MXPA01004381A - Composicion de multiparticulado de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion liberada de multiparticulado modificado que en la operacion administra un ingrediente activo de una manera impulsada o de modo doble. La composicion liberada de multiparticulado modificado comprende un componente de liberacion inmediata y un componente de liberacion modificada; comprendiendo el componente de liberacion inmediata una primera poblacion de ingrediente activo que contiene particulas y comprendiendo el componente de liberacion modificada una segunda poblacion de ingrediente activo que contiene particulas recubiertas con un recubrimiento de liberacion controlada; en donde la combinacion de los componentes de liberacion inmediata y liberacion modificada en la operacion, administra el ingrediente activo de una manera impulsada o de modo doble. La invencion se refiere tambien a una forma de dosis oral solida, tal como una composicion liberada de multiparticulado modificado. El perfil del plasma logrado por la composicion de liberacion de multiparticulado modificado es ventajosa para reducirla tolerancia del paciente al ingrediente activo y para aumentar el cumplimiento del paciente reduciendo la frecuencia de la dosis.

Description

COMPOSICION DE MULTIPARTICULADO DE LIBERACION MODIFICADA Campo del Invento La presente invención comprende una composición de multiparticulado de liberación modificada. En particular la presente invención comprende una composición de multiparticulado de liberación modificada que en operación suministra un ingrediente activo de una manera pulsativa. La presente invención comprende de manera adicional formas sólidas de dosificación oral que contienen dicha composición de multiparticulado de liberación controlada.

Antecadentes del Invento El perfil del plasma asociado con la administración de un compuesto de medicamento puede ser descrito como un "perfil pulsativo" en el cual se observan impulsos de alta concentración de ingrediente activo, salpicado con poca concentración con artesas. Un perfil pulsativo que contiene dos puntos máximos puede ser descrito como wde modo doble". De manera similar, se puede decir que una composición o forma de dosificación la cual produce dicho perfil en la administración, exhibe "liberación impulsada" del ingrediente activo. Regímenes de dosificación frecuente convencional en los cuales una forma de dosificación de liberación inmediata IR es administrada en intervalos periódicos, origina normalmente un perfil de plasma pulsativo. En este caso se observa un punto máximo en la concentración de medicamento del plasma después de la administración de cada dosis IR con artesas (regiones de poca concentración de medicamento) que se desarrollan entre puntos de tiempo de administración consecutiva. Tales regímenes de dosificación (y sus perfiles de plasma pulsativo resultantes) tienen efectos terapéuticos y farmacológicos particulares asociados con ellos. Por ejemplo, se ha considerado que el periodo de deslavado proporcionado mediante la disminución de la concentración de plasma del ingrediente activo entre puntos máximos será un factor que contribuya a reducir o prevenir la tolerancia del paciente a varios tipos de medicamentos . Muchas formulaciones de medicamentos de liberación controlada, están dirigidas a producir una liberación del compuesto del medicamento en el orden de cero.

Realmente, es un objeto especifico de estas formulaciones minimizar la variación punto máximo-a- ^ artesa en los niveles de plasma del medicamento asociados con regímenes de dosificación frecuentes 5 convencionales. Sin embargo, algunos de los efectos terapéuticos y farmacológicos intrínsecos en un sistema pulsativo, pueden ser perdidos o disminuidos como resultado de los niveles de plasma constantes o casi constantes alcanzados mediante sistemas de 10 administración de medicamento de liberación en el orden de cero. Por lo tanto, es deseable una composición o formulación de liberación modificada que mimetice sustancialmente la liberación de regímenes de dosificación IR frecuentes, mientras se reduce la 15 necesidad de dosis frecuentes. Un ejemplo típico de un medicamento que puede ^ producir tolerancia en pacientes es metilfenidato . El metilfenidato, o éster metílico de ácido acético a- fenil-2-piperidina, es un estimulante que afecta el 20 sistema respiratorio y nervioso central y es utiliza principalmente en el tratamiento del desorden de déficit de atención. Después de la absorción en el tracto intestinal (GIT) , los efectos del medicamento persisten de tres a seis horas después de la administración oral de tabletas IR convencionales, o hasta aproximadamente ocho horas después de la administración oral de formulaciones de liberación prolongada. La dosificación total está normalmente en el rango de 5 a 30 mg por dia, en casos excepcionales se eleva a 60 mg por dia. Bajo regímenes de dosificación convencionales, se administra metilfenidato dos veces al dia, normalmente con una dosis que se administra antes del desayuno y una segunda dosis administrada antes de la comida. Es preferible que la última dosis diaria se administre varias horas antes de acostarse. Los efectos adversos asociados con el tratamiento con metilfenidato, incluyen insomnio y el desarrollo de tolerancia del paciente. La patente WO 98/14168 (Alza Corp.) describe una forma de dosificación y un método para administrar el metilfenidato en un rango sostenido y constantemente en ascenso. La forma de dosificación descrita comprende una pluralidad de cuentas que comprenden una matriz de hidrogel con cantidades en aumento del ingrediente activo dentro de la misma, recubierta con cantidades que varían de un material de control del rango de liberación. Se pueden seleccionar combinaciones apropiadas de la dosis del ingrediente activo y del número y espesor de las capas de recubrimiento para dar un perfil de liberación ascendente, en donde la concentración de plasma del ingrediente activo se incrementa continuamente durante un periodo de tiempo determinado. En contraste con la presente invención, un objeto de la Patente O 98/14168, es proporcionar una forma de dosificación para evitar específicamente niveles de sangre desiguales (caracterizados por artesas) asociados con tratamientos convencionales que utilizan formulaciones de dosificación de liberación inmediata . La Patente WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) describe que el metilfenidato exhibe un efecto terapéutico cuando es administrado en la forma de una mezcla racémica o en la forma de un isómero simple (tal como el enantiómero RR d-treo) . De manera adicional, la patente WO 97/03763 (Chiroscience LTS . ) expone una formulación de liberación sostenida que contiene dtmp. Esta descripción muestra el uso de una composición que comprende un recubrimiento a través del cual el dtmp pasa para alcanzar una liberación sostenida y alcanzar niveles de suero (del ingrediente activo) de por lo menos 50%Cmax durante un período de por lo menos ocho horas. Por lo tanto, esta formulación no suministra el ingrediente activo en una manera pulsativa. Shah y asociados, J. Cont. Reí (1989) 9:169-175 describe que ciertos tipos de éteres de hidroxipropil metilcelulosa comprendidos en una forma de dosificación sólida con un agente terapéutico, pueden proporcionar un perfil de liberación de modo doble. Sin embargo, se señaló que mientras polímeros procedentes de un suministrador produjeron un perfil de modo doble, los mismos polímeros con especificaciones de producto casi idénticas obtenidos de una fuente diferente produjeron perfiles de liberación no bimodales. Giunchedi y asociados, Int. J. Farm (1991) 77:177-181 describe el uso de una formulación de unidad múltiple de matriz hidrofílica para la liberación impulsada de cetoprofen. Giunchedi y asociados muestra que el cetoprofen es eliminado rápidamente de la sangre después de dosificación (vida media del plasma 1-3 horas) e impulsos consecutivos de medicamento pueden ser más benéficos que la liberación constante para algunos tratamientos. La formulación de unidad múltiple descrita comprende cuatro tabletas idénticas de matriz hidrofílica colocadas en una cápsula de gelatina. Aunque los estudios in vivo muestran dos puntos máximos en el perfil del plasma no existe un periodo bien definido de deslavado y la variación entre el punto máximo y los niveles de plasma de la artesa es pequeña. Conté y asociados, Des. Med. Ind. Farm. (1989) 15:2583-2596 y la Patente EP 0 274 734 (Pharmidea Srl), enseñan el uso de una tableta de tres capas para el suministro de ibuprofen en impulsos consecutivos. La tableta de tres capas está formada por una primera capa que contiene el ingrediente activo, una capa de barrera (la segunda capa) de materia semi-permeable la cual se interpone entre la primera capa y una tercera capa que contiene una cantidad adicional de ingrediente activo. La capa de barrera y la tercera capa están alojadas en una cubierta impermeable. La primera capa se disuelve al contacto con un fluido disolvente mientras que la tercera capa sólo está disponible después de disolución o ruptura de la capa de barrera. En dicha tableta la primera parte del ingrediente activo se debe liberar de manera instantánea. Este método requiere también proveer una capa semi-permeable entre la primera y tercera capas para controlar los rangos relativos del suministro de las dos porciones de ingrediente activo. De manera adicional, la ruptura de la capa semi-permeable conduce a un vaciamiento descontrolado, de la segunda parte del ingrediente activo, lo cual puede no ser deseable. La patente Norteamericana US 5,158,777 (E.R. Squibb & Sons Inc.) describe una formulación que comprende captopril dentro de un núcleo estable de pH recubierto de liberación entérica o retrasada con captopril adicional, el cual está disponible para liberación inmediata después de la administración. Para formar el núcleo de pH estable se utilizan los agentes de quelación, tales como edetato de disodio o surfactantes, como polisorbato 80, ya sea solos o en combinación con un agente de amortiguación. Las composiciones tienen una cantidad disponible de captopril para la liberación inmediata después de la administración oral, y una cantidad adicional de captopril de pH estabilizado disponible para liberación en el colon. Las patentes Norteamericana No. 4,728,512, 4,794,001 y 4,904,476 (American Home Products Corp.) se relacionan con preparaciones que proporcionan tres liberaciones distintas. La preparación contiene tres grupos de esferoides que contienen una sustancia medicinal activa: el primer grupo de esferoides no tiene recubrimiento y se desintegra rápidamente al ingerirse, para liberar una dosis inicial de la sustancia medicinal; el segundo grupo de esferoides está recubierto con un recubrimiento de pH sensitivo para proporcionar una segunda dosis; y el tercer grupo de esferoides está recubierto con un recubrimiento de pH independiente para proporcionar una tercera dosis. La preparación está diseñada para proporcionar una liberación repetida de sustancias medicinales que son metabolizadas de manera extensiva en forma presistémica o tienen una eliminación relativamente corta de vidas medias. La patente Norteamericana No. 5/837,284 (Mehta y asociados) describe una forma de dosificación que tiene partículas de liberación inmediata y liberación retrasada. La liberación retrasada es suministrada mediante el uso de polímeros de pH independiente de polímeros metacrilato de amonio combinado con ciertos rellenadores .

Sumario del Invento Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de multiparticulado de liberación modificada, que contiene un ingrediente activo el cual en operación produce un perfil de plasma sustancialmente similar al perfil del plasma producido mediante la administración de dos o más formas de dosificación IR proporcionadas en forma secuencial. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición de multiparticulado de liberación modificada que en operación administre un ingrediente activo en una manera pulsativa. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de multiparticulado de liberación modificada que mimetiza sustancialmente los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos mediante la administración de dos o más formas de dosificación de IR administradas en forma secuencial. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición de multiparticulado de liberación modificada que reduce o elimina sustancialmente el desarrollo de tolerancia del paciente al ingrediente activo de la composición. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición de multiparticulado de liberación modificada, en donde una primera parte del ingrediente activo es liberada inmediatamente al momento de la administración, y una segunda parte del ingrediente activo es liberada rápidamente después de un periodo de retraso inicial en una manera de modo doble. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición de multiparticulado modificada capaz de liberar el ingrediente activo en una manera de modo doble o de modo múltiple, en donde una primera parte del ingrediente activo es liberado ya sea inmediatamente o después de un tiempo de retraso para proporcionar un impulso de liberación del medicamento y una ó más porciones adicionales del ingrediente activo son liberadas cada una, después de un tiempo de retraso respectivo para proporcionar impulsos adicionales de liberación de medicamento. Otro objeto de la presente invención es proporcionar formas sólidas de dosificación oral, que comprenden una composición de multiparticulado de liberación modificada de la presente invención. Otros objetos de la presente invención incluyen proporcionar una forma de dosificación diaria de metilfenidato, el cual, en operación, produce un perfil de plasma sustancialmente similar al perfil de plasma producido mediante la administración de dos formas de dosificación de liberación inmediata proporcionadas de manera secuencial y un método para el tratamiento del desorden del déficit de atención basado en la administración de dicha forma de dosificación.

Descripción Detallada del Invento Los objetos antes mencionados se elaboraron mediante una composición de multiparticulado de liberación modificada que tiene un primer componente que incluye una primera población de partículas que contienen el ingrediente activo, y un segundo componente que comprende una segunda población de partículas que contienen el ingrediente activo. El ingrediente activo, contenido en el primero y segundo componentes puede ser el mismo o diferente y las partículas que contienen el ingrediente activo del segundo componente están recubiertas con un recubrimiento de liberación modificada. De manera alternativa o adicional, la segunda población de las partículas que contienen el ingrediente activo comprende adicionalmente un material de matriz de liberación modificada. Después de la administración oral, la composición en operación suministra el ingrediente activo o ingredientes activos en una manera pulsativa. En una modalidad preferida de una composición de multiparticulado de liberación modificada de acuerdo a la presente invención, el primer componente es un componente de liberación inmediata. El recubrimiento de liberación modificada aplicado a la segunda población de las partículas que contienen el ingrediente activo causa un tiempo de retraso entre la liberación del ingrediente activo de la primera población de las partículas que contienen el ingrediente activo y la liberación del ingrediente activo de la segunda población de partículas que contienen el ingrediente activo. De manera similar, la presencia de un material de matriz de liberación modificada en la segunda población de las partículas que contienen el ingrediente activo causa un tiempo de retraso entre la liberación del ingrediente activo de la primera población de las partículas que contienen el ingrediente activo y la liberación del ingrediente activo de la segunda población de partículas que contienen el ingrediente activo. La duración del tiempo de retraso puede variar al alterar la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada y/o al alterar la composición y/o la cantidad de material de matriz de liberación modificada utilizado. Por lo tanto, la duración del tiempo de retraso puede ser diseñada para mimetizar un perfil de plasma deseado. Ya que el perfil de plasma producido mediante la composición de multiparticulado de liberación modificada al administrarse es sustancialmente similar al perfil de plasma producido mediante la administración de dos o más formas de dosificación IR proporcionadas secuencialmente, la composición de multiparticulado de liberación modificada de la presente invención, es particularmente útil para administrar ingredientes activos para los cuales la tolerancia del paciente puede ser problemática. Por lo tanto, esta composición de multiparticulado de liberación modificada es ventajosa para reducir o minimizar el desarrollo de la tolerancia del paciente al ingrediente activo en la composición. En una modalidad preferida de la presente invención, el ingrediente activo es metilfenidato y la composición en operación suministra el ingrediente activo en una manera de modo doble o impulsada. Dicha composición produce en operación un perfil de plasma el cual mimetiza sustancialmente el perfil obtenido mediante la administración secuencial de dos dosis IR, como por ejemplo, en un régimen típico de tratamiento de metilfenidato . La presente invención también proporciona formas sólidas de dosificación oral que comprenden una composición de acuerdo a la presente invención. La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar a un animal, en especial a un humano que necesite un tratamiento en el que se utilice el ingrediente activo, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición o forma sólida de dosificación oral de acuerdo a la presente invención, para proporcionar administración de modo doble o una manera impulsada del ingrediente activo. Las ventajas de la presente invención, incluyen reducir la frecuencia de dosificación requerida mediante regímenes convencionales de dosificación IR múltiple mientras se mantienen los beneficios derivados de un perfil de plasma pulsativo. Esta frecuencia de dosificación reducida es particularmente conveniente en el caso de niños, en donde se elimina la necesidad de dosificar a la mitad del dia escolar, lo cual puede ocasionar trastornos y ser bochornoso para el paciente. También es conveniente, en términos de obediencia del paciente, tener una formulación que pueda ser administrada con una frecuencia reducida. La reducción en la frecuencia de dosificación que seria posible al utilizar la presente invención, contribuiría a reducir los costos de atención sanitaria al reducir la cantidad de tiempo que emplean los trabajadores al cuidado de la salud en la administración de medicamentos. En el caso de metilfenidato, y otras sustancias controladas, el uso de una formulación de una vez al dia (en lugar de dosis IR múltiples) reduce o elimina la necesidad de almacenar sustancias controladas en las instalaciones de escuelas u otras instituciones.

Descripción da loa Dibujos La Figura 1, muestra perfiles de plasma de metilfenidato después de la administración oral de las tres formulaciones siguientes a voluntarios humanos: A -20 mg formulación de metilfenidato que tiene un componente de liberación inmediata, que comprende partículas, las cuales contienen un total de 10 mg de metilfenidato (de acuerdo a la Tabla 1 (ii) ) y un componente de liberación modificada, que comprende partículas, las cuales contienen un total de 10 mg de metilfenidato (de acuerdo a la Tabla 2 (viii) ; partículas recubiertas IR con una ganancia en peso de 30%); B -20 mg de formulación de metilfenidato que tiene un componente de liberación inmediata, que comprende partículas, las cuales contienen un total de 10 mg de metilfenidato (de acuerdo a la Tabla 1 (ii) ) y un componente de liberación modificada, que comprende partículas, las cuales contienen un total de 10 mg de metilfenidato (de acuerdo a la Tabla 2 (vii) ) ; partículas recubiertas IR con una ganancia en peso de 30%); y Control -dos dosis de 10 mg de tabletas de Clorhidrato de Ritalin® (IR), administradas en períodos de tiempo de 0 y 4 horas (un total de 20 mg de metilfenidato administrado) .

Descripción Detallada del Invento El término "particulado" que se utiliza en la presente invención se refiere a un estado de la materia que está caracterizado por la presencia de partículas discretas, botones, cuentas o gránulos independientes, sin importar su tamaño, forma o morfologia. El término "multiparticulado" como se utiliza en la presente invención significa una pluralidad de partículas, botones, cuentas, gránulos independientes o agregados o mezclas de los mismos, sin importar su tamaño, forma o morfologia . El término "liberación modificada", como se utiliza en la presente invención, en relación a la composición de acuerdo a la presente invención o un recubrimiento o un material de recubrimiento que se utiliza en otro contexto que signifique liberación, que no es liberación inmediata y se toma para incluir liberación controlada, liberación sostenida y liberación retrasada. El término "período de retardo" como se utiliza en la presente invención, se refiere al tiempo de duración entre la administración de la composición y la liberación del ingrediente activo desde un componente particular . El término "período de latencia" como se utiliza en la presente invención, se refiere al tiempo entre la administración del ingrediente activo de un componente y la administración subsecuente del ingrediente activo desde otro componente.

La presente invención será descrita en detalle con respecto al metilfenidato como un ejemplo especifico de un ingrediente activo adaptado particularmente a la formulación en una composición de multiparticulado de liberación modificada de acuerdo a la presente invención . La composición de multiparticulado de liberación modificada de la presente invención puede tener más de dos componentes que contienen el ingrediente activo. En este caso, la liberación del ingrediente activo del segundo componente y componentes subsecuentes es modificada de tal manera que hay un periodo de latencia entre la liberación del ingrediente activo del primer componente y cada componente subsecuente. El número de impulsos en el perfil que surge de dicha composición en operación dependerá del número de componentes que contiene el ingrediente activo en la composición, üna composición que contiene tres componentes que contiene el ingrediente activo originará tres impulsos en el perfil . En la práctica de la presente invención, se puede utilizar cualquier ingrediente activo para el cual es útil combinar las ventajas de un perfil de plasma pulsativo con un régimen de dosificación con frecuencia reducida. Es particularmente útil en la práctica de la presente invención incluir ingredientes activos cuyos efectos farmacológicos y/o terapéuticos se beneficien de tener un periodo de deslavado entre los puntos máximos de concentración de plasma, como aquellos ingredientes activos susceptibles al desarrollo de la tolerancia del paciente. Ejemplos de ingredientes activos incluyen pero no están limitados a, péptidos o proteínas, hormonas, analgésicos, agentes anti-migraña, agentes anticoagulantes, antagonistas narcóticos, agentes de quelación, agentes anti-anginales , agentes de quimioterapia, sedantes, anti-neoplásticos, agentes de prostaglandinas y antidiuréticos, compuestos de medicamentos que actúan en el sistema nervioso central tales como estimulantes cerebrales, por ejemplo metilfenidato; ingredientes activos para el control del dolor, alcaloides tales como opiatos, por ejemplo morfina; medicamentos cardiovasculares, tales como nitratos; y agentes para el tratamiento de condiciones reumáticas. De manera adicional se aprecia que la presente invención puede ser utilizada para administrar un número de medicamentos que incluyen, pero no están limitados a, péptidos, proteínas u hormonas tales como insulina, calcitonina, proteina reguladora del gen de calcitonina, proteina natriurética atrial, factor estimulante de colonia, betaserón, eritropoietina (EPO) , interferones tales como interferón a, ß ó ?, somatropina, somatotropina, somatostatina, factor de crecimiento similar a la insulina (somatomedinas) , hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH) , activador de plasminógeno de tejido ( PA) , liberación de la hormona del crecimiento (GHRH) , oxitocina, estradiol, hormonas del crecimiento, acetato leuprolida, factor VIII, interleuquinas tales como interleuquina-2, y análogos de los mismos; analgésicos tales como fentanilo, sufentanilo, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, morfina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, metadona, lidocaina, bupivacaina, diclofenac, naproxen, paverin, y análogos de los mismos; agentes anti-migraña tales como sumatriptan, alcaloides ergot, y análogos de los mismos; agentes anticoagulantes tales como heparina, hirudina, y análogos de los mismos; agentes anti-eméticos tales como escopolamina, ondansetron, domperidona, metoclopramida, y análogos de los mismos; agentes cardiovasculares, agentes anti-hipertensivos y vasodilatadores tales como diltiazem, cloridina, nifedipina, verapamil, isosorbida-5-mononitrato, nitratos orgánicos, agentes utilizados en el tratamiento de desórdenes cardiacos, y análogos de los mismos, sedantes tales como, benzodiazepinas, fenotiocinas , y análogos de los mismos; agentes de quelación tales como deferoxamina, y análogos de los mismos; agentes anti-diuréticos tales como desmopressin, vasopressin y análogos de los mismos, agentes anti-anginales tales como nitroglicerina, y análogos de los mismos; anti-neoplásticos tales como fluorouracil, bleomicin, y análogos de los mismos; prostaglandinas y análogas de las mismas; y agentes de quimioterapia tales como vincristina, y análogos de los mismos. El ingrediente activo en cada componente puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, una composición en la cual el primer componente contiene un primer ingrediente activo y el segundo componente comprende un segundo ingrediente activo que puede ser deseable para terapias de combinación. De hecho, dos o más ingredientes activos pueden estar incorporados en el mismo componente cuando los ingredientes activos son compatibles el uno con el otro. Un compuesto de medicamento presente en un componente de la composición puede estar acompañado, por ejemplo, de un compuesto aumentador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, para modificar la biodisponibilidad o el efecto terapéutico del compuesto de medicamento. El término "aumentador" se utiliza en la presente invención para referirse al compuesto que tiene la capacidad de aumentar la absorción y/o biodisponibilidad de un ingrediente activo al promover el transporte neto a través del GIT en un animal, tal como un humano. Los aumentadores incluyen pero no se limitan a ácidos grasos de cadena media; sales, ésteres, éteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y triglicéridos surfactantes no-iónicos como aquellos que pueden ser preparados haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un sorbitan o éster de ácido graso de glicerol; inhibidores de citocromo P450, inhibidores de glicoproteina P y similares; y mezclas de dos o más de estos agentes. La proporción del ingrediente activo contenido en cada componente puede ser la misma o diferente dependiendo del régimen de dosificación deseado. El ingrediente activo puede estar presente en el primer componente de manera individual o en combinación con el ingrediente activo (o ingredientes activos) en el segundo componente, en cualquier cantidad suficiente para producir una respuesta terapéutica. El ingrediente activo (o ingredientes activos) , cuando es aplicable, puede estar presente ya sea en la forma de un enantiómero sustancialmente puro en forma óptica o como una mezcla de enantiómeros racémica u otra forma. De preferencia el ingrediente activo está presente en una composición en una cantidad de desde 0.1 - 500 mg, de preferencia en la cantidad de desde 1-100 mg. Cuando el ingrediente activo es metilfenidato, dicho ingrediente está presente de preferencia en el primer componente en una cantidad de desde 0.5-60 mg; más preferentemente el ingrediente activo está presente en el primer componente en una cantidad de desde 2.5-30 mg. El ingrediente activo está presente en los componentes subsecuentes en una cantidad dentro de un rango similar al descrito para el primer componente. Las características de liberación de tiempo para la liberación del ingrediente activo de cada uno de los componentes puede variar al modificar la composición de cada componente, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes o recubrimientos que puedan estar presentes. En particular la liberación del activo puede ser controlada al cambiar la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada en las partículas, si tal recubrimiento está presente. Si más de un componente de liberación modificada está presente, el recubrimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser el mismo o diferente. De manera similar, cuando la liberación modificada es facilitada mediante la inclusión de un material de matriz de liberación modificada, la liberación del ingrediente activo puede ser controlada mediante la elección y cantidad utilizada de material de matriz de liberación modificada. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de retardo de cada componente en particular. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de latencia deseado entre los componentes. El periodo de latencia, o período de retardo para la liberación del ingrediente activo de cada componente puede ser también variado al modificar la composición de cada uno de los componentes, incluyendo modificar cualesquiera excipentes y recubrimientos que puedan estar presentes. Por ejemplo el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata, en donde el ingrediente activo es liberado de manera sustancial al momento de la administración. De manera alternativa, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata con periodo' de retardo en el cual el ingrediente activo es liberado de manera sustancial inmediatamente después de un periodo de retardo. El segundo componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata con retraso en el tiempo como se describió, o de manera alternativa, un componente de liberación sostenida de periodo retardado o componente de liberación prolongada en el que el ingrediente activo es liberado de manera controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Como apreciarán los expertos en la materia, la naturaleza exacta de la curva de concentración del plasma será influenciada por la combinación de todos estos factores como se describieron. En particular, el tiempo de latencia entre la administración (y por lo tanto también el inicio de la acción) del ingrediente activo en cada componente puede ser controlado al variar la composición y recubrimiento (si está presente) de cada uno de los componentes . Por lo tanto al variar la composición de cada componente (incluyendo la cantidad y naturaleza del ingrediente (s) activo y al variar el periodo de latencia, se pueden obtener numerosos perfiles de liberación y plasma. Dependiendo de la duración del periodo de latencia entre la liberación del ingrediente activo de cada uno de los componentes y la naturaleza de la liberación de cada componente (por ejemplo liberación inmediata, liberación sostenida, etc.) las pulsaciones en el perfil del plasma pueden estar bien separadas y los puntos máximos claramente definidos (por ejemplo cuando el periodo de latencia, es largo) o las pulsaciones pueden estar superirapuestas hasta un grado (por ejemplo cuando el tiempo de latencia es corto) . En una modalidad preferida, la composición de multiparticulado de liberación modificada de la presente invención tiene un componente de liberación inmediata, el componente de liberación inmediata y por lo menos un componente de liberación modificada comprende una primera población de partículas que contienen el ingrediente activo y los componentes de liberación modificada que comprenden segundas poblaciones y subsecuentes de partículas que contienen el ingrediente 5 activo. Los segundos y subsecuentes componentes de liberación modificada pueden comprender un recubrimiento de liberación controlada. De manera adicional o alternativa, los segundos y subsecuentes componentes de liberación modificada pueden comprender un material de 10 matriz de liberación modificada. En operación, la administración de tal composición de multiparticulado de liberación modificada que tiene, por ejemplo, un solo componente de liberación modificada, da como resultado niveles característicos de concentración de plasma 15 pulsativo del ingrediente activo en donde el componente de liberación inmediata de la composición da origen a un V., primer punto máximo en el perfil de plasma y el componente de liberación modificada da origen a un segundo punto máximo en el perfil del plasma. Las 20 modalidades de la presente invención comprenden más de un componente de liberación modificada que da origen a puntos máximos adicionales en el perfil del plasma.

Tal perfil del plasma producido a partir de la administración de una sola unidad de dosificación es conveniente cuando es deseable administrar dos (o más) impulsos de ingrediente activo sin la necesidad de administrar dos (o más) unidades de dosificación. De manera adicional, en el caso de algunos desórdenes es particularmente útil tener un perfil de plasma de modo doble. Por ejemplo, un régimen típico de tratamiento con metilfenidato consiste en la administración de dos dosis de una formulación de dosificación de liberación inmediata proporcionada cada cuatro horas. Se ha encontrado que este tipo de régimen es terapéuticamente efectivo y se utiliza ampliamente. El perfil de plasma producido mediante tal régimen de administración se ilustra mediante la curva de "Control" en la Figura 1. Como se mencionó anteriormente, el desarrollo de la tolerancia del paciente es un efecto adverso asociado algunas veces con tratamientos de metilfenidato . Se cree que la artesa en el perfil del plasma entre los dos puntos máximos de concentración de plasma de punto máximo es conveniente para reducir el desarrollo de la tolerancia del paciente al proporcionar un período de deslavado del ingrediente activo. Los sistemas de administración de medicamento que proporcionan un orden de cero o administración del orden de pseudo cero del ingrediente activo no facilitan este proceso de limpieza . Se puede utilizar cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación del ingrediente activo en la forma deseada. En particular, los materiales de recubrimiento adecuados para utilizarse en la práctica de la presente invención incluyen pero no están limitados a materiales de recubrimiento de polímeros, tales como ftalato de acetato de celulosa, trimaletato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de metacrilato de amonio tales como los que se venden bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico y copolímeros de poliacrilato y metacrilato tales como los vendidos bajo la marca comercial Eudragit® S y L, acetato de acetaldietilamino de polivinilo, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, laca; hidrogeles materiales formadores de gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, almidón de carboximetilo de sodio, alcohol polivinilico, hidroxietil-celulosa, metil-celulosa, gelatina, almidón, y polímeros reticulados basados en celulosa, en donde es bajo el grado de reticulado para facilitar la adsorción de agua y expansión de la matriz del polímero, hidroxipropil-celuíosa, hidroxipropil-metilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacrilmetacrilato (Eudragit® S-PM, Rohm & Haas) , pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábica, carboximetilcelulosa de sodio, (polímeros hidrofílicos que se pueden engrosar) poli (metacrilato de hidroxialquilo) (m. p.~5k-5, OOOk) , polivinilpirrolidona (m. p.~10k -360k) , hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinilico que tiene un bajo residuo de acetato, una mezcla que se puede engrosar de agar y carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (m. p.~ 30k - 300k) , polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Polyox® (m. p. ~100k- 5, OOOk) , polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucán, alcohol polivinilico reticulado y poli-N-vinil-2 pirrolidona, glucolato de almidón de sodio (por ejemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.) polímeros hidrofílicos tales como polisacáridos , metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o calcio/ hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitro celulosa, carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo Polyox®, Union Carbide) , etilo metilcelulosa, etilhidroxi etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrin, pululan, pirrolidona polivinílica, alcohol polivinilico, acetato polivinílico, ésteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolimeros de ácido metacrílico o ácido metacrilico (por ejemplo Eudragit®, Rohm y Haas) , otros derivados de ácido acrilico, ésteres de sorbitan, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonia, sodio, calcio, alginatos de potasio, alginato de propilénglicol , agar, y gomas tales como arábica, karaya, frijol de langosta, tragacanto, musgos de Irlanda, guar, xantan, escleroglucán y mezclas y combinaciones de los mismos. Como apreciarán los expertos en la materia, excipientes tales como plastificadores, lubricantes, solventes y similares se pueden agregar al recubrimiento.

Plastificadores adecuados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; glicolato de butilo, ftalil de butilo; tartrato dibutilo; ftalato dietilo; ftalato dimetilo; glicolato de etilo ftalil de etilo; glicerina; propilénglicol ; triacetin; citrato; tripropioin; diacetin; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilénglicoles; aceite de castor; citrato de trietil, alcoholes polihidricos, glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de trietil acetilo, ftalato dibencilo, ftalato diexilo, ftalato de octilo butilo, ftalato diisononilo, ftalato de octilo butilo, acelato dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilexilo, ftalato di-n-octilo, ftalato di-n-octilo, ftalato di-i-octilo, ftalato di-i-decilo, ftalato di-n-undecilo, ftalato di-n-tridecilo, trimelitato tri-2-etilexilo, adipato di-2-etilexilo, sebacato di-2-etilexilo, acelato di-2-etilexilo, sebacato dibutilo. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada, cualquier material adecuado de matriz de liberación modificada o combinación adecuada de materiales de matriz de liberación modificada pueden ser utilizados. Los expertos en la materia conocen dichos materiales. El término "material de matriz de liberación modificada" como se utiliza en la presente invención incluye polímeros hidrofílicoS/ polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos que son capaces de modificar la liberación de un ingrediente dispersado en el mismo in vitro o in vivo. Materiales de matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen pero no están limitados a celulosa de microcritalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquil celulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilénglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polialquilmetacrilatos, acetato de polivinil y mezclas de los mismos. Una composición de multiparticulado de liberación modificada de acuerdo a la presente invención puede ser incorporada en cualquier forma de dosificación adecuada que facilita la liberación del ingrediente en una manera pulsativa. Normalmente, la forma de dosificación puede ser una mezcla de las diversas poblaciones de partículas que contienen el ingrediente activo que cubren los componentes de liberación inmediata y liberación modificada, la mezcla es colocada en cápsulas adecuadas, tales como cápsulas de gelatina suave o dura. De manera alternativa, las diversas poblaciones individuales de partículas que contienen el ingrediente activo pueden ser comprimidas (de manera opcional con excipientes adicionales) en mini-tabletas que pueden ser colocadas subsecuentemente en cápsulas en las proporciones apropiadas. Otra forma de dosificación adecuada es la de una tableta de multicapas. En este caso el primer componente de la composición de multiparticulado de liberación modificada puede ser comprimido en una capa, agregando el segundo componente de manera subsecuente como una segunda capa de la tableta de multicapas. Las poblaciones de partículas que contienen el ingrediente activo cubren la composición de la presente invención y pueden ser incluidas en formas de dosificación que se disuelven rápidamente tales como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de desintegración rápido. La composición de acuerdo a la presente invención comprende por lo menos dos poblaciones de partículas que contienen el ingrediente activo, las cuales tienen diferentes perfiles de disolución in vitro. De preferencia, en operación la composición de la presente invención y las formas sólidas de dosificación oral que contienen la composición liberan el ingrediente activo de modo que sustancialmente todo el ingrediente activo contenido en el primer componente es liberado antes de la liberación del ingrediente activo del segundo componente. Cuando el primer componente comprende un componente IR, por ejemplo, es preferible que sea retrasada la liberación del ingrediente activo del segundo componente hasta que haya sido liberado sustancialmente todo el ingrediente activo en el componente IR. La liberación del ingrediente activo del segundo componente puede ser retrasada como se detalla anteriormente mediante el uso de un recubrimiento de liberación modificada y/o un material de matriz de liberación modificada.

Más preferentemente, cuando se desea minimizar la tolerancia del paciente, al proporcionar un régimen de dosificación que facilite la limpieza de una primera dosis del ingrediente activo del sistema del paciente, 5 la liberación del ingrediente activo del segundo componente se retrasa hasta que sustancialmente todo el ingrediente activo contenido en el primer componente ha sido liberado, y se retrasa en forma adicional hasta que por lo menos una porción del ingrediente activo liberado 10 del primer componente ha sido despejada del sistema del paciente. En una modalidad preferida, la liberación del ingrediente activo a partir del segundo componente de la composición en operación es sustancialmente, si no completamente, retrasada durante un periodo de por lo 15 menos dos horas después de que se administró la f-^ composición. Cuando el ingrediente activo es metilfenidato, la liberación del ingrediente activo del segundo componente de la composición en operación es sustancialmente, si no 20 completamente, retrasada durante un periodo de por lo menos aproximadamente cuatro horas, de preferencia aproximadamente cuatro horas, después de la administración de la composición.

En los siguientes Ejemplos, todos los porcentajes son peso/peso a menos que se establezca lo contrario. El término "agua purificada" como se utiliza a través de los Ejemplos se refiere a agua que ha sido purificada al pasarla a través de un sistema de filtración de agua. Ejemplo I. Composición de multiparticulado de liberación modificada que contiene etilf nidato. Una composición de multiparticulado de liberación modificada de acuerdo a la presente invención comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada y contiene metilfenidato tal como el ingrediente activo es preparado como se indica a continuació . (a) componente de liberación inmediata. Una solución de metilfenidato HCL (mezcla racémica 50:50) es preparada de acuerdo a cualesquiera de las formulaciones proporcionadas en la Tabla 1. La solución de metilfenidato es entonces recubierta en semillas impares a un nivel de aproximadamente 16.9% de ganancia en peso de sólidos utilizando, por ejemplo, un aparato de recubrimiento de cama de fluido de Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Reino Unido) para formar las partículas IR del componente de liberación inmediata .

Tabla 1: Soluciones de Componentes de Liberación Inmediata Ingredientes Cantidad % (p/p) (i) (ii) Metilfenidato HCI 13.0 13.0 Polietilénglicol 6000 0.5 0.5 Polivinilpirrolidona 3.5 Agua Purificada T3.5 86.5 (b) Componente de liberación Modificada . El metilfenidato que contiene partículas de liberación retrasada son preparadas cubriendo las partículas de liberación inmediata preparadas de acuerdo al Ejemplo 1 (a) que se ilustra anteriormente con una solución de recubrimiento de liberación modificada tal como se detalla en la Tabla 2. Las partículas de liberación inmediata son recubiertas a niveles variantes hasta aproximadamente 30% de ganancia en peso utilizando, por ejemplo, un aparato de cama de fluido.

Tabla 2: Soluciones del Recubrimiento de los Componentes de Liberación Modificada Ingredientes Cantidad, % (p/p) W (»> W (iv) (v) (vi) (vii) (wüi) Eudragit p RS 12.5 49.7 42.0 47.1 53.2 40.6 - - 25.0 Eudragit " S 12.5 - - - - 54.35 46.5 - Eudragit p L 12.5 - - - - - - - 25.0 Polivinilpirrolidona - - - 0.35 0.3 - - - Dietilftalato 0.5 0.5 0.6 1.35 0.6 1.3 1.1 - Trietilcitrato - - - - - - - 1.25 Alcohol Isopropflico 39.8 33.1 37.2 45.1 33.8 44.35 49.6 46.5 Acetona 10.0 8.3 9.3 - 8.4 - - - Talco1 - 16.0 5.9 - 16.3 - 2.8 2.25 1 Se aplica talco simultáneamente durante el recubrimiento para formulaciones en columna (i), (iv) y (v) ( c ) Prueba de disolución Los componentes recubiertos de pH independiente ( (i) a (v) Tabla 2) son probados in vitro en un aparato USP tipo 1 (100 rpm) de acuerdo al siguiente protocolo: la muestra es colocada en 0.01 N HC1 (900 mi), pH 2.0, 37°C durante todos los puntos de tiempo de las muestras. Los componentes recubiertos de pH dependiente ((vi) a (viii) Tabla 2) son probados en el aparato USP tipo 1 (100 rpm) de acuerdo a una versión modificada del método de Farmacopoeia de los Estados Unidos para protección entérica ( (USP 23, 1995, p. 1795): la muestra es colocada durante dos horas en 0.011 N HC1 y después transferida a amortiguador de fosfato pH 6.8 durante el resto de los tiempos restantes de las muestras. Los componentes IR fueron formulados utilizando tres tamaños diferentes de semillas impares teniendo dimensiones de diámetro de 0.5-0.6, 0.6-0.71 y 0.71-0.85 mm, respectivamente. Se encontró que las partículas de IR formadas mediante el recubrimiento 0.5-0.6, 0.6-0.71 y 0.71 y 0.71-0.85 mm de semillas impares liberaron 100% del ingrediente activo en un lapso de 20 minutos en medio acuoso. Los datos de disolución para los componentes de liberación modificada preparados de acuerdo al Ejemplo 1 (b) que se mencionó anteriormente son mostrados en la Tabla de la 3 (a) a la 3 (c) . Estos datos muestran que las características de liberación del componente de liberación modificada pueden variar al cambiar la composición y espesor del recubrimiento aplicado.

(La notación "-* indica que no se tomó medida alguna) Tabla 3(b): Datos de Disolución para componentes de liberación modificada formulados con soluciones de recubrimiento dados en la Tabla 2 Formulación de (Iv) (iv) (iv) (v) (v) recubrimiento Nivel de recubrimiento 10% 15% 20% 10% 13% (% ganancia de peso) % Liberación de ingrediente Tiempo (hr) Activo 1 3.5 0.9 1.1 1.3 1.0 2 13.4 5.4 2.9 6.1 2.9 4 47.1 22.5 13.8 42.4 21.2 6 80.0 52.0 36.9 77.5 54.4 8 94.8 70.3 61.0 92.4 79.7 10 103 81.5 76.1 - - ( notación "-"Indica que no se tomó medida alguni) Tabla 3(c): Datos de Disolución para compon antee de liberación modificada formulados con soluciones de recubrimiento dados en la Tabla 2 Formulación de (vi) (vi) (vi) recubrimiento ( i)* (vil) (vii) (vüi) ( üi) Nivel de recubrimiento 5% 10% 15% 5% 15% 20% 20% 30% (% ganancia de peso) % Liberación de Ingrediente Tiempo (hr) Activo 1 33.2 0.4 0 0 3.9 0.6 3.8 2.1 2 B0.6 9.8 0 0.5 52.0 12.4 7.4 3.1 4 B2.2 43.5 10.1 44.0 85.0 61.6 43.7 8.9 6 93.9 61.6 29.9 80.2 89.9 75.3 72.4 36.9 8 94.3 67.5 48.4 69.0 91.4 79.6 79.2 63.9 10 94.4 - 60.0 - - 79.5 73.4 (La notición ·." Moa que no n tomó madUa algún*; ¦-¦ lnfo^ti?\Mm8nie lorto**UU>*MyA*nbgn<it&£) (d) Encapsulación de partículas de liberación inmediata y retrasada . Las partículas de liberación inmediata y retrasada preparadas de acuerdo al Ejemplo 1 (a) y (b) anteriores son encapsuladas en cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 para una fuerza de dosificación de 20 mg en total utilizando, por ejemplo, un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S. La fuerza de dosificación total de 20 mg de metilfenidato fue elaborada de 10 mg a partir del componente de liberación inmediata y 10 mg a partir del componente de liberación modificada.

La Tabla 4 muestra los perfiles de disolución para dos composiciones de multiparticulado de liberación modificada preparadas utilizando la solución de recubrimiento de liberación inmediata proporcionada en la Tabla 1 (ii) y las soluciones de recubrimiento de liberación modificada proporcionadas en la Tabla 2 (vii) y (viii) . Estos resultados indican que aproximadamente 50% del ingrediente activo de HC1 de metilfenidato fue liberado durante la primera media hora siendo retardada durante aproximadamente cuatro horas la liberación del componente de liberación modificada.

Tabla 4: Datos de Disolución para composiciones que contienen un componente IR y un componente de liberación modificada Formulación de recubrimiento MR (vii) (viii) Nivel de recubrimiento 30% 30% (% ganancia de peso) 0 0 0 49.7 50.2 0.5 1 49.7 50.5 2 49.8 51.1 4 56.1 54.1 6 65.2 68.0 8 72.2 81.8 10 76.6 87.0 Los perfiles de disolución mostrados en la Tabla 4 indican que las composiciones que contienen los componentes recubiertos de pH dependientes liberan el ingrediente activo de metilfenidato en una manera impulsada. Un primer impulso ocurre antes de una hora seguida por una región de meseta en donde se suprime la liberación de cantidades adicionales del ingrediente activo. La región de meseta es a su vez seguida por un segundo impulso de la liberación del ingrediente activo como se indica mediante el incremento en la concentración del medicamento de cuatro horas en adelante . Ejemplo 2. Composición de multiparticulado de liberación modificada que contiene metilfenidato. Las composiciones de multiparticulado de metilfenidato de liberación modificada de acuerdo a la presente invención que tienen un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que tiene un material de matriz de liberación modificada son preparadas de acuerdo a las formulaciones mostradas en la Tabla 5 (?) y (B) .

Tabla 5 (a): 100 mg de componente IR son encapsulados con 100 mg de componente de liberación modificada (MR) para elaborar un producto con fuerza de dosificación de 20 mg Componente IR % (p/p) Componente IR % (P/P) Metilfenidato HCI 10 10 Metilfenidato HCI 40 40 Celulosa de Microcritalina Celulosa de Microcritalina Lactosa 45 Eudragit " RS 45 Povidona 5 Povidona 5 Tabla 5 (b): 50 mg de componente IR son encapsulados con 50 mg de componente de liberación modificada (MR) para elaborar un producto con fuerza de dosificación da 20 mg Componente IR % (p p) Componente IR % (P P) 20 20 Metilfenidato HCI Metilfenidato HCI 50 Celulosa de Microcritalina Celulosa de Microcritalina 50 Lactosa 28 Eudragit '1 S 28 Povidona 2 Povidona 2 (e) Liberación In vivo En un bio-estudio dado a conocer en humanos, voluntarios muy saludables fueron dosificados con 20 mg de composiciones de metilfenidato HCI de acuerdo a la presente invención para comparar la biodisponibilidad del metilfenidato HCI en estas composiciones con relación a Ritalin® (Novartis se dosificaron 10 mg dos veces con un intervalo de cuatro horas) . La evaluación farmacoquinética se basó en los niveles de plasma de metilfenidato medidas mediante muestras de sangre a intervalos regulares de hasta 48 horas después de la administración. También se tomaron muestras de sangre para clasificación antes y después del estudio . Con referencia ahora a la Figura 1, los perfiles de plasma etiquetados "A" (el componente modificado comprende partículas IR cubiertas con el recubrimiento de la Tabla 2 (viii) en 30 %) y "B" (el componente modificado comprende partículas IR cubiertas con el recubrimiento de la Tabla 2 (vii) en 30 %) corresponden a las concentraciones de plasma del metilfenidato observado en voluntarios humanos después de la administración oral de las composiciones de multiparticulado de liberación modificada preparadas de acuerdo al Ejemplo 1. En ambos casos el perfil del plasma es cualitativamente similar al control, típico de tratamientos de técnicas anteriores (etiquetados "Control" en la Figura 1) , el cual consiste de dos dosis de Ritalin® IR administrado de manera secuencial, cuatro horas después. Para la composición de multiparticulado de liberación modificada de acuerdo a la presente invención, preparada de acuerdo al Ejemplo 1, mencionado anteriormente, el primer punto máximo en el perfil del plasma asociado con el componente de liberación inmediata es similar en términos de cmax y la extensión del punto máximo al punto máximo asociado con la primera dosis de Ritalin® en el perfil de control. El perfil A muestra que las características de artesa de la administración convencional de dos veces al dia (como se ejemplificó mediante el perfil de control) son mimetizadas mediante la composición preparada de acuerdo con la invención. El perfil B también muestra un descenso significativo después del punto máximo inicial en la concentración del plasma. Para ambas composiciones de multiparticulado de liberación modificada, el efecto del componente de liberación modificada es aumentar las concentraciones de plasma cuatro horas después de la administración dando como resultado un segundo nivel de punto máximo. Este efecto observado mimetiza de nuevo el control . A partir de la Figura 1 queda claro que las composiciones de multiparticulado de liberación modificada, preparadas de acuerdo a la presente invención mimetizan un tratamiento típico de dos veces al día (representado mediante el control) en términos del perfil del plasma que se alcanzó al momento de la administración. Esta liberación de metilfenidato in vivo de las composiciones de acuerdo con la presente invención se logró sin pérdida alguna en la biodisponibilidad comparada con Ritalin® dosificada dos veces al dia. En un estudio por separado, se dosificó a 34 niños con ADHD una dosis de 20 mg de composiciones de metilfenidato HC1 de acuerdo con la presente invención. Se utilizó un diseño de un salón de clases simulado para comparar las formulaciones "A" y "B" (correspondientes a las formulaciones WA" y "B" descritas anteriormente) con placebo. Se llevaron a cabo evaluaciones Farmacodinámicas durante un periodo de tiempo de 9 horas, en donde se midió tanto la atención y el comportamiento, medido en la escala SKAMP y un resultado funcional medido mediante el número de problemas de matemáticas resueltos y el número de respuestas correctas. Cada formulación demostró una diferencia estadística a partir de placebo en todas las mediciones eficaces. Las evaluaciones de eficacia individual mostraron que las formulaciones WA" y "B" probaron ser similares con respecto al comportamiento. Con respecto a la atención y al resultado funcional, los niños en la formulación "A" parecieron enfocarse más a las tareas próximas y resolvieron más problemas de matemáticas más rápidamente en un periodo de entre 4 y 6 horas que los niños que tomaron la formulación "B". La presente invención no está limitada en alcance por las modalidades especificas descritas en la misma. Varias modificaciones de la presente invención, además de aquellas descritas en la misma, serán aparentes a los expertos en la materia a partir de la descripción anterior y de las siguientes reivindicaciones.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Una composición de multiparticulado de liberación modificada que contiene por lo menos un ingrediente activo y tiene un primer componente que comprende una primera población de partículas que contiene un ingrediente activo, y por lo menos un componente subsecuente, cada componente subsecuente comprende una población de partículas que contiene un ingrediente activo, el ingrediente activo contenido en el primero y subsecuente componentes, puede ser el mismo o diferente; en donde por lo menos una población subsecuente de las partículas que contienen el ingrediente activo, comprende adicionalmente un recubrimiento de liberación modificada o, alternativamente o adicionalmente, un material de matriz de liberación modificada, de modo que, la composición que se administra en forma oral a un sujeto administra el ingrediente activo o ingredientes activos en forma pulsativa.

2. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la composición comprende un primer componente y un componente subsecuente.

3. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 2, en la cual el primer componente comprende un componente de liberación inmediata y el componente subsecuente es un componente de liberación modificada.

4. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 3, en la cual el componente de liberación modificada comprende partículas que tienen un recubrimiento de liberación modificada .

5. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 3, en la cual el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada.

6. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la primera población de partículas que contienen el ingrediente activo, y por lo menos una población subsecuente de partículas que contienen el ingrediente activo, comprenden el mismo ingrediente activo.

7. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la primera población de partículas que contienen el ingrediente activo, contiene dos o más ingredientes activos .

8. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual por lo menos una población subsecuente de partículas que contienen el ingrediente activo, contiene dos o más ingredientes activos.

9. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual el ingrediente activo comprende un enantiómero sustancialmente puro en forma óptica o una mezcla racémica o de otra forma, de enantiómeros .

10. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual por lo menos uno de los primero y subsecuentes componentes comprende adicionalmente un aumentador.

11. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la cantidad de ingrediente activo contenido en los ^ primeros y subsecuentes componentes es el mismo o diferente .

12. La composición de multiparticulado de liberación 5 modificada de conformidad con la reivindicación 11, en la cual la cantidad de ingrediente activo contenida en cada componente es desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 g.

13. La composición de multiparticulado de liberación 10 modificada de conformidad con la reivindicación 6, en la cual el ingrediente activo es metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un enantiomero o mezclas del mismo o mezclas de los mismos.

14. La composición de multiparticulado de liberación 15 modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la "'^ cual la primera y subsecuentes poblaciones de partículas que contienen el ingrediente activo, tienen diferentes perfiles de disolución in vitro.

15. La composición de multiparticulado de liberación 20 modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual el primer componente es un componente de liberación inmediata y por lo menos un componente subsecuente es un componente de liberación modificada.

16. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 15, la cual, en operación libera sustancialmente todo el ingrediente activo de la primera población de partículas que contienen el ingrediente activo, previa a la liberación del ingrediente activo de la población subsecuente de partículas que contienen el ingrediente activo .

17. La composición" de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la liberación in vivo del ingrediente activo en el sujeto mimetiza la liberación in vivo del mismo ingrediente activo administrado en la forma de dos o más dosis de formas de liberación inmediata del ingrediente activo .

18. La composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 13, en la cual la liberación in vivo del ingrediente activo en el sujeto mimetiza la liberación in vivo del mismo ingrediente activo administrado en la forma de dos o más dosis de formas de liberación inmediata del ingrediente activo .

19. La composición de multiparticulado de liberación ^ modificada de conformidad con la reivindicación 16, en la cual el medio en el perfil de disolución in vitro en un medio acuoso es tal que aproximadamente del 50 % al 5 100 % del ingrediente activo contenido en la primera población de partículas que contienen el ingrediente activo, es liberado dentro de las cuatro horas siguientes a la administración de la composición, y aproximadamente del 30 al 100 % del ingrediente activo 10 contenido en la población subsecuente de partículas que contienen el ingrediente activo, es liberado dentro de las cuatro y ocho horas siguientes a la administración de la composición.

20. La composición de multiparticulado de liberación 15 modificada de conformidad con la reivindicación 19, en la cual el medio en el perfil de disolución in vitro en un medio acuoso es tal que aproximadamente del 80 % al 100 % del ingrediente activo contenido en la primera población de partículas que contienen el ingrediente 20 activo, es liberado dentro de las cuatro horas siguientes a la administración de la composición y aproximadamente del 60% al 100 % del ingrediente activo contenido en la población subsecuente de partículas que contienen el ingrediente activo es liberado dentro de las cuatro y ocho horas siguientes a la administración de la composición.

21. Una forma sólida de dosificación oral que comprende una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1.

22. La forma sólida de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 21, que comprende una mezcla de una primera y subsecuentes partículas que contienen el ingrediente activo, colocadas en cápsulas de gelatina dura o gelatina suave.

23. La forma sólida de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 21, en la cual el primero y subsecuentes componentes están comprimidos de forma separada e independiente en mini-tabletas y son colocados en cápsulas de gelatina dura o suave.

24. La forma sólida de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 21, en la cual el primer componente es comprimido dentro de la primera capa de una tableta de multicapas y por lo menos un componente subsecuente es comprimido en una capa subsecuente de la tableta de multicapas.

25. La forma sólida de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 21, en la cual el primero y subsecuentes componentes son incorporados en una forma de dosificación que se disuelve rápidamente.

26. La forma sólida de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 25, en la cual la forma de dosificación que se disuelve rápidamente es una forma de dosificación en tableta que se desintegra.

27. La utilización de una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición que está caracterizada por elevar la tolerancia del paciente al por lo menos un ingrediente activo contenido en la composición .

28. La utilización de una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del desorden del déficit de atención.

29. La utilización de una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 13/ en la preparación de un medicamento para el tratamiento del desorden del déficit f " de atención.

30. Un método de tratamiento de una condición la cual está caracterizada por elevar la tolerancia del paciente 5 a un ingrediente activo administrado en el tratamiento de la condición que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad C con la reivindicación 1. 10

31. Un método para el tratamiento del desorden del déficit de atención que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1. 15

32. Un método para el tratamiento del desorden del déficit de atención que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 13. 20

33. La composición de conformidad con la reivindicacióon 3, en la cual el componente de liberación modificada comprende un recubrimiento de polímero de pH dependiente que libera un impulso de ingrediente activo del componente de liberación modificada después de un periodo de retraso.

34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, en la cual el recubrimiento de polímero de pH dependiente comprende copolimeros de metacrilato.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, en la cual el recubrimiento de polímero de pH dependiente comprende una mezcla de copolimero de metacrilato y copolimeros de metacrilato de amonio en una proporción suficiente para lograr un impulso del ingrediente activo a partir del componente de liberación modificada después de un período de retardo.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, en la cual la proporción de polímero demetacrilato a copolimeros de metacrilato de amonio es 1:1. RESUMEN La presente invención se refiere a una composición de multiparticulado de liberación modificada que en la operación administra un ingrediente activo de una manera impulsada o de modo doble. La composición de multiparticulado de liberación modificada comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada; comprendiendo el componente de liberación inmediata una primera población de ingrediente activo que contiene partículas y comprendiendo el componente de liberación inmediata una primera población de ingrediente activo que contiene partículas y comprendiendo el componente de liberación modificada una segunda población de ingrediente activo que contiene partículas recubiertas con un recubrimiento de liberación controlada; en donde la combinación de los componentes de liberación inmediata y liberación modificada en la operación, administra el ingrediente activo de una manera impulsada o de modo doble. La invención se refiere también a una forma de dosis oral sólida, tal como una composición de multiparticulado de liberación modificada. El perfil del plasma logrado por la composición de liberación de multiparticulado modificado es ventajosa para reducir la tolerancia del paciente al ingrediente activo y para aumentar el cumplimiento del paciente reduciendo la frecuencia de la dosis .