MX2007001558A

MX2007001558A - Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados.

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Publication number: MX2007001558A
Application number: MX2007001558A
Authority: MX
Inventors: Julius Remenar; Hector Guzman; Orn Almarsson; Pasut Ratanabanangkoon
Original assignee: Transform Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-08-04
Publication date: 2008-03-13
Also published as: AU2005271407A1; CA2573316A1; SG155189A1; WO2006017692A2; JP2008516890A; WO2006017692A3; US20090149533A1; IL180739A0; NZ552390A; EP1796625A2; BRPI0513082A; EP1796625A4; KR20070052760A

Abstract

La invencion provee soluciones novedosas de aceite basado en omega-3 ester de febofibrato; estas soluciones estan sustancialmente libres de cualquier efecto de la comida, son efectivas en pequenos volumenes, y estan facilmente disponibles; de manera notable, debido a que la soluciones de la invencion contienen un aceite basado en omega-3 ester como el ingrediente principal, estos no solamente provee un efecto antihiperlipidemic debido el ingrediente activo de fenofibrato, estos tambien proveen dosis diarias recomendadas de aceites omega-3 (por ejemplo, aproximadamente 1gramo de aceite omega-3 por dia), o una porcion de los mismos.

Description

FORMULACIONES NOVEDOSAS DE FENOFIBRATO Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención provee formulaciones líquidas oleosas novedosas basadas en omega-3 éster de fenofibrato. Estas soluciones están sustancialmente libres de efecto por la comida, son efectivas en pequeños volúmenes, y fácilmente disponible. La invención también provee formulaciones novedosas de fenofibrato en las cuales el fenofibrato se disuelve en un vehículo que comprende un aceite basado en omega-3 éster, un alcohol, y un agente tensioactivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fibratos (derivados de ácido fibrico) incluyen clofibrato (ATROMID-S®), fenofibrato (TRICOR®), bezafibrato (BEZALIP®), ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato, y gemfibrozíl (LOPID®). Los fibratos actúan como profármacos y se metabolizan in vivo a especies que son activas en el tratamiento de la hiperlipidemia. Los fibratos también son conocidos por ser agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisoma (PPARa).

El fenofibrato (éster 1 -metílico del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico) es una benzofenona la cual contiene un grupo para-clorofenilo y un grupo para-isopropiloxicarbonilisopropoxifenilo, ambos son grupos sustancialmente hidrófobos. El fenofibrato es prácticamente insoluble en agua. Normalmente se absorbe de manera escasa y de manera variable en el estado en ayuno y actualmente se prescribe para ser ingerido con alimentos. El fenofibrato se absorbe y luego se hidroliza por las esterasas del tejido y del plasma hacia ácido fenofíbrico, una especie fibrato-activa la cual tiene una vida media de intimidación de aproximadamente veinte horas. El ácido fenofíbrico disminuye los triglicéridos en plasma al inhibir potencialmente la síntesis de triglicérido, llevando a una reducción de la cantidad de proteína rica en triglicérido (VLDL) liberada hacia la circulación. El ácido fenofíbrico también estimula el catabolismo de VLDL y reduce los niveles de ácido úrico en suero en individuos hiperuricémicos y normales al incrementar la excreción urinaria del ácido úrico. La medición de la cantidad detectada de ácido fenofíbrico en la sangre de un paciente puede reflejar la eficiencia de la toma de fenofibrato. La toma de fíbrato por un paciente tal como fenofibrato se afecta por la sangre, por ejemplo, el fenofibrato exhibe un "efecto positivo en la comida". Existe un efecto positivo en la comida cuando la cantidad de un fármaco activo tomado hacía la sangre a partir de una forma de dosis oral dada por un paciente en ayuno es menor que la cantidad del fármaco activo tomado hacia la sangre a partir del misma forma de dosis por el mismo paciente que ha ingerido un tipo particular de comida alrededor del tiempo de la administración del fármaco. Existe un efecto negativo a la comida cuando la cantidad de un fármaco activo dado tomado hacia la sangre a partir de una forma de dosis oral por un paciente en ayuno es mayor que la cantidad del fármaco activo tomado hacia la sangre a partir de la misma forma de dosis por el mismo paciente que ha ingerido un tipo particular de comida alrededor del tiempo de administración del fármaco. Las formas de dosis conocidas del fenofibrato incluyen tabletas micronizadas Tricor® en las cuales el fenofibrato en polvo está co-micronizado con un agente humectante sólido tal como lauril sulfato de sodio. El polvo co-micronizado se mezcla con expedientes tales como lactosa, almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada (PVP), y estearato de magnesio. La Patente de los Estados Unidos No. 6,667,064 describe composiciones para el tratamiento de la hipertrigliceridemia las cuales comprenden fibratos y una mezcla de compuestos de acilo graso que tienen un contenido de ácido graso poliinsaturado de al menos sesenta y cinco en peso porcentual y los cuales incluyen ácido ?-linoléico, ácido a-linoléico, y ácido estearídónico. Los efectos hipotrigliceridémícos de los aceites omega-3 a partir de aceites de pescado están bien establecidos. Se ha mostrado que cantidades tanto por arriba como por debajo de aproximadamente 1 gramo por día de aceites omega-3 a partir de aceite pescado disminuyen las concentraciones de triglicérido en suero en aproximadamente 25% a aproximadamente 40%, disminuyen los niveles plasmáticos de VLDL en sangre, e incrementan tanto los niveles plasmáticos de LDL como de HDL (Véase por ejemplo, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suplemento II), 11-40-II- 43 (1999)). Existe una relación dosis respuesta entre la ingesta de aceite omega-3 y la disminución de triglicéridos. La trigliceridemia postprandial es especialmente sensible al consumo crónico de aceite omega-3. Kris-Etherton, et al, Circulation. 2002; 106: 2747. Aunque existen numerosas formas de dosis conocidas de fenofibrato, aún existe una necesidad por formulaciones comercialmente practicables de fenofibrato que exhiben una biodisponibilidad mejorada, que son fácilmente formuladas y administradas, y que comprenden ingredientes que mejoran el efecto de disminución del VLDL por parte del fenofibrato. Idealmente, dictiene formulaciones no deberían exhibir ningún efecto a la comida, por lo tanto proveyendo a los proveedores de cuidado de la salud y a los pacientes con una amplia latitud de selección de regímenes de dosis para antihiperlipidemia convenientes y efectivos. Adicionalmente, éstos podrían probar que son ventajosos, tanto clínicamente como económicamente, para minimizar el tamaño o volumen de dicha forma de dosis de fenofibrato y para asegurar la homogeneidad de la formulación. Estos también podrían probar ventajas para incrementar la solubilidad del fenofibrato en formulaciones líquidas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee formulaciones líquidas novedosas del omega-3 éster basado en aceite del fenofibrato que tienen propiedades inesperadas. Estas formulaciones son efectivas de manera inesperada en pequeños volúmenes (debido a las formulaciones inesperadamente concentradas) y están fácilmente disponibles. De manera notable, debido a que las formulaciones de la invención contienen un aceite basado en omega-3 éster como el ingrediente principal, éstas no solamente proveen un efecto antihiperlipidémico debido al ingrediente activo de fenofibrato, sino que también proveen la dosis diaria recomendada de aceites omega-3 (por ejemplo, un gramo de aceite omega-3 por día, según los principios de AHA), una porción de los mismos. La invención también provee formulaciones líquidas novedosas de fenofibrato en las cuales el fenofibrato se disuelve en un vehículo que comprende un aceite basado en omega-3 éster, un alcohol de Ci a C4, y un agente tensioactivo. Sorprendentemente, dictiene formulaciones ayudan a incrementar la solubilidad del fenofibrato en el estado no diluido. En una modalidad, las formulaciones líquidas de la invención comprenden fenofibrato disuelto en un vehículo líquido a una concentración de al menos aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, o 300 miligramos de fenofibrato por mililitro de formulación. Esta concentración del ingrediente activo se alcanza de manera sorprendente, en parte, por la adición de un alcohol de Ci a C a la formulación. Un incremento en la longitud de la cadena de carbono insaturado de omega-3 también resulta en una solubilidad incrementada del fenofíbrato. Adicionalmente, el uso de un monoalquil éster (por ejemplo, etil éster) provee una ventaja sorprendente al valor de la solubilidad. En varias formulaciones de la invención, la relación molar de las porciones no saturadas contenidas dentro del aceite basado en omega-3 éster con respecto a las moles totales de aceite basado en omega-3 éster es de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, por ejemplo de aproximadamente 3, 4, 5, o 6. Debido a su homogeneidad, alta potencia, y volúmenes efectivos mínimos, las formulaciones de la invención se pueden administrar en una forma de dosis que consiste de una o dos cápsulas como se define en la presente invención posteriormente y al menos aproximadamente 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 mg por cápsula o por dosis de un aceite omega-3. En una modalidad, las formulaciones de la invención comprenden un omega-3 alquil éster, tal como un omega-3 etil éster. En otra modalidad, las formulaciones de la invención comprenden un aceite omega-3 mono-, di-, o triglicérido. En otra modalidad, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en volumen de un alcohol (por ejemplo, etanol) se incluye en las formulaciones de la invención para mejorar la solubilidad del fenofibrato en el aceite basado en omega-3 éster. En otra modalidad, un triglicérido de cadena media tal como un triglicérido caprílico/cáprico (por ejemplo, Neobee® M5 Stepan Company) o un mono-diglicérído de cadena media tal como mono-diglicérido caprílico/cáprico (por ejemplo, Capmul® MCM, Abítec Corporation) se puede incluir en una formulación de la invención para facilitar la digestión de la formulación o para reducir el efecto de la comida. En otra modalidad, un agente tensioactívo se puede incluir en una formulación de la invención para mejorar la digestión de la formulación o para reducir el efecto de la comida. En otra modalidad, la invención provee una formulación líquida que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, la formulación comprende aproximadamente 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol, y aproximadamente 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 1 1.00, o 12.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, la invención provee una formulación líquida que consiste de aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15700716.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso de un triglicérido de cadena media o un mono-diglicérido, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, la invención provee una formulación líquida que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, o 25.00% en peso de un agente tensioactívo, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, la invención provee una formulación líquida que comprende menos de o igual a aproximadamente 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00 o 25.00% de agente tensioactivo. En otra modalidad, la invención provee una formulación que comprende aproximadamente 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 etil éster con una pureza porcentual mayor que o igual a aproximadamente 90.00, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11 .00, o 12.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, la invención provee una formulación que comprende aproximadamente 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 etil éster con un porcentaje EPA y DHA de la composición mayor que o igual a aproximadamente 90.00, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, o 12.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, el etanol se puede reemplazar con glicerol. En otra modalidad, el etanol se puede reemplazar con una mezcla de etanol y glicerol.

En otra modalidad, la pureza de los omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres es al menos aproximadamente 50.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 60.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 70.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 75.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 80.00 por ciento en peso, o al menos aproximadamente 85.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres es aproximadamente 25.00, 30T00, 35.00, 40.00, 45.00, 50.00, 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, 95.00, 99.00 por ciento o más en peso. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres está entre aproximadamente 25.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 40.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 50.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 60.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 70.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 90.00 por ciento en peso, o entre aproximadamente 80.00 y aproximadamente 85.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres es de aproximadamente 100.00 por ciento en peso, aproximadamente 99.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 96.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 92.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 90.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 85.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 80.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 75.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 70.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 65.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 60.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 55.00 por ciento en peso, o al menos aproximadamente 50.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA es de al menos aproximadamente 50.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 60.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 70.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 75.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 80.00 por ciento en peso, o al menos aproximadamente 84.00 por ciento en peso de EPA y DHA. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA es de aproximadamente 25.00, 30.00, 35.00, 40.00, 45.00, 50.00, 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, o 95.00 por ciento en peso de EPA y DHA. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA está entre aproximadamente 25.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 40.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 50.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 60.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 70.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 90.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 85.00 por ciento en peso, o entre aproximadamente 80.00 y aproximadamente 85.00 por ciento en peso de EPA y DHA. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA es de aproximadamente 99.00 por ciento en peso, aproximadamente 96.00 por ciento en peso, aproximadamente 92.00 por ciento en peso, aproximadamente 90.00 por ciento en peso, aproximadamente 84.00 por ciento en peso, aproximadamente 80.00 por ciento en peso, aproximadamente 75.00 por ciento en peso, aproximadamente 70.00 por ciento en peso, aproximadamente 65.00 por ciento en peso, aproximadamente 60.00 por ciento en peso, aproximadamente 55.00 por ciento en peso, o aproximadamente 50.00 por ciento en peso de EPA y DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene aproximadamente una relación 23:19 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 75:11 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 95:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 9:2 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 10:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 3:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 2:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :2 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :3 de EPA:DHA, o aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene aproximadamente una relación 95:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 75:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 50:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 25:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 20:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 15:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 10:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 7.5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 5:1 de EPA-.DHA, aproximadamente una relación 4:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 3:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 2:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1.5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :1.5 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :2 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :3 de EPA:DHA, o aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene de aproximadamente una relación 95:1 a aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 50:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 25:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 10:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 5:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 3:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 2:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, o de aproximadamente una relación 1.5:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene al menos aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 1.5:1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 2:1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 3:1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 5:1 de EPA:DHA, o al menos aproximadamente una relación 10:1 de EPA:DHA. En otra modalidad, una formulación líquida de la invención comprende aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o aproximadamente 200 miligramos de fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en volumen de etanol, y un triglicérido de cadena media o un mono-diglicérido, en donde la formulación de la composición en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso del omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso del triglicérido de cadena media o mono-diglicérido, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato.

En otra modalidad, una formulación líquida de la invención comprende fenofibrato disuelto en un vehículo a una concentración de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 miligramos de fenofibrato por mililitro del vehículo, en donde el vehículo consiste de un omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 25.00, 26.00, 27.00, 28.00, 29.00, o 30.00% en volumen de etanol, y un triglicérído de cadena media o mono-diglicérido, y en donde: (1 ) la composición de la formulación en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso del omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso del triglicérido de cadena media o mono-diglicérido, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato, y (2) la relación molar de las porciones no saturadas contenidas en el aceite basado en omega-3 éster con respecto a las moles totales de aceite basado en omega-3 éster es de aproximadamente 3 a aproximadamente 6. En otra modalidad, una forma de dosis en cápsula de la invención comprende fenofibrato dísuelto en un vehículo a una concentración de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 miligramos de fenofibrato por mililitro del vehículo, en donde el vehículo comprende un omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 25.00, 26.00, 27.00, 28.00, 29.00, o 30.00% en volumen de etanol, y ya sea un triglicérido de cadena media o un mono-diglicérido, y en donde la composición de la formulación en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso del omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso del triglicérido de cadena media o mono-diglicérido, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato, y opcionalmente, en donde la formulación líquida está encapsulada en un revestimiento entérico como se define en la presente invención a continuación. En otra modalidad, una formulación líquida de la invención comprende una mezcla de fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y un alcohol de Ci a C , en donde: (a) la formulación comprende (i) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofíbrato (¡i) aproximadamente 55.00, 56.00, 57.00, 58.00, 59.00, 60.00, 61.00, 62.00, 63.00, 64.00, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00,-74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster (iii) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16700x17-00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C4, y (iv) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, o 25.00% en peso de un agente tensioactivo; y (b) la solubilidad del fenofibrato en el vehículo es de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, o 300 miligramos por mililitro a 25 grados C. En una modalidad alternativa, el agente tensioactivo añade poder de solubilización a la formulación no acusa no diluida. En otra modalidad, una formulación líquida de la invención comprende una mezcla de fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y un alcohol de C-i a C4, en donde: (a) la formulación comprende (i) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato (ii) aproximadamente 55.00, 56.00, 57.00, 58.00, 59.00, 60.00, 61.00, 62.00, 63.00, 64.00, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster (iii) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C4, y (iv) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, o 25.00% en peso de un agente tensioactivo. En otra modalidad, el agente tensioactívo no está presente dentro de la mezcla de fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y un alcohol de Ci a C4. En otra modalidad, el agente tensioactívo está presente solamente en la cubierta de gelatina de una forma de dosis. En una modalidad alternativa, el agente tensioactivo incrementa la solubilidad del fenofibrato en la formulación no acuosa no diluida. En otra modalidad alternativa, el agente tensioactivo incrementa la biodísponibilidad in vivo en el estado en ayuno. En otra modalidad, la presente invención provee un método para incrementar la solubilidad del fenofibrato en un aceite omega-3 mediante la adición de un alcohol, tal como un alcohol de Ci a C4. En otra modalidad, la presente invención provee un polimorfo novedoso de fenofibrato. En otra modalidad, la presente invención provee un método para la elaboración de un polimorfo de fenofibrato, que comprende: (a) combinar fenofíbrato con uno o más componentes de manera que se forma una solución de fenofibrato; (b) disminuir la temperatura de dicha solución; y (c) colectar un sólido precipitado. La invención provee medicamentos líquidos novedosos de fenofibrato de aceite basado en omega-3 éster que contienen agente tensioactivo y que carecen de agente tensioactivo. Estos medicamentos también son efectivos en pequeños volúmenes (debido a medicamentos líquidos inesperadamente concentrados) y fácilmente disponibles. De manera notable, debido a que estos medicamentos de la invención contienen un aceite basado en omega-3 éster como el ingrediente principal, éstos no solamente proveen un efecto antihiperlipidémico debido al ingrediente activo de fenofibrato, ellos también proveen dosis diariamente recomendadas de aceite omega-3 (por ejemplo, un gramo de aceite omega-3 por día, según los principios de AHA), o una porción del mismo. La invención también provee medicamentos líquidos novedosos de fenofibrato en los cuales el fenofibrato se disuelve en un vehículo que comprende un aceite basado en omega-3 éster, un alcohol de Ci a C , y un agente tensioactivo. De manera sorprendente, dicho medicamentos proveen una solubilidad incrementada del fenofibrato en el estado no diluido. Estas y otras modalidades se describen con mayor detalle en la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra la solubilidad del fenofibrato en soluciones de E463808-etanol a 25°C. La figura 2 ilustra el efecto de la temperatura sobre la solubilidad del fenofibrato en soluciones de E463808 puro y E463808-etanol. La figura 3 ilustra la dependencia de la temperatura Van't Hoff de la solubilidad del fenofibrato en E463808 puro y en mezclas de E463808-etanol. Las figuras 4A y 4B ilustran imágenes de microscopía de luz polarizada a temperatura ambiente y 45°C de cristales de fenofibrato dispersados en un revestimiento entérico que comprende matrices poliméricos de Eudragit® L100 y etanol. Las figuras 5A y 5B ilustran difractogramas de difracción con energía de rayos X (PXRD) de cristales de fenofibrato dispersados en matrices poliméricos que comprende Eudragit® L100 y etanol. Las figuras 5C, 5D, y 5E muestran difractogramas PXRD, del lóbulo de fenofibrato-Eudragit® L100, un cristal de fenofibrato a partir del glóbulo, y polvo de fenofibrato (forma I), respectivamente. La figura 6 ilustra la digestión de formulaciones de fenofibrato en diversos medios. La figura 7 ilustra la solubilidad de fenofibrato en mezclas de E463808-aditivo a 25°C.

La figura 8 muestra un difractograma PXRD de un polimorfo de fenofibrato (forma II). La figura 9 muestra una gráfica semi-logarítmíca de la concentración promedio en plasma del ácido fenofíbrico en humanos después de la administración oral. La figura 10 muestra la solubilidad del fenofibrato como una función de la concentración del etanol. La figura 11 muestra la solubilidad del fenofibrato como una función de la temperatura.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados respectivos. "Alquilo" significa un hidrocarburo cíclico o no cíclico, alquilo saturado o no saturado, de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos representativos de cadena recta saturados incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y los similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, ¡sobutilo, ter-butílo, isopentilo, y los similares. Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (también referidos como un "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Los alquenilos representativos de cadena recta y ramificada incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1 -butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y los similares; mientras que los alquinilos representativos de cadena recta y ramificada incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1-pentínilo, 2-pentinilo, 3 -metil-1 butinilo, y los similares. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y los similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y los similares. Los cicloalquilos también se refieren en la presente invención como sistema de anillos "carbocíclicos", e incluyen sistemas de anillo bi- y tri-cíclicos que tienen de 8 a 14 átomos de carbono tal como un cicloalquilo (tal como ciclopentano o ciciohexano) fusionado a uno o más anillos carbocíclicos aromáticos (tal como fenilo) o no aromáticos (tal como ciciohexano). "Alquenilo" también se utiliza en el contexto de formulaciones de omega-3 para referirse a la insaturación. Como se utiliza en la presente invención, el término "administrado de manera adjunta" se refiere a la administración de uno o más compuestos o ingredientes activos además de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, co-cristal, o polimorfo de un racemato o esteroisómero de fenofibrato, tal como fenofibrato, ya sea simultáneamente con el mismo o a intervalos antes de, durante, o después de la administración de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o polimorfo de un racemato o esteroisómero de fenofibrato, tal como fenofibrato, para lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado.

Los "ácidos grasos" son un componente importante de la nutrición. Los ácidos grasos (también descritos como "ácidos libres" o "ácidos grasos libres") son ácidos carboxílícos y se clasifican basándose en las características de longitud y saturación de la cadena de carbono. Los ácidos grasos de cadena corta tienen 2 a aproximadamente 5 carbonos y típicamente están saturados. Los ácidos grasos de cadena media tienen de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos y típicamente también están saturados. Los ácidos grasos de cadena larga tienen de aproximadamente 15 a 24 o más carbonos y también pueden estar saturados o ¡nsaturados. En los ácidos grasos más largos pueden existir uno o más puntos de insaturación, dando lugar a los términos "monoinsaturado" y "poliinsaturado", respectivamente. Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPs o LC-PUFAs) que tienen 20 o más carbonos se utilizan en la presente invención. Los mono-, di-, tri-glicérídos "de cadena larga", esteres, ácidos grasos, etc. se definen como que tienen aproximadamente 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 o más carbonos y también pueden estar saturados o insaturados. Los mono-, di-, tri-glicéridos "de cadena media", esteres, ácidos grasos, etc. se definen como que tienen aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, o 14 carbonos y también pueden estar saturados o insaturados. Los mono-, di-, tri-glicéridos "de cadena corta", esteres, ácidos grasos, etc. se definen como que tienen aproximadamente 2, 3, 4, o 5, carbonos y también pueden estar saturados o insaturados.

"Mono-diglicérido" y "mono-diglicéridos" se refieren a una mezcla o mezclas que comprenden tanto monoglicéridos como diglicéridos. Un ejemplo no limitante de un mono-diglicérido es Capmul® MCM, el cual comprende una mezcla de ácidos grasos caprílico y cáprico en la forma de monoglícéridos y díglicéridos. Ciertas mezclas de monoglicéridos y diglicéridos se pueden establecer específicamente como mono-diglícéridos de conformidad con la presente invención. Los mono-diglicéridos pueden comprender otras especies tales como, por ejemplo, triglicéridos y glicerol. Los "alcoholes de Ci a C " incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, isobutanol, ter-butanol, glicerol, y propilenglicol. Varias formulaciones líquidas de la presente invención comprenden alcohol. El término "alcohol" se puede utilizar para describir cualquier hidrocarburo que contiene -OH. Los hidrocarburos que contienen 2, 3, 4, 5, 6, o más grupos -OH también se incluyen por el término "alcohol." De conformidad con la invención, los alcoholes comprenden aquellos hidrocarburos que contienen -OH con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, o más átomos de carbono. LC-PUFAs se clasifican de conformidad con el número y posición de los enlaces dobles en los ácidos grasos de conformidad con una nomenclatura aceptada que se conoce bien por aquellos expertos en la técnica. Existen dos series o familias de LC-PUFAs, dependiendo de la posición del enlace doble más cercano al metilo terminal del ácido graso: la serie n-3 contiene un enlace doble en el tercer carbono, mientras que la serie n-6 no tiene un enlace doble hasta el sexto carbono. Por lo tanto, el ácido araquidónico (AA o ARA) tiene una longitud de cadena de 20 carbonos y 4 enlaces dobles empezando en el sexto carbono. Como un resultado, éste se refiere como "20:4 n-6". De manera similar, el ácido docosahexaenóico (DHA) tiene una longitud de cadena de 22 carbonos con 6 enlaces dobles empezando con el tercer carbono a partir del metilo terminal y por lo tanto se designa "22:6 n-3". Otro LC-PUFA importante es el ácido eicosapentaenóico (EPA) el cual se designa (20:5 n-3). Los términos "n-3" y "omega-3" se utilizan de manera intercambiable. Las rutas biosintéticas para AA (la serie n-6) y DHA (la serie n-3) a partir de sus precursores C18 respectivos son distintas, pero comparten los pasos de elongación y de desaturación y se conocen bien. Por lo tanto, otros LC-PUFAs importantes son los ácidos grasos C18 que son precursores en las rutas biosintéticas, por ejemplo, ácidos linoléico (18:2 n-6) y gamma-linoléico (18:3 n-6) en la ruta n-6, y los ácidos alpha-linoléico (18:3 n-3) y estearidónico (18:4 n-3) en la ruta n-3. Los ácidos grasos frecuentemente se encuentran en la naturaleza como radicales de acilo esterificados a los alcoholes. Un glicérido es dicho éster de uno o más ácidos grasos con glicerol (1 ,2,3- propanetriol). Si se esterifica solamente una posición de la molécula de estructura base del glicerol con un ácido graso, se produce un "mono glicérido"; si se esterifican dos posiciones, se produce un "diglicérido"; y si las tres posiciones del glicerol están esterificadas con un ácido graso se produce un "triglicérido" o "triacilglicerol". Un glicérido se denomina "simple" si todas las posiciones esterificadas contienen el mismo ácido graso; o "mezclado" se incluyen diferentes ácidos grasos. Un fosfolípido es un tipo especial de diglicérido, en donde la tercera posición en la estructura base del glicerol está unida a un compuesto que contiene nitrógeno tal como colina, serina, etanolamina, inositol, etc., via un fosfato éster. Los triglicéridos y fosfolípidos frecuentemente se clasifican como de cadena larga (de aproximadamente 15 a 24 o más carbonos) o de cadena media (de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos), de conformidad con los ácidos grasos unidos a éstos. Típicamente los monoglicéridos comercialmente disponibles contienen cantidades variables de di- y triglicéridos además de su contenido de monoglicérido. Por ejemplo, un monoglicérido (por ejemplo, Akoline, por Karlshamns AB, Suecia) puede comprender aproximadamente 50-65% de monoglicérido, aproximadamente 25-35% de diglicérido, y hasta aproximadamente 5% de triglicéridos. Los "ácidos grasos esenciales" (EFAs) son de dos tipos, la serie n-3 (u omega-3) derivada a partir del ácido alfa-linoléico y la serie n-6 (u omega-6) derivada a partir del ácido línoléico. Un "ácido graso omega-3" es un ácido n-3 poliinsaturado de cadena larga (n-3 PUFA) y se define que incluye cualquier ácido carboxílico que tiene al menos 15 átomos de carbono y que tiene al menos 3 enlaces cis insaturados no conjugados, el más distal de los cuales a partir del metilo terminal de la cadena del ácido graso estando localizado entre el tercer y el cuarto átomos de carbono. Por lo tanto, los ácidos grasos omega-3 incluyen ácidos alcanoicos de Ci6-C2 que comprenden 5-7 enlaces dobles, en donde el último enlaces dobles se localiza entre el tercero y el cuarto átomos de carbono a partir del metilo terminal de la cadena del ácido graso. Los ejemplos de ácidos grasos omega-3 incluyen ácido estearidónico (SDA, C 18:4), ácido eicosatetraenóico (ETA, C20:4), ácido eicosapentaenóico (EPA, C20:5), ácido docosapentaenóico (DPA, C22:5), y ácido docosahexaenóico (DHA, C22:6). Para el propósito de la invención, el ácido alfa-línoléico (ALA, C18:3) se considera un ácido graso omega-3. Los términos tales como "EPA" y "DHA" denotan especies de aceite omega-3 y no describen si dichos aceites existen como, por ejemplo, triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, ácidos libres, esteres, o sales. Los ácidos grasos omega-3 incluyen ácidos grasos omega-3 sintéticos o que se presentan de manera natural, tales como aquellos encontrados en el aceite de pescado, por ejemplo, grasa de mamífero marino, aceite de hígado de bacalao, nogales y aceite de nuez, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de colza, lecitina de soya, frijol de soya, tofu, frijoles comunes, nueces de Cuba, algas y aceite de semilla de lino. Un ácido graso omega-3 también se puede derivar a partir de fuentes genéticamente diseñadas tales como plantas transgénicas. Véase, por ejemplo, Frasier, et al, Nat Biotechnol. 2004 Mayo 16. Un "aceite omega-3" o "omega-3" en dicho aceite que comprende una fuente de ácidos grasos omega-3, omega-3 esteres, omega-3 alquil esteres, o omega-3 mono-, di-, o triglicéridos, tal como aceite de pescado, por ejemplo, grasa de mamífero marino, aceite de hígado de bacalao, nogales y aceite de nuez, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de colza, aceites derivados de lecitina de soya, aceites derivados de soya, aceites derivados de tofu, aceites derivados de frijol común, aceites derivados de nuez de Cuba, aceites derivados de algas, aceite de lino-borraja, y aceite de semilla de lino. La marca Epax® (Pronova Biocare AS) de aceites omega-3 son ejemplares. Otros aceites omega-3 los cuales se pueden utilizar en la realización de formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, el aceite de omega-3 comercializado bajo la marca registrada Omegabrite® (Omega Natural Science) y Epanova(™) (Tillotts Pharma AG). Ciertas mezclas de esteres, ácidos grasos, y/o mono- di- triglicéridos se pueden establecer específicamente como aceites de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, una mezcla que consiste de omega-3 esteres y ácidos grasos se puede considerar un aceite omega-3 de conformidad con la presente invención. Además, uno o más componentes se pueden excluir de manera específica a partir de un aceite omega-3 de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, un aceite omega-3 pueden excluir específicamente esteres, ácidos grasos, y/o mono- di- triglicéridos de conformidad con la presente invención. Como tal, una composición que consiste de omega-3 esteres, por ejemplo, es un aceite omega-3 de conformidad con la presente invención. Un "omega-3 alquil éster" se puede formar mediante la transesterificacion de un aceite omega-3 y un alcohol y cualquier ácido o agente reductor. Generalmente, para la formulación de alquil esteres inferiores, el alcohol es un alquilo alcohol inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (tal como metanol o etanol). En una modalidad, el alcohol es metanol (el cual reacciona con glicéridos para formar residuos de metil esteres del ácido graso) o etanol (el cual reacciona con glicéridos para formar residuos de etil esteres del ácido graso). En otra modalidad, el alcohol es etanol. Las formulaciones líquidas y medicamentos se pueden describir como mezclas de dos o más componentes "en volumen", el cual se define en la presente invención como el volumen debido a un componente dividido por el volumen de todos los componentes de la formulación. Esta relación se puede convertir hacia o reportar como un porcentaje del volumen de la formulación total. Dicha cantidad también se puede indicar por "v/v" o "porcentaje v/v". De manera similar, lastrases "en peso" y "en masa" describe el peso o la masa debida a un componente dividido por el peso o la masa de todos los componentes de la formulación. Esta relación se puede convertir hacia o reportar como un porcentaje de la formulación total en peso o masa.

Dicha cantidad también se puede indicar por "p/p", "masa porcentual," o "porcentaje p/p." El término "E463808" se utiliza para describir un aceite omega-3 el cual tiene una composición que comprende 46% de EPA, 38% de DHA, y 8% de otros aceites omega-3 (masa porcentual) en donde el EPA, DHA, y otros aceites omega-3 son etil esteres. El término "E107104" se utiliza para describir un aceite omega-3 el cual tiene una composición que comprende 9.7% de EPA, 71.4% de DHA, y aproximadamente 3.9% de otros aceites omega-3 (masa porcentual) en donde el EPA, DHA, y otros aceites omega-3 son etil esteres. El término "E970002" se utiliza para describir un aceite omega-3 el cual tiene una composición que comprende 97% de EPA y aproximadamente 2% de otros aceites omega-3 (masa porcentual) en donde el EPA y otros aceites omega-3 son etil esteres. El término "TG361724" se utiliza para describir un aceite omega- 3 el cual tiene una composición que comprende 36% de EPA (expresado como masa porcentual de ácidos grasos libres), 17% de DHA (expresado como masa porcentual de ácidos grasos libres), y aproximadamente 24% de otros aceites omega-3 (masa porcentual) en donde el EPA, DHA, y otros aceites omega-3 son triglicéridos. El término "E351923" se utiliza para describir un aceite omega-3 el cual tiene una composición que comprende 35% de EPA (expresado como masa porcentual de ácidos grasos libres), 19% de DHA (expresado como masa porcentual de ácidos grasos libres), y aproximadamente 23% de otros aceites omega-3 (masa porcentual) en donde el EPA, DHA, y otros aceites omega-3 son etil esteres. El término "E681010" se utiliza para describir un aceite omega-3 el cual tiene una composición que comprende 67.8 por ciento de EPA (mg/g), 9.9 por ciento de DHA (mg/g), y aproximadamente 9.6 por ciento de otros aceites omega-3 (mg/g), en donde el EPA, DHA, y otros aceites omega-3 son etil esteres. "Fibrato" como se utiliza en la presente invención incluye clofibrato (ATROMID-S®), fenofibrato (Tricor®), bezafibrato (BEZALIP®), ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato, y gemfibrozil (LOPID®). "Fibrato" como se define en la presente invención también incluye cualquier composición o combinación de composiciones que contienen un ácido fíbrico o el cual genera un ácido fíbrico in vivo como metabólica (por ejemplo, ácido fenofíbrico). Los términos "una cantidad efectiva", "cantidad terapéutica efectiva", o "cantidad terapéuticamente efectiva" debe significar una cantidad o concentración de una composición de conformidad con la presente invención la cual es efectiva en la producción de un resultado deseado dentro del contexto de su administración o uso, incluyendo, por ejemplo, disminución de los niveles de triglicérido plasmático en sangre y en la provisión de los niveles de dieta recomendados de aceite omega-3. Por lo tanto, el término "cantidad efectiva" se utiliza a lo largo de esta especificación para describir concentraciones o cantidades de formulaciones de conformidad con la presente invención los cuales se pueden utilizar para producir un cambio favorable en la enfermedad o condición tratada, si ese cambio es una reducción en los niveles de triglicérido en plasma sanguíneo, un incremento en los niveles de LDL en plasma sanguíneo, u otros resultados fisiológicos favorables. El término "paciente" incluye un animal, mamífero, o un humano. El "revestimiento entérico" se refiere a un medio para la protección del medicamento inestable al ácido del ataque del fluido gástrico.

Muchos revestimientos entéricos pueden liberar rápidamente el fármaco activo en la parte proximal del canal gastrointestinal. Muchos revestimientos entéricos se conocen por aquéllos expertos en la técnica incluyendo, como ejemplos no limitantes, revestimientos que comprenden un polímero aníónico de ácido metacrílico y metacrilatos que comprende un grupo carboxilo. Por ejemplo, se puede utilizar Eudragit® L100 (Rohm Pharma) como un revestimiento entérico. Una "formulación líquida" se refiere a una mezcla en donde la mayoría del API (ingrediente farmacéutico activo por sus siglas en inglés) se encuentra en solución a equilibrio. Por ejemplo, al menos aproximadamente 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, 95.00, 96.00, 97.00, 98.00, 99.00, 99.50, o 99.99 por ciento del fenofibrato en la formulación líquida está presente en solución a equilibrio. Las formulaciones líquidas incluyen, pero no se limitan a, formulaciones semi-sólidas.

Los términos "físicamente estable" o "estabilidad física" se refieren a una formulación líquida de un API a equilibrio en el cual no están presentes cristales. Los términos "químicamente estable" o "estabilidad química" se refieren a una formulación líquida en donde existe una pérdida de <- 3.0 porcentual en la potencia del fenofibrato (contenido de fenofibrato recuperado) después de 2 años a 25 grados C. Los "agentes tensioactivos" y "un agente tensioactivo de la invención" se refieren a un compuesto de superficie activa el cual puede alterar la tensión de superficie de un líquido en el cual éste se disuelve e incluye, pero no se limita a, polioxil 20 estearato, polioxil 35 aceite de ricino, poloxámeros, polioxietilen sorbitan monoisoestearato, polietilen glicol 40 sorbitan diisoestearato, polioxil 40 hidrogenado aceite de ricino, polisorbato, polisorbato 20, polisorbato 40, polioxil 60 estearato, polisorbato 85, polisorbato 60, poloxámero 331 , esteres de polioxietilen ácido graso, polioxil 40 aceite de ricino, poloxámero 188, polioxietilen polioxipropileno 1800, ácido oléico, deoxicolato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitan monolaurato, sorbitan monooleato, sorbitan monopalmitato, sorbitan trioleato, N-carbamoil metoxipolietilen glicol 2000-1 ,2-distearol, ácido mírístico, steareth, polioxil 40 estearato, sacarosa estearato, tocoferol, polioxil aceite de ricino, triglicérido sintético, trimiristina, triestearina, estearato de magnesio, lecitina, lauril sulfato, vitamina E, fosfatidas de yema de huevo, docusato sódico, polisorbato 80, dimiristoil fosfatidilglicerol, dimiristoil lecitina, Capriol 90 (propílenglicol monocaprilato), Capríol PGMC (propilenglicol monocaprilato), deoxicolato, colesterol, Cremofor RH, Cremofor EL, propilenglicol alginato, Croval A-10 (glicéridos PEG 60 de almendra), Labrafil 1944 (glicéridos oleoil macrogol-6), Labrafil 2125 (glicéridos linoleoil macrogol-6), Labrasol (glicéridos caprilocaproil macrogol-8), Lauroglicol 90 (propilenglicol monolaurato), Lauroglicol FCC (propilenglicol laurato), estearato de calcio, lecitina Centromix E, lecitina Centrofase 152, lecitina Central 3F21 B, PQE 26 glicerina, Olepal isoesteariques (PEG-6 ¡soestearato), Plural diisoestearique (poli glicerol-3-diisoestearato), Plural Oleique CC, POE 20 Sorbitan trioleato, Tagat TO (políoxietilen glicerol trioleato), o Solutol (Macrogol-15 hidroxiestearato) . Los agentes tensioactivos también incluyen, pero no se limitan a, polioxietilen 20 sorbitan monoleato, polioxietilen alquilo éteres de la serie Brig o Volpo, esteres de polioxietilen sorbitan ácido graso de la serie Tween o Crillet, polioxietilen estearatos de la serie Cerosint o Mirj, lecitina, poloxámeros, d-alfa-tocoferil políetilen glicol 1000 succinato (Vitamina E TPGS, TPGS), glicéridos poliglícolizados saturados (Labrasol, Labrafil y Gelucires), ácido cólico y sales de ácido cólico, ácido deoxicólico y sales de ácido deoxícólico, ácido taurocólico, sales de ácido taurocólico, ácido glicocólico, polivinilpirrolidona, cocaminas, gliceril estearatos, gliceril oleatos, lanolinas hidrogenadas, lanolinas, lauratos y oleatos, sorbitan lauratos, sorbitan palmitatos, sorbitan estearatos, cuatemio agentes tensioactivos, sulfatos de sodio, compuestos de glicerilo, ácido palmítico y sus derivados y ácido oléico y sus derivados.

Los agentes tensioactivos que contienen PEG incluyen, pero no se limitan a, Tween 85®, Tween 80®, y Cremophor®EL. La transesterificación catalizada por ácido se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la incubación de un triglicérido de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C en una mezcla que contiene el alcohol y un ácido (por ejemplo, HCl), opcionalmente bajo una atmósfera no oxidante y en la ausencia de agua. En una modalidad, la mezcla de triglicérido/ácido/alcohol se somete a reflujo por al menos aproximadamente 2 horas. En otra modalidad, la mezcla de triglicérido/ácido/alcohol se mantiene de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C durante toda la noche. El metanol se puede utilizar para formar metil esteres, y el etanol se puede utilizar para formar etil esteres. Debido a que la transesterificación catalizada por ácido típicamente es reversible, el alcohol comúnmente está presente en un gran exceso de manera que la reacción procede esencialmente hasta su término. Frecuentemente, la concentración de triglicérido en la mezcla de alcohol/ácido es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% en peso, o de aproximadamente 3% en peso. Si el ácido es HCl, la concentración de HCl en la mezcla de alcohol/HCI usualmente es de aproximadamente 4 a aproximadamente 15% en peso, o de aproximadamente 10% en peso. Dicha mezcla se puede preparar mediante diversos métodos conocidos en la técnica, tales como burbujeo de cloruro ácido gaseoso seco dentro de etanol seco, o mediante la adición de 1 mL de cloruro de acetilo a cada 10 mL de alcohol (de aproximadamente 10% en peso HCl en alcohol).

Aunque el HCl es común, se pueden utilizar otros ácidos de manera alternativa. Uno de dichos ácidos es el ácido sulfúrico, el cual típicamente se utiliza a una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en peso en el alcohol. Sin embargo, se debe mencionar, que debido a que el ácido sulfúrico es un agente oxidante fuerte, preferiblemente no se utiliza con tiempos de reflujo largos (por ejemplo, mayor de aproximadamente 6 horas), a concentraciones altas (por ejemplo, mayores de aproximadamente 5% en peso), o a altas temperaturas (por ejemplo, mayores de 150°C). Otro ejemplo de un ácido adecuado es trifluoruro de boro, el cual preferiblemente se utiliza a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso en el alcohol. Sin embargo, el trifluoruro de boro es menos preferible que el HCl debido a que el trifluoruro de boro tiene una mayor tendencia a producir subproductos indeseables. En la transesterificación catalizada por base, el aceite omega-3 se transesterifica por un alcohol en la presencia de un catalizador básico. En este caso, la base puede ser, por ejemplo, metóxido de sodio, metóxido de potasio, sodio elemental, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio. Frecuentemente, la relación volumétrica del aceite omega-3 con respecto a la mezcla de base/alcohol es al menos aproximadamente 1 :1 , y de manera común aproximadamente 1 :2. La concentración de la base en el alcohol preferiblemente es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2M. la reacción de transesterificación catalizada por base se puede llevar a cabo a temperatura ambiente (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°a aproximadamente 25°C) por aproximadamente 6 a aproximadamente 20 horas. Alternativamente, la reacción de transesterificación catalizada por base se lleva a cabo a una temperatura mayor a la temperatura ambiente. La solución de glicérido/alcohol/catalizador preferiblemente se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 40°C, más preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 150°C, y más preferiblemente a aproximadamente 100°C. La solución se puede calentar utilizando un condensador de reflujo de manera que la mezcla de reacción se puede calentar a temperaturas por arriba del punto de ebullición de uno o más componentes en la mezcla sin perder los componentes en la fase de vapor (por ejemplo, cuando los componentes se vaporizan, éstos surgen en el condensador de reflujo el cual tiene una temperatura más fría, por lo tanto ocasionando que el vapor se condense hacia un líquido y fluyen de regreso hacia la mezcla líquida). Durante la reacción de transesterificación, la mezcla de reacción preferiblemente se colocó bajo una atmósfera no oxidante, tal como una atmósfera que consiste esencialmente de un gas noble, N2, o una combinación de éstos. El uso de dicha atmósfera se prefiere particularmente si la reacción de transesterificación se lleva a cabo durante un periodo de tiempo que excede aproximadamente 10 minutos. Un antioxidante soluble en aceite (por ejemplo, ascorbil palmitato o propil galato) también se puede añadir a la mezcla de reacción para prevenir la auto oxidación, y se prefiere particularmente cuando no se utiliza una atmósfera no oxidante.

Los omega-3 alquil esteres incluyen los etil esteres de EPA y DHA. Por ejemplo, el E463808, OMEGA-3/90 (K D Pharma), y Incromega (Croda/Bioriginal) omega-3 etil esteres son omega-3 alquil esteres potenciales. Las formulaciones líquidas y métodos de la presente invención también se pueden utilizar con fibratos diferentes al fenofibrato, tal como clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, beclofibrato, etofíbrato, y gemfibrozil. Las formulaciones líquidas de la presente invención pueden incluir, opcionalmente, aceites no-omega-3. Por ejemplo, se puede utilizar uno o más aceites no-omega-3 en combinación con o en lugar de uno o más aceites omega-3 en el vehículo para la solubilización del fenofibrato. En algunas modalidades, una formulación líquida de la presente invención puede ser sustancialmente homogénea. En algunas modalidades, una formulación líquida puede ser homogénea. En algunas modalidades, una formulación líquida puede ser una solución líquida homogénea. En otra modalidad, un aceite omega-3 contiene un bajo porcentaje de aceite no omega-3. De conformidad con la presente invención, un aceite omega-3 tiene un bajo porcentaje de aceite no omega-3 cuando comprende menos de aproximadamente 25.00, 24.00, 23.00, 22.00, 21.00, 20.00, 19.00, 18.00, 17.00, 16.00, 15.00, 14.00, 13.00, 12.00, 11.00, 10.00, 9.00, 8.00, 7.00, 6.00, 5.00, 4.00, 3.00, 2.00, o 1.00 por ciento p/p de aceite no omega-3. Por ejemplo, un omega-3 etil éster puede comprender aproximadamente 90 por ciento de omega-3 etil esteres y aproximadamente 10 por ciento de no omega-3 etil esteres. La pureza del aceite es un aspecto importante de la presente invención. La pureza del aceite se define como un porcentaje (por ejemplo, en volumen o en peso) de un componente con respecto a la composición total de aceite. Varios ejemplos de componentes oleosos incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, ácidos libres, esteres, y derivados, precursores, y sales de los mismos. Por ejemplo, un éster aceite con una pureza de 95 por ciento en peso comprende al menos 95 por ciento p/p de esteres. El porcentaje remanente puede comprender ácidos libres, mono- di-y/o triglícéridos, u otros componentes. Como otro ejemplo, un aceite omega-3 éster con una pureza de 90 por ciento en peso comprende al menos 90 por ciento de omega-3 esteres y el porcentaje remanente puede comprender cualquiera uno o más de otros componentes oleosos. Una mezcla de especies de un componente (por ejemplo, esteres C8 y C10) no necesita ser discernida en la determinación de la pureza. Sin embargo, una distinción de especies específicas en un componente (por ejemplo, esteres de C8 y C10) también se pueden incluir en modalidades específicas de la presente invención. De conformidad con la presente invención, se pueden utilizar los aceites omega-3 con una pureza mayor de aproximadamente 85.00 por ciento, 90.00 por ciento, 91.00 por ciento, 92.00 por ciento, 93.00 por ciento, 94.00 por ciento, 95.00 por ciento, 96.00 por ciento, 97.00 por ciento, 98.00 por ciento, 99.00 por ciento o más, por ejemplo, en una formulación líquida.

Se pueden utilizar los aceites omega-3, específicamente con una alta pureza de omega-3 esteres. De conformidad con la presente invención, los aceites omega-3 con una alta pureza comprenden más de aproximadamente 85.00 por ciento, 90.00 por ciento, 91.00 por ciento, 92.00 por ciento, 93.00 por ciento, 94.00 por ciento, 95.00 por ciento, 96.00 por ciento, 97.00 por ciento, 98.00 por ciento, 99.00 por ciento o más de un componente en peso o en volumen. Los omega-3 esteres incluyen, pero no se limitan a, esteres de EPA y DHA. Los omega-3 esteres también incluyen omega-3 etil esteres. La composición de aceite es otro aspecto importante de la presente invención. La composición de aceite se puede describir tanto con respecto a las especies como a los componentes de un aceite. Las especies incluyen aceites específicos omega-3 tales como, pero no se limitan a, EPA, DHA, ácido linoléico, ácido linoléico, etc. Los componentes incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, ácidos libres, esteres, y derivados, precursores, y sales de los mismos. Por ejemplo, E463808 comprende aproximadamente 46% de EPA y aproximadamente 38% de DHA (masa porcentual) como etil esteres. La porción remanente consiste esencialmente de aceites omega-3 diferentes a EPA y DHA y otros aceites no omega-3. Otros aceites omega-3 comercialmente disponibles contiene niveles mayores o menores de EPA y DHA totales como componentes tales como monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, esteres, ácidos libres, etc. o mezclas de los mismos. Por ejemplo, se pueden utilizar los aceites omega-3 con una composición que comprende una masa porcentual de EPA y DHA igual a o mayor a aproximadamente 55.00 por ciento, aproximadamente 75.00 por ciento, o aproximadamente 80.00 por ciento. Los aceites omega-3 se pueden extraer y/o purificar a partir de varias fuentes naturales, y dichos procesos se describen en la técnica. Los aceites omega-3 también se pueden obtener a partir de varios distribuidores comerciales, incluyendo, pero no se limitan a, Croda International (Inglaterra), Bioriginal Food and Science Corp. (Canadá), Ocean Nutrition Canadá (Canadá), y Pronova Biocare (Noruega). Las mezclas de omega-3 alquil esteres con otros componentes de aceite omega-3 (por ejemplo, ácidos grasos, triglicéridos) no se prefieren de conformidad con la presente invención. La solubilidad del fenofibrato se muestra, en la presente invención, maximizada en omega-3 alquil esteres puros. Los aceites que contienen una alta pureza o alquil esteres puros se describen en la presente invención. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres u omega-3 alquil esteres es al menos aproximadamente 50.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 60.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 70.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 75.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 80.00 por ciento en peso, o al menos aproximadamente 85.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres es de aproximadamente 25.00, 30.00, 35.00, 40.00, 45.00, 50.00, 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, 95.00, 99.00 por ciento o más en peso. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres está entre aproximadamente 25.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 40.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 50.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 60.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 70.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 100.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 90.00 por ciento en peso, o entre aproximadamente 80.00 y aproximadamente 85.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la pureza de omega-3 esteres o omega-3 alquil esteres es de aproximadamente 100.00 por ciento en peso, aproximadamente 99.00 por ciento en peso, aproximadamente 96.00 por ciento en peso, aproximadamente 92.00 por ciento en peso, aproximadamente 90.00 por ciento en peso, aproximadamente 85.00 por ciento en peso, aproximadamente 80.00 por ciento en peso, aproximadamente 75.00 por ciento en peso, aproximadamente 70.00 por ciento en peso, aproximadamente 65.00 por ciento en peso, aproximadamente 60.00 por ciento en peso, aproximadamente 55.00 por ciento en peso, o aproximadamente 50.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA es de al menos aproximadamente 50.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 60.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 70.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 75.00 por ciento en peso, al menos aproximadamente 80.00 por ciento en peso, o al menos aproximadamente 84.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA es de aproximadamente 25.00, 30.00, 35.00, 40.00, 45.00, 50.00, 55.00, 60.00, 65.00, 70.00, 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, o 95.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA está entre aproximadamente 25.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 40.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 50.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 60.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 70.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 95.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 90.00 por ciento en peso, entre aproximadamente 75.00 y aproximadamente 85.00 por ciento en peso, o entre aproximadamente 80.00 y aproximadamente 85.00 por ciento en peso. En otra modalidad, la composición de aceite que comprende EPA y DHA es de aproximadamente 99.00 por ciento en peso, aproximadamente 96.00 por ciento en peso, aproximadamente 92.00 por ciento en peso, aproximadamente 90.00 por ciento en peso, aproximadamente 84.00 por ciento en peso, aproximadamente 80.00 por ciento en peso, aproximadamente 75.00 por ciento en peso, aproximadamente 70.00 por ciento en peso, aproximadamente 65.00 por ciento en peso, aproximadamente 60.00 por ciento en peso, aproximadamente 55.00 por ciento en peso, o aproximadamente 50.00 por ciento en peso. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene aproximadamente una relación 23:19 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 75:11 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 95:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 9:2 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 10:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 3:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 2:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :2 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :3 de EPA:DHA, o aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene aproximadamente una relación 95:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 75:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 50:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 25:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 20:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 15:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 10:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 7.5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 4:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 3:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 2:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1.5:1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :1.5 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :2 de EPA:DHA, aproximadamente una relación 1 :3 de EPA:DHA, o aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene de aproximadamente una relación 95:1 a aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 50:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 25:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 10:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 5:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 3:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, de aproximadamente una relación 2:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, o de aproximadamente una relación 1.5:1 a aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA. En otra modalidad, el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene al menos aproximadamente una relación 1 :5 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 1 :1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 1.5:1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 2:1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 3:1 de EPA:DHA, al menos aproximadamente una relación 5:1 de EPA:DHA, o al menos aproximadamente una relación 10:1 de EPA:DHA. En otra modalidad, cualesquiera una o más de las relaciones anteriormente mencionadas u otras relaciones específicas, composiciones, o purezas del aceite omega-3 se pueden excluir específicamente a partir de la presente invención. Por ejemplo, se pueden excluir específicamente las relaciones EPA:DHA de 3.3:2, 2.1 :1 , 3.1 :2, 1.9:1 , 1.7:1 , 1.4:1 , 1.1 :1 , 1 :1 , y 1 :1.8 a partir de la presente invención. Las relaciones EPA:DHA de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 2:1 también se pueden excluir específicamente. Además, los aceites omega-3 que comprenden composiciones con, por ejemplo, aproximadamente 80.20, 83.40, 83.70, 86.60, 87.70, o 90.20 por ciento en peso a partir de EPA y DHA se pueden excluir específicamente a partir de la presente invención. Un aceite omega-3 que comprende 90.00 por ciento (p/p) de omega-3 etil esteres con 46.00 por ciento de EPA y 38.00 por ciento de DHA (por ejemplo, OMACOR®) se puede excluir específicamente a partir de la presente invención. Los aceites omega-3 que comprende una relación EPA:DHA igual a o mayor de 2:1 se pueden excluir específicamente a partir de la presente invención. Por ejemplo, los aceites omega-3 con una relación EPA:DHA de aproximadamente 2:1 , 2.5:1 , 3:1 , 3.5:1 , 4:1 , 4.5:1 , 5:1 o mayor se pueden excluir específicamente. Los aceites omega-3 oils comprenden EPA y DHA en una cantidad mayor de o igual a 75.00, 80.00, 85.00, 90.00, 91.00, 92.00, 93.00, 94.00, o 95.00 por ciento en peso se pueden excluir específicamente. Los aceites omega-3 que comprenden una relación EPA:DHA igual a aproximadamente 1 :5, 4.5:1 , 95:1 , 7.5:1 , o 1.21 :1 se pueden excluir específicamente a partir de la presente invención. Otros aceites omega-3 comercialmente disponibles también se pueden excluir específicamente de conformidad con la presente invención incluyendo, pero no se limitan a, aquellos disponibles a partir de Croda International (Inglaterra), Biorigínal Food and Science Corp. (Canadá), Ocean Nutrition Canadá (Canadá), y Pronova Bíocare (Noruega). Sorprendentemente, las formulaciones y medicamentos de aceite omega-3 y fenofibrato han mostrado un incremento inesperado en la solubilidad del fenofibrato cuando se añade un alcohol a la formulación líquida. Se muestra que un contenido de alcohol de aproximadamente 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen maximíza esta solubilización incrementada (véase la figura 1 ). Por ejemplo, dicho alcohol es etanol. Otro alcohol es glicerol. Los alcoholes pueden tener uno, dos, o tres o más grupos -OH por molécula. Uno o más alcoholes se pueden excluir a partir de la presente invención. En otra modalidad, 1 ,2-propilenglicol se excluye específicamente a partir de la presente invención. En otra modalidad, una forma de dosis particular que comprende una formulación líquida de la presente invención comprende menos de 75 mg de 1 ,2-propilenglicol. En otra modalidad, una forma de dosis particular que comprende una formulación líquida de la presente invención comprende menos de 50 mg de 1 ,2-propilenglicol. En otra modalidad, una forma de dosis particular que comprende una formulación líquida de la presente invención comprende menos de 25 mg de 1 ,2-propilenglicol. En otra modalidad, una forma de dosis particular que comprende una formulación líquida de la presente invención comprende menos de 10 mg de 1 ,2-propilenglicol. En otra modalidad, una forma de dosis particular que comprende una formulación líquida de la presente invención comprende menos de 5 mg de 1 ,2- propilenglicol. En otra modalidad, una formulación líquida comprende un alcohol el cual es miscible con el aceite omega-3. A menos que se indique de otra manera, los reportes y discusiones en la presente invención sobre la solubilidad del fenofibrato en los solventes, mezclas, y las formulaciones líquidas de la invención se considera que están a 25 grados C. En otra modalidad, la presente invención provee un método para incrementar la solubilidad del fenofibrato en un aceite omega-3, que comprende añadir un alcohol a dicho aceite omega-3. En otra modalidad, la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida que comprende un aceite omega-3 y fenofibrato se incrementa en al menos 10.00 por ciento al incorporar al menos aproximadamente 5.00, 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen de un alcohol. En otra modalidad, la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida que comprende un aceite omega-3 y fenofibrato se incrementa en al menos 20.00 por ciento al incorporar al menos aproximadamente 5.00, 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen de un alcohol. En otra modalidad, la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida que comprende un aceite omega-3 y fenofibrato se incrementa en al menos 30.00 por ciento al incorporar al menos aproximadamente 5.00, 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen de un alcohol. En otra modalidad, la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida que comprende un aceite omega-3 y fenofibrato se incrementa en al menos 40.00 por ciento al incorporar al menos aproximadamente 5.00, 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen de un alcohol. En otra modalidad, la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida que comprende un aceite omega-3 y fenofibrato se incrementa en al menos 50.00 por ciento al incorporar al menos aproximadamente 5.00, 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen de un alcohol. En otra modalidad, la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida que comprende un aceite omega-3 y fenofibrato se incrementa en al menos 60.00 por ciento al incorporar al menos aproximadamente 5.00, 10.00, 15.00, 20.00, 25.00, 30.00, 35.00, o 40.00 por ciento en volumen de un alcohol. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 10 por ciento en peso de un alcohol. Por ejemplo, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 por ciento en peso de un alcohol. En otra modalidad, una formulación líquida comprende un aceite omega-3, fenofibrato, y una cantidad de alcohol adecuada para incrementar la solubilidad de dicho fenofibrato en al menos aproximadamente 2.50 por ciento, 5.00 por ciento, 10.00 por ciento, 15.00 por ciento, 20.00 por ciento, 25.00 por ciento, 30.00 por ciento, 35.00 por ciento, 40.00 por ciento, 45.00 por ciento, 50.00 por ciento, 55.00 por ciento, o 60.00 por ciento mayor que la misma formulación sin alcohol.

También se ha descubierto, de manera sorprendente, que una forma particular (componente) de un aceite omega-3 es superior en la solubilización del fenofibrato. Los esteres del aceite omega-3 han mostrado un mayor poder de solubilización que otras formas de omega-3, tales como triglicéridos. Como se muestra en la ejemplificación, los omega-3 alquil esteres han mostrado una mayor solubilidad del fenofibrato. El empleo tanto de omega-3 alquil esteres como de un alcohol en una formulación líquida de la presente invención han mostrado mejorías inesperadamente grandes en la solubilidad del fenofibrato. La cantidad total de EPA y DHA es un factor que influye sobre la solubilidad de fenofibrato. Un incremento en la cantidad de EPA y DHA en una formulación líquida resulta en un incremento en la solubilidad del fenofibrato. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, o 90.00% en peso de un aceite omega-3 éster y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, o 110 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, o 90.00% en peso de un aceite omega-3 éster y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 , 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, o 120 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, o 90.00% en peso de un aceite omega-3 éster y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 110, 111 , 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, o 120 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso del alcohol de Ci a C4, y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, o 170 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, o 90.00% en peso de un aceite omega-3 éster y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 100 a 110 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, o 90.00% en peso de un aceite omega-3 éster y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 100 a 120 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, o 90.00% en peso de un aceite omega-3 éster y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 110 a 120 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C4, y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 100 a 170 mg/mL a 25 grados C.

En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de C-i a C4, y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 120 a 170 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de C-i a C4, y una solubilidad del fenofibrato de aproximadamente 130 a 170 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C , y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 100 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C , y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 110 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C4, y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 120 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C , y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 130 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de C-i a C , y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 140 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C , y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 150 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69:00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C , y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 160 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de Ci a C4, y una solubilidad del fenofibrato de al menos aproximadamente 170 mg/mL a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 25.00, 26.00, 27.00, 28.00, 29.00, 30.00, 31.00, 32.00, 33.00, 34.00, 35.00, 36.00, 37.00, 38.00, 39.00, 40.00, 41.00, 42.00, 43.00, 44.00, 45.00, 46.00, 47.00, 48.00, 49.00, 50.00, 51.00, 52.00, 53.00, 54.00, 55.00, 56.00, 57.00, 58.00, 59.00, 60.00, 61.00, 62.00, 63.00, 64.00, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, 90.00, 91.00, 92.00, 93.00, 94.00, o 95.00 por ciento en peso de un aceite omega-3 éster, al menos aproximadamente 0.01 , 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, OJO, 0.80, 0.90, 1.00, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 25.00, o 30.00 por ciento en peso de alcohol, y al menos aproximadamente 1.00, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00 por ciento en peso de fenofibrato. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende al menos aproximadamente 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, 25.00, 26.00, 27.00, 28.00, 29.00, 30.00, 31.00, 32.00, 33.00, 34.00, 35.00, 36.00, 37.00, 38.00, 39.00, 40.00, 41.00, 42.00, 43.00, 44.00, 45.00, 46.00, 47.00, 48.00, 49.00, 50.00, 51.00, 52.00, 53.00, 54.00, 55.00, 56.00, 57.00, 58.00, 59.00, 60.00, 61.00, 62.00, 63.00, 64.00, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, 90.00, 91.00, 92.00, 93.00, 94.00, o 95.00 por ciento en peso de un aceite omega-3 éster, menos de aproximadamente 30.00, 25.00, 20.00, 15.00, 10.00, 5.00, o 2.50 por ciento en peso de alcohol, y al menos aproximadamente 1.00, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00 por ciento en peso de fenofibrato. En otra modalidad, un triglicérido de cadena media tal como un triglicérido caprílico/cáprico (por ejemplo, Neobee® M5 Stepan Company) o un mono-diglicérido de cadena media tal como mono-diglicérido caprílico/cáprico (por ejemplo, Capmul® MCM, Abitec Corporation) se puede incluir en una formulación de la invención para facilitar la digestión de la formulación o para reducir el efecto de la comida. En otra modalidad, un agente tensioactívo se puede incluir en una formulación de la invención para facilitar la digestión de la formulación o para reducir el efecto de la comida. Una formulación líquida que contiene un agente tensioactivo o medicamento de la invención comprende una mezcla de fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y, opcionalmente, un alcohol de Ci a C , en donde: (a) la formulación comprende (i) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato (ii) aproximadamente 55.00, 56.00, 57.00, 58.00, 59.00, 60.00, 61.00, 62.00, 63.00, 64.00, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster (iii) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, o 25.00% en peso de un agente tensioactivo, y, opcionalmente, (¡v) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de un alcohol de C-i a C ; y (b) la solubilidad del fenofibrato en el vehículo es de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, o 300 miligramos por mililitro a 25 grados C.

En otra modalidad, la formulación líquida que contiene agente tensioactivo o medicamento de la invención comprende un alcohol de Ci a C4, tal como etanol. En una modalidad alternativa, el agente tensioactivo incrementa la biodisponibilidad de la formulación no acuosa en el estado de ayuno cuando se compara con la formulación no acuosa sin agente tensioactivo. Una formulación líquida que contiene agente tensioactivo o medicamento de la invención comprende una mezcla de fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y, opcionalmente, un alcohol de Ci a C4, en donde: (a) la formulación comprende (i) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato (¡i) aproximadamente 55.00, 56.00, 57.00, 58.00, 59.00, 60.00, 61.00, 62.00, 63.00, 64.00, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, o 80.00% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster (iii) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, 20.00, 21.00, 22.00, 23.00, 24.00, o 25.00% en peso de un agente tensioactivo, y, opcionalmente, (iv) aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de de un alcohol de Ci a C4.

En otra modalidad, la formulación líquida que contiene el agente tensioactivo o medicamento de la invención comprende un alcohol de C^ a C4, tal como etanol. En otra modalidad, el agente tensioactivo incrementa la solubilidad del fenofibrato en la formulación líquida no diluida. En otra modalidad, el agente tensioactivo incrementa la biodisponibilidad de la formulación no acuosa en el estado de ayuno cuando se compara con la formulación no acuosa sin el agente tensioactivo, y el agente tensioactivo incrementa la solubilidad del fenofibrato en la formulación líquida no diluida. En una modalidad de la invención, el agente tensioactivo está contenido dentro del material sólido de la cápsula (por ejemplo, dentro de la envoltura de gelatina o la cubierta de una gelcap). En dicha modalidad, se prohibe que el agente tensioactivo interactúe con el aceite omega-3, el fenofibrato, y cualesquiera otros contenidos hasta después de que la estructura de la cápsula sólida se empieza a disolver (por ejemplo, ¡n vivo o en un ambiente acuoso). En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 50.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 40.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad de, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 30.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 25.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 20.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 15.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 10.00 por ciento de la formulación total. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual menor de aproximadamente 5.00 por ciento de la formulación total. Una formulación que contiene una alta concentración de agente tensioactivo, de conformidad con la presente invención, es uno que tiene al menos 30.00, 35.00, 40.00, 45.00, o 50.00 por ciento en peso de uno o más agentes tensioactivos. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención que comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual de aproximadamente 25.00 o menor, tiene una solubilidad de fenofibrato igual a o mayor a aquella de las formulaciones que contienen altas concentraciones de agente tensioactivo. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención que comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual de aproximadamente 20.00 o menor, tiene una solubilidad de fenofibrato igual a o mayor a aquella de las formulaciones que contienen altas concentraciones de agente tensioactivo. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención que comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual de aproximadamente 15.00 o menor, tiene una solubilidad de fenofibrato igual a o mayor de aquella de las formulaciones que contienen altas concentraciones de agente tensioactivo. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención que comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual de aproximadamente 10.00 o menor, tiene una solubilidad de fenofibrato igual a o mayor a aquella de las formulaciones que contienen altas concentraciones de agente tensioactivo. En otra modalidad, una formulación líquida de conformidad con la presente invención que comprende un agente tensioactivo con un peso porcentual de aproximadamente 5.00 o menor, tiene una solubilidad de fenofibrato igual a o mayor de aquella de las formulaciones que contienen altas concentraciones de agente tensioactivo. El AUC es el área bajo la gráfica de la concentración plasmática del fármaco (no logaritmo de la concentración) en contra del tiempo después de la administración del fármaco. El área se determina convenientemente mediante la "regla trapezoidal": los puntos de datos se conectan por segmentos en línea recta, las perpendiculares se erigen a partir de la abscisa a cada punto de datos, y se calcula la suma de las áreas de los triángulos y trapezoides así elaborados. Cuando la última concentración medida (Cn, en el tiempo tn) no es cero, la AUC a partir de tn hasta un tiempo infinito se estima La AUC es de uso particular en la estimación de la biodisponibilidad de los fármacos, y al estimar la eliminación total de los fármacos (Clt). Después de las dosis intravenosas particulares, AUC = D/CIT, en donde D en la dosis, para sistemas con compartimento particular obedeciendo las cinéticas de eliminación de primer orden; alternativamente, AUC = C0/ke?, en donde ke? es la constante de velocidad de eliminación del fármaco. Con rutas diferentes a la intravenosa, AUC = F ' D/CIT, en donde F es la biodisponibilidad absoluta del fármaco. La AUC del fenofibrato se puede utilizar como un indicador de la biodisponibilidad relativa de una formulación líquida de la presente invención con respecto a una composición de referencia (por ejemplo, TRICOR®). En otra modalidad, la biodisponibilidad de una formulación líquida de la invención es al menos tan alta como aquella de la dosis de 160 mg de Tricor®. En una modalidad, una formulación líquida de la presente invención que tiene aproximadamente una dosis de 160 mg de fenofibrato por cápsula tiene una biodisponibilidad aproximadamente igual a o mayor que aquella de la dosis de 160 mg de Tricor®. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que tiene aproximadamente una dosis de 150 mg de fenofibrato por cápsula tiene una biodisponibilidad aproximadamente igual a aquella de la dosis de 160 mg de Tricor®. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que tiene aproximadamente una dosis de 145 mg de fenofibrato por cápsula tiene una biodisponibilidad aproximadamente igual a aquella de la dosis de 160 mg de Tricor®. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que tiene aproximadamente una dosis de 140 mg de fenofibrato por cápsula tiene una biodisponibilidad aproximadamente igual a aquella de la dosis de 160 mg de Trico-®. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que tiene aproximadamente una dosis de 130 mg de fenofibrato por cápsula tiene una biodisponibilidad aproximadamente igual a aquella de la dosis de 160 mg de Tricor®. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que tiene aproximadamente una dosis de 120 mg de fenofibrato por cápsula tiene una biodisponibilidad aproximadamente igual a aquella de la dosis de 160 mg de Tricor®. Una formulación particular de la invención comprende fenofibrato disuelto en un vehículo a una concentración de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 miligramos de fenofibrato por mililitro de formulación, en donde el vehículo consists de EPA y/o DHA etil esteres, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en volumen de etanol, y un triglicérido de cadena media, y en donde la composición de la formulación en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de EPA y/o DHA etil esteres, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso de etanol, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso del triglicérido de cadena media, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato. Otra formulación de la invención comprende fenofibrato disuelto en un vehículo a una concentración de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 miligramos de fenofibrato por mililitro de formulación, en donde el vehículo comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en volumen de omega-3 etil esteres, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en volumen de etanol, y en donde: (1 ) la composición de la formulación en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil esteres, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso de etanol, y aproximadamente 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato, y (2) la relación molar de las porciones no saturadas contenida con los omega-3 etil esteres con respecto a las moles totales de omega-3 etil éster es de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. Una forma de dosis en cápsula particular de la invención comprende fenofibrato disperso de manera relativamente uniforme en un vehículo a una concentración de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 miligramos de fenofibrato por mililitro de formulación, en donde el vehículo comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en volumen de un omega-3 etil éster, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en volumen de etanol, y en donde: (1 ) la composición de la formulación en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, o 15.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato, y (2) la relación molar de las porciones no saturadas contenidas con el omega-3 etil éster con respecto a las moles totales de omega-3 etil éster es de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. Otra forma de dosis en cápsula de la invención comprende fenofibrato disperso de manera relativamente uniforme en un vehículo a una concentración de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 miligramos de fenofibrato por mililitro de formulación, en donde el vehículo comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en volumen de EPA y/o DHA etil éster, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en volumen de etanol, y en donde la composición de la formulación en una base porcentual en peso es como sigue: aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de EPA y/o DHA etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, o 10.00% en peso de etanol, y aproximadamente 10, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato. En otra modalidad, una formulación líquida o medicamento de la presente invención que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato solubiliza completamente el fenofibrato a 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida o medicamento de la presente invención que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 70 mg/mL a aproximadamente 4 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 10 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 150 mg/mL a aproximadamente 22 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega- 3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 160 mg/mL a aproximadamente 25 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que comprende aproximadamente 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00% en peso de omega-3 etil éster, aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de etanol, y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 220 mg/mL a aproximadamente 33 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida o medicamento de la presente invención que comprende aproximadamente 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, 90.00, 91.00, 92.00, 93.00, 94.00, o 95.00% en peso de omega-3 etil éster y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00,10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 4 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que comprende aproximadamente 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, 90.00, 91.00, 92.00, 93.00, 94.00, o 95.00% en peso de omega-3 etil éster y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00,10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 22 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención que comprende aproximadamente 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, 85.00, 86.00, 87.00, 88.00, 89.00, 90.00, 91.00, 92.00, 93.00, 94.00, o 95.00% en peso de omega-3 etil éster y aproximadamente 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00,10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00, 15.00, 16.00, 17.00, 18.00, 19.00, o 20.00% en peso de fenofibrato tiene una solubilidad del fenofibrato mayor de o igual a aproximadamente 150 mg/mL a aproximadamente 33 grados C. En otra modalidad, un método para incrementar la solubilidad del fenofibrato en una formulación líquida o un medicamento que contiene un aceite omega-3 se provee mediante la adición de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 por ciento en volumen de un aceite basado en éster. En una modalidad específica, el aceite omega-3 existe como triglicéridos. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como mono-diglicéridos. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como ácidos libres. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como fosfolípidos. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como una mezcla de triglicéridos, mono-diglicéridos, y ácidos libres. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como una mezcla de triglicéridos y mono-diglicéridos. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como una mezcla de triglicéridos y ácidos libres. En otra modalidad específica, el aceite omega-3 existe como una mezcla de mono-diglicéridos y ácidos libres. En otra modalidad, una formulación líquida o medicamento de la presente invención se puede almacenar por hasta 8 semanas a aproximadamente 25 grados C sin degradación detectable del fenofibrato. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención se puede almacenar por hasta 12 semanas a aproximadamente 25 grados C sin degradación detectable del fenofibrato. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención se puede almacenar por hasta 16 semanas a aproximadamente 25 grados C sin degradación detectable de fenofibrato. En algunas formulaciones, es posible para el fenofibrato, o una porción del mismo, precipitar a partir de la solución durante el almacenamiento. Esto se puede ocasionar por, por ejemplo, una temperatura de almacenamiento significativamente por debajo de la temperatura ambiente. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención comprende adicionalmente núcleos de precipitación farmacéuticamente aceptables para promover la cristalización de múltiples cristales pequeños. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención se administra en cápsulas de gelatina de disolución lenta, de manera que se incrementa la duración de tiempo en el que dichas cápsulas permanecen intactas en el estómago del paciente. Por ejemplo, una cápsula de gelatina de disolución lenta puede tomar 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 minutos o más para abrirse in vivo. En otra modalidad, una formulación líquida comprende núcleos de precipitación farmacéuticamente aceptables y se administra en cápsulas de gelatina de disolución lenta. En otra modalidad, una formulación líquida comprende núcleos de precipitación farmacéuticamente aceptables y se administra en cápsulas de gelatina de disolución lenta de manera que se provea efectivamente fenofibrato completamente solubilizado después de la disolución de la cápsula in vivo. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofíbrato en solución a una temperatura de aproximadamente 22 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 18 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 12 grados C. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C y una concentración del fenofibrato de al menos 100 mg/mL. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C y una concentración del fenofibrato de al menos 110 mg/mL. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C y una concentración del fenofibrato de al menos 120 mg/mL. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C y una concentración del fenofibrato de al menos 130 mg/mL. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C y una concentración del fenofibrato de al menos 140 mg/mL. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a una temperatura de aproximadamente 15 grados C y una concentración del fenofibrato de al menos 150 mg/mL. En otra modalidad, una formulación líquida de la presente invención mantiene el fenofibrato en solución a partir de su elaboración inicial, a través del almacenamiento y manejo, hasta la administración. En otra modalidad, que provee un método para el tratamiento de un paciente que padece de hiperlipidemia. Este método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación líquida de la presente invención. En otra modalidad, el paciente es un humano. Las formulaciones líquidas de la presente invención se pueden preparar de conformidad con cualesquiera uno o más métodos disponibles en la técnica. Por ejemplo, en una modalidad que comprende aceite omega-3, fenofibrato, etanol, y uno o más agentes tensioactivos, cantidades apropiadas de dichos componentes de la formulación se pueden mezclar juntas a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada. En donde uno o más componentes de la formulación contienen un sólido el cual se precipita a partir de la solución (por ejemplo, un agente tensioactivo), tal como un componente se puede calentar y mezclar de manera que induzca la resolubilización antes de la combinación con los componentes remanentes de la formulación. Se ha recomendado una dosis diaria farmacéuticamente aceptables de aceite omega-3 o se ha considerado por varios grupos nacionales e internacionales incluyendo, pero no limitados a, the American Heart Association (AHA) y the International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids (ISSFAL). El cuadro 1 incluye cantidades de dosis diarias de omega-3, se consideran/recomiendan por varias organizaciones.

CUADRO 1 Dosis diaria de omega-3 En otra modalidad, la presente invención provee un polimorfo novedoso de fenofibrato. En otra modalidad, la presente invención provee un método para la elaboración de un polimorfo de fenofibrato, que comprende: (a) combinar fenofibrato con uno o más componentes de manera que se forma una solución de fenofibrato; (b) disminuir la temperatura de dicha solución; y (c) colectar un sólido precipitado. Las formulaciones líquidas de la invención pueden comprender cualquier polimorfo de fenofibrato o una mezcla de dos o más polimorfos de fenofibrato. Por ejemplo, una formulación líquida de la presente invención se puede preparar a partir del fenofibrato (forma I), fenofibrato (forma II), o una mezcla de las formas I y II. Las formas de dosis típicas de la invención comprenden de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, o una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, o una cantidad de 40 mg a 400 mg, o una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg de fenofibrato. Por ejemplo, se incluyen las formas de dosis que comprenden 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 mg de fenofibrato. Más específicamente, las dosis incluyen 50, 100, 145, 150, y 160 mg de fenofibrato. Las formulaciones líquidas de la presente invención, opcionalmente, se pueden administrar en cápsulas de gelatina suave. Dichas cápsulas de gelatina suave pueden ser de cualquier forma, por ejemplo, ovales u oblongas. El volumen de dichas cápsulas puede estar entre aproximadamente 0.5 mL y aproximadamente 1.5 mL. Por ejemplo, aproximadamente 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, OJO, 0J5, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.05, 1.10, 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, o 1.50 mL. En una modalidad, una dosis consiste de una cápsula particular. En otra modalidad, una dosis consiste de dos cápsulas. En otra modalidad, una dosis consiste de tres o más cápsulas. Opcionalmente, cada dosis puede estar empaquetada de manera individual en un empaque de burbujas. En otra modalidad, el material de gelatina suave es tanto químicamente como físicamente estable mientras está en contacto con una formulación líquida de la invención. En otra modalidad, el material de gelatina suave previene que el alcohol en la formulación líquida escape de la cápsula. En otra modalidad, el material de gelatina suave previene que una cantidad significativa del alcohol en la formulación líquida escape de la cápsula. Todos los intervalos anteriormente mencionados (por ejemplo, 65.00, 66.00, 67.00, 68.00, 69.00, 70.00, 71.00, 72.00, 73.00, 74.00, 75.00, 76.00, 77.00, 78.00, 79.00, 80.00, 81.00, 82.00, 83.00, 84.00, o 85.00) de identidad porcentual se deben considerar como que incluyen, y proveen descripción escrita y apoyan, cualquier porcentaje fraccional, en intervalos de 0.01 %. Generalmente se practica que el proceso para la preparación de las formulaciones incluye el uso de una purga de un gas inerte. Dichas gases inertes son por ejemplo, nitrógeno, argón, y los similares. Es deseable el uso de un aislante para mantener condiciones de baja concentración de oxígeno, pero no se requiere para el almacenamiento de la presente formulación. Estas y otras modalidades de la invención se ilustran adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales son ilustrativos y de ninguna manera son limitantes.

EJEMPLOS Materiales y métodos Difracción de energía de rayos X Todos los patrones de difracción de energía de rayos X se obtuvieron utilizando un difractómetro D/Max Rapid de rayos X (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, E.U.A.) equipado con una fuente de cobre (Cu/Ka1.5406A), etapa manual x-y, y colimador 0.3 mm. Una muestra se cargó dentro de un tubo capilar de cuarzo de 0.3 mm (Charles Supper Company, Natick, MA, E.U.A.) al seccionar el extremo cerrado del tubo y golpear el extremo pequeño abierto del tubo capilar en un lecho de la muestra en polvo o en el sedimento de una muestra de pasta aguada. El precipitado puede ser amorfo o cristalino. El tubo capilar cargado se montó en un sujetador que se colocó y se ajustó en la etapa x-y. Un difractograma se adquirió utilizando un software control (RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, versión 1.0.0 (© 1999 Rigaku Co.)) bajo condiciones ambientales a un ajuste de energía de 46 kV a 40 mA en el modo de transmisión, aunque oscilando aproximadamente el eje omega de 0-5 grados a 1 grado/segundo, y girando aproximadamente en el eje phi a 360 grados a 2 grados/segundo. El tiempo de exposición fue de 15 minutos a menos que se especifique de otra manera. El dífractograma obtenido se integró de 2-teta de 2-60 grados y chi (1 segmento) a partir de 0-36 grados a un tamaño de paso de 0.02 grados utilizando la utilidad cillnt en el software de exhibición rápida RINT (software de exhibición rápida RINT, versión 1.18 (Rigaku/MSC)) provisto por Rigaku con el aparato. El valor de las cuentas oscuras se estableció a 8 como para el sistema de calibración por Rigaku. No se utilizaron pruebas de normalización o omega, chi o phi para la integración. La intensidad relativa de los picos en un difractograma se determinó mediante comparación visual de los picos en el difractograma. A menos que se especifique de otra manera, el término fenofibrato se refiere a fenofibrato forma I en la ejemplificación.

Mediciones de solubilidad vía absorción ultravioleta (UV) Primero, se construyó una curva de calibración mediante la preparación de concentraciones conocidas de fenofibrato en etanol absoluto en matraces volumétricos. En cada concentración, se transfirieron 200 microlitros de la solución dentro de una placa de fondo claro de 96 pozos UV. La absorbancia de la muestra se midió a 280 nm (a menos que se mencione de otra manera) en un espectrofotómetro UV. Se encontró que la correlación de absorbancia contra concentración fue lineal a al menos 100 microgramos/mL. Para medir la concentración de fenofibrato en la muestra, se tomó una pequeña alícuota y se diluyó (típicamente 2000 veces) con etanol absoluto en un matraz volumétrico a una concentración final aproximada de menos de 100 microgramos/mL. Se mide la absorbancia a 280 nm (a menos que se mencione de otra manera) y se calcula la solubilidad basándose en la curva de calibración.

EJEMPLO 1 Solubilidad del fenofibrato en diferentes vehículos líquidos Las soluciones saturadas de fenofíbrato en diversos vehículos líquidos se prepararon en viales de vidrio de 1.5 mL mediante la adición paso a paso del fenofibrato en polvo a aproximadamente 0.5-1 mL del vehículo líquido. Si el polvo se disuelve completamente, se añade más fenofibrato hasta que se observa un exceso de polvo. Luego las muestras se agitaron durante toda la noche a una temperatura controlada de 25°C antes de filtrarse a través de un filtro de jeringa PVDF de 0.2 micrómetros. El filtrado se diluyó con n-heptano y se analizó vía CLAR en fase normal. El cuadro 2 resume la solubilidad del fenofibrato en diversos vehículos líquidos.

CUADRO 2 Solubilidad del fenofibrato en diversos vehículos líquidos * E463808 comprende 46 por ciento de EPA, 38 por ciento de DHA, y 8 por ciento de otros omega-3's como etil esteres (masa porcentual) ** E9501 EE comprende 95 por ciento de EPA, 1 por ciento de DHA, como etil esteres (masa porcentual) Basándose en los datos disponibles de la composición, el cuadro 3 a continuación compara la solubilidad del fenofibrato y el contenido de omega-3 en diferentes vehículos CUADRO 3 Solubilidad del fenofibrato y contenido de omeqa-3 (masa porcentual) en diversos vehículos * E463808 comprende 46 por ciento de EPA, 38 por ciento de DHA3 y 8 por ciento de otros omega-3 's (masa porcentual) como etil esteres ** E9501 EE comprende 95 por ciento de EPA, 1 por ciento de DHA (masa porcentual) como etil esteres Se cree que, entre otros factores, la solubilidad del fenofibrato en los aceites omega-3 también puede ser proporcional al número de enlaces dobles presentes en el vehículo. Utilizando los datos de la composición disponibles a partir de aceites omega-3 E463808 y E9501 EE, el cuadro 4 a continuación muestra las moles estimadas de enlaces dobles por gramo de vehículo y su solubilidad correspondiente de fenofibrato: CUADRO 4 Enlaces dobles estimados por gramo de vehículo La figura 1 muestra la solubilidad del fenofibrato en mezclas de E463808/etanol a 25 grados C. La figura 1 ilustra el efecto del contenido de etanol sobre la solubilidad del fenofibrato en E463808. El perfil de solubilidad muestra una mejoría en la solubilidad que no es evidente con una solubilidad máxima entre 10-40% de etanol (v/v). Es único observar este tipo de no linealida en sistemas no acuosos. El incremento en la solubilidad del fenofibrato en la presencia de etanol no se limitó solamente a E463808. Los incrementos significativos en la solubilidad también se observaron con otros aceites omega-3 tales como aquellos con relaciones EPA:DHA de 75:11 , 10:50, y 45:10. El aceite 75:11 comprende EPA y DHA en forma de etil éster a partir de los cuales los aceites 10:50 y 45:10 comprende EPA y DHA en forma de triglicérido.

EJEMPLO 2 Solubilidad del fenofibrato en formulaciones basadas en E463808: dependencia de la temperatura Fue evidente que la solubilidad de las formulaciones del ejemplo 1 mostró una fuerte dependencia a la temperatura. El experimento de este ejemplo estudio este efecto con mayor detalle. Las muestras saturadas de fenofibrato se prepararon bajo tres temperaturas controladas: 4°C, 23°C3 y 33°C. Después de agitación durante toda la noche e incubación, las muestras se filtraron utilizando un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros. El aparato de filtro se pre-incubó a la temperatura de la muestra antes de su uso. Los filtrados se diluyeron de manera adecuada y se analizaron vía CLAR en fase normal. Se midió la solubilidad del fenofibrato contra la temperatura en dos vehículos (100% de E463808, y 90:10 de E463808:etanol v/v) y se ilustran en la figura 2. La solubilidad del fenofibrato mostró una dependencia relativamente alta a la temperatura. La gráfica tipo de Van't Hoff se ¡lustró en la figura 3.

EJEMPLO 3 Suspensiones coloidales y polímeros no iónicos El objetivo del experimento de este ejemplo fue identificar los aditivos que podrían inducir la nucleación del cristal, lo cual podría resultar en cristales más pequeños de fenofibrato a partir de soluciones frías que podrían redisolver más rápidamente conforme se incrementa la temperatura. También fue un objetivo del experimento identificar aditivos que podrían prevenir que los cristales de fenofibrato se adhieran entre sí y por lo tanto se disminuye el área de superficie. Los polímeros iónicos de alto peso molecular pueden adsorberse sobre superficies de vidrio y proveen suficiente estabilidad en contra de la agregación o crecimiento excesivo. Los polímeros iónicos oralmente aceptables incluyen acetato de polivinilo ácido co-crotónico) (PVA), ftalato acetato de celulosa, Eudragit® L100 (polímero de metacrilato entérico), Eudragit® RS100 (polímero de metacrilato que se puede tragar), y Crospovidona (povidona entrecruzada) han sido utilizados extensivamente como materiales de revestimiento entérico. El Eudragit® L100 se utilizó para inducir la nucleación del cristal para crear cristales de fenofibrato más pequeños como sigue. Aproximadamente 50 microlitros de una solución de 10 mg/mL de Eudragit® L100 en etanol se combinaron con 450 microlitros de una solución de fenofibrato 180 mg/mL (calentada a 37 grados C) en 90:10 de E463808:etanol (v/v). La solución se mezcló de manera extensiva y se utilizó para rellenar cápsulas de gelatina tamaño 1. Las cápsulas se almacenaron en un vial de vidrio a temperatura ambiente. Después de la incubation por 24 horas, se observó un glóbulo semejante a gel brumoso, translúcido en la parte inferior de la cápsula. No se pudieron detectar cristales a simple vista. Sin embargo, después de 3-4 días, empezaron a crecer múltiples cristales grandes a partir de la parte interior del glóbulo semejante a gel. Los cristales que se encontraban dentro del glóbulo fueron de apariencia blanca, mientras que el glóbulo mismo era claro. La figura 4A ilustra la microscopía de luz polarizada del lóbulo semejante a gel. El glóbulo consistió de cristales de fenofibrato de aproximadamente 100 micrómetros dispersados entre cristales de tamaños de mieras en la matriz del polímero. La matriz de polímeros sola sin fenofibrato no muestra ninguna birefringencia, y el patrón PXRD indicó un material amorfo. Cuando se elevó la temperatura de la muestra a 45°C vía una etapa caliente para ayudar a facilitar la re-disolución de los cristales, se observó que los cristales más grandes se disolvían rápidamente, mientras que los cristales pequeños con tamaños de mieras permanecieron sin cambio. Como se ilustra en la figura 4B, el glóbulo se calentó a 45°C para facilitar la re-disolución de los cristales de fenofibrato. Los cristales más grandes se disolvieron rápidamente, mientras que las partículas pequeñas permanecieron sin cambio.

Una pequeña porción del fenofibrato en una formulación líquida se puede cristalizar después del almacenamiento. Sin embargo, la re- solubilización de la mayoría del fenofibrato cristalizado se logró vía la inducción del crecimiento de cristales más pequeños con el polímero Eudragit®.

La PXRD de las muestras de glóbulos de fenofibrato-Eudragit® L100 exhibió características identificadas que incluyen aquellas ilustradas en la figura 5A y listadas a continuación en el cuadro 5.

CUADRO 5 Datos de PXRD de glóbulos de fenofibrato-Eudraqit L100 Glóbulos de fenofibrato-Eudragit® L100 2-teta 9.43 11.89 14.35 16.17 16.61 19.27 22.19 28.57 El patrón de difracción ilustrado en la figura 5A y en el cuadro 5 anterior indica una gran cantidad de material amorfo, el cual probablemente comprende la matriz de polímero Eudragit® L100 con cierto contenido de cristales. La figura 5C muestra el dífractograma PXRD marcado de los datos del glóbulo mostrado en la figura 5A.

Las muestras de cristales grandes de fenofibrato encontrados dentro de los glóbulos de fenofibrato-Eudragit® L100 se analizaron mediante PXRD. Las muestras exhibieron patrón de difracción por energía de rayos X con características de identificación que incluyen aquellas ilustradas en la figura 5B y listadas a continuación en el cuadro 6. La figura 5D muestra el difractograma PXRD marcado del cristal grande tomado a partir de los datos del glóbulo mostrado en la figura 5B.

CUADRO 6 Datos del PXRD del cristal grande de fenofibrato a partir de los glóbulos de fenofibrato-Eudragit L100 Cristales a partir de glóbulos de fenofibrato-Eudragit®L100 2-teta 1 1.25 11.88 12.60 14.35 16.20 19.17 20.74 22.19 23.09 El cuadro 7 y la figura 5E muestran datos de PXRD comparativos del fenofibrato (forma I) en polvo.

CUADRO 7 Datos de PXRD de fenofibrato Fenofibrato 2-teta 11.25 11.87 12.57 14.35 16.15 19.21 20.79 22.17 23.07 EJEMPLO 4 Experimento de disolución cuantitativa in vitro Las formulaciones líquidas de la invención que comprenden fenofibrato se dispersaron en diversos medios a 37°C para determinar las características de disolución cualitativa in vitro de las formulaciones.

El ajuste experimental consistió de un vial de 20 mL de muestra en un baño con agua a una temperatura constante de 37°C. El vial de la muestra contiene 15 mL del medio acuoso deseado: agua, SGF (fluido gástrico simulado), FaSSIF (fluido intestinal simulado del estado en ayuno), o FeSSIF (fluido intestinal simulado del estado de ayuno), y una barra magnética para agitación. FeSSIF consiste esencialmente de 0.87 g de ácido acético, 0.81 g de taurocolato de sodio, 0.295 g de lecitina, 1.187 g de cloruro de sodio, con un pH ajustado a 5.0 con hidróxído de sodio y se diluyó a 100 mL con agua deionizada. FaSSIF consiste esencialmente de 0.395 g de NaH2PO , 0.161 g de taurocolato de sodio, 0.059 g de lecitina, 0.619 g de cloruro de sodio, con un pH ajustado a 6.5 con hidróxido de sodio y se diluyó a 100 mL con agua deionizada. SGF consiste esencialmente de 1.0 g de Tritón X100, 2.0 g de cloruro de sodio, con un pH ajustado a 2.0 con HCl 1 M, y se disolvió en 1000 mL de agua destilada. Se añadió una alícuota de 150 microlitros de la formulación deseada al vial y se agitó suavemente. Los viales se removieron brevemente a intervalos de cierto tiempo y se fotografiaron. Las formulaciones 1-3 se sometieron a este procedimiento y se observaron los resultados mencionados a continuación.

Formulación 1 Una alícuota de 150 microlitros de una mezcla 90:10 (volumen/volumen) de E463808 y etanol se mezcló con fenofibrato en los porcentajes en peso y cantidades establecidas en el cuadro 8 a continuación.

CUADRO 8 Composición de la formulación 1 Las siguientes observaciones se realizaron con respecto a la formulación 1. La solubilidad de fenofibrato en la formulación fue de 152 mg/mL a 25°C. La solubilidad de la formulación en FaSSIF fue de 140 mg/ml. La formulación no se emulsificó después de 60 minutos y la formulación permaneció como un aceite sobre la superficie del medio acuoso. La formulación 1 no mostró ninguna emulsifícación en agua, SGF, y FeSSIF a 37°C. Una composición farmacéutica que comprende esta formulación se puede administrar de manera adecuada a un paciente que necesita de un efecto terapéutico.

Formulación 2 Una alícuota de 150 microlítros de una mezcla 80:10:10 (volumen/volumen) de E463808, etanol, y vehículo Labrafac® CC (Gattefossé) triglicérido de cadena media (Cß-C-io) se mezcló con fenofibrato en los porcentajes en peso y las cantidades se establecen en el cuadro 9 a continuación.

CUADRO 9 Composición de la formulación 2 Las siguientes observaciones se realizaron con respecto a la formulación 2. La solubilidad del fenofibrato en la formulación fue de 137 mg/mL a 25°C. La formulación no exhibió emulsificación después de 60 minutos y la formulación permaneció como un aceite sobre la superficie del medio acuoso. La formulación 2 no mostró ninguna emulsificación en agua, SGF, y FeSSIF a 37°C. Una composición farmacéutica que comprende esta formulación se puede administrar de manera adecuada a un paciente que necesite de un efecto terapéutico.

Formulación 3 Una alícuota de 150 microlitros de una mezcla 70:20:10 (volumen/volumen) de E463808, etanol, y Cremophor® EL (BASF) solubilizante no ¡ónico que contiene glicerol políetilen glicolricinoleato y un emulsificante se mezcló con fenofibrato en los porcentajes en peso y cantidades establecidas en el cuadro 10 a continuación.

CUADRO 10 Composición de la formulación 3 Las siguientes observaciones se realizaron con respecto a la formulación 3. La solubilidad de la formulación en agua fue de 140 mg/ml. Inicialmente, la formulación aparece como una solución del fluido claro la cual flota sobre la superficie del medio. Después de cinco minutos, se había emulsificado la mayoría de la formulación. Se presentó una gran distribución de gotitas que tienen un tamaño promedio de alrededor de 300 nm. Una composición farmacéutica que comprende esta formulación se puede administrar de manera adecuada con o sin alimentos.

EJEMPLO 5 Estudio de digestión de lípido in vitro Se evaluaron las propiedades de una formulación que comprende fenofibrato bajo condiciones las cuales estimularon la digestión de lípido in vivo. La formulación consistió de entre aproximadamente 82-86 mg/mL de fenofibrato disuelto en E463808.

Método: Sujeto a las variaciones mencionadas en la presente invención, los protocolos descritos en Sek et. al. (J. Pharm. Bíomed. Anal. 25 (2001 ) 651-661 ) se aplicaron en el experimento de este ejemplo. Brevemente, el experimento de digestión se condujo en un vial de vidrio de 30 mL. Se utilizó un baño con agua para mantener la temperatura de la muestra a 37°C. Una sonda de pH midió el pH de la muestra, y se utilizó un titulador manual rellenado con hidróxido de sodio 0.2 M para mantener el pH de la muestra a 7.5. Inicialmente el vial se rellenó con 20 mL de regulador de pH para digestión. Luego se añadió la muestra, seguido por 1 mL de extracto pancreático. La digestión se dejó proceder por aproximadamente 60 minutos. Durante ese tiempo, se tomaron muestras de 1 mL a diversos puntos de tiempo (5, 10, 15, 30, 45, y 60 minutos) y se filtraron cuidadosamente con un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros para recolectar la fase acuosa. Luego las muestras se analizaron vía CLAR. Al término de la digestión, los contenidos del vial se transfirieron a un tubo de centrífuga de 15 mL y se centrifugaron a 5500 rpm por 35 minutos a 37°C para separar la mezcla de la muestra en 3 fases - aceite no digerido en la parte superior, la fase acuosa media, y la fase sólida inferior. Después de la centrifugación, la fase acuosa se aisló, filtro, y sometió para la determinación del contenido de fenofibrato vía CLAR. La fase sólida se extrajo con acetonitrilo para capturar cualquier fenofibrato precipitado y el fenofibrato capturado también se analizó mediante CLAR.

Resultados: Se observó que la mayoría del fenofibrato permaneció solubilizado en la fase oleosa en la formulación. Los inventores encontraron que se pudo lograr un incremento en el particionamiento del fármaco fuera de la fase oleosa y dentro de la fase oleosa mediante la mezcla de una pequeña cantidad de Neobee M5 o Capmul MCM sin precipitación significativa, como se ilustra en la figura 6. Además, se observó que las formulaciones con una mayor carga de fármaco incrementaron el particionamíento del fenofibrato~a partir del vehículo hacia la fase acuosa.

EJEMPLO 6 Estabilidad y compatibilidad del fenofibrato y E463808 El cuadro 11 a continuación establece las condiciones adicionales de muestras preparadas para estudios de estabilidad de fenofibrato en E463808 bajo diversas condiciones. En todos los casos, no se pudo detectar degradación del fenofibrato después de hasta ocho semanas de almacenamiento. Las muestras para estabilidad del fenofibrato junto con los placebos (por ejemplo, E463808 almacenado en la misma condición y por el mismo periodo de tiempo) se procesaron utilizando dos métodos separados de CLAR en gradiente. Los cromatogramas de cada muestra se superpusieron con aquellos del placebo correspondiente para detectar la presencia de cualesquiera picos no relacionados con E463808 y por lo tanto debido a la degradación del fenofibrato. Después del análisis de las muestras almacenadas bajo las condiciones descritas en el cuadro 11 por hasta 8 semanas, no se observó degradación.

CUADRO 11 Datos de degradación CLAR del fenofibrato EJEMPLO 7 Solubilidad del fenofibrato en mezclas de E463808-aditivo Se prepararon las soluciones saturadas del fenofibrato en E463808 y un segundo aditivo a una temperatura controlada de 25°C. Las muestras equilibradas se filtraron utilizando un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetross y se diluyeron para el ensayo. Las soluciones de fenofibrato y E463808 incluyeron aditivos seleccionados a partir de la lista que consiste de: Tween 85, Tween 80, Cremophor EL, Span 80, Span 85, y etanol. (Tween 85 también se conoce como polioxietilensorbitan trioleato, Tween 80 también se conoce como polioxietílensorbitan monooleato, Span 80 también se conoce como sorbitan monooleato, Span 85 también se conoce como sorbitan trioleato, y Cremophor EL también se conoce como polioxil aceite de ricino.) Se analizan las muestras de Span 80, Span 85, y Tween 85 utilizando CLAR en fase normal. Cremophor EL, Tween 80, y replicados de las muestras de Tween 85 se analizaron utilizando mediciones UV a 285 nm. La última serie de muestras requirió análisis UV debido a su falta de miscibilidad con la fase móvil (heptano). La figura 7 ilustra la solubilidad de fenofibrato en mezclas de E463808-aditivo (% v/v) a 25°C. E463808 fue inmiscible con Cremophor® EL (con Cremophor® EL a menos de aproximadamente 50% v/v), y tal vez el Span 80® (Span 80® mismo tiene una apariencia brumoso). La adición de 9-10% v/v de etanol resultó en mezclas miscibles. Se observó una ligera mejoría en la solubilidad del fenofibrato a aproximadamente 10% v/v del aditivo con agentes tensioactivos que contienen PEG tales como Tween 85®, Tween 80® y Cremopho?®EL. La combinación de E463808 con más agentes tensioactivos hidrófobos (Spans) disminuyó la solubilidad del fenofibrato (la marca Span® tiene el mismo número de grupos hidroxilo que los Tweens (3) pero son similares en tamaño). Sin embargo, el grado de solubilidad incrementada fue mucho más evidente en las mezclas de E463808/etanol. Basándose en estos datos, parece que la inclusión de aproximadamente 10% v/v de etanol no solamente ayuda a incrementar la solubilidad del fenofibrato, sino que también crea formulaciones miscibles de E463808 y ciertos agente tensioactivos.

La figura 7 muestra una mejoría en la solubilidad del fenofibrato en E463808 con etanol (aproximadamente 170 mg/mL a 20% de etanol v/v) que es mucho mayor que la mejoría de la solubilidad del fenofibrato en E463808 con cualquier agente tensioactivo (aproximadamente 120 mg/mL a 20% de agente tensioactivo v/v). Debido a esto, las formulaciones líquidas de la invención comprenden un alcohol para facilitar dosis mayores de fenofibrato. Los agentes tensioactivos se pueden añadir a formulaciones líquidas con el objeto de incrementar la biodisponibilidad in vivo en el estado en ayuno, pero no provee una energía de solubilización adecuada para incrementar significativamente la dosis del fenofibrato.

EJEMPLO 8 Solubilidad del fenofibrato en eguilibrio en combinaciones de E463808/etanol/agente tensioactivo Los cuadros 12 y 13 muestran la solubilidad del fenofibrato en diversas formulaciones líquidas que comprenden E463808 a 25 grados C.

CUADRO 12 Solubilidad del fenofibrato a 25 grados C en formulaciones de E463808 con etanol y Tween 80 (v/v) Se alcanzó la mayor solubilidad (168.0 mg/mL) con una mezcla 0:20 de E463808:etanol.

CUADRO 13 Solubilidad del fenofibrato a 25 grados C en formulaciones de E463808 con etanol y Cremophor EL (v/v) EJEMPLO 9 Solubilidad del fenofibrato en equilibrio en etil esteres contra triglicéridos El cuadro 14 muestra una comparación de la solubilidad del fenofibrato en etil esteres que se encuentra en correspondencia con los triglicéridos a 25 grados C. La polaridad y el número de enlaces dobles C=C correlaciona con la solubilidad incrementada del fenofibrato. De manera importante, el fenofibrato muestra una mayor solubilidad de manera consistente en etil esteres en comparación con el triglicérido correspondiente.

CUADRO 14 Solubilidad del fenofibrato a 25 grados C en etil esteres y en triglicéridos EJEMPL0 10 Determinación del poder de solubilización incrementado con etanol y etil esteres Una solución saturada de fenofibrato (125.80 mg) en aceite de pescado TG361724 se preparó mediante la adición del aceite de pescado al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado estaba comprendido de triglicéridos. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol medíante un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en TG361724 puro se reporta a continuación en el cuadro 15. Una solución saturada de fenofibrato (145.47 mg) en una solución 90:10 en volumen de TG361724:etanol se preparó mediante la adición de la mezcla del aceite de pescado:etanol al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado estaba comprendido de triglicéridos. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad de fenofibrato en una mezcla de 90:10 de TG361724: etanol se reporta a continuación en el cuadro 15. Una solución saturada del fenofibrato (125.46 mg) en E351923 se preparó mediante la adición del aceite de pescado al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado estaba comprendido de etil esteres. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en E351923 puro se reporta a continuación en el cuadro 15. Una solución saturada del fenofibrato (201.74 mg) en una solución 90:10 en volumen de E351923:etanol se preparó medíante la adición de la mezcla del aceite de pescado:etanol al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado estaba comprendido de etil esteres. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en una mezcla 90:10 de E351923:etanol se reporta a continuación en el cuadro 15.

CUADRO 15 Solubilidad del fenofibrato en varias mezclas de aceite y aceite:hetanol a 25 grados C Una solución saturada de fenofibrato (130.9 mg) en E107104 se preparó mediante la adición del aceite de pescado al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado fue rico en DHA. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en E 107104 puro se reporta a continuación en el cuadro 16. Una solución saturada del fenofibrato (151.3 mg) en una solución 95:5 en volumen de E107104:etanol se preparó mediante la adición de la mezcla del aceite de pescado:etanol al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado fue rico en DHA. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad de fenofibrato en una mezcla 95:5 de E107104:etanol se reporta a continuación en el cuadro 16. Una solución saturada de fenofibrato (161.6 mg) en una solución 90:10 en volumen de E107104:etanol se preparó mediante la adición de una mezcla del aceite de pescado:etanol al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado fue rico en DHA. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en una mezcla 90:10 de E107104:etanol se reporta a continuación en el cuadro 16. Una solución saturada de fenofibrato (154.2 mg) en E970002 se preparó mediante la adición del aceite de pescado al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado fue rico en EPA. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en E970002 puro se reporta a continuación en el cuadro 16. Una solución saturada de fenofibrato (204.8 mg) en una solución 90:10 en volumen de E970002:etanol se preparó mediante la adición de la mezcla del aceite de pescado:etanol al fenofibrato hasta un volumen de 1 mL. El aceite de pescado fue rico en EPA. Se añadió una barra para agitación y el contenedor se sella con un doblez. El contenedor se colocó en un baño con agua a 25 grados C y se agitó durante toda la noche. Luego la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de PVDF de 0.2 micrómetros, el líquido se recolectó y se diluyó en etanol por un factor de 2000. Se utilizó un espectrofotómetro UV (285 nm) para medir la concentración del fenofibrato. La solubilidad del fenofibrato en una mezcla 90:10 de E970002:etanol se reporta a continuación en el cuadro 16.

CUADRO 16 Solubilidad del fenofibrato en varios aceites ricos en EPA y DHA y mezclas de aceite:hetanol a 25 grados C El cuadro 15 muestra una solubilidad incrementada del fenofibrato en aceites omega-3 cuando se añade etanol a la formulación. Aunque este incremento se observa en los aceites basados en omega-3 triglicérido así como en los aceites basados en omega-3 etil éster, son solamente los aceites basados en etil éster omega-3 que proveen la solubilidad del fenofibrato a y por arriba de 100 mg/mL los cuales son necesarios para las formulaciones líquidas de la presente invención. El cuadro 16 muestra un incremento similar en la solubilidad del fenofibrato con la adición de etanol. También, los aceites omega-3 con un alto contenido de DHA y los aceites omega-3 con un alto contenido de EPA proveen ambos un poder de solubilización similar. Basándose en los datos anteriormente mencionados, la relación de EPA:DHA no parece ser una variable crítica para el poder de solubilización incrementado del fenofibrato en aceite omega-3.

EJEMPLO 11 Polimorfo de fenofibrato (forma II) En un vial de vidrio de 5 mL, se dispersaron 500.3 mg de Gelucire® 44/14 y 500.3 mg de poloxámero 407 y se mezclaron continuamente con una barra magnética para agitación. La mezcla se calentó en un baño con agua a 85 grados C hasta que todos los componentes estaban fundidos. Se añadieron lentamente 670.1 mg de fenofibrato y se mezclaron por 20 minutos adicionales. La temperatura se redujo a 70 grados C y se mezcló por otros 20 minutos. Se recolectaron 50 microlitros de esta muestra y se colocaron dentro de un vial de vidrio que había sido preparado a 70 grados C. El vial de vidrio se enfrió inmediatamente al colocarlo dentro de un baño de acetona/hielo seco y luego se colocó a 4 grados C. Se formó un sólido y se recolectó para análisis de PXRD. Se determinó que el sólido era un polimorfo de fenofibrato (forma II). El difractograma PXRD para el polimorfo de fenofibrato (forma II) se muestra en la figura 8. El polimorfo de fenofibrato (forma II) se puede caracterizar por cualquier uno, cualesquiera dos, cualesquiera tres, cualesquiera cuatro, cualesquiera cinco, o más de los picos en la figura 8 incluyendo, pero no límitandos a, 11.85, 12.51 , 13.99, 15.43, 17.17, 18.47, 19.13, 21.39, 22.25, 23.41 , 25.03, 26.13, y 27.17 grados 2-teta (Rigaku, datos como se recolectaron).

El polimorfo de fenofibrato (forma II) también se preparó en Gelucire(R) 44/14 puro y en poloxámero 407 puro.

EJEMPLO 12 Formulación de fenofibrato Una formulación se prepara y se describe en el cuadro 17, a continuación. El fenofibrato fue completamente soluble en la formulación. Se determinó que la solubilidad del fenofibrato era 87.9 mg/mL (+/- ~5 mg/mL) a 25 grados C vía el método de absorción UV previamente descrito.

CUADRO 17 Formulación de fenofibrato volumen pesado EJEMPLO 13 Análisis farmacocinético de ácido fenofíbrico en humanos Las farmacocinéticas del ácido fenofíbrico se evaluaron en humanos. 18 sujetos sanos (macho y hembra) se seleccionaron para este estudio. El diseño del estudio fue de una dosis particular, 3 tratamientos, y 3 secuencias, 3 periodos de cruce con un intervalo de eliminación de al menos una semana entre cada período. Un número igual de sujetos (por ejemplo seis) se asignó al azar a cada una de las 3 secuencias. Después de un ayuno durante toda la noche de al menos 10 horas, a los sujetos se les proporcionó una dosis particular de los siguientes tratamientos prueba o de referencia con 240 mL de agua: 1. fenofibrato/omega-3, cápsula de 160 mg después de un desayuno estándar; 2. fenofibrato/omega-3, cápsula de 160 mg después de un ayuno durante toda la noche; y 3. Tricor®, tableta de 160 mg después de un desayuno estándar; en donde la formulación de fenofibrato/omega-3 administrada comprende los componentes y cantidades mostradas en el cuadro 18.

CUADRO 18 Formulación de fenofibrato/omega-3 administrada a los humanos Las muestras de sangre venosa se recolectaron pre-dosis (0 horas) y 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14, 24, 34, 48 y 72 horas post-dosis. El plasma a partir de las muestras de sangre recolectadas se separó de manera adecuada y se congelaron hasta que se ensayaron utilizando un ensayo validado para ácido fenofíbrico en plasma de humano con un límite de cuantificación menor de 20.1 ng/mL. Las medidas farmacocinéticas, incluyendo AUC0-t, AUC0-inf. Cmax, Tmax y t 2 se calcularon a partir de los datos individuales de tiempo concentración para el ácido fenofíbrico utilizando un software PhAST (Phoenix international). El análisis de varianza (ANOVA) se llevó a cabo para los datos logarítmicos transformados de AUC0-t, AUC0-¡nf, y Cmax. En el cuadro 19 a continuación, "Cma?" es la concentración máxima en plasma sanguíneo, "AUCo-t" es el área bajo la curva a partir del punto de tiempo 0 a 72 horas post-dosis, "AUCo-¡nf" es el área bajo la curva extrapolada, "t?/2" es la cantidad de tiempo para que el nivel plasmático en sangre disminuya a la mitad del nivel Cmax iniciando en la administración, "Tma?" es el tiempo de la concentración máxima en plasma sanguíneo a partir de la administración, y "F" es la biodisponíbilidad porcentual.

CUADRO 19 Resumen de los parámetros farmacocinéticos promedio (SD) del ácido fenofíbrico en humanos siguiendo a la administración oral de dos formulaciones de fenofibrato co a: Diferencia estadísticamente significativa (p<0.05) en comparación con Tricor® La figura 9 muestra una gráfica semi-logarítmica de la concentración media en plasma del ácido fenofíbrico en humanos después de la administración oral de dos formulaciones de fenofibrato.

EJEMPLO 14 Solubilidad del fenofibrato en diversos aceites a 15 grados C El cuadro 20 muestra la solubilidad del fenofibrato medida a 15 grados C en varios aceites y en varias mezclas de aceite/etanol.

CUADRO 20 Solubilidad del fenofibrato en varios vehículos a 15 grados C En el cuadro anteriormente mencionado y a lo largo de la descripción, Captex® 200 también se conoce como propilenglicol dicaprilato/dícaprato, Myvacet® 9-45K también se conoce como monoglicéridos acetilados, Crodamol EO también se conoce como etil oleato, Capmul® MCM también se conoce como glicéridos cápricoa/caprílicoa, Peceol también se conoce como glícerol oleato, Epax® 451 OTG es un concentrado que contiene 45 por ciento de EPA y 10 por ciento de DHA (triglicéridos), Epax® 1 Q50TG es un concentrado que contiene 10 por ciento de EPA y 50 por ciento de DHA (triglicéridos), y Eumulgin® 05 también se conoce como oleil cetil alcohol etocilado.

EJEMPLO 15 Solubilidad del fenofibrato como una función de la concentración del etanol La solubilidad del fenofibrato se estudió en dos formulaciones que contienen agente tensioactivo como una función de la concentración del etanol. La formulación uno comprende E681010:etanol:Cremophor EL:Span 20, en donde el peso porcentual de Cremophor EL y Span 20 se mantuvieron cada uno a 10 por ciento, (por ejemplo, las muestras contenían componentes con relaciones en peso de 80:0:10:10, 75:5:10:10, 70:10:10:10, 65:15: 10:10, 60:20:10:10, 55:25:10:10, y 50:30:10:10.) Nótese que el Span 20 también se conoce como sorbitan monolaurato. La formulación dos contenía E681010:etanol:TPGS, en donde el peso porcentual de TPGS se mantuvo a 20 por ciento, (por ejemplo, las muestras contenían componentes con relaciones en peso de 70:10:20, 65:15:20, 60:20:20, 55:25:20, y 50:30:20.) Nótese que el TPGS también se conoce como d-alfa-tocoferil polietilen glicol 1000 succinato. La figura 10 muestra los datos a partir de 0 por ciento a 30 por ciento de etanol en peso.

EJEMPLO 16 Solubilidad del fenofibrato como una función de la temperatura Los componentes de la formulación se pesaron y se mezclaron para formar soluciones homogéneas. Se añadió un exceso de fenofibrato a 1 mL de la formulación premezclada dentro de viales de 10 mL. Se añadió una barra para agitación y los viales se sellan con un doblez. Las formulaciones se incubaron a temperaturas fijas (por ejemplo, 15, 25, 32°C) utilizando un baño con agua en circulación por 24 a 72 horas bajo mezclado constante. En la post incubación, se filtró 1 mL de cada mezcla vía jeringa con un tamaño de poro de 0.45 micrómetros, 13 mm, filtro PTFE. Se recolectaron 50 a 100 microlitros de la solución filtrada y se diluyeron 1000 veces en un matraz volumétrico con 30/70 v/v de acetonitrilo-agua. Las muestras diluidas se analizaron para contenido de fenofibrato utilizando CLAR con detección UV. La figura 11 muestra la dependencia a la temperatura de la solubilidad del fenofibrato para tres diferentes formulaciones. La primera formulación comprende E681010:etanol:Cremophor EL:Span 20 en una relación de 65:15:10:10. La segunda formulación comprende E681010:etanol:TPGS:Labrafil M2125 en una relación de 65:15:15:5. La tercera formulación comprende E681010:etanol:TPGS en una relación de 65:15:20. Nótese que el Labrafil M2125 también se conoce como linoleoil polioxilglicéridos.

EJEMPLO 17 Caracterización de la conducta de emulsificación Las muestras filtradas a partir de los estudios de solubilidad también se utilizaron para caracterizar la conducta de emulsificación de varias formulaciones. El fenofibrato estaba saturado en estas muestras. En el estudio, se añadieron 64 microlitros de la formulación a una solución de 20 mL de cloruro de sodio 34.2 mM en agua deionizada. (Esto estimula la adición de 0.8 mL de la cápsula de gelatina a un volumen de fluido de 250 mL del estómago en reposo.) La solución de cloruro de sodio representa fluido gástrico simulado en la ausencia de un agente tensioactivo humectante. Las observaciones del proceso de emulsificación fueron: 1 ) grado de emulsificación (con el objeto de disminuir los grados): microemulsión, emulsión gruesa, emulsión parcial, emulsión escasa, o sin emulsión (ninguna); y 2) velocidad de dispersión:rápida o lenta.

El cuadro 21 muestra varias formulaciones de fenofibrato que contienen agente tensioactivo en E681010 y etanol con relaciones variables de aceite, etanol, y agente tensioactivo. Las mediciones de solubilidad descritas en el cuadro 21 se tomaron a 27 grados C. La clasificación de la emulsificación se completó a 37 grados C. Nota: Todos los reportes de peso porcentual en el cuadro 21 se redondearon hacia el número entero más cercano, y por lo tanto pueden incluir aproximaciones de hasta +/- 0.5 por ciento en peso.

CUADRO 21 Solubilidad del fenofibrato y datos de emulsificación CD EJEMPLO 18 Formulaciones de fenofibrato que contienen agente tensioactivo Se prepararon dos formulaciones para la administración de 145 mg de fenofibrato. La formulación A contenía 145 mg de fenofibrato en una cápsula de 800 microlitros (91 mg/mL de fenofibrato).

CUADRO 22 Formulación A La formulación B contenía 145 mg de fenofibrato en una cápsula de 650 microlitros (111 mg/mL de fenofibrato).

CUADRO 23 Formulación B También se prepararon dos formulaciones para la administración de 130 mg de fenofibrato. La formulación C contenía 130 mg de fenofibrato en una cápsula de 800 microlitros (81 mg/mL de fenofibrato).

CUADRO 24 Formulación C La formulación D contenía 130 mg de fenofibrato en una cápsula de 650 microlitros (100 mg/mL de fenofibrato).

CUADRO 25 Formulación D EJEMPLO 19 Caracterización de la estabilidad física del fenofibrato en diversos aceites a 15 grados C Las soluciones de fenofibrato se prepararon a una concentración de 65 mg/mL en aceite puro y mezclas de aceite y etanol a temperatura ambiente. Las soluciones se incubaron a 15 grados C y se observaron periódicamente para la precipitación del fenofibrato. El cuadro 26 muestra los resultados de la observación visual de muestras de aceite con 13 por ciento p/p de etanol después de 18 días a 15 grados C.

CUADRO 26 Estabilidad física del fenofibrato en mezclas de aceite y etanol El cuadro 27 muestra los resultados de la observación visual de muestras puras de aceite después de 18 días a 15 grados C.

CUADRO 27 Estabilidad física del fenofibrato en aceite puro *= Esta muestra no forma una solución de 65 mg/mL a temperatura ambiente. Como se sugiere en los datos anteriormente mencionados, parece que el etanol mejora la estabilidad física del fenofibrato solubilizado en algunos aceites.

EJEMPLO 20 Formulaciones de fenofibrato Las siguientes formulaciones comprenden fenofibrato en dosis de aproximadamente 145 mg, en donde se administran dos cápsulas por dosis. El cuadro 28 describe varias modalidades de formulaciones de fenofibrato que no contienen agente tensioactivo.

CUADRO 28 Formulaciones de fenofibrato sin agente tensioactivo El cuadro 29 describe varias modalidades de formulaciones de fenofibrato que contienen agente tensioactivo.

CUADRO 29 Formulaciones de fenofibrato gue comprenden agente tensioactivo El cuadro 30 describe una formulación de fenofibrato en donde la solubilidad del fenofibrato es de 106 mg/mL a 15 grados C. La concentración real del fenofibrato en la formulación es de 90.6 mg/mL. Una dosis particular de esta formulación (dos cápsulas) incluye 0.83 gramos del aceite omega-3. Esta formulación provee una emulsificación similar en comparación con aquella observada en una formulación similar con un mayor porcentaje de etanol (13.6 en peso porcentual).

CUADRO 30 Formulación de fenofibrato gue comprende agente tensioactivo EJEMPLO 21 Estudios de solubilidad a 4 y 15 grados C El cuadro 31 incluye los datos de solubilidad del fenofibrato de cuatro formulaciones líquidas a 4 y 15 grados C.

CUADRO 31 Solubilidad del fenofibrato en cuatro formulaciones a 4 y 15 grados C EJEMPLO 22 Caracterización de la estabilidad física El cuadro 32 incluye los tiempos de precipitación y de resolubilización para dos formulaciones de fenofibrato. Para este estudio, ambas formulaciones se incubaron a 4 grados C y se observaron para la precipitación del fenofibrato. Ambas formulaciones J y K precipitaron el fenofibrato después de 2 días. Después de dicha precipitación, las formulaciones se llevaron a temperatura ambiente y se observó la duración para la resolubilización. La formulación J tomó 2 días para resolubilizarse a temperatura ambiente mientras que la formulación K tomó al menos 7 días para resolubilizarse. Las formulaciones J y K también se incubaron a 15 grados C y no se precipitaron después de 14 días.

CUADRO 32 Estudio de estabilidad física del fenofibrato en dos formulaciones

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una formulación líquida que comprende fenofíbrato dísuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y un alcohol, en donde: la formulación comprende (i) aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de fenofibrato; (ii) aproximadamente 55% a aproximadamente 85% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster; (iii) aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de un alcohol; y (iv) aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de un agente tensioactivo. 2.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la solubilidad del fenofibrato en el vehículo es de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL. 3.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación comprende EPA y DHA en una cantidad la cual está entre aproximadamente 70 y aproximadamente 90 por ciento en peso. 4.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene una relación de EPA:DHA de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1 :1. 5.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el omega-3 éster o omega-3 alquil éster tiene una relación de EPA:DHA de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 5:1. 6.- Un método para incrementar la solubilidad de fenofibrato en un aceite omega-3, que comprende añadir un alcohol a dicho aceite omega-3. 7 '.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la solubilidad de fenofibrato se incrementa en al menos aproximadamente 50 por ciento. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el aceite omega-3 es un omega-3 etil éster. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el alcohol es etanol. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el alcohol comprende de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso de la formulación total. 11.- Una formulación líquida que comprende fenofibrato y aceite omega-3, en donde el aceite omega-3 es un omega-3 etil éster. 12.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la concentración del fenofibrato está entre aproximadamente 60 mg/mL y aproximadamente 170 mg/mL. 13.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la concentración del fenofibrato está entre aproximadamente 70 mg/mL y aproximadamente 140 mg/mL. 14.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la concentración del fenofibrato está entre aproximadamente 75 mg/mL y aproximadamente 100 mg/mL. 15.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque dicha formulación líquida es químicamente estable a aproximadamente 40 grados C por 8 semanas. 16.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque dicha formulación líquida es físicamente estable a aproximadamente 15 grados C por 2 semanas. 17.- Una formulación líquida que comprende fenofibrato, aceite omega-3, y etanol. 18.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el aceite omega-3 es un omega-3 etil éster. 19.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la concentración del fenofibrato está entre aproximadamente 60 mg/mL y aproximadamente 170 mg/mL. 20.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la concentración del fenofibrato está entre aproximadamente 70 mg/mL y aproximadamente 140 mg/mL. 21.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la concentración del fenofibrato está entre aproximadamente 75 mg/mL y aproximadamente 100 mg/mL. 22.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicha formulación líquida es químicamente estable a aproximadamente 40 grados C por 8 semanas. 23.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicha formulación líquida es físicamente estable a aproximadamente 15 grados C por 2 semanas. 24.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende un agente tensioactívo. 25.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque dicho agente tensioactivo comprende menos de aproximadamente 20% en peso de dicha formulación líquida. 26.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la formulación no contiene un agente tensioactivo. 27.- Una formulación líquida que comprende aproximadamente 55 a aproximadamente 85% en peso de un aceite omega-3 éster, aproximadamente 5 a 20% en peso de un alcohol de Ci a C , y una concentración de fenofibrato de aproximadamente 60 a 170 mg/mL a 25 grados C. 28.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la concentración de fenofibrato es de aproximadamente 60 a aproximadamente 120 mg/mL a 25 grados C. 29.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la concentración de fenofibrato es de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/mL a 25 grados C. 30.- Una formulación líquida que comprende aproximadamente 65 a 90% en peso de un aceite omega-3 éster y una concentración de fenofibrato de aproximadamente 100 a aproximadamente 140 mg/mL a 25 grados C. 31.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la concentración del fenofibrato de aproximadamente 100 a aproximadamente 120 mg/mL a 25 grados C. 32.- La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la concentración del fenofibrato es de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 mg/mL a 25 grados C. 33.- Un polimorfo del fenofibrato, en donde el polimorfo se caracteriza por un patrón de difracción por energía de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2-teta, en donde dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 12.51 , 15.43, y 19.13 grados. 34.- El polimorfo de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho polimorfo exhibe un patrón de difracción por energía de rayos X sustancíalmente como se muestra en la figura 8. 35.- Una formulación líquida que comprende fenofibrato disuelto en un vehículo que comprende un omega-3 éster o omega-3 alquil éster y un alcohol, en donde: (a) la formulación comprende (i) aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de fenofibrato (ii) aproximadamente 55% a aproximadamente 85% en peso de un omega-3 éster o omega-3 alquil éster, y (iii) aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de un alcohol; (b) la solubilidad del fenofibrato en el vehículo es de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL a 25 grados C; y (c) la formulación líquida no contiene un agente tensioactivo. 36.- El uso de una formulación líquida de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un paciente que padece de hiperlipidemia. 37.- El uso de una formulación líquida de la reivindicación 11 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un paciente que padece de hiperlipidemia.