C3-8heterocikloalkil-;
R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koji su prikačeni kako bi se formirao delimično zasićen ili nezasićen prsten sa 3-12 članova, pri čemu pomenuti prsten opciono obuhvata jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih od O, N ili S(O)m8;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 i n2 su svaki nezavisno izabrani od 0, 1 ili 2;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek.
[0011] Za referencu, u nekim aspektima formule I, jedinjenja su podrod formule I izabrana od jedne od formula Ib-Ii:
pri čemu:
B<1>je izabrano od C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil- ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<2>supstituentima;
B<2>je izabran od C0-12alkil, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil- ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<3>supstituentima;
L<1>je izabrano od -C0-2alkil-, -CR<5>R<6>-, -C0-3alkil(R<5>)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-,-OCH2-, -CF2-, -SCR<5>R<6>-, -CR<5>R<6>S-, -N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)-, -C(O)N(R<5>)-,-N(R<5>)C(O)N(R<6>)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R<5>)S(O)m1- ili -S(O)m1N(R<5>)-;
L<2>je izabrano od -C0-4alkil-, -C(O)-, -N(R<7>)-, -N(R<7>)C(O)- ili -N(R<7>)S(O)m2-;
X je izabrano od C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil- aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil- ili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<4>supstituentima;
Y je izabrano od -C(O)-, -N(R<8>)-, -N(R<8>)C(O)-, -S(O)m3- ili -N(R<8>)S(O)m3-;
R<1>je izabrano od -C(O)R<9>, -C(O)NR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, C1-4alkinil, OR<9>, S(O)m4R<9>R<10>ili -CN;
R<2>, R<3>i R<4>su svako nezavisno izabrano od C0-12alkil, -CN, halo, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkilili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<5>supstituentima;
R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>su svako nezavisno izabrano od C0-12alkil, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkilili heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<6>supstituentima;
G<1>, G<2>, G<3>, G<4>, G<5>i G<6>su svako nezavisno izabrano od jednog ili više C0-12alkil, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, -CD3, -OCD3, halo, -CN, -okso-, -CF3, -OCF3,-OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3alkil, -PO(OR<11>)2, -PO(OR<11>)R<12>, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C0-6alkilOR<11>,-OC(O)NR<11>R<12>, -C(O)OR<11>, -C(O)NR<11>R<12>, -C(O)R<11>,-NR<11>R<12>, -NR<11>C(O)R<12>, -NR<13>C(O)NR<11>R<12>, -S(O)m5R<11>i -NR<11>S(O)m5R<12>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim Q<1>supstituentima;
Q<1>je izabrano od jednog ili više C0-12alkil-, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, halo, -CN, -CD3, -OCD3, -okso-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR<14>)2,-PO(OR<14>)R<15>, NR<14>R<15>, -C(O)NR<14>OH, -C0-6alkilOR<14>, aril-C0-12alkil-, heteroaril-C0-12alkil-, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12cikloalkil-heteroaril-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12cikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12heterocikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C(O)-C(O)NR<14>R<15>, -C(O)-C(O)OR<14>, -OC(O)R<14>,-NR<14>C(O)R<15>, -NR<14>S(O)m6R<15>, -(CR<15>R<16>)n1C(O)R<14>, -(CR<15>R<16>)n1C(O)OR<14>,-(CR<15>R<16>)n1C(O)NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1S(O)m6NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1NR<14>R<17>, -(CR<15>R<16>)n1OR<14>, -(CR<15>R<16>)n1S(O)m6R<14>, -NR<16>C(O)NR<14>R<15>, -NR<16>S(O)m6NR<14>R<15>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim E<1>supstituentima;
E<1>je izabran od jednog ili više C0-12alkil-, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, halo, -CN, -okso-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR<18>)2,-PO(OR<18>)R<19>, -C(O)NR<18>OH, -C(O)NR<18>R<19>, -C0-12alkilOR<18>, aril-C0-12alkil-, heteroaril-C0-12alkil-, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12cikloalkil-C3-12cikloalkil-, C3-12heterocikloalkil-C3-12heterocikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C(O)-C(O)NR<18>R<19>, -C0-12alkilC(O)OR<18>, -C(O)-C(O)OR<18>, -OC(O)R<18>, -NR<18>C(O)R<19>, -NR<18>C(O)OR<19>, -NR<18>S(O)m7R<19>,-(CR<19>R<20>)n2C(O)R<18>, -(CR<19>R<20>)n2C(O)OR<18>, -(CR<19>R<20>)n2C(O)NR<18>R<21>,-(CR<19>R<10>)n1S(O)m7NR<18>R<21>, -(CR<19>R<20>)n2NR<18>R<21>, -(CR<19>R<20>)n2OR<18>, -(CR<19>R<20>)n2S(O)m7R<18>,-NR<20>C(O)NR<18>R<19>i -NR<20>S(O)m7NR<18>R<19>supstituenata;
R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>i R<21>su svako nezavisno izabrano od H, C1-6alkil-, C3-8cikloalkil-C0-6alkil-, C3-8heterocikloalkil-C0-6alkil-, aril-C0-6alkil-, aril-C3-8cikloalkil-, aril-C3-8heterocikloalkil-, heteroaril-C1-6alkil-, heteroaril-C3-8cikloalkil- ili heteroaril-C3-8heterocikloalkil-;
R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni kako bi formirali delimično zasićen ili nezasićen prsten od 3-12 članova, pri čemu pomenuti prsten opciono obuhvata jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih od O, N ili S(O)m8;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 i n2 su svako nezavisno izabrano od 0, 1 ili 2;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek.
[0012] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, B<1>je izabrano od C4-8cikloalkil-C0-12alkil-, C4-8heterocikloalkil-C0-12alkil-, C4-8aril-C0-12alkil- ili C4-8heteroaril-C0-12alkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<2>supstituentima.
[0013] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, B<2>je izabrano od C4-8cikloalkil-C0-12alkil-, C4-8heterocikloalkil-C0-12alkil-, C4-8aril-C0-12alkil- ili C4-8heteroaril-C0-12alkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G<3>supstituentima.
[0014] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, L<1>je izabrano od -C0-2alkil-, -CR<5>R<6>-, -C0-3alkil(R<5>)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -N(R<5>)-,-N(R<5>)C(O)-, -C(O)N(R<5>)-, -O- ili -S(O)m1-.
[0015] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, L<1>je izabrano od -C0-2alkil-, -CR<5>R<6>-, -C1-2alkil(R<5>)(OH)-, -C(O)-, -CF2-, -N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)-, -C(O)N(R<5>)-, -O- ili -S(O)m1-.
[0016] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, L<2>je izabrano od -C0-2alkil-, -C(O)- ili -N(R<7>)-.
[0017] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, X je izabrano od C4-8cikloalkil-C0-12alkil-, C4-8heterocikloalkil-C0-12alkil-, C4-8aril-C0-12alkil- ili C4-8heteroaril-C0-12alkil-.
[0018] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, Y je izabrano od -C(O)-, -N(R<8>)-, -N(R<8>)C(O)- ili -S(O)m3-.
[0019] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, R<1>je izabrano od -C(O)R<9>, -C(O)NR<9>R<10>, -C(O)OR<9>, C1-4alkinil ili -CN.
[0020] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, R<2>, R<3>i R<4>su svako nezavisno izabrano od C0-12alkil, -CN, halo, C3-6cikloalkil-C0-12alkil-, C3-6heterocikloalkil-C0-12alkil-, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa G5 supstituentima.
[0021] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, G<1>, G<2>, G<3>, G<4>, G<5>i G<6>su svako nezavisno izabrano od jednog do tri C0-12alkil, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, -CD3, -OCD3, halo, -CN, -okso-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3alkil,-PO(OR<11>)2, -PO(OR<11>)R<12>, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkil-C0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C0-6alkilOR<11>,-OC(O)NR<11>R<12>, -C(O)OR<11>, -C(O)NR<11>R<12>, -C(O)R<11>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(O)R<12>, -NR<13>C(O)NR<11>R<12>,-S(O)m5R<11>i -NR<11>S(O)m5R<12>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim Q<1>supstituentima.
[0022] Za referencu, u nekim izvedbama formula I, i Ia-Ii, G<1>, G<2>, G<3>, G<4>, G<5>i G<6>su svako nezavisno izabrano od jednog do dva C0-12alkil, -C2-12alkenil, -C2-12alkinil, D, -CD3, -OCD3, halo, -CN, -okso-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3alkil,-PO(OR<11>)2, -PO(OR<11>)R<12>, C3-12cikloalkil-C0-12alkil-, C3-12heterocikloalkilC0-12alkil-, aril-C0-12alkil-, aril-C3-12cikloalkil-, aril-C3-12heterocikloalkil-, heteroaril-C0-12alkil-, heteroaril-C3-12cikloalkil-, heteroaril-C3-12heterocikloalkil-, -C0-6alkilOR<11>,-OC(O)NR<11>R<12>, -C(O)OR<11>, -C(O)NR<11>R<12>, -C(O)R<11>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(O)R<12>, -NR<13>C(O)NR<11>R<12>,-S(O)m5R<11>i -NR<11>S(O)m5R<12>, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa nezavisno izabranim Q<1>supstituentima.
[0023] Za referencu, farmaceutska kompozicija uključujući jedinjenje ili so bilo kog jedinjenja formule I, je formulisana sa ili bez jednog ili više farmaceutskih nosača.
[0024] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obuhvata metod za lečenje barem jednog karcinoma, hronične inflamacije i autoimune bolesti posredovane barem delimično sa BTK uključujući administriranje nad subjektom sa potrebom terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0025] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obuhvata metod lečenja karcinoma, hronične inflamacije ili autoimune bolesti kod sisara uključujući administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, nad sisarom kom je to potrebno.
[0026] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obuhvata metod ireverzibilnog inhibiranja tirozin kinaza, metod obuhvata primenu nad pacijentom terapijski efikasne količine inhibitora tirozin kinaze uključujući jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0027] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obuhvata metod ireverzibilnog inhibiranja BTK, metod obuhvata primenu nad pacijentom terapijski efikasne količine BTK inhibitora uključujući jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0028] Ovde opisan metod obuhvata primenu nad subjektom sa potrebom kompozicije koja sadrži terapijski efikasnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja BTK inhibitora. Bez vezivanja za teoriju, različite uloge koje ima BTK signaliranje kod raznih hematopoetskih ćelijskih funkcija, na primer, aktivacija B-ćelijskog receptora, ukazuje da su mali molekulski BTK inhibitori korisni za redukovanje rizika ili tretiranje mnoštva bolesti koje pogađaju mnoge ćelijske tipove hematopoetskog roda uključujući, na primer, autoimune bolesti, heteroimuna stanja ili bolesti, inflamatorne bolesti, karcinom (na primer, B-ćelijski proliferativni poremećaji) i tromboembolijske poremećaje. Dalje, ovde opisana jedinjenja BTK inhibitora se mogu koristiti za inhibiranje malog podskupa drugih tirozin kinaza koje dele homologiju sa BTK time što imaju cisteinski ostatak (uključujući cis 481 ostatak) koji može formirati kovalentnu vezu sa inhibitorom. Stoga, podskup tirozin kinaza, osim BTK, može biti koristan kao terapijski cilj kod velikog broja zdravstvenih stanja.
[0029] Ovde opisane metode se mogu koristiti za tretiranje autoimune bolesti, što uključuje, ali se ne ograničava na, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis, Stilovu bolest, juvenilni artritis, lupus, dijabetes (tip I i tip II), mijasterniju gravis, Hašimotov tiroiditis, Ordov tioriditis, Gravesovu bolest, Šegrenov sindrom, multipla sklerozu, Gilen Bareov sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis, Adisonovu bolest, opsoklonus-mioklonus sindrom, ankilozirajući spondilitis, antifosfolipidni antitelni sindrom, aplastičnu anemiju, autoimuni hepatitis, celijačnu bolest, Goodpasture sindrom, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, optički neuritis, sklerodermu, primarnu bilijarnu cirozu, Takajašu arteritis, temporalni arteritis, toplu autoimunu hemolitičku anemiju, Vegnerovu granulomatozu, psorijazu, alopeciju univerzalis, Behčetov sindrom, hronični umor, disautonomiju, endometriozu, intersticijalni cistitis, neuromitoniju, sklerodermiju i vulvodiniju.
[0030] Ovde opisane metode mogu biti korišćene u lečenju heteroimunih stanja ili bolesti, koje uključuju, ali se ne ograničavaju na bolest kalem protiv domaćina, transplantaciju, transfuziju, anafilaksiju, alergije (na primer, alergije na biljne polene, lateks, lekove, hranu, otrove insekata, životinjske dlake, životinjsku perut, grinje ili calyx bubašvaba), hipersenzitivnost tip I, alergijski konjunktivitis, alergijski rinitis, alergijsku astmu i atopijski dermatitis.
[0031] Ovde opisane metode se mogu koristiti u lečenju inflamatorne bolesti, što uključuje, ali se ne ograničava na astmu, inflamatornu bolest creva, upalu slepog creva, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjunktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, ecnefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fascitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidotitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, pneumoniju, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis i vulvitis.
[0032] Ovde opisane metode se mogu koristiti u lečenju karcinoma, na primer, B-ćelijskih proliferativnih poremećaja, što uključuje, ali se ne ograničava na difuzni veliki B-ćelijski limfom, folikularni limfom, hronični limocitni limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, B-ćelijsku prolimfocitnu leukemiju, limfoplazmacitni limfom/Waldenstromova makroglobulinemija, limfom marginalne zone slezine, mijelom plazma ćelije, plazmacitom, B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone, B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone, limfom mantle ćelija, medijastinalni (timusni) limfom velikih B ćelija, intravaskularni limfom velikih B ćelija, primarni efuzioni limfom, Burkitov limfom/leukemija i limfomatoidna granulomatoza.
[0033] Ovde opisane metode se mogu koristiti u lečenju tromboembolijskih poremećaja, što uključuje, ali se ne ograničava na infarkt miokarda, anginu pektoris (uključujući nestabilnu anginu), reokluzije ili restenoze nakon angioplastike ili artokoronarnog bajpasa, moždani udar, tranzitornu ishemiju, periferne arterijske okluzivne poremećaje, plućne embolije i duboke venske tromboze.
[0034] Ovde je opisan metod za lečenje hematološkog maligniteta kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu od barem jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0035] Hematološki malignitet je hronična limfocitna leukemija (CLL), mali limfocitni limfom (SLL), CLL visokog rizika ili neCLL/SLL limfom. U nekim izvedbama, hematološki malignitet je folikularni limfom, difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), limfom mantle ćelija, Waldenstromova makroglobulinemija, multipli mijelom, limfom marginalne zone, Burkitov limfom, neburkitov B-ćelijski limfom visokog stepena ili B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone. U nekim izvedbama, hematološki malignitet je akutna ili hronična mijelogena (ili mijeloidna) leukemija, mijelodisplastični sindrom ili akutna limfoblastična leukemija. U nekim izvedbama, hematološki malignitet je relapsni ili refraktorni difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), relapsni ili refraktorni limfom mantle ćelije, relapsni ili refraktorni folikularni limfom, relapsni ili refraktorni CLL; relapsni ili refraktorni SLL; relapsni ili refraktorni multipla mijelom. U nekim izvedbama, hematološki malignitet je hematološki malignitet koji se klasifikuje kao visokorizični. U nekim izvedbama, hematološki malignitet je visokorizični CLL ili visokorizični SLL.
[0036] B-ćelijski limfoproliferativni poremećaji (BCLD) su neoplazme krvi i obuhvataju, između ostalog, nehodžkinov limfom, multiple mijelom i leukemiju. BCLD može nastati ili u limfnim tkivima (kao što je u slučaju limfoma) ili u koštanoj srži (kao što je u slučaju leukemije i mijeloma), i svi su uključeni u nekontrolisan rast limfocita ili belih krvnih zrnaca. Postoji mnogo podtipova BCLD, na primer, hronična limfocitna leukemija (CLL) i nehodžkinov limfom (NHL). Tok bolesti i lečenje BCLD zavisi od podtipa BCLD; ipak, čak u okviru svakog podtipa, klinička prezentacija, morfološka pojava i odgovor na terapiju je heterogen.
[0037] Maligni limfomi su neoplastične transformacije ćelija koje pretežno borave unutar limfoidnih tkiva. Dve grupe malignih limfoma su Hodžkinov limfom i nehodžkinov limfom (NHL). Obe vrste limfoma se infiltriraju u retikuloendotelna tkiva. Međutim, razlikuju se u neoplastičnoj ćeliji porekla, mestu bolesti, prisustvu sistemskih simptoma i odgovoru na tretman (Freedman et al., "Non-Hodgkin’s Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (an approved publication of the American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).
[0038] Ovde je otkriven metod za lečenje nehodžkinovog limfoma kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu barem jednog jedinjenja koje ima strukturu formula I, Ia-Ii ili Iia-Iid.
[0039] Ovde je dalje otkriven metod za lečenje relapsnog ili refraktornog nehodžkinovog limfoma kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu barem jednog jedinjenja koje ima strukturu formula I, Ia-Ii ili IIa-IId. U nekim izvedbama, nehodžkinov lifmom je relapsovan ili refraktorni difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), relapsovan ili refraktorni limfom mantle ćelije ili relapsovan ili refraktorni folikularni limfom.
[0040] Nehodžkinovi limfomi (NHL) su diverzna grupa maligniteta koji su pretežno B-ćelijskog porekla. NHL se može razviti u bilo kojim organima povezanim sa limfnim sistemom, kao što je slezina, limfni čvorovi ili krajnici i može se pojaviti u bilo kom uzrastu. NHL često obeležavaju uvećani limfni čvorovi, groznica i gubitak težine. NHL je klasifikovan ili kao B-ćelijski ili kao T-ćelijski NHL limfomi u odnosu na limfoproliferativne poremećaje nakon transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija koji su obično B-ćelijski NHL. U šemi klasifikacije radne formulacije, NHL je podeljen u kategorije sa nižim, srednjim i visokim stepenom na osnovu njihovih prirodnih istorija (videti "The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49 (1982):2112-2135). Limfomi niskog stepena su indolentni, sa medijanom preživljavanja od 5 do 10 godina (Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). Iako hemotearpija može indukovati remisije kod većine indolentnih limfoma, izlečenja su retka i kod većine pacijenata se na kraju povrati, što zahteva dalju terapiju. Limfomi srednjeg ili visokog stepena su agresivniji tumori ali imaju veće šanse za izlečenje hemoterapijom. Međutim, kod značajnog broja ovakvih pacijenata će se povratiti i biće potrebno dalje lečenje.
[0041] Neograničavajuća lista B-ćelijskih NHL obuhvata Burkitov lifmom (na primer, endemski Burkitov limfom i sporadični Burkitov lifmom), kutani b-ćelijski limfom, kutani limfom marginalne zone (MZL), difuzni limfom velike ćelije (DLBCL), difuzni mešani limfom malih i velikih ćelija, difuzna mala cepana ćelija, difuzni mali limfocitni lifmom, B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone, folikularni limfom, folikularna mala cepana ćelija (stepen 1), folikularna mešana mala cepana i velika ćelija (stepen 2), folikularna velika ćelija (stepen 3), intravaskularni veliki B-ćelijski limfom, intravaskularna limfomatoza, imunoblastični limfom velikih ćelija, limfom velikih ćelija (LCL), limfoblastični limfom, MALT limfom, limfom mantle ćelija (MCL), imunoblastični limfom velikih ćelija, prekursorni B-limfoblastni limfom, limfom mantle ćelija, hronična limfocitna leukemiju (CLL)/mali limfocitni limfom (SLL), limfom limfoidnog tkiva mukozno povezan sa B-ćelijskim limfomom ekstranodalne marginalne zone (MALT), medijastinalni veliki b-ćelijski limfom, B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone, B-ćelijski limfom marginalne zone slezine, primarni medijastinalni B-ćelijski limfom, limfoplazmocitni limfom, leukemiju vlasastih ćelija, Waldenstromovu makroglobulinemiju i limfom primarnog centralnog nervnog sistema (CNS). Dodatni nehodžkinovi limfomi su razmatrani unutar okvira predmetnog pronalaska i očigledni su onima sa uobičajenim znanjem iz oblasti.
[0042] Ovde je otkriven metod za lečenje DLCBL kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnim zahtevima.
[0043] Kao što je ovde upotrebljeno, pojam „difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL)“ se odnosi na neoplazmu B limfocita germinalnog centra sa difuznim šablonom rasta i visokim srednjim indeksom proliferacije. DLBCL predstavlja približno 30% svih lifmoma i može se predstavljati sa nekoliko morfloloških varijanti uključujući centroblastične, imunoblastične, podtipove bogate T-ćelijama/histocitima, anaplastične i plazmoblastične podtipove. Genetski testovi su pokazali da postoje različiti podtipovi DLBCL. Izgleda da ovi podtipovi imaju različite izglede (prognoze) i odgovore na tretman. DLBCL može uticati na bilo koju starosnu grupu ali se javlja uglavnom kod starijih ljudi (prosečne starosti srednje šezdesete).
[0044] Ovde je otkriven metod za lečenje difuznog limfoma velike B-ćelije, aktivirani podtip kao B-ćelijski (ABC-DLBCL), kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem ireverzibilnog BTK inhibitora u količini od 300 mg/dan do, i uključujući, 1000 mg/dan. ABC podtip difuznog limfoma krupne B-ćelije (ABC-DLBCL) se smatra
1
da potiče od postgerminalnog centra B ćelija koje su zaustavljene tokom plazmatske diferencijacije. ABC podtip DLBCL (ABC-DLBCL) čini približno 30% ukupnih DLBCL dijagnoza. Smatra se najmanje izlečivim od DLBCL molekularnih podtipova i, kao takav, pacijenti kojima je dijagnostikovan ABC-DLBCL obično pokazuju značajno smanjenu stopu preživljavanja u poređenju sa pojedincima sa drugim tipovima DLCBL. ABC-DLBCL je najčešće povezan sa hromozomskim translokacijama koje deregulišu glavni regulator germinalnog centra BCL6 i sa mutacijama koje inaktiviraju PRDM1 gen, koji kodira transkripcioni represor potreban za diferencijaciju plazma ćelija.
[0045] Posebno relevantna signalna putanja u patogenezi ABC-DLBCL je ona posredovana transkripcionim kompleksom nuklearnog faktora (NF)-κB. NF-κB familija obuhvata 5 članova (p50, p52, p65, c-rel i RelB) koji formiraju homo i heterodimere i funkcioniše kao transkripcioni faktori za posredovanje u raznovrsnoj proliferaciji, apoptozi, inflamatornim i imunim odgovorima i kritični su za normalan B-ćelijski razvoj i opstanak. NF-κB je naširoko korišćen od strane eukariotskih ćelija kao regulator gena koji kontrolišu ćelijsku proliferaciju ćelijski opstanak. Kao takav, mnoge različite vrste ljudskih tumora imaju pogrešno regulisan NF-κB: to jest, NF-κB je konstitutivno aktivan. Aktivan NF-κB uključuje ekspresiju gena koji održavaju proliferovanje ćelije i štite ćeliju od stanja zbog uslova koji bi inače doveli do toga da umre od apoptoze.
[0046] Zavisnost ABC DLBCLs od NF-κB zavisi od signalne putanje uzvodno od IkB kinaze koja se sastoji od CARD11, BCL10 i MALT1 (CBM kompleksa). Interferencija sa CBM putanjom gasi NF-κB signaliranje u ABC DLBCL ćelijama i indukuje apoptozu. Molekularna osnova za konstitutivnu aktivnost NF-κB putanje je predmet trenutnog istraživanja ali neke somatske alteracije u genomu ABC DLBCL jasno pozivaju na ovu putanju. Na primer, somatske mutacije coiledcoil domena CARD11 u DLBCL čine ovaj signalni skafoldni protein sposobnim da spontano nukleiše interakciju proteinprotein sa MALT1 i BCL 10, izazivajući IKK aktivnost i NF-κB aktivaciju. Konstitutivna aktivnost signalne putanje B-ćelijskog receptora je implicirana u aktivaciji NF-κB u ABC DLBCL sa divljim tipom CARD11, i to je povezano sa mutacijama unutar citoplazmatskih repova podjedinica B-ćelijskog receptora CD79A i CD79B. Onkogeno aktivirajuće mutacije u signalnom adapteru MYD88 aktiviraju NF-κB i sinergišu se sa signaliranjem B-ćelijskog receptora u održavanju opstanka ABC DLBCL ćelija. Dodatno, inaktiviranje mutacija u negativnom regulatoru NF-κB putanje, A20, se dešava skoro ekskluzivno u ABC DLBCL.
[0047] Zaista, genetske alteracije koje utiču na višestruke komponente NF-κB signalirajuće putanje su skoro identifikovane kod više od 50% pacijenata sa ABC-DLBCL, gde ove lezije promovišu konstitutivnu NF-κB aktivaciju, time doprinoseći rastu limfoma. One uključuju mutacije CARD11 ("10% slučajeva), limfocitno-specifičnog citoplazmatski sklafold proteina koji, zajedno sa MALT1 i BCL10 formira BCR signalozom, koji prenosi signale od antigenskih receptora na nizvodne medijatore NF-κB aktivacije. Još veči deo slučajeva (~30%) nosi bialelične genetske lezije koje inaktiviraju negativni NF-κB regulator A20. Dalje, uočeni su visoki nivoi ekspresije NF-κB ciljnih
gena u ABC-DLBCL uzorcima tumora. Videti, na primer, U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R. E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721; and L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586).
[0048] Ovde je otkriven metod za lečenje folikularnog limfoma kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0049] Kao što je ovde korišćeno, pojam „folikularni limfom“ se odnosi na bilo koji od nekoliko tipova nehodžkinovog limfoma kod kojih su limfomatozne ćelije grupisane u čvorove ili folikule. Pojam folikularni je upotrebljen zato što ćelije imaju tendenciju rasta u kružnom ili nodularnom obrascu u limfnim čvorovima. Prosečna starost za ljude sa ovim limfomom je oko 60 godina.
[0050] Ovde je otkriven metod za lečenje CLL ili SLL kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincom kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0051] Hronična lifmocitna leukemija i mali limfocitni limfom (CLL/SLL) se obično smatraju kao ista bolest sa malo drugačijim manifestacijama. Tamo gde se okupljaju kancerogene ćelije određuje da li se zove CLL ili SLL. Kada se ćelije karcinoma primarno nalaze u limfnim čvorovima, strukture u obliku lima bean limfnog sistema (sistem primarno od sitnih sudova koji se nalaze u telu), onda se naziva SLL. SLL čini od oko 5% do 10% svih limfoma. Kada je većina ćelija karcinoma u krvotoku i koštanoj srži, onda se naziva CLL.
[0052] CLL kao i SLL su bolesti sa sporim napretkom, iako je CLL, koja je mnogo češća, sklona sporijem rastu. CLL i SLL se tretiraju na isti način. Obično se ne smatraju izlečivim kod uobičajenih tretmana, ali u zavisnosti od stadijuma i brzine napretka bolesti, većina pacijenata živi duže od 10 godina. Povremeno, ovi sporo rastući limfomi se mogu transformisati u agresivnije tipove limfoma.
[0053] Hronična limfoidna leukemija (CLL) je najčešći tip leukemije. Procenjuje se da 100.760 osoba u Sjedinjenim Američkim Državama boluju od nje ili su u remisiji. Većina (>75%) osoba kojima je novodijagnostikovana CLL su starije od 50 godina. Trenutno se lečenje CLL fokusira na kontrolisanje bolesti i njenih simptoma više nego na potpuno izlečenje. CLL se tretira hemoterapijom, terapijom zračenja, biološkom terapijom ili transplantacijom koštane srži. Simptomi se nekada tretiraju hiruški (splenektomija uklanjanje uvećane slezine) ili terapijom radijacije („de-bulking“ otečenih limfnih čvorova). Iako CLL napreduje sporo u većini slučajeva, smatra se generalno neizlečivom. Određene CLL su klasifikovane kao visokorizične. Kao što je ovde upotrebljeno, „visokorizična CLL“ znači CLL koju karakteriše najmanje jedno od sledećeg 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) nemutirani IgVH zajedno sa ZAP-70+ i/ili CD38+; ili 4) trizomija 12.
[0054] CLL tretman se obično primenjuje kada klinički simptomi ili krvna slika pacijenta ukazuju na to da je bolest napredovala do tačke u kojoj može uticati na kvalitet života pacijenta.
[0055] Mala limfocitna leukemija (SLL) je veoma slična sa prethodno opisanom CLL, i takoše predstavlja karcinom B ćelija. Kod SLL abnormalni limociti uglavnom utiču na limfne čvorove. Ipak, CLL abnormalne ćelije uglavnom utiču na krv i koštanu srž. Slezina može biti pogođena u oba slučaja. SLL čini oko 1 u 25 svih slučajeva nehodžkinovog limfoma.
Može se pojaviti u bilo kom trenutku od mladosti do starog doba, ali je retka ispod uzrasta od 50 godina. SLL se smatra indolentnim limfomom. To znači da bolest napreduje veoma sporo, i pacijenti imaju tendenciju da žive mnogo godina nakon dijagnoze. Ipak, većina pacijenata je dijagnostikovana sa uznapredovalom bolešću, i iako SLL dobro odgovara na mnoštvo hemoterapijskih lekova, generalno se smatra neizlečivom. Iako neki karcinomi imaju tendenciju da se pojavljuju češće kod jednog pola ili kod drugog, slučajevi i smrti usled SLL su podjednako podeljeni između muškaraca i žena. Prosečna starost u vreme dijagnoze je 60 godina.
[0056] Iako je SLL indolentna, ona je perzistentno progresivna. Uobičajeni obrazac ove bolesti je onaj sa visokom stopom odgovora na terapiju zračenjem i/ili hemoterapiju, sa periodom remisije bolesti. Ovo je praćeno mesecima ili godinama kasnije sa neizbležnim recidivom. Ponovno lečenje dovodi do ponovljenog odgovora ali će se bolest ponovo vratiti. Ovo znači da iako je kratkoročna prognoza SLL zaista dobra, tokom vremena, mnogi pacijenti razvijaju fatalne komplikacije ponovljene bolesti. Uzimajući u obzir starost pojedinaca kojima se obično dijagnostikuje CLL ili SLL, u struci postoji potreba za jednostavnim i efikasnim tretmanom bolesti sa minimalnim neželjenim efektima koji ne ometaju kvalitet života pacijenta. Ovaj pronalazak ispunjava ovu dugotrajnu potrebu u struci.
[0057] Ovde je opisan metod za lečenje limfoma mantle ćelija kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0058] Kao što je ovde upotrebljeno, pojam „limfom mantle ćelija“ se odnosi na podtip B-ćelijskog limfoma, usled CD5 pozitivnog antigen-navinih B-ćelija pregerminalnog centra unutar mantle zone koja okružuje normalne folikule germinalnog centra. MCL ćelije generalno prekomerno eksprimiraju ciklin D1 usled t (11;14) hromozomalne translokacije u DNK. Konkretnije, translokacija je na t(11;14)(q13;q32). Samo je oko 5% limfoma ove vrste. Ćelije su male do srednje veličine. Najčešće su pogođeni muškarci. Prosečna starost pacijenata su rane šezdesete. Limfom je obično raširen kada se dijagnostikuje, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, i, vrlo često, slezinu. Limfom mantle ćelija nije limfom koji vrlo brzo napreduje ali je težak za lečenje.
[0059] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje B-ćelijskog limfoma marginalne zone kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0060] Kao što je ovde upotrebljeno, pojam „B-ćelijski limfom marginalne zone“ se odnosi na grupu srodnih B-ćelijskih neoplazmi koje uključuju limfoidna tkiva u marginalnoj zoni, neujednačeno područje izvan folikularne mantle zone. Limfomi marginalne zone čine oko 5% do 10% limfoma. Ćelije u ovim limfomima deluju malo pod mikroskopom. Postoji 3 glavna tipa limfoma marginalne zone uključujući B-ćelijske limfome ekstranodalne marginalne zone, B-čelijski limfom nodalne marginalne zone i limfom marginalne zone slezine.
[0061] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje MALT kod pojedinca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0062] Pojam „limfom limfoidnog tkiva (MALT) povezan sa mukozom“, kao što je ovde upotrebljeno, se odnosi na ekstranodalne manifestacije limfoma marginalne zone. Većina MALT limfoma su nižeg stepena, iako se manjina ili manifestuje inicijalno kao srednji stepen nehodžkinovog limfoma (NHL) ili evoluira iz oblika nižeg stepena. Većina MALT limfoma se pojavljuje u želucu, a grubo 70% MALT limfoma želuca je povezano sa infekcijom Helicobacter pylori. Identifikovano je nekoliko citogenetskih abnormalnosti, a najčešće trizomija 3 ili t(11;18). Mnogi od ovih drugih MALT limfoma su takođe povezani sa infekcijama sa bakterijama ili virusima. Prosečna starost pacijenata sa MALT limfomom je oko 60 godina.
[0063] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje B-ćelijskog limfoma nodalne marginalne zone kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pacijentom kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0064] Pojam „B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone“ se odnosi na indoletni B-ćelijski limfom koji je nalazi uglavnom u limfnim čvorovima. Bolest je retka i čini svega 1% svih nehodžkinovih limfoma (NHL). Najčešće je dijagnostikovana kod starijih pacijenata, gde su žene podložnije od muškaraca. Bolest je klasifikovana kao limfom marginalne zone zato što mutacija nastaje u marginalnoj zoni B-ćelija. Usled svog zatvaranja u limfnim čvorovima, ova bolest se takođe klasifikuje kao nodalna.
[0065] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje B-ćelijskog limfoma marginalne zone slezine kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0066] Pojam „B-ćelijski limfom marginalne zone slezine“ se odnosi na specifični limfom sitne B-ćelije niskog stepena koje je inkorporiran u klasifikaciju Svetske zdravstvene organizacije. Karakteristične osobine su splenomegalija, umerena limfocitoza sa viloznom morfologijom, intrasinusoidalni obrazac zahvaćenosti različitih organa, naročito koštane srži, i relativni indoletni tok. Kod manjine pacijenata je primećena progresija tumora sa porastom blastičnih oblika i agresivnim ponašanjem. Molekularne i citogenetičke studije su pokazale heterogene rezultate verovatno zbog nedostatka standardizovanih dijagnostičkih kriterijuma.
[0067] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje Burkitovog limfoma kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0068] Pojam „Burkitov limfom“ se odnosi na tip nehodžkinovog limfoma (NHL) koji obično pogađa decu. To je visoko agresivni tip B-ćelijskog limfoma koji obično počinje i uključuje delove tela koji nisu limfni čvorovi. Uprkos brzorastućoj prirodi, Burkitov limfom je često izlečiv uz moderne intenzivne terapije. Postoje dve rasprostranjena tipa Burkitovog limfoma - sporadična i endemska sorta: endemski Burkitov limfom i sporadični Burkitov limfom.
[0069] Endemski Burkitov limfom uključuje decu mnogo više nego odrasle, i povezan je sa Epstein Barr virusnom (EBV) infekcijom u 95% slučajeva. Primarno se pojavljuje u ekvatorijalnoj Africi, gde je otprilike polovina svih dečijih karcinoma Burkitov lifmom. Karakteristično je da ima velike šanse da zahvati viličnu kost, prilično prepoznatljivu osobinu koja je retka kod sporadičnog Burkita. Takođe često uključuje abdomen.
[0070] Sporadični Burkitov lifmom je tip Burkitovog lifmoma koji pogađa ostatak sveta, uključujući Evropu i Amerike. Ovde je, takođe, uglavnom bolest dece. Veza između Epstein Barr virusa (EBV) nije toliko jaka kao kod endemske sorte, iako je direktan dokaz EBV infekcije prisutan kod jednog od pet pacijenata. Više od zahvaćenosti limfnih čvorova, abdomen je ono što je naročito pogođeno kod više od 90% dece. Zahvaćenost koštane srži je češća nego kod sporadične sorte.
[0071] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje Waldenstomove makroglobulinemije kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pacijentom kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0072] Pojam „“Waldenstromova makroglobulinemija“, takođe poznato kao limfoplazmacitni limfom, je karcinom koji uključuje podtip belih krvnih zrnaca koja se zovu limfociti. Karakterisan je nekontrolisanom klonalnom proliferacijom terminalno diferenciranih B limfocita. Takođe je karakterisan ćelijama limfoma koje stvaraju antitelo koje se zove imunoglobulin M (IgM). IgM antitela cirkulišu u krvi u velikim količinama, i uzrokuju da se tečni deo krvi zgusne, kao sirup. Ovo može dovesti do smanjenog protoka krvi ka mnogim organima, što može izazvati probleme sa vidom (zbog slabe cirkulacije u krvnim sudovima u pozadini očiju) i neurološke probleme (kao što je glavobolja, vrtoglavica i konfuzija) uzrokovane slabom cirkulacijom krvi unutar mozga. Drugi simpotomi mogu uključiti osećanje umora i slabosti, i tendenciju lakog krvarenja. Osnovna etiologija nije u potpunosti shvaćena ali su identifikovani brojni faktori rizika, uključujući lokus 6p21.3 na hromozomu 6. Postoji 2 do 3 puta veći rizik razvijanja WM kod ljudi sa ličnom istorijom autoimunih bolesti sa autoantitelima i naročito povećanim rizicima povezanim sa hepatitisom, ljudskim virusom imunodeficijencije i rikeciozom.
[0073] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje mijeloma kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0074] Višestruki mijelom, takođe poznat kao MM, mijelom, mijelom plazma ćelije ili kao Kalerova bolest (po Otu Kaleru) je karcinom belih krvnih zrnaca poznatih kao plazma ćelije. Tip B ćelije, plazma ćelije su krucijalni deo imunog sistema odgovorne za proizvodnju antitela kod ljudi i drugih kičmenjaka. Proizvode se u koštanoj srži i transportuju se kroz limfni sistem.
[0075] U određenim izvedbama ovde je otkriven metod za lečenje leukemije kod pojedinaca sa potrebom, koji obuhvata: primenu nad pojedincem kompozicije koja sadrži terapijsku količinu bar jednog jedinjenja koje ima strukturu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0076] Leukemija je karcinom krvi ili koštane srži koji karakteriše abnormalno povećanje ćelija krvi, obično leukocita (bela krvna zrnca). Leukemija je rasprostranjen termin koji pokriva spektar bolesti. Prva divizija je između njenih akutnih i hroničnih oblika: (i) akutnu leukemiju karakteriše rapidno povećanje nezrelih krvnih ćelija. Ovo pretrpavanje uzrokuje da koštana srž nije u mogućnosti da proizvede zdrave ćelije krvi. Kod akutne leukemije je neophodan hitan tretman zbog brze progresije i akumulacije malignih ćelija, koje se zatim prelivaju u krvotok i šire na druge organe tela. Akutne forme leukemije su najčešći oblici leukemije kod dece; (ii) hroničnu leukemiju odlikuje prekomerno nagomilavanje relativno zrelih, ali ipak abnormalnih, belih krvnih zrnaca. Obično treba da prođu meseci ili godine kako bi napredovale, ćelije se proizvode mnogo većom brzinom u odnosu na normalne ćelije, što ima za rezultat mnoga abnormalna bela krvna zrnca u krvi. Hronična leukemija se obično pojavljuje kod starijih ljudi, ali u teoriji može se pojaviti u bilo kojoj starosnoj dobi. Dodatno, bolesti su dodatno podeljene prema tome na koju vrstu ćelija krvi utiču. Ova podela deli leukemije na limfoblastne ili limfocitne leukemije i mijeloidne ili mijelogene leukemije: (i) kod limfoblastnih ili limfocitnih leukemija, kancerogena promena se dešava u tipu ćelije koštane srži koja normalno nastavlja da formira limfocite, koji su ćelije imunog sistema za borbu protiv infekcija; (ii) kod mijeloidnih ili mijelogenih leukemija, kancerogena promena se dešava u tipu ćelije koštane srži koja normalno nastavlja da formira crvena krvna zrnca, neke druge tipove belih ćelija i trombocite.
[0077] Unutar ovih glavnih kategorija, postoji nekoliko podkategorija uključujući, ali se ne ograničavajući na, akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML) i leukemiju vlasastih ćelija (HCL).
[0078] Simptomi, dijagnostički testovi i prognostički testovi za svako od gore navedenih stanja su poznati u struci. Videti, na primer, Harrison’s Principles of Internal Medicine®," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), i "Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system (videti, na primer, vebsajt koji održava Nacionalni institut za karcinom).
[0079] Brojni životinjski modeli su korisni za uspostavljanje opsega terapijski efikasnih doza jedinjenja BTK inhibitora za lečenje bilo koje od prethodno navedenih bolesti.
[0080] Na primer, doziranje jedinjenja BTK inhibitora za lečenje autoimune bolesti može biti procenjeno na mišjem modelu reumatoidnog artritisa. U ovom modelu, artritis je indukovan kod Balb/c miševa administriranjem antikolagen antitela i lipopolisaharida. Videti Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.
[0081] U sledećem primeru, doziranje BTK inhibitora za lečenje B-ćelijskih proliferativnih poremećaja se može ispitati na, na primer, modelu ksenografta čovek-miš u kom su ljudske B-ćelijske ćelije limfoma (na primer, Ramos ćelije) implantovane u imunodeficijentne miševe (na primer, „goli“ miševi) kao što je opisano u, na primer, Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866.
[0082] Takođe su poznati i životinjski modeli za lečenje tromboembolijskih poremećaja.
[0083] Terapijska efikasnost jedinjenja za jednu od prethodno pomenutih bolesti može biti optimizovana tokom toka lečenja. Na primer, subjekt koji se leči može biti podvrgnut dijagnostičkoj evaluaciji kako bi se korelisalo ublažavanje simptoma bolesti ili patologija sa inhibicijom in vivo BTK aktivnosti postignutom primenom date doze BTK inhibitora. Ćelijski testovi koji su poznati u struci se mogu koristiti za određivanje in vivo aktivnosti BTK u prisustvu ili odsustvu
1
BTK inhibitora. Na primer, obzirom da se aktivirani BTK fosforiliše na tirozinu 223 (Y223) i tirozinu 551 (Y551), fosfospecifično imunocitohemijsko bojanje P-Y223 ili P-Y551-pozitivnih ćelija se može koristiti za detekciju ili kvantifikovanje aktivacije BTK u ćelijskoj populaciji (na primer, FACS analizom obojenih u odnosu na neobojene ćelije). Videti, na primer, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226. Stoga, količina jedinjenja BTK inhibitora koje se primenjuje nad subjektom se može povećati ili smanjiti po potrebi tako da se održi optimalan nivo BTK inhibicije za lečenje stanja bolesti subjekta.
[0084] Ovde otkrivena jedinjenja ireverzibilno inhibiraju BTK i mogu se koristiti za tretiranje sisara koji boluju od Brutonovih stanja ili bolesti zavisnih od tirozin kinaze ili Brutonovih stanja ili bolesti posredovanih tirozin kinazom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, karcinom, autoimune i druge inflamatorne bolesti. Ovde otkrivena jedinjenja su pokazala efikasnost u širokom opsegu bolesti i stanja koja su ovde opisana.
[0085] Sledeći aspekt leži u korišćenju jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju medikamenta koji će se koristiti za lečenje hroničnih B-ćelijskih poremećaja kod kojih T ćelije imaju istaknutu ulogu.
[0086] U još jednom aspektu, jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 su korišćena za proizvodnju medikamenta koji će se koristiti za lečenje bolesti i stanja posredovanih sa BTK. Ovo uključuje, ali se ne ograničava na, tretman B-ćelijskih limfoma koji proističu iz hroničnog aktivnog B-ćelijskog receptorskog signaliranja.
[0087] Poremećaji posredovani sa BTK ili stanja posredovana sa BTK kao što je ovde upotrebljeno, znače bilo koje stanje bolesti ili drugo štetno stanje u kom B ćelije, mastociti, mijeloidne ćelije ili osteoklasti imaju glavnu ulogu. Ove bolesti uključuju ali se ne ograničavaju na, imune, autoimune i inflamatorne bolesti, alergije, infektivne bolesti, poremećaje resorpcije kostiju i proliferativne bolesti.
[0088] Imune, autoimune i inflamatorne bolesti koje se mogu tretirati ili sprečiti sa jedinjenjima kako je definisano u patentnom zahtevu 1, dalje uključuju reumatske bolesti (na primer, infektivni artritis, progresivni hronični artritis, deformišući artritis, traumatski artritis, giht artritis, osteoporozu, Reiterov sindrom, polihondritis, akutni sinovitis i spondilitis), glomerulonefritis (sa ili bez nefrotskog sindroma), autoimune hematološke poremećaje (na primer, hemolitička anemija, aplastična anemija, idiopatska trombocitopenija i neutropenija) i autoimune inflamatorne bolesti creva (na primer, ulcerativni kolitis i Hronova bolest), bolest domaćin-protiv-kalema, odbacivanje alografta, hronični tiroiditis, sklerodermu, primarnu bilijarnu cirozu, sistemski eritemski lupus, kontaktni dermatitis, ekcem, opekotine od sunca, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, Stivens-Džonson sindrom, inflamatorni bol, idiopatska sprue, kaheksija, sarkodioza, kerato konjunktivitis, zapaljenje srednjeg uva, parodontalnu bolest, plućnu intersticijsku fibrozu, pneumokoniozu, sindrom plućne insuficijencije, plućni emfizem, plućnu fibrozu, silikozu, hroničnu inflamatornu plućnu bolest (na primer, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest) i druge inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva.
[0089] Alergije koje se mogu lečiti ili sprečiti uključuju, između ostalih, alergije na hranu, dodatke hrani, otrove insekata, grinje, polen, životinjske materijale i kontaktne alergene, alergijsku astmu tipa I hipersenzitivnosti, alergijski konjunktivitis.
[0090] Infektivne bolesti koje se mogu lečiti ili sprečiti uključuju, između ostalih, sepsu, septički šok, endotoksični šok, sepsu od gram-negativne bakterije, šigelozu, meningitis, cerebralnu malariju, pneumoniju, tuberkolozu, virusni miokarditis, virusni hepatitis (hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju, retinitis izazvan citomegalovirusom, grip, herpes, lečenje infekcija povezanih sa teškim opekotinama, mijalgiju izazvanu infekcijama, kaheksiju usled infekcija i veterinarske virusne infekcije kao što su lentivirus, virusni artritis koza, visna-maedi virus, mačji virus imunodeficijencije, virus imunodeficijencije govečeta ili pseći virus imunodeficijencije.
[0091] U nekim izvedbama, jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 su prisutna kao materijal u suštinski čistoj formi.
[0092] Jedinjenja su izabrana od onih definisanih u patentnom zahtevu 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0093] Predmetni pronalazak uključuje jedinjenja i njihove soli, njihove fizičke forme, pripremanje jedinjenja, korisne intermedijere i farmaceutske kompozicije i njihove formulacije.
[0094] Jedinjenja predmetnog pronalaska i pojam „jedinjenje“ u patentnim zahtevima uključuje bilo koje farmaceutski prihvatljive soli ili solvate i bilo koje amorfne ili kristalne forme, ili tautomere, bilo da jesu ili nisu izričito navedene u kontekstu.
[0095] Predmetni pronalazak uključuje sve izomere jedinjenja. Jedinjenja mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Tamo gde jedinjenje pronalaska sadrži alkenil ili alkenilensku grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Tamo gde jedinjenje sadrži, na primer, keto ili oksim grupu ili aromatičnu funkcionalnu grupu, može se pojaviti tautomerni izomerizam (’tautomerizam’). Jedno jedinjenje može pokazati više od jednog tipa izomerizma.
[0096] Predmetni pronalazak uključuje bilo koje stereoizomere, čak i ukoliko nije posebno prikazano, pojedinačno kao i u smešama, geometrijske izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma. Tamo gde je jedinjenje ili stereocentar opisano ili prikazano bez definitivne stereohemije, trebalo bi da obuhvati sve moguće pojedinačne izomere, konfiguracije i njihove smeše. Stoga, uzorak materijala koji sadrži smešu stereoizomera treba da je obuhvaćen recitacijom ili stereoizomera ili recitacijom bez definitivne stereohemije. Takođe se razmatraju bilo koji cis/trans izomeri ili tautomeri opisanih jedinjenja. Kada postoji tautomer jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, jedinjenje predmetnog pronalaska uključuje bilo koje moguće tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove smeše, izuzev tamo gde je izričito navedeno drugačije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0097] Ovde su za svrhu reference opisana jedinjenja formule I, koja uključuju referentna jedinjenja formula Ia-Ii i IIa-IId, i kompozicije i formulacije koje sadrže takva jedinjenja, i metode korišćenja i pravljenja takvih jedinjenja. Ta jedinjenja su korisna u lečenju bolesti ili stanja modulisanih bar delimično sa BTK.
[0098] Referentno jedinjenje prema formuli I je obezbeđeno, pri čemu jedinjenje formule I je predstavljeno referentnim jedinjenjem formule IIa:
pri čemu R<1>-R<4>, G<2>, G<3>, L<1>, L<2>, X, Y i Z<1>-Z<4>, su kao što je prethodno opisano za jedinjenje formule I i B<1>i B<2>su nezavisno izabrani od C6cikloalkila, C6heterocikloalkila, C6arila ili C6heteroarila.
[0099] Referentno jedinjenje prema formuli I je dato, pri čemu referentno jedinjenje formule I je predstavljeno referentnim jedinjenjem formule IIb:
pri čemu R<1>-R<4>, B<1>, B<2>, L<1>, L<2>, Y i Z<1>-Z<4>, su kao što je prethodno opisano za referentno jedinjenje formule I, Z<5>i Z<6>su svako nezavisno izabrano od C(R<a>) ili N, pri čemu R<a>je alkil ili H, a n i m su svako nezavisno izabrano od 0, 1 ili 2.
[0100] Jedinjenje prema referentnoj formuli I je dato, pri čemu referentno jedinjenje formule I je predstavljeno jedinjenjem formule IIc:
pri čemu R<1>-R<4>, B<1>, B<2>, L<1>, L<2>i Z<1>-Z<4>, su kao što je prethodno opisano za referentno jedinjenje formule I, Z<5>i Z<6>su svako nezavisno izabrano od C ili N, a n i m su svako nezavisno izabrano od 0, 1 ili 2.
[0101] Referentno jedinjenje prema formuli I je dato, pri čemu referentno jedinjenje formule I je predstavljeno jedinjenjem formule IId:
1
pri čemu, R<1>-R<4>, L<1>, L<2>, G<2>, G<3>i Z<1>-Z<4>, su kao što je prethodno opisano za referentno jedinjenje formule I, Z<5>i Z<6>su svako nezavisno izabrano od C ili N, B<1>i B<2>su nezavisno izabrano od C6cikloalkila, C6heterocikloalkila, C6arila ili C6heteroarila, a n i m su svako nezavisno izabrano od 0, 1 ili 2.
[0102] Predmetni pronalazak uključuje jedinjenja, intermedijere, primere i sintetičke metode koje su opisane u tekstu. Jedinjenja su pripremana u skladu sa reakcionim šemama koje su opisane u tekstu. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti u šemama su definisani kao što je u prethodnom tekstu.
Sintetičke metode:
[0103] Jedinjenja predmetnog pronalaska su definisana u patentnom zahtevu 1. Sintetičkim metodama koje su date ovde uglavnom prethode njihove odgovarajuće sintetičke šeme. Tamo gde se procedura za intermedijer ili primer odnosi na analognu proceduru za analogni intermedijer ili primer, takva referenca uključuje proceduru za taj analogni intermedijer ili primer, povezanu sintetičku šemu kao i procedure i šeme korišćene za sintezu analognog intermedijera ili primera.
[0104] Jedinjenja formule I, Ia-Ii i IIa-d se mogu pripremati putem metoda opisanih u nastavku teksta, zajedno sa sintetičkim metodama poznatim u struci organske hemije, ili modifikacije i derivatizacije koje su poznate onima sa uobičajenim znanjem iz struke. Polazni materijali koji su korišćeni ovde su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti rutinskim metodama poznatim u struci [kao one metode otkrivene u standardnim referentnim knjigama kao što su Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience); ili the Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-Interscience)]. Poželjne metode uključuju, ali se ne ograničavaju na, one opisane u nastavku teksta.
[0105] Tokom bilo koje od sintetičkih sekvenci u nastavku može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od predmetnih molekula. To se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, koje su ovde inkorporirane referencom.
[0106] Jedinjenja formule I, Ia-Ii i IIa-d, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, se mogu pripremiti u skladu sa reakcionim šemama razmatranim u nastavku teksta i korišćenjem uobičajenih znanja iz struke. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti u šemama su definisani kao u prethodnom tekstu. Izolacija i prečišćavanje produkta se postiže standardnim postupcima, koji su poznati hemičaru uobičajenog znanja.
[0107] Kada je referisano na opštu ili primernu sintetičku proceduru, neko sa znanjem iz struke može lako utvrditi odgovarajuće reagense, ukoliko nije naznačeno, ekstrapolirajući iz opštih ili primernih procedura. Neke od opštih procedura su date kao primeri za opšte pripremanje jedinjenja. Osoba sa iskustvom u struci može lako prilagoditi takve procedure sintezi drugih određenih jedinjenja. Reprezentacija nesupstituisane pozicije u strukturama prikazanim ili referisanim u opštim procedurama je zbog pogodnosti i ne isključuje supstituciju kao što je opisano u tekstu. Za specifične grupe koje mogu biti prisutne, ili kao grupe u opštim procedurama ili kao opcioni supstituenti koji nisu prikazani, uputite se na opise u ostatku ovog dokumenta, uključujući patentne zahteve i dataljan opis.
[0108] Generalna procedura za sintezu jedinjenja formule I, Ia-Ii i IIa-d je prikazana u opštoj šemi, u nastavku.
1
[0109] Gde su A, B<1>, B<2>, L<1>, X, R<2>, R<3>i R<4>kao što je prethodno definisano za jedinjenje formula I, Ia-Ii i IIa-d a LG je jednako odgovarajućoj odlaznoj grupi kao što je triflat, mezilat, tozilat, HATU, Cl, Br ili I.
[0110] U uobičajenom pripremanju jedinjenja formula I, Ia-Ii i IIa-d, jedinjenje formule (a) je reaktovano pod Suzuki kuplujućim uslovima sa pogodnom boronskom kiselinom. Pogodni uslovi uključuju, ali se ne ograničavaju na, tretiranje jedinjenja formule (a) sa pogodnom bazom, kao što je Cs2CO3ili K2CO3, i pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd(dppf)Cl2·DCM. Pogodni rastvarači za korišćenje u gore pomenutoj sintezi uključuju 1,4-dioksan, vodu, DME i njihove smeše. Smeša je degazovana sa azotom šest puta i refluksovana tokom približno 16 sati pod atmosferom azota kako bi se dobilo jedinjenje formule (b). Gore pomenut proces je izvršen pri temperaturama između oko 50° C i oko 150° C. Poželjno, reakcija je izvršena pri oko 100° C. Gore pomenuti postupak je poželjno izveden pri ili približno atmosferskom pritisku iako se mogu koristiti i viši ili niži pritisci po želji. Poželjno su korišćene suštinski ekvimolarne količine reaktanata iako se takođe mogu koristiti i veće ili manje količine po želji.
[0111] Jedinjenje formule (b) je reaktovano sa pogodnom boronskom kiselinom pod Suzuki kuplujućim uslovima. Pogodni uslovi uključuju, ali se ne ograničavaju na, tretiranje jedinjenja formule (b) sa pogodnom bazom, kao što je Cs2CO3ili K2CO3, i pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd(dppf)Cl2·DCM ili Pd(PPh3)4. Pogodni rastvarači za korišćenje u gore pomenutoj sintezi uključuju 1,4-dioksan, vodu, DME i njihove smeše. Smeša je degazovana sa azotom šest puta i refluksovana tokom približno 5 sati pod atmosferom azota kako bi se dobilo jedinjenje formule (c). Gore pomenut postupak je sproveden pri temperaturama između oko 40° C i oko 120° C. Poželjno, reakcija je sprovedena pri oko 90° C. Gore pomenut postupak je poželjno sproveden pri ili približno atmosferskom pritisku iako se mogu koristiti i niži ili viši pritisci po želji. Poželjno su korišćene suštinski ekvimolarne količine reaktanata iako se mogu koristiti i veće ili manje količine po želji.
[0112] Jedinjenje formule (c) je reaktovano pod atmosferom vodonika sa paladijumom na ugljeniku, poželjno degazujući smešu sa vodonikom oko 6 puta. Pogodni rastvarači za korišćenje u gore pomenutoj sintezi uključuju etil acetat i metanol. Gore pomenut postupak je izvršen pri temperaturama između oko 10° C i oko 60° C, ili poželjno pri ambijentalnoj temperaturi, kako bi se dobilo jedinjenje formule (d). Gore pomenut proces je poželjno izvršen pri ili približno atmosferskom pritisku iako se mogu koristiti i viši ili niži pritisci po želji. Poželjno su korišćene suštinski ekvimolarne količine reaktanata iako se mogu koristiti veće ili manje količine po želji.
[0113] Jedinjenje formule (d) je reaktovano sa pogodnim akriloil hloridom sa pogodnom bazom. Pogodne baze uključuju organske baze kao što su TEA ili DIPEA. Gore pomenut postupak je izvršen pri temperaturama između oko -10° C i oko ambijentalne temperature, ili poželjno pri 0° C, kako bi se dobilo jedinjenje formule (d). Gore pomenut postupak je poželjno izvršen pri ili približno atmosferskom pritisku iako se mogu koristiti i viši ili niži pritisci po želji. Poželjno su korišćene suštinski ekvimolarne količine reaktanata iako se mogu koristiti veće ili manje količine po želji.
1
Primeri: Pripremanje i intermedijeri
[0114]
[0115] 2-hloro-6-(3-nitrofenil)nikotinonitril (3). Rastvoru 3-nitrofenilboronska kiselina 2 (5,19 g, 30 mmol), Cs2CO3(19,56 g, 60 mmol) i 2,6-dihloronikotinonitrilu 1 (5,51 g, 33 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (100 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2·DCM (2,4 g, 3,0 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, zatim refluksovana tokom 16 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 20:1 do 3:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo žute boje (1,6 g, 21%).
[0116] 2-hloro-6-(3-nitrofenil)nikotinamid (4). Rastvoru 2-hloro-6-(3-nitrofenil)nikotinonitril 3 (259 mg, 1,0 mmol) i acetaldoksim (88 mg, 1,5 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (5 mL) je dodat CuCl2(15 mg, 0,1 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, zatim zagrevana do 90°C i mešana tokom 16 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo žute boje (240 mg, 84%). MS (ESI): m/z =277,9 [M+H]<+>.
[0117] 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (6). Rastvoru 2-hloro-6-(3-nitrofenil)nikotinamid 4 (240 mg, 0,87 mmol), Cs2CO3(567 mg, 1,74 mmol) i bifenil-4-ilboronska kiselina 5 (203 mg, 0,95 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (2,5 mL) je dodato Pd2(dba)3(80 mg, 0,09 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, zatim refluksovana tokom 16 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 150:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo žute boje (110 mg, sirovo).
[0118] 6-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (7). Rastvoru 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 6 (110 mg, 0,27 mmol) u etil acetatu (5 mL) je dodato Pd/C (10 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, zatim mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao ulja crvene boje (61 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 382,1 [M+H]<+>.
1
Primer 1 (referenca)
6-(3-akrilamidofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0119]
[0120] Rastvoru 6-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 7 (38 mg, 0,1 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) i akriloil hlorid 8 (9 mg, 0,1 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 71%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,36 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,72-7,97 (m, 7H), 7,49 (s, 1H), 7,33-7,52(m, 3H), 7,24(t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,9-7,13(m, 4H), 6,45 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), MS (ESI, metod A): m/z = 436,0 [M H]<+>, tR=1,553 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,0% (254nm).
1
[0121] 2,6-dihloronikotinamid (2). U 2,6-dihloronikotinonitril 1 (1,73 g, 10 mmol) je dodat conc H2SO4(10 mL) i voda (2 mL). Smeša je zagrevana do 90°C i mešana tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u ledenu vodu a zatim prilagođen na pH=8 sa amonijačnom vodom. Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (20 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo braon boje (1,4 g, 73%). MS (ESI): m/z = 191,1 [M+H]<+>.
[0122] 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (4). Rastvoru 2,6-dihloronikotinamid 2 (668 mg, 3,5 mmol), Cs2CO3(1,14 g, 7 mmol) i 4-fenoksifenilboronska kiselina 3 (749 mg, 3,5 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) je dodato Pd(dppf)Cl2·DCM (285 mg, 0,35 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, zatim refluksovana tokom 16 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 20:1 do 3:1 etar nafte/etil acetat (PE/EA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo žute boje (611 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 325,0 [M+H]<+>.
[0123] terc-butil-4-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (6). Rastvoru 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin 5 (232 mg, 0,75 mmol), K2CO3(207 mg, 1,50 mmol) i 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 4 (162 mg, 0,50 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) i vodi (1 mL) je dodat Pd(PPh3)4(115 mg, 0,10 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90°C i mešana tokom 5 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 70:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (232 mg, sirovo).
[0124] terc-butil 4-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (7). Rastvoru 4-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 6 (232 mg, 0,75 mmol) u etil acetatu (5 mL) je dodato Pd/C (10 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta a zatim mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao čvrstog tela braon boje (215 mg, 60% za dva koraka). MS (ESI): m/z = 474,1 [M+H]<+>.
[0125] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (Primer 2) (8). Rastvoru terc-butil 4-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat 7 (215 mg, 0,45 mmol) u suvom dihlorometanu (6 mL) je dodato TFA (2 mL), i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen na zasićen vodeni natrijum bikarbonat (30 mL) i etil acetat (20 mL). Organska faza je razdvojena, isušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 5:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (120 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 374,2 [M+H]<+>.
Primer 3
6-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0126]
[0127] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid 8 (26 mg, 0,07 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) i akriloil hlorid 9 (7 mg, 0,07 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 mg, 44%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,10- 7,01 (m, 4H), 6,60 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,03 (br, 2H), 1,80 (ddd, J = 25,5, 12,5, 4,2 Hz, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 428,0 [M H]<+>, tR=1,480 min. HPLC: 96,7% (214nm), 99,3% (254nm).
2
[0128] terc-butil 4-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (3). Rastvoru 2,6-dihloronikotinonitril 1 (519 mg, 3,0 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilat 2 (558 mg, 3,0 mmol) u etanolu (15 mL) je dodato K2CO3(636 mg, 6,0 mmol), i dobijen rastvor je refluksovan tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 5:1 do 2:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (600 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 345,1 [M Na]<+>.
[0129] 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (4). U terc-butil-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat 3 (600 mg, 10 mmol) je dodato H2SO4(conc., 5 mL) i voda (1 mL). Smeša je zagrevana do 90°C i mešana tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u ledenu vodu a zatim prilagođen na pH=8 sa amonijačnom vodom. Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (20 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo beličaste boje (420mg, 94%). MS (ESI): m/z = 241,0 [M H]<+>.
[0130] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (primer 4) (6). Rastvoru 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 4 (420 mg, 1,75 mmol), K2CO3(483 mg, 3,5 mmol) i 4-fenoksifenilboronska kiselina 5 (374 mg, 1,75 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) je dodato Pd(PPh3)4(231 mg, 0,20 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta a zatim zagrevana do 90°C i mešana tokom 5 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 70:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (260 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 375,0 [M H]<+>.
Primer 5
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0131]
[0132] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid 6 (59 mg, 0,16 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) i akriloil hlorid 7 (14 mg, 0,16 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg, 40%) kao čvrsto telo svetložute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,73 (s, 4H).MS (ESI, metoda A): m/z = 429,2 [M H]<+>, tR=1,454 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,0% (254nm).
[0133] 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (1). 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 1 je sintetisan korišćenjem istog gore navedenog postupka čime je dobijeno čvrsto telo žute boje (611 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 325,0 [M+H]<+>.
[0134] terc-butil-3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka analognog postupku koji je opisan za terc-butil 4-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat dobijeno kao čvrsto telo bele boje (300 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 458,2 [M+H]<+>.
[0135] terc-butil-3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)pirolidin-1-karboksilat (4). Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka analognog postupku opisanom za terc-butil 4-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat dobijeno kao čvrsto telo bele boje (240 mg, 45% za dva koraka). MS (ESI): m/z = 460,1 [M+H]<+>.
[0136] 2-(4-fenoksifenil)-6-(pirolidin-3-il)nikotinamid (5). Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka analognog postupku opisanom za 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid kao čvrsto telo bele boje (190 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 360,1 [M+H]<+>.
Primer 6
6-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0137]
[0138] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 3 kao čvrsto telo bele boje (18 mg, 29%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 9,5, 7,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 3H), 2,34 (dtd, J = 30,9, 12,6, 8,0 Hz, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 414,2 [M H]<+>, tR=1,421 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
[0139] terc-butil 4-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (3). Rastvoru 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 1 (130 mg, 0,4 mmol) i 4-nitrofenilboronska kiselina 2 (67 mg, 0,4 mmol) u DME (10 mL) / vodi (3 mL), je dodato K2CO3(110 mg, 0,8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0,04 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90°C i mešana tokom 5 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 70:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (60 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 412,1 [M+H]<+>.
[0140] 6-(4-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (4). Rastvoru terc-butil 4-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat 3 (60 mg, 0,15 mmol) u etil acetatu (5 mL) je dodato Pd/C (6 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, nakon čega je mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao čvrstog tela braon boje (42 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 382,0 [M+H]<+>.
Primer 7
6-(4-akrilamidofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0141]
[0142] Rastvoru 6-(4-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 4 (42 mg, 0,11 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) i akriloil hlorid 5 (10 mg, 0,11 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.5 mg, 10%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,17-8,11 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 3H), 7,69- 7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,47- 6,38 (m, 2H), 5,82-5,76 (m, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 435,9 [M H]<+>, tR=1,540 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,7% (254nm).
2
[0143] terc-butil 5-(trifluorometilsulfoniloksi)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (3). Rastvoru terc-butil 3-oksopiperidin-1-karboksilat 1 (495 mg, 5,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) u trogrloj boci je dodat litijum diizopropilamid (2,0M, 2,5 mL, 5,0 mmol) na - 78 °C. Nakon mešanja tokom 2 sata na -78 °C, dodat je rastvor trifluoro-Nfenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid 2 (1,8 g, 5,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), i rastvor je mešan tokom dodatnih 30 minuta na ovoj temperaturi, nakon čega je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 3 sata. Voda (30 mL) je dodata kako bi se ugasila reakcija, i rastvor je ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa etrom nafte kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (1,4 g, 85%).
[0144] terc-butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (5). Rastvoru 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) 4 (559 mg, 2,2 mmol), KOAc (588 mg, 6,0 mmol) i terc-butil 5-(trifluorometilsulfoniloksi)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 3 (662 mg, 2,0 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (10 mL) je dodato Pd(dppf)Cl2·DCM (326 mg, 0,4 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 85°C i mešana preko noći pod atmosferom azota. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 100:1 do 20:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (336 mg, 54%).
[0145] terc-butil-5-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (7). Rastvoru terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 5 (260 mg, 0,84 mmol), Cs2CO3(456 mg, 1,4 mmol) i 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 6 (227 mg, 0,7 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodato Pd(dppf)Cl2·DCM (57 mg, 0,07 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90°C i mešana preko noći pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 100:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (240 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 472,2
[M H]<+>.
[0146] terc-butil 3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (8). Rastvoru terc-butil 5-(5 karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 7 (240 mg, 0,5 mmol) u etil acetatu (5 mL) je dodato Pd/C (24 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, a zatim mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao čvrsto telo braon boje (230 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 474,2 [M H]<+>.
[0147] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-3-il)nikotinamid (9). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat 8 (150 mg, 0,32 mmol) u suvom dihlorometanu (6 mL) je dodato TFA (2 mL), i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen na zasićen vodeni natrijum bikarbonat (30 mL) i etil acetat (20 mL). Organska faza je razdvojena, isušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirov ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 5:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (77 mg, 71%). MS (ESI): m/z =374,2 [M H]<+>.
Primer 8
6-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0148]
[0149] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-3-il)nikotinamid 9 (19 mg, 0,05 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) i akriloil hlorid 10 (5 mg, 0,05 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 mg, 34%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 16,6, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,75-5,60 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,89-4,55 (m, 1H), 4,30-3,90 (m, 1H), 3,50 (t, J = 12,2 Hz, 0,5H), 3,24-3,06 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 12,2 Hz, 0,5H), 2,13 (s, 1H), 1,87 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 428,0 [M H]<+>, tR=1,526 min., HPLC: 93,3% (214nm), 99,8% (254nm).
[0150] terc-butil 1-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-ilkarbamat (3). Rastvoru 2,6-dihloronikotinonitril 1 (346 mg, 2,0 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat terc-butil piperidin-4-ilkarbamat 2 (400 mg, 2,0 mmol) i K2CO3(552 mg, 4,0 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa i mešana tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 do 5:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (470 mg, 70%). MS (ESI, metoda A): m/z = 337,2 [M H].<+>
[0151] 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-hloronikotinamid (4). Rastvoru terc-butil 1-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-ilkarbamat 3 (470 mg, 1,4 mmol) su dodati H2SO4(conc., 5 mL) i voda (1 mL). Smeša je zagrevana do 90°C i mešana tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u ledenu vodu a zatim prilagođen na pH=8 sa amonijačnom vodom. Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (10 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (340 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 255,0 [M H]<+>.
[0152] 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (6). Rastvoru 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-hloronikotinamid 4 (51 mg, 0,2 mmol), K2CO3(55 mg, 0,4 mmol) i 4-fenoksifenilboronska kiselina 5 (43 mg, 0,2 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) je dodato Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0,02 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90°C i mešana tokom 5 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom
2
hromatografijom eluiranjem sa 70:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (24 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 389,2 [M H]<+>.
Primer 9 (referenca)
6-(4-akrilamidopiperidin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0153]
[0154] Rastvoru 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 6 (62 mg, 0,16 mmol) u DCM (5 mL) su dodati TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) i akriloil hlorid 7 (15 mg, 0,16 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (14 mg, 20%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,44 (d, J =13,4 Hz, 2H), 4,24-4,08 (m, 1H), 3,08 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,47 (dt, J = 11,3, 6,1 Hz, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 443,2 [M H]<+>, tR=1,434 min., HPLC: 99,1% (214nm), 99,3% (254nm).
[0155] terc-butil 1-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat (3). Rastvoru 2, 6-dihloronikotinonitril 1 (346 mg, 2,0 mmol) u etanolu (10 mL) su dodati terc-butil piperidin-4-ilkarbamat 2 (372 mg, 2,0 mmol) i K2CO3(552 mg, 4,0 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa i mešana tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 do 5:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (365 mg, 57%). MS (ESI, metoda A): m/z = 345,1 [M Na]<+>.
[0156] 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-hloronikotinamid (4). U terc-butil 1-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il) pirolidin-3-ilkarbamat 3 (357 mg, 1,1 mmol) su dodati H2SO4(conc., 5 mL) i voda (1 mL). Smeša je zagrevana do 90°C i mešana tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u ledenu vodu, a zatim prilagođen na pH=8 sa amonijačnom vodom. Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (10 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo braon boje (192 mg, 72%). MS (ESI, metoda A): m/z = 241,0 [M H]<+>.
[0157] 6-(3-aminopirolidin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (6). Rastvoru 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-
2
hloronikotinamid 4 (192 mg, 0,79 mmol), K2CO3(220 mg, 1,6 mmol) i 4-fenoksifenilboronska kiselina 5 (171 mg, 0,8 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) je dodato Pd(dppf)Cl2(69 mg, 0,08 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90°C i mešana tokom 5 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 70:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (92 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 375,2 [M H]<+>.
Primer 10 (referenca)
6-(3-akrilamidopirolidin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0158]
[0159] Rastvoru 6-(3-aminopirolidin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 6 (92 mg, 0,25 mmol) u DCM (5 mL) su dodati TEA (0,14 mL, 1,0 mmol) i akriloil hlorid 7 (23 mg, 0,25 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (58 mg, 54%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 12,6, 8,3 Hz, 4H), 6,40-6,25 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J =11,2, 6,0 Hz, 1H), 3,75-3,40 (m, 4H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 429,0 [M H]<+>, tR=1,443 min., HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
Primer 11 (referenca)
1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0160]
[0161] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 12 (referenca)
1-(1-akriloilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
2
[0163] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 13 (referenca)
1-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0164]
[0165] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 14 (referenca)
1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0166]
2
[0167] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
[0168] terc-butil 3-(toziloksi)azetidin-1-karboksilat (2). Rastvoru terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat 1 (2,0 g, 11,5 mmol) u piridinu (25 mL) je dodato TsCl (2,64 g, 13,8 mmol), i dobijen rastvor je mešan tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen i sirov ostatak je prečišćen silika gel kolonom, eluiranjem sa 5:1 etar nafte/etil acetat kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,2 g, 85%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 350,0 [M+Na]<+>.
[0169] Etil-1-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (4). Rastvoru tercbutil 3-(toziloksi)azetidin-1-karboksilat 2 (1,3 g, 3,88 mmol) i CsCO3(2,12 g, 6,48 mmol) u DMF (25 mL) je dodat etil 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 3 (1,0 g, 3,24 mmol), i dobijen rastvor je mešan tokom 16 sati na 100°C. Rastvarač je uparen i sirov ostatak je prečiščen silika gel kolonom eluiranjem sa 3:1 etar nafte/etil acetat kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,39 g, 93%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 464,0 [M+H]<+>.
[0170] 1-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (5). Rastvoru etil 1-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 4 (1,39 g, 3,0 mmol) u EtOH (20 mL) i vodi (2 mL) je dodat LiOH (630 mg, 15,0 mmol), i dobijen rastvor je mešan tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, ostatak je rastvoren u vodi (5 mL) i dobijen rastvor je zakiseljen sa 2 N hlorovodonične kiseline na pH=6. Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (15 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,2 g, 92%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 436,0 [M+H]<+>.
[0171] terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (6). Rastvoru 1-(1-(tercbutoksikarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 5 (800 mg, 1,84 mmol), NH4Cl (120 mg, 2,21 mmol) i HATU (1,04 mg, 2,76 mmol) u suvom DMF (10 mL) je dodato DIPEA (957 mg, 7,36 mmol), i dobijen rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan, razblažen sa etil acetatom (30 mL) i ispran sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom eluiranjem sa 40:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (700 mg, 82%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 435,0 [M+H]<+>.
[0172] 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (7). Rastvoru 3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat 6 (700 mg, 1,61 mmol) u DCM (20 mL) je dodat koncentrovan HCl (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (600 mg, 100%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 335,0 [M H]<+>.
Primer 15 (referenca)
1-(1-akriloilazetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0173]
2
[0174] Rastvoru 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid 7 (300 mg, 0,81 mmol) u suvom DCM (15 mL) su dodati DIEA (316 mg, 2,43 mmol) i akriloil hlorid (88 mg, 0,97 mmol) na 0°C, i dobijen rastvor je mešan na 0°C tokom 10 minuta. Dodata je voda (10 mL) kako bi se ugasila reakcija. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (ACN-H2O = 20-70, 0,1%FA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg, 51%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 5H), 6,43-6,34 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,38-5,29 (m, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H). MS (ESI, Metoda A): m/z = 389,1 [M H]<+>, tR= 1,374 min. HPLC: 99,7% (214nm), 99,7% (254nm).
Primer 16 (referenca)
1-(4-akrilamidofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0175]
[0176] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 17 (referenca)
1-(3-aminofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0177]
[0178] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 18 (referenca)
1-(3-akrilamidofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0179]
[0180] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 19 (referenca)
(S)-1-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0181]
[0182] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
Primer 20 (referenca)
(R)-1-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0183]
[0184] Pogledati šeme primera 34 i povezane eksperimentalne procedure i podatke opisane u nastavku.
1
[0185] 2,4-dihloropirimidin-5-karbonil hlorid (2). Rastvoru 2,4-dihidroksipirimidin-5-karboksilna kiselina (5,0 g, 32,0 mmol) u POCl3(50 mL) je dodato PCl5(23,9 g, 115,2 mmol), i dobijen rastvor je zagrevan do 115 °C i mešan tokom 12 sati. Rastvarač je uparen i sirov ostatak je razblažen sa etil acetatom (100 mL). Čvrsto telo je filtrirano i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (6,2 g, 92%).
[0186] 2,4-dihloropirimidin-5-karboksamid (3). Rastvoru 2,4-dihloropirimidin-5-karbonil hlorid (6,2 g, 29,3 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) je ukapavanjem na 0 °C dodat amonijak (1,0 g, 58,3 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL), i dobijen rastvor je mešan tokom 12 sati na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom (50 mL) i isprana sa vodom (2 x 80 mL) i slanim rastvorom (2 x 80 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (4,5 g, 80%). MS (ESI): m/z = 191,8 [M H]<+>.
[0187] 2-hloro-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-5-karboksamid (4). Rastvoru 4-fenoksifenilboronska kiselina (1,0 g, 4,7 mmol), K2CO3(1,4 g, 10,4 mmol) i 2,4-dihloropirimidin-5-karboksamid (1,0 g, 5,2 mmol) u 1,4-dioksanu (24 mL) i vodi (3 mL) je dodato Pd(dppf)Cl2(380 mg, 0,52 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 60 °C i mešana tokom 3 sata pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u vodu (50 mL), i zatim ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 100 : 1 dihlorometan/metanol kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo braon boje (410 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 325,9 [M H]<+>.
[0188] terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (6). Rastvoru 2-hloro-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-5-karboksamid 4 (410 mg, 1,26 mmol), K2CO3(521,6 mg, 3,78 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 5 (583 mg, 1,89 mmol) u DME (30 mL) i vodi (5 mL) je dodat Pd(PPh3)4(146 mg, 0,126 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 85 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 80 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo braon boje (420 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 472,8 [M H]<+>.
[0189] terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)piperidin-1-karboksilat (7). Rastvoru terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 6 (100 mg, 0,212 mmol) u etil acetatu (5 mL) je dodat Pd/C (20 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, nakon čega je mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao čvrstog tela braon boje (96 mg). MS (ESI): m/z = 474,8 [M+H]<+>.
[0190] 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksamid (8). Rastvoru terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il) piperidin-1-karboksilat 7 (96 mg, sirovo) u suvom dihlorometanu (2 mL) je dodato TFA (2 mL), i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen na zasićen vodeni natrijum bikarbonat (30 mL) i etil acetat (20 mL). Organska faza je razdvojena, isušena
2
nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 5 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (70 mg, 88% za dva koraka). MS (ESI): m/z = 374,9 [M+H]<+>.
Primer 21 (referenca)
2-(1-akriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-5-karboksamid
[0191]
[0192] Rastvoru 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-karboksamid 8 (70 mg, 0,187 mmol) u DCM (3 mL) su dodati TEA (56,7 mg, 0,56 mmol) i akriloil hlorid (25,3 mg, 0,28 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 63%) kao čvrsto telo svetožute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,16-7,04 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,37-3,19 (m, 2H), 2,89 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 2H). MS (ESI, metoda F): m/z = 428,8 [M H]<+>, tR=1,407 min., HPLC: 99,8% (214nm), 99,6% (254nm).
[0193] 1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il trifluorometansulfonat (2). Rastvoru terc-butil 3-oksopirolidin-1-karboksilat 1 (5,0 g, 27,0 mmol) u tetrahidrofuranu (130 mL) u trogrloj boci je dodat litijum diizopropilamid (2,0M, 16,2 mL, 32,4 mmol) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 2 sata na -78 °C, dodat je rastvor trifluoro-Nfenil-N-(trifluorometilsulfonil) metansulfonamid (10,1 g, 28,4 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), i rastvor je mešan tokom dodatnih 30 minuta na ovoj temperaturi, a zatim zagrejan na sobnu temperaturu i mešan tokom 3 sata. Voda (30 mL) je dodata kako bi ugasila reakciju, i rastvor je ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 200 mL). Organski slojevi su spojeni, isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa etrom nafte kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (4,2 g, 49%). MS (ESI): m/z = 318,1 [M H]<+>.
[0194] terc-butil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat (3). Rastvoru bis(pinakolato)diboron (4,0 g, 15,9 mmol), KOAc (2,59 g, 26,4 mmol) i 1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il trifluorometansulfonat 2 (4,2 g, 13,2 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(965 mg, 1,32 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 85 °C i mešana preko noći pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom, eluiranjem od 100 : 1 do 20 : 1 etar nafte/etil acetat kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (1,2 g, 31%). MS (ESI): m/z = 296,1 [M H]<+>.
[0195] terc-butil-3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat (5). Rastvoru terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat 3 (136 mg, 0,46 mmol), K2CO3(127 mg, 0,92 mmol) i 2-hloro-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-5-karboksamid 4 (100 mg, 0,31 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) je dodat Pd(PPh3)4(35,5 mg, 0,031 mmol) pod atmosferom azota. Smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 70 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (90 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 458,8 [M H]<+>.
[0196] terc-butil-3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)pirolidin-1-karboksilat (6). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat 5 (90 mg, 0,20 mmol) u etil acetatu (3 mL) i MeOH (3 mL) je dodat Pd/C (20 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, a zatim mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao čvrstog tela braon boje (80 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 461,1 [M+H]<+>.
[0197] 4-(4-fenoksifenil)-2-(pirolidin-3-il)pirimidin-5-karboksamid (7). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)pirolidin-1-karboksilat 6 (80 mg, 0,174 mmol) u suvom dihlorometanu (2 mL) je dodat TFA (2 mL), i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen na zasićen vodeni natrijum bikarbonat (30 mL) i etil acetat (20 mL). Organska faza je razdvojena, isušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (70 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 360,8 [M+H]<+>.
Primer 22 (referenca)
2-(1-akriloilpirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-5-karboksamid
[0198]
[0199] Rastvoru 4-(4-fenoksifenil)-2-(pirolidin-3-il)pirimidin-5-karboksamid 7 (70 mg, sirovo) u DCM (5 mL) su dodati TEA (59 mg, 0,58 mmol) i akriloil hlorid (26 mg, 0,29 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 25%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 6,55-6,47 (m, 1H), 6,39 (d, J = 16,8, Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 1H), 2,55-2,36 (m, 2H). MS (ESI, metoda F): m/z = 414,8 [M H]<+>, tR=1,382 min., HPLC: 99,0% (214nm), 98,4% (254nm).
4
[0200] terc-butil-3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat (3). Rastvoru terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat 1 (136 mg, 0,46 mmol), K2CO3(127,5 mg, 0,92 mmol) i 6-hloro-2-(4-fenoksifenil) nikotinamid 2 (100 mg, 0,31 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) i vodi (1 mL) je dodat Pd(PPh3)4(35,6 mg, 0,031 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 85 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 50 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (84 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 458,1 [M+H]<+>.
[0201] terc-butil 3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)pirolidin-1-karboksilat (4). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)-2H-pirol-1(5H)-karboksilat 3 (84 mg, 0,18 mmol) u etil acetatu (5 mL) i MeOH (5 mL) je dodat Pd/C (40 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, a zatim mešana tokom 12 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen do sirovog proizvoda kao čvrstog tela braon boje (80 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 459,8 [M+H]<+>.
[0202] 2-(4-fenoksifenil)-6-(pirolidin-3-il)piridin-3-karboksamid (5). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-6-(4-fenoksifenil)piridin-2-il)pirolidin-1-karboksilat 4 (80 mg, 0,17 mmol) u suvom dihlorometanu (2 mL) je dodato TFA (2 mL), i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen na zasićen vodeni natrijum bikarbonat (30 mL) i etil acetat (20 mL). Organska faza je razdvojena, isušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (70 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 359,9 [M+H]<+>.
Primer 23
6-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)piridin-3-karboksamid
[0203]
[0204] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(pirolidin-3-il)piridin-3-karboksamid 5 (70 mg, sirovo) u DCM (5 mL) su dodati TEA (59 mg, 0,58 mmol) i akriloil hlorid (26,4 mg, 0,29 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg, 25% za dva koraka) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,09 (m, 4H), 6,55-6,47 (m, 1H), 6,41 (d, J = 16,8, Hz, 1H), 5,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,65 (br, 1H), 5,45 (br, 1H), 4,14-3,96 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 2H), 2,55-2,36 (m, 2H). MS (ESI, metoda F): m/z = 413,8 [M H]<+>, tR=1,393 min., HPLC: 97,3% (214nm), 99,5% (254nm).
[0205] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-4-il)piridin-3-karbonitril (2). Rastvor terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)pirimidin-2-il)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,21 mmol) u POCl3(3 mL) je zagrevan do 100 °C i mešan tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u vodu (3 mL), i bazifikovana zasićenim vodenim NaHCO3na pH=10. Zatim je rastvor ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 60 mL). Organski slojevi su spojeni, isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen peparativnom TLC eluiranjem sa 8 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (10 mg, 13%). MS (ESI): m/z= 356,1 [M H]<+>.
Primer 24 (referenca)
6-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)piridin-3-karbonitril
[0206]
[0207] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-4-il)piridin-3-karbonitril 2 (10 mg, 0,028 mmol) u DCM (2 mL) su dodati TEA (8,5 mg, 0,084 mmol) i akriloil hlorid (3,8 mg, 0,042 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 mg, 44%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,25-4,18 (m, 1H), 3,12 (tt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H). MS (ESI, metoda F): m/z = 409,8 [M H]<+>, tR=1,669 min., HPLC: 98,7% (214nm), 98,8% (254nm).
[0208] terc-butil 4-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (3). Rastvoru 2,6-dihloronikotinonitril 1 (1,0 g, 5,78 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilat 2 (1,08 g, 5,78 mmol) u etanolu (20 mL) je dodat K2CO3(636 mg, 6,0 mmol). Dobijen rastvor je refluksovan tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem od 5:1 do 2:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (800 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 345,1 [M Na]<+>.
[0209] 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (4). U terc-butil-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat 3 (800 mg, 2,5 mmol) su dodati koncentrovan H2SO4(5 mL) i voda (1 mL). Smeša je zagrevana do 90°C i mešana tokom 40 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u ledenu vodu, a zatim prilagođen na pH=8 sa amonijačnom vodom. Precipitat je filtriran, ispran sa vodom (20 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasto čvrsto telo (580 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 241,1 [M H]<+>.
[0210] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (6). Rastvoru 6-hloro-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid 4 (580 mg, 2,41 mmol), Cs2CO3(2,35 g, 7,23 mmol) i 4-fenoksifenilboronska kiselina 5 (619 mg, 2,89 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) je dodato Pd2(dba)3(220 mg, 0,24 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (480 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 375,1 [M H]<+>.
Primer 25
(E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid
[0211]
[0212] Smeša 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid 6 (100 mg, 0,27 mmol), (E)-4-(dimetilamino)but-2-hidrohlorid enoične kiseline 7 (53 mg, 0,32 mmol), HATU (152 mg, 0,4 mmol) i DIPEA (172,5 mg, 1,34 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rastvor je sipan u vodu (50 mL), a zatim ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 23%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,3, 8,3 Hz, 4H), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 10H), 2,76 (s, 6H). MS (ESI, metoda F): m/z = 485,9 [M H]<+>, tR=1,249 min., HPLC: 93,3% (214nm), 93,0% (254nm).
[0213] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (3). Rastvoru terc-butil 4-(6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat 1 (300 mg, 0,93 mmol), K2CO3(385 mg, 2,79 mmol) i 4-fenoksifenilboronska kiselina 2 (297 mg, 1,39 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) i vodi (2 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(68 mg, 0,093 mmol) pod atmosferom azota. Smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (260 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 457,1 [M H]<+>.
[0214] 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)hidrohlorid nikotinske kiseline (4). U zapečaćenoj tubi od 20 mL je postavljen rastvor 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid 3 (140 mg, 0,31 mmol) u conc. HCl (5 mL). Smeša je zagrevana do 115 °C i mešana tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je koncentrovan pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasto čvrsto telo (120 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 376,1 [M H]<+>.
Primer 26 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)piridin-3-karboksilna kiselina
[0215]
[0216] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)hidrohlorid nikotinske kiseline 4 (120 mg, 0,32 mmol) u DCM (5 mL) su dodati TEA (162 mg, 1,6 mmol) i akriloil hlorid (35 mg, 0,38 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 11%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 80 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65-6,55(m, 2H), 6,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 8H). MS (ESI, metoda F): m/z = 429,8 [M H]<+>, tR=1,477 min., HPLC: 93,5% (214nm), 93,0% (254nm).
[0217] 4-(4-bromofenoksi)benzonitril (3). Smeša 4-bromofenol 1 (0,50 g, 2,9 mmol), 4-fluorobenzonitril 2 (0,28 g, 2,31 mmol), K2CO3(0,80 g, 5,8 mmol) i DMF (4 mL) je mešana na 115 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 100:1 naftni etar/EtOAc kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,59 g, 74%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 60 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 5,1, 4,7 Hz, 4H).
[0218] 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitril (4). Smeša 4-(4-bromofenoksi) benzonitril 3 (0,59 g, 2,15 mmol), bispinakolato diboron (1,09 g, 4,3 mmol), KOAc (0,63 g, 6,45 mmol), Pd(dppf)Cl2(0,157 g, 0,215 mmol) i DMF (3,5 mL) je degazovana sa N26 puta i zatim mešana pod refluksom tokom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 50:1 naftni etar/EtOAc kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,55 g, 79%) kao čvrsto telo bele boje.
[0219] 2-(4-(4-cijanofenoksi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (videti šemu 48) kao čvrsto telo žute boje (0,15 g, 37%). MS (ESI): m/z = 400,1 [M H]<+>.
Primer 27
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cijanofenoksi)fenil)nikotinamid
[0220]
[0221] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (40 mg, 23%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 17,8, 9,3 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,66-3,67 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 454,1 [M H]<+>, tR=1,685 (min).
HPLC: 97,1% (214nm), 99,7% (254nm).
[0222] 1-bromo-4-(cikloheksiloksi)benzen (3). Smeša 1-bromo-4-jodobenzen 1 (2,83 g, 10 mmol), cikloheksanol 2 (5,0 g, 50 mmol), cuI (0,381 g, 2,0 mmol), 1,10-fenantrolin (0,793 g, 4,0 mmol), Cs2CO3(8,15 g, 25 mmol) i toluen (5 mL) je mešana na 120 °C u zapečaćenoj tubi pod N2tokom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je isušen nad Na2SO4, koncentrovan pod vakumom i prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 20:1 naftni etar/EtOAc kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,17 g, 46%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,33 (m, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 3H), 1,45-1,25 (m, 3H).
[0223] 2-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitril (videti šemu 16) kao ulje braon boje (1,04 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40-4,25 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 4H), 1,48-1,23 (m, 14H).
[0224] 2-(4-(cikloheksiloksi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao guma braon boje (0,157 g, 41%). MS (ESI): m/z = 381,1 [M H]<+>.
Primer 28 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(cikloheksiloksi)fenil)nikotinamid
[0225]
[0226] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (61 mg, 34%).<1>H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 8H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,63-1,34 (m, 6H). MS (ESI, metoda A): m/z = 435,2 [M H]<+>,
4
tR=1,800 (min). HPLC: 98,2% (214nm), 98,5% (254nm).
[0227] 2-(3-metoksi-4-metilfenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (videti šemu 48) kao čvrsto telo braon boje (0,238 g, 58%). MS (ESI): m/z = 327,1 [M H]<+>.
Primer 29 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(3-metoksi-4-metilfenil)nikotinamid
[0228]
[0229] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (115 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75-3,78 (m, 8H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI, metoda A): m/z = 381,1 [M H]<+>, tR=1,513 (min). HPLC: 95,9% (214nm), 98,7% (254nm).
[0230] 2-(4-fluoro-3-metoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao guma braon boje (0,264 g, 72%). MS (ESI): m/z = 331,1 [M H]<+>.
Primer 30 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fluoro-3-metoksifenil)nikotinamid
[0231]
[0232] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (45 mg, 15%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, = 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,71 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 385,1 [M H]<+>, tR=1,527 (min). HPLC: 99,6% (214nm), 99,7% (254nm).
[0233] 5-bromo-2-fenoksipiridin (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-bromofenoksi)benzonitril (videti šemu 16) kao čvrsto telo žute boje (3,85 g, 81%).
[0234] 2-fenoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi) benzonitril (videti šemu 16) kao čvrsto telo žute boje (0,536 g, 90%).
[0235] 6’-fenoksi-6-(piperazin-1-il)-2,3’-bipiridin-3-karboksamid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao guma braon boje (0,14 g, 55%). MS (ESI): m/z = 376,1 [M H]<+>.
Primer 31 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-6’-fenoksi-2,3’-bipiridin-3-karboksamid
[0236]
[0237] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (50 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J= 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 430,1 [M H]<+>, tR=1,620 (min). HPLC: 95,1% (214nm), 96,2% (254nm).
4
[0238] 2-(4-bromofenoksi)piridin (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-bromofenoksi)benzonitril (videti šemu 16) kao čvrsto telo žute boje (2,83 g, 57%). MS (ESI): m/z = 250,1 [M H]<+>.
[0239] 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)piridin (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi) benzonitril (videti šemu 16) kao čvrsto telo braon boje (0,882 g, 74%). MS (ESI): m/z = 298,1 [M H]<+>.
[0240] 6-(piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)nikotinamid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (videti šemu 48) kao guma braon boje (0,198 g, 53%). MS (ESI): m/z = 376,0 [M H]<+>.
Primer 32 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-iloksi)fenil)nikotinamid
[0241]
[0242] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (41 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,4, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 430,1 [M H]<+>, tR=1,560 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
[0243] 2-(4-hlorofenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (videti šemu 48) kao guma braon boje (0,23 g, 72%).
Primer 33 (referenca)
6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-hlorofenil)nikotinamid
[0244]
[0245] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (50 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 371,0 [M H]<+>, tR=1,645 (min). HPLC: 95,1% (214nm), 95,3% (254nm).
4
[0246] Etil 3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat (2). Rastvoru dietil karbonat (14 g, 120 mmol) u toluenu (100 mL) je dodat NaH (60%, 4,7 g, 12 mmol) na 0 °C, i dobijen rastvor je zagrevan do 90 °C a zatim je ukapavanjem tokom 30 minuta dodavan rastvor 1-(4-fenoksifenil)etanon 1 (10 g, 47 mmol) u toluenu (50 mL), i rastvor je refluksovan tokom 20 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je AcOH/H2O (55 mL/275 mL). Toluen je uklonjen pod vakumom i sirov ostatak je razblažen sa vodom (500 mL). Zatim je smeša ekstraktovana sa dihlorometanom (4 x 800 mL). Organski slojevi su spojeni, isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 9:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (11,5 g, 79%). MS (ESI): m/z = 285,0 [M H]<+>.
[0247] Etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fenoksibenzoil)akrilat (3). Rastvor etil 3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 2 (9,6 g, 34 mmol) u DMA-DMF (100 mL) je mešan na 100 °C tokom 1 sata. Dobijen rastvor je koncentrovan pod visokim vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (12 g, 100%) kao gusto ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 340,1 [M H]<+>.
[0248] Etil 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (4). Rastvoru etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fenoksibenzoil)akrilat 3 (6 g, 17 mmol) u etanolu (30 mL) je dodat hidrazin hidrat (875 mg, 17 mmol), i dobijen rastvor je zagrevan do 85 °C i mešan tokom 3 sata. Rastvarač je uparen i sirov ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 4:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (4,3 g, 78%). MS (ESI): m/z = 309,0 [M H]<+>.
[0249] Etil-1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (6c). Cs2CO3(1,08 g, 3,3 mmol) je dodato rastvoru etil 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 4 (500 mg, 1,6 mmol) i terc-butil 3-(toziloksi)pirolidin-1-karboksilat 5c (1,1 g, 3,2 mmol) u DMF (20 mL) i dobijena smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakumom i sirov ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 DCM/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (780 mg, 100%) kao bezbojno gusto ulje. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]<+>.
[0250] Slični postupci su korišćeni za pripremanje sledećih jedinjenja: 6a, 6b, 6d, 6g, 6h.
[0251] terc-butil-3-(4-(etoksikarbonil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (6a), gusto bezbojno ulje, 340 mg, 36%. MS (ESI): m/z = 492,1 [M H]<+>.
4
[0252] terc-butil-4-(4-(etoksikarbonil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (6b), gusto ulje, 557 mg, 71%. MS (ESI): m/z = 492,1 [M H]<+>.
[0253] Etil-1-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (6d), čvrsto telo bele boje, 1,7 g, 61%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]<+>.
[0254] (S)-etil-1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (6g), bezbojno ulje, 1,5 g, 99%. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]<+>.
[0255] (R)-etil-1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (6h), ulje žute boje, 2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]<+>.
[0256] Etil 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (6e). Rastvoru etil 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 4 (300 mg, 1,0 mmol) i 1-fluoro-4-nitrobenzen 5e (140 mg, 1,0 mmol) u 1-metil-2-pirolidonu (8 mL) je dodat cezijum karbonat (950 mg, 3,0 mmol), i dobijen rastvor je zagrevan do 130 °C i mešan tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 4:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo žute boje (290 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 430,1 [M H]<+>.
[0257] Slični postupci su korišćeni za pripremanje jedinjenja 6f: etil 1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1Hpirazol-4-karboksilat (6f), čvrsto telo žute boje , 290 mg, 40%. MS (ESI): m/z = 430,1 [M H]<+>.
[0258] 1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7c). Rastvoru etil 1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH- pirazol-4-karboksilat 6c (390 mg, 0,8 mmol) u EtOH (8 mL) je dodat 1N LiOH/H2O (4 mL). Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 1 sata. Zatim je rastvoru dodavano 1N HCl/H2O do pH=4-5, i koncentrovan je kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (690 mg, sirovo) kao čvrsto telo bele boje zadovoljeno LiCl solju. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]<+>.
[0259] Slični postupci su korišćeni za pripremanje sledećih jedinjenja: 7a, 7b, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h.
[0260] 1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7a), čvrsto telo bele boje, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]<+>.
[0261] 1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7b), čvsto telo žute boje, 525 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]<+>.
[0262] 1-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7d), čvrsto telo žute boje, 300 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 436,1 [M H]<+>.
[0263] 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7e), čvrsto telo bele boje, 280 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 402,1 [M H]<+>.
[0264] 1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7f), ulje žute boje, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 402,1 [M H]<+>.
[0265] (S)-1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7g), pena žute boje, 1,2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]<+>.
[0266] (R)-1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (7h), ulje žute boje, 1,2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]<+>.
[0267] Terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (8c). Rastvoru 1-(1-(tercbutoksikarbonil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 7c (630 mg, sirovo, 0,67 mmol) u DMF (20 mL) je dodat HATU (510 mg, 1,33 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i dobijen rastvor je produvavan sa NH3gasom tokom 10 minuta. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvor je koncentrovan pod visokim vakumom i sirov ostatak je razblažen sa DCM (50 mL), ispran sa vodom (3 x 20 mL), isušen nad Na2SO4, koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 100:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg, 33%) kao bezbojna pena. MS (ESI): m/z = 471,2 [M Na]<+>.
[0268] Slični postupci su korišćeni za pripremanje sledećih jedinjenja: 8a, 8b, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (8a), bezbojno ulje, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 463,1 [M H]<+>.
[0269] terc-butil-4-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (8b), čvrsto telo žute boje, 320 mg, 63%. MS (ESI): m/z = 463,1 [M H]<+>.
[0270] terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (8d), čvrsto telo žute boje, 300 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 435,1 [M H]<+>.
[0271] 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (8e), čvrsto telo žute boje, 230 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 401,1 [M H]<+>.
[0272] 1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (8f), čvrsto telo žute boje, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 401,0 [M H]<+>.
[0273] (S)-terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (8g), čvrsto telo bele boje, 1,2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 449,0 [M H]<+>.
[0274] (R)-terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (8h), čvrsto telo bele boje, 960 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 449,0 [M H]<+>.
[0275] 3-(4-fenoksifenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid. Rastvoru terc-butil 3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat 8c (120 mg, 0,27 mmol) u DCM (10 mL) je dodat 6 N HCl/EtOH (5 mL, 30 mmol), mešano je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dobijen rastvor je koncentrovan pod visokim vakumom
4
i sirov ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (86 mg, 91%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 5,32-5,27 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 3H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H). MS (ESI, Metoda A): m/z = 349,1 [M H]<+>, tR= 1,242 min. HPLC: 99,3% (214nm), 99,5% (254nm).
[0276] Slični postupci su korišćeni za pripremanje sledećih jedinjenja: 9a, 9b, 9d, 9g, 9e, and 9f. 3-(4-fenoksifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (9a), čvrsto telo bele boje, 240 mg, 99%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 4H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,39-2,02 (m, 3H), 2,01-1,84 (m, 1H). MS (ESI, Metoda A): m/*z = 363,2 [M H]<+>, tR= 1,255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). ;[0277] 3-(4-fenoksifenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (9b), čvsto telo svetložute boje, 3,1 mg, 40%. ;<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 4H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,29-3,17(m, 2H), 2,42-2,23 (m, 4H). MS (ESI, Metoda A): m/z = 363,0 [M H]<+>, tR= 1,288 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). ;[0278] 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 14) (9d), čvrsto telo žute boje, 300 mg, 100%.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,20-8,14 (m, 1H), 7,82-7,66 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 4H), 5,52-5,40 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 4H). MS (ESI, Metoda A): m/z = 335,1 [M H]<+>, tR= 1,235-1,255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). ;[0279] (S)-3-(4-fenoksifenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (9g), čvrsto telo bele boje, 90 mg, 83%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,25 (s, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,11-6,98 (m, 4H), 5,38-5,25 (m, 1H), 3,88-3,69 (m, 3H), 3,62-3,49 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H). MS (ESI, Metoda A): m/z = 349,1 [M H]<+>, tR= 1,219 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). ;[0280] (R)-3-(4-fenoksifenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (9h), ulje žute boje, 100mg, 100%. MS (ESI, Metoda A): m/z = 349,1 [M H]<+>. ;[0281] 1-(4-aminofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (9e). Rastvoru 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid 8e (200 mg, 0,50 mmol) u etanolu (8 mL) je dodat zasićen vodeni NH4Cl (4 mL), a zatim je u delovima dodavan cinkov prašak (260 mg, 4,0 mmol) tokom 5 minuta, a nakon toga dobijen rastvor je mešan tokom 10 sati na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i filtrat je razblažen sa etil acetatom (30 mL), i ispran sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo žute boje (150 mg, 81%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,47 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), ;[0282] 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (ESI, Metoda A): m/z = 371,1 [M H]<+>, tR= 1,468 min. HPLC: 97,8% (214nm), 98,0% (254nm). ;[0283] Sličini postupci su korišćeni za pripremanje jedinjenja 8f. ;[0284] 1-(3-aminofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (8f), čvrsto telo bele boje, 105 mg, 47%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,60 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,28-7,03 (m, 8H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 371,1 [M H]<+>, tR= 1,507 min. HPLC: 96,9% (214nm), 98,2% (254nm). ;[0285] 1-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 13, referenca)) (10c). ;Rastvoru 3-(4-fenoksifenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid 9c (43 mg, 0,12 mmol) i TEA (50 mg, 0,5 mmol) u DCM (10 mL) je dodat akriloil hlorid (22 mg, 0,24 mmol) i mešano na 75 °C tokom 1 sata, dobijen rastvor je koncentrovan i prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 35%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,03 (dd, J= 15,5, 8,3 Hz, 4H), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,32 (dd, J= 15,9, 4,0 Hz, 1H), 5,83-5,73 (m, 1H), 5,18-5,04 (m, 1H), 4,21-3,65 (m, 4H), 2,63-2,45 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 403,1 [M H]<+>, tR= 1,414 min. HPLC: 95,3% (214nm), 95,3% (254nm). ;[0286] Slični postupci su korišćeni za pripremanje sledećih jedinjenja: 10a, 10b, 10d, 10e, 10f, 10g i 10h. ;[0287] 1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 11, referenca) (10a). ;Čvrsto telo bele boje, 39 mg, 23%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 12,3, 8,4 Hz, 4H), 6,89-6,73 (m, 1H), 6,3-6,12 (m, 1H), 5,76 (dd, J = 25,5, 10,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,5 Hz, 0,5 H), 4,45-4,17 (m, 2H), 4,08 (d, J = 14,3 Hz, 0,5 H), 3,85-3,73 (m, 0,5 H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,27-3,14 (m, 0,5 H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 417,2 [M H]<+>, tR= 1,468 min. HPLC: 97,7% (214nm), 98,7% (254nm). ;[0288] 1-(1-akriloilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 12, referenca) (10b). ;Čvrsto telo bele boje, 4,7 mg, 20,8%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 12,2, 8,5 Hz, 4H), 6,84 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 16,8, 1,5 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 4,61-4,46 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,38 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 417,1 [M H]<+>, tR=1,421 min. HPLC: 97,5% (214nm), 97,8% (254nm). ;;;4 ;[0289] 1-(1-akriloilazetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (10d). Čvrsto telo bele boje, 19 mg, 18%.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,71 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 4H), 6,46-6,22 (m, 2H), 5,78 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 5,33 (td, J= 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,83-4,65 (m, 2H), 4,62-4,41 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 389,1 [M H]<+>, tR=1,388-1,401 min. HPLC: 95,1% (214nm), 96,1% (254nm). ;[0290] 1-(4-akrilamidofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 16, referenca) (10e). Čvrsto telo bele boje, 52 mg, 46%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 6H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,52-6,37 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 425,2 [M H]<+>, tR=1,521 min. HPLC: 97,3% (214nm), 97,0% (254nm). ;[0291] 1-(3-akrilamidofenil)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 18, referenca) (10f). Čvrsto telo bele boje, 24 mg, 24%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H), 7,20-7,13(m, 4H), 6,53-6,38(m, 2H), 5,83 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 425,1 [M H]<+>, tR=1,547 (min). HPLC: 97,6% (214nm), 98,6% (254nm). ;[0292] (S)-1-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 20, referenca) (10g). ;Čvrsto telo sive boje, 120 mg, 27%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,75-6,55 (m, 1H), 6,32 (ddd, J= 16,8, 4,8, 1,9 Hz, 1H), 5,86-5,72 (m, 1H), 5,21-5,03 (m, 1H), 4,22-4,07 (m, 1H), 4,05-3,67 (m, 3H), 2,64-2,43 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 403,2 [M H]<+>, tR= 1,421 min. HPLC: 99,0% (214nm), 99,0% (254nm). ;[0293] (R)-1-(1-akriloilpirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (primer 19, referenca) (10h). ;Čvrsto telo bele boje, 20 mg, 6%.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,17-6,92 (m, 5H), 6,71-6,56 (m, 1H), 6,34-6,25 (m, 1H), 5,80-5,72 (m, 1H), 5,18-5,02 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,02-3,65 (m, 3H), 2,62-2,45 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 403,1 [M H]<+>, tR= 1,409 min. HPLC: 95,0% (214nm), 97,0% (254nm). ;;; ;;; Primer 34 (referenca) ;;1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirolidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;;[0294] ;;; ;;; [0295] Rastvoru 4-(dimetilamino)but-2-enoična kiselina 11 (22 mg, 0,17 mmol) i HATU (98 mg, 0,26 mmol) u DMF (10 mL) su dodati 3-(4-fenoksifenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid 9c (šema 23) (60 mg, 0,17 mmol) i DIPEA ;;;4 ;(22 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je koncentrovan pod visokim vakumom i ostatak je razblažen u DCM (10 mL), ispran sa vodom (3 x 10 mL), isušen nad Na2SO4, koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, 37%) kao čvrsto telo braon boje.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73-7,56 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05-6,91 (m, 4H), 6,88-6,66 (m, 2H), 5,22-5,02 (m, 1H), 4,24-4,06 (m, 1H), 4,05-3,76 (m, 4,5H), 3,76-3,61 (m, 0,5H), 2,86 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,66-2,39 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 459,8 [M H]<+>, tR= 1,244 min. HPLC: 97,5% (214nm), 98,2% (254nm). ;;; ;;; [0296] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (2). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitril (videti šemu 16) kao čvrsto telo bele boje (10,2 g, 80%). ;[0297] 2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4). Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol 2 (1,0g, 4,5mmol), 3-fluorofenilboronska kiselina 3 (0,70 g, 5,0 mmol), Cu(OAc)2(1,0 g, 5,0 mmol), Et3N (2,75 g, 27,3 mmol), 4A molekularna sita (1 g) i CH2Cl2(15 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon toga je smeša koncentrovana pod vakumom i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 20:1 naftni etar/EtOAc kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,45 g, 32%) kao čvrsto telo bele boje. ;[0298] 2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao čvrsto telo bele boje (0,15 g, 41%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]<+>. ;;Primer 35 ;;6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)nikotinamid ;;[0299] ;;; ; [0300] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (50 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,93-6,75 (m, 5H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,84 -3,72 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 447,1 [M H]<+>, tR=1,746 (min). HPLC: 95,9% (214nm), 96,4% (254nm). ;;; ;;; [0301] 4-bromo-2-fluoro-1-fenoksibenzen (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (videti šemu 25) kao ulje žute boje (1,5 g, 21%). MS (ESI): m/z = 267,1 [M H]<+>. ;[0302] 2-(3-fluoro-4-fenoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitril (videti šemu 16) kao ulje žute boje (1,04 g, 73%). ;[0303] 2-(3-fluoro-4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao guma braon boje (0,194 g, 49%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]<+>. ;;Primer 36 ;;6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4-fenoksifenil)nikotinamid ;;[0304] ;;; ;;; [0305] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (38 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (m, 2H), 7,59 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,95-6,81 (m, 2H), 6,16 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,79-3,50 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 447,1 [M H]<+>, tR=1,753 (min). HPLC: 98,6% (214nm), 98,4% (254nm). ;;;1 ; ;;; [0306] 2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan (videti šemu 25) kao čvrsto telo bele boje (0,45 g, 32%). ;[0307] 2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao guma braon boje (0,18 g, 41%). ;Primer 37 ;6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)nikotinamid ;[0308] ;;; ;;; [0309] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (80 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,05 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,87-3,71 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 447,0 [M H]<+>, tR=1,739 (min). HPLC: 99,8% (214nm), 100% (254nm). ;;;2 ; ;;; [0310] 1-fluoro-2-(4-nitrofenoksi)benzen (3). Smeša 1-fluoro-4-nitrobenzen 1 (10,0 g, 70,8 mmol), 2-fluorofenol 2 (9,54 g, 85,0 mmol), Cs2CO3(34,6 g, 106 mmol) i DMF (80 mL) je zagrevana do 120 °C i mešana tokom 2 sata. Nakon što se ohladila na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa vodom (150 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (200 mL x 2). Spojena organska faza je isprana sa slanim rastvorom (100 mL x 3), isušena nad Na2SO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakumom. Ostatak je rekristalizovan iz MeOH (20 mL x 2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo svetložute boje (14,6 g, 88%). ;[0311] 4-(2-fluorofenoksi)benzenamin (4). Smeši 1-fluoro-2-(4-nitrofenoksi)benzen 3 (16,2 g, 69,3 mmol), zasićen vodeni NH4Cl rastvor (30 mL) i EtOH (150 mL) je polako dodato gvožđe u prahu (19,4 g, 347 mmol) i nakon toga dobijena smeša je zagrevana do 70 °C tokom 3,5 sata. Nakon što se ohladila na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (160 mL) i ispran sukcesivno sa vodom (100 mL x 2) i slanim rastvorom (100 mL x 2). Organska faza je isušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13,6 g, 96%) kao čvrsto telo žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35-7,28 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 2H), 6,64-6,56 (m, 2H), 4,99 (brs, 2H). ;[0312] 1-fluoro-2-(4-jodofenoksi)benzen (5). Smeša 4-(2-fluorofenoksi)benzenamin 4 (7,94 g, 39,1 mmol), CH2I2(29,0 g, 136,8 mmol) i CH3CN (120 mL) je zagrevana do 55 °C i zatim je dodat amil nitrit (11,6 g, 97,7 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 75 °C tokom 3,5 sata. Nakon što se ohladila na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa EtOAc i zatim isprana sukcesivno sa 10% Na2S2O3i slanim rastvorom. Organska faza je isušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana pod vakumom i prečišćena silika gel hromatografijom eluiranjem sa naftnim etrom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,12 g, 51%) kao ulje svetložute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,78-7,63 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,34-7,14 (m, 3H), 6,87-6,74 (m, 2H). ;[0313] 2-(4-(2-fluorofenoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)benzonitril (videti šemu 16) kao ulje žute boje (0,40 g, 13%). ;[0314] 2-(4-(2-fluorofenoksi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (9). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao čvrsto telo bele boje (0,16 g, 31%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]<+>. ;;Primer 38 ;;6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoksi)fenil)nikotinamid ;;[0315] ; ;;; [0316] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (28 mg, 24%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 4H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,89-3,71 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 447,1 [M H]<+>, tR=1,723 (min). HPLC: 98,6% (214nm), 98,8% (254nm). ;;; ;;; [0317] 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (2). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (videti šemu 25) kao čvrsto telo bele boje (4,1 g, 66%). MS (ESI): m/z = 239,2 [M H]<+>. ;[0318] 2-(2-fluoro-4-fenoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (videti šemu 25) kao čvrsto telo bele boje (2,1 g, 39%). ;[0319] 2-(2-fluoro-4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao čvrsto telo braon boje (0,105 g, 21%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]<+>. ;Primer 39 ;6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoksifenil)nikotinamid ;[0320] ;;;4 ; ;;; [0321] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (78 mg, 65%).<1>H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 447,0 [M H]<+>, tR=1,770 (min). HPLC: 96,5% (214nm), 96,9% (254nm). ;;; ;;; [0322] terc-butil 2-karbamoilpiperidin-1-karboailat (2). Rastvoru 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-2-karboksilna kiselina 1 (5,0 g, 21,8 mmol) u suvom THF (100 mL) je dodato TEA (3,30 g, 32,7 mmol), izobutil karbonohloridat (3,27 g, 23,99 mmol) na 0°C i dobijen rastvor je mešan tokom 20 minuta. NH3-H2O je dodato i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa zasićenim vodenim Na2CO3(2 x 20 mL) i zasićenom vodenom citričnom kiselinom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod (3,6 g, 72%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 173,0 [M - 55]<+>. ;[0323] terc-butil 2-karbamotioilpiperidin-1-karboksilat (3). Rastvoru terc-butil 2-karbamoilpiperidin-1-karboksilat 2 (2,0 g, 8,77 mmol) u suvom toluenu (20 mL) je dodat Lavesonov reagens (2,13 g, 5,26 mmol) pod atmosferom N2. Dobijen rastvor je mešan na 80°C tokom 16 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL) i isprana sa zasićenim vodenim (sat.aq.) Na2CO3(2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 4 : 1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (330 mg, 15%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 245,2 [M H]<+>. ;[0324] etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (5). Rastvor terc-butil 2-karbamotioilpiperidin-1-karboksilat 3 (60 mg, 0,239 mmol) i etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil) propanoat 4 (250 mg, 0,7 mmol) u EtOH (10 mL) je mešan tokom 2 sata na 60°C. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL) i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskmo hromatografijom eluiranjem sa 40 : 1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg, 34%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 509,3 [M H]<+>. ;[0325] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (6). Rastvor etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat 5 (120 mg, 0,263 mmol) u THF-H2O (1/1, 20 mL) i dodat LiOH (30 mg, 0,71 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 13 sati. Smeša je uparena i razblažena sa vodom (5 mL), i rastvor je zakiseljen sa 2 N hlorovodonične kiseline na pH = 4. Ostatak je ekstraktovan sa etil acetatom (EA) (3 x 30 mL), isušen i koncentrovan kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (110 mg, 100%) kao tečnost svetlocrvene boje. MS (ESI): m/z = 481,0 [M H]<+>. ;[0326] terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (7). Smeša 2-(1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina 6 (110 mg, 0,229 mmol), HATU (113 mg, 0,297 mmol), DIPEA (88 mg, 0,687 mmol) i suvog DMF (10 mL) je produvana sa NH3tokom 20 minuta, i dobijen rastvor je mešan tokom 3 sata na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC sa 3 : 2 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 75%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 480,1 [M H]<+>. ;[0327] 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-5-karboksamid (8). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat 7 (100 mg, 0,21 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TFA (2,5 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 3 sata. Smeša je razblažena sa vodom (2 x 150 mL) i ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 20 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2 x 150 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, 76%) kao ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 380,0 [M H]<+>. ;;Primer 40 (referenca) ;;2-(1-akriloilpiperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksamid ;;[0328] ;;; ;;; [0329] Rastvoru 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-5-karboksamid 8 (60 mg, 0,155 mmol) u suvom dihlorometanu (10 mL) su dodati TEA (19 mg, 0,21 mmol) i akriloil hlorid 9 (32 mg, 0,316 mmol), i dobijen rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodata je voda (10 mL) kako bi ugasila reakciju. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), isprana sa slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen preparativnom TLC sa 17:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (33 mg, 50%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (brs, 1H), 7,70 (brs, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,14-6,04 (m, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 4,65-4,62 (m, 0,5H), 4,15-4,04 (m, 0,5H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 0,5H), 3,26-3,14 (m, 1,5H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 433,8 [M H]<+>, tR=1,488 min. HPLC: 99,1% (214 nm), 99,2% (254 nm). ;;; ; [0330] terc-butil 3-karbamoilpirolidin-1-karboksilat (2). Rastvoru 1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilna kiselina 1 (5 g, 23,23 mmol) u suvom THF (100 mL) je dodat TEA (4,69 g, 46,46 mmol), izobutil karbonohloridat (3,8 g, 27,87 mmol) na 0°C i dobijen rastvor je mešan tokom 20 minuta. Dodato je NH3-H2O i mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa zasićenim (sat.) Na2CO3(2 x 20 mL) i zasićenom citričnom kiselinom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod (2,39 g, 49%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 159,0 [M H]<+>. ;[0331] terc-butil 3-karbamotioilpirolidin-1-karboksilat (3). Rastvoru terc-butil 3-karbamoilpirolidin-1-karboksilat 2 (0,76 g, 3,55 mmol) u suvom toluenu (20 mL) je dodat Lavesonov reagens (0,71 g, 1,77 mmol) pod N2atmosferom. Dobijen rastvor je mešan na 80°C tokom 16 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa zasićenim Na2CO3(2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 6 : 1 PE/EA kako bi se dobio naslovno jedinjenje (230 mg, 28%) kao ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 175,2 [M H]<+>. ;[0332] etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (5). Rastvor terc-butil 3-karbamotioilpirolidin-1-karboksilat 3 (360 mg, 0,1 mmol) i etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil) propanoat 4 (230 mg, 0,1 mmol) u EtOH (10 mL) je mešan tokom 2 sata na 60°C. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 30 : 1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 20%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 495,3 [M H]<+>. ;[0333] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (6). Rastvor etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5- karboksilat 5 (100 mg, 0,2 mmol) u THF-H2O (1/1, 20 mL) i dodat LiOH (84 mg, 2 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 13 sati. Smeša je uparena i razblažena sa vodom (5 mL), i rastvor je zakiseljen sa 2 N hlorovodonične kiseline na pH = 4. Ostatak je ekstraktovan sa EA (3 x 30 mL), isušen i uparen kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (95 mg, 100%) kao ulje crvene boje. MS (ESI): m/z = 411,0 [M H]<+>. ;[0334] terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (7). Smeša 2-(1-(tercbutoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina 6 (950 mg, 0,2 mmol), HATU (116 mg, 0,3 mmol), DIPEA (103 mg, 0,8 mmol) i suvog DMF (10 mL) je produvavana sa NH3tokom 20 minuta, i dobijen rastvor je mešan tokom 3 sata na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC sa 2 : 1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 75%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 466,1 [M H]<+>. ;[0335] terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (8). Rastvoru terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat 7 (70 mg, 0,15 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TFA (2,5 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 3 sata. Smeša je razblažena sa vodom (2 x 150 mL) i ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 20 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2 x 150 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncetrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg, 100%) kao ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 366,1 [M H]<+>. ;;Primer 41 (referenca) ;;2-(1-akriloilpirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksamid ;;[0336] ;;; ;;; [0337] U terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat 8 (65 mg, 0,15 mmol) u suvom dihlorometanu (10 mL) su dodati TEA (50 mg, 0,45 mmol) i akriloil hlorid 9 (20,4 mg, 0,225 mmol), i dobijen rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodata je voda (10 mL) kako bi se ugasila reakcija. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen preparativnom TLC sa 1 : 1 PE/EA čime je dobijeno naslovno jedinjenje (22 mg, 35%) kao čvrsto telo bele boje. NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (brs, 1H), 7,70 (brs, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 0,5H), 3,99-3,95 (m, 0,5H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1,5H), 3,503,47 (m, 0,5H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 0,5H), 2,18-2,13 (m, 0,5H). MS (ESI, metoda A): m/z = 419,8 [M H]<+>, tR=1,429 min. HPLC: 97,2% (214 nm), 97,5% (254 nm). ;;; ;;; [0338] etil 3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat (2). Smeši dietil karbonat (14 g, 120 mmol) i NaH (4,8 g, 120 mmol) u toluenu (100 mL) je ukapavanjem dodavan 1-(4-fenoksifenil)etanon 1 (10 g, 47 mmol) tokom 20 minuta. Dobijena smeša je refluksovana tokom 40 minuta. Nakon što se ohladila na sobnu temperaturu, ugašena je sa AcOH/H2O (6 mL/30 mL) a nakon toga razblažena sa EA (100 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je nanet na kolonu silika gela eluiranjem sa 20:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,5 g, 56%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 285,1 [M H]<+>. ;[0339] etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat (3). Smeši etil 3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 2 (6,55 g, 23,1 mmol) u dioksanu (100 mL) je ukapavanjem dodat Br2(3,69 g, 23,1 mmol) na 0 °C pod N2. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. To je imalo za rezultat sirovo naslovno jedinjenje (9,5 g, prekomerna težina) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 363,0/365,0 [M H]<+>. ;[0340] 1-terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-il)piperidin-1,3-dikarboksilat (4). Smeši etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 3 (1,0 g, 2,75 mmol) u CH3CN (20 mL) je ukapavanjem dodato DIEA (0,39 g, 3,0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela euliranjem sa 3:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,15 g, 82%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 412,1 [M H - Boc]<+>. ;[0341] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)oksazol-5-karboksilat (5). Smeša 1-terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-il)piperidin-1,3-dikarboksilat 4 (1,15 g, 2,25 mmol) i AcONH4(0,86 g, 11,23 mmol) u AcOH (20 mL) je mešana na 120 °C tokom 2 sata. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EA (50 mL), ispran sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. To je imalo za rezultat sirovo naslovno jedinjenje (0,85 g, sirovo) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]<+>. ;[0342] Etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksilat (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (videti šemu 37) kao ulje bledožute boje (0,35 g, 33%, dva koraka). MS (ESI): m/z = 437,0 [M H - 56]<+>. ;[0343] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksilna kiselina (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksilna kiselina (videti šemu 45) kao ulje žute boje (350 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 465,1 [M H]<+>. ;[0344] terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)oksazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (8). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 23) kao čvrsto telo bledožute boje (250 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 408,0 [M H - 56]<+>. ;[0345] 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)oksazol-5-karboksamid hidrohlorid (9). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (150 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 364,1 [M H]<+>. Primer 42 (referenca) ;2-(1-akriloilpiperidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksamid ;[0346] ;;; ;;; [0347] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u nastavku teksta u primeru 43 kao čvrsto telo bele boje (60 mg, 45%, četiri koraka).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 418,1 [M H]<+>, tR=1,488 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm). ;;; ; [0348] 1-terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-il)pirolidin-1,3-dikarboksilat (2). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-il)piperidin-1,3-dikarboksilat (videti šemu 32) kao ulje bledožute boje (1,1 g, 80%). MS (ESI): m/z = 441,8 [M H - 56]<+>. ;[0349] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(pirolidin-3-il)oksazol-5-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)oksazol-5-karboksilat (videti šemu 32) kao ulje žute boje (0,80 g, sirovo). MS (ESI): m/z = 420,1 [M H 41]+. ;[0350] etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksilat (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (videti šemu 37) kao ulje bledožute boje (0,35 g, 33%, dva koraka). MS (ESI): m/z = 423,1 [M H - 56]<+>. ;[0351] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksilna kiselina (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksilna kiselina (videti šemu 45) kao ulje žute boje (350 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 395,0 [M H - 56]<+>. ;[0352] terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoaifenil)oksazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 23) kao čvrsto telo bledožute boje (250 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 394,1 [M H - 56]<+>. ;[0353] 4-(4-fenoksifenil)-2-(pirolidin-3-il)oksazol-5-karboksamid hidrohlorid (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1Hpirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (150 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 350,1 [M H]<+>. ;Primer 43 (referenca) ;;2-(1-akriloilpirolidin-3-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksamid ;;[0354] ;;; ;;; [0355] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 15 kao čvrsto telo bele boje (45 mg, 34%, četiri koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,69-6,55 (m, 1H), 6,19 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,90-3,65 (m, 3H), 3,64-3,55 (m, 0,5H), 3,53-3,45 (m, 0,5H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H). MS (ESI, metoda A): m/z = 404,1 [M H]<+>, tR=1,542 min. HPLC: 98% (214nm), 98% (254nm). ; ;;; [0356] terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat (2). ;Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat (videti šemu 35) kao ulje žute boje (0,35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 440,7 [M - 55]<+>. ;[0357] etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilat (videti šemu 35) kao ulje žute boje (0,12 g, 61%). MS (ESI): m/z =494,7 [M H]<+>. ;[0358] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilna kiselina (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (videti šemu 46) kao bezbojno ulje (110 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 488,7 [M Na]<+>. ;[0359] terc-butil 3-(4-karbamoil-5-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat (videti šemu 42) kao bezbojno ulje (95 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 487,7 [M Na]<+>. ;[0360] 5-(4-fenoksifenil)-2-(pirolidin-3-il)tiazol-4-karboksamid hidrohlorid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1Hpirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao bezbojno ulje (90 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 365,8 [M H]<+>. ;;;1 ;Primer 44 (referenca) ;2-(1-akriloilpirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksamid ;[0361] ;;; ;;; [0362] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 3 kao čvrsto telo bele boje (30 mg, 30%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,64 (ddd, J = 16,9, 10,4, 7,2 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (dt, J = 10,4, 1,7 Hz, 1H), 4,19-4,05 (m, 0,5H), 4,03-3,82 (m, 3H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 0,5H), 2,61-2,23 (m, 2H). MS (ESI, metoda F): m/z = 419,7 [M H]<+>, tR=1,487 min. HPLC: 99,3% (214nm), 98,7% (254nm). ;;; ;;;; 2 ;[0363] (E)-etil 2-(hidroksiimino)-3-okso-3-(4-fenoaifenil)propanoat (2). Rastvoru etil 3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 1 (1 g, 3,52 mmol) u AcOH (15 mL) je dodat rastvor NaNO2(0,364 g, 5,28 mmol) u vodi (10 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na ambijentalnoj temepraturi tokom 15 sati. Nakon završetka, smeša je ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 10 mL) i slanim rastvorom (2 x 10 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g, 100%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 313,8 [M H]<+>. ;[0364] etil 2-amino-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat hidrohlorid (3). Rastvoru (E)-etil 2-(hidroksiimino)-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 2 (6 g, 19,15 mmol) u MeOH (50 mL) su dodati Pd/C (10%, 500 mg) i HCl/EtOH (33%, 20 mL) pod atmosferom vodonika, i dobijen rastvor je mešan tokom 24 sata na ambijentalnoj temperaturi, nakon čega je filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O (sadrži 0,5% TFA) od 10:90 do 60:40 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,5 g, 61%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 299,9 [M H]<+>. ;[0365] terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat (4). ;Rastvoru 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-karboksilna kiselina (0,5 g, 2,18 mmol) u DCM (10 mL) je dodat oksalil hlorid (0,415 g, 3,27 mmol) i 5 kapi DMF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, koncentrovana kako bi se dobila sirova smeša. Rastvoru etil 2-amino-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat hidrohlorid 3 (0,73 g, 2,18 mmol) u DCM (20 mL) je dodat TEA (0,66 g, 6,54 mmol) i rastvor gore pomenute smeše u DCM (10 mL). Dobijen rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je isprana sa slanim rastvorom (2 x 10 mL), isušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 1:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,16 g, 14%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 454,7 [M - 55]<+>. ;[0366] etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilat (5). Rastvoru terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat 4 (0,16 g, 0,31 mmol) u THF (20 mL) je dodat Lavesonov reagens (0,127 g, 0,31 mmol). Smeša je degazovana sa N23 puta a zatim zagrevana do refluksa i mešana tokom 2 sata. Nakon završetka, smeša je ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Organski slojevi su isprani sa zasićenim NaHCO3(2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 2:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (90 mg, 57%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 508,8 [M H]<+>. ;[0367] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilna kiselina (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (80 mg, 94%). MS (ESI): m/z = 480,8 [M H]<+>. ;[0368] terc-butil 3-(4-karbamoil-5-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat (videti šemu 42) kao bezbojno ulje (40 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 479,7[M H]<+>. ;[0369] 5-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-4-karboksamid hidrohlorid (8). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao ulje žute boje (35 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 379,8 [M H]<+>. ;;Primer 45 (referenca) ;;2-(1-akriloilpiperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksamid ;;[0370] ;;; ;;; [0371] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 3 kao čvrsto telo bele boje (10 mg, 27%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,56-7,48 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,84 (ddd, J = 23,2, 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 4,15 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 4,00 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,72 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 0,5H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 1,5H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 1H). MS (ESI, metoda F): m/z = 433,8 [M H]<+>, tR=1,557 min. HPLC: 96,7% (214nm), 98,0% (254nm). ;;; ;;; [0372] 1-terc-butil 4-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-il) piperidin-1,4-dikarboksilat (2). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-il) piperidin-1,3-dikarboksilat (videti šemu 32) kao ulje bledožute boje (0,85 g, 60%). MS (ESI): m/z = 456,1 [M H - 56]<+>. ;[0373] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)oksazol-5-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)oksazol-5-karboksilat (videti šemu 32) kao ulje žute boje (0,80 g, sirovo). MS (ESI): m/z = 393,2 [M H]<+>. ;[0374] Etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksilat (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (videti šemu 37) kao ulje bledožute boje (0,85 g, 68%, dva koraka). MS (ESI): m/z = 437,2 [M H - 56]<+>. ;[0375] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksilna kiselina (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksilna kiselina (videti šemu 45) kao ulje žute boje (0,8 g, 99%). MS (ESI): m/z = 409,1 [M H - 56]<+>. ;[0376] terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)oksazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 23) kao čvrsto telo bledožute boje (390 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 408,0 [M H - 56]<+>. ;[0377] 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)oksazol-5-karboksamid hidrohlorid (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (400 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 364,1 [M H]<+>. ;;;4 ;Primer 46 (referenca) ;;2-(1-akriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoksifenil)oksazol-5-karboksamid ;;[0378] ;;; ;;; [0379] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 15 kao čvrsto telo bele boje (45 mg, 34%, tri koraka).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,674 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 418,1 [M H]<+>, tR=1,489 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm). ;;; ;;; [0380] terc-butil 4-karbamotioilpiperazin-1-karboksilat (3). Rastvoru di(1H-imidazol-1-il)metantion 2 (2,14 g, 12 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) je dodat terc-butil piperazin-1-karboksilat 1 (1,86 g, 10 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata, nakon čega je smeša zagrevana na 55 °C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana pod vakumom na oko polovinu zapremine. Preostaloj reakcionoj smeši je dodat 2 M rastvor amonijaka u metanolu (20 mL) i ostavljeno je da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 dana. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa 50:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,7 g, 69%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 246,1 [M H]<+>. ;[0381] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboailat (5). Rastvoru etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 4 (362 mg, 1 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat terc-butil 4-karbamotioilpiperazin-1-karboksilat 3 (245 mg, 1 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrevana do refluksa i mešana tokom 2 sata. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 40:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (214 mg, 52%) kao čvrsto telo braon boje. MS (ESI): m/z = 410,1 [M H]<+>. ;[0382] etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (6). Jedinjenju etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksilat 5 (214 mg, 0,51 mmol) su dodati diterc-butil dikarbonat (134 mg, 0,6 mmol) i TEA (0,2 mL, 1,5 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 50:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 73%) kao čvrsto telo braon boje. MS (ESI): m/z = 510,1 [M H]<+>. ;[0383] 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (7). Rastvoru etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat 6 (190 mg, 0,37 mmol) u THF (50 mL)/H2O (1 mL)/MeOH (3 mL) je dodat litijum hidroksid (30 mg, 0,74 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je nakon toga zagrevana do 60 °C i mešana tokom 2 sata. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (173 mg, 97%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 482,0 [M H]<+>. ;[0384] terc-butil 4-(5-(metilkarbamoil)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (8). Rastvoru 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina 7 (124 mg, 0,26 mmol) u DCM (10 mL) su dodati HATU (117 mg, 0,3 mmol) i metanamin (0,26 ml, 0,26 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 1:5 EA/PE kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (115 mg, 90%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 495,2 [M H]<+>. ;[0385] N-metil-4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid (9). Rastvoru terc-butil 4-(5-(metilkarbamoil)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat 8 (115 mg, 0,23 mmol) u DCM (5 mL) je dodato TFA (1 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 1 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (117 mg, 100%) kao bezbojno ulje. ;;Primer 47 (referenca) ;;2-(4-akriloilpiperazin-1-il)-N-metil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksamid ;;[0386] ;;; ;;; [0387] Rastvoru N-metil-4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid 9 (117 mg, 0,23 mmol) u DCM (5 mL) su dodati TEA (0,1 mL, 0,7 mmol) i akriloil hlorid 10 (0,21 mg, 0,23 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 49%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,60 (dd, J= 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 48,5 Hz, 4H), 3,62 (s, 4H), 2,80 (d, J= 4,8 Hz, 3H), MS (ESI, metoda A): m/z = 449,1 [M H]<+>, tR=1,528 min. HPLC: 96,9% (214nm), 96,9% (254nm). ; ;;; [0388] Terc-butil-3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat (2). ;Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15 kao ulje žute boje (0,35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 440,7 [M - 55]<+>. ;[0389] Etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksilat (3). Rastvoru Ph3P (159 mg, 0,604 mmol) u DCM (20 mL) je dodato I2(153 mg, 0,604 mmol). Dobijena smeša je degazovana sa N23 puta i mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. TEA (122 mg, 1,208 mmol) je dodato i mešano je 10 minuta a zatim je dodat rastvor terc-butil 3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat 2 (150 mg, 0,302 mmol) i mešano je tokom 15 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom (50 mL), i isprana sa zasićenim Na2S2O3(20 mL) i slanim rastvorom (3 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 1:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,11 g, 76%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 422,8 [M - 55]<+>. ;[0390] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksilna kiselina (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (videti šemu 46) kao ulje žute boje (110 mg, 100%). MS (ESI): m/z= 394,8 [M - 55]<+>. ;[0391] terc-butil 3-(4-karbamoil-5-(4-fenoksifenil)oksazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat (videti šemu 42) kao bezbojno ulje (95 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 393,8 [M - 55]<+>. ;[0392] 5-(4-fenoksifenil)-2-(pirolidin-3-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1Hpirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (75 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 349,9 [M H]<+>. ;;Primer 48 (referenca) ;;2-(1-akriloilpirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksamid ;;[0393] ;;; ;;; [0394] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao beličasto čvrsto telo (50 mg, 64%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,27-8,22 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,16 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4,05-4,01 (m, 0,5H), 3,97-3,92 (m, 0,5H), 3,90-3,59 (m, 3,5H), 3,53-3,45 (m, 0,5H), 2,45-2,21 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 404,1 [M H]<+>, tR=1,484 min. HPLC: 99,5% (214nm), 99,3% (254nm). ;;; ;;; [0395] terc-butil-4-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat (2). ;Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15 kao bezbojno ulje (0,18 g, 16%). MS (ESI): m/z = 454,8[M - 55]<+>. ;[0396] etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 2-karbamotioilpiperidin-1-karboksilat (videti šemu 30) kao bezbojno ulje (0,12 g, 67%). MS (ESI): m/z = 508,8 [M H]<+>. ;[0397] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksilna kiselina (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (videti šemu 46) kao ulje žute boje (120 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 480,8 [M H]<+>. ;[0398] terc-butil 4-(4-karbamoil-5-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil) tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (videti šemu 30) kao bezbojno ulje (100 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 479,8 [M H]<+>. ;[0399] 5-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-karboksamid hidrohlorid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (80 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 379,8 [M H]<+>. ;;Primer 49 (referenca) ;;2-(1-akriloilpiperidin-4-il)-5-(4-fenoksifenil)tiazol-4-karboksamid ;;[0400] ;;; ;;; [0401] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 51 kao beličasto čvrsto telo (20 mg, 24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,68 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,21 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,85 (dd, J= 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J= 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,69 (dd, J= 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,33-3,19 (m, 2H), 2,88 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,12 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,73-1,55 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 434,0 [M H]<+>, tR=1,606 min. HPLC: 95,0% (214nm), 96,6% (254nm). ; ;;; Primer 50 (referenca) ;1-(1-(2-cijanoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0402] ;;; ;;; [0403] Rastvoru 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid 7 (videti šemu primera 15, povezane podatke i postupke) (900 mg, 2,4 mmol), 2-cijanoacetatna kiselina (178 mg, 2,1 mmol), EDCI (534 mg, 2,8 mmol) i HOBT (64 mg, 0,48 mmol) u suvom DCM (20 mL) je dodato DIPEA (936 mg, 7,2 mmol) na 0°C. Nakon toga je rastvor pušten da se polako zagreje na sobnu temperaturu i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon što je reakcija završena, rastvor je ispran sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela eluiranjem sa 30:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (250 mg, 26%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 5,24-5,14 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 2H), 4,62-4,49 (m, 2H), 3,35 (s, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 402,1 [M H]<+>, tR= 1,361 min. HPLC: 98,0% (214nm), 98,6% (254nm). ;;; ; [0404] terc-butil 4-karbamotioilpiperazin-1-karboksilat (3). Rastvoru di(1H-imidazol-1-il)metantion 2 (2,14 g, 12 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) je dodat terc-butil piperazin-1-karboksilat 1 (1,86 g, 10 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je zagrevana do 55 °C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana pod vakumom na približno pola zapremine. Preostaloj reakcionoj smeši je dodato 2 M amonijaka u metanolu (20 mL) i ostavljena je da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 dana. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 50:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,7 g, 69%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 246,1 [M H]<+>. ;[0405] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksilat (5). Rastvoru etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat 4 (362 mg, 1 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat terc-butil 4-karbamotioilpiperazin-1-karboksilat 3 (245 mg, 1 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrevana do refluksa i mešana tokom 2 sata. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 40:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (214 mg, 52%) kao čvrsto telo braon boje. MS (ESI): m/z = 410,1 [M H]<+>. ;[0406] Etil-2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (6). Jedinjenju etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksilat 5 (214 mg, 0,51 mmol) su dodati diterc-butil dikarbonat (134 mg, 0,6 mmol) i TEA (0,2 mL, 1,5 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 50:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 73%) kao čvrsto telo braon boje. MS (ESI): m/z = 510,1 [M H]<+>. ;[0407] 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (7). Rastvoru etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat 6 (190 mg, 0,37 mmol) u THF (50 mL)/H2O(1mL)/MeOH(3 mL) je dodat litijum hidroksid (30 mg, 0,74 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrevana do 60 °C i mešana tokom 2 sata. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (173 mg, 97%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 482,0 [M H]<+>. ;[0408] terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (8). Rastvoru 2-(4-(tercbutoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina 7 (173 mg, 4,6 mmol) u DCM (10 mL) je dodat HATU (164 mg, 0,43 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je degazovana tri puta sa amonijak gasom i mešana na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom amonijaka tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 30:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (170 mg, 100%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 481,1 [M H]<+>. ;[0409] 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid (9). Rastvor terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat 8 (170 mg, 0,35 mmol) u DCM (5 mL) i TFA (1 mL) na ambijentalnoj temperaturi je mešan tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 do 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg, 58%) kao čvrsto telo bele boje. ;;Primer 51 (referenca) ;;2-(4-akriloilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksamid ;;[0410] ;;; ;;; [0411] Rastvoru 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-karboksamid 9 (110 mg, 0,22 mmol) u DCM (5 mL) su dodati TEA (0,1 mL, 0,66 mmol) i akriloil hlorid 10 (0,20 mg, 0,22 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 25:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 73%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,66-7,61 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,69-3,61 (m, 4H). MS (ESI, metoda A): m/z = 435,0 [M H]<+>, tR=1,539 min., HPLC: 95,5% (214nm), 96,4% (254nm). ; ;;; [0412] terc-butil 4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat (2). Smeši 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilna kiselina 1 (2,29 g, 10 mmol), DIEA (3,87 g, 30 mmol) i HATU (4,18 g, 11 mmol) u DMF (50 mL) je dodat NH3produvavanjem tokom 20 minuta. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa vodom (200 mL) i ekstraktovana sa EA (2 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je nanešen na kolonu silika gela eluiranjem sa EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g, 56%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 173,2 [M H - 56]<+>. ;[0413] terc-butil 4-karbamotioilpiperidin-1-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u ciklopentankarbotioamid (videti šemu 30) kao čvrsto telo bledožute boje (0,35 g, 29%). MS (ESI): m/z = 245,2 [M H]<+>. ;[0414] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-karboksilat (5). Sirovo telo naslovnog jedinjenja je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-ciklopentil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (videti šemu A-2) kao ulje žute boje (0,90 g, prekomerna težina. MS (ESI): m/z = 408,8 [M H]<+>. ;[0415] etil 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-karboksilat (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (videti šemu 37) kao čvrsto telo žute boje (0,30 g, 30%, dva koraka). MS (ESI): m/z = 509,1 [M H]<+>. ;[0416] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksilna kiselina (videti šemu 45) kao ulje žute boje (250 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 481,0 [M H]<+>. ;[0417] terc-butil 4-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (8). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 23) kao čvrsto telo bledožute boje (250 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 480,1 [M H]<+>. ;[0418] 4-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-karboksamid (9). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (300 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 380,1 [M H]<+>. ;;Primer 52 (referenca) ;;2-(1-akriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksamid ;;[0419] ;;;1 ; ;;; [0420] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 15 kao čvrsto telo bele boje (50 mg, 23%, četiri koraka).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,76-7,69 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,84 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,14-2,06 (m,, 2H), 1,73-1,46 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 434,0 [M H]<+>, tR=1,540 min. HPLC: 96% (214nm), 96% (254nm). ;;; ;;; Primer 53 (referenca) ;(E)-1-(1-(2-cijano-3-ciklopropilakriloil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0421] ;;; ;;; [0422] Rastvoru 1-(1-(2-cijanoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (100 mg, 0,25 mmol) i piperidin (2 kapi) u EtOH (10 mL) je dodat ciklopropankarbaldehid (70 mg, 1,0 mmol). Zatim je rastvor mešan na 70°C tokom 1 sata. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan i prečišćen preparativnom TLC sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobio sirov proizvod (70 mg) a zatim prečišćen preparativnom HPLC (ACN/H2O = 42%, 0,1%FA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 13%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 5H), 5,60 (s, 2H), 5,23-5,13 (m, 1H), 5,11-4,95 (m, 2H), 4,68-4,54 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,02-0,95 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 454,1 [M H]<+>, tR= 1,485 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). ;;;2 ; ;;; [0423] terc-butil-3-(1-etoksi-1,3-diokso-3-(4-fenoksifenil)propan-2-ilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat (2). ;Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15 kao ulje žute boje (0,4 g, 36%). MS (ESI): m/z = 454,8 [M-55]<+>. ;[0424] Etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksilat (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksilat (videti šemu 44) kao ulje žute boje (0,25 g, 65%). MS (ESI): m/z =492,8 [M H]<+>. ;[0425] 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksilna kiselina (4). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (videti šemu 46) kao ulje žute boje (0,25 g, 100%). MS (ESI): m/z= 464,8 [M H]<+>. ;[0426] terc-butil 3-(4-karbamoil-5-(4-fenoksifenil)oksazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil) tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (videti šemu 30) kao ulje žute boje (0,2 g, 84%). MS (ESI): m/z = 407,8 [M - 55]<+>. ;[0427] 5-(4-fenoksifenil)-2-(piperidin-3-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid (6). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao ulje braon boje (180 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 363,8 [M H]<+>. ;;Primer 54 (referenca) ;;2-(1-akriloilpiperidin-3-il)-5-(4-fenoksifenil)oksazol-4-karboksamid ;;[0428] ;;; ;;; [0429] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo žute boje (70 mg, 37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (s, 1,5H), 7,50 (s, 0,5H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,96-6,78 (m, 1H), 6,13 (t, J = 18 Hz, 1H), 5,75-5,57 (m, 1H), 4,51 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 4,08 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,85-3,73 (m, 0,8H), 3,34-3,20 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 0,7H), 2,27-2,09 (m, 1H), 2,07-1,64 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 1H). MS (ESI, metoda F): m/z = 418,1 [M H]<+>, tR=1,679 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). ; ;;; [0430] etil 4-bromo-2-hlorobenzoat (2). Smeši 4-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina 1 (1,9 g, 8,1 mmol) u EtOH (50 mL) je ukapavanjem pažljivo dodat H2SO4(5 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je refluksovana preko noći. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EA (100 mL), ispran sa vodom (2 x 50 mL) i slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. To je rezultiralo sa naslovnim jedinjenjem (2,0 g, 95%) kao uljem braon boje. MS (ESI): m/z = 263,0/265,0 [M H]<+>. ;[0431] terc-butil 4-(3-hloro-4-(etoksikarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (3). Smeša etil 4-bromo-2-hlorobenzoat 2 (0,53 g, 2,0 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,74 g, 2,4 mmol), kalijum karbonat (0,83 g, 6,0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0,15 g, 0,2 mmol) u dioksanu/H2O (20 mL/5 mL) je mešana na 80 °C tokom 4 sata pod N2atmosferom. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. Ostatak je nanešen na kolonu silika gela eluiranjem sa 6:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,7 g, 96%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 310,1 [M H - 56]<+>. ;[0432] terc-butil 4-(6-(etoksikarbonil)-4’-fenoksibifenil-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (4). Smeša tercbutil 4-(3-hloro-4-(etoksikarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 3 (200 mg, 0,66 mmol), 4-fenoksifenilboronska kiselina (172 mg, 0,80 mmol), K3PO4(414 mg, 2,0 mmol), tricikloheksilfosfin (40 mg, 0,14 mmol) i Pd2(dba)3(64 mg, 0,07 mmol) u dioksanu/H2O (15 mL/3 mL) je mešana na 110 °C preko noći pod N2atmosferom. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. Ostatak je nanešen na kolonu silika gela eluiranjem sa 6:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (200 mg, 61%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 500,0 [M H]<+>. ;[0433] terc-butil 4-(6-(etoksikarbonil)-4’-fenoksibifenil-3-il)piperidin-1-karboksilat (5). Smeša 4-(6-(etoksikarbonil)-4’-fenoksibifenil-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 4 (180 mg, 0,36 mmol) i Pd/C (vlažno 10%, 18 mg) u MeOH (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod H2atmosferom tokom 5 sati. Čvrsto telo je isfiltrirano i filtrat je koncentrovan pod umanjenim pritiskom. To je imalo za rezultat naslovno jedinjenje (180 mg, 99%) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 524,0 [M Na]<+>. ;[0434] 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksilna kiselina (6). Smeša terc-butil 4-(6-(etoksikarbonil)-4’-fenoksibifenil-3-il)piperidin-1-karboksilat 5 (180 mg, 0,36 mmol) i NaOH (72 mg, 1,8 mmol) u THF/MeOH/H2O (5 mL/5 mL/5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. pH je prilagođena na 3 sa HCl (1 N), i ekstraktovana je sa EA (2 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. To je imalo za rezultat naslovno jedinjenje (180 mg, preko noći) u bezbojnom ulju, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 374,1 [M H - Boc]<+>. ;[0435] terc-butil 4-(6-karbamoil-4’-fenoksibifenil-3-il)piperidin-1-karboksilat (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil-3-(4-karbamoil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 23) kao čvrsto telo bledožute boje (200 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z =416,8 [M H - 56]<+>. ;[0436] terc-butil 4-(6-karbamoil-4’-fenoksibifenil-3-il)piperidin-1-karboksilat (8). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo bele boje (200 mg, prekomerna težina). MS (ESI): m/z = 373,1 [M H]<+>. ;;;4 ;Primer 55 ;5-(1-akriloilpiperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksamid ;[0437] ;;; ;;; [0438] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 61 kao čvrsto telo bele boje (70 mg, 20%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 16,5 Hz, 10,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 16,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (brs, 1H), 5,71 (dd, J = 10,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,35 (brs, 1H), 4,99-4,74 (m, 1H), 4,24-4,03 (m, 1H), 3,30-3,05 (m, 1H), 2,97-2,58 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,83-1,58 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 427,1 [M H]<+>, tR=1,563 min. HPLC: 99% (214nm), 99% (254nm). ;;; ;;; [0439] (4-fenoksifenil)hidrazin (2). Rastvoru 4-fenoksibenzenamin 1 (1,0 g, 5,4 mmol) u HCl (100 mL) je dodat NaNO2(700 mg, 10,1 mmol) na 0°C. Zatim je smeša mešana na 0°C tokom 1 sata. Smeši je dodat rastvor SnCl2(5,0 g, 22,1 mmol) u HCl (100 mL), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Vodeni NaOH (3N) je dodat kako bi se prilagodila pH na 10, i smeša je ekstraktovana sa EA (3 x 50 mL), spojena organska faza je isprana sa slanim rastvorom (20 mL), isušena nad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod umanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (567 mg, 56%) kao čvrsto telo žute boje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 201,0 [M+H]<+>. ;[0440] etil 5-hidroksi-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilat (4). Rastvoru dietil fumarat 3 (260mg, 1,5 mmol) u EtOH (25 mL) je dodat (4-fenoksifenil)hidrazin 2 (254 mg, 1,3 mmol), i dobijen rastvor je mešan preko noći na 80°C. Rastvarač je uparen pod vakumom i sirov ostatak je razblažen sa vodom (30 mL). Rastvor je ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (174 mg, 42%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 325,1 [M+H]<+>. ;[0441] etil 1-(4-fenoksifenil)-5-(trifluorometilsulfoniloksi)-1H-pirazol-3-karboksilat (6). Rastvoru etil 5-hidroksi-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilat 4 (170 mg, 0,5 mmol) u DCM (20 mL) je dodat trifluorometansulfonski anhidrid 5 (295 mg, 1,0 mmol) i mešano tokom 1 sata na -30°C pod N2atmosferom. Smeša je sipana u vodu (60 mL), i rastvor je ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 5:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (210 mg, 92%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 457,0 [M+H]<+>. ;[0442] terc-butil-4-(3-(etoksikarbonil)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (8). ;Rastvoru etil 1-(4-fenoksifenil)-5-(trifluorometilsulfoniloksi)-1H-pirazol-3-karboksilat 6 (210 mg, 0,5 mmol), K2CO3(552 mg, 4,0 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 7 (201 mg, 0,6 mmol) u dioksanu/H2O (10:1, 20 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(327 mg, 0,2 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90°C i mešana preko noći pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uparen i sirov proizvod je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (95 mg, 42%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 490,2 [M+H]<+>. ;[0443] terc-butil-4-(3-(etoksikarbonil)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-karboksilat (9). Smeša tercbutil 4-(3-(etoksikarbonil)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 8 (95 mg, 0,2 mmol), Pd/C (10% paladijuma na ugljeniku, 56,5% vode, 48 mg) i MeOH (20 mL) je degazovana sa H26 puta a zatim mešana pod H2na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (56 mg, 58%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 492,2 [M H]<+>. ;[0444] 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (10). Rastvoru terc-butil 4-(3-(etoksikarbonil)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-karboksilat 9 (166mg, 0,3 mmol) u THF/MeOH/H2O (20 : 20 : 10 mL) je dodat LiOH (60mg, 1,4 mmol), i dobijen rastvor je mešan tokom 15 sati na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana, ostatak je razblažen sa vodom (10 mL), i rastvor je zakiseljen sa citričnom kiselinom na pH=4, ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 20 mL), ispran sa slanim rastvorom (20 mL), isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg, 76%) kao čvrsto telo braon boje. MS (ESI): m/z= 464,2 [M H]<+>. ;[0445] terc-butil-4-(3-karbamoil-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-karboksilat (11). Rastvoru 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina 10 (250 mg, 0,59 mmol) i HATU (147 mg, 0,38 mmol) u suvom N,N-dimetil formamidu (25 mL) je dodato DIPEA (67 mg, 0,51 mmol), i dobijen rastvor je mešan tokom 20 minuta na ambijentalnoj temperaturi, a zatim je dodat NH4Cl (28 mg, 0,51 mmol) i mešano je preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (50 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 84%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 463,2 [M+H]<+>. ;[0446] 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (12). Rastvoru terc-butil 4-(3-karbamoil-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-karboksilat 11 (100mg, 0,21 mmol) u EtOH (20 mL) je dodat HCl/EtOH (33%, 2 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 89%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z =363, 1 [M H]<+>. ;;Primer 56 (referenca) ;;5-(1-akriloilpiperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid ;;[0447] ;;; ; [0448] Rastvoru 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid 12 (110 mg, 0,3 mmol), DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) i CH2Cl2(10 mL) je ukapavanjem dodat akriloil hlorid (28 mg, 0,3 mmol) i i nakon toga je reakciona smeša mešana na 0°C tokom 1 sata. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(20 mL) i isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom (20 mL). Vodena faza je ponovo ekstraktovana sa EtOAc (20 mL). Spojena organska faza je isušena nad Na2SO4, koncentrovana pod vakumom i prečišćena preparativnom TLC razvijanjem sa CH2Cl2/Me-OH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (66 mg, 52%) kao ulje žute boje.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52-7,37 (m, 4H), 7,24-7,06 (m, 5H), 6,84-6,68 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 6,15 (d, J = 2,0Hz, 0,5H), 5,73 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,04 (tt, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 2,77-2,59 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 2H), 1,72-1,46 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 417,1 [M H]<+>, tR=1,547 min. HPLC: 98,2% (214nm), 98,8% (254nm). ;;; ;;; [0449] metil 2-bromo-4-fluorobenzoat (2). Smeši 2-bromo-4-fluorobenzoeva kiselina 1 (2,19 g, 10 mmol) u MeOH (20 mL) je ukapavanjem dodat SOCl2(0,5 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 10 sati. Smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2 g, 86%) kao ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 232,8 [M H]<+>. ;[0450] 2-bromo-4-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina (4). Rastvoru metil 2-bromo-4-fluorobenzoat 2 (1,8 g, 7,72 mmol) u DMSO (30 mL) su dodati terc-butil piperazin-1-karboksilat 3 (1,726 g, 9,27 mmol) i K2CO3(4,26 g, 30,9 mmol). Smeša je mešana na 120°C tokom 5 sati. Nakon završetka, smeša je ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 50 mL), i isprana sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (2 x 50 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 10:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1, 36%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 328,7 [M - 55]<+>. ;[0451] terc-butil 4-(3-bromo-4-karbamoilfenil)piperazin-1-karboksilat (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 31) kao čvrsto telo žute boje (0,8 g, 73%). MS (ESI): m/z = 327,7 [M - 55]<+>. ;[0452] terc-butil 4-(6-karbamoil-4’-fenoksibifenil-3-il)piperazin-1-karboksilat (6). Smeši terc-butil 4-(3-bromo-4-karbamoilfenil)piperazin-1-karboksilat 5 (192 mg, 0,5 mmol), 4-fenoksifenilboronska kiselina (102 mg, 0,5 mmol) i K2CO3(207 mg, 1,5 mmol) u dioksan/vodi (20/4 mL) je dodato Pd(dppf)2Cl2(36,55 mg, 0,05 mmol). Smeša je degazovana sa N23 puta, zatim zagrevana do 100 °C i mešana tokom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je dodata etil acetatu (30 mL), isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 30:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 21%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 473,8 [M H]<+>. ;[0453] 4’-fenoksi-5-(piperazin-1-il)bifenil-2-karboksamid hidrohlorid (7). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-(4-fenoksifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid (videti šemu 46) kao čvrsto telo žute boje (40 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 374,1 [M H]<+>. ;;Primer 57 ;;5-(4-akriloilpiperazin-1-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksamid ;;[0454] ; ;;; [0455] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (15 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,52-7,30 (m, 6H), 7,25-6,93 (m, 7H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,15 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J= 12,0 Hz, 4H), 3,27 (s, 4H). MS (ESI, metoda A): m/z =428,1 [M H]<+>, tR=1,525 min. HPLC: 96,4% (214nm), 99,3% (254nm). ;;; ;;; [0456] 2-(4-benzoilfenil)-6-hloronikotinamid (2). Rastvoru 4-fenoksifenilboronska kiselina (650 mg, 2,88 mmol), K2CO3(1,08 g, 7,86 mmol) i 2,6-dihloronikotinamid (500 mg, 2,62 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) i vodi (4 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(192 mg, 0,262 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 60 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u vodu (50 mL), i ekstraktovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa 80 : 1 dihlorometan/metanol kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (868 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 336,9 [M H]<+>. ;[0457] terc-butil 4-(6-(4-benzoilfenil)-5-karbamoilpiridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (4). Rastvoru terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,2 g, 3,87 mmol), K2CO3(1,07 g, 7,74 mmol) i 2-(4-benzoilfenil)-6-hloronikotinamid 2 (868 mg, 2,58 mmol) u 1,4-dioksanu (24 mL) i vodi (3 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(188 mg, 0,258 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je degazovana sa azotom 6 puta, a zatim zagrevana do 90 °C i mešana tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u vodu (50 mL), i nakon toga ekstraktovan sa etil acetatom (3 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečiščen klonskom hromatografijom, eluiranjem sa 80 : 1 dihlorometan/metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (800 mg, 64%) MS (ESI): m/z = 484,0 [M H]<+>. ;[0458] terc-butil-4-(5-karbamoil-6-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (5). Rastvoru terc-butil 4-(6-(4-benzoilfenil)-5-karbamoilpiridin-2-il) - 5,6-dihidropiridin-1(2H)- karboksilat 4 (800 mg, 1,65 mmol) u MeOH (15 mL) je dodat Pd/C (150 mg) pod atmosferom vodonika, i smeša je degazovana sa vodonikom 6 puta, a nakon toga mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rastvor je filtriran i filtrat je uparen kako bi se dobio sirov proizvod kao čvrsto telo bele boje (500 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 488,1 [M+H]<+>. ;[0459] 2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (6). Rastvoru terc-butil 4-(5-karbamoil-6-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat 5 (500 mg, 1,03 mmol) u suvom dihlorometanu (5 mL) je dodato TFA (2 mL), i dobijena smeša je mešana tokom 3 sata na ambijentalnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen na zasićen vodeni natrijum bikarbonat (30 mL) i etil acetat (20 mL). Organska faza je razdvojena, isušena nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (350 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 388,1 [M+H]<+>. ;;Primer 58 (referenca) ;;6-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)nikotinamid ;;[0460] ;;; ;;; [0461] Rastvoru 2-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il) nikotinamid 6 (350 mg, 0,90 mmol) u DCM (10 mL) je dodato TEA (182 mg, 1,8 mmol) i akriloil hlorid (90 mg, 0,99 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg, 38%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56-7,15 (m, 9H), 6,67-6,49 (m, 1H), 6,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 27,1 Hz, 2H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,80-2,74(m, 1H), 2,08-1,98(m, 2H), 1,78 (d, J = 10,5 Hz, 2H). MS (ESI, metoda F): m/z = 441,8 [M H]<+>, tR=1,268 min., HPLC: 100,0% (214nm), 100,0% (254nm). ; ;;; Primer 59 (referenca) ;(E)-1-(1-(2-cijanobut-2-enoil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0462] ;;; ;; [0463] Rastvoru 1-(1-(2-cijanoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (150 mg, 0,37 mmol) i piperidin (3 kapi) u AcOH (10 mL) je dodat acetaldehid (99 mg, 0,74 mmol), a zatim mešano na 45°C preko noći. Nakon što je reakcija završena, zasićen NaOH je dodat rastvoru do pH=6-7. Zatim je rastvor ekstraktovan sa DCM (2 x 20 mL). Organski sloj je spojen i koncentrovan pod vaukumom do suvog stanja. Ostatak je prečišćen peparativnom HPLC (MeOH-H2O = 60-70, 0,1%FA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 26%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 5,26-5,10 (m, 1H), 5,08-4,79 (m, 2H), 4,71-4,51 (m, 2H), 3,51-3,36 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 428,1 [M H]<+>, tR= 1,438 min. HPLC: 98,4% (214nm), 98,4% (254nm). ;;; ; [0464] 8-(4-bromofenoksi)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (3). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 1-bromo-4-(cikloheksiloksi)benzen (videti šemu 17) kao bezbojno ulje (0,272 g, 87%). ;[0465] 4-(4-bromofenoksi)cikloheksanon (4). Rastvor 8-(4-bromofenoksi)- 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan 3 (0,272 g, 0,87 mmol) u THF (5 mL) je tretiran sa HCl (1 N, 5 mL) na 50 °C tokom 1 sata. Zatim je smeša neutralizovana sa NaHCO3i i ekstraktovana sa EtOAc (5 mL x 3). Spojena organska faza je isušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 5:1 naftni etar/EtOAc kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (147 mg, 63%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,37 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,43-2,25 (m, 4H), 2,15-2,08 (s, 2H). ;[0466] 1-bromo-4-((4,4-difluorocikloheksil)oksi)benzen (5). Rastvoru 4-(4-bromofenoksi)cikloheksanon 4 (0,538 g, 2,0 mmol) u suvom DCM (5 mL) je dodat rastvor DAST (0,654 g, 4,0 mmol) u suvom DCM (5 mL) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcija je ugašena sa ledenom vodom (5 mL), bazifikovana sa zasićenim NaHCO3do pH=8 i ekstraktovana sa EtOAc (10 mL x 3). Spojena organska faza je isušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa 10:1 naftni etar/EtOAc kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,547 g, 94%) kao ulje žute boje. ;[0467] 2-(4-((4,4-difluorocikloheksil)oksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (6). The mixture of 1-bromo-4-((4,4-difluorocikloheksil)oksi)benzen 5 (0,328 g, 1,13 mmol), bis(pinakolato)diboron (0,429 g, 1,69 mmol), Pd(dppf)Cl2(0,168 g, 0,23 mmol), KOAc (0,323 g, 3,29 mmol) i suvog dioksana (3 mL) je mešana na 100 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (15 mL x 3). Spojena organska faza je isušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa PE kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,258 g, 68%) kao čvrsto telo bele boje. ;[0468] 2-(4-((4,4-difluorocikloheksil)oksi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid (8). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid (videti šemu 1) kao čvrsto telo bele boje (0,10 g, 31%). MS (ESI): m/z = 417,1 [M H]<+>. ;;Primer 60 (referenca) ;;6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-((4,4-difluorocikloheksil)oksi)fenil)nikotinamid ;;[0469] ;;; ;;; [0470] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u primeru 1 kao čvrsto telo bele boje (6 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 17,8, 9,3 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,66-3,67 (m, 8H). MS (ESI, metoda A): m/z = 471,2 [M H]<+>, tR=1,753 (min). HPLC: 99,2% (214nm), 99,2% (254nm). ;;;1 ; ;;; [0471] 2,6-dihloronikotinamid (2). Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 2,6-dichloronicotinamide (videti šemu 51) (9,5 g, 81%) kao čvrsto telo braon boje. MS (ESI): m/z = 191,0 [M H]<+>. ;[0472] metil 4-(3-karbamoil-6-hloropiridin-2-il)benzoat (4). Rastvoru 2,6-dihloronikotinamid 2 (1,91 g, 10,0 mmol), 4-(metoksikarbonil)fenilboronska kiselina 3 (1,8 g, 10,0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(816 mg, 1,0 mmol) u DME/H2O (20 mL/2mL) je dodat Cs2CO3(6,5 g, 20,0 mmol). Dobijen rastvor je degazovan sa N26 puta i mešan preko noći na 90 °C pod N2protekcijom. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan, razblažen sa etil acetatom (30 mL) i ispran sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom razblaženom sa 100:1 do 60:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,95 g, 67%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 291,1 [M H]<+>. ;[0473] terc-butil-4-(5-karbamoil-6-(4-(metoksikarbonil)fenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin- 1(2H)-karboksilat (6). ;Rastvoru metil 4-(3-karbamoil-6-cloropiridin-2-il)benzoat 4 (170 mg, 0,59 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 5 (200 mg, 0,65 mmol) i Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0,06 mmol) u DME/H2O (20 mL/2mL) je dodat Cs2CO3(390 mg, 1,2 mmol), dobijen rastvor je degazovan sa N26 puta i mešan preko noći na 90 °C pod N2. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan, razblažen sa etil acetatom (30 mL) i ispran sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom silika gela razblaženom sa 50:1 do 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (145 mg, 56%) kao ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 438,2 [M H]<+>. ;[0474] terc-butil-4-(5-karbamoil-6-(4-(metoksikarbonil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (7). Rastvoru tercbutil 4-(5-karbamoil-6-(4-(metoksikarbonil)fenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 6 (145 mg, 0,33 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat Pd/C (15 mg) i degazovan sa H26 puta i mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod H2. Nakon što je reakcija završena, rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 69%) kao ulje braon boje. MS (ESI): m/z = 440,2 [M H]<+>. ;[0475] 4-(6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-karbamoilpiridin-2-il)benzoeva kiselina (8) Rastvoru tercbutil 4-(5-karbamoil-6-(4-(metoksikarbonil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat 7 (460 mg, 1,05 mmol) u THF/H2O (20 mL/2 mL) je dodat LiOH (84 mg, 2,1 mmol), dobijen rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija zavšrena, rastvor je koncentrovan, dodata je voda (10 mL) i zakiseljen je sa HCl (konc., 1 mL) do pH=5-6, razblažen sa etil acetatom (30 mL) i ispran sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (390 mg, 87%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 426,2 [M H]<+>. ;[0476] terc-butil-4-(5-karbamoil-6-(4-(fenilkarbamoil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (9). Rastvoru 4-(6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-3-karbamoilpiridin-2-il)benzoeva kiselina 8 (390 mg, 0,917 mmol), anilin (102 mg, 1,101 mmol) i HATU (418 mg, 1,101 mmol) u suvom DMF (10 mL) je dodato DIEA (355 mg, 2,751 mmol), dobijen rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC sa 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg, 27%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 501,2 [M H]<+>. ;;;2 ;[0477] 2-(4-(fenilkarbamoil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid (10) Rastvoru terc-butil 4-(5-karbamoil-6-(4-(fenilkarbamoil)fenil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat 9 (120 mg, 0,24 mmol) u suvom DCM (10 mL) je dodat TFA (3 mL), dobijen rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana sa NaHCO3/H2O (3 x 20 mL) i slanim rastvorom (3 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 99%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 401,2 [M H]<+>. ;Primer 61 (referenca) ;6-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(fenilkarbamoil)fenil)nikotinamid ;[0478] ;;; ;;; [0479] Rastvoru 2-(4-(fenilkarbamoil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid 10 (100 mg, 0,24 mmol) u suvom DCM (15 mL) su dodati DIEA (95 mg, 0,72 mmol) i akriloil hlorid (35 mg, 0,36 mmol) na 0 °C, i dobijen rastvor je mešan na 0 °C tokom 10 minuta. Voda (10 mL) je dodata kako bi se ugasila reakcija. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL), i isprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL). Organski sloj je isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (ACN-H2O = 30-90, 0,1%FA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (31 mg, 29%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,04-7,58 (m, 3H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,65-6,49 (m, 1H), 6,29-6,10 (m, 3H), 5,74-5,63 (m, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 4,17-3,99 (m, 1H), 3,27-2,96 (m, 2H), 2,83-2,66 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 455,2 [M H]<+>, tR= 1,316 min. HPLC: 95,3% (214nm), 93,0% (254nm). ;;; ;;; Primer 62 ;2-(4-fenoksifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nikotinamid ;[0480] ; ;;; [0481] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid 1 (200 mg, 0,53 mmol) u DCM (8 mL) su dodati TEA (161 mg, 1,59 mmol) i 2-hloroetansulfonil hlorid (131 mg, 0,80 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je sipan u vodu (50 mL), i zatim ekstraktovan sa CH2Cl2(2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani, i ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 100 : 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 6,9%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09-7,01(m, 4H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,6, 9,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,46 (br, 1H), 5,28 (br, 1H), 3,87-3,75 (m, 4H), 3,32-3,18 (m, 4H). MS (ESI, metoda F): m/z = 465,1.0 [M H]<+>, tR=1,546 min., HPLC: 99,5% (214nm), 98,3% (254nm). ;;; ;;; Primer 63 ;;2-(4-fenoksifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nikotinamid ;;[0482] ;;; ;;; [0483] Rastvoru 2-(4-fenoksifenil)-6-(piperidin-4-il)nikotinamid 1 (200 mg, 0,54 mmol) u DCM (8 mL) su dodati TEA (164 mg, 1,62 mmol) i 2-hloroetansulfonil hlorid (131 mg, 0,80 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je sipan u vodu (50 mL), i zatim ekstraktovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 16%) kao čvrsto telo bele boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 2H), ;;;4 ;7,10-7,01(m, 4H), 6,46 (dd, J = 16,6, 9,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,60 (b, 1H), 5,41 (b, 1H), 3,94-3,82(m, 2H), 2,97-2,86(m, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,11-1,92(m, 4H). MS (ESI, metoda F): m/z = 464,0 [M H]<+>, tR=1,566 min., HPLC: 99,3% (214nm), 100,0% (254nm). ;[0484] Sledeći primeri mogu biti sintetizovani u skladu sa metodama navedenim u nastavku i korišćenjem uobičajenih znanja iz struke. Veruje se da su ovi primeri korisni kao inhibitori BTK na osnovu bioloških aktivnosti jedinjenja opisanih u prethodnom tekstu. ;Primer 64 (referenca) ;1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(fenilkarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0485] ;;; ;;; [0486] Naslovno jedinjenje može biti dobijeno korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15. ;Primer 65 (referenca) ;1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid [0487] ;;; ;;; [0488] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15. ;Primer 66 (referenca) ;6-(4-akrilamidofenil)-2-(4-(fenilkarbamoil)fenil)nikotinamid ; ;;; [0490] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 16. ;Primer 67 (referenca) ;6-(4-akrilamidofenil)-2-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamoil)fenil) nikotinamid ;[0491] ;;; ;;; [0492] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 16. ;Primer 68 (referenca) ;1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(hidroksi(fenil)metil)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0493] ; ;;; [0494] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primerima 15 i 58. ;Primer 69 (referenca) ;1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(metil(fenil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0495] ;;; ;;; [0496] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15. ;Primer 70 (referenca) ;6-(4-akrilamidofenil)-2-(4-(1-hidroksi-1-feniletil)fenil)nikotinamid ; ;;; [0498] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primerima 16 i 58. ;Primer 71 (referenca) ;6-(4-akrilamidofenil)-2-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)nikotinamid ;[0499] ;;; ;; [0500] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 16. ;Primer 72 (referenca) ;1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ; ;;; [0502] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 15. ;Primer 73 (referenca) ;6-(4-akrilamidofenil)-2-(4-(fenilsulfonil)fenil) nikotinamid ;[0503] ;;; ;;; [0504] Naslovno jedinjenje se može dobiti korišćenjem postupka analognog postupcima opisanim u opštoj šemi i primeru 16. ; ;;; [0505] etIl 5-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (2). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u etil 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (videti šemu 23) kao ulje žute boje (0,3 g, 97%). MS (ESI): m/z = 308,8 [M H]<+>. ;[0506] etil 1-ciklopentil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (4). Rastvoru etil 5-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat 2 (150 mg, 0,486 mmol) u DMF (10 mL) su dodati bromociklopentan 3 (87 mg, 0,584 mmol) i Cs2CO3(475,5 mg, 1,46 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata. Nakon završetka, smeša je ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 30 mL), i isprana sa vodom (2 x 10 mL) i slanim rastvorom (3 x 10 mL). Organski sloj je isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,13 g, 71%) kao ulje žute boje. MS (ESI): m/z = 376,9 [M H]<+>. ;[0507] 1-ciklopentil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (videti šemu 46) kao ulje žute boje (0,12 g, 100%). MS (ESI): m/z = 348,8 [M H]<+>. Analog 1 (referenca) ;1-ciklopentil-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0508] ;;; ;;; [0509] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 3-(5-karbamoil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat (videti šemu 31) kao beličasto čvrsto telo (70 mg, 59%). ;<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,23 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 7,15 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,78-4,62 (m, 1H), 2,19-1,55 (m, 8H). MS (ESI, metoda F): m/z = 347,9 [M H]<+>, tR=1,589 (min). HPLC: 97,6% (214nm), 98,0% (254nm). ; ;;; [0510] ciklopentankarboksamid (2). Smeši ciklopentankarboksilne kiseline 1 (2,85 g, 25 mmol) i DMF (3 kapi) u DCM (60 mL) je ukapavanjem pažljivo dodat (COCl)2(3,2 g, 25 mmol) na 0 °C pod N2. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je smeši ukapavanjem dodat NH4OH (5 mL) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još sat vremena, i razblažena je sa DCM (50 mL). Isprana je sa vodom (50 mL), slanim rastvorom, isušena nad natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. To je za rezultat dalo naslovno jedinjenje (1,8 g, 64%) kao čvrsto telo bele boje. MS (ESI): m/z = 114,8 [M H]<+>. ;[0511] ciklopentankarbotioamid (3). Smeša ciklopentankarboksamida 2 (1,8 g, 15,9 mmol) i Lavesonovog reagensa (3,2 g, 8,0 mmol) u toluenu (40 mL) je mešana na 80 °C tokom 2 sata pod atmosferom N2. Ugašena je sa zasićenim NaHCO3(50 mL). ekstraktovana sa EA (2 x 40 mL) Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je nanešen na kolonu silika gela eluiranjem sa 3:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,25 g, 12%) kao čvrsto telo žute boje. MS (ESI): m/z = 130,1 [M H - 56]<+>. ;[0512] etil 2-ciklopentil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilat (4). Smeša ciklopentankarbotioamida 3 (150 mg, 1,16 mmol) i etil 2-bromo-3-okso-3-(4-fenoksifenil)propanoat (422 mg, 1,16 mmol) u EtOH (15 mL) je refluksovana tokom 2 sata. Volatilna faza je uklonjena pod umanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EA (50 mL), koji je ispran sa zasićenim NaHCO3(30 mL), slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je nanešen na kolonu silika gela eluiranjem sa 4:1 PE/EA kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (200 mg, 43%) kao ulje bledožute boje. MS (ESI): m/z = 394,1 [M H]<+>. ;[0513] 2-ciklopentil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (5). Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u 5-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksilna kiselina (videti šemu 45) kao čvrsto telo bledožute boje (190 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 366,1 [M H]<+>. ;;Analog 2 (referenca) ;;2-ciklopentil-4-(4-fenoksifenil)tiazol-5-karboksamid ;;[0514] ;;; ;;; [0515] Naslovno jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka analognog postupku opisanom u terc-butil 4-(6-karbamoil-4’-fenoksibifenil-3-il)piperidin-1-karboksilat (videti šemu 45) kao čvrsto telo bele boje (70 mg, 38%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,66-7,56 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 5,73 (brs, ;;;1 ;2H), 3,52-3,35 (m, 1H), 2,32-2,16 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,76-1,66 (m, 2H). MS (ESI, metoda A): m/z = 365,1 [M H]<+>, tR=1,780 min. HPLC: 97% (214nm), 96% (254nm). ;Analitički uslovi ;[0516] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi rastvarači, hemikalije i reagensi su dobijeni komercijalno i korišćeni bez prečišćavanja. 1H-NMR spektri su dobijeni u CDCl3, DMSO-d6, CD3OD ili aceton-d6na 25°C pri 300 MHz ili 400 MHz na OXFORD (Varian) sa hemijskim pomeranjem (δ, ppm) prijavljenim u odnosu na TMS kao interni standard. HPLC-MS hromatogrami i spektri su dobijeni sa Agilent 1200-6110 sistemom. Instrumenti preparativne HPLC su bili Gilson GX-281 (Gilson) i P230 Preparative Gradient System (gradijent: 95% voda, 5% acetonitril, 30-50 minuta gradijent do 25% vode, 75% acetonitrila). Mikrotalasni instrument je bio CEM Discover SP. ;Biološka svojstva: Determinacija IC50BTK inhibitora u biohemijskom testu ADP-Glo kinaze ;[0517] Ovde opisane aktivnosti primera i analoga, kao inhibitora BTK su prikazane i potvrđene farmakološkim in vitro testovima. Aktivnost koju poseduju jedinjenja može biti prikazana in vivo. Iskusni u struci će razumeti da se različiti formati ispitivanja mogu koristiti kako bi se utvrdila aktivnost ovde opisanih jedinjenja. ;Materijali: ;[0518] Test ADP-Glo™ kinaze (kat. V9102, 10000 testova), komponente: ;· 1 x 50ml ADP-Glo™ reagens, ;· 1 x 100ml pufera za detekciju kinaze ;· 1 x supstrata (liofilizovanog) za detekciju kinaze ;· 1 x 5 ml ultra čistog ATP, 10mM ;· 1 x 5 ml ADP, 10 mM ;Reagensi i ploča ;[0519] Tris.Hcl (Sigma kat. 154563), MgCl2(Sigma kat.M1028), MnCl2(Sigma, M3634), BSA (Sigma kat.05470), BTK supstrat (Signalchem, P61-58), DTT (Sigma, D0632), DMSO (Sigma, S5879), BTK enzim. (1,5mg/ml, čistoća 75%, 90ng/ul, napravljeno kod kuće). ploča za testiranje sa 384 otvora (kat.3674). ;Uslovi testa: ;[0520] ;· koncentracija enzima: 8 ng/5 ul ;· koncentracija ATP: 50 uM ;· koncentracija supstrata (peptida): 0,2 mg/ml ;·kompozicija reakcionog pufera: 40mM Tris-HCl pH7,5, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 0,1mg/mL BSA, 0,05mM DTT. · koncentracija jedinjenja testa: DMSO≤0,5%. ;Metode: ;Pripremanje rastvora gradijenta doze jedinjenja: ;[0521] Napravljena je trostruka serijska dilucija jedinjenja testa za 10 tačaka gradijenta (100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,005uM) u 100% DMSO. Intermedijerna dilucija je sprovedena dodavanjem 2 ul razređenog jedinjenja u 78 ul pufera testa (koje sadrži 40mM tris.Hcl, pH 7,510mM MgCl2, 2mM MnCl, 0,1mg/mL BSA, 0,05mM DTT), stvarajući konačnu koncentraciju jedinjenja (1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05 nM) i koncentraciju DMSO 0,5% procenata. ;Protokol testa ADP-Glo kinaze za testiranje BTK inhibitora: ;[0522] 1x i 2x pufera testa je inicijalno napravljeno. BTK kinaza je razblažena sa 1x pufera testa ali je supstrat razblažen sa 2x pufera testa. 1 ul razblaženog jedinjenja je transferovan na test ploču sa 384 otvora, a nakon toga je dodato 2,0 ul rastvora enzima, i okretano pri 2000rpm tokom 1 minuta. Ova smeša je inkubirana pri 24°C tokom 30 minuta. 2 ul peptidnog supstrata/ATP smeše je dodato na test ploču kako bi započela reakcija. Smeša je temeljno promešana a nakon toga je ploča sa 384 otvora zavrtela i inkubirana pri 24°C tokom 60 minuta. 5,0 ul ADP-Glo reagensa je dodato da bi se zaustavila aktivnost kinaze i iscrpi neutrošen ATP, i ploča je temeljno promešana i inkubirana pri 24°C tokom 40 minuta. Zatim je dodato 10,0 ul detekcionog reagensa kinaze i ploča je centrifugirana i zatim držana na 24°C tokom 30 minuta. Signal luminiscencije je očitan na Envision. ;;;2 ;Analiza podataka: ;[0523] % inhibicije jedinjenja pri svakoj različitoj koncentraciji je izračunat iz jednačine (1): ;% inhibicije = 100-100 * (Signal-niska kontrola) / (Visoka kontrola-niska kontrola) .... Jednačina (1)
[0524] IC50vrednosti jedinjenja su izračunate od uklapanja 4 parametra korišćenjem jednačine (2):
I = Dno (TOP-Dno) / (1 ((C / X) pad)) ..... Jednačina (2)
[0525] U jednačini 2, Y predstavlja % inhibicije, X je log vrednost koncentracije test jedinjenja. IC50je bila koncentracija jedinjenja gde je postignuta polovina od maksimalne inhibicije.
[0526] Svi podaci su analizirani sa IDBS XLfit5 softverom (ID Business Solutions Ltd., UK). IC50podaci su sumirani u tabeli 1.
Tabela 1: Vrednosti IC50BTK aktivnosti za primere 1-63
[0527] Tabela 2 pruža poređenje primera 3 i 5 sa analozima 1 i 2 u smislu in vitro BTK potencije. Primeri 3 i 5 pokazuju oko 100 puta poboljšanje u potenciji nad analozima 1 i 2 kada se poredi u testovima head-to-head.
Tabela 2: Poređenje primera 3 i 5 sa analozima 1 i 2
[0528] Primeri 3 i 5 takođe prikazuju od 10 do 100 puta razlika u potenciji između BTK i Src i stoga su selektivni za BTK nad Src.
[0529] Štavise, selektivnost primera 3 i 5 je utvrđena. Tabela 3 pruža in vitro biohemijske podatke koji pokazuju da sus primeri 3 i 5 selektivni za BTK nad Src.
Tabela 3: Podaci selektivnosti za primere 3 i 5
[0530] Kako bi se dobili podaci dati u tabeli 3, T7 fagni sojevi kinazno označeni su uzgajani paralelno u blokovima sa 24 otvora u E. coli domaćinu izvedenom iz BL21 soja. E. coli su uzgajane do log-faze i inficirane sa T7 fagom iz smrznutih zaliha (višestrukost infekcije=0,4) i inkubirane uz trešenje pri 32°C do lize (90-150 minuta). Lizati su centrifugirani (6,000 x g) i filtrirani (0,2 um) kako bi se uklonili ostaci ćelija. Preostale kinaze su proizvedene u HEK-293 ćelijama i naknadno označene sa DNK radi qPCR detekcije. Magnetne perlice obložene streptavidinom su tretirane sa biotiniliranim ligandima malih molekula tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi kako bi se generisao afinitetni resini za testove kinaze. Ligovane perlice su blokirane sa viškom biotina i isprane sa blokirajućim puferom (SeaBlock (Pierce), 1 % BSA, 0,05 % Tween 20, 1 mM DTT) kako bi se uklonio nevezan ligand i redukovalo nespecifično fagno vezivanje. Vezujuće reakcije su sastavljene kombinovanjem kinaza, ligovanih perli afiniteta, i test jedinjenja u 1x povezujućem puferu (20 % SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05 % Tween 20, 6 mM DTT).
[0531] Primerna jedinjenja su pripremana kao 40x zaliha u 100% DMSO i direktno razblažena u testu. Sve reakcije su izvedene na polipropilenskim pločama od 384 otvora u konačnoj zapremini od 0,04 ml. Testne ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi sa trešenjem tokom 1 sata i afinitetne perle su isprane sa ispirajućim puferom (1x PBS, 0,05 % Tween 20). Perle su zatim ponovo suspendovane u elucionom puferu (1x PBS, 0,05 % Tween 20, 0,5 mM nebiotinilirani afinitetni ligand) i inkubirane na sobnoj temperaturi uz trešenje tokom 30 minuta. Kinazna koncentracija u eluatima je izmerena sa qPCR.
[0532] Jedinjenja su skrinovana pri 1000 nM, i rezultati za primarne screen vezujuće interakcije su obezbeđeni u tabeli 3 kao „% ctrl“, pri čemu niži brojevi ukazuju na jače pogotke. % ctrl je izračunato u skladu sa jednačinom (1), u nastavku:
pri čemu:
testno jedinjenje = primer
negativna kontrola = DMSO (100% ctrl)
pozitivna kontrola = kontrolno jedinjenje (0% ctrl)
[0533] Dodatni podaci biološke selektivnosti za primere 3 i 5 protiv svakog člana SRC familije proteinskih kinaza kao i EGFR su dati u tabeli 4, u nastavku. Podaci iz tabele 4 su dobijeni korišćenjem istog postupka kao što je opisano u prethodnom tekstu u odnosu na podatke u tabeli 3,
Tabela 4: Podaci selektivnosti za primere 3 i 5
Kompozicije:
[0534] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so pronalaska, koje je formulisano za željen način primene sa ili bez jednog ili više farmaceutski prihvatljivih i korisnih nosača.
[0535] Jedinjenja takođe mogu biti uključena u farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijski aktivnih jedinjenja.
[0536] Farmaceutske kompozicije pronalaska obuhvataju jedinjenje pronalaska (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kao aktivni sastojak, opciono farmaceutski prihvatljiv nosač(e) i opciono druge terapijske sastojke ili ađuvanse. Kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu i parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravenoznu) administraciju, iako će najprikladniji način u bilo kom datom slučaju zavisiti od konkretnog domaćina, prirode i ozbiljnosti stanja zbog kog se aktivni sastojak unosi. Farmaceutske kompozicije se mogu pogodno predstaviti u formi jedinične doze i pripremati bilo kojim metodom dobro poznatim u struci farmacije.
[0537] Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja. Nosač može imati širok spektar formi u zavisnosti od oblika preparata koji se želi za primenu, na primer, oralna ili parenteralna (uključujući intravenoznu). Stoga, farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice pogodne za oralnu primenu kao što su kapsule, kesice ili tablete gde svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka. Dalje, kompozicije se mogu predstaviti kao prašak, kao granule, kao rastvor, kao suspenzija u vodenoj tečnosti, kao nevodena tečnost, kao
4
emulzija ulje u vodi ili kao tečna emulzija ulje u vodi. Pored gore navedenih uobičajenih oblika doziranja jedinjenja patentnog zahteva 1, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, se takođe mogu primeniti putem sredstava sa kontrolisanim oslobađanjem i/ili uređajima za isporuku. Kompozicije se mogu pripremati putem bilo kog metoda farmacije. Generalno, takve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa nosačem koji konstituiše jedan ili više neophodnih sastojaka. Uopšteno, kompozicije su pripremane uniformnim intimnim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oba. Proizvod zatim može biti prikladno oblikovan u željenu prezentaciju.
[0538] Korišćen farmaceutski nosač može biti, na primer, čvrst, tečan ili gasovit. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, tera alba, sukrozu, talk, želatin, agar, pektin, bagrem, magnezijum stearat i stearinsku kiselinu. Primeri tečnih nosača su šećerni sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje i voda. Primeri gasovitih nosača uključuju ugljen dioksid i azot.
[0539] Tableta koja sadrži kompoziciju pronalaska se može pripremati kompresijom ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka ili ađuvanata. Kompresovane tablete se mogu pripremati kompresovanjem, u odgovarajućoj mašini, aktivnog sastojka u slobodno-tekućem obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešano sa vezivom, lubrikantom, inertnim diluentom, površinski aktivnim ili disperzivnim agensom. Kalupljene tablete se mogu napraviti kalupljenjem u odgovarajućem uređaju, smešom praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Svaka tableta poželjno sadrži od približno 0,05 mg do približno 5 g aktivnog sastojka a svaka kesica ili kapsula poželjno sadrži od približno 0,05 mg do približno 5 g aktivnog sastojka.
[0540] Formulacija namenjena za oralnu primenu nad ljudima može sadržati od približno 0,5 mg do približno 5 g aktivnog agensa, ujedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala nosača koja može varirati od oko 5 do oko 95 procenata ukupne kompozicije. Jedinične dozne forme će generalno sadržati između od približno 1 mg do približno 2 g aktivnog sastojka, obično 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ili 1000 mg.
[0541] Jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena za formulaciju visokog prioriteta, na primer najmanje oko 90%, 95% ili 98% čistoće po masi.
[0542] Farmaceutske kompozicije pronalaska prikladne za parenteralnu primenu se mogu pripremiti kao rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u vodi. Prikladan surfaktant može biti uključen kao što je, na primer, hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilenskim glikolima, i njihovim smešama u uljima. Dalje, konzervans može biti uključen kako bi se sprečio detrimentalni rast mikroorganizama.
[0543] Farmaceutske kompozicije pronalaska prikladne za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije. Štaviše, kompozicije mogu biti u formi sterilnih prašaka za privremeno pripremanje takvih sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, konačna injektabilna forma mora biti sterilna i mora biti efektivno tečna radi lakše ubrizgavanja. Farmaceutske kompozicije moraju biti stabilne pod uslovima proizvodnje i skladištenja; stoga, poželjno bi trebalo da budu konzervirane od zagađujućeg delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilenski glikol), biljna ulja i njihove pogodne smeše.
[0544] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti u formi prikladnoj za topikalnu upotrebu kao što su, na primer, aerosol, krema, mast, losion, prah za zaprašivanje ili slični. Dalje, kompozicije mogu biti u formi prikladnoj za upotrebu u transdermalnim uređajima. Ove formulacije mogu biti pripremljene, koristeći jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, putem konvencionalnih metoda obrade. Kao primer, krema ili mast su pripremani mešanjem hidrofilnih materijala i vode, zajedno za oko 5 wt% do oko 10 wt% jedinjenja, kako bi se proizvela krema ili mast koje imaju željenu konzistenciju.
[0545] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za rektalnu primenu pri čemu nosač je čvrsto telo. Poželjno je da smeša formira supzitorije jedinične doze. Prikladni nosači uključuju kakao puter i druge materijale uobičajeno korišćene u struci. Supzitorije se mogu pogodno formirati prvim mešanjem kompozicije sa omekšanim ili rastopljenim nosačima praćeno sa hlađenjem i oblikovanjem u kalupe.
[0546] Pored gore pomenutih sastojaka nosača, farmaceutske formulacije opisane u prethodnom tekstu mogu uključivati, kao prikladne, jedan ili više dodatnih sastojaka nosača kao što su razređivači, puferi, agensi za aromatizovanje, vezivna sredstva, površinski aktivne agense, agense za zgušnjavanje, lubrikante, konzervanse (uključujući anti-oksidante) i slične. Štaviše, drugi ađuvansi mogu biti uključeni koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju željenog primaoca.
[0547] Kompozicije koje sadrže jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mogu takođe biti pripremane u formi praška ili tečnog koncentrata.
Upotrebe:
[0548] Jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju aktivnost BTK kod životinja, uključujući ljude, i korisna su u lečenju i/ili prevenciji različitih bolesti i stanja kao što su karcinom, inflamacija, fibrotične bolesti i autoimuna bolest koje su izazvane, posredovane i/ili propagirane sa BTK. Konkretno, jedinjenja pronalaska, i njihove kompozicije, su inhibitori BTK, i korisna su u tretiranju stanja modulisanih, bar delimično, sa BTK.
[0549] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje karcinoma koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0550] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje karcinoma posredovanog bar delimično sa BTK koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove soli nad sisarom sa takvom potrebom.
[0551] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje ili metod za proizvodnju medikamenta za lečenje karcinoma, kao što su oni opisani u tekstu, koji je posredovan bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0552] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za tretiranje navođenja i inflamacije limfocita posredovane bar delimično sa BTK koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove soli nad sisarom sa takvom potrebom.
[0553] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje ili metod za proizvodnju medikamenta za tretiranje navođenja i inflamacije limfocita, kao što su oni opisani u tekstu, koja je posredovana bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0554] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje neuropatskog bola koji obuhvata primenu terapiski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0555] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje neroptaskog bola posredovanog bar delimično sa BTK koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove soli nad sisarom sa takvom potrebom.
[0556] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje ili metod za proizvodnju medikamenta za lečenje neuropatskog bola, kao što su oni opisani u tekstu, koji je posredovan bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0557] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje fibrotičnih bolesti koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0558] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje fibrotičnih bolesti posredovanih bar delimično sa BTK koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove soli nad sisarom sa takvom potrebom.
[0559] U nekim aspektima, pronalazak obuhvata metod za lečenje ili metod za proizvodnju medikamenta za lečenje fibrotične bolesti, kao što je opisano u tekstu, koja je posredovana bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0560] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje tromboze koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0561] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje tromboze posredovane bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove soil nad sisarom sa takvom potrebom.
[0562] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje ili metod za proizvodnju medikamenta za lečenje tromboze, kao što je opisano u tekstu, koja je posredovana bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0563] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje holestatskog pruritusa koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0564] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje holestatskog pruritusa posredovanog barem delimično sa BTK koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove soli nad sisarom sa takvom potrebom.
[0565] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje ili metod za proizvodnju medikamenta za lečenje holestetskog pruritusa, kao oni opisani u tekstu, koji je posredovan bar delimično sa BTK, koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom.
[0566] Jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju različitih karcinoma, uključujući, ali se ne ograničavajući na, čvrste tumore, sarkom, fibrosarkom, osteom, melanom, retinoblastom, rabdomiosarkom, glioblastom, neuroblastom, teratokarcinom, hematopoetski malignitet i maligne ascite. Konkretnije, karcinomi uključuju, ali se ne ograničavaju na, karcinom pluća, karcinom bešike, karcinom pankreasa, karcinom bubrega, karcinom želuca, karcinom dojke, karcinom debelog creva, karcinom prostate (uključujući metastaze na kostima), hepatocelularni karcinom, karcinom jajnika, karcinom skvamoznih ćelija jednjaka, melanom, anaplastični limfom velikih ćelija, inflamatorni miofibroblastični tumor i glioblastom.
[0567] U nekim aspektima, gore pomenute metode se koriste za lečenje jednog ili više karcinoma, bešike, kolorektalnog, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, dojke ili pankreasa. U nekim aspektima, gore pomenute metode se koriste za lečenje jednog ili više karcinoma, jajnika, želuca, glave i vrata, prostate, hepatocelularnog, renalnog, glioma ili sarkoma.
[0568] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod, uključujući gore pomenute metode, pri čemu jedinjenje se koristi za inhibiranje ćelijski epitelne u mezenhimsku tranziciju (EMT).
[0569] U nekim aspektima, metod dalje obuhvata primenu bar jednog dodatnog aktivnog agensa. U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje karcinoma koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja ili soli pronalaska nad sisarom sa takvom potrebom, pri čemu bar jedan dodatni aktivni anti-karcinomski agens je korišćen kao deo metoda.
[0570] U nekim aspektima, pronalazak uključuje metod za lečenje ovde opisane bolesti posredovane bar delimično sa BTK koji obuhvata primenu terapijski efikasnog režima koji sadrži jedinjenje ili so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i bar jednog dodatnog aktivnog agensa nad sisarom sa takvom potrebom. Generalno, dozni nivoi reda veličine od približno 0,01 mg/kg do približno 150 mg/kg telesne mase dnevno su korisni u lečenju gore naznačenih stanja, ili alternativno približno 0,5 mg do približno 7 g po pacijentu po danu. Na primer, inflamacija, karcinom, psorijaza, alergija/astma, bolest i stanja imunog sistema, bolest i stanja centralnog nervnog sistema (CNS), mogu biti efikasno tretirani primenom od približno 0,01 do 50 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase po danu, ili alternativno približno 0,5 mg do približno 3,5 g po pacijentu po danu.
[0571] Jasno je, ipak, da će određen dozni nivo za bilo kog konkretnog pacijenta zavisiti od mnoštva faktora uključujući uzrast, telesnu masu, opšte zdravstveno stanje, pol, dijetu, vreme primene, način primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova i ozbiljnost određene bolesti koja je podvrgnuta terapiji.
Opšte definicije i skraćenice:
[0572] Osim tamo gde je drugačije naznačeno, primenjuju se sledeće opšte konvencije i definicije. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jeziku i pojmovima će se dati njihova najšira razumna interpretacija kako ih tumači iskusni stručnjak. Bilo koji dati primer je neograničavajuć.
[0573] Bilo koji naslov ili podnaslov koji je ovde dat su zbog pogodnosti čitaoca i/ili formalnu usklađenost i nisu ograničeni.
[0574] Recitacija jedinjenja odavde je otvorena i obuhvata bilo koji materijal ili kompoziciju koji sadrže navedeno jedinjenje (na primer, kompozicija koja sadrži racemsku smešu, tautomere, epimere, stereoizomere, nečiste smeše, itd.). U tome so, solvat ili hidrat, polimorf ili drugi kompleks jedinjenja uključuje samo jedinjenje, recitacija jedinjenja obuhvata materijale koji sadrže takve forme. Izotopski obeležena jedinjenja su takođe obuhvaćena izuzev tamo gde je određeno isključeno. Na primer, vodonik nije ograničen na vodonik koji sadrži nula neutrona. Na primer, deuterijum je ovde nazivan kao „D“ i znači atom vodonika koji ima jedan neutron.
[0575] Pojam „aktivni agens“ znači jedinjenje pronalaska u bilo kom, slanom, polimorfnom, kristalnom, solvatnom ili hidratnom obliku.
[0576] Pojam „supstituisan“ i supstitucije sadržan u formulama teksta se odnosi na zamenu jednog ili više radikala vodonika u datoj strukturi sa specifičnim radikalom, ili, ukoliko nije naznačeno, na zamenu sa bilo kojim hemijski izvodljivim radikalom. Kada više od jedne pozicije u datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz određenih grupa, supstituenti mogu biti ili isti ili različiti na svakoj poziciji (nezavisno izabrani) osim ukoliko nije drugačije naznačeno. U nekim slučajevima, dve pozicije u datoj strukturi mogu biti supstituisane sa jednim deljenim supstituentom. Treba razumeti da hemijski nemoguće ili visoko nestabilne konfiguracije nisu željene ili nameravane, kao što bi iskusan stručnjak razumeo.
[0577] U opisima i patentnim zahtevima gde je subjekat bitan (na primer, supstitucija na datoj molekularnoj poziciji) je navedeno da je izabran iz grupe mogućnosti, recitacija ima određen cilj da obuhvati bilo koji podskup navedene grupe. U slučaju višestrukih varijabilnih pozicija ili supstituenata, bilo koja kombinacija grupe ili varijabilnih podskupova je takođe razmatrana. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituent, diradikal ili druga ovde navedena grupa može biti vezana preko bilo koje pogodne pozicije za referisani molekul subjekta. Na primer, pojam „indolil“ uključuje 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil, itd.
[0578] Konvencija za opisivanje sadržaja ugljenika određenih funkcionalnih grupa je "(Ca-b)" ili "Ca-Cb" što znači da funkcionalna grupa može sadržati bilo koji broj od „a“ do „b“ atoma ugljenika. Coalkil znači jednostruka kovalentna hemijska veza kada je to povezujuća funkcionalna grupa, a vodonik kada je to terminalna funkcionalna grupa. Slično tome, „x-y“ može ukazati na funkcionalnu grupu koja sadrži od x to y atoma, na primer,5-6heterocikloalkil znači heterocikloalkil koji ima ili pet ili šest članova prstena. može biti korišćeno za definisanje broja ugljenika u grupi. Na primer, "C0-12alkil" znači alkil koji ima 0-12 ugljenika, pri čemu coalkil znači jednostruka kovalentna hemijska veza kada je povezujuća grupa a znači vodonik kada je terminalna grupa. C0-12alkil uključuje različite alternativne izvedbe, uključujući, ali se ne ograničavajući na, C1-12alkil, C2-12alkil, C3-12alkil, C4-12alkil, C5-12alkil, C6-12alkil, C7-12alkil, C8-12alkil, C9-12alkil, C10-12alkil, C11-12alkil, C1-11alkil, C1-10alkil, C1-9alkil, C1-salkil, C1-7alkil, C1-6alkil, C1-5alkil, C1-4alkil, C1-3alkil, C1-2alkil, C1alkil i Coalkil. C0-12alkil dalje uključuje bilo koju kombinaciju „a“ i „b“ i/ili „x“ i „y“ broja atoma ugljenika uključujući, ali se ne ograničavajući na, C2-12alkil, C3-11alkil, C4-10alkil, C5-9alkil, C6-8alkil i C7alkil.
[0579] Pojam „odustan“, kao što je ovde korišćeno za opisivanje strukturne varijable (na primer, „-R- je odsutno“) znači da diradikal R nema atoma, i samo predstavlja vezu između drugih susednih atoma, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0580] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno (kao što je povezivanjem „-„), veze funkcionalnih grupa naziva jedinjenja su na desnoj strani recitovane funkcionalne grupe. To jest, naziv supstituenta počinje sa terminalnom funkcionalnom grupom, nastavlja sa bilo kojim premošćujućim funkcionalnim grupama, i završava sa povezujućom funkcionalnom grupom. Na primer, "heteroariltioC1-4alkil" je heteroarilna grupa povezana preko tio sumpora za C1-4alkil, čiji alkil povezuje za hemijske vrste koje nose supstituent.
[0581] Pojam „alifatično“ znači bilo koja funkcionalna grupa ugljovodonika, i može sadržati linearne, razgranate i ciklične delove, i može biti zasićena ili nezasićena.
[0582] Pojam „alkil“ znači bilo koja zasićena ugljovodonična grupa koja je pravolančana ili razgranata. Primeri alkilnih grupa uključuju metil, etil, propil, 2-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil, pentil i slične.
[0583] Pojam „alkenil“ znači bilo koja etilenski nezasićena pravolančana ili razgranata ugljovodonična grupa. Reprezentativni primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- ili 3-butenil i slične.
[0584] Pojam „alkinil“ znači bilo koja acetilenski nezasićena pravolančana ili razgranata ugljovodonična grupa. Reprezentativni primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- ili 3-butinil i slične.
[0585] Pojam „alkoksi“ znači -O-alkil, -O-alkenil ili -O-alkinil. "Haloalkoksi" znači -O-(haloalkil) grupa. Reprezentativni primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, trifluorometoksi, tribromometoksi i slične.
[0586] „Haloalkil“ znači alkil, poželjno niži alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više istih ili različitih halo atoma.
[0587] „Hidroksialkil“ znači alkil, poželjno niži alkil, koji je supstituisan sa jednom, dve ili tri hidroksi grupe; na primer, hidroksimetil, 1 ili 2-hidroksietil, 1,2-, 1,3- ili 2,3-dihidroksipropil i slični.
[0588] Pojam „alkanoil“ znači -C(O)-alkil, -C(O)-alkenil ili -C(O)-alkinil.
[0589] „Alkiltio“ znači -S-(alkil) ili -S-(nesupstituisan cikloalkil) grupa. Reprezentativni primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio i slične.
[0590] Pojam „ciklični“ znači bilo koji prstenast sistem sa ili bez heteroatoma (N, O ili S(O)0-2), i koji može biti zasićen, delimično zasičen ili nezasićen. Prstenasti sistemi mogu biti premošćeni i mogu uključivati fuzionisane prstene. Veličina prstenastih sistema može biti opisana korišćenjem terminologije kao što je „x-yciklično“, što znači ciklični prstenast sistem koji može imati od x do y prstenastih atoma. Na primer, pojam „9-10karbociklični“ znači 5,6 ili 6,6 fuzionisan biciklični karbociklični prstenast sistem koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatični. To takođe znači da je fenil fuzionisan za jednu petočlanu ili šestočlanu zasićenu ili nezasićenu karbocikličnu grupu. Neograničavajući primeri takvih grupa uključuju naftil, 1,2,3,4 tetrahidronaftil, indenil, indanil i slične.
[0591] Pojam „karbociklični“ znači ciklična prstenasta funkcionalna grupa koja sadrži samo atome ugljenika u prstenu bez obzira na aromatičnost. Karbociklik od 3-10 članova znači hemijski izvodljiv monociklik i fuzionisani biciklični karbociklici koji imaju od 3 do 10 atoma prstena. Slično tome, karbociklik od 4-6 članova znači monociklične karbociklične prstenaste funkcionalne grupe koje imaju 4 do 6 ugljenika prstena, a karbociklik od 9-10 članova znači fuzionisane karbociklične prstenaste funkcionalne grupe koje imaju 9 do 10 ugljenika prstena.
[0592] Pojam „cikloalkil“ znači nearomatična 3-12 ugljenična, monociklična, biciklična ili policiklična alifatična prstenasta funkcionalna grupa. Cikloalkil može biti bicikloalkil, policikloalkil, premošćeni ili spiroalkil. Jedan ili više prstena može sadržati jednu ili više dvostrukih veza ali nijedan prsten nema potpuno konjugovan pi-elektronski sistem. Primeri, bez ograničavanja, cikloalkil grupa su ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksadien, adamantan, cikloheptan, cikloheptatrien i slični.
[0593] Pojam „nezasićen karbociklik“ znači bilo koji cikloalkil koji sadrži bar jednu dvostruku ili trostruku vezu. Pojam „cikloalkenil“ znači cikloalkil koji ima bar jednu dvostruku vezu u prstenastoj funkcionalnoj grupi.
[0594] Pojmovi „bicikloalkil“ i „policikloalkil“ znače strukturu koja se sastoji od dve ili više cikloalkil funkcionalne grupe koje imaju dva ili više zajedničkih atoma. Ukoliko cikloalkil funkcionalne grupe imaju tačno dva zajednička atoma onda su one „fuzionisane“. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, biciklo[3.1.0]heksil, perhidronaftil i slične. Ukoliko cikloalkil funkcionalne grupe imaju više od dva zajednička atoma onda se kaže da su „premošćene“. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, biciklo[2.2.1]heptil ("norbornil"), biciklo[2.2.2]oktil i slične.
[0595] Pojam „spiroalkil“ predstavlja strukturu koja se sastoji od dve cikloalkil funkcionalne grupe koje imaju tačno jedan zajednički atom. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, spiro[4.5]decil, spiro[2.3]heksil i slične.
[0596] Pojam „aromatični“ predstavlja planarne prstenaste funkcionalne grupe koje sadrže 4n+2 pi elektrona, pri čemu n je ceo broj.
[0597] Pojam „aril“ predstavlja aromatične funkcionalne grupe koje sadrže samo atome ugljenika u svom prstenastom sistemu. Neograničavajući primeri uključuju fenil, naftil i antracenil. Pojmovi „aril-alkil“ ili „arilalkil“ ili „aralkil“ se odnose na bilo koji alkil koji formira mostni deo sa terminalnim arilom.
[0598] Pojam „aralkil“ predstavlja alkil koji je supstituisan sa aril grupom kao što je definisano u prethodnom tekstu; na primer, -CH2fenil, -(CH2)2fenil, -(CH2)3fenyl, CH3CH(CH3)CH2fenil i slični kao i njihovi derivati.
[0599] Pojam „heterociklik“ predstavlja cikličnu prstenastu funkcionalnu grupu koja sadrži bar jedan heteroatom (N, O ili S(O)0-2), uključujući heteroaril, heterocikloalkil, uključujući nezasićene heterociklične prstene.
[0600] Pojam „heterocikloalkil“ predstavlja nearomatičnu monocikličnu, bicikličnu ili policikličnu heterocikličnu prstenastu funkcionalnu grupu od 3 do 12 atoma prstena koja sadrži bar jedan prsten koji ima jedan ili više heteroatoma. Prsteni takođe mogu imati jednu ili više dvostrukih veza. Ipak, prsteni nemaju poptuno konjugovani pielektronski sistem. Primeri, bez ograničavanja, heterocikloalkilnih prstena uključuju azetidin, oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, oksepan, oksokan, tietan, tiazolidin, oksazolidin, oksazetidin, pirazolidin, izoksazolidin, izotiazolidin, tetrahidrotiofen, tetrahidrotiopiran, tiepan, tiokan, azetidin, pirolidin, piperidin, N-metilpiperidin, azepan, 1,4-diazapan, azokan, [1,3]dioksan, oksazolidin, piperazin, homopiperazin, morfolin, tiomorfolin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin i slični. Drugi primeri heterocikloalkil prstena uključuju oksidizovane forme prstena koji sadrže sumpor. Stoga se tetrahidrotiofen-1-oksid, tetrahidrotiofen-1,1-dioksid, tiomorfolin-1-oksid, tiomorfolin-1,1-dioksid, tetrahidrotiopiran-1-oksid, tetrahidrotiopiran-1,1-dioksid, tiazolidin-1-oksid i tiazolidin-1,1-dioksid takođe smatraju da su heterocikloalkilni prsteni. Pojam „heterocikloalkil“ takođe uključuje fuzionisane prstenaste sisteme i može uključiti karbociklični prsten koji je delimično ili potpuno nezasićen, kao što je benzen prsten, čime formira benzofuzionisane heterocikloalkilne prstene. Na primer, 3,4-dihidro-1,4-benzodioksin, tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin i slične. Pojam „heterocikloalkil“ takođe uključuje heterobicikloalkil, heteropolicikloalkil ili heterospiroalkil, koji su bicikloalkil, policikloalkil ili spiroalkil, kod kojih su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma izabranih od O, N i S. Na primer, 2-oksa-spiro[3.3]heptan, 2,7-diaza-spiro[4.5]dekan, 6-oksa-2-tia-spiro[3.4]oktan, oktahidropirolo[1,2-a]pirazin, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan, 2-oksabiciklo[2.2.2]oktan i slični, su takvi heterocikloalkili.
[0601] Primeri zasićenih heterocikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na oksiranil, tiaranil, aziridinil, oksetanil, tiatanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, 1,4-oksatianil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, 1,4-azatianil, oksepanil, tiepanil, azepanil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil, 1,4-tieazepanil, 1,4-diazepanil. Nearilne heterociklične grupe uključuju zasićene i nezasićene sisteme i mogu uključivati grupe koje imaju samo 4 atoma u svom sistemu prstena. Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane prstenaste sisteme i prstenaste sisteme supstituisane sa jednom ili dve okso funkcionalne grupe. Recitacija prstenastog sumpora se razume da uključuje sulfid, sulfoksid ili sulfon tamo gde je to moguće. Heterociklične grupe takođe uključuju delimično ili potpuno zasićene prstenaste sisteme od 4-10 članova, na primer, pojedinačni prsteni od 4 do 8 atoma i biciklični prstenasti sistemi, uključujući aromatične šestočlane aril ili heteroaril prstene fuzionisane za nearomatični prsten. Takođe su uključeni prstenasti sistemi od 4-6 članova („heterociklik od 4-6 članova“), koji uključuju heteroarile od 5-6 članova, i uključuju grupe kao što su azetidinil i piperidinil. Heterociklici mogu biti prikačeni za heteroatom tamo gde je to moguće. Na primer, grupa izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (N-prikačena) ili pirol-3-il (C-prikačena). Drugi heterociklici uključuju imidazo(4,5-b)piridin-3-il i benzoimidazol-1-il.
[0602] Primeri heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, hinolizinili slične.
[0603] Pojam „nezasićen heterociklik“ predstavlja heterocikloalkil koji sadrži bar jednu nezasićenu vezu. Pojam „heterobicikloalkil“ predstavlja bicikloalkilnu strukturu kod koje je bar jedan atom ugljenika zamenjen sa heteroatomom. Pojam „heterospiroalkil“ predstavlja spiroalkilnu strukturu kod koje je bar jedan atom ugljenika zamenjen sa heteroatomom.
[0604] Primeri delimično nezasićenih heteroalicikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na: 3,4-dihidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil, 2H-piranil, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil i 1,2,5,6-tetrahidropiridinil.
[0605] Pojmovi „heteroaril“ ili „hetaril“ predstavljaju monocikličnu, bicikličnu ili policikličnu aromatičnu heterocikličnu prstenastu funkcionalnu grupu koja sadrži 5-12 atoma. Primeri takvih heteroarilnih prstena uključuju, ali se ne ograničavaju na, furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil. Pojmovi „heteroaril“ takođe uključuju heteroarilne prstene sa fuzionisanim karbocikličnim prstenastim sistemima koji su delimično ili potpuno nezasićeni, kao što je prsten benzena, čime se formira benzofuzionisan heteroaril. Na primer, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, benzofuran, hinolin, izohinolin, hinoksalin, indazol, imidazo[1,2-a]piridin, 3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-il, 2-metil-2H-indazol-5-il, 3-metilimidazo[1,5-a]piridin, 2-metil-1H-benzo[d]imidazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, 3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, 2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioksin, 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin i slični. Osim toga, pojmovi „heteroaril“ uključuju fuzionisane 5-6, 5-5, 6-6 prstenaste sisteme, koji opciono poseduju jedan atom azota na prstenastom spoju. Primeri takvih hetaril prstena uključuju, ali se ne ograničavaju na, pirolopirimidinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, imidazo[4,5-b]piridin, pirolo[2,1-f][1,2,4]triazinil i slične. Heteroarilne grupe mogu biti prikačene za druge grupe preko njihovih atoma ugljenika ili heteroatoma, ukoliko je primenjivo. Na primer, pirol može biti povezan na atomu azota ili na bilo kom atomu ugljenika.
[0606] Heteroarili uključuju, na primer, monociklike sa 5 ili 6 članova kao što su pirazinil i piridinil, i fuzionisane biciklične prstenaste funkcionalne grupe od 9 i 10 članova, kao što je hinolinil. Drugi primeri heteroarila uključuju hinolin-4-il, 7-metoksihinolin-4-il, piridin-4-il, piridin-3-il i piridin-2-il. Drugi primeri heteroarila uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furanil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, furopiridinil i slične. Primeri heteroarila od 5-6 članova uključuju tiofenil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,4 oksadiazolil, 1,2,5-triazinil, 1,3,5-triazinil, 6-okso-1,6-dihidropiridin i slični.
[0607] "Heteroaralkil" grupa predstavlja alkil, poželjno niži alkil, koji je supstituisan sa heteroaril grupom; na primer, -CH2piridinil, -(CH2)2pirimidinil, -(CH2)3imidazolil i slični, i njihove derivate.
[0608] Farmaceutski prihvatljiv heteroaril je onaj koji je dovoljno stabilan da bude prikačen za jedinjenje pronalaska, formulisan u farmaceutsku kompoziciju i naknadno primenjen nad pacijentom sa potrebom.
[0609] Primeri monocikličnih heteroarilnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na: pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-triazolil, 1-oksa-2,3-diazolil, 1-oksa-2,4-diazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, 1-oksa-3,4-diazolil, 1-tia-2,3-diazolil, 1-tia-2,4-diazolil, 1-tia-2,5-diazolil, 1-tia-3,4-diazolil tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil.
[0610] Primeri fuzionisanih heteroarilnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na: benzoduranil, benzotiofenil, indolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirolo[2,3-c]piridinil, pirolo[3,2-c]piridinil, pirolo[3,2-b]piridinil, imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[4,5-c]piridinil, pirazolo[4,3-d]piridinil, pirazolo[4,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, izoindolil, indazolil, purinil, indolinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirolo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, azahinazolin, hinoksalinil, ftalazinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, 1,5-naftiridinil, 2,6-naftiridinil, 2,7-naftiridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[4,3-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirido[2,3-b]pirazinil, pirido[3,4-b]pirazinil, pirimido[5,4-d]pirimidinil, pirimido[2,3-b]pirazinil, pirimido[4,5-d]pirimidinil.
[0611] "Ariltio" predstavlja -S-aril ili -S-heteroaril grupu, kao što je definisano u tekstu. Reprezentativni primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio i slične i njihove derivate.
[0612] Pojam „heterociklik sa 9-10 članova“ predstavlja fuzionisanu 5,6 ili 6,6 bicikličnu heterocikličnu prstenastu funkcionalnu grupu, koja može biti zasićena, nezasićena ili aromatična. Pojam „fuzionisan biciklični heterociklik sa 9-10 članova“ takođe predstavlja fenil fuzionisan za jednu petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu. Primeri uključuju benzofuranil, benzotiofenil, indolil, benzoksazolil, 3H-imidazo[4,5-c]piridin-il, dihidroftazinil, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il, imidazo[4,5-b]piridil, 1,3 benzo[1,3]dioksolil, 2H-hromanil, izohromanil, 5-okso-2,3 dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidil, 1,3-benzotiazolil, 1,4,5,6 tetrahidropiridazil, 1,2,3,4,7,8heksahidropteridinil, 2-tiokso-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il, 3,7-dihidro-1Hpurin-8-il, 3,4-dihidropirimidin-1-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, benzo[1,3]dioksolil, 2H-hromenil, hromanil, 3,4-dihidroftalazinil, 2,3-ihidro-1H-indolil, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahidropteridin-il, tieno[3,2-d]pirimidinil, 4-okso-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-il, 1,3-dimetil-6-okso-2-tiokso-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinil, 1,2-dihidroizohinolinil, 2-okso-1,3-benzoksazolil, 2,3-dihidro-5H-1,3-tiazolo-[3,2-a]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinazolinil, 4-oksohromanil, 1,3-benzotiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, purinil, furilpiridil, tiofenilpirimidil, tiofenilpiridil, pirolilpiridil, oksazolilpiridil, tiazolilpiridil, 3,4-dihidropirimidin-1-il imidazolilpiridil, hinoliil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, pirazolil[3,4]piridin, 1,2-dihidroizohinolinil, cinolinil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin4-il, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tiofenil-2-il, 1,8-naftiridinil, 1,5-naptiridinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naptiridinil, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin, 4,8-dihidroksi-hinolinil, 1-okso-1,2-dihidro-izohinolinil, 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolil i slične.
[0613] Pojam „ariloksi“ predstavlja -O-aril ili -O-heteroaril grupu, kao što je definisano u tekstu. Reprezentativni primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, fenoksi, piridiniloksi, furaniloksi, tieniloksi, pirimidiniloksi, piraziniloksi i slične, i njihove derivate.
[0614] Pojam „okso“ znači jedinjenje koje sadrži karbonil grupu. Neko iz struke razume da „okso“ zahteva drugu vezu od atoma za koji je okso prikačeno.
[0615] Pojam „halo“ ili „halogen“ znači fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0616] „Acil“ predstavlja -C(O)R grupu, gde R može biti izabrano iz neograničavajuće grupe vodonika ili opciono supstituisanog donjeg alkila, trihalometila, nesupstituisanog cikloalkila, arila ili drugog prikladnog supstituenta.
[0617] „Tioacil“ ili „tiokarbonil“ predstavlja -C(S)R" grupu, sa R kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0618] Pojam „zaštitna grupa“ predstavlja pogodnu hemijsku grupu koja se može prikačiti za funkcionalnu grupu i ukloniti u kasnijoj fazi kako bi se otkrila netaknuta funkcionalna grupa. Primeri pogodnih zaštitnih grupa za različite funkcionalne grupe su opisani u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991 and later editions); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Pojam „hidroksi zaštitna grupa“, kao što je ovde korišćeno, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje Ac, CBZ i različite hidroksi zaštitne grupe poznate iskusnima u struci uključujući grupe na koje se odnosi u Greene.
[0619] Pojam „linearna struktura“ predstavlja funkcionalnu grupu koja ima supstituente koji ne ciklizuju kako bi formirali prstenast sistem. Reprezentativni primer uključuje, ali se ne ograničava na, jedinjenje koje uključuje -NR<X>R<Y>pri čemu se bilo koji atomi "R<X>" i bilo koji atomi "R<Y>" ne spajaju kako bi formirali prsten.
[0620] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „farmaceutski prihvatljiva so“ znači one soli koje zadržavaju biološku efektivnost i svojstva matičnog jedinjenja i ne predstavljaju pitanja sigurnosti ili toksičnosti. Pojam „farmaceutski prihvatljive soli“ je poznat u struci i uključuje soli kiselih i baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima i pripremane ili dobijene iz farmaceutski prihvatljivih baza ili kiselina.
[0621] Pojam „farmaceutska kompozicija“ znači aktivno jedinjenje u bilo kojoj formi pogodnoj za efikasnu primenu nad subjektom, na primer, smeše jedinjenja i bar jednog farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0622] Kao što je korišćeno u tekstu, „fiziološki/farmaceutski prihvatljiv nosač“ znači nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju nad organizmom i ne abrogira biološku aktivnost svojstva primenjenog jedinjenja.
[0623] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ znači inertna supstanca dodata farmaceutskoj kompoziciji kako bi dodatno olakšala primenu jedinjenja. Primeri, bez ograničavanja, ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere i vrste skroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
[0624] Pojmovi „lečiti“, „tretman“ i „tretirati“ znači preokretanje, ublažavanje, inhibiranje napretka, ili delimično ili potpuno sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se takav pojam odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. „Sprečavanje“ znači tretiranje pre nego što se infekcija dogodi.
[0625] „Terapijski efikasna količina“ znači količina jedinjenja koje se primenjuje koja će olakšati do neke mere jedan ili više simptoma poremećaja koji se tretira, ili ima za rezultat inhibiciju napretka ili bar delimično preokretanje stanja.
NMR Nuklearna magnetska rezonanca
MDP(S) Maseno usmereno HPLC prečišćavanje (sistem)
LC/MS Masena spektrometrija tečne hromatografije
LDA Litijum diizopropilamid
tert-BuOH terc-butanol
AcOH Acetatna kiselina
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
DCE 1,1-Dihloroetan
DCM Dihlorometan
DMF Dimetilformamid
THF Tetrahidrofuran
MeOH Metanol
EtOH Etanol
EtOAc Etil acetat
MeCN Acetonitril
DMSO Dimetilsulfoksid
Boc tert-Butiloksikarbonil
DME 1,2-Dimetoksietan
DMF N,N-Dimetilformamid
DIPEA/DIEA Diizopropiletilamin
PS-DIEA Polymer-podržan diizopropiletilamin
1
PS-PPh3-Pd Polimer-podržan Pd(PPh3)4
LAH Litijum aluminijum hidrid
EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
HATU: 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat HOBt 1 -Hidroksibenzotnazol
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
SEM-Cl 2-(Trimetilsilil)etoksimetil hlorid
TBTU O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat
TEMPO 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-oksil
TFA (A) Trifluoroacetatna kiselina (anhidrid)
TLC Hromatografija tankog sloja
TMSCN Trimetilsilil cijanid
Min Minut(i)
NMO N-Metilmorfolin N-oksid
h Sat(i)
d Dan(i)
RT, R.T., r.t., r.t ili rt Sobna temperatura
tR Vreme retencije
Conc. Koncentrovano
1 1

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 6-(1-akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid;
    6-(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid;
    6-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid;
    6-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid;
    (E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-2-(4-fenoksifenil)nikotinamid;
    -(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cijanofenoksi)fenil)nikotinamid;
    -(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoksi)fenil)nikotinamid;
    -(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4-fenoksifenil)nikotinamid;
    -(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)nikotinamid; 1
    -(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoksi)fenil)nikotinamid;
    -(4-akriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoksifenil)nikotinamid;
    -(1-akriloilpiperidin-4-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksamid;
    1 4 5-(4-akriloilpiperazin-1-il)-4’-fenoksibifenil-2-karboksamid;
    2-(4-fenoksifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nikotinamid;
    2-(4-fenoksifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nikotinamid;
    ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    1
    �
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju karcinoma, hronične inflamacije ili autoimune bolesti kod sisara, obuhvatajući jedinjenje ili patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20201182A 2013-09-30 2014-09-29 Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti RS60934B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361884958P 2013-09-30 2013-09-30
CN201310485048 2013-10-16
PCT/US2014/058084 WO2015048662A2 (en) 2013-09-30 2014-09-29 Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
EP14848083.3A EP3052476B1 (en) 2013-09-30 2014-09-29 Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60934B1 true RS60934B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=52497918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201182A RS60934B1 (sr) 2013-09-30 2014-09-29 Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti

Country Status (16)

Country Link
US (6) US9951056B2 (sr)
EP (1) EP3052476B1 (sr)
JP (1) JP6615752B2 (sr)
KR (1) KR102272792B1 (sr)
CN (1) CN104341388B (sr)
AU (1) AU2014324595B2 (sr)
CA (1) CA2925624C (sr)
CY (1) CY1123388T1 (sr)
MX (1) MX2016004030A (sr)
PL (1) PL3052476T3 (sr)
RS (1) RS60934B1 (sr)
RU (1) RU2677884C2 (sr)
SG (1) SG11201602070TA (sr)
SI (1) SI3052476T1 (sr)
SM (1) SMT202000549T1 (sr)
WO (1) WO2015048662A2 (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS60934B1 (sr) 2013-09-30 2020-11-30 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti
AR098136A1 (es) * 2013-10-21 2016-05-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de btk y usos de los mismos
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
US10012650B2 (en) 2014-12-11 2018-07-03 Merck Patent Gmbh Assays for BTK inhibitors
WO2017046604A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Redx Pharma Plc Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer
HUE051921T2 (hu) * 2015-12-16 2021-03-29 Loxo Oncology Inc Kináz inhibitorként alkalmas vegyületek
EP3459940B8 (en) * 2016-05-16 2022-08-24 Evopoint Biosciences Co., Ltd. 5-aminopyrazole carboxamide derivative as btk inhibitor and preparation method and pharmaceutical composition thereof
CN107698593A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN107646855B (zh) * 2017-08-02 2020-07-07 浙江工业大学 一种含哌啶噻唑类化合物在制备杀菌剂中的应用及其制备方法
SG11202002767RA (en) * 2017-09-28 2020-04-29 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd 4,6,7-trisubstituted 1,2-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin/pyrimidin-3-one derivatives and uses thereof
TWI885539B (zh) * 2017-09-29 2025-06-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－吡咯并苯二氮呯衍生物複合體
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
TWI805751B (zh) * 2018-05-04 2023-06-21 美商普托拉製藥有限公司 賽度替尼(cerdulatinib)之合成
IL278291B2 (en) 2018-05-17 2023-10-01 Forma Therapeutics Inc Fused bicyclic compounds useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors
US12109193B2 (en) 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
CN112654607B (zh) * 2018-09-18 2023-01-13 北京诺诚健华医药科技有限公司 6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的晶型
CN110964016B (zh) 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
SG11202102815SA (en) 2018-10-05 2021-04-29 Forma Therapeutics Inc Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
SG11202103861YA (en) 2018-11-06 2021-05-28 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd Amorphous solid dispersion comprising 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide
BR112021009106A2 (pt) 2018-11-12 2021-08-10 Debiopharm International S.A. compostos antibióticos, métodos de fabricação dos mesmos, composições farmacêuticas que os contêm e seus usos
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3894403A1 (en) 2018-12-13 2021-10-20 Intervet International B.V. Process for preparing 1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]p yrazole-4-carboxamide
MX2021010199A (es) 2019-02-25 2021-09-21 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd Proceso para la preparacion de 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-f enoxifenil)nicotinamida.
CA3109765A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Btk inhibitor, pharmaceutically acceptable salt, polymorph and application thereof
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
CN110396065A (zh) * 2019-06-25 2019-11-01 南京普锐达医药科技有限公司 一种2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯的合成方法
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113563305B (zh) * 2020-04-28 2022-07-01 新发药业有限公司 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(n-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法
CN113563306B (zh) * 2020-04-28 2022-07-01 新发药业有限公司 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法
CN114085207B (zh) * 2020-10-16 2024-06-25 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其应用
CN114957242B (zh) * 2021-02-23 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 吡啶并杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN114853752B (zh) * 2021-02-03 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 Btk抑制剂吡啶并杂环类化合物的制备及其应用
EP4313023A1 (en) * 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
CN116348453B (zh) * 2021-04-25 2025-07-04 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途
MX2023014589A (es) * 2021-06-08 2024-03-14 Univ California Compuestos anticancer.
CA3223769A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Xinglu ZHOU Bruton's tyrosine kinase and mutant degrader, composition and application thereof
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
CN114920844B (zh) * 2022-06-27 2023-12-29 上海润诺生物科技有限公司 一种增强car-t功能的合成纳米抗体及其制备方法和应用
CN115894440B (zh) * 2022-10-27 2024-10-22 都创(重庆)医药科技有限公司 奥布替尼化合物的晶型及其制备方法
WO2024109789A1 (zh) * 2022-11-23 2024-05-30 天津瑞程健达医药科技有限公司 作为btk抑制剂的吡啶酰胺类化合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
CN101060842A (zh) 2004-09-21 2007-10-24 葛兰素集团有限公司 化合物
ES2543607T3 (es) * 2005-03-10 2015-08-20 Gilead Connecticut, Inc. Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso
WO2007117692A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
ES2585902T3 (es) * 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
BRPI0810086B1 (pt) * 2007-03-28 2021-11-09 Pharmacyclics Llc Composto inibidor de tirosina quinase de bruton, uso do referido composto e composição farmacêutica
DK2361248T3 (en) * 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US8426428B2 (en) * 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
ES2444777T3 (es) 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
EP2789614B1 (en) 2009-08-11 2017-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
BR112013006272A2 (pt) * 2010-09-17 2019-09-24 Purdue Pharma Lp compostos de piridina e seus usos
US20140107151A1 (en) 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR20190011343A (ko) * 2011-06-10 2019-02-01 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
EP2882741B1 (en) * 2012-08-10 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
CA2888960C (en) * 2012-11-02 2017-08-15 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EA201590855A1 (ru) 2012-11-15 2015-11-30 Фармасайкликс, Инк. Соединения пирролопиримидина как ингибиторы киназ
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP2970163B1 (en) * 2013-03-14 2018-02-28 Boehringer Ingelheim International GmbH 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
US9567339B2 (en) 2013-06-26 2017-02-14 Abbvie Inc. Primary carboxamides as BTK inhibitors
RS60934B1 (sr) * 2013-09-30 2020-11-30 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti
AR098136A1 (es) * 2013-10-21 2016-05-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de btk y usos de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
JP6615752B2 (ja) 2019-12-04
US20220298153A1 (en) 2022-09-22
RU2016115803A (ru) 2017-11-09
HK1207063A1 (en) 2016-01-22
PL3052476T3 (pl) 2021-01-11
CA2925624A1 (en) 2015-04-02
SG11201602070TA (en) 2016-04-28
US11840513B2 (en) 2023-12-12
US20160237075A1 (en) 2016-08-18
US11345695B2 (en) 2022-05-31
US20190276446A1 (en) 2019-09-12
RU2677884C2 (ru) 2019-01-22
CN104341388A (zh) 2015-02-11
AU2014324595A1 (en) 2016-04-07
US20180222897A1 (en) 2018-08-09
US20240101545A1 (en) 2024-03-28
SMT202000549T1 (it) 2020-11-10
KR102272792B1 (ko) 2021-07-05
CA2925624C (en) 2021-06-15
EP3052476A2 (en) 2016-08-10
WO2015048662A3 (en) 2015-05-07
SI3052476T1 (sl) 2020-12-31
US10301297B2 (en) 2019-05-28
MX2016004030A (es) 2016-10-26
KR20160058188A (ko) 2016-05-24
CY1123388T1 (el) 2021-12-31
US20250059176A1 (en) 2025-02-20
US12162873B2 (en) 2024-12-10
WO2015048662A2 (en) 2015-04-02
CN104341388B (zh) 2017-03-22
AU2014324595B2 (en) 2018-12-20
EP3052476A4 (en) 2017-03-29
JP2016531893A (ja) 2016-10-13
EP3052476B1 (en) 2020-07-15
RU2016115803A3 (sr) 2018-05-16
US9951056B2 (en) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11840513B2 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of BTK for treating cancer
JP6571215B2 (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
CA2787291C (en) 8-methyl-1-phenyl-imidazol[1,5-a]pyrazine compounds
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
ES2822586T3 (es) Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias
NZ718073B2 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
ES2711254T3 (es) Compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazol[1,5-a]pirazina
AU2011212453B2 (en) 8-methyl-1-phenyl-imidazol[1,5-a]pyrazine compounds
CN120965682A (zh) 一种多靶降解剂及其用途
KR20150130310A (ko) 야누스 키나제 억제제로서의 같은자리 치환된 시아노에틸피라졸로 피리돈