[go: up one dir, main page]

BG61205B2 - Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им - Google Patents

Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG61205B2
BG61205B2 BG096109A BG9610992A BG61205B2 BG 61205 B2 BG61205 B2 BG 61205B2 BG 096109 A BG096109 A BG 096109A BG 9610992 A BG9610992 A BG 9610992A BG 61205 B2 BG61205 B2 BG 61205B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
medium
flask
culture
msd
compound
Prior art date
Application number
BG096109A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Monaghan
Alfred Alberts
Carl Hoffman
George Albers-Schonberg
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG61205B2 publication Critical patent/BG61205B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/66—Aspergillus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Вещества, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода аsреrgillus, в културална среда, съдържаща съединение, обозначено като м 803, което има следната лактонова структура както и свободната хидроксикиселинна форма на това съединение, като заедно със солите и естерите на киселинната форма съединенията образуват клас от високоактивни хипохолестеринови и хиполипемични медикаменти. 1 претенция, 2 фигури

Description

Изобретението се отнася до хипохолестеринови продукти от култивирането на микрофунги /микромицети/ от рода Aspergillus, по-специално до съединение с формула
и до съответната свободна хидроксикиселина
както и до нейните фармацевтично приемливи соли и незаместени или заместени нисши алкилови естери, в които заместителят може да бъде фенил, диметиламино или ацетиламино. Изобретението се отнася още до метод за култивиране на микрофунги и изолиране от средата на хипохолестериново съединение с горната структура. Тези нови съединения имат отлична способност да инхибират холестериновия биосинтез и са полезни срещу хиперхолестеремия и хиперлипемия.
ПРЕДШЕСТВАЩО НИВО НА ТЕХНИКАТА
Поради възможната връзка между високия кръвен холестерин и атеросклерозата са положени много усилия, за да се намерят начини и средства, които да снижат холестерина в тялото на бозайниците. Един от тези начини е да се инхибира способността на тялото /организма/ да синтезира холестерин при бозайниците.
Напоследък Endo и др. описаха /патенти на САЩ №№ 4049495 и 3983140/ ферментационен продукт, получен чрез култивиране на микроорганизъм от рода Penicillium и изолиран от средата. Те го наричат ML 236В и определят структурата му заедно със структурата на две сродни съединения-236А и 236С. Структурата на споменатото съединение под името компактни е определена и от A.G.Brown и др., J.Chem.Soc. /Perkin I/ 1165/1975/. Установено е, че това съединение е силен инхибитор на холестериновия биосинтез ин виво.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Сега неочаквано се установи, че при култивирането на много различен микроорганизъм, микрофунга от рода Aspergillus, се получава ново вещество, което също е много силен инхибитор на холестериновия биосинтез у бозайниците и включва главно новото съединение MSD 803 с горната структура, съпътствано само от следи от други съединения, като никое от тях не е това, изолирано от Endo и др. Новото съединение съгласно изобретението вероятно не се образува при ферментацията, описана от Endo. Новото съединение MSD 803 е много по-силен инхибитор на холестериновия синтез ин виво от съединението ML 236В, описано от Endo.
Съединенията съгласно изобретението са много полезни като антихиперхолестеринови агенти за лечение на атеросклероза, хиперлипемия и други подобни заболявания при хората. Те могат да се прилагат орално или парентерално под формата на капсули, таблетки или инжекции, или на други подобни формулировки. Предпочита се оралното приложение. Дозите могат да варират в зависимост от възрастта, остротата на заболяването, телесното тегло и други особености на заболелите, но дневната доза за възрастни е от около 2 mg до 2000 mg /за предпочитане от 10 до 100 mg/, разпределена на три или четири приема. При необходимост се предпочитат по-високи дози.
Съединенията съгласно изобретението имат и фунгицидно действие. Например, те могат да се използват за контролиране на щамове от Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeorus u Hilminthosporium cynodnotis. В тези случай на употреба те се смесват с подходящи формулиращи агенти, пудри, емулгатори или разредители като воден разтвор на етанол и с тези формулировки се напръскват или напрашават растенията, които подлежат на защита.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на съединенията съгласно изобретението, който включва култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода Aspergillus, и извличане на съединенията от култивираната хранителна среда. Въз основа на таксономични изследвания този Aspergillus, изолиран и идентифициран като неописан досега микроорганизъм, е обозначен като MF-4833 в колекцията на клетъчни култури на Merck u Co. и неговата култура е постоянно депозирана в АТСС /American Type Culture Collection/ и е означена с пореден /каталожен/ АТСС №20541. Друга извадка от подобен организъм, обозначена като MF-4845 в колекцията на клетъчни култури на Merck, също така е депозирана и има каталожен номер в АТСС 20542. Последният организъм е този, който дава по-добър добив. Въпреки че използването само на тези микроорганизми е описано във връзка с метода съгласно изобретението, други микроорганизми от рода Aspergillus, включително мутанти на горните, също са способни да продуцират MSD 803 и тяхното използване се има пред вид при осъществяване на метода съгласно изобретението.
Установено е, че морфологичните характеристики на микроорганизмите MF-4833 и MF-4845 са тези, присъщи на рода Aspergillus. Като се използва критерий, определен в стандартен справочник “Manual of the Aspergili”, издание 1945 г, и чрез сравнение с известни видове се определя, че двата щама са Aspergillus terreus.
Култивирането на тези организми, за да се получи MSD 803, се осъществява във водна среда като тази, която се използва за получаване на други ферментационни продукти. Тя съдържа източници на въглерод, азот и неорганични соли, усвояеми от микроорганизма.
Обикновено въглеводороди като захари, например глюкоза, фруктоза, малтоза, захароза, ксилоза, манит и други подобни, както и нишестета като зърнени култури, например овес, ориз, царевично нишесте, царевично брашно и други подобни, могат да се използват самостоятелно или в комбинация като източници на усвояем въглерод в хранителната среда. Точното количество на източника на въглехидрати в средата зависи до известна степен от останалите ингредиенти в нея, но обик новено това количество варира между 1 и 6 % по отношение теглото на средата. Тези източници на въглерод могат да се използват самостоятелно или няколко такива въглеродни източника могат да се комбинират в средата. Обикновено много белтъчни вещества могат да се използват като източници на азот във ферментационния процес. Подходящи източници на азот например са дрождеви хидролизати, първични дрожди, соево брашно, брашно от памучни семена, казеинови хидролизати, царевичен извлек, барда или доматена паста и други. Източниците на азот, самостоятелно или в комбинация, се използват в количество от около 0,2 до 6 % тегл. от водната среда.
Между неорганичните соли, които могат да бъдат включени в хранителната среда, са обичайните соли, способни да осигурят натриеви, калиеви, амониеви, калциеви, фосфатни, сулфатни, хлоридни, карбонатни и други подобни йони. В хранителната среда се включват микроелементи като кобалт, желязо, магнезий и манган.
Хранителните среди, описани в примерите, са само илюстрация на голямото разнообразие от среди, които могат да се използват, и не ограничават избора на такава среда. Поспециално, като източници на въглерод в хранителната среда, която продуцира MSD 803, се използват декстроза, декстрин, овесено брашно (чукано или мляно), меласа, цитрат, соево масло, глицерин, малцов екстракт, масло от черен дроб на риби, нишесте, етанол, натриев аскорбат и течна фракция от свинска мас. Като източници на азот са включени: пептонизирано мляко, автолизирани дрожди /дрождев автолизат/, дрожди RNA, доматена паста, казеин, първични дрожди, фъстъчено брашно, барда, царевичен извлек, соево брашно, царевично брашно, NZ амин, говежди бульон, аспаргин, брашно от памучни семена и амониев сулфат. Основните йонни компоненти са калциев карбонат, КН2РО4, MgSO4.7H2O u NaCl, като се съдържат и незначителни количества от СоС12.2Н2О и следи от Fe, Μη, Mo, В u Cu.
Ферментацията се провежда при температура от 20 до 37°С, като оптимални резултати се получават при температура от 22 до 30°С. Подходящото pH на хранителната среда, за да се развият микроорганизмите от Aspergillus и да се продуцира MSD 803, е от 6,0 до 8,0.
Независимо от това, че новото съединение се получава както чрез повърхностно, така и чрез дълбочинно култивиране, се предпочита ферментацията да протече при условията на дълбочинно култивиране. Удобно е фермен- 5 тацията да се проведе в лабораторни условия чрез инокулиране на подходяща хранителна среда с бактерии от Aspergillus и след пренасяне в производствена среда се оставя тя да продължи при постоянна температура, около 28°С, 10 върху клатачка в продължение на няколко дни.
Ферментацията се инициира в стерилна колба, съдържаща културална среда, и преминава през един или повече етапи на развитие на културата. Хранителната среда за всеки от 15 етапите на развитие на културата може да бъде каквато и да е подходяща комбинация от източници на въглерод и азот. Колбата за посявка се разклаща в камера с постоянна температура, около 28°С, в продължение на 2 20 дни или до задоволително прорастване и част от получената култура се използва за инокулиране или на хранителна среда за втори етап на развитие на спорите или на производствената среда. Когато се използва култура от меж- 25 динен стадий, тя се развива в основни линии по същия начин, т.е. част от съдържанието на колбата, съдържаща култура от последния стадий на развитие, се използва, за да инокулира производствената среда. Инокулираните кол- 30 би се разклащат при постоянна температура в продължение на няколко дни и в края на инкубационния период тяхното съдържание се центрофугира или филтрува.
В промишлени условия се предпочита 35 ферментацията да се проведе в подходящи ферментатори, снабдени с бъркалки и с приспособления за аериране на ферментационната среда. Съгласно този метод хранителната среда се приготвя във ферментатора и се етери- 40 лизира чрез загряване при температури до около 120°С. След охлаждане стерилизираната среда се инокулира с предварително прораснала производствена култура и се дава възможност ферментацията да продължи, например от 3 45 до 5 дни, като междувременно хранителната среда се разбърква и/или аерира и температурата се поддържа около 28°С. Този метод за получаване на MCD 803 е особено подходящ за получаване на големи количества. 50
Съединението се изолира удобно от ферментационната среда под формата на лактон.
Независимо от това, MSD 803 присъства във ферментационната среда, главно като хидроксикарбоксилат /отворен лактон/. Възможно е да се изолират тази форма и нейните соли. Алтернативно, лактоновата форма може да се хидролизира с основа, например натриева, при което се получават съответните соли като натриеви. При използване на основа, съдържаща фармацевтично приемливи катиони, се създава възможност да се получат солите на тези катиони. Внимателното подкиселяване на солите води до получаване на хидроксикиселина. И обратно - хидроксикиселината може да се превърне в лактон при кисело pH. Отварянето на лактона при условия на катализа с метанол, етанол, пропанол или бутанол, или с фенил, диметиламино или ацетиламино дава съответните естери, които са обект на изобретението.
Физико-химичните свойства на MSD 803 в лактоновата му форма са следните:
1. Точка на топене 170-171°С
2. Молекулно тегло /масов спектър/ 404
3. Формула СЛ°5
/установено чрез масова спектрометрия/ 404,2555
изчислено 404,2563
4. УВ спектър
/в ацетонитрил/: максимуми 230.5 nm с Е % 505,7 237.5 nm с Е % 576,6
246 nm с Е % 395,2
5.,3С ЯМР химични отмествания. Спектърът е записан в CDCL3, разтвор /20,1 mg в 0,35 ml/. Химичните отмествания са дадени по отношение на вътрешен индикатор - тетраметилсилан, при 0 ppm; при експерименталните условия сигналът на разтворителя /СОСЦ/ се появява групиран при 70,0 ppm. Според масово спектралните данни се наблюдават 24 въглеродни атома, техните химични отмествания са: 11,5, 13,6, 16,0, 22,6, 24,1, 26,6, 27,2, 30,5, 32,8, 35,9, 36,4, 37,1, 38,4, 41,3, 62,4, 67,8, 76,4, 128,4, 129,7, 131,7, 133,2, 170,8 и 177,2 ppm.
6.Ή ЯМР спектър. Спектърът е записан в CDCL3, разтвор и химичните отмества ния са показани на фиг.1 в ppm, по отношение на вътрешен индикатор тетраметилсилан, при 0 ppm.
7. ИЧ спектър. Инфрачервеният спектър е записан, като проба от веществото е пресувана с КВг във формата на таблетка. Той е показан на фиг.2.
8. Оптично въртене. Специфичното оптично въртене 1а1о и=320.7о е определено върху разтвор на 5.30 mg/ml CH3CN. Тази стойност е получена чрез измерване на дължината на вълната при натрий-Б-линията.
Въз основа на тези и други данни се счита, че структурата на веществото при голяма степен на вероятност е следната
Изобретението се пояснява със следващите примери.
Примери за изпълнение на изобретението.
Пример 1. А. Ферментация
Ампула с лиофилизирана култура MF4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в Ерленмайерова колба от 250 ml /колба за посявка/, която съдържа приблизително 20 ml от среда А, която има следния състав:
Среда А
царевичен извлек 10 g
доматена паста 80 g
овесено брашно 20 g
глюкоза 20 g
смес от микроелементи №2 20 g
дестилирана вода 1000 ml
pH 6,8 с NaOH
Смес от микроелементи №2
FeSO4.7H2O 1000 mg
MnSO4.4H2O 1000 mg
CuC12.2H2O 25 mg
СаС12.2Н2О 100 mg
н3во3 56 mg
/NH4/6Mo7O24.4H2O 19 mg
ZnSO4.7H2O 200 mg
дестилирана дейонизирана вода 1000 mg
Инокулираната колба се инкубира в продължение на 48 h при температура 28Г,С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Две двулитрови Ерленмайерови колби, всяка съдържаща 500 ml от среда Б, се инокулират поотделно с по 10 ml за колба от културата от колбата за посявка. Средата Б има следния състав:
Среда Б
доматена паста 20 g
първични дрожди 10 g
CPC нишесте 20 g
СоС12.6Н2О 5 g
дестилирана вода 1000 ml
pH 7.2-7.4 с NaOH
Двете инокулирани колби се инкубират в продължение на 96 h при 28°С. Една колба се инкубира без разбъркване. Другата се инкубира върху клатачка със 150 o6./min/5,08 cm амплитуда/. След 96 h съдържанието на всяка колба се изважда за изолиране на продукта.
Б. Изолиране
Цялата хранителна среда се центрофугира в продължение на 20-30 min. Твърдото вещество се отделя за екстракция. Супернатантната течност /рН 6-8/ се зарежда в бутилка от 950 ml и се добавят 150 ml смола ХА-2. Като се използва автоматичен екстрактор, който работи по предварително зададен режим, сместа се разбърква в продължение на 2 h. Изтощената хранителна среда се декантира с помощта на сифон и се изхвърля. Смолата се промива двукратно с 200 ml дейонизирана вода и промивните течности се изхвърлят. Тогава се добавя порция от 300 ml смесен разтворител-изопропанол-етилацетат-дихлорметан 2545-30. Сместа се разбърква два часа. Суспензията разтворител-смола се филтрува върху Бюхнерова фуния или синтерувана стъклена фуния и смолата се изхвърля. Филтруваното твърдо вещество от хранителната среда се разбърква със 100 ml ацетон в продължение на 30 min. След това сместа се центрофугира и супернатантната течност се декантира. Събраните филтрати се концентрират до 15 ml.
В. Изследване
Филтратите се изследват като инхибитори на HMG-CoA редуктаза по метода, описан от Beg Stonik/1977 FEBS Letters 80 123-129/, като се използват ензими, получени както е описано от Kleinsek и др./1977 Proc. Nat.Acad
Sci.74, 1431 до 1435/. Позитивният тест /над 90 % инхибиране при 20 pg/ml-ICJ0 за 2,3 pg/ml/ показва присъствие на много силен инхибитор на стериновия синтез, действащ на ниво HMGСоА редуктаза.
Пример 2. А. Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp. MF-4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/№1/, съдържаща 40 ml от среда В, която има следния състав начина, описан в пример 1 /В/, и дава следните резултати:
Екстракт
5 Обем /ml/ Общо съдържание на твърдо вещество /mg/ Общо единици активност
1820 1133 1,496,695
10 3350 787 314,900
2100 13,15 1,144,067
Среда В
царевичен извлек 5 g
доматена паста 40 g
овесено брашно 10 g
глюкоза 10 g
смес от микроелементи №2 10 g
дестилирана вода 1000 ml
pH 6,8 с NaOH
Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 h при 28“С върху клатачка с 200 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Други осем Ерленмайерови колби /колби за посявка №2/ от 250 ml, всяка съдържаща 40 ml от среда В, се инокулират с по 2 ml на колба от прерасналата култура от колба за посявка №1. Тези осем колби №2 се инкубират в продължение на 24 h при температура 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Двадесет двулитрови Ерленмайерови колби, съдържащи по 500 ml от среда Б, се инокулират с 14 ml на колба от събраните култури от осемте колби №2. Тези двадесет колби се инкубират при температура 28°С с разбъркване, в продължение на 11 дни. След 11 дни инкубиране съдържанието на двадесетте колби се събира.
Б. 10,2 1 от общата хранителна среда с рН=6,0 се смесват във Варингов смесител, за да се разруши гъстата мицелна маса, центрофугират се и бистрата супернатанта се декантира. След филтруване десетте литра филтрат се екстрахират с 3 1 етилацетат, като се получават 1820 ml бистър екстракт. Втора екстракция с 3 1 етилацетат дава 3350 ml бистър /чист/ екстракт. Твърдата част от хранителната среда се екстрахира при разбъркване в продължение на 1 h с 2 1 метанол, след което се филтрува и се получават 2100 ml филтрат.
Проби от тези екстракти се сушат и се дават за анализ, който се осъществява по
В. Филтруване на гел
Всички проби от първите два екстракта в пример 2 /Б/ се събират, разтварят се в метанол и се филтруват, за да се отделят неразтворимите твърди вещества. 30 ml от филтрата се пропускат през колона за филтруване на гел /2,5 cm, 200 cm, 980 ml/ с пълнеж от Sephadex LH-20 и пробата се фракционира /разделя/ в зависимост от размера на молекулите, като се използва метанол като разтворител. С индекс на рефракция и УВ-спектър с водещи пикове се идентифицират най-големите фракции с помощта на биоанализ.
Общо съдържание на Общо единици
твърдо вещество /mg/ активност
Фракция 1-89 106,271
Фракция 2-278 1,099,680
Фракция 3-779 210,357
Г. Разделяне и пречистване
Проба от посочената фракция 2 се филтрува отново през слой от Waters Bondapak C18/Porasil В с тегло 1 g и се елуира с 5 обема метанол. Метаноловият елуат се концентрира до 0,5 ml. Тази проба се хроматографира върху колона от Waters цС18 /3,9 mm х 30 cm/ с метанол:0,05М амониев фосфат, pH 2,9 75:25/ като проявяващ разтворител. Фракциите се сканират върху Бекманов спектрофотометър и тези, които показват абсорбционни максимуми при 236 nm, с рамена при 229 nm и 245 nm, се събират и концентрират при понижено налягане. pH на концентрата се регулира до 6,5 с 2М калиев хидроокис и активните компоненти се екстрахират с етилацетат. Органичният слой се суши и остатъкът се разтваря в 0,3 ml метанол. Метаноловият разт6 лизително 5,0 ml/ от тази колба се използва за инокулиране на епруветка с полегат агар, съдържаща среда Д. Среда Д има следния вор се хроматографира, както е описано погоре, и рециркулира. Фракциите, съдържащи по-рано елуиращият компонент, се събират, концентрират се до воден разтвор и се екстрахират с хлороформ. Хлороформовият остатък се разтваря в метанол и разтворителят се изпарява под азот. Получават се 3,5 mg сух продукт, който се идентифицира като отворен лактон. Фракциите, съдържащи втория компонент, се събират и се екстрахират с хлороформ, както е описано по-горе. Получават се 0,87 mg сух продукт, който се идентифицира като лактон.
Пробите се изпращат за биоанализ.
Пример 3. Най-добрият метод за ферментация на MF-4833
Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp.MF-4833 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в 250 милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 48 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Две 250-милилитрови Ерленмайерови колби, всяка съдържаща по 40 ml от среда Г, се инокулират с 2 ml на колба от прораснала култура от колбата за посявка. Среда Г има следния състав:
Среда Г лактоза 20g барда /джибри/ 15g автолизирани дрожди 5g дестилирана вода 1000 ml pH 7,0 с NaOH
Тези две инокулирани колби се инкубират в продължение на 96 h при температура 28°С върху клатачка със 150 o6./min/5,08 cm амплитуда/. След 96 h инкубиране съдържанието на тези две колби се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общият добив в тези колби е 1450-2000 единици/ml.
Пример 4. Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus sp. MF-4845 се отваря асептично и съдържанието й се суспендира в Ерленмайерова колба /колба за посявка №1/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 до 48 h при температура 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Порция /приб състав:
Среда Д дрождев екстракт 4g малцов екстракт 10g декстроза 4g агар 20g дестилирана вода 1000 ml pH 7,0 с NaOH
Инокулираната епруветка с полегат агар се инкубира в продължение на 11 дни при стайна температура. След това се съхранява при 60°С в продължение на 3-4 месеца. Порция от съдържанието на този полегат агар се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка №2/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 24 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 cm амплитуда/. Шест Ерленмайерови колби, всяка от по 250 ml /колби за посявка №3/, съдържащи по 40 ml от среда В, се инокулират с 2 ml на колба от прорасналата култура от колба за посявка №2. Тези 6 колби се инкубират в продължение на 48 h при 28°С върху клатачка с 220 об./min/ 5,08 cm амплитуда/. Други шест Ерленмайерови колби с обем 2 1, съдържащи по 500 ml от среда Е, се инокулират със съдържанието на колба за посявка №3. Среда Е има следния състав:
Среда Е
царевичен извлек 15 g
СРС нишесте 20 g
царевично брашно 1 g
соево брашно 4 g
глюкоза 5 g
соево масло 2,5 g
/nh4/2so4 4 g
кн2ро4 0,3 g
СаСО3 6 g
дестилирана вода 1000
pH 6,7 с NaOH
Инокулираните колби се инкубират в продължение на 11 дни без разбъркване, при температура 28°С. След 11 дни хранителната среда се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общата производител7 ност /добив/ в тези колби е 1231 единици/ml.
Пример 5. Най-добър метод за ферментация с MF-4845
Ампула с лиофилизирана култура от Aspergillus, MF-4845, се отваря асептично и съ- 5 държанието й се суспендира в 250-милилитрова Ерленмайерова колба /колба за посявка/, съдържаща 40 ml от среда В. Инокулираната колба се инкубира в продължение на 30 h при температура 28°С върху клатачка с 220 об./min/ 10 5,08 cm амплитуда/. Друга Ерленмайерова колба от 250 ml, съдържаща 40 ml от среда Ж, се инокулира с 2 ml от прорасналата култура от колбата за посявка. Среда Ж има следния състав: 15
Състав Ж
декстроза 45 g
пептонизирано мляко 24 g
автолизирани дрожди 2,5 g
полигликол Р2000 2,5 ml
дестилирана вода 1000 ml
pH 7,0 с NaOH
Тази инокулирана колба се инкубира 120 h при 28°С върху клатачка с 220 o6./min/5,08 ^5 cm амплитуда/. След 120 h инкубиране съдържанието на колбата се подлага на екстракция по начина, описан в пример 2 /Б/. Общата производителност в колбата е 21,500 единици/ml.
Пример 6. 30
35
5 g
40 g
40 g
10 g
10 ml 40
1000 ml
А. Ферментация с MF-4833 в по-големи количества /в производствени условия/. Средата, която се използва във всеки етап на ферментацията съдържа: царевичен извлек доматена паста овесено брашно глюкоза разтвор на микроелементи дестилирана вода pH 6,8 с NaOH
Разтворът на микроелементи съдържа: FeSO4.7H2O 1 g
MnSO4.4H2O 1 g 45
CuC12.2H2O 25 mg
CaCl2 100 mg
H3BO4 56 mg
/NH4/6Mo7O24.4H2O 19 mg
ZnSO4.7H2O 200 mg
дестилирана вода 1000 ml
Всички среди се проверяват за стерилност преди да бъдат инокулирани с микроорганизми.
Ерленмайерова колба от 250 ml се зарежда с 40 ml от средата и със съдържанието на една ампула с лиофилизиран организъм MF-4833. След това се разклаща на ротационна клатачка с 220 об./min. Нови колби се зареждат с 40 ml среда и с по 1 ml от съдържанието на първата колба и се разклащат допълнително още 24 h при температура 28°С. Двулитрова колба се зарежда с 400 ml среда и 10 ml от ферментационна смес за втори етап на развитие, след което се разклаща в продължение на 24 h при 28°С.
Ферментационен съд /ферментатор/ от неръждаема стомана с обем 756 1 се зарежда с 501 1 от среда, съдържаща:
лактоза барда /джибри/ автолизирани дрожди полигликол Р2000 pH 7,0.
% тегл./об.
1,5 % тегл./об.
0,5 % тегл./об.
0,25 % тегл./об.
Провежда се стерилизация в продължение на 15 min при 121°С. Добавя се 1 1 от културата от третия стадий на развитие по-горе и сместа се инкубира при 130 об./min при 28°С в продължение на 96 h, като се подава поток от въздух 0,28 m3/min.
Б. Изолиране на MSD 803.
Към цялата хранителна среда /415,8 1 от нея/ от културата MF-4833, описана погоре, се прибавят около 17 kg спомагателно филтърно вещество-силициев двуокис и сместа се филтрува през 46-сантиметрова филтърпреса. pH на избистрения филтрат се променя от 6,6 на 4,0 чрез внимателно добавяне на 450 ml концентрирана солна киселина. След това филтратът се екстрахира чрез разбъркване с около една трета от обема /137 1/ етилацетат. След разделяне горният слой разтворител се отделя и водната фаза се екстрахира отново с етилацетат /144 1/ по същия начин. След разделяне двата екстракта се събират и се промиват чрез разбъркване с около 45,4 J вода. След разделянето етилацетатният разтвор се концентрира под вакуум при температура под 30°С първоначално в казан с разбъркване и след това в ротационен вакуумизпарител, до остатъчен обем малко по-малко от 3,78 1.
Приблизително 3800 ml от концентрирания етилацетатен разтвор от горната екстракция се концентрират допълнително в ротационен изпарител /40°С баня, с въздушно охлаждане 10 mm/ до получаване на сироп, след което се концентрира още два пъти след добавяне на около 1 1 метиленхлорид на две порции, за да се освободи сиропът от полярния разтворител. Накрая се получават около 300 ml масло, което съдържа около 250 g твърдо вещество, определено чрез сухото му тегло, което се допълва до около 750 ml със смес етилацетатметиленхлорид /30/ 70; об./об./. 200 g силикагел се добавят, размесват се, като се получава суспензия. Тази суспензия се нанася на слой от най-горната част на колона с пълнеж с размери 14 х 36 cm, която предварително е запълнена с 2,5 kg от същия силикагел в обем от 7,5 1 под формата на суспензия в същата система от разтворители. Проявяването със същия разтворител продължава, докато се отведат 3 1 от напускащото вещество като първа фракция.
След това започва проявяване с етилацетат-метиленхлорид /50/50; об./об./ и се отвеждат 800 ml фракции. След като се отделят 12 фракции, започва елуиране със 100 % етилацетат. А след отделянето на още седем фракции започва елуиране със 100 % ацетон. Фракции от 4 до 24 включително се изследват за биоактивност в тест за преценяване способността им да инхибират HMG-CoA редуктаза, така както е описано в пример 1. Най-висока активност се установява за фракция 8. Тя се концентрира до масло за по-нататъшно пречистване; сухото й тегло е 9,0 g.
Фракция 8, отделена от колоната със силикагел, се обработва с 50 ml метиленхлорид и се филтрува и изсушената утайка от филтърпресата тежи 4,9 g. Филтратът се пропуска в колона с вътрешен диаметър 5,1 cm и с дължина 1 т, запълнена със Sephadex LH-20, набъбнал декстранов гел /Pharmacia/ и калибрирана с метиленхлорид и колоната се елуира с метиленхлорид при скорост 15 ml/min. MSD 803 се елуира в обемите на колоната между 0,64 и 0,81. Разтворителят се отделя от този пик, като оставя бледокафяв остатък, който тежи приблизително 0,290 g. 213 mg от този остатък се поемат от 1,5 ml CH2C12-CH3CN /6535/ и се пропускат през предварително запълнена и калибрирана колона със силикагел /ЕМ LOBAR размер В/. Следва елуиране с CH2C12-CH3CN /65-35/ при скорост 5 ml/min. След изпаряване на разтворителя от пика, при който се отмиват между 235 и 360 ml от елуата, остават 121 mg кристален продукт с т.т. 155160°С. Високоефективна тънкослойна хроматография на това вещество върху EM RP 18 аналитична колона с обратна фаза /Е.Merck HIBAR II, кат.№906046/, като се използва смес от 0,05 М натриев фосфат, pH 3,0-ацетонитрил /45-55/ като елуент при скорост 2 ml/ min, показва характерен УВ абсорбционен пик при 11 min време на елуиране.
mg от това вещество се прекристализират от 0,6 ml абсолютен етанол, след това още веднъж от 0,4 ml от същия разтворител и се получават след сушене в продължение на една нощ в ексикатор с Р2О3 40 mg бели зърнести кристали. Аналитична високоефективна тънкослойна хроматография върху системата, описана по-горе, дава единичен добре изразен пик при 11 min време на елуиране. След понататъшна кристализация се получава вещество с т.т.170-171°С.
Продуктът е идентифициран спектрално и с други анализи като лактонна форма на MSD 803. Това вещество в тест ин витро по отношение на HMG-CoA редуктаза /съгласно пример 1/ дава за 1С50 стойност от 0,01 pg/ml.
Пример 7. Соли на MSD 803.
Към разтвор на 40 mg от продукта от пример 6 в 2 ml етанол се добавя 1 ml воден разтвор на NaOH/lO* mol; 1 еквивалент/. След като престои 1 h при стайна температура сместа се суши до сухо във вакуум и се получава натриевата сол на свободната киселинна форма на М 803.
По подобен начин се получава калиевата сол, при което се използва 1 еквивалент калиев хидроокис или калциевата сол, като се използва половин еквивалент СаО. Могат да се получат и други фармацевтично приемливи соли по този начин, като се използват еквивалентни количества от подходящи основи.
Пример 8. Получаване на свободна хидроксикиселина на MSD 803
Натриевата сол, получена в пример 7, се разтваря отново в 2 ml смес етанол-вода /1:1/ и се прибавят 10 ml 0,1Ν солна киселина и отделената хидроксикиселина се екстрахира с етилацетат. Последният се промива с вода, суши се и се отделя във вакуум с баня, чиято

Claims (1)

  1. Патентни претенции
    Вещества, изолирани след култивиране на микроорганизъм, принадлежащ към рода
    Aspergillus, в културална среда, съдържаща съединение, обозначено като MSD 803, което има следната лактонова структура температура не надхвърля 30°С. Хидроксикиселинното производно бавно се превръща отново в лактон при стоене.
    Пример 9. Към разтвор на 4 mg от продукта, получен съгласно пример 6, в 1 ml 5 абсолютен етанол се прибавят 0,1 ml 0,1 М натриев етилат в абсолютен етанол. Този разтвор се оставя да престои при стайна температура в продължение на 1 h, след което се разрежда с вода и се екстрахира двукратно с вода. След 10 това етилацетатът се суши над безводен натриев сулфат и се отделя във вакуум, като се получава етиловият естер на MSD 803.
    По подобен начин, като се използват еквивалентни количества от метанол, пропанол, 15 бутанол, изобутанол, трет.-бутанол, амилов алкохол, изоамилов алкохол, 2-диметиламиноетанол, бензилов алкохол, фенетанол, 2-ацетамидоетанол и други такива, се получават съответните естери, 20
    както и свободната хидроксикиселинна форма на това съединение, като заедно със солите и естерите на киселинната форма тези съединения образуват клас от високоактивни хипохолестеринови и хиполипемични медикаменти.
BG096109A 1979-06-15 1992-03-19 Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им BG61205B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/048,946 US4231938A (en) 1979-06-15 1979-06-15 Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61205B2 true BG61205B2 (bg) 1997-02-28

Family

ID=21957296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG096109A BG61205B2 (bg) 1979-06-15 1992-03-19 Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4231938A (bg)
JP (2) JPS5816875B2 (bg)
KR (1) KR830002438B1 (bg)
BG (1) BG61205B2 (bg)
NO (1) NO1994002I1 (bg)
ZA (1) ZA803545B (bg)

Families Citing this family (492)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294846A (en) * 1979-09-21 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation
PT72394B (en) * 1980-02-04 1982-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics
AU548996B2 (en) 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4351844A (en) * 1980-02-04 1982-09-28 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
US4293496A (en) * 1980-02-04 1981-10-06 Merck & Co., Inc. 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones
US4282155A (en) * 1980-02-04 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Ｍｂ−５３０ａ誘導体
JPS56150037A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
US4420491A (en) * 1980-05-28 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4432996A (en) * 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
US4343814A (en) * 1980-11-17 1982-08-10 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
JPS57144279A (en) * 1981-03-02 1982-09-06 Sankyo Co Ltd Dihydro ml-236b and dihydro mb-530b and derivative thereof
US4376863A (en) * 1981-08-21 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
US4387242A (en) * 1981-08-21 1983-06-07 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
US4503072A (en) * 1982-12-22 1985-03-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4584389A (en) * 1983-10-11 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
US4582915A (en) * 1983-10-11 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Process for C-methylation of 2-methylbutyrates
US4950775A (en) * 1985-10-11 1990-08-21 University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US5208258A (en) * 1985-10-11 1993-05-04 The Regents Of The University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US4738982A (en) * 1986-04-28 1988-04-19 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
USRE36481E (en) * 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5116870A (en) * 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
JPS6334525U (bg) * 1986-08-26 1988-03-05
US4678806A (en) * 1986-09-02 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4719229A (en) * 1987-05-13 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic agents
US4782084A (en) * 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US5595734A (en) * 1988-04-06 1997-01-21 Alfacell Corporation Compositions comprising ONCONASE (tm) and lovastatin
US5075327A (en) * 1988-08-10 1991-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
JPH0251582A (ja) * 1988-08-12 1990-02-21 Kyokado Eng Co Ltd 地盤注入用薬液
DK483689A (da) * 1988-10-03 1990-04-04 Glaxo Group Ltd Imidazolderivater
US5073568A (en) * 1988-11-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5200549A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 Hoffman-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5021451A (en) * 1988-11-14 1991-06-04 Hoffman-La Roche Inc. Method for inhibiting hyperproliferative diseases
US5376383A (en) * 1988-11-21 1994-12-27 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels
US5260305A (en) * 1988-12-12 1993-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination
AU618158B2 (en) * 1989-01-07 1991-12-12 Bayer Aktiengesellschaft New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
JPH02229630A (ja) * 1989-03-01 1990-09-12 Kyodo Kumiai F I T 金型
JPH02148727U (bg) * 1989-04-27 1990-12-18
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5145959A (en) * 1989-07-18 1992-09-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4970221A (en) * 1989-07-28 1990-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
US5173487A (en) * 1989-11-13 1992-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5264455A (en) * 1990-07-06 1993-11-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
US5202029A (en) * 1991-03-13 1993-04-13 Caron Kabushiki Kaisha Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
US5151365A (en) * 1991-03-18 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Culture of Asperigillus versicolor and mutants thereof
US5250435A (en) * 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5364948A (en) * 1991-08-02 1994-11-15 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride
EP0526936A3 (en) * 1991-08-02 1993-05-05 Merck & Co. Inc. Cholesterol-lowering agents
US5286746A (en) * 1991-12-20 1994-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
HU208997B (en) * 1992-06-17 1994-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Microbiological method for producing mevinoline
JP3233476B2 (ja) * 1992-10-22 2001-11-26 社団法人北里研究所 Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
US6190894B1 (en) 1993-03-19 2001-02-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function
SI9300303A (en) * 1993-06-08 1994-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for isolation of hypolipemic effective substance
US5409820A (en) * 1993-08-06 1995-04-25 Apotex, Inc. Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii
WO1995012661A1 (en) 1993-11-02 1995-05-11 Merck & Co., Inc. Dna encoding triol polyketide synthase
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
IL110943A (en) * 1994-09-13 1997-02-18 Univ Ramot Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders
US5730992A (en) * 1994-09-13 1998-03-24 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development, Ltd. Compositions for the treatment of skin disorders
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US20110196039A9 (en) * 1994-10-05 2011-08-11 Kaesemeyer Wayne H Controlled release arginine formulations
US5674488A (en) * 1994-10-07 1997-10-07 Reich; John J. Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
CA2260872A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Elaine Sophie Elizabeth Stokes Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US7238348B2 (en) * 1996-09-30 2007-07-03 Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products
US6046022A (en) 1996-09-30 2000-04-04 Peking University Methods and compositions employing red rice fermentation products
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
PT966462E (pt) 1997-02-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Compostos heterociclicos uteis como inibidores da ciclase do oxido-esqualeno
EP2345734A3 (en) * 1997-02-20 2012-03-21 DSM IP Assets B.V. Fermentative production of valuable compounds on an industrial scale using chemically defined media
EP0877089A1 (en) 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
KR100234976B1 (ko) * 1997-08-01 1999-12-15 김충환 세룰레닌 및 엘-메치오닌 유사체에 동시 내성을 갖는 아스퍼질 러스속 미생물 및 그를 이용한 메비놀린산의 제조방법
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
US6083497A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
US6432931B1 (en) 1998-06-24 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US5985907A (en) * 1998-08-12 1999-11-16 Health Research, Inc. Method for inhibiting growth of methanogens
DE69939481D1 (de) 1998-09-17 2008-10-16 Bristol Myers Squibb Co Methode zur behandlung von diabetes die einen ap2-inhibitor und dazugehörige kombinationen verwendet
SI20072A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
SK288117B6 (sk) 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
US6391583B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of producing antihypercholesterolemic agents
EP1140187B1 (en) * 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
ATE242008T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
DK1140189T3 (da) 1998-12-23 2003-09-15 Searle Llc Kombinationer af ileal galdesyre-transportinhibitorer og fibrinsyrederivater til cardiovaskulære indikationer
AU776953B2 (en) * 1998-12-23 2004-09-30 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestring agents for cardiovascular indications
EA005815B1 (ru) 1998-12-23 2005-06-30 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний
CZ20012341A3 (cs) * 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Corparate Patent Department Kombinace inhibitorů transferoního proteinu cholesterylesterů a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
WO2000038721A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
US6323021B1 (en) 1999-01-15 2001-11-27 Industrial Technology Research Institute Mutant strain of penicillium citrinum and use thereof for preparation of compactin
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
NZ517468A (en) * 1999-08-30 2004-02-27 Aventis Pharma Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
AU3885901A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders
US6372462B2 (en) 1999-10-15 2002-04-16 Medmyco Ltd. Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms
US6380401B1 (en) 1999-10-27 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Lactonization process
KR100342789B1 (ko) 1999-10-29 2002-07-04 김용규 니스타틴에 내성을 갖는 아스퍼질러스속 미생물 및 그를 이용한 트리올 헵타노익산의 제조방법
CA2398995C (en) 2000-02-04 2014-09-23 Children's Hospital Research Foundation Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases
EP1286984A2 (en) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001247331A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
IN192861B (bg) 2000-06-30 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
SK5232003A3 (en) * 2000-10-05 2004-06-08 Biogal Gyogyszergyar Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
KR100830018B1 (ko) * 2000-10-12 2008-05-15 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 당뇨병 합병증 예방 및 치료제
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
JP2004536047A (ja) 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
EP1379259A1 (en) 2001-04-18 2004-01-14 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
CA2445712A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
RU2192856C1 (ru) * 2001-07-05 2002-11-20 Закрытое акционерное общество "ВЕРОФАРМ" Гипохолестеринемическое средство
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2005514337A (ja) * 2001-10-18 2005-05-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
WO2003040127A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
WO2003039352A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
ES2367539T3 (es) * 2001-12-21 2011-11-04 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares.
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
KR100379075B1 (en) * 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
JP2005528392A (ja) 2002-04-12 2005-09-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
CN1668763B (zh) 2002-05-09 2012-05-16 布赖汉姆妇女医院 作为心血管病的标志和治疗靶的il1rl-1
WO2003096548A2 (de) * 2002-05-14 2003-11-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
JP4533134B2 (ja) * 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20060062862A1 (en) * 2002-07-23 2006-03-23 Bernd Haber Cholesterol-reducing agent made of dietary fibre and cholesterol-reducing substances
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
EP1553937B1 (en) * 2002-10-23 2010-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1562555A2 (en) * 2002-10-24 2005-08-17 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
JP2006521287A (ja) 2002-12-20 2006-09-21 エスティ．ジェイムス アソシエイト エルエルシー／フェイバー リサーチ シリーズ 医薬製剤用の高圧圧縮
MXPA05005813A (es) 2002-12-20 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de la cetp y un inhibidor de la hmg-coa reductasa.
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
AU2004233693B2 (en) * 2003-04-28 2007-07-19 Funahashi, Toru Adiponectin production enhancer
AU2004233691B2 (en) * 2003-04-28 2007-09-20 Sankyo Company, Limited Sugar intake-ability enhancer
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
ATE417827T1 (de) * 2003-06-18 2009-01-15 Teva Pharma Fluvastatin-natrium in der kristallform xiv, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und enstprechende anwendungsverfahren
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
CA2657076A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
CA2543596A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
EP1997533B8 (en) * 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
TW200526596A (en) * 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
TWI351958B (en) * 2003-12-02 2011-11-11 Teva Pharma Degradation products as reference standard for ana
AU2004298375A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medicinal compositions and combinations
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
EP1697338A2 (en) * 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2005079846A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Racタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
SI1725234T2 (sl) 2004-03-05 2016-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih učinkov
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
EP1734819A1 (en) * 2004-03-19 2006-12-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
DE602004017784D1 (de) * 2004-03-30 2008-12-24 Lupin Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 4-hydroxypyran-2-onderivaten
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
EP1748761A4 (en) * 2004-05-27 2011-10-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
CA2573848A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7179916B2 (en) * 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
KR100637762B1 (ko) * 2004-07-30 2006-10-23 주식회사 지니스 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법
US20110217412A1 (en) * 2004-07-30 2011-09-08 Jinis Biopharmaceuticals Co. Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
MX2007001558A (es) * 2004-08-06 2008-03-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados.
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
JP2008509154A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
US20060058261A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Andre Aube Chitin derivatives for hyperlipidemia
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP1809759B1 (en) 2004-10-06 2013-09-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
US7923573B2 (en) * 2004-10-27 2011-04-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
US20090196889A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
CN101087606B (zh) 2004-12-09 2010-12-29 默沙东公司 雌激素受体调节剂
MX2007006279A (es) * 2004-12-15 2007-06-14 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema de produccion de endotelina endogena, e inhibidores de hmg coa-reductasa.
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
TWI345562B (en) * 2005-02-22 2011-07-21 Teva Pharma Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
EP1863449A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006125304A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Liponex, Inc. Pharmaceutical compositions for treating or preventing coronary artery disease
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1883652A2 (en) * 2005-05-26 2008-02-06 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
EP2808015A1 (en) 2005-05-31 2014-12-03 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprising nebivolol
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
AU2006261845C1 (en) 2005-06-27 2013-05-16 Exelixis Patent Company Llc Imidazole based LXR modulators
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
EP1922065A4 (en) * 2005-08-04 2009-11-11 Transform Pharmaceuticals Inc NEW FORMULATIONS WITH FENOFIBRATE AND A STATIN AND RELEVANT TREATMENT PROCESS
BRPI0605917A2 (pt) * 2005-08-16 2009-05-26 Teva Pharma intermediário cristalino de rosuvastatina
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
EP1945205A2 (en) * 2005-10-18 2008-07-23 Aegerion Pharmaceuticals Methods and compositions for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1981849A1 (en) * 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
CA2569776A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-17 Kos Life Sciences, Inc. Low flush niacin formulation
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EA018917B1 (ru) 2006-04-19 2013-11-29 Новартис Аг 6-о-замещенные бензоксазолы и бензотиазолы и способы подавления передачи сигналов от csf-1r
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
CA2659082A1 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008001499A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Kowa Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP4881385B2 (ja) 2006-08-30 2012-02-22 国立大学法人九州大学 スタチン封入ナノ粒子含有医薬組成物
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US20100055173A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-04 Adel Penhasi Release of statins in the intestine
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP2010513534A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
ES2319029B1 (es) * 2007-02-09 2010-02-10 Universidad De Almeria Proceso para la produccion en continuo de lovastatina.
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
KR20100015343A (ko) * 2007-03-01 2010-02-12 컨커스 헬스 사이언스 엘엘씨 이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도
US20080227846A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
AU2008236616A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0810409A2 (pt) 2007-04-18 2015-02-18 Thethys Bioscience Inc Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CA2685054C (en) 2007-04-27 2014-11-04 Kyushu University, National University Corporation Agent for treatment of pulmonary disease
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
ES2452349T3 (es) 2007-05-21 2014-04-01 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso
IN2009KN04568A (bg) 2007-06-01 2015-08-28 Univ Princeton
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009018065A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
JP5465177B2 (ja) * 2007-09-20 2014-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
EP2489656A1 (en) 2007-12-21 2012-08-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
CA3062806C (en) 2008-01-11 2022-09-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8420114B2 (en) 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EP2411005A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
CA2761934C (en) 2009-05-28 2018-01-09 Exelixis Patent Company Llc Substituted 1-(biphenyl-4-yl)-2-benzyl-4-hydroxyalkyl-1h-imidazole compounds and their use as lxr modulators
CN102480966B (zh) 2009-06-12 2015-09-16 达娜-法勃肿瘤研究所公司 融合的杂环化合物及其用途
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BR112012008004A2 (pt) 2009-10-09 2016-03-29 Irm Llc compostos e composições como moduladores da atividade de gpr119
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
CA2780939C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
HRP20181755T1 (hr) 2009-11-13 2018-12-28 Astrazeneca Ab Formulacije tableta s trenutnim oslobađanjem
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011074690A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Kyoto University Pharmaceutical composition for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CA2788571A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Andrew Redington Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EA201290919A1 (ru) 2010-03-16 2013-03-29 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Индазольные соединения и их применение
US20110240043A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
KR20130040878A (ko) 2010-04-08 2013-04-24 더 호스피탈 포 식 칠드런 외상성 손상을 위한 원격 허혈 처치의 사용
JP2013523894A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US10940159B2 (en) 2010-07-09 2021-03-09 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US20130210860A1 (en) 2010-10-06 2013-08-15 Kowa Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
JP2014504610A (ja) 2011-01-31 2014-02-24 カディラ ヘルスケア リミテッド 脂肪異栄養症の処置
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
TW201242953A (en) 2011-03-25 2012-11-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazole prodrug LXR modulators
CA2831730A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2597092A1 (en) 2011-11-24 2013-05-29 Sterling Biotech Limited A process for purification of lovastatin
WO2013102193A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
WO2013113067A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 The University Of Sydney Improvements in tear film stability
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9783614B2 (en) 2012-05-10 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation Factor XI and/or its activated form factor Xia and uses thereof
EP2855458B1 (en) 2012-05-11 2018-08-08 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
ES2786506T3 (es) 2012-08-01 2020-10-13 Zahra Tavakoli Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico
CN102875505B (zh) * 2012-08-02 2015-08-05 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种美伐他汀的提取精制工艺
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
KR20150060724A (ko) 2012-09-28 2015-06-03 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Erk 억제제인 신규 화합물
JP6218084B2 (ja) 2012-10-04 2017-10-25 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
HUE043868T2 (hu) 2012-11-20 2019-09-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Nátrium-glükóz kotranszporter 1 inhibitorai
DK2925888T3 (en) 2012-11-28 2017-12-18 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
CN105209039B (zh) 2013-03-15 2018-06-22 百时美施贵宝公司 Lxr调节剂
IL287731B2 (en) 2013-03-21 2025-05-01 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC A sustained-release preparation for injection for the treatment of arthritis and resulting pain
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
AP2015008674A0 (en) 2013-04-22 2015-08-31 Cadila Healthcare Ltd A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
WO2014195967A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (bg) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
IN2013MU02905A (bg) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP6454335B2 (ja) 2013-10-08 2019-01-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
JP6536871B2 (ja) 2013-12-02 2019-07-03 国立大学法人京都大学 Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
EP3194024B1 (en) 2014-09-15 2020-08-05 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3811972B1 (en) 2015-02-27 2023-01-11 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3277274B1 (en) 2015-04-01 2024-06-12 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
WO2016168492A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Hur Soojung Claire Electrode array for vortex-assisted electroporation
SG11201708323SA (en) 2015-04-30 2017-11-29 Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. COMBINATION THERAPY OF TRANSCRIPTION INHIBITORS AND CHINESE INHIBITORS
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
PT3206672T (pt) 2015-10-27 2018-06-20 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Formulações de libertação prolongada de anestésicos locais
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2018104916A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
KR102139346B1 (ko) 2017-01-23 2020-07-29 동화약품주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
CA3063439A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
WO2019086633A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Use of statins in overcoming resistance to beta-lactam antibiotics in bacterial species synthetizing isoprenoids using the mevalonate synthetic pathway
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
AU2019295632B2 (en) 2018-06-25 2025-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
WO2020017575A1 (ja) 2018-07-19 2020-01-23 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞由来の板状軟骨およびその製造方法
UA129183C2 (uk) 2018-07-19 2025-02-05 Астразенека Аб СПОСІБ ЛІКУВАННЯ HFpEF ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ДАПАГЛІФЛОЗИНУ
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833355A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
JP7224001B2 (ja) 2018-12-21 2023-02-17 国立大学法人京都大学 ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物
WO2020140098A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
SI3911648T1 (sl) 2019-01-18 2025-02-28 Astrazeneca Ab 6'-[[(1S,3S)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pyrimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2H),3'-bipiridin]-2-on kot zaviralec PCSK9 in postopki njegove uporabe
BR112021020864A2 (pt) 2019-04-19 2021-12-14 Ligand Pharm Inc Formas cristalinas e métodos de produção de formas cristalinas de um composto
PH12021552979A1 (en) 2019-05-27 2023-10-09 Immatics Us Inc Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy
EP4076460A4 (en) 2019-12-17 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
EP4076459A4 (en) 2019-12-17 2023-12-20 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
JPWO2021167088A1 (bg) 2020-02-21 2021-08-26
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
JP2023536855A (ja) 2020-07-29 2023-08-30 アムリット・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 小児患者における高脂血症及び高コレステロール血症の治療方法における使用のためのロミタピド
WO2022040631A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
JP2025503136A (ja) 2022-01-26 2025-01-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン
IL322769A (en) 2023-03-02 2025-10-01 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or acute inflammatory disease
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases
WO2025196153A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196155A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025196154A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2025238159A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (bg) * 1974-06-07 1981-03-18
US4049495A (en) * 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57163374A (en) 1982-10-07
JPS6366306B2 (bg) 1988-12-20
ZA803545B (en) 1982-01-27
KR830002438B1 (ko) 1983-10-26
US4231938A (en) 1980-11-04
NO1994002I1 (no) 1994-07-01
JPS568689A (en) 1981-01-29
KR830002876A (ko) 1983-05-31
JPS5816875B2 (ja) 1983-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61205B2 (bg) Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им
US4294926A (en) Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4319039A (en) Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4342767A (en) Hypocholesteremic fermentation products
US5026554A (en) Method of inhibiting fungal growth using squalene synthetase inhibitors
CA1161380A (en) Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
KR100333017B1 (ko) 폴리사이클릭구충제,이의제조방법,이의제조용균주및이를포함하는조성물
US5055487A (en) Novel anti-fungal compounds
US5102907A (en) Novel squalene synthetase inhibitors
US5053425A (en) Novel anti-fungal compounds
US5096923A (en) Novel squalene synthetase inhibitors
AU640756B2 (en) 2,8-dioxabicyclo(3,2,1)octane derivatives,their production from cultures of MF 5447 and MF 5466 and their use as anti hyper cholesterolemics
JPH023623A (ja) 抗高コレステロール血症剤
US5132320A (en) Squalene synthetase inhibitors
EP0475706A1 (en) Novel squalene synthetase inhibitors
NO304600B1 (no) Kjemiske forbindelser benevnt "Leustroducsiner", fremgangsmÕte til fremstilling derav, samt farmas°ytisk preparat
US5254727A (en) Acyclic tricarboxylic acid compounds
US5801172A (en) Antifungal agent from sporomiella minimoides
JP5619001B2 (ja) ストレプトスピロール誘導体
CA2543629A1 (en) 2-phenyl-benzofuran derivatives, method for the production thereof and their use
US5270332A (en) Cholesteral lowering agents
US5091413A (en) Antibiotic agent
US6365571B1 (en) FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient
CN100500668C (zh) 格尔德霉素衍生物及其制备方法和制备药物的用途
US7148254B2 (en) 2-Phenylbenzofuran derivatives, a process for preparing them, and their use