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TW202446397A - 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法 - Google Patents

一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法 Download PDF

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TW202446397A
TW202446397A TW113129346A TW113129346A TW202446397A TW 202446397 A TW202446397 A TW 202446397A TW 113129346 A TW113129346 A TW 113129346A TW 113129346 A TW113129346 A TW 113129346A TW 202446397 A TW202446397 A TW 202446397A
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仇罡
沈一唯
范文源
徐鑠
呂會茹
卞佳琳
爭鳴 杜
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瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司
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Abstract

本發明提供了一種含有(S)-7-[4-(1-丙烯醯基六氫吡啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的口服固體錠劑及其製備方法。本發明所述口服固體錠劑具有良好的藥物釋放特性，且用藥方便，釋放迅速高效，對設備無特殊要求，製劑工藝簡單，能夠保證製劑穩定性，便於運輸和儲藏，適合規模化生產。

Description

一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
本發明屬於藥物製劑領域，本發明描述了一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK)抑制劑，尤其是(S)-7-[4-(1-丙烯醯基六氫吡啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的口服固體錠劑及其製備方法。
國際申請WO2014173289A公開了一種新型的布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK)，更具地為(S)-7-[4-(1-丙烯醯基六氫吡啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(通用名為澤布替尼(Zanubrutinib))，其化學結構如下： 。
澤布替尼屬於第二代BTK抑制劑，其通過與酪胺酸激酶共價結合，使酶不可逆失活。其單藥或與其它藥物聯合用於B淋巴細胞腫瘤的治療，包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(WM)、濾泡性淋巴瘤(FL)、非生發中心亞型彌漫性大B細胞淋巴瘤(non-GCB DLBCL)等。
澤布替尼的原料藥物略有吸濕性。DSC結果表明，該化合物熔化時具有明確的吸熱峰，其起始溫度和峰值溫度分別為139ºC和144ºC。該原料藥的熔點為145℃，低於錠劑開發的理想熔點150℃，且物料粘性較大，這對澤布替尼的錠劑開發、大規模工業化生產帶來了巨大的挑戰。另外，澤布替尼的溶解度具有pH依賴性，屬於生物藥劑學分類系統II類(低溶解性、高滲透性)藥物，因此，迫切需要開發出一種澤布替尼錠劑，其中活性成分能夠快速地從製劑中溶出，從而保持藥物在全腸道中快速釋放以具有良好的生物利用度。
為了克服澤布替尼原料藥(API)在理化性質方面的不足，如粘性大、流動性差、溶解度差等，並且保證藥物的良好溶出度，本發明提供了一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑澤布替尼的口服固體錠劑及其製備方法。本發明的發明人意料不到地發現，一定量的膠態二氧化矽作為助流劑以及其它賦形劑對改善藥物粘沖問題、保證藥物良好的溶出速度具有顯著貢獻。本發明的澤布替尼口服固體錠劑能夠在pH 1.2(HCl)的含十二烷基硫酸鈉的介質中較為快速的釋放，例如在一些處方輔料配比時在30~60 min內溶出度能夠達到80%以上；較佳地在一些處方輔料配比時澤布替尼在30分鐘內溶出達到95%以上。並且，本發明的澤布替尼口服固體錠劑對生產設備無特殊要求，製劑工藝簡單、產品穩定、生產成本低。
在本發明的一個態樣中，提供了一種含有澤布替尼的口服固體錠劑，其含有：(1) 澤布替尼 20%~70%(質量百分比)，較佳為30%~50%(質量百分比)；(2)一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。
在本發明的一些實施例中，所述澤布替尼可以為其任意固體形態，如晶型(如WO2018033853A中公開的晶型A)、無定形、或晶型與無定形的混合物。較佳地，所述澤布替尼為晶型A、無定形、或晶型A與無定形的混合物。在本發明的一些具體實施例中，所述澤布替尼的粒徑在40µm以下。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖基本上與 圖 1一致。
在本發明的一些實施例中，所述賦形劑任意地選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑以及它們的任意組合。
在本發明的一些具體實施例中，所述填充劑選自澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、預膠化澱粉、葡萄糖、麥芽糊精、環糊精、纖維素、矽化微晶纖維素以及它們的任意組合。
在本發明的一些具體實施例中，所述填充劑為乳糖，其含量為約20 %~70 %，較佳為約40 %~60 %，均為質量百分比。
在本發明的一些具體實施例中，所述填充劑為微晶纖維素，微晶纖維素為內加填充劑，並且微晶纖維素填充劑的含量為約10 %~50 %，較佳為約30 %~50 %，均為質量百分比。
在本發明的一些具體實施例中，所述填充劑為乳糖和微晶纖維素的組合時，乳糖和微晶纖維素的含量分別為約0%~70%和約0%~50%，較佳為約40%~60%和約4%~10%，均為質量百分比。
在本發明的一些實施例中，所述粘合劑選自澱粉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、蔗糖以及它們的任意組合。
在本發明的一些具體實施例中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素，所述羥丙甲纖維素的含量為約0~10%，較佳為約0~5%，均為質量百分比。
在本發明的一些具體實施例中，所述粘合劑為交聯羧甲基纖維素鈉，其含量為約0 %~ 10 %，較佳為約0 %~5%，均為質量百分比。
在本發明的一些實施例中，所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉以及它們的任意組合。
在本發明的一些具體實施例中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，所述交聯羧甲基纖維素鈉含量為約0.5%~5%，較佳為約1%~3%，均為質量百分比。
在本發明的一些實施例中，所述潤濕劑為十二烷基硫酸鈉(SLS)，所述十二烷基硫酸鈉的含量為約 0%~5%，較佳為 0.5%~1.0%，均為質量百分比。
在本發明的一些實施例中，所述助流劑選自粉狀纖維素、三矽酸鎂、膠態二氧化矽、滑石粉的以及它們的任意組合。
在本發明的一些具體實施例中，所述助流劑為膠態二氧化矽，所述膠態二氧化矽含量為約 0.1%~20%，為質量百分比。當膠態二氧化矽的含量小於0.1 %(質量百分比)時，膠態二氧化矽不能有效地分散API，從而不能保證錠劑的快速崩散和API的溶出；而當膠態二氧化矽的含量大於20 %(質量百分比)時，由於體積巨大導致對於商業化生產不利。更佳地，膠態二氧化矽的含量為約4 % ~8 %，為質量百分比。
在本發明的一些實施例中，所述潤滑劑選自硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉以及它們的任意組合。
在本發明的一些具體實施例中，所述潤滑劑較佳為硬脂酸鎂，其含量為約 0.1%~2%，較佳為約 0.3%~1%，均為質量百分比。
更進一步地，在本發明所提供的澤布替尼口服固體錠劑還進一步含有包衣劑。
在本發明的一些實施例中，所述包衣劑選自歐巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇以及它們的任意組合。較佳為歐巴代薄膜包衣粉。
本發明的一個態樣中，本發明提供了一種製備所述澤布替尼口服固體製劑的方法，其制粒工藝選自粉末直壓、幹法制粒、濕法制粒，較佳濕法制粒。
在本發明的一個態樣中，本發明提供了所述澤布替尼口服固體錠劑的製備方法，其包括以下步驟： (1)混合澤布替尼原料藥和賦形劑(包括但並不限於，填充劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、助流劑和潤滑劑)； (2)將所述澤布替尼原料藥和賦形劑的混合物用純化水、或有機試劑(包括但不限於乙醇、丙酮)、或含有粘合劑的水溶液或有機溶液進行濕法制粒，乾燥並整粒； (3)視情況，將所述整粒後顆粒與外加賦形劑(包括但不限於填充劑、潤滑劑、助流劑)混合，並壓制成裸錠； (4)視情況，對裸錠進行包衣， 其中，如果未進行步驟(3)，則將步驟(2)中獲得的所述整粒壓制成裸錠。
在本發明的一些實施例中，步驟(2)中所述有機試劑選自乙醇、丙酮以及它們的組合。
在本發明的一些實施例中，步驟(3)中所述外加賦形劑選自填充劑(如微晶纖維素)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、助流劑(如膠態二氧化矽)以及它們的任意組合。
在上述製備方法中，填充劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、助流劑、潤滑劑和包衣的具體實例和含量如上所述。
在上述製備方法中，通過通常使用的混合法，進行上述製備步驟(1)中的“混合”。使用設備，例如，料斗混合機、垂直造粒機、FLO-5 M、V型混合機、轉鼓混合機等，進行“混合”。
在上述製備方法中，可以使用通常的造粒方法進行上述製備步驟(2)中的制粒。使用設備，例如濕法制粒機等進行制粒。使用常規的壓錠機，如ZP10A進行壓制。製錠之後，在必要時，可以進行“乾燥”。對於乾燥來說，通常可以使用乾燥製劑所使用的任何方法，例如，真空乾燥、流態化床乾燥，等。本文中可使用的下面的術語根據下述定義來使用。
除非明確地有相反指示，否則本文中引用的所有範圍都是包含性質的；即，所述範圍包括所述範圍的上限和下限的值以及在中間的所有值。例如，本文描述的溫度範圍、百分比、當量範圍等包括所述範圍的上限和下限以及在其中間的連續區間的任何值。
如本文所使用術語“質量百分比”描述要原料藥澤布替尼及各種賦形劑的含量，其是以相對於所述口服固體錠劑的總質量計算。
如本文所使用的術語“製劑”是指包括活性藥物成份(API)的物質的混合物、聚集體、溶液或其它組合，所述製劑適合於特定的投予途徑，例如，適合於壓縮成被設計用於在患者的疾病狀態或病症的治療、管理、預防等中口服投予的錠劑的製劑。
本文使用的“包衣”不局限于塗覆所包衣的物件(含有澤布替尼的裸錠)的整個表面的情形，還可以指部分塗覆所包衣的物件、在所包衣的物件吸收或吸附腸溶衣組分、或者塗覆內核的裸錠的情形。根據本發明所製備的口服固體錠劑的硬度在60N-220N，並且在30分鐘內的溶出度超過85%。
在本發明的一些實施例中，所述固體口服錠劑中澤布替尼的含量通常為每個錠劑含有約70 mg~約400 mg的澤布替尼，較佳含有約80mg，160mg或320mg的澤布替尼。
在本發明的一些實施例中，所述固體口服錠劑中還可以包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供醫藥上美觀和適口的製劑。
在本發明的一些實施例中，所述固體口服錠劑可以採用多種可能的形狀(橢圓體、膠囊、兩面凸的圓形燈)來製備。
下面的實例可以幫助熟習此項技術者更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。下文中，除非另作說明，否則溫度以℃計。試劑購自商業提供商例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且無需進一步純化即可使用，除非另作說明。
實例 1澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格160mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）          34.8g 乳糖                         53.2g 交聯羧甲基纖維素鈉           2g 膠態二氧化矽                 4.5g 十二烷基硫酸鈉               1g 微晶纖維素                   4g 硬脂酸鎂                     0.5g 歐巴代                       2.4g 製備工藝：將53.2g的乳糖、2g的交聯羧甲基纖維素鈉、1g的十二烷基硫酸鈉和34.8g 的澤布替尼加入高剪切制粒機(MYCROMIX，由BOSCH製造)中混合5分鐘，加入適量純化水進行制粒，乾燥後整粒，再加入4.5g的膠態二氧化矽、4g的微晶纖維素和0.5g的硬脂酸鎂並進行混合。混合後壓錠，得到裸錠。用2.4g的歐巴代對上述裸錠進行包衣，得到含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：體外溶出實驗通過自動取樣溶出儀(型號：708+850DS，購自AGILENT)測定，選用USP＜711＞ “溶出度” 採用籃法，設定自動取樣溶出儀水浴溫度37±0.5 ℃，轉速100 rpm，選用pH 1.2(HCl)+0.5% SLS溶出介質，體積為900 mL。分別於10 min、15 min、30 min、45 min、60 min取樣，將所有樣品過0.45 μm濾膜，按樣品溶出度測定方法測定分析。如圖2所示，本發明的澤布替尼口服固體錠劑在pH 1.2(HCl)+0.5% SLS介質中，在30 min時即有大於90%的澤布替尼被溶出，能滿足快速釋放要求。 如下實例2-12均按照實例1的方法測定 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 。
實例 2澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格160mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼 （晶型A）         36.2g 乳糖                          55.6g 交聯羧甲基纖維素鈉            2.2g 膠態二氧化矽                  4.3g 十二烷基硫酸鈉                1.1g 硬脂酸鎂                      0.5g 製備工藝：將55.6g的乳糖、2.2g的交聯羧甲基纖維素鈉、1.1g的十二烷基硫酸鈉、4.3g的膠態二氧化矽和36.2g的澤布替尼加入高剪切制粒機中混合5分鐘，加入適量純化水進行制粒，乾燥後整粒，再加入0.5g的硬脂酸鎂並進行混合。混合後壓錠，得到裸錠，即為含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：在30 min時約90%的澤布替尼被溶出。
實例 3澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格160mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）                    33.3g 乳糖                          49.2g 羥丙甲纖維素                  2g 交聯羧甲基纖維素鈉            2g 膠態二氧化矽                  4g 十二烷基硫酸鈉                1g 微晶纖維素                    8g 硬脂酸鎂                      0.5g 製備工藝：將49.2g的乳糖、2g的交聯羧甲基纖維素鈉、1g的十二烷基硫酸鈉和33.3g的澤布替尼加入高剪切制粒機中混合5分鐘，加入2g的羥丙甲纖維素水溶液進行制粒，乾燥後整粒，再加入4g的膠態二氧化矽、8g的微晶纖維素和0.5g的硬脂酸鎂並進行混合。混合後壓錠，得到裸錠，即為含有澤布替尼的口服固體錠劑。
實例 4澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）          50g 交聯羧甲基纖維素鈉            4g 膠態二氧化矽                  12.0g 十二烷基硫酸鈉                1g 微晶纖維素                    32.5g 硬脂酸鎂                      0.5g 歐巴代                        1.5g 製備工藝：將50g的澤布替尼、4g的交聯羧甲基纖維素鈉、12.0g的膠態二氧化矽、1g的十二烷基硫酸鈉、32.5g的微晶纖維素過篩後在高剪切制粒機中混合，再加入0.5g硬脂酸鎂並混合均勻。將混合後的粉末直接壓錠，得到裸錠。用包含2.4g的歐巴代的包衣液對上述裸錠進行包衣，得到含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：藥物在30 min的溶出度(%)約為80%。
實例 5澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格80mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）          26.7g 乳糖                          23.8g 交聯羧甲基纖維素鈉            2g 膠態二氧化矽                  4g 十二烷基硫酸鈉                1g 微晶纖維素                    40g 羥丙甲纖維素                  2g 硬脂酸鎂                      0.5g 歐巴代                        1.5g 製備工藝：將23.8g的乳糖、40g的微晶纖維素、2g的交聯羧甲基纖維素鈉、1g的十二烷基硫酸鈉、4g的膠態二氧化矽和26.7g的澤布替尼加入流化床後，噴入含有2g羥丙甲纖維素的水溶液進行制粒，乾燥後加入的硬脂酸鎂並進行混合。混合後進行壓錠，得到裸錠。用包含1.5g的歐巴代的包衣液對上述裸錠進行包衣，得到含有澤布替尼的口服固體錠劑。
實例 6澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格80mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）          26.7g 乳糖                          35.8g 交聯羧甲基纖維素鈉            2g 膠態二氧化矽                  4g 十二烷基硫酸鈉                1g 矽化微晶纖維素                30g 硬脂酸鎂                      0.5g 製備工藝：將26.7g的澤布替尼、2g的交聯羧甲基纖維素鈉、4g的膠態二氧化矽、1g的十二烷基硫酸鈉、35.8g的乳糖和30g的矽化微晶纖維素過篩後在高剪切制粒機中混合，再加入0.5g硬脂酸鎂並混合均勻。粉末直接壓錠，歐巴代包衣液包衣，得到含有澤布替尼的口服固體錠劑。
實例 7澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）          50.0g 乳糖                          36.5g 交聯羧甲基纖維素鈉            4g 膠態二氧化矽                  8g 十二烷基硫酸鈉                1g 硬脂酸鎂                      0.5g 製備工藝：將50.0g的澤布替尼、4g的交聯羧甲基纖維素鈉、8g的膠態二氧化矽、1g的十二烷基硫酸鈉、36.5g的乳糖過篩後在高剪切制粒機中混合，再加入0.5g的硬脂酸鎂並混合均勻。粉末直接壓錠，得到裸錠，即為含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：藥物在30 min約為40%。
實例 8澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼（晶型A）          50.0g 交聯羧甲基纖維素鈉            4g 膠態二氧化矽                  8g 十二烷基硫酸鈉                1g 微晶纖維素                    36.5g 硬脂酸鎂                      0.5g 製備工藝：將50.0g的澤布替尼、36.5g的微晶纖維素、4g的交聯羧甲基纖維素鈉、8g的膠態二氧化矽、1g的十二烷基硫酸鈉過篩後在高剪切制粒機中混合，再加入0.5g的硬脂酸鎂並混合均勻。將粉末直接壓錠，得到裸錠，即為含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：藥物的溶出曲線見圖3，可以看出，溶出在30min大於80%。
實例 9澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320mg 處方為(每100g裸錠)： 澤布替尼 （晶型A）          60.0g 交聯羧甲基纖維素鈉            4g 膠態二氧化矽                  0.8g 十二烷基硫酸鈉                1g 微晶纖維素                    33.7g 硬脂酸鎂                      0.5g 製備工藝：將60g的澤布替尼、33.7g的微晶纖維素、4g的交聯羧甲基纖維素鈉、0.8g的膠態二氧化矽、1g的十二烷基硫酸鈉過篩後在高剪切制粒機中混合，再加入0.5g的硬脂酸鎂並混合均勻。將粉末直接壓錠，得到裸錠，即為含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：藥物的溶出曲線見圖3，可以看出，溶出在30min小於60%
實例 10澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320 mg 處方為(每100g裸錠)：
澤布替尼（晶型A） 46.69g
交聯羧甲基纖維素鈉 4.38g
膠態二氧化矽 0.88g
十二烷基硫酸鈉 0.88g
微晶纖維素 46.69g
硬脂酸鎂 0.50g
製備工藝：將53.2g的乳糖、2g的交聯羧甲基纖維素鈉、1g的十二烷基硫酸鈉和34.8g 的澤布替尼加入高剪切制粒機(MYCROMIX，由BOSCH製造)中混合5分鐘，加入適量純化水進行制粒，乾燥後整粒，再加入4.5g的膠態二氧化矽、4g的微晶纖維素和0.5g的硬脂酸鎂並進行混合。混合後壓錠，得到裸錠，即使含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：藥物在60 min的溶出度(%)約為80%。
實例 11澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320 mg 處方為(每100g裸錠)：
澤布替尼（晶型A） 46.69g
乳糖 46.69g
交聯羧甲基纖維素鈉 4.38g
膠態二氧化矽 0.88g
十二烷基硫酸鈉 0.88g
硬脂酸鎂 0.50g
製備工藝：按照實例10類似的方法，可以製備含有澤布替尼的口服固體錠劑。 藥物累積溶出度 ( 體外溶出 ) 測試：藥物在60 min的溶出度(%)小於80%。
實例 12澤布替尼口服固體錠劑的製備，規格320 mg 處方為(每100g裸錠)：
澤布替尼（晶型A） 22.21g
交聯羧甲基纖維素鈉 3.00g
膠態二氧化矽 0.50g
十二烷基硫酸鈉 0.50g
微晶纖維素 73.29g
硬脂酸鎂 0.50g
製備工藝：按照實例10類似的方法，可以製備含有澤布替尼的口服固體錠劑。
儘管前述說明書教導了本發明的原理，並為了舉例說明的目的提供了實例，但是本發明的實踐包括在下述申請專利範圍的範疇內的所有常見變化、適應和/或修飾。本公開所涉及的文獻通過引用併入本文中。
無
圖 1為澤布替尼的晶型A的X射線粉末衍射圖。 圖 2為實例1的澤布替尼口服固體錠劑的藥物累積溶出度(體外溶出)示意圖。 圖 3為實例8和實例9的澤布替尼口服固體錠劑的藥物累積溶出度(體外溶出)示意圖。其中，實例8的藥物溶出速度顯著優於實例9。

Claims (25)

  1. 一種口服固體錠劑，包括： 80 mg、160 mg或320 mg的微粉化澤布替尼； 填充劑；以及 助流劑，含量為所述固體錠劑的質量的0.1%至20%，其中所述助流劑為粉狀纖維素、三矽酸鎂、膠態二氧化矽、滑石粉或其任意組合， 當所述固體錠劑含有乳糖作為所述固體錠劑中唯一的所述填充劑時，所述固體錠劑中的所述乳糖的含量不低於澤布替尼的含量， 其中在溫度為37 ± 0.5°C且轉速為100 rpm下，至少80%的澤布替尼於60分鐘內溶解在pH值為1.2且含有0.5質量%的十二烷基硫酸鈉溶液中。
  2. 如請求項1所述的固體錠劑，其中澤布替尼是晶型A。
  3. 如請求項1所述的固體錠劑，更包括粘合劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑或其任意組合。
  4. 如請求項1所述的固體錠劑，其中所述填充劑是澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、預膠化澱粉、葡萄糖、麥芽糊精、環糊精、纖維素、矽化微晶纖維素或其任意組合。
  5. 如請求項1所述的固體錠劑，包括以所述固體錠劑的質量計，20%至70%的量的乳糖。
  6. 如請求項1所述的固體錠劑，包括以所述固體錠劑的質量計，10%至50%的量的微晶纖維素。
  7. 如請求項1所述的固體錠劑，包括： 乳糖，含量為所述固體錠劑的質量的20 %至70%；以及 微晶纖維素，含量小於所述固體錠劑的質量的50%。
  8. 如請求項3所述的固體錠劑，其中所述粘合劑是澱粉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、蔗糖以及其任意組合。
  9. 如請求項1所述的固體錠劑，更包括以所述固體錠劑的質量計，小於10%的量的聚乙烯吡咯烷酮。
  10. 如請求項3所述的固體錠劑，其中所述崩解劑為羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉或其任意組合。
  11. 如請求項1所述的固體錠劑，更包括以所述固體錠劑的質量計，0.5%至5%的量的交聯羧甲基纖維素鈉。
  12. 如請求項1所述的固體錠劑，更包括以所述固體錠劑的質量計，0.5%至5%的量的十二烷基硫酸鈉。
  13. 如請求項1所述的固體錠劑，其中所述助流劑為膠態二氧化矽。
  14. 如請求項3所述的固體錠劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉或其任意組合。
  15. 如請求項1所述的固體錠劑，更包括硬脂酸鎂，其含量為所述固體錠劑的質量的0.1%至2%。
  16. 如請求項1所述的固體錠劑，更包括歐巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇或其任意組合。
  17. 如請求項1所述的固體錠劑，包括： 80 mg、160 mg或320 mg的微粉化澤布替尼； 膠態二氧化矽，含量為所述固體錠劑的質量的0.88%至12%； 乳糖，含量為所述固體錠劑的質量的40%至60%； 微晶纖維素，含量為所述固體錠劑的質量的4%至10%； 聚乙烯吡咯烷酮，含量小於所述固體錠劑的質量的5%； 交聯羧甲基纖維素鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%至5%； 十二烷基硫酸鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%至1.0%；以及 硬脂酸鎂，含量為所述固體錠劑的質量的0.3%至1%。
  18. 如請求項1所述的固體錠劑，包括： 80 mg、160 mg或320 mg的微粉化澤布替尼； 膠態二氧化矽，含量為所述固體錠劑的質量的0.88%至12%； 乳糖，含量為所述固體錠劑的質量的40%至60%； 聚乙烯吡咯烷酮，含量小於所述固體錠劑的質量的5%； 交聯羧甲基纖維素鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%至5%； 十二烷基硫酸鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%至1.0%；以及 硬脂酸鎂，含量為所述固體錠劑的質量的0.3%至1%。
  19. 如請求項1所述的固體錠劑，包括： 80 mg、160 mg或320 mg的微粉化澤布替尼； 膠態二氧化矽，含量為所述固體錠劑的質量的0.88%至12%； 微晶纖維素，含量為所述固體錠劑的質量的30%至50%； 聚乙烯吡咯烷酮，含量小於所述固體錠劑的質量的5%； 交聯羧甲基纖維素鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%至5%； 十二烷基硫酸鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%至1.0%；以及 鎂，含量為所述固體錠劑的質量的0.3%至1%。
  20. 如請求項1所述的固體錠劑，其中所述微粉化澤布替尼具有不超過40μm的粒徑。
  21. 如請求項1所述的固體錠劑，包含160 mg澤布替尼。
  22. 如請求項1所述的固體錠劑，包含80 mg澤布替尼。
  23. 如請求項1所述的固體錠劑，包含320 mg澤布替尼。
  24. 如請求項21所述的固體錠劑，包括： 乳糖，含量為所述固體錠劑的質量的52%； 微晶纖維素，含量為所述固體錠劑的質量的10%； 聚乙烯吡咯烷酮，含量為所述固體錠劑的質量的3%； 交聯羧甲基纖維素鈉，含量為所述固體錠劑的質量的5%； 十二烷基硫酸鈉，含量為所述固體錠劑的質量的0.5%； 膠態二氧化矽，含量為所述固體錠劑的質量的2%；以及 硬脂酸鎂，含量為所述固體錠劑的質量的0.8%。
  25. 如請求項24所述的固體錠劑，其中在溫度為37 ± 0.5°C且轉速為100 rpm下，超過90%的澤布替尼於30分鐘內溶解在pH值為1.2且含有0.5質量%的十二烷基硫酸鈉溶液中。
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