BR9914977B1 - Composição multiparticulada de liberação modificada - Google Patents

Description

COMPOSIÇÃO MULTIPARTICULADA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA

Campo da Invenção A presente invenção se relaciona a uma composição multiparticulada de liberação modificada. Em particular, a presente invenção se relaciona a uma composição multiparticulada de composição modificada que em operação libera um ingrediente ativo de um modo pulsátil. A presente invenção ainda se relaciona formas de dosagem orais sólidas contendo tal composição multiparticulada de liberação controlada.

Descrição do Estado da Técnica 0 perfil plasmático associado com a administração de . um composto de droga pode ser descrita como um "perfil pulsátil" no qual são observados pulsos de alta concentração de ingrediente ativo, intercalados com depressões de baixa concentração. Um perfil pulsátil contendo dois picos pode ser descrito como "bimodal".

Similarmente, uma composição ou uma forma de dosagem que produz tal perfil sob administração pode ser dito que exibe "liberação em pulsos" do ingrediente ativo.

Regimes convencionais de dosagens freqüentes nos quais uma forma de dosagem de liberação imediata (IR) é administrada em intervalos periódicos tipicamente dá origem a um perfil plasmático pulsátil. Nesse caso, é observado um pico na concentração plasmática da droga após a administração de cada dose de IR com depressões (regiões de baixa concentração de droga) se desenvolvendo entre pontos de tempo de administração consecutivos. Tais regimes de dosagem (e seus perfis plasmáticos pulsáteis resultantes) têm efeitos farmacológicos e terapêuticos particulares a eles associados. Por exemplo, o período de diluição fornecido pela queda da concentração plasmática do ingrediente ativo entre os picos acreditava-se ser um fator contribuinte na redução ou prevenção da tolerância do paciente a vários tipos de drogas.

Muitas formulações de drogas de liberação controlada são objetivadas na produção da liberação de ordem zero do composto de droga. NA verdade, freqüentemente um objetivo específico dessas formulações para minimizar a variação pico-depressão nos níveis plasmáticos de droga associadas com regimes convencionais de dosagem freqüente. No entanto, alguns dos efeitos terapêuticos e farmacológicos intrínsecos em um sistema pulsátil podem ser perdidos ou diminuídos como um resultado dos níveis plasmáticos constantes ou quase constantes obtidos por sistemas de liberação de droga de liberação de ordem zero. Dessa forma, uma composição ou formulação de liberação modificada que imita substancialmente a liberação de regimes de dosagem de IR freqüentes, enquanto reduz a necessidade por dosagens freqüentes, é desejável.

Um exemplo típico de uma droga que pode produzir tolerância em pacientes é metilfenidato. Metilfenidato, fenil-2-piperidina ácido acético metil éster, é um estimulante que afeta o sistemas nervoso central e respiratório e é primariamente usado no tratamento de distúrbio de déficit de atenção. Após absorção pelo trato gastrointestinal (GIT), os efeitos da droga persistem por 3-6 horas após a administração oral de comprimidos convencionais de IR ou até cerca de 8 horas após a administração oral de formulações de liberação estendida. A dose total está tipicamente na faixa de 5-30 mg por dia, subindo em casos excepcionais para 60 mg/dia. Sob regimes de dosagem convencionais, o metilfenidato é dado duas vezes ao dia, tipicamente com uma dose sendo dada antes do café da manhã e uma segunda dose antes do almoço. A última dose diária é dada preferivelmente várias horas antes de se deitar. Efeitos adversos associados com o tratamento por metilfenidato incluem insônia e o desenvolvimento de tolerância. WO 98/14168 (Alza Corp.) ensina uma forma de dosagem e um método de administração de metilfenidato em uma taxa ascendente constante e sustentada. A forma de dosagem revelada compreende um número de glóbulos que compreendem uma matriz de hidrogel com quantidades crescentes do ingrediente ativo deste, revestidos com quantidades variáveis de um material de taxa de liberação controlada.

Combinações apropriadas da dose de ingrediente ativo e o número e espessura das camadas de revestimento podem ser selecionados para fornecer um perfil de liberação ascendènte no qual a concentração plasmática do ingrediente ativo aumente continuamente por um dado período de tempo.

Em contraste com a presente invenção, um assunto do WO 98/14168 é o de fornecer uma forma de dosagem para prevenir especificamente níveis sanguíneos irregulares (caracterizados por picos e depressões) associado com tratamentos convencionais usando-se formulações de dosagem de liberação imediata. WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) revela que metilfenidato exibe um efeito terapêutico quando administrado na forma de uma mistura racêmica ou na forma de um isômero único (tal como o RR d-treo enantiômero).

Além disso, WO 97/03763 (Chiroscience Ltd.) revela uma formulação de liberação sustentada contendo dtmp. Esta descoberta ensina o uso de uma composição que compreende um revestimento através do qual o dtmp passa a fim de alcançar uma liberação sustentada e atingir níveis séricos (do ingrediente ativo) de pelo menos 50% Cmax por um período de pelo menos 8 horas. Assim, esta formulação não libera o ingrediente ativo de uma forma pulsátil.

Shah et al., J. Cont. Rei.(1989) 9:169-175 revela que certos tipos de éteres de hidroxipropil metilcelulose compressos em uma forma de dosagem sólida com um agente terapêutico pode gerar um perfil de liberação bimodal. No entanto, notou-se que enquanto polímeros de um fornecedor desenvolveram um perfil bimodal, os mesmos polímeros com especificações de produto quase idênticas obtidos de uma fonte diferente geraram perfis de liberação não-bimodais.

Giunchedi et al., Int. J. Pharm. (1991) 77:177-181 revelam o uso de uma formulação de unidade múltipla de matriz hidrofílica para a liberação pulsátil de cetoprofeno. Giunchedi et al., ensinam que o cetoprofeno é rapidamente eliminado do sangue após a dosagem (meia vida plasmática de 1-3 horas) e pulsos consecutivos da droga podem ser mais benéficos que uma liberação constante para alguns tratamentos. A formulação de unidade múltipla revelada compreende quatro comprimidos de matriz hidrofílica idênticos colocados em uma cápsula de gelatina.

Embora os estudos in vivo mostrem dois picos no perfil plasmático não há qualquer período bem definido de diluição e a variação entre o pico e queda dos níveis plasmáticos é pequena.

Conte et al., Drug dev. Ind. Pharm., (1989) 15:2583- 2596 e EP 0 274 734 (Pharmidea Srl) ensinam o uso de um comprimido de três camadas para liberação de ibuprofeno em pulsos consecutivos. 0 comprimido de três camadas é feito de uma primeira camada contendo o ingrediente ativo, uma camada de barreira (a segunda camada) de material semi- permeável que é interposta entre a primeira camada e a terceira camada contendo uma quantidade adicional de ingrediente ativo. A camada de barreira e a terceira camada são colocadas em um invólucro impermeável. A primeira camada dissolve sob contato com um fluido dissolvente enquanto a terceira camada só está disponível depois da dissolução ou ruptura da camada de barreira. Em um tal comprimido a primeira porção de ingrediente ativo deve ser liberada instantaneamente. Este método também requer o fornecimento de uma camada semi-permeável entre a primeira e a terceira camadas a fim de controlar as taxas relativas de liberação das duas porções de ingrediente ativo.

Adicionalmente a ruptura da camada semi-permeável leva a um despejo não controlado da segunda porção de ingrediente ativo o que pode ser não desejável. US 5.158.777 (E.R. Squibb & Sons Inc.) revela uma formulação que compreende captopril dentro de um núcleo de pH estável revestido de liberação retardada ou entérica combinado com captopril adicional que é disponível para liberação imediata seguindo à administração. A fim de formar o núcleo de pH estável, agentes quelantes tais como dissódio edetato ou tensoativos como polissorbato 80 são usados tanto sozinhos como em combinação com um agente de tamponamento. As composições possuem uma quantidade de captopril disponível para liberação imediata seguindo à administração oral e uma quantidade adicional de captopril de pH estabilizado disponível para liberação no cólon. US 4.728.512, US 4.794.001 e US 4.904.476 (American Home Products Corp.) estão relacionadas com preparações que fornecem três liberações distintas. A preparação contém três grupos de esferóides contendo uma substância medicinal ativa: O primeiro grupo de esferóides é não revestido e rapidamente desintegrado sob ingestão para liberar uma dose inicial de substância medicinal; o segundo grupo de esferóides é revestido com um revestimento sensível ao pH para fornecer uma segunda dose; e o terceiro grupo de esferóides é revestido com um revestimento independente de pH para fornecer a terceira dose. A preparação é desenhada para fornecer liberação repetida de substâncias medicinais que são metabolizadas extensivamente pré-sistemicamente ou possuem meias vidas de eliminação relativamente curtas.

Patente US Xo. 5.837.234 (Mehta et al., revela uma forma de dosagem de metilfenidato tendo liberação imediata e partículas de liberação retardada. A liberação retardada é fornecida pelo uso de polímeros independentes de pH de amônio metacrilato combinados com certos preenchedores.

Consequentemente, é um assunto da presente invenção o fornecimento de uma composição de liberação modificada multiparticulada contendo um ingrediente ativo que em operação produz um perfil plasmático substancialmente similar ao perfil plasmático produzido pela administração de duas ou mais formas de dosagem IR dadas seqüencialmente. É um assunto adicional da invenção o fornecimento de uma composição de liberação modificada multiparticulada que em operação libera um ingrediente ativo em uma maneira pulsátil.

Um outro assunto da invenção é o de fornecer uma composição de liberação modificada multiparticulada que imita substancialmente os efeitos farmacológicos e terapêuticos produzidos pela administração de duas ou mais formas de dosagem IR dadas seqüencialmente.

Um outro assunto da presente invenção é o de fornecer uma composição de liberação modificada multiparticulada que reduz ou elimina substancialmente o desenvolvimento de tolerância pelo paciente ao ingrediente ativo da composição.

Um outro assunto da invenção é o de fornecer uma composição de liberação modificada multiparticulada na qual uma primeira parcela do ingrediente ativo é liberada imediatamente após administração e uma segunda parcela do ingrediente ativo é liberada rapidamente depois de um período de intervalo em uma maneira bimodal.

Um outro assunto da invenção é o de fornecer uma composição de liberação modificada multiparticulada capaz de liberar o ingrediente ativo em uma maneira bimodal ou multimodal na qual uma primeira porção do ingrediente ativo é liberada tanto imediatamente como depois de uma espera de tempo para fornecer um pulso de liberação de droga e uma ou mais porções adicionais do ingrediente ativo são liberadas cada uma após um tempo de intervalo respectivo para fornecer pulsos adicionais de liberação de droga.

Um outro assunto da invenção é o de fornecer formas de dosagem oral sólidas que compreendem uma composição de liberação modificada multiparticulada da presente invenção.

Outros assuntos da invenção incluem o fornecimento de uma forma de dosagem diária de metilfenidato que, em operação, produz um perfil plasmático substancialmente similar ao perfil plasmático produzido pela administração de duas formas de dosagem de liberação imediata dadas seqüencialmente e um método para tratamento de distúrbio de déficit de atenção baseado na administração de tal forma de dosagem.

Breve Descrição da Invenção Os assuntos acima são representados. por uma composição de liberação modificada multiparticulada tendo um primeiro componente que compreende uma primeira população de partículas contendo ingrediente ativo e um segundo componente que compreende uma segunda população de partículas contendo ingrediente ativo. 0 ingrediente ativo contido nos primeiro e segundo componentes podem ser o mesmo ou diferentes e as partículas contendo ingrediente ativo do segundo componente são revestidas com um revestimento de liberação modificada. Alternativamente ou adicionalmente, a segunda população de partículas contendo ingrediente ativo também compreendem um material de matriz de liberação modificada. Seguindo a liberação oral, a composição em operação libera o ingrediente ativo ou ingredientes ativos em uma maneira pulsátil.

Em uma modalidade de preferência de uma composição de liberação modificada multiparticulada de acordo com a invenção o primeiro componente é um componente de liberação imediata. 0 revestimento de liberação modificada aplicado à segunda população de ingrediente ativo contendo partículas causa um intervalo de tempo entre a liberação de ingrediente ativo da primeira população de ingrediente ativo contendo partículas e a liberação de ingrediente ativo da segunda população de partículas contendo ingrediente ativo. De modo similar, a presença de um material de matriz de liberação modificada na segunda população de partículas contendo ingrediente ativo causa um intervalo de tempo entre a liberação de ingrediente ativo da primeira população de ingrediente ativo contendo partículas e a liberação de ingrediente ativo da segunda população de partículas contendo ingrediente ativo. A duração do intervalo de tempo pode ser variada por alteração da composição e/ou a quantidade do revestimento de liberação modificada e/ou alteração da composição e/ou quantidade de material de matriz de liberação modificada utilizada. Assim, a duração do intervalo de tempo pode ser desenhado para imitar um perfil plasmático desejado.

Devido ao fato do perfil plasmático produzido pela composição de liberação modificada multiparticulada sob administração ser substancialmente similar ao perfil plasmático produzido pela administração de duas ou mais formas de dosagens IR dadas seqüencialmente, a composição de liberação controlada multiparticulada da presente invenção é particularmente útil para administração de ingredientes ativos para cuja tolerância do paciente possa ser problemática. Esta composição de liberação modificada multiparticulada é desta forma vantajosa para reduzir ou minimizar o desenvolvimento de tolerância pelo paciente ao ingrediente ativo na composição.

Em um modelo preferencial da presente invenção, o ingrediente ativo é metilfenidato e a composição em operação libera o ingrediente ativo de uma maneira bimodal ou pulsátil. Tal composição em operação produz um perfil plasmático que substancialmente imita aquele obtido pela administração seqüencial de duas doses IR como, por exemplo, e um regime de tratamento típico com metilfenidato. A presente invenção também fornece formas de dosagem oral que compreende uma composição de acordo com a invenção. A presente invenção também fornece um método para tratar um animal, particularmente um humano em necessidade de tratamento utilizando o ingrediente ativo, que compreende a administração de uma quantidade eficaz terapeuticamente de uma composição ou forma de dosagem oral sólida de acordo com a invenção para fornecer administração em pulsos ou bimodal do ingrediente ativo.

Vantagens da presente invenção incluem a redução da freqüência de dosagem necessária pelos regimes de dosagem IR múltiplos convencionais enquanto ainda mantém os benefícios derivados de um perfil plasmático pulsátil. Esta freqüência de dosagem reduzida é particularmente vantajosa no caso de crianças por eliminar a necessidade de dosagem durante o período diário escolar o que pose ser tanto causador de desordem como de embaraço ao paciente. É também vantajoso em termos da flexibilidade do paciente em ter uma formulação que pode ser administrada com freqüência reduzida. A redução na freqüência de dosagem possível pela utilização da presente invenção podería contribuir para reduzir custos médicos pela redução da quantidade de tempo gasto pela equipe de saúde na administração de drogas. No caso de metilfenidato, e outras substâncias controladas, o uso de uma formulação de dose única diária (no lugar de doses IR múltiplas) reduz ou elimina a necessidade por estocagem de substâncias controladas nas premissas de escolas ou outras instituições.

Descrição dos Desenhos A figura 1 mostra perfis plasmático de metilfenidato após administração oral das seguintes três formulações a voluntários humanos: A - 2 0 mg de formulação de metilfenidato tendo um componente de liberação imediata que compreende partículas contendo um total de 10 mg de metilfenidato (de acordo com a Tabela 1 (ii)) e um componente de liberação modificada que compreende partículas contendo um total de 10 mg de metilfenidato (de acordo com a Tabela 2 (viii); partículas IR revestidas a um ganho de peso de 30%) ; B - 20 mg de formulação de metilfenidato tendo um componente de liberação imediata que compreende partículas contendo um total de 10 mg de metilfenidato (de acordo com a Tabela 1 (i i)) e um componente de liberação modificada que compreende partículas contendo um total de 10 mg de metilfenidato (de acordo com a Tabela 2 (vii); partículas IR revestidas a um ganho de peso de 30%); e Controle - duas doses de 10 mg de comprimidos Hidrocloreto de Ritalin® (IR) administrados em 0 e 4 horas (total de 20 mg de metilfenidato administrado).

Descrição Detalhada da Invenção O termo "particulada" como usado nesta refere-se a um estado de matéria que é caracterizado pela presença de partículas distintas, grânulos ou glóbulos sem dizer respeito a seu tamanho, forma ou morfologia. 0 termo "multiparticulada" como usada nesta refere-se a uma variedade de partículas, grânulos, glóbulos ou mistura destes distintas ou agregadas sem dizer respeito a seu tamanho, forma ou morfologia. O termo "liberação modificada" como usado nesta em relação à composição de acordo com a invenção ou um revestimento ou material de revestimento ou usado em qualquer outro contexto significa a liberação que não é liberação imediata e deve englobar liberação controlada, sustentada e retardada. O termo "tempo de espera" como usado nesta refere-se à duração de tempo entre a administração da composição e a liberação do ingrediente ativo de um componente particular. 0 termo "intervalo de tempo" como usado nesta refere- se ao tempo entre a liberação de ingrediente ativo de um componente e a subsequente liberação do ingrediente ativo de um outro componente. A invenção será descrita em detalhe com respeito ao metilfenidato como um exemplo específico de um ingrediente ativo particularmente adequado à formulação em uma composição de liberação modificada multiparticulada de acordo com a presente invenção. A composição de liberação modificada multiparticulada da invenção pode ter mais que dois componentes contendo ingredientes ativos. Neste caso a liberação do ingrediente ativo do segundo componente e componente subsequente é modificada de tal forma que há um intervalo de tempo entre a liberação do ingrediente ativo do primeiro componente e cada componente subsequente. 0 número de pulsos no perfil que surge de tal composição em operação dependerá do número de componentes contendo ingrediente ativo na composição.

Uma composição contendo três componentes contendo ingredientes ativos gerará três pulsos no perfil.

Qualquer ingrediente ativo para o qual seja útil combinar as vantagens de um perfil plasmático pulsátil com um regime de dosagem de freqüência reduzida pode ser usado na prática da presente invenção. Particularmente úteis na prática da presente invenção estão incluídos ingredientes ativos cujos efeitos terapêuticos e/ou farmacológicos se beneficiem de terem um período de diluição entre os picos de concentração plasmática, tais como aqueles ingredientes ativos suscetíveis ao desenvolvimento de tolerância pelo paciente. Exemplos de ingredientes ativos incluem mas não estão limitados a peptídeos ou proteínas, hormônios, analgésicos, agentes anti-enxaqueca, agentes anticoagulantes, antagonistas de narcóticos, agentes quelantes, agentes anti-angina, agentes de quimioterapia, sedativos, anti-neoplásticos, prostaglandinas e agentes anti-diuréticos, compostos de drogas agindo no sistema nervoso central tal como estimulantes cerebrais, por exemplo metilfenidato; ingredientes ativos de controle da dor; alcalóides tais como opiáceos, por exemplo morfina; drogas cardiovasculares, tais como nitratos; e agentes para tratar condições reumáticas. Deve ser também notado que a presente invenção pode ser usada para liberar um número de drogas incluindo, mas não estando limitado a, peptídeos, proteínas ou hormônios tais como insulina, calcitonina, proteína reguladora de gene de calcitonina, proteína natriurética atrial, fator estimulante de colônia, betaseron, eritropoietina (EPO), interferon tais como , β ou y interferon, somatropina, somatotropina, somastostatina, fator de crescimento semelhante à insulina (somatomedinas), hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH), ocitocina, estradiol, hormônios do crescimento, acetato de leuprolide, fator VIII, interleucinas tais como interleucina-2, e análogos desta, analgésicos tais como fentanil, sufentanil, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, morfina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, metadona, lidocaína, bupivacaína, diclofenaco, naproxen, paverina, e análogos desta; agentes anti-enxaqueca tais como sumatriptano, alcalóides do ergot, e análogos destes; agentes anticoagulantes tais como heparina, hirudina, e análogos destes; agentes antieméticos tais como escopolamina, ondansetron, domperidona, metoclopramida, e análogos destes; agentes cardiovasculares, agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores tais como diltiazem, clonidina, nifedipina, verapamil, isossorbide-5-mononitrato, nitratos orgânicos, agentes usados no tratamento de distúrbios cardíacos, e análogos destes; sedativos tais como benzodiazepínicos, fenotiazinas, e análogos destes; agentes quelantes tais como deferoxamina, e análogos destes; agentes anti- diuréticos tais como nitroglicerina, e análogos destes; prostaglandinas e análogos destas; e agentes de quimioterapia tais como vancristina e análogos desta.

Os ingredientes ativos em cada componente podem ser o mesmo ou diferentes. Por exemplo, uma composição na qual o primeiro componente contém um primeiro ingrediente ativo e o segundo componente compreende um segundo ingrediente ativo pode ser desejada para terapias de combinação. De fato, dois ou mais ingredientes ativos podem ser incorporados no mesmo componente quando os ingredientes ativos são compatíveis entre si. Um composto de droga presente em um componente da composição pode ser acompanhado por, por exemplo, um composto de aperfeiçoamento ou um composto de sensibilizador em um outro componente da composição, a fim de modificar a biodisponibilidade ou efeito terapêutico do composto de droga.

Como usado nesta, o termo "aperfeiçoador" refere-se a um composto que é capaz de aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade de um ingrediente ativo ao promover transporte em rede através do GIT em um animal, tal como um humano. Aperfeiçoadores incluem mas não estão limitados a ácidos graxos de cadeia média; sais, ésteres, éteres e derivados destes, incluindo glicerídeos e triglicerídeos; tensoativos não iônicos tais como aqueles que podem ser preparados ao reagir óxido de etileno com um ácido graxo, um álcool graxo, um alquilfenol ou um sorbitano ou éster de ácido graxo glicerol; inibidores de citocromo P450, inibidores de P-glicoprote£na e semelhantes; e misturas de dois ou mais destes agentes. A proporção de ingrediente ativo contida em cada componente pode ser a mesma ou diferente dependendo do regime de dosagem desejado. 0 ingrediente ativo pode estar presente, no primeiro componente individualmente ou em combinação com o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) no segundo componente, em qualquer quantidade suficiente para gerar uma resposta terapêutica. 0 ingrediente ativo (ou ingredientes ativos), quando aplicável, pode estar presente tanto na forma de um enantiômero substancialmente opticamente puro ou como uma mistura, racêmica ou de outra forma, de enantiômeros. 0 ingrediente ativo está preferivelmente presente em uma composição em uma quantidade de 0,1-500 mg, preferivelmente na quantidade de l-100mg. Quando o ingrediente ativo é metilfenidato, é preferível estar presente no primeiro componente em uma quantidade de 0,5-60mg; mais preferivelmente o ingrediente ativo está presente no primeiro componente em uma quantidade de 2,5-30mg. 0 ingrediente ativo está presente nos componentes subsequentes em uma quantidade dentro de uma faixa similar àquela descrita para o primeiro componente.

As características de tempo de liberação para a liberação do ingrediente ativo de cada um dos componentes podem ser variadas pela modificação da composição de cada componente, incluindo a modificação de cada excipiente ou revestimento que possa estar presente. Em particular a liberação de ingrediente ativo pode ser controlada pela troca da composição e/ou quantidade do revestimento de liberação modificada nas partículas, se um tal revestimento estiver presente. Se mais de um componente de liberação modificada estiver presente, o revestimento de liberação modificada para cada um destes componente pode ser a mesma ou diferente. De modo similar, quando liberação modificada é facilitada pela inclusão de um material de matriz de liberação modificada, a liberação de ingrediente ativo pode ser controlada pela escolha e quantidade de material de matriz de liberação modificada utilizado. 0 revestimento de liberação modificada pode estar presente, em cada componente, em uma quantidade que seja suficiente para desenvolver tempo de espera desejado para cada componente em particular. 0 revestimento de liberação modificada pode estar presente, em cada componente, em uma quantidade que seja suficiente para desenvolver o intervalo desejado entre os componentes. 0 intervalo de tempo ou tempo de espera para a liberação do ingrediente ativo de cada componente pode também ser variado pela modificação da composição de cada um dos componentes, incluindo a modificação de quaisquer excipientes e revestimentos que possam estar presentes. Por exemplo o primeiro componente pode ser um componente de liberação imediata onde o ingrediente ativo é liberado substancialmente imediatamente após a administração. De modo alternativo, o primeiro componente pode ser, por exemplo, um componente de liberação imediata de tempo de espera no qual o ingrediente ativo é liberado imediatamente após um tempo de espera. 0 segundo componente pode ser, por exemplo, um componente de liberação imediata de tempo de espera como agora descrito ou, de modo alternativo, uma liberação sustentada de tempo de espera ou componente de liberação estendida na qual o ingrediente ativo é liberado de uma maneira controlada por um período estendido de tempo.

Como será notado por aqueles experientes na técnica, a natureza exata da curva de concentração plasmática será influenciada pela combinação de todos esses fatores agora descritos. Em particular, o intervalo de tempo entre a liberação ( e assim também o início da ação) do ingrediente ativo em cada componente pode ser controlado pela variação da composição e revestimento (se presente) de cada um dos componentes. Assim ao variar a composição de cada componente (incluindo a quantidade e natureza do ingrediente(s) ativo(s)) e pela variação do intervalo de tempo, vários perfis plasmáticos e de liberação podem ser obtidos. Dependendo da duração do intervalo de tempo entre a liberação de ingrediente ativo de cada componente e a natureza de liberação de cada componente (quer dizer, liberação imediata, liberação sustentada, etc.), os pulsos no perfil plasmático podes ser bem separados e picos claramente definidos (por exemplo quando o intervalo de tempo é longo) ou os pulsos podem ser sobrepostos a um grau (por exemplo quando o intervalo de tempo é curto).

Em um modelo preferencial, a composição de liberação modificada multiparticulada de acordo com a presente invenção possui um componente de liberação imediata e pelo menos um componente de liberação modificada, o componente de liberação imediata compreendendo uma primeira população de ingrediente ativo contendo partículas e os componentes de liberação modificada compreendendo a segunda e subsequentes populações de ingrediente ativo contendo partículas. 0 segundo e subsequente componentes de liberação modificada podem compreender um revestimento de liberação controlada. Adicionalmente ou alternativamente, o segundo e subsequente componentes de liberação modificada podem compreender uma material de matriz de liberação modificada. Em operação, a administração de tal composição de liberação modificada multiparticulada tendo, por exemplo, um único componente de liberação modificada resulta em níveis de concentração plasmática pulsátil característicos do ingrediente ativo no qual o componente de liberação imediata da composição faz surgir um primeiro pico no perfil plasmático e o componente de liberação modificada faz surgir um segundo pico no perfil plasmático.

Modalidades da invenção compreendendo mais de um componente de liberação modificada fazem surgir picos adicionais no perfil plasmático.

Tal perfil plasmático produzido pela administração de uma unidade de dosagem única vantajoso quando é desejável liberar dois (ou mais) pulsos de ingrediente ativo sem a necessidade de administração de duas (ou mais)unidades de dosagem. Adicionalmente, no caso de alguns distúrbios é particularmente útil ter um tal perfil plasmático bimodal.

Por exemplo, um regime de tratamento com metilfenidato típico consiste na administração de duas doses de uma formulação de dosagem de liberação imediata dadas com 4 horas de separação. Descobriu-se que este tipo de regime é terapeuticamente eficaz e é amplamente utilizado. 0 perfil plasmático produzido por tal regime de administração é ilustrado pela curva "Controle" na Figura 1. Como previamente mencionado, o desenvolvimento de tolerância pelo paciente é um efeito adversos algumas vezes associado com tratamentos por metilfenidato. Acredita-se que a queda no perfil plasmático entre as duas concentrações plasmáticas de pico é vantajosa na redução do desenvolvimento de tolerância pelo paciente ao fornecer um período de diluição do ingrediente ativo. Sistemas de liberação de droga que fornecem liberação de ordem zero ou pseudo ordem zero do ingrediente ativo não facilitam este processo de diluição.

Qualquer material de revestimento que modifique a liberação do ingrediente ativo da maneira desejada pode ser utilizado. Em particular, materiais de revestimento adequados para uso na prática da presente invenção incluem mas não estão limitados a materiais de revestimento poliméricos, tais como celulose acetato ftalato, celulose acetato trimaletato, hidroxi propil metilcelulose ftalato, polivinil acetato ftalato, copolímeros de amônio metacrilato tais como aqueles vendidos sob a marca registrada Eudragit® RS e RL, ácido poli acrílico e copolímeros de acrilato e metacrilato tais como aqueles vendidos sob a marca registrada Eudragit® S e L, polivinil acetaldietilamino acetato, hidroxipropil metilcelulose acetato succinato, goma-laca; materiais formadores de hidrogéis e géis, tal como carboxivinil polímeros, alginato de sódio, carmelose de sódio, carmelose de cálcio, amido de carboximetil sódio, polivinil álcool, hidroxietil celulose, metil celulose, gelatina, amido, e celulose baseada em polímero de ligação cruzada nos quais os níveis de ligação cruzada é baixo de forma a facilitar a absorção de água e expansão da matriz de polímero, hidropropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, amido de ligação cruzada, celulose microcristalina, quitina, copolímero aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm &

Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábica, carboximetil celulose de sódio, (polímeros hidrofílicos incháveis)poli(hidroxialquil metacrilato) (peso m. ~5k- 5.OOOk), polivinilpirrolidona (Peso m. ~10k-3S0k), hidrogéis aniônicos e catiônicos, polivinil álcool tendo um acetato baixo residual, uma mistura inchável de agar e carboximetil celulose, copolímeros de anidrido maleico e estireno, etileno, propileno ou isobutileno, pectina (peso m. ~30k-300k), polissacarídeos tais como agar, acácia, karaia, tragacanto, algina e guar, poliacrilamidas, Poliox® polietileno óxidos (peso m. ~100k-5.OOOk), AquaKeep® acrilato polímeros, diésteres de poliglucano, álcool de polivinila de ligação cruzada e poli-N-vinil-2-pirrolidona, glucolato de amido de sódio (por exemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tais como polissacarídeos, metil celulose, carboximetil celulose de sódio ou cálcio, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroetil celulose, nitro celulose, carboximetil celulose, éteres de celulose, óxidos de polietileno (por exemplo, Polyox®, Union Carbide), metil etil celulose, etilhidroxi etilcelulose, celulose acetato, celulose butirato, celulose propionato, gelatina, colágeno, amido, maltodextrina, pululano, polivinil pirrolidona, polivinil álcool, polivinil acetato, ésteres de ácido graxo de glicerol, poliacrilamida ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico ou ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit ®, Rohm e Haas), outros derivados de ácidos acrílicos, ésteres de sorbitano, gomas naturais, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amônia, sódio, cálcio, alginato de potássio, alginato de propileno glicol, agar e gomas tais como arábica, karaia, tragacanto, alfarrobeira, carragena, guar, xantan, escleroglucan, e misturas destes.

Como será observado por uma pessoa experiente na técnica, excipientes tais como plastificadores, lubrificantes, solventes e semelhantes podem ser adicionados ao revestimento. Plastificadores adequados incluem por exemplo monoglicerídeos acetilados; butil ftalil butil glicolato; dibutil tartrato; dietil ftalato; dimetil ftalato; etil ftalil etil glicolato; glicertina; propileno glicol; triacetin; citrato; tripropioin; diacetin; dibutil ftalato; acetil monoglicerídeo; polietileno glicóis; óleo de rícinio; trietil citrato; álcoois poliídricos, glicerol, ésteres de acetato, glicerol triacetato, acetil trietil citrato, dibenzil ftalato, dihexil ftalato, butil octil ftalato, diisononil ftalato, butil octil ftalato, dioctil azelato, talato epoxidado, triisoctil trimelitato, dietil hexil ftalato, di-n-octil ftalato, di-i-octil ftalato, di- i-decil ftalato, di-n-undecil ftalato, di-n-tridecil ftalato, tri-2-etilhexil trimelitato, di-2-etilhexil adipato, di-2-etilhexil sebacato, di-2-etilhexil azelato, dibutil sebacato.

Quando o componente de liberação modificada compreende um material de matriz de liberação modificada, qualquer material de matriz de liberação modificada adequado ou combinação adequada de materiais de matriz de liberação modificada podem ser utilizados. Tais materiais são conhecidos daqueles experientes na técnica. 0 termo "material de matriz de liberação modificada" como usado nesta inclui polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos e misturas destes que são capazes de modificar a liberação de um ingrediente ativo disperso neste in vitro ou in vivo.

Materiais de matriz de liberação modificada adequados para a prática da presente invenção incluem mas não estão limitados a celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidroalquilceluloses tais como hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, óxido de polietileno, alquilceluloses tais como metilcelulose e etilcelulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, celulose acetato, celulose acetato butirato, celulose acetato ftalato, celulose acetato trimelitato, polivinilacetato ftalato, polialquilmetacrilatos, polivinil acetato e misturas destes.

Uma composição de liberação modificada multiparticulada de acordo com a presente invenção pode ser incorporada em qualquer forma de dosagem adequada que facilite a liberação do ingrediente ativo em uma maneira pulsátil. Tipicamente a forma de dosagem pode ser uma mistura de diferentes populações de ingrediente ativo contendo partículas que constituem os componentes de liberação modificada e de liberação imediata, a mistura sendo preenchida em cápsulas adequadas, tais como cápsulas duras ou de gelatina macia. De modo alternativo, as populações individuais diferentes de ingrediente ativo contendo partículas podem ser compressas (opcionalmente com excipientes adicionais) em mini comprimidos que podem ser subseqüentemente preenchidos em cápsulas nas proporções apropriadas. Outra forma de dosagem adequada é aquela de um comprimido de multi camadas. Neste exemplo o primeiro componente da composição de liberação modificada multiparticulada pode ser compresso em uma camada, com o segundo componente sendo subseqüentemente adicionado como uma segunda camada do comprimido de várias camadas. As populações de ingrediente ativo contendo partículas constituindo a composição da invenção podem também ser incluídas em formas de dosagem de dissolução rápida tais como forma de dosagem efervescente ou forma de dosagem de rápido derretimento. A composição de acordo com a invenção compreende pelo menos duas populações de ingrediente ativo contendo partículas que possuem diferentes perfis de dissolução in vi tro.

Preferivelmente, em operação a composição da invenção e as formas de dosagem oral sólidas contendo a composição libera o ingrediente ativo de forma que substancialmente todo o ingrediente ativo contido no primeiro componente é liberado antes da liberação do ingrediente ativo do segundo componente. Quando o primeiro componente compreende um componente IR, por exemplo, é preferível que a liberação do ingrediente ativo do segundo componente seja retardada até que substancialmente todo o ingrediente ativo no componente IR tenha sido liberado. A liberação do ingrediente ativo do segundo componente pode ser retardada como detalhado acima pelo uso de um revestimento de liberação modificada e/ou um material de matriz de liberação modificada.

Mais preferivelmente, quando é desejável minimizar a tolerância do paciente ao fornecer um regime de dosagem que facilite a diluição de uma primeira dose de ingrediente ativo de um sistema do paciente, a liberação de ingrediente ativo do segundo componente é retardada até que substancialmente todo o ingrediente ativo contido no primeiro componente tenha sido liberado, e adicionalmente retardado até que pelo menos uma porção de ingrediente ativo liberado do primeiro componente tenha sido limpo do sistema do paciente. Em uma modalidade de preferência, a liberação do ingrediente ativo do segundo componente da composição em operação é substancialmente, se não completamente, retardado por um período de tempo de pelo menos cerca de duas horas após a administração da composição.

Quando o ingrediente ativo é o metilfenidato, a liberação do ingrediente ativo do segundo componente da composição em operação é substancialmente, se não completamente, retardado por um período de tempo de, pelo menos, cerca de quatro horas, preferivelmente cerca de quatro horas após a administração da composição.

Nos seguintes Exemplos todas as percentagens são peso por peso a menos que estipulado de outra forma. 0 termo "água purificada" como usado através dos Exemplos refere-se à água que foi purificada ao passar através de um sistema de filtração de água.

Exemplo 1. Composição de liberação modificada multioarticulada contendo metilfenidato.

Uma composição de liberação modificada multiparticulada de acordo com a presente invenção que compreende um componente de liberação imediata e um componente de liberação modificada e contendo metilfenidato como o ingrediente ativo é preparada como se segue. (a) Componente de liberação imediata Uma solução de HCl metilfenidato (50:50 mistura racêmica) é preparada de acordo com qualquer formulação dada na Tabela 1. A solução de metilfenidato é então revestida com sementes não semelhantes a um nível de aproximadamente 16,9% de ganho de peso sólido usando, por exemplo, um instrumento de cobertura de fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd, Leicester, UK) para formar as partículas IR do componente de liberação imediata. (b) Componente de liberação modificada Metilfenidato contendo partículas de liberação retar- dada são preparadas revestindo partículas de liberação imediata preparadas de acordo com o Exemplo l(a) acima com uma solução de revestimento de liberação modificada como detalhado na Tabela 2. As partículas de liberação imediata são revestidas com vários níveis até aproximadamente um ganho de peso de 30% usando-se, por exemplo, um instrumento de fundo de fluido. 1 Talco é simultaneamente aplicado durante o revestimento para as formulações nas colunas (i), (iv) e (vi). (c) Teste de dissolução Componentes revestidos independentes de pH ((i) a (v) na Tabela 2) são testados in vitro em instrumento USP tipo 1 (100 rpm) de acordo com o seguinte protocolo: a amostra é colocada em 0,01 N de HC1 (900 ml), pH 2,0, 37°C para todos os pontos de tempo de amostra.

Componentes revestidos dependentes de pH ((vi) a (viii) na Tabela 2) são testados in vitro em instrumento USP tipo 1 (100 rpm) de acordo com uma versão modificada do método da Pharmacopoeia United States para proteção entérica (USP 23, 1995, p. 1795): a amostra é colocada por 2 horas em 0,01 N de HCl e então transferida a um tampão de fosfato de pH 6,8 para o restante dos p[pontos de tempo de amostra.

Componentes IR foram formulados usando-se três diferentes tamanhos de sementes não semelhantes tendo dimensões de diâmetro de 0,5-0,6, 0,6-0,71 e 0,71-0,85 mm respectivamente. Descobriu-se que as partículas IR formadas pelo revestimento de sementes não semelhantes de 0,5-0,6, 0,6-0,71 e 0,71-0,85 mm liberam 100% do ingrediente ativo dentro de 20 minutos em meio aquoso.

Dados de dissolução para os componentes de liberação modificada preparados de acordo com o Exemplo 1 (b) acima são mostrados na Tabela 3 (a) a 3(c). Estes dados mostram que as características de liberação do componente de liberação modificada podem ser variadas pela troca da composição e espessura do revestimento aplicado.

Tabela 3 (b): Dados de dissolução para componentes de liberação modificada formulados com soluções de revestimento dadas na Tabela 2 0 traco indica que nenhuma medida foi feita Tabela 3 (c): Dados de dissolução para componentes de liberação modificada formulados com soluções de revestimento dadas na Tabela 2 ( 0 traço indica que nenhuma medida foi feita. 0 indica que o pH de tampão de fosfato foi de 7,4 ao invés de 6,8) (d) Encapsulação das partículas de liberação imediata e retardada As partículas de liberação retardada e imediata preparadas de acordo com o Exemplo 1 (a) e (b) acima são encapsuladas em cápsulas de gelatina duras de tamanho 2 a uma força de dosagem total de 20 mg usando, por exemplo um instrumento de encapsulamento Bosch GKF 4000S. A força de dosagem total de 20 mg de metilfenidato foi realizada com 10 mg do componente de liberação imediata e 10 mg do componente de liberação modificada. A Tabela 4 mostra os perfis de dissolução para duas composições de liberação modificada multiparticulada preparadas usando-se a solução de revestimento de liberação imediata dada na Tabela 1 (ii) e as soluções de revestimento de liberação modificada dadas na Tabela 2 (vii) e (viii). Estes resultados indicam que aproximadamente 50% do ingrediente ativo de HCl metilfenidato foi liberado dentro da primeira meia hora com liberação do componente de liberação modificada sendo retardado por cerca de quatro horas.

Os perfis de dissolução mostrados na Tabela 4 indicam que as composições contendo os componentes revestidos dependentes de pH liberam o ingrediente ativo de metilfenidato em uma maneira pulsátil. Um primeiro pulso ocorre antes de 1 hora seguido por uma região de platô onde a liberação de quantidades adicionais do ingrediente ativo ê suprimida. A região de platô é seguida por um segundo pulso de liberação de ingrediente ativo como indicado pelo aumento na concentração de droga a partir de 4 horas.

Exemplo 2. Composição de liberação modificada multioarticulada contendo metilfenidato.

Composições de metilfenidato de liberação modificada multiparticulada de acordo com a presente invenção tendo um componente de liberação imediata e um componente de liberação modificada tendo um material de matriz de liberação modificada são preparados de acordo com as formulações mostradas na Tabela 5 (a) e (b).

Tabela 5(b): 50mg de componente IR é encapsulado com 50 mg de componente de liberação modificada (MR) para gerar 20 mg de produto de força de dosagem (e) Liberação in vivo Em um bioestudo cruzado humano, voluntários saudáveis receberam doses de 20 mg de composições de HCl metilfenidato de acordo com a presente invenção para comparar a biodisponibilidade de HCl metilfenidato nestas composições em relação ao Ritalin® (Novartis; 10 mg dosados duas vezes em um intervalo de quatro horas). A avaliação farmacocinética foi baseada nos níveis plasmáticos de metilfenidato medidos por amostragem sangüínea em intervalos regulares de até 48 horas após a administração.

Amostras de sangue foram também tomadas para classificação pré e pós estudo.

Em referência Agora à figura 1 , os perfis plasmáticos marcados "A" (componente modificado compreende partículas IR revestidas com revestimento da Tabela 2 (viii) a 30%) e "B" (componente modificado compreende partículas IR revestidas com revestimento da Tabela 2 (vii) a 30%) corresponde às concentrações plasmáticas de metilfenidato observadas em voluntários humanos depois de administração oral das composições de liberação modificada multiparticuladas preparadas de acordo com o Exemplo 1. Em ambos os casos o perfil plasmático é qualitativamente similar ao do controle, típico de tratamentos de técnicas anteriores (marcados como "Controle" na figura 1) , que consiste em duas doses de Ritalin® IR dadas seqüencialmente, com quatro horas de intervalo.

Para a composição de liberação modificada multiparticuladas de acordo com a presente invenção preparada de acordo com o Exemplo 1 acima, o primeiro pico no perfil plasmático associado com o componente de liberação imediata é similar em termos de cmax e largura de pico ao pico associado com a primeira dose de Ritalin® no perfil de controle. 0 perfil A mostra que a depressão característica da administração diária de duas doses convencional (como exemplificado pelo perfil de controle) é imitado pela composição preparada de acordo com a invenção. 0 perfil B também mostra uma queda significativa depois do pico inicial na concentração plasmática. Para ambas as composições de liberação modificada multiparticuladas, o efeito do componente de liberação modificada é o de aumentar as concentrações plasmáticas quatro horas depois da administração resultando em um segundo nível de pico.

Este efeito observado novamente imita o controle.

Da Figura 1 é claro que as composições de liberação modificada multiparticuladas preparadas de acordo com a presente invenção imitam um tratamento típico de duas doses diárias (representado pelo controle) em termos de perfil plasmático atingido após administração. Esta liberação in vivo de metilfenidato das composições de acordo com a invenção foi atingida sem qualquer perda na biodisponibilidade comparada ao Ritalin® dosado duas vezes diariamente.

Em um estudo separado, 34 crianças com ADHD foram dosadas com 20 mg composições de HCl metilfenidato de acordo com a presente invenção. Um desenho simulado de sala de aula foi usado para comparar formulações "A" e "B" (correspondendo às formulações "A" e "B" descritas acima) com placebo. Avaliações farmacocinéticas foram conduzidas por um período de 9 horas que mediram tanto a tenção como o comportamento como medido na escala SKAMP e resultado funcional como medido pelo número de problemas de matemática tentados e o número de respostas corretas. Cada formulação demonstrou uma diferença estatística do placebo em todas as medidas de eficácia. As avaliações de eficácia individual mostraram que formulações "A" e "B" provaram serem similares com respeito ao comportamento. Com respeito â atenção e resultado funcional, as crianças na formulação "A" pareceram concentrar-se mais nas tarefas e tentaram mais problemas de matemática mais rapidamente entre 4 e 6 horas que as crianças tomando a formulação "B". A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas nesta. Várias modificações da invenção em adição àquelas descritas nesta estarão aparentes àqueles experientes na técnica a partir das descrições antecedentes e as reivindicações a seguir.

Claims (37)

1. Composição de metilfenidato de liberação modificada multiparticulada, caracterizada pelo fato de compreender um componente de liberação imediata e um componente de liberação modificada, em que: a) o componente de liberação imediata contém partículas de liberação imediata compreendendo uma semente revestida com um ingrediente ativo que é metilfenidato, um sal farmaceuticamente aceitável de metilfenidato, um enantiômero de metilfenidato ou misturas dos mesmos; e b) o componente de liberação modificada sendo (i) partículas de liberação modificada compreendendo as partículas de liberação imediata revestidas com uma solução de revestimento consistindo de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico, ou (ii) uma matriz de liberação modificada compreendendo metilfenidato, celulose microcristalina, copolímero de ácido metacrílico e povidona de forma que a composição que segue a liberação oral a uma pessoa libera o ingrediente ativo ou ingredientes ativos em uma maneira pulsátil.

2. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente de liberação modificada compreender partículas tendo um revestimento de liberação modificada.

3. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente de liberação modificada compreender um material de matriz de liberação modificada.

4. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do metilfenidato ser substancialmente um enantiômero opticamente puro.

5. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de, pelo menos, um dos componentes também compreender um aperfeiçoador selecionado dentre, alquilfenol, sorbitano, éster de glicerol, ácidos graxos de cadeia média, glicerídeos e triglicerídeos, tensoativos não iônicos, álcool graxo, inibidores de P-glicoproteína e misturas de dois ou mais destes agentes.

6. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da quantidade de metilfenidato contida nos componentes de liberação imediata e liberação modificada ser a mesma ou diferente.

7. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato da quantidade de metilfenidato contida em cada componente ser de 0,1 mg a 1 g.

8. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da liberação in vivo do metilfenidato no sujeito imitar a liberação in vivo do metilfenidato administrado na forma de duas ou mais doses de formas de liberação imediata do metilfenidato.

9. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o perfil de dissolução in vitro médio em meio aquoso é tal que 50 a 100% do metilfenidato contido no componente de liberação imediata de metilfenidato contendo partículas, é liberado dentro de quatro horas, e de 25% a 55% de metilfenidato contido no metilfenidato de liberação modificada contendo partículas é liberado entre quatro e oito horas.

10. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o perfil de dissolução in vitro médio em meio aquoso é, tal que, de 80% a 100% do metilfenidato contido no componente de liberação imediata de metilfenidato contendo partículas é liberado dentro de quatro horas, e de 28% a 55% de metilfenidato contido no metilfenidato de liberação modificada contendo partículas é liberado entre quatro e oito horas.

11. Forma de dosagem em cápsula, caracterizada por compreender uma composição de liberação modificada de multiparticulada conforme definida na reivindicação 1.

12. Forma de dosagem em cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato dos componentes de liberação imediata e modificada serem preenchidos em cápsulas de gelatina macia ou dura.

13. Forma de dosagem em cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato dos componentes de liberação imediata e modificada serem comprimidos separadamente e independentemente em mini comprimidos e preenchidos em cápsulas de gelatina macia ou dura.

14. Forma de dosagem em cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato do componente imediato ser comprimido na primeira camada de um comprimido de muiticamadas e o componente de liberação modificada ser comprimido em uma camada subsequente do comprimido de multicamadas.

15. Uso da composição multiparticulada definida na reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio no déficit de atenção.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente de liberação modificada compreender um revestimento de polímero dependente de pH que libera um pulso de ingrediente ativo do componente de liberação modificada seguindo um tempo de espera.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato do revestimento de polímero dependente de pH compreender copolímeros de metacrilato.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato do revestimento de polímero dependente de pH compreender uma mistura de metacrilato e copolímeros de metacrilato de amônio em uma proporção suficiente para tingir um pulso de ingrediente ativo do componente de liberação modificada seguindo um tempo de espera.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato da proporção de metacrilato a copolímeros de metacrilato de amônio ser de 1:1.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do ingrediente ativo ser selecionado do grupo consistindo em metilfenidato, um sal farmaceuticamente aceitável de metilfenidato, um enantiômero de metilfenidato ou uma mistura destes.

21. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um primeiro componente que compreende uma primeira população de ingredientes ativos contendo partículas de liberação imediata compreendendo uma semente revestida com metilfenidato, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e água e pelo menos uma liberação modificada obtida ao revestir as partículas de liberação imediata com copolímeros de metacrilato de amônio, polivinilpirrolidona, dietilftalato, trietilcitrato, álcool isopropílico, acetona e talco, ou uma matriz de uma liberação modificada compreendendo metilfenidato, celulose microcristalina, copolímeros de metacrilato de amônio e povidona de forma que a composição que segue a liberação oral a uma pessoa libera o ingrediente ativo ou ingredientes ativos em uma maneira pulsátil.

22. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um componente de liberação imediata compreendendo partícula revestida com metilfenidato, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e água, e pelo menos um componente de liberação modificada compreendendo uma pluralidade de partículas obtidas ao revestir as partículas de liberação imediata com copolímero de metacrilato de amônio, polivinilpirrolidona, dietilftalato, trietilcitrato, álcool isopropílico, acetona e talco; ou onde o componente de liberação modificada é uma matriz compreendendo partículas de uma liberação modificada compreendendo metilfenidato.

23. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da quantidade de copolímero de metacrilato de amônio contido na solução de revestimento ser de 25,0% em peso a 49,7% em peso.

24. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato da quantidade de copolímero de ácido metacrílico contido na solução de revestimento ser de 25,0% em peso.

25. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato da proporção de copolímero de metacrilato de amônio para copolímero de ácido metacrílico ser de 1:1.

26. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da solução de revestimento compreender dietilftalato como um plastificante.

27. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato da quantidade de dietilftalato na solução de revestimento ser de 0,5% em peso a 1,35% em peso.

28. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da solução de revestimento compreender trietilcitrato como um plastificante.

29. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato da quantidade de trietilcitrato na solução de revestimento ser de 1,25% em peso.

30. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ainda compreender isopropil álcool como um solvente.

31. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato da quantidade de isopropil na solução ser a partir de 46,5% em peso.

32. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ainda compreender talco.

33. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato da quantidade de talco nas partículas de liberação modificada ser de 2,25% em peso a 16,0% em peso.

34. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da solução de revestimento compreender polivinilpirrolidona.

35. Composição de liberação modificada multiparticulada, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato da quantidade de polivinilpirrolidona na solução de revestimento ser de 0,3% em peso a 0,35% em peso.

36. Composição de metilfenidato multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: a) as partículas de liberação imediata a partir de uma solução compreendendo componentes selecionados do grupo consistindo em: i) 13,0% de ingredientes ativos; 0,5% de polietileno glicol; 3,5% de polivinilpirrolidona; e ii) 13,0% de ingredientes ativos; 0,5% de polietileno glicol; e b) as partículas de liberação modificada a partir de uma solução compreendendo componentes selecionados do grupo consistindo em: i) 49,7% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 0,5% de dietilftalato; 39,8% de isopropil álcool; 10,0% de acetona; ii) 42,0% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 0,5% de dietilftalato; 33,1% de isopropil álcool; 8,3% de acetona; 16,0% de talco; iii) 47,1% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 0,6% de dietilftalato; 37,2% de isopropil álcool; 9,3% de acetona; 5,9% de talco; iv) 53,2% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 0,35% de polivinilpirrolidona; 1,35% de dietilftalato; 45,1% de isopropil álcool; v) 40,6% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 0,3% de polivinilpirrolidona; 0,6% de dietilftalato; 33,8% de isopropil álcool; 8,4% de acetona; 16,3% de talco; vi) 54,35% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 1,3% de dietilftalato; 44,35% de isopropil álcool; vii) 46,5% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 1,1% de dietilftalato; 49,6% de isopropil álcool; 2,8% de talco; e viii) 25,0% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 25,0% de copolímero de metacrilato de amônio e/ou copolímero de ácido metacrílico; 1,25% de trietilcitrato; 46,5% isopropil álcool; 2,25% de talco.

37. Uso da composição multiparticulada definida na reivindicação 36, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio no déficit de atenção.