BG107817A - Бензодиазепинови производни като gaba a рецепторни модулатори - Google Patents
Бензодиазепинови производни като gaba a рецепторни модулатори Download PDFInfo
- Publication number
- BG107817A BG107817A BG107817A BG10781703A BG107817A BG 107817 A BG107817 A BG 107817A BG 107817 A BG107817 A BG 107817A BG 10781703 A BG10781703 A BG 10781703A BG 107817 A BG107817 A BG 107817A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- triazolo
- imidazo
- benzodiazepine
- ethyl
- oxadiazol
- Prior art date
Links
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 title description 17
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 title description 17
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- -1 -SO2CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 146
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 108
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O Chemical compound C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 4
- NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=CC=C3 NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- RKJGFHGUMFXDDX-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CN=C3C(=CN21)C=CC=C3 Chemical compound N1N=CC2=CN=C3C(=CN21)C=CC=C3 RKJGFHGUMFXDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims description 3
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004503 1,2,3-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=NC=C1* 0.000 abstract 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=CNC2=C1 GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylazaniumyl]acetate Chemical compound COC1=CC=C(CNCC(O)=O)C(OC)=C1 AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetohydrazide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN=CN(C)C JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=COC(=O)N1 GUMZPHOQHLZJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1OC HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NN)=C1 XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(ON=1)=NC=1C1CC1 AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 5h-azulen-6-one Chemical compound C1=CC(=O)CC=C2C=CC=C21 ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C1 MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC=C1 ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGYPIGSWFPYDMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 JGYPIGSWFPYDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropyl-5h-1,2,4-oxadiazol-4-yl)methanamine Chemical compound NCN1CON=C1C1CC1 QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N=C(Cl)C1 FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2N=C(Cl)C1 GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C1 LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1 NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(Br)C=C3C(Cl)=NCC2=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004124 azulen-6-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RRUMLROPBAZIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dibromo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Br)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 RRUMLROPBAZIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKQABFGMDNHJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 CWKQABFGMDNHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMCLHHXSXIJYAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 VMCLHHXSXIJYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=CC=N1 SURVUDPNZQGEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFSMDZLNJRDNP-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)C=C1 XPFSMDZLNJRDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),4,6,9,11,13,15-heptaene Chemical class C=1N2C=NN=C2C2=CC=CC=C2N2CN=CC2=1 LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQDOYGGMLNUCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C(OC)=C1 ZIQDOYGGMLNUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)NN XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=C(C)NC2=C1 CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSJQOUEHHYKAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLSJQOUEHHYKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)(OC)OC NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C(Cl)C1 FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=C(Cl)C1 KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1CC1 GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZJBELWVJFYUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)CC1=CC=NC=C1 NZJBELWVJFYUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GTYZDORKFFSTLS-UHFFFAOYSA-N 2h-3,1-benzoxazine Chemical class C1=CC=CC2=NCOC=C21 GTYZDORKFFSTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFZALQDDSEJJF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C=3ON=C(N=3)C3CC3)=C2C1 CGFZALQDDSEJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKAEYHAAAUNSX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C=3ON=C(N=3)C3CC3)=C2C1 MGKAEYHAAAUNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCO ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)NC(=O)C2=C1 RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NCC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFJQFDXXJYMLD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2NC(=O)C1 FIFJQFDXXJYMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNEXPKRQROQPAP-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-8-propan-2-yl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1NCC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=C(C(C)C)C=C21 LNEXPKRQROQPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWAKJXFWINEIV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C1 ZOWAKJXFWINEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C#N)=C2C1 RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCKQRZBJRNIAZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NOC(=N1)N=C(N(C)C)C Chemical compound C1(CC1)C1=NOC(=N1)N=C(N(C)C)C BOCKQRZBJRNIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYQVJJCBASKQC-UHFFFAOYSA-N C1=NC(=C2CNCC3=C(N12)C=CC=C3)C#N Chemical compound C1=NC(=C2CNCC3=C(N12)C=CC=C3)C#N HIYQVJJCBASKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- FGJTVJHKCOEOKY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(oxadiazol-5-yl)ethanimidamide Chemical compound O1N=NC=C1CC(=N)N(C)C FGJTVJHKCOEOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYVVQWACMERMD-UHFFFAOYSA-N [3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-yl]hydrazine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(NN)=NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 BVYVVQWACMERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZBKOMHHNBFPS-UHFFFAOYSA-N azulene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=N)N)=CC=C21 VNZBKOMHHNBFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N azulene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C21 HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-8-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C=C2C2=O)C(C)C)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methoxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(OC)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNJJFCTTLDJPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC YNNJJFCTTLDJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHHPMNXLJQUOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 FZHHPMNXLJQUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVDXJJLINNBDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=3)C=1CNC(=O)C2=CC=3O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CUVDXJJLINNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(Br)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDRCNIDFRVPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 HJDRCNIDFRVPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-hydrazinyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(NN)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до субституирани имидазо[1,5-а][1,2,4]трийзоло[4,3-с1] [1,4]-бензодиазепинови производни със следващата формула:
в която
R1 е водород, халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси или нисш алкилтио;
Re- С(О)О-нисш алкил, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-З-ил или 1,2,4-оксадиазол-5ил, чийто пръстен може да бъде заместен с нисш алкил, трифлуорометил или циклоалкил;
R3 е водород, нисш алкил, -(СН2)п-циклоалкил, -(СН2)п-халоген, -(СН2)п-пиридин-4ил, или -(СН2)п-фенил, Където фенилният пръстен може да бъде субституиран с един или два заместители, избрани от групата, състояща се от нисш алкокси, халоген, -SO2CH3, фенил, OCF3, нитро, CF3, -NR2, или е -(СН2)п-индолил, евентуално субституиран с нисш алкил, или нисш алкокси, или е пиролидинил-5оксо, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2-, или (СН2)п-бензо[1,3]диоксол;
R е водород или нисш алкил; и η е 1,2, или 3;
и с техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, с изключение на следните съединения:
Етил 9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[3,4-d] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат,
10-(3-Циклопропил-1,2-4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазол[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-
d][l ,4]бензодиазепин,
Етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3<1][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат;
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,
Етил- 3 -хлоро-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,и
З-Хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин.
Етил-З-метил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат.
Предшестващо състояние на техниката
Горепосочените специфични имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепинови производни са били вече описани в литературата. (Heterocycles, Vol.
39, No.2,1994). Обаче в тази публикация се споменава, че тези съединения неочаквано са показали нисък афинитет към BzR (бензодиазепинови рецептори) и поради това не проявяват анксиолитична активност. Изненадващо беше намерено, че този клас от съединения показва висока активност и селективност към местата за свързване на GABA А а5 рецептора и могат да бъдат използвани За повишаване на сетивните способности или за лечение на заболявания на сетивната система като болест на Алцхаймер.
Рецепторите на главните инхибиторни невротрансмитори, гама- аминомаслена киселина (GABA) се разделят в два основни класа: (1) GABA А рецепторите, които са от семейството на надклас от йонни канали, препречени лигандно,и 2) GABA В рецептори, които са от семейството на рецептора с G-протеиново свързване.
Рецепторният комплекс на GABA А представлява хетеропентаметричен протеинов полимер, който е мембранно свързан и се състои главно от α, β и γ субединици. Понастоящем общият брой от 21 субединици на GABA А рецептора са били клонирани и секвенирани. Три вида субединици (α, β и γ) са необходими за конструирането на рекомбинантните GABA А рецептори, които най-близко имитират биохимичните, електрофизиологичните и фармакологични функции на природните GABA А рецептори, получени от мозъчни клетки на бозайник. Съществуват явни доказателства че мястото на свързване на бензодйазепин се намира межуду α и γ субединиците. Измежду рекомбинантните GABA А рецептори, α1β2γ2 имитира много ефекти на класическия тип-I BzR субтипове, докато α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 йонните канали са наречени тип-П на BzR (бензодиазепинови рецептори).
Установено е от McNamara и Skelton в Psychobiology, 21:101-108, че бензодиазепиновият обратен рецепторен агонист β-ССМ увеличава ориентирането в пространството във воден лабиринт на Morris. Обаче β-ССМ и другите обратни агонисти на конвенционалните бензодиазепинови рецепторни са проконвулсант или конвулсант, което възпрепятства тяхното използване като агенти, подобряващи сетивните способности при хора. Освен това тези съединения са неселективни с GABA А рецепторните субединици, докато GABA А а5 рецепторният пълен или частичен агонист, който е относително свободен от активност при местата за свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора, може да бъде използван за получаване на лекарствено средство, което е приложимо за повишаване на познавателните способности С намалена или без проконвулсантна активност. Също така е възможно да се използват GABA А а5 обратни агонисти, които не са свободни от активност на местата на свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора, но които са функционално селективни за субединиците, съдържащи а5. Все пак предпочитани са обратните агонисти, които са селективни за субединиците на GABA А α5 и са относително свободни от активност при местата на свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора.
Същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, получаването на тези съединения, лекарствени препарати, които ги съдържат и тяхното приготовляване, както и използването на гореспоменатите съединение за профилактика или лечение на заболявания, по-специално заболявания или смущения от вида, посочен по-горе, или за производството на съответните лекарствени форми.
Най-предпочитано използване съгласно настоящето изобретение е болестта на Алцхаймер.
Следващите дефиниции за използваните основни термини в настоящето описание се прилагат независимо дали въпросните термини се появяват самостоятелно или в комбинация.
Както е използват тук терминът “нисш алкил” обозначава алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща 1-7 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, i-бутил t-бутил и други подобни.
Предпочитани нисши алкилни групи са групите с 1 до 4 въглеродни атоми. Терминът “нисш алкокси” означава група, в която алкалните остатъци са дефинирани както по-горе, и които са прикачени чрез един кислороден атом. Терминът “халоген” означава хлор, флуор или бром.
Терминът “циклоалкил” означава цикличен алкилов пръстен с 3 до 7 въглеродни пръстенни атоми, например циклопропил, циклопентил или циклохексил.
Терминът “нисш алкилтио” означава групата -Б-С^-алкил.
Терминът “фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли” включва соли с органични и неорганични киселини, като хлорводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метан-сулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и подобни.
Примерни предпочитани са съединеният^, които имат свързваща активност не пониска от 15 пМ и са селективни за GABA А а5 субединйците, а са относително свободни от активност при местата на свързване на GABA А αΐ, α2 и α3 рецептора. Предпочитани съединения с формула I за използване в горепосочените заболявания ο
са тези, при които R представлява групата -С(О)О-нисш алкил.
Примерно предпочитани са съединенията от тази група, в която R3 е водород и R1 е водород, метокси, метил, -SCH3 или халоген, например следните съединения:
Етил 3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазбло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат,
Етил 3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3ч1][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат,
Етил 3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат,
Етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, Етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат, или
Етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат.
Други предпочитани съединения от тази група са тези, при които R е СН2ОН, (СН2)2-метилендиоксифенил, метил, СН2-индолил, евентуално субституиран с метокси или е СНг-фенил, субституиран с -SO2CH3, фенил, -OCF3, -N(CH3)2, NO2 или метокси, и R1 е метокси, хлоро или бромо, например следните съединения: Етил 3-метокси-7-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат,
Етил З-метокси-7-(1 Н-индол-3 -илметил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 d][ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат,
Етил 7-хидроксиметил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат,
етил 3 -метокси-7-(3 -метоксибензил )-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [4,3 -d] [1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-[(7 -метокси- 1Н-индол-3-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3<1][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3 -бромо-7-(1 Н-инд ол-3 -ил метил)-9Н- имидазо [ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [4,3 -d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3 -бромо-7-(3-метокси-бензил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етйл 7-[2-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-етил]-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3 -d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-метансулфонил-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [4,3 d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-[(бифенил-4-ил)метил]- 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-(4-трифлуорометокси-бензил)- 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3-d][l ,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-хлоро-7-(4-нитро-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3-d][l ,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-диметиламино-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3d][l ,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, или етил 3-бромо-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло [4,3d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат.
Следващи предпочитани съединения за използване при споменатите по-гОре заболявания са тези, при които R2 е групата 3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил. Примерно предпочитани са съединенията от тази група, в която R е водород и R е водород, метокси, метил, -SCH3 или халоген, например следните съединения:
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метоксн-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4] триазоло[4,3-ф|[1,4] бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метилсулфанил-9Н-имидазо[1,5-а] [1.2.4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1] [1.4] бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин,
З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин, или
З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил )-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин.
Следващи предпочитани съединения от тази група, където R3 е СН2-индолил или -СН2-фенил, евентуално субституиран с -N(CH3)2 и R1 е хлоро, бромо, например са следните съединения:
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-7-(4-диметиламино-бензил )-3 -бромо-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин,
3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин, или
7-бензил-3 -хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-0ксадиазол-3 -ил)-9Н- имидазо [ 1,5-а] [1.2.4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се получат чрез известни от нивото на техниката методи, например чрез процеса, описан по-долу, който се характеризира с това, че: а) съединение с формула:
R2 реагира със съединение с формула
и се получава съединение с формула I
3 където заместителите R -R имат значенията, дадени по-горе, или
б) съединение с формула:
реагира с Η2ΝΝΗ2 и се получава съединение с формула:
ΧΝΗ2 и това получено съединение се циклизира със съединение с формула:
R3-C(OC2H5)3 VI до съединение с формула:
в която R!-R3 имат значенията, дадени по-горе, или
с) модифицира се един или повече от заместителите R’-R3, с дадените по-горе значения, и по желание получените съединения се превръщат във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
Съединенията с формула I съгласно с реакционния вариант а) могат да бъдат получени както следва: съединение с формула П, например етилов естер на 6хлоро-8-метокси-4Н-2,5-10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина или етилов естер на 6-хлоро-8-метил-4Н-2,5-10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина или етилов естер на 6-хлоро-8-бромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина се третира със съединение с формула III, например формилхидразин или друго подобно. Реакцията се провежда в присъствие на Ν,Νдиметил-р-толуидин, или N-етилдиизопропиламин или дори в отсъствие на основа и се загрява при кипене на обратен хладник в хлоробензен или р-ксилен за няколко часа.
Съгласно с вариант Ь) на процеса съединенията с формула I могат да бъдат получени по следния начин: съединение с формула IV, например етилов естер на 6,8-дибромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина или 6бромо-3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метансулфанил-4Н-2,5,1ОЬтриаза-бензо[е]азулен се третира с безводен разтвор на хидразин. Подходящ разтворител е THF. Получената смес се загрява за няколоко часа. След като се охлажда и изпарява и полученото твърдо вещество може директно да се използва в следващия стадий. След това полученото твърдо вещество се обработва със съответното съединение с формула VI, например триетил ортоформиат в алкохол като етанол. Получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за няколко часа.
Образуването на сол се осъществява при стайна температура според методи, които сами по себе си са известни от нивото на техниката и които са познати на всеки специалист в областта. Не само соли с неорганични киселини, но и соли с органични киселини са възможни. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, нитрати, цитрати, ацетати, малеати, сукцинати, метансулфонати, р-толуенсулфонати и подобни.
Следната схема 1 описва по-подробно процедурите за получаване на съединения с формула I. Изходните материали са известни съединения или могат да бъдат получени съгласно методи, известни от нивото на техниката, например в съответствие със схеми 2,3 и 4.
СХЕМА I
ν
Заместителите, посочени в схема 1 са описани по-горе.
В съответствие със схема I съединение с формула I може да се получи както следва: съответното съединение с формула VII, R'-субституиран 2Н-3,1-бензоксазин2,4(1 Н)-дион и (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина (VIII) се суспендират в р-ксилен и се загряват под аргон за около 2h. След охлаждане до стайна температура се появява спонтанно кристализиране. Полученото съединение с формула IX се разтваря в толуен и в присъствие на Ν,Ν-диметил-р-толуидин. После се прибавя фосфорен оксид хлорид и разтворът се загрява, а след приключване на реакцията толуенът се изпарява. Полученото съединение с формула X после се разтваря в THF и се прибавя към смес от охладен разтвор на литиев диизопропиламид в THF и етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина или на (Е/7)-Х’(3-циклопропил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил-метил-диметилформамидин. В следващия стадий полученото съденение с формула XII се разтваря в смес от CH2CI2 и трифлуорооцетна киселина и после се обработва с трифлуорометансулфонова киселина. Полученото съединение с формула ХШ се пречиства чрез известни методи. Смес от това съединение и Ν,Ν-диметил-р-толуидин се разтваря в хлоробензен под аргон и се прибавя хлорид или бромид на фосфорен оксид при стайна температура и сместа се загрява при кипене на обратен хладник. Полученото съединение с формула XIV се пречиства чрез известни методи. Ако “hal” във формула XIV е хлор, съединението с формула I може да се получи чрез реакция на съединение с формула XIV, например съединението етилов естер на 6хлоро-8-метокси-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина със съответния формилхидразин с формула Ш. Реакцията се провежда в присъствие на Ν,Ν-диметил-р-толуидин или N-етилдиизопропиламин, или дори в отсъствие на основа, като се загрява в хлоробензен или р-ксилен при кипене на обратен хладник. Ако “hal” във формула XIV е бром, съединение с тази формула, например етилов естер на 6,8-дибромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина се обработва с безводен разтвор на хидразин и полученото твърдо вещество с формула V може направо да се използва в последния стадий на реакцията. На края съединението с формула I се получава чрез загряване при кипене на обратен хладник на съединение с формула V в етанол, съдържащ триетаноламин. Получаване на изходните материали
Схема 2
В схема 2 значенията на R1 са както са дадени по-горе.
Съгласно схема 2 изходното съединение с формула VII се получава по следния начин. Съединение с формула XV се хидрогенира по конвенционални методи до съответната 2-амино-бензоена киселина с формула XVI. Това съединение после се разтваря в диоксан и се обработва с бис(трихлорометил)карбонат при кипене на обратен хладник.
Схема 3
Схема 3 описва получаването на известни изходни материали. Методът за получаване на тези съединения също е известен и може да се осъществи йо аналогичен начин на известни методи. Например 1М-[(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил]фталимид се получава чрез реакция на N-фталоилглицин в DMF и Ι,Γ-карбонилдиимидазол и това е последвано от прибавяне на циклопропанкарбоксамидоксим. Полученият №[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метил]фталимид после се разтваря в 1,2-дихлороетан и се прибавя N-метилхидразин. Полученият 4-(аминометил)-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол после се обработва с диетил ацетал на Ν,Ν-диметилформалдехид и се загрява при около 130°С и се получава желаният изходен продукт (Е/2)-№-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-№,№диметил-формамидин.
Схема 4
Съгласно схема 4 изходният материал (Е)-(диметиламино-метиленамино)-ацетил етилов естер може да се получи от смес на глицин и Ν,Ν-диметилформамид диетилацетал в етанол.
Както беше споменато по-горе, съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими соли притежават забележителни фармакологични свойства. Намерено беше, че съединенията от настоящето изобретение са лиганди за GABA А рецепторите, съдържщци а5 субединица, и поради това могат да се използват в терапията, където се изисква подобряване на сетивните способности. Съединенията са изследвани в съответствие с описания по-долу тест.
Приготвяне на мембрана и експеримент на свързване
Афинитетът на съединенията към GABA А рецепторни субвидове се измерва чрез конкурентно свързване на [ Н]флумазенил (85Ci/mmol; Amersham) към клетки SF9, които експресират рецептори на плъхове със състав α1β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2. Утайки от клетки се суспендират в трис-буфер на Krebs (4.8 mM КС1,1.2 тМ СаС12,
1.2 тМ MgCL, 120 тМ NaCl, 15 тМ Tris; pH 7.5; експериментален буфер на свързване), хомогенизират се с политрон за 15 sec върху лед и се центрофугират в UZ за 30 min при 4°0 (100000 g; ротор: TFT 4594= 300000 об/min). Клетъчните утайки се суспендират отново в трис-буфер на Krebs и се хомогенизират чрез политрон за 15 sec върху лед. Приготвят се алйквоти от 1 ml, измерва се протеина (метод на Bradford) и получените мембранни аликвоти се съхраняват при -70°С.
Радиолигандните експерименти на свързване се провеждат в обем от 200 pL (подложка с 96- ямки), който Съдържа 100 pL клетки, [ Н]флумазенил в концентрация 1 пМ за субединиците на α1α2α3 и 0.5 пМ за субединиците на а5 и изпитваните съединения в порядъка на 10'10 - 3 х 1 O’6 М. Неспецифичното свързване се дефинира чрез 10’5 М диазепам и обикновено представлява по-малко от 5% от общото свързване. Реакциите от експеримента се инкубират до уравновесяване за lh при 4°С и се събират върху GF/С уни-филтри (Packard) чрез филтриране, като се използва харвестер на Packard и се промиват с ледено студен промивен буфер (50 mM Tris; pH 7.5). След сушене се определя радиоактивността, задържана на филтъра, чрез течно сцинтилационно броене. Стойностите на Ki се изчисляват като се използва Excel-Fit (Microsoft) и представляват средната стойност от две определяния.
Съединенията от придружаващите примери се изпитват в гореописания опит и за всички е установено, че притежават стойност Ki за отместването на [3Н]флумазенил от а5 субединиците на GABA А рецептора на плъх от порядъка на100 пМ или помалко. В предпочитан вариант съединенията от изобретението се свързват селективно към а5 субединицата, в сравнение с αΐ, α2 и α3 субединицата.
В таблицата по-долу са показани данни за активността на някои предпочитани съединения.
| Пример № | Ki [nM] га1 | Ki [пМ] га2 | Ki [пМ] га 3 | Ki [пМ] га5 |
| 1 | 30.6 | 57.6 | 39.2 | 1.3 |
| 6 | 407.8 | 361.5 | 148.8 | 10.8 |
| 13 | 34.9 | 55.5 | 23.7 | 1.2 |
| 19 | 480.9 | 500.1 | 482.3 | 14.5 |
| 20 | 802.7 | 283.9 | 190.9 | 10.7 |
| 25 | 95.3 | 122.8 | 107.4 | 5.9 |
| 37 | 295.8 | 266.1 | 162.0 | 8.2 |
| 47 | 694.5 | 224.6 | 100.3 | 13.1 |
| 50 | 1002.9 | 409.4 | 220.1 | 14.4 |
| 54 | 64.6 | 148.0 | 108.2 | 12.9 |
| 69 | 359.8 | 308.4 | 158.1 | 7.0 |
| 61 | 67.3 | 53.0 | 18.9 | 1.3 |
| 63 | 12.5 | 10.7 | 5.6 | 0.6 |
Съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, под формата на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Освен това приложението може да бъде осъществено и ректално, например под формата на супозитории или парентерално под формата на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да бъдат обработвани с фармацевтични инертни, неорганични или органични ексципиенти за приготвянето на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Като такива ексципиенти, които са подходящи например за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат използвани лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина, или нейни соли и други подобни. Подходящи ексципиенти за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други.
Подходящи ексципиенти за приготвянето на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни.
Подходящи ексципиенти за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други подобни.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли, които променят осмотичното налягане,
буфери, замаскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни субстанции.
Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се ограничава до индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на орално приложение дневната дозировка за всеки пациент от около 10 до 1000 mg от съединението с обща формула I би трябвало да е подходяща, макар че когато е необходимо, посочената горна граница може да бъде надвишена.
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение, без да го ограничават. Всички температура са дадени в градуси Целзий.
Междинен продукт А (2,4-Диметокси-бензиламино)-оцетна киселина
Този междинен продукт е известен1 и може да се получи чрез методи, известни от нивото на техниката, например по следния начин.
Разтварят се 100 g, 1.33 mol глицин в 1.6 L IN NaOH и се обработва с разтвор на 200 g, 1.20 mol 2,4-диметоксибензалдехид 800 mL МеОН. Полученият разтвор се хидрогенира върху 40 g 10%-ов Pd/C при 1.1 bar Н2 за 2h при стайна температура. Катализаторът се отфилтрува и се промива с 500 mL МеОН. Филтратът се концентрира до около 2L, като се отдестилира цялото количество МеОН. Полученият алкален воден разтвор се охлажда в лед, и се подкиселява дО pH 4 с приблизително 500 mL 3N НС1, при което продуктът се утаява. Полученото твърдо бяло вещество се отфилтрира и се промива с 200 mL ледена вода. Мокрите кристали се сушат при 60°, първоначално при 25 mbar цяла нощ и после при 0.1 mbar за 8h. Получават се 232 g (85%), които се смесват с 3%-ов НС1 и после се използват без пречистване, т.т. 115°С, m/z 225 (М).
Междинен продукт Б
Етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина Този междинен продукт е известен2 и може да се получи чрез методи, които са известни от нивото на техниката, например по следния начини:
Метод А
Смес от 69.8 mL, 0.8 mol глицин и 69.8 mL, 4.0 mol Ν,Ν-диметилформамид диетилацетал се загряват при кипене на обратен хладник и образуваният етанол се отделя посредством дестилация чрез филтър на Dean-Stark. Добив 108.4g, 86%; т.т. 120-122°С/28 mbar.
Метод Б
Глицин етилов естер НС1 се разтваря на порции в 10%-ов воден разтвор на Na2CO3. Полученият разтвор се насища с NaCl, филтрира се и филтратът се екстрахира два пъти с 400 mL СН2С12. Органичният слой се суши, филтрира се и внимателно се изпарява. Остатъкът се дестилира при 45°С/18 mbar. Получават се 32 g, 43% глицин етилов естер като безцветно течно вещество.
Разтварят се 35 g, 339 mol глицин етилов естер в 64 mL, 373 mL Ν,Ν-диметилформамид диетил ацетат и се загрява до 130°С. Отдестилират се с 20 mL етанол посредством филтър на Dean-Strak. Остатъкът се от дестилира при 110°С/18 mbar. Получават се 52 g, 97% жълтеникава течност, m/z 159 (М+Н).
Междинен продукт В (Е/7)-М'-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-М,Х-диметил-формамидин Стадий 1
N-[(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил )метил] -фтадимид
Разтварят се 90.7 g, 442 mol N-фталоилглицин на порции (поради сбитост) в 500 mL DMF. Също на порции се прибавят 78.9g, 486 mmol Ι,Γ-карбонилдицмидазол като се внимава за отделянето на CO. Получената суспензия се загрява при 80°С за 20 min и после се охлажда до стайна температура, прибавя се циклопропанкарбоксамидоксим1 и после се загрява при 110°С за 2h. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 4 L вода, разбърква са за 15 min, филтрира се, промива се с 400 mL вода и се суши. Добив 104 g, 87%. Т.т. 115°С, m/z 269 (М). Стадий 2
4-(Амин0метил)-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол
Разтварят се 104 g, 387 mmol №[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]фталимид в 500 mL 1,2-дихлороетан, прибавят се 22.4 mL, 426 mmol N-метил19
хидразин и разтворът се кипи на обратен хладник в продължение на 5h. Получената суспензия се охлажда в лед, утаеният (2-метил-2,3-дихидро-фталазин-1,4-дион) се отфилтрира и се промива с 100 mL 1,2-дихлороетан. Филтратът се изпарява и остатъкът се дестилира при 70°С /0.4 mbar (баня -Т, 100-150°С). Добив 39.3 g (73%), m/z 139 (Μ).
Стадий 3 (Е/7)-М'-(3-Цйклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-Ь1,Ь1-диметил-ф0рмамид Разтварят се 39.3 g, 282 mmol 4-(4-аминометил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол в 77 ml, 451 mmol Ν,Ν-диметилформалдехид диетил ацетат и се загрява до 130°С, докато всичкият освободен етанол се отдестилира. (кондензатор на Н1сктапп).След това продуктът се обработва под вакуум, за да се отдели първо излишъкът от реагент и после се дестилира при 140-150°С. (баня-Т/0.1 mbar). Добив: 49.3 g (90%), m/zl95(MH+)
ПРИМЕР 1
Етил 3-метокси-9Н-имидазо[1,5-d][ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Стадий 1
6-Метокси-2Н-3,1 -бензоксазин-2,4( 1 Н)-дион
Този междинен продукт е известен и може да се получи чрез методи, Известни от нивото на техниката, например по следния начин:
Разтварят се 19.3 g, 38 mmol 2-амино-5-метокСибензоена киселина в 200 mL диоксан, обработват се с 11.3 g, 38 mmol бис(трихлорометил)карбонат и сместа се кипи на обратен хладник lh. Суспензията се охлажда до стайна температура, отделените кристали се отфилтрират и се промиват с 20 mL диоксан. Матерната течност се изпарява и остатъкът кристализира от етил ацетат. Добив: 20.9 g (94%), т.т. 244°С (с разлагане), m/z 193 (М).
Стадий 2
4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метокси-3,4-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5 дион
Суспендират се 23 g, 119 mmol 6-метокси-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион и 27 g, 120 mmol (2,4-диметоксибензиламино)-оцетна киселина1 в 500 mL р-ксилен и се загрява под аргон при кипене на обратен хладник (140°С) за 2h. Горещият разтвор се оставя да се охлади до стайна температура, докато спонтанно се образуват кристали. Получените кристали се отфилтрират и се промиват с 50 mL р-ксилен. Добив: 39 g (92%). Т.т. 196°С, m/z 356 (М).
Стадий 3
2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метокси-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]-диазепин-5он
Смесват се 23.7 g, 67 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метокси-3,4-дихидробензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 19.2 mL, 133 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 200 mL толуен и се загряват до 100°С. Порле се прибавят на капки 6.7 mL, 73 mmol фосфорен оксид хлорид и се загрява при 100°С в продължение на 2.5h. Полученият тъмно червен разтвор се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря отново в 150 mL THF и се използва директно в следващия стадий.
Стадий 4
Етилов естер на 5-(2,4-диМетокси-бензил)-8-метокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина
Разтварят се 48.5 ml, 66 mmol хексаметилдисилазан в 150 mL THF, охлаждат се под аргон до -70°С и се обработва внимателно с 145 mL, 233 mmol 1.6 М разтвор на пбутиллитий в хексан. След разбъркване lh при -70°С се прибавя разтвор на 21 g, 133 mmol (Е)-(диметиламино-метиленаминр)-оцетна киселина етилов естер в 50 mL THF и разбъркването продължава за още lh при -70°С. После се прибавя разтвор на 24.9 g, 66 mmol 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метокси-3,4-дихидро-бензо[е]- [1,4]диазепин-5-он в 150 mL THF при -70°С и след това се оставя постепенно да се загрее до 10°С за около lh, после се охлажда до -30°С. Бавно се прибавя 38 mL, 664 mmol неразредена оцетна киселина при -30 °C като се охлажда, получената мътна суспензия се оставя Да се загрее до 0°С, прибавят се 40 mL вода и полученият разтвор са кипи на обратен хладник в продължение на 1 h, което води до
образуването на гъста утайка. Горещата суспензия се разрежда с 450 mL вода, охлажда се до 30°С, филтрира се и белите кристали се промиват с THF/вода 1:1, и се суши при 25 mbar/60°C. Добив: 16.7 g, (56%), т.т. 204°С, m/z 451 (М).
Стадий 5
Етилов естер на 8-метокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина
Суспендират се 9.8 g, 22 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метокси6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 50 mL CH2CI2, охлажда се с лед и се разрежда бавно с 50 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият бистър разтвор се обработва при 5°С с 3.8 mL, 44 mmol трифлуорооцетна киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 2h, изпарява се до сухо и остатъкът се екстрахира с 500 mL CH2CI2 и 2 х 500 mL 10%-ов NaHCCL Суровият продукт (приблизително 10 g) се разтваря с 100 mL горещ етил ацетат, оставя се да се охлади и получените бели кристали се отфилтрират, добив 5.6 g, 85%, т.т. 240°С, m/z 301 (М).
Стадий 6
Етилов естер на 6-хлоро-8-метокси-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина
Смесват се 7.5 g, 25 mmol етилов естер на 8-метокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]-азулен-3-карбоксилна киселина и 10.8 mL, 75 mmol Ν,Νдиметил-р-толуидин в 80 mL хлоробензен под аргон. Прибавя се 3.4 mL, 37 mmol фосфорен оксид хлорид при стайна температура и сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3.5 h. Полученият разтвор са охлажда до стайна температура, разрежда се с 300 mL CH2CI2/ ацетон 100:15 и директно се пречиства чрез флаш хроматография върху сйлика гел в СН2С12/ацетон 100:15. Полученото бяло вещество се прекристализира чрез разтваряне в 300 mL горещ етил ацетат, концентрира се докато започне утаяване (до около 100 mL).Добив: 7 g (88%) Т.т. 186°С, m/z 301 (М).
Стадий 7
Етил 3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1]-бензодиазепин-10карбоксилат
Смесват се 0.1 g, 0.31 mmol етилов естер на 6-хлоро-8-метокси-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина, 41 mg, 0.69 mmol формилхидразин и 0.054 mL, 0.31 mmol N-етилдииЗопропиламин в 1 mL хлоробензен и се кипят на обратен хладник в продължение на 4h. Реакционната смес се екстрахира с СНгС^/вода, органичният слой се суши и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хорматография върху силика гел в СЩОг/МеОН 30:1., т.т. 197°С, m/z 325 (М).
Q ПРИМЕР 2
Етил З-метил-9Н-имидазо[ 1,5-d][ 1,2,4]триазоло[3,4-0][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Стадий 1
6-Метил-2Н-3,1 -бензоксазин-2,4( 1 Н)-дион
Този продукт е известен и може да се получи чрез методи, известни от нивото на техниката, например по следния начин:
Смес от 45.2 g, 0.30 mol 2-амино-5-метилбензоена киселина и 31.4 mL, 0.33 mol етил хлороформиат в 250 mL диоксан се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 4.5 h. След като се охлади се прибавя 50 mL ацетил хлорид и ф кипенето на обратен хладник продължава още 4h. След това се охлажда, сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се разтваря с 400 mL трет-бутилметилов етер: хептан (1:1), като се кипи на обратен хладник в продължение на lh. Полученото твърдо вещество се отфилтрира и се промива с 80 mL трет-бутилметилов етер: хептан (1:1). Добив 47.7 g (90%), m/z 177 (Μ).
Стадий 2
4-(2,4-Диметокси-бензил)-7-метил-3,4-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион Суспензия от 18.3 g, 103 mmol 6-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион, съдържаща 25.6 g, 114 mmol (2,4-диметокситбензиламино)-оцетна киселина в 125 mL р-ксилен се загряват при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на
2.5 h. След като се охлади до стайна температура утайката се филтрира и се промива с р-ксилен (2 х 20 ml). Добив 34.1 g (97%) m/z 341 (МН+).
Стадий 3
2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7 -метил-3,4-дихидро-бензо [е] [ 1,4]диазепин-5-он Смесват се 34.0 g, 100 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метил-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 28.9 mL, 200 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 100 mL толуен и се загрява до 100°С. После се прикапват 10.1 mL, 110 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2.5 h. Полученият тъмно червен разтвор се използва направо в следващия стадий.
Стадий 4
5-(2,4-Диметокси-бензил)-8-метил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина етилов естер
Разтварят се 68.7 mL, 330 mmol хексаметилдисилазан в 350 mL THF, охлажда се под Argon до -70°С и бавно се обработва с 206 mL, 330 mmol 1.6М разтвор на пбутиллитий в хексан.След като се разбърква в продължение на lh при -70°С прибавя се 31.6 g, 200 mmol разтвор на етилов естер на (Е)-(диметиламинометиленамино)-оцетна киселина в 30 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. След това се прибавят 35.9 g, 100 mL 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-
7-метил-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он (получен както е описано по-горе) и последователно се оставя да се загрее до 10°С за lh, после отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 57 mL оцетна киселина при -30°С и подучената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавят 57 mL вода и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 14 h. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 300 mL DCM. После разтворът се промива с 1М HCI (2 χ 100 mL) и 100 mL 10%-ов натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел с EtOAc. Добив: 17.6g, (41%) m/z 436 (МН+).
Стадий 5
Етилов естер на 8-метил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина
Суспендират се 9.8 g, 23 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метил-6оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 100 mL CH2CI2, охлажда се в лед и бавно се разтваря с 30 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се обработва с 3.0 mL, 34 mmol трифлуорооцетна киселина при температура 5°С. Получава се червен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 2h. После сместа се изпарява и се разтваря в 20 mL СН2С12, промива се с 10%-ов натриев хидроген карбонат 2 х 5mL и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 9.55 g (92%), m/z 283 (М-Н).
Стадий 4 и стадий 7 (без изолиране на етиловия естер на 6-хлоро-8-метил-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина)
Етилов естер на 6-хлоро-8-метил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и етил 3 -метил-9Н-имидазо[ 1,5-d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Смесват се 9.5 g, 33 mmol етилов естер на 8-метил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и 14.4 ml, 99 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 100 mL хлоробензен под аргон. При стайна температура се прибавят 4.6 mL, 50 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 Ь.След това сместа се охлажда, изпарява се, и се използва в следващия стадий. Сместа се разтваря в 100 mL хлоробензен и после се прибавят 5.7 mL, 33 mmol Ν,Ν-етилдиизопропиламин и 4.4 g, 66 mmol формилхидразин и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 h. След това отново се охлажда, изпарява се и се разтваря в 50 mL CH2CI2 и 20 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат
и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 2.85 g, (28%), m/z 310 (МН+), т.т. 236-238°С.
ПРИМЕР 3
Етил 3-изопропил-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Стадий 1
6-Изопропил-1 Н-бензо(<11( 1,31-оксазин-2,4-дион
Смес от 30.0 g, 16.7 mmol 2-амино-5-изопропилбензоена киселина и 1.75 mL, 18.4 mmol етил хлороформиат в 20 mL диоксан се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 2h . След охлаждане се прибавят 1.4 mL ацетил хлорид и се загрява при кипене на обратен хладни^ в продължение на още 3 h. След охлаждане сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се разтваря с 20 mL трет-бутил-метилов етер: хептан (1:1) чрез загряване при кипене на обратен хладник за lh. След това твърдото вещество се отфилтрира и се промива с 10 mL трет-бутил-метилов етер: хептан (1:1). Добив: 3.1 g, (89%), m/z 204 (M-H').
Стадий 2
4- (2,4-Диметокси-бензил )-7-изопропил-3,4-дихидро-1 Н-бензо [е] [1,4] диазепИн-2,5 дион
Суспензия от 3.0 g, 15 mmol 6-изопропил-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион, съдържаща 3.7 g, 16 mmol (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина в 40 mL р-ксилен се загрява при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на 2.5 h. След охлаждане до стайна температура утайката се филтрира и се промива с рксилен ( 2 х 20 ml). Добив: 4.9 g, (90%), m/z 367 (M-H).
Стадий 3
2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7 -изопропил-3,4-дихидро-бензо[с] [ 1,4]диазепин-
5- он
Смесват се 1.5 g, 4.1 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-изопропил-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]азепин-2,5-дион и 1.67 ml, 12.2 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 8 mL толуен и се загряват до 100°С. После се прикапват 559 pL, 6.1 mmol фосфорен
оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2.5 h. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 10 mL THF и се използва директно в следващия стадий. Стадий 4
Етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина
Разтварят се 2.8 mL, 13.4 mmol хексаметилдисилазан в 25 mL THF, охладен под аргон до -70°С и се третира бавно с 8.4 mL, 13.4 mmol 1,6М разтвор наn-BuLi. След разбъркване в продължение на lh при -70°С се прибавят 1.28 g, 8.1 mmol разтвор на етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина в 5 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. После при -70°С се прибавят 1.59 g, 4.1 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-изопропил-3,4-дихидробензо[е][1,4]диазепин-5-он (получен както е описано по-горе) и последователно се оставя да се загрее до 10°С за около lh, после отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 3.0 mL оцетна киселина при -30°С и получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавя 3.0 mL вода, и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 14 h. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 30 mL DCM. Този разтвор после се промива с 1М НС1 (2x15 mL), 10 mL наситен натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. хексан (19:1). Добив: 11.9 g (99%) m/z 464 (МН+).
Стадий 5
Етилов естер на 8-изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-
3-карбоксилна киселина
Суспендират се 410 mg, 0.9 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 3.0 mL СН2С12, охлажда се в лед и се разрежда бавно с 2.0 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 1.0 mL, 1.3 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Разтворът се оцветява в червено и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 Ь.След това сместа се
изпарява и полученото се разтваря в 20 mL СН2С12.Промива се с 10 %-ов натриев хидроген сулфат (2x5 mL) и органичният слой се суши (Na2SO4) и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 250 mg (90%) m/z 313 (ΜΗ).
Стадий 6
Етилов естер на 6-хлоро-8-изопропил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен43карбоксилна киселина
Смесват се 1.8 g, 5.6 mmol етилов естер на 8-изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и 2.4 mL, 16.9 mmol Ν,Νдиметил-р-толуидин в 10 mL хлоробензен под аргон. При стайна температура се прибавят се 771 pL, 8.4 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2h. След охлаждане сместа се изпарява. Хроматографира се върху силика гел и се елуира с EtOAc. Добив: 1.3 g, (68%).
Стадий 7
Етилов 3-изопропил-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]трйазоло[4,3-с1][1,4]-бензодиазепин10-карбоксилат
Смесват се 50 mg, 0.15 mmol етилов естер на 6-хлоро-8-изопропиЛ-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина, 24 pL и 0.17 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 2 mL хлоробензен и се разбъркват при кипене на обратен хладник в продължение на 10 h. След това реакционната смес се изпарява. Хроматографира се чрез препаративна HPLC. Добив: 8.7 g, (17%) m/z 338 (М) т.т. 160-163°С.
ПРИМЕР 4 (Метод А)
Етилов 3-бромо-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3][ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Стадий 1
4-(2,4-Диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион Суспензия от 22.0 g, 91 mmol 6-бромо-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион, съдържаща
22.5 g, 100 mmol (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина в 200 mL р-ксилен се загряват при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на lh. След охлаждане до стайна температура получената утайка се филтрира и се промива с 100 mL р-ксилен. Добив: 33.5 g (91%) m/z 403/405 (Μ).
Стадий 2
2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидро-бензо[е][1.4]диазепин-5-он Смесват се 3.0 g, 7.4 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидробензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 2.1 mL, 14.8 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 30 mL толуен и се загрява до 100°С. След това се прибавят на капки 745 ml, 8.1 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2.5 h. Полученият тъмно червен разтвор са изпарява и остатъкът се разтваря в 10 ml THF, като директно се използва в следващия етап.
Стадий 3
Етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина
Разтварят се 5.1 mL, 24.4 mmol хексаметилдисилазан в 30 mL THF, охлаждат се под аргон до *70°С и се третират бавно с 14.5 mL, 23.2 mmol 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. След като се разбърква още lh при -70°С прибавя се разтвор на 2.34 g, 14.8 mmol етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина в 10 mL THF, и разбъркването продължава още lh при -70°С. След това при същата температура от -70°С се прибавят 3.1 g, 7.4 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидро-бецзо[е][1,4]диазепин-5-он в 10 mL THF, (получен както е описано по-горе), след това се оставя в продължение на 1 h да се загрее до 10°С и след това отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 8 mL оцетна киселина все още при температура от -30°С и после получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура. Прибавят се 8 mL вода и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2h. След като се охлади сместа се изпарява и се разтваря в 30 mL DCM. Този разтвор после се промива с 1М НС1 (2x15 mL) и 10 mL наситен натриев хидроген карбонат, суши се (Na2SO4) и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив:0.9 g (24%) m/z 500/502 (Μ).
Стадий 4
Етилов естер на 8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина
Суспендират се 2.6 g, 5.2 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-бромо-
6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен карбоксилна киселина в 15 mL CH2CI2, охлажда се в лед и се разрежда бавно с 11.9 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 680 pL, 7.8 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 h. След това сместа се изпарява и се разтваря в 50 mL CH2CI2, промива се с 10%-ов натриев хидроген карбонат (2 х 25 mL) и органичният слой се суши над Na2SO4 и се изпарява. Тритурира се с EtOAc. Добив: 1.8 g (100%) m/z 350/352 (Μ).
Стадий 5 и 6
Етилов естер на 6,8-дибромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и етилов естер на 8-бромо-6-хидразино-4Н-2,5,10Ь-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина
Смесват се 0.2 g, 0.6 mmol етилов естер на 8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьбензо[е]-азулен-3-карбоксилна киселина и 165 pL, 1.1 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 5 mL толуен, третират се с 180 mg,0.6 mmol фосфорил бромид и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 5Ь.След охлаждане сместа се изпарява, и остатъкът се екстрахира с 10 mL CH2CI2 и 10 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се с Na2SO4 и после се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 mL THF и се третира с 2.0 mL, 0.2 mmol 1 М безводен разтвор на хидразин в THF. Получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. Охлажда се и сместа се изпарява, и полученото твърдо вещество директно се използва в следващия стадий, m/z 364/366 (М).
Стадий 7
Етил 3-бромо-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Смес от 0.4 g, 0.6 mmol етилов естер на 8-бромо-6-хидразино-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 16 mL етанол, съдържаща 285 pL, 1.7 mmol триетил ортоформиат се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18h. След това сместа се охлажда и изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 4.6 mg (5%), m/z 374/376 (Μ), т.т. 198-200°С.
ПРИМЕР 4 (Метод Б) Етилов естер на 6-хлоро-8-бромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина
Смесват се 2.3 g, 6.4 mmol етилов естер на 8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и 2.8 mL, 19.3 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 25 mL хлоробензен под аргон. При стайна температура се прибавят 882 pL, 0.96 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за 2 h. Сместа се охлажда и Изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 1.4 g, (59%), m/z 368/370 (Μ).
ПРИМЕР 5
10-(3-цйклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин стадий 1
3-(3-циклопропил-[1,2,4 ]оксадиазол-5-ил )-5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метокси-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он
Разтварят се 29 mL, 139 mmol хексаметилдисилазан в 250 mL THF, охлаждат се до -70°С и се третира бавно с 88 mL 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. След като се разбърква 15 min при -70°С, прибавят се 16.4 g, 840 mmol разтвор на (E/Z)-N'-(3циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-ТфХ-диметил-формамид в 50 mL THF в продължение на 15 min. Полученият оранжев разтвор се разбърква за 30 min при -70°С, после суровият толуенов разтвор на 13.5 g, 42 mmol 2-хлоро-4-(2,4диметокси-бензил)-7-метокси-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]-диазепин-5-он се прибавя за 15 min и се разбърква при -70°С в продължение на 30 min. Реакционната смес се разрежда при -70°С с 30 mL оцетна киселина и се оставя да се загрее до стайна температура. Прибавят се 30 mL вода и полученият тъмно червен разтвор се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2h и после се изпарява. Остатъкът се разтваря в 200 mL CH2CI2 и се екстрахира с IN НС1 и 10%-ов NaHCO3. Продуктът изкристализира директно от CH2CI2 при концентриране. Добив: 1 lg (53%), т.т. >240°С, m/z 487 (М).
Стадйй 2
3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4,5-дихидро-2,5,1 ОЬ-триазабензо [е]азулен-6-он
Разтварят се 5 g, 10.5 mmol 3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-8-метокси-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 30 mL CH2CI2, охлажда се до 0°С, после се прибавят 30 mL THF последвано от 2 mL, 22.9 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Сместа се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура, изпарява се, остатъкът се разтваря в 100 mL CH2CI2 и се екстрахира с 10%-ов NaHCO3. Продуктът се утаява при изпаряване на СН2С12. Добив: 3 g (86%); т.т.245°С, m/z 337 (М).
Стадий 3 [3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4Н-2,5,1 ОЬ-триазабензо[е]азулен-6-ил]-хидразин
Смесват се 1 g, 3 mmol [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 0.856 mL, 5.9 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 25 mL толуен, третират се с 0.935 g, 3.3 mmol фосфорил бромид и се кипят на обратен хладник за 15 h. Толуенът се изпарява и остатъкът се екстрахира с 50 mL CH2CI2 и 50 mL вода. Органичният слой се суши, изпарява се и отново се разтваря в 50 mL THF и се обработва с 10 mL, 10 mmol 1М разтвор на безводен хидразин в THF при кипене на обратен хладник цяла нощ. Сместа се изпарява и направо се хроматографира върху силика гел в СНгОг/МеОН 10:1. Получава се твърдо вещество (0.4 g, 38%), m/z 352 (МН+).
Стадий 4
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3-с!][1,4]бензодиазепин
Смес от 0.1 g, 2.8 mmol [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-ил]-хидразин и 0.142 mL, 0.85 mmol триетил ортоформиат се кипи на обратен хладник в 8 mL етанол в продължение на 14 h. Полученият разтвор се охлажда в лед и образуваните бели кристали се филтрират. Добив: 80 mg (78%) т.т. 252°С, m/z 361 (М).
ПРИМЕР 6
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин
Стадий 1
3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метил-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он
Смесват се 5.0 g, 14,7 тто1-(2,4-диметокси-бензил)-7-метил-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 6,4 mL, 44.0 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 100 mL толуидин й се загряват до 100°С. След това се прибавят на капки 4.0 mL, 44.0 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2h. След охлаждане сместа се изпарява, разтваря се в 2.0 mL THF и се използва директно в следващия стадий. Разтварят се 10.1 mL, 48.5 mmol хексаметилдисилазан в 60 mL THF, охлажда се под аргон до -70°С и се третира бавно с 30.3 mL, 48.5 mmol n-BuLi в хексан. След разбъркване в продължение на lh при -70°С се прибавя разтвор на 5.7 g, 29.4 mmol (Е/7)-Х'-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-К,Ндиметил-формамид в 2 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. След това при същата температура от -70°С се прибавят 5.28 g, 14.7 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метил-3,4-дихидро-бензо[е] [ 1,4] диазепин-5он (получен както е описано по-горе), и след това се оставя да се затопли до 10°С в продължение на 1 h. После сместа се охлажда отново до -30°С. След 30 min се прибавят 17 mL оцетна киселина, като се поддържа същата температура от -30°С и суспензията се оставя да се загрее до стайна температура. При това се прибавят 17
mL вода и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h. Сместа се изпарява и се разтваря отново в 100 mL EtOAc. Този разтвор се промива с 1М НС1 (2x50 mL) и 10 ml наситен натриев хидроген карбонат, суши се (Na2SO4) и се изпарява. Филтрира се на силика гел, като се елуира с EtOAc :хексан (9:1). Добив: 4.8 g (69%) m/z 471 (Μ).
Стадий 2
3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метилт4,5-дихидро-2,5,1 ОЬ-триазабензо[е]азулен-6-он
Суспендират се 17.5 g, 37.1 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадйазол-5-ил)-(2,4диметокси-бензил)-8-метил-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 100 mL СН2С12, охлажда се в лед и се разрежда бавно с 85.2 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 4.9 mL, 55.7 mmol трифлуорооцетна киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. После сместа се изпарява и се разтваря в 100 mL СН2С12, промива се с 10%-ов натриев хидроген карбонат (2 х 50 mL) и органичният слой се суши (Na2SC>4) и се изпарява. Разтваря се в 100 mL EtOAc, последвано от бавно прибавяне на 100 mL хексан. Полученото твърдо вещество се промива три пъти с ЕЮАс:хексан (1:1, 2 х 20 mL). Добив: 9.3 g (78%) m/z 321 (Μ). Стадий 3
6-Хлоро-3-(3-циклопропил-1 1,2,41оксадиазол-5-ил)-8-метил-4,5-дихидро-2,5,10Ьтриаза-бензо[е1азулен
Смесват се 9.3 g, 28.8 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метил-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 12.5 mL, 86.5 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 100 mL хлоробензец под аргон. После се прибавят 4.0 mL, 43.2 mmol фосфорен оксихлорид при стайна температура и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2Ь.След охлаждане сместа се изпарява и после се екстрахира с 100 mL СН2С12 и 50 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН2С12: ацетон 30:1. Добив: 3.8 g (39%) m/z 340 (МН+).
Стадий 4
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1] [ 1,4]бензодиазепин
Смес от 3.0 g, 8.8 mmol 6-хлоро-3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8тиометил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен и 1.1 g, 17.7 mmol формилхидразин и
1.5 mL, 8.8 mmol Ν,Ν-етилдиизопропиламин в 30 mL хлоробензен се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2.5 h. Сместа се охлажда и изпарява, после се екстрахира с 100 mL СН2С12 и 50 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се наД натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН2С12: ацетон (30:1). Добив: 2.4 g, (80%) m/z 346 (МН+), т.т. 253256°С.
ПРИМЕР 7
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3 -бромо-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с!][1,4]бензодиазепин
Стадий 1 и 2 3-(3-циклопропил-ГЕ2,4]оксадиазол-5-илЕ5-(2,4-диметокси-бензил)-8-бромо-4,5дихидро-2,5.10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он
Смесват се 5.0 g, 12.3 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил )-7-бромо-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]-диазепин-2,5-дион и 5.3 mL, 37.0 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин 20 и mL толуен и се загряват до 100°С. После се прибавят на капки 3.4 mL, 37.0 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2h. След като се охлади, сместа се изпарява и се разтваря в 20 mL THF и се използва директно в следващия стадий.
Разтварят се 8.5 mL, 40.7 mmol хексаметилдисилазан в 60 mL THF, охлаждат се под аргон до -70°С и се третират бавно с 25.5 mL, 40.7 mmol 1.6М разтвор на n-BuLi в хексан. След разбъркване в продължение на lh при -70°С се прибавят 4.8 g, 24.7 mmol разтвор на (Е/7)-Н'-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-Х,Ь1диметил-формамидин в 2 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. После при тази температура -70°С се прибавят 5.26 g, 12.4 mmol разтвор на 235 хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-бромо-3,4-дйхидро-бензо[е] [ 1,4] диазепин-5 -он (получен, както е описано по-горе), и постепенно се оставя сместа да се загрее до 10°С в продължение на 1 h, после отново се охлажда до -ЗО°С. След 30 min се прибавят при -30°С 14 mL оцетна киселина и получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура, прибавят се 14 mL вода и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 h. Сместа се изпарява и после отново се разтваря в 100 mL EtOAc. Този разтвор после се промива с IM НС1 (2 х 50 mL) и 10 mL наситен натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Филтрира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc :хексан © (9:1). Добив: 2.0 (31%) m/z 536/538 (М).
Стадий 3
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-бромо-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-6-он
Суспендират се 1.1 g, 2Ό mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-8-бромо-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 6 mL CH2CI2, охлаждат се в лед, и се разреждат бавно с 4.7 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 266 pL, 3.0 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква прй стайна температура в продължение на 1.5 h. После сместа се ф изпарява и се разтваря в 10 mL СН2С12, промива се с 10 ml наситен натриев хидроген карбонат и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 772 mg (100%) m/z 385/387 (М-Н-).
Стадий 4
6-Хлоро-3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-бромо-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен
Смесват се 1.1 g,20.3 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-бромо-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 881 pL, 6.1 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 8 mL бензен под аргон. При стайна температура се прибавят 279 pL, 3.1 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен
хладник в продължение на 2.5 h. След охлаждане сместа се изпарява и после се екстрахира с 50 mL СН2С1г и 25 mL вода.Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН2С12:ацетон (30:1). Добив: 550 mg (67%) m/z 403/405 (М-Н-)
Стадий 5
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло-[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин
Смес от 150,0 mg, 0.37 mmol 6-хлоро-3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-йл)-8бромо-4Н-2,5,10Ь~триаза-бензо[е]азулен 245.0 mg, 0.41 mmol формилхидразин и 59 mL, 0.41 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 6 mL хлоробензен се загряват при кипене на обратен хлаадник в продължение на 3 h. След охлаждане сместа се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН2С12: ацетон (30:1). Добив: 94 mg (62%) m/z 410/412 (М). т.т. 259-261 °C.
ПРИМЕР 8
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3 -метилсулфанил-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-0][1,4]-бензодиазепин
Стадий 1
6-Метилсулфанил-1 H-6eH3o[d][l ,3]оксазин-2,4-дион
Този междинен продукт е известен и може да се получи чрез методи, известни от нивото на техниката, например по следния начин:
Смес от 4.9 mL, 26.7 mmol 2-амино-5-метилбензоена киселина и 2.9 mL, 30.0 mmol етил хлороформиат в 25 mL диоксан се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 2h. След охлаждане се прибавят 2.3 mL ацетил хлорид и загряването при кипене на обратен хладник продължава още 3h. След охлаждане сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се разтваря в 20 mL трет-бутил метилов етер: хептан (1:1) чрез загряване при кипене на обратен хладник за lh. После твърдото вещество се отфилтрира и се промива с 10 mL трет-бутил метилов етер: хептан (1:1). Добив: 4.8 g (85%) m/z 208 (М-Н-)
Стадий 2
4-(2,4-Диметокси-бензил )-7-метилсулфанил-3,4-дихидро-1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-
2,5-дион
Суспензия от 4.8 g, 23 mmol 6-метилсулфанил-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион, съдържаща 5.6 g, 25 mmol (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина в 50 mL р-ксилен се загрява при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на 3 h. След охлаждане до стайна температура получената утайка се филтрира и се промива с 2 х 20 ml р-ксилен. Добив: 7.5 g (89%) m/z 373 (МН+).
Стадий 3
2- Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метилсулфанил-3,4-дихидро-бензо[е][1,4] диазепин-5-он
Смесват се 630 mg, 1.7 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метилсулфанил-3,4дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 489 pL, 3.4 mmolΝ,Ν-диметил-ртодуидин в 5 mL толуен се загряват до 100°С. После се прикапват 170 mL, 1.9 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 1 h. Полученият тъмно червен разтвор се използва директно в следващия стадий.
Стадий 4
3- (3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил )-5-(2,4-диметокси-бензил )-8-метилсулфанил-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он
Разтварят се 1.2 mL, 5.6 mmol хексаметилдисилазан в 10 mL THF, охлаждат се под аргон при -70°С и сместа се третира бавно с 3.5 mL, 5.6 mmol 1 6М разтвор на пBuLi. След разбъркване в продължение на 1 h при -70°С се прибавя разтвор на 0.66 g, 3.3 mmol (Е/2)-К'-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-Н,К-диметилформамидин в 30 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. После се прибавя 0.67 g, 1.7 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метилсулфанил-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он (получен, както е описано погоре) при същата температура от -70°С и след това се оставя сместа да се загрее до 10°С в продължение на lh, после отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 4 ml оцетна киселина при -30°С и получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавя 4 mL вода и получената смес се загрява
прй кипене на обратен хладник в продължение на 6 h. След това сместа се охлажда, изпарява се и отново се разтваря в 20 mL CH2CI2. Този разтвор после се промива с IM НС1 (2 х 30 mL), с 30 ml наситен натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 0.29 g (34%) m/z 504 (МН+).
Стадий 5
3-(3-ЦиклопропилГ 1,2,41оксадиазол-5-ил)-8-метилсулфанил-4,5-дихидро-2,5,10Ьтриаза-бензоГе1азулен-6-он
Суспендират се 280 mg, 0.6 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-8-метилсулфанил-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6он в 5 mL CH2CI2, охлаждат се в лед и се радреждат бавно с 1.3 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 74 mL, 0.8 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Полученият червено оцветен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 h. Сместа после се изпарява и се разтваря в 10 mL CH2CI2, промива се с 10 mL наситен натриев хидрорен карбонат и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 160 mg (81%) m/z 354 (МН+).
Стадий 6 и 7
6-Бромо-3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метилсулфанил-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен и [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метилсулфанил-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-6-ил]-хидразин
Смесват се 160 mg, 0.45 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8метилсулфанил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 131 pL, 0.9 mmol Ν,Νдиметил-р-толуидин в 5 mL толуен, третират се с 143 mg, 0.5 mmol фосфорил бромид и сместа се кипи на обратен хладник 5 h. След охлаждане сместа се изпарява и остатъкът се екстрахира с 10 mL СН2С12 и 10 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и после се изпарява. Остатъкът отново се разтваря в 10 mL THF и се третира с 1.6 mL, 0.16 mmol 1М безводен разтвор на хидразин в THF и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. След охлаждане сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се използва директно в следващия стадий, m/z 368 (МН+).
Стадий 8
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метансулфанил-9Н-имидазо[1,5а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин
Смес, съдържаща 210 mg, 0.57 mmol [3-(3-циклопропил-[1,2,4[оксадиазол-5-ил)-8метилсулфанил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-ил]-хидразин и 285 mL, 1.7 mmol триетил ортоформиат в 8 mL етанол се загрява при кипене на обратен хладник за 3 h. След охлаждане сместа се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 43 mg (20%) m/z 377 (М), т.т. 164-166°С. ПРИМЕР 9
Етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат Получаването на това съединение, което представлява бледо кафяво оцветено твърдо вещество, с т.т. 263-264°С, е описано в Heterocycles, vol.39, No.2, 1994. ПРИМЕР 10
10-(3-Циклопроцил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]бензодиазепин
Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т.298300°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2,1994.
ПРИМЕР 11
Етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с1][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат
Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 233234°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2,1994.
ПРИМЕР 12
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин
Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 253254°С, е рписан в Heterocycles, yol.39, No.2,1994.
ПРИМЕР 13
Етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат
Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 226227°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2, 1994.
ПРИМЕР 14
З-Хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а] [1.2.4] триазоло[4,3-(1][1,4]бензодиазепин
Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 298300°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2, 1994.
ПРИМЕР 15
7-Хлорометил-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксаДиазол-5-ил )-3-метокси-9Н-имидазо [1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин
Съединението се получава аналогично на пример 2 (стадий 4) като се използва 2хлоро-1,1,1-триметоксиетан. Добив 53%, т.т. 220°С m/z 409 (М).
ПРИМЕР 16
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-7-метил-9Н-имйдазо[1,5-а] [1.2.4] -триазоло[4,3-й] [1,4]бензодиазепин
Съединението се получава аналогично на пример 2 (стадий 4) като се използва триетиЛ ортоацетат. Добив 48%, т.т. 222°С m/z 376 (МН+).
ПРИМЕР 17
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадцазол-5-ил)-7-етил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]бензодиазепин
Съединението се получава аналогично на пример 2 (стадий 4) като се използва триетил ортопропионат. Добив 47%, т.т. 240°С m/z 390 (МН+).
ПРИМЕР 18
Етил 3-метокси-7-бензйл-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на фенил оцетна киселина. Добив 92%, т.т. 198°С m/z 415 (М).
ПРИМЕР 19
Етил 3-метокси-7-метил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва ацетилхидразид. Добив 98%, т.т. 210°С m/z 339 (М).
ПРИМЕР 20
Етил З-метокси-7-(1 Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва индол-3-оцетна киселина хИдразид. Добив 92%, т.т. 198°С m/z 415 (М).
ПРИМЕР 21
Етил 3-метокси-7-[(диметиламино)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва индол-3-оцетна киселина хидразид. Добив 38%, т.т. 189°С m/z 383 (М).
ПРИМЕР 22
Етил З-метокси-7 -(2-хидроксиети-3-метокси-9Н-имидазо[1,5 -а] [1,2,4]триазоло-[4,3-
d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва 3хидроксипропанохидразид, m/z 370 (М).
ПРИМЕР 23
Етил 7-[(2Я)-5-оксо-2-пиролидинил]-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва (S)-
5-оксо-2-пиролидинкарбоксихидразид, т.т. 160°С, m/z 408 (М).
ПРИМЕР 24
Етил 7-(карбамоил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва 2хидразино-2-оксо-ацетамид, т.т. 256°С, m/z 368 (М).
ПРИМЕР 25
Етил 7-хидроксиметил-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на хидрокси-оцетна киселина, т.т. 255°С, m/z 355 (М).
ПРИМЕР 26
Етил 7-(3,4-диметокси-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]-бензодидзепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на 3,4-диметоксифенил оцетна киселина, т.т. 196°С, m/z 476 (МН+). ПРИМЕР 27
Етил З-метокси-7-(3-метоксибензил)-9Н-имидаЗо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на 3-метоксифенил оцетна киселина, т.т. 209°С, m/z 446 (МН+). ПРИМЕР 28
Етил 3-хлоро-7-бензил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на фенил оцетна киселина, т.т. 188°С, m/z 420 (МН+).
ПРИМЕР 29
Етил 3-хлоро-7-( 1 Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 242°С, m/z 459 (МН+).
ПРИМЕР 30
Етил 7-(карбамоил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на оксамова киселина, т.т. >250°С, m/z 373 (МН+).
ПРИМЕР 31
Етил 3-метокси-7-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2-метил-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина, т.т. 220°С, m/z 203 (М). ПРИМЕР 32
Етил 3-метокси-7-[(5-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (5-метил-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина, т.т. >250°С, m/z 468 (М). ПРИМЕР 33
Етил 7-(2-хлоро-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2-хлоро-фенил)-Оцетна киселина, т.т. 215°С, m/z 449 (М).
ПРИМЕР 34
Етил 3-метокси-7-(2-метоксибензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2-метокси-фенил)-оцетна киселина, т.т. 80°С, m/z 445 (М).
ПРИМЕР 35
Етил 7-(диетилкарбамоил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-<1] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва Н,Г4-диетил-2-хидразино2-оксо-ацетамид, т.т. 75°С, m/z 425 (МН+).
ПРИМЕР 36
Етил 3-метокси-7-(2-трифлуорометил-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като ре използва хидразид на (2-трифлуорометил-фенил)-оцетна киселина, т.т. 225°С, m/z 483 (М). ПРИМЕР 37
Етил 3-метокси-7-[(7-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,ЗЩ][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (5-метокси-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина, т.т. >250°С, m/z 485 (МН+).
ПРИМЕР 38
Етил 7-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на бензо[1,3]диоксол-5-ил-оцетна киселина, m/z 463 (М).
ПРИМЕР 39
Етил 3-метокси-7-(4-метоксибензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-метокси-фенил)-оцетна киселина, т.т.179°С, m/z 445 (М).
ПРИМЕР 40
Етил 3-метокси-7-(3-трифлуорометил-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (З-трифлуорометил-фенил)-оцетна киселина, т.т.89°С, m/z 483 (М). ПРИМЕР 41
Етил 3-хлоро-7-(4-трифлуорометил-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-трифлуорометил-фенил)-оцетна киселина, т.т.217°С, m/z 487 (М). ПРИМЕР 42
Етил 3-хлоро-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-диметиламино-фенил)-оцетна киселина, т.т.206°С, m/z 463 (МН+). ПРИМЕР 43
Етил 3-хлоро-7-(2,4-диметокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1.4] -бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на Пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2,4-диметокси-фенил)-оцетна киселина, т.т.160°С, m/z 479 (М). ПРИМЕР 44
Етил 3-хлоро-7-(4-метокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-метокси-фенил)-оцетна киселина, m/z 499 (М).
ПРИМЕР 45
10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7 -бензил-3 -бромо-9Н-имидазо[ 1,5-а] [1.2.4] -триазоло[4,3-б] [1,4]бензодиазепин
Съединението се получава аналогично на пример 7 (стадий 5) като се използва хидразид на фенилоцетна киселина, т.т. 233-235°С, m/z 500/502 (М).
ПРИМЕР 46
10-(3-Цикл опропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-7 -(1 Н-индол-3 -илметил)-3 -бромо-9Нимидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин
Съединението се получава аналогично на пример 7 (стадий 5) като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 265°С (разпадане), m/z 539/542 (М). ПРИМЕР 47
Етил 3-бромо-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-0] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 258°С (разпадане), m/z 503/505(М). ПРИМЕР 48
Етил 3-бромо-7-бензил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 190-192°С (разпадане), m/z 464/466(М). ПРИМЕР 49
Етил 7-(бензо[ 1,3 ]диоксол-5 -ил)-3 -метокси-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло [4,3 d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва 3,4метилендиокси-бензхидразид, т.т.247°С, rii/z 446 (МН+).
ПРИМЕР 50
Етил 3-бромо-7-(3-метокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3<1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 3-метоксифенилоцетна киселина, т.т. 111 -113°С , m/z 494/496(М). ПРИМЕР 51
Етил 3-бромо-7-(3,4-диметокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 3,4-диметоксифенилоцетна киселина, т.т. 224-226°С , m/z 524/526(М).
ПРИМЕР 52
Етил 7-[2-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-етил]-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-(1] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 3-(3,4-метилендиоксифенил)пропионова киселина, т.т.208°С, m/z 476.9 (М).
ПРИМЕР 53
Етил 7-(4-метансулфонил-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-метансулфонил-фенилоцетна киселина, бяла пяна, m/z 494 (МН+). ПРИМЕР 54
Етил 3-метокси-7-[(бифенил-4-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-бифенилоцетна киселина, бяла пяна, m/z 492 (МН+).
ПРИМЕР 55
Етил 7-(4-диметиламино-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-диметиламинофенилоцетна киселина, т.т.210°С, m/z 459 (МН+). ПРИМЕР 56
Етил 3-метокси-7-(4-трифлуорометокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-трифлуорометокси-фенилоцетна киселина, т.т.225°С, m/z 500 (МН+) ПРИМЕР 57
Етил 3-хлорОт7-(4-нитро-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-нитро-фенилоцетна киселина, бяла пяна, m/z 462 (М).
ПРИМЕР 58
10-(3-ЦиклопроПил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7 -(4-диметиламино-бензил)-3-бромо-9Нимидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин
Съединението се получава аналогично на пример 7 (стадий 5) като се използва хидразид на 4-диметиламинофенилоцетна киселина, т.т. 140°С (разпадане), m/z 543/545 (М).
ПРИМЕР 59
Етил 3-бромо-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-диметиламинофенилоцетна киселина, т.т. 240°С, (разпадане), m/z 507/5 09(М).
ПРИМЕР 60
З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3-0][1,4]бензодиазепин
Стадий 1
Амид на 8-хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,1 ОЬ-триазабензо [е]азул ен-3 -карбоксилна кис елина
Суспендират се 7.1 g, 15.7 mmol етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-
4][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат (пример 13)в60тЬ диоксан. Прибавят се 2.8 mL, 71.3 mmol формамид. Бавно се прибавя и 2.9 mL, 15.5 mmol 5.4 М разтвор на натриев метилат в метанол и получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Получената бяла суспензия се разрежда с 70 mL вода и се разбърква lh при стайна температура. Диоксанът се отделя под вакуум и суспензията се разбърква още lh в лед. Отделените кристали се отфидтрират, промиват се с вода и се сушат при 60°С/0.1 mbar. Получават се 6 g бели кристали. (89%), т.т > 220°С m/z 427 (МН+).
Стадий 2
8-Хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо [е]азулен-3 -карбонитрил
Смесват се 5.9 g, 13.8 mmol амид на 8-хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-6-оксо-5,6дихйдро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азуйен-3-карбоксилна киселина и 1.4 mL, 15.2 mmol фосфорен оксихлорид в 55 mL диоксан и се кипят на обратен хладник цяла нощ. Полученият жълт разтвор се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел в смес от СНгОг/ацетон 20:1. Получават се 3.5 g бяла пяна (61%).m /z 408 (МН+).
Стадий 3
8-Хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-М-хидрокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксамид
Суспендират се 2 g, 4.9 mmol 8-хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-М-хидрокси-6-оксо-
5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбонитрил и 1 g, 14.6 mmol хидроксиламин хидрохлорид в 10 mL DMF и се третират бавно с 2.7 mL, 14.6 mmol 5.4М разтвор на натриев метилат в метанол. Получената жълта суспензия се разбърква цяла нощ. После тя се Охлажда в лед и се разрежда с 20 mL вода и ре разбърква още lh в лед. Получените кристали се отфилтрират и се промиват с 5 mL студена вода. Получават се бели кристали (1,9 g, 89%) m/z 442(МН+).
Стадий 4
8-Хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил )-5-(2,4-диметокси-бензил )-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он
Загряват се на обратен хладник 1.9 g, 4.3 mmol 8-Хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)Н-хидрокси-6-оксо-5,6-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксамидин, 0.156 g, 3.9 mmol магнезиев оксид и 0.5 mL, 5.3 mmol циклопропанкарбонил хлорид в диоксан цяла нощ. После диоксанът се изпарява и остатъкът се разтваря в 20 mL DMF и се кипи на обратен хладник за lh. DMF се изпарява и остатъкът се екстрахира с СН2С12 и вода. Продуктът изкристализира при концентриране на органичния слой и разтваряне с етил ацетат. Получават се 0.8 g бяло твърдо вещество, (39%), т.т. 198-205°С, m/z 492 (МН+).
Стадий 5
8-Хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4,5-дйхИдро-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-6-он
Разтварят се 2g, 4 mmol 8-хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 8 mL CH2CI2 и 8 mL трифлуорооцетна киселина, охлажда се в лед и се третира бавно с 0.7 mL, 8 mmol трифлуорометансулфонова киселина и после се разбърква в продължение на 2h без охлаждане. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се екстрахира с CH2CI2 и вода. От органичния слой се получават 0.84 g бяла пяна (62%), m/z 342 (МН+). Стадий 6
6,8-Дихлоро-З -(5-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-4Н-2,5,1 ОЬ-триазабензо[е]азулен
Суспендират се 0.84 g, 2.5 mmol 8-хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 8 mL хлоробензен, 1.1 mL, прибавят се 7.4 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин и 0.34 mL, 3.7 mmol фосфорен оксихлорид и сместа се кипи на обратен хладник цяла нощ. Полученият разтвор се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел в СН2С12/ацетон 10:1. Получават се 0.56 g бяло твърдо вещество, (63%), т.т. 200°С, m/z 359 (М)
Стадий 7
З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин
Смесват се 70 mg, 0.194 mmol 6,8-дихлоро-4-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен, 23 mg, 0.39 mmol формилхидразин и 0.066 mL, 0.39 mmol N-етилдиизопропиламин в хлоробензен и се кипят на обратен хладник в продължение на 3.5 h. Разтворителят се изпарява, остатъкът се екстрахира с СН2С12/2-пропанол 20:1 .Получават се 36 mg бяло твърдо вещество, (50%), т.т. >230°С, m/z 365 (М).
ПРИМЕР 61
З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(1 Н-индол-3-илметил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин
Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина се получава цитираното съединение, бяла пяна, m/z 499 (МН+).
ПРИМЕР 62
З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(4-диметиламино-бензил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин
Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на (4-диметиламино-фенил)оцетна киселина се получава цитираното съединение, бяло твърдо вещество, m/z 495 (МН+).
ПРИМЕР 63
7-Бензил-3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d][l ,4]бензодиазепин
Цитираното съединение се получава аналогично на пример 60, като се използва хидразид на фенилоцетна киселина, бяло твърдо вещество, m/z 456 (МН+). ПРИМЕР 64
-Хлоро-7-циклопропилметил-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин
Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на циклопропил-оцетна киселина се получава цитираното съединение, бяло твърдо вещество, m/z 420 (М). ПРИМЕР 64
-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил )-7-(3,4-диметокси-бензил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин
Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на 3,4-диметоксифенилоцетна киселина се получава цитираното съединение, безцветно смолеобразно вещество, m/z 515 (М).
ПРИМЕР 65
-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-7-(5-метил-1 н-индол-3 илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин
Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на (5-метил-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина се получава цитираното съединение, кафяво твърдо вещество, m/z 509 (М).
ПРИМЕР 66
3-Хпоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(3-метокси-бензил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин
Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на 3-метокси-фенилоцетна киселина се получава цитираното съединение, бяла пяна, m/z 485 (М).
ПРИМЕР 67
Етил 3-хидрокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Стадий 1
6-Хидрокси-1 Н-бензо[(1][1,3]оксазин-2,4-дион
Суспендират се 9.5 g, 62 mmol 5-хидроксиантранилова киселина в 50 mL диоксан, прибавят се 6g, 20 mmol бис(трихлорометил)карбонат (леко екзотермична реакция), получената суспензия се кипи на обратен хладник за lh, оставя се да се охлади до стайна температура и отделеното твърдо вещество се отфилтрира. Промива се с диоксан, при което се получават 10.1 g кафяви кристали (90%), т.т.236°С (разпадане)
Стадий 2
6-(трет-Бутил-дифенил-силанилокси)-1Н-бензо[б1[1,31оксазин-2.4-дион Разбъркват се 9.7 g, 54 mmol 6-хидрокси-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион,
15.2 mL, 59 mmol трет-бутилдифенилхлоросилан и 4 g, 59 mmol имидазол в 100 mL DMF за 24 h при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с 400 mL етил ацетат и 300 ml вода.Отделеният продукт в органичния слой се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан/етил ацетат 2:1 и после кристализира от етил ацетат/хексан, като се получават 13 g бели кристали (58%), т.т. 185°С.
Стадий 3
-(трет-Бутил-дифенил-силанилокси)-4-(2,4-диметокси-бензил )-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион
Аналогично на пример 1 (стадий 2 ) суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан/етил ацетат 1:1, и се получава бяла пяна с добив 80% (М).
Стадий 4
Е+илов естер на 8-(трет-бутил-дифенилгсиланилокси)-5-(2,4-диметокси-бензил )-6оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина Аналогично на пример 1 (стадий 3 и 4 ) суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан:етил ацетат 1:2 и се получава жълта пяна, с добив 54%, 675 (М).
Стадий 5
Етилов естер на 8-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина
Аналогично на пример 1 (стадий 5), като реакционното време се ограничава до lh, суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в дихлорометан /2-пропанол 30:1, и се получава бяла пяна с добив 65%, 526 (МН+). Стадий 6
Етилов естер на 8-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-6-хлоро-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина
Аналогично на пример 1 (стадий 6), суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан/етил ацетат 1:1 и се получава бяда пяна с добив 10%, 543 (М).
Стадий 7
Етил 3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат
Аналогично на пример 1 (стадий 7), суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в етил ацетат, и се получават бели кристали с добив 46%, т.т.233°С.
Стадий 7
Етил 3-хидрокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат
Разбъркват се 155 mg, 0.28 mmol етил 3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат и ImL 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид за 30 min. Сместа се екстрахира с дихлорометан и вода. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в DCM/MeOH 40:3. Получават се 55 mg бели кристали, добив 62%. Т.т. >250°С, 310 (М-Н~).
ПРИМЕР 69
Етил 3-хлоро-7-(пиридин-4-илметил)-9Н-имидазо[1,5-d] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат
Аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-пиридин-оцетна киселина дихидрохлорид, се получава продуктът, светло кафяво твърдо вещество, т.т. 213°С, m/z 421 (МН+).
ПРИМЕР А
Таблетки със следните състави са приготвени по обичаен начин:
| mg/таблетка | |
| Активна субстанция | 5 |
| Лактоза | 45 |
| Цалевично нишесте | 15 |
| Микрокристална целулоза | 34 |
| Магнезиев стеарат | 1 |
| Тегло на таблетката | 100 |
ПРИМЕР Б
Капсули със следния състав са приготвени, mg/капсула
Активна сусбстанция10
Лактоза155
Царемично нишесте30
Талк5
Пълнеж на капсулата200
Активната субстанция, лактозата и царевичното нишесте фино се смесват в миксер и после в машина. Сместа после се връща в миксера, към нея прибавя се талк и смесването продължава. Сместа се пълни чрез машина в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР В
Приготвят се супозитории със следния състав:
mg/ супозитория
Активна субстанция15
Супозиторна маса1285
Общо1300
Супозиторната маса се стопява в стъклен или стоманен съд, размесва се и се охлажда до 45°С. При това се прибавя крайната прахообразна активна субстанция и се разбърква докато се диспергира напълно. Сместа се изсипва във форма за супозитории с подходящ размер, оставя се да се охлади, после супозиториите се отделят от формата и се пакетират индивидуално във восъчна хартия или метално фолио.
ЛИТЕРАТУРА (1) Hunkeler, W; Kyburz, Е; ЕР 150 040 (2) Rogers-Evans, М; Spurr, Р; ЕР 787729 (3) Zhang, Р; Zhang, W; Liu, R; Harris, B; Skolnik, P; Cook, J.M. J.Med.Chem. 1995, 38, 1679-88 (4) Gereke, M; Kyburz, E; Borer, R; Gassner, W; Hetericycles, 1994, 39,693-721
Claims (19)
1. Съединение с обща формула където
R1 е водород, халоген, Смалкил, С 1.7алкокси, хидрокси, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси или С1.7 алкилтио;
R е-С(О)О-С1.7айкил, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-З-ил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил, чийто пръстен може да бъде субституиран с С1.7 алкил, трифлуорометил, или С3.7циклоалкил;
R е водород, С1.7 алкил, (CH2)n—С3-7 циклоалкил, (СН2)п-халоген, (СН2)п-циридин-
4-ит, или -(СН2)п-фенил, където фенилния пръстен може да бъде субституиран с един или два заместители, избрани от групата, състояща се от С^-алкокси, халоген, -SO2CH3, фенил, OCF3, нитро, CF3, NR2, или е (СН2)п-индолил, евентуално субституиран с С1.7 алкил, или С^-алкокси, или е пиролидинил-5-оксо, -C(O)-NR2, (CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2, или -(СН2)п-бензо[1,3]диоксол;
R е водород или С].7 алкил; и η е 0,1,2 или 3;
и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли;
с изключение на следните съединения:
етил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[3,4-с1][1,4]бензодиазецин-10-карбоксилат, 10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d][l ,4]бензодиазепин, етил-3-флуоро-9Н-имиДазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксийаГ,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин, етил-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]трйазоло[4,3-<1][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,
3 -хлоро-10-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-9Н- имидазо [1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензо диазепин, и етил 3-метил-9Н- имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[3,4-d][l,4]бензодиазепин-10карбоксилат.
2. Съединение с обща формула I, съгласно претенция 1:
където
R1 е водород, халоген, Ci-7-алкил,
R е -С(О)О-С1-7-алкил, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-З-ил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил, чиито пръстени могат да бъдат субституирани с Ci-7-алкил, трифлуорометил или С3.7-ЦИК лоалкил;
R е водород, Ci-7-алкил, -(СН2)-халоген, -(СН2)-фенил, където фениловият пръстен може да бъде субституиран с един или два заместители, избрани от Смалкокси, халоген, CF3, -NR2, или -(СН2)п-индолил, евентуално субституиран с С^-алкил или Сь7-алкокси, или е пиролидинил-5-оксо, -C(O)-NR2-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 или бензо[ 1,3 ]диоксол;
R е водород или Ci-7-алкил; и η е независимо един от друг 0, 1,2 или 3, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, с изключение на следните съединения: етил 9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензо диазепин-10-карбоксилат,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [ 1,4]бензодиазепин, етил-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3^][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин, етил-3 -хлоро-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,
З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин, и етил-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат.
3. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че, R2 е -С(О)О-нисш алкил.
4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R3 е водород и R*e водород, метокСи, метил, -SCH3 или халоген.
5. Съединение с формула I съгласно претенция 4, характеризиращо се е това, че може да бъде:
етил-3 -метокси-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [3,4-d] [ 1,4]бензодиазепин-10карбоксилат или етил-3-бромо-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат.
6. Съединейие с формула I съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R е -СН2ОН, -(СН2)2-метилендиоксифенил, метил, -СН2-индолил, евентуално субституиран с метокси или е СН2-фенил, субституиран с -SO2CH3, фенил, -OCF3, N(CH2)2, NO2 или метокси и R1 е метокси, хлоро или бромо.
7. Съединение с формула I, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че може да бъде:
етил 3 -метокси-7 -метил-9Н-имидазо{ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]59 бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-7-хидроксиметил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-метокси-7-(3-метоксибензил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-метокси-7-[(7-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-бромо-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-бромо-7-(3-метокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-(1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етид 7-[-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-етил]-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-метансулфонил-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло [4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-[(бифенил-4-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-(4-трифлуорометокси-бензил)-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,ЗЩ] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-хлоро-7-(4-нитро-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-Н] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-диметиламино-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, или етил 3-бромо-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат.
8. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 е групата 3-циклопропил-[ 1,2,4]-оксадйазол-5-ил.
β
9. Съединение с формула I съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R е водород и R*e водород, метокси, метил, -SCH3 или халоген.
10. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че може да бъде:
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин,
10-(3-циклопрбпил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d][ 1,4]бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метилсулфанил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3^][1,4]бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4] -триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,
3-хлоро-10-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3^][1,4]бензодиазепин,
3 -хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-ооксадиазол-З -ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3<1][1,4]бензодиазепин.
11. Съединение с формула I съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R3 е -СН2-индолил или -СН2-фенил, евентуално субституирани с -N(CH3)2 и R1 е хлоро или бромо.
12. Съединение с формула I съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че може да бъде:
3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-7-(4-диметил амино-бензил )-3 -бромо-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин.
3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(1Н-индол-3-илметил)- 9Нимидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин или
7-бензил-3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- 9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин.
13. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече от съединенията с формула I съгласно претенции от 1 до 12 или съединение, избрано от групата на:
етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[3,4-б] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, и етил 3-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, както се описани в претенции от 1 до 9, и фармацевтично приемливи пълнители.
14. Лекарствено средство съгласно претенция 13, което се използва за лечение на заболявания, свързани с GABA А а5 субединица.
15. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1 до 12, характеризиращ се с това, че
а) реагира съединение с формула при което се получава съединение с формула:
1 3 в която заместителите R - R имат значенията, дадени в претенция 1, или реагира с H2N-NH2 и се получава съединение с формула:
XNH2 и това съединение циклизира с R3-C(OC2H5)3 (VI), до получаване на съединение с формула
1 3 в която R -R имат значенията, дадени в претенция 1, или
с) модифицира се един или повече от заместителите RLr3, както са дефинирани погоре, и по желание, се превръща полученото съединение във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
16. Съединение с формула I съгласно коя да е претенция от 1 до 12, характеризиращо се с това, че се получават чрез метода, както е описан в претенция
15 или друг еквивалентен метод.
17. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции от 1 до 12 или съединение, избрано от групата на:
етил 9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[3,4-б][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3 -флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н- имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-<1] [ 1,4]-бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин,
З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин, етил 3-метил-9Н- имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-<1][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, за лечение на заболявания.
18. Използване на съединения с формула I съгласно претенции от 1 до 12 или съединение, избрано от гупата на:
етил 9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[3,4-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,
10-(3-циклопропйл-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [1,4]-бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин,
З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин, и етил 3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[3,4-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат за приготвяне на лекарствени средства за лечение на смущения в познавателните способности.
19. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 12, или съединение, избрано от групата на:
етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[3,4-б][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-
d][l ,4]-бензодиазепин,
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин,
З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н- имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин, етил 3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124332 | 2000-11-16 | ||
| PCT/EP2001/012887 WO2002040487A2 (en) | 2000-11-16 | 2001-11-08 | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107817A true BG107817A (bg) | 2004-07-30 |
Family
ID=8170315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107817A BG107817A (bg) | 2000-11-16 | 2003-05-16 | Бензодиазепинови производни като gaba a рецепторни модулатори |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743789B2 (bg) |
| EP (1) | EP1337535B1 (bg) |
| JP (1) | JP4088151B2 (bg) |
| KR (1) | KR100504300B1 (bg) |
| CN (1) | CN1191255C (bg) |
| AR (1) | AR031345A1 (bg) |
| AT (1) | ATE268776T1 (bg) |
| AU (2) | AU2002217007B2 (bg) |
| BG (1) | BG107817A (bg) |
| BR (1) | BR0115393A (bg) |
| CA (1) | CA2427576C (bg) |
| CZ (1) | CZ295256B6 (bg) |
| DE (1) | DE60103776T2 (bg) |
| DK (1) | DK1337535T3 (bg) |
| EC (1) | ECSP034607A (bg) |
| ES (1) | ES2220831T3 (bg) |
| GC (1) | GC0000375A (bg) |
| GT (1) | GT200100230A (bg) |
| HR (1) | HRP20030360A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0303281A3 (bg) |
| IL (1) | IL155813A0 (bg) |
| JO (1) | JO2359B1 (bg) |
| MA (1) | MA26962A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03004251A (bg) |
| MY (1) | MY141675A (bg) |
| NO (1) | NO324706B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ525413A (bg) |
| PA (1) | PA8532401A1 (bg) |
| PE (1) | PE20020583A1 (bg) |
| PL (1) | PL362925A1 (bg) |
| PT (1) | PT1337535E (bg) |
| RU (1) | RU2278865C2 (bg) |
| SI (1) | SI1337535T1 (bg) |
| SK (1) | SK7232003A3 (bg) |
| TR (1) | TR200402073T4 (bg) |
| TW (1) | TWI239333B (bg) |
| UY (1) | UY27026A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002040487A2 (bg) |
| YU (1) | YU35603A (bg) |
| ZA (1) | ZA200303435B (bg) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6686352B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
| WO2004113321A1 (ja) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 選択的なアミノ置換基導入法 |
| DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
| CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| MX2007004250A (es) * | 2004-10-12 | 2007-06-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de imidazo[1,5-a]triazolo[1,5-d]benzodiazepina para el tratamiento de trastornos cognitivos. |
| MX2007004640A (es) * | 2004-10-20 | 2007-06-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodiazepina sustituidos con halogeno. |
| BRPI0519991A2 (pt) | 2004-10-20 | 2009-04-07 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazo-benzodiazepina |
| BRPI0515800A (pt) | 2004-12-14 | 2008-08-05 | Hoffmann La Roche | imidazo-benzodiazepinas tetracìclicas como moduladores de receptores de gaba |
| US8510055B2 (en) | 2005-08-03 | 2013-08-13 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| EP2682481A3 (en) * | 2005-08-03 | 2014-09-17 | The Johns-Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| WO2007042421A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo benzodiazepine derivatives |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| WO2009139916A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Tricyclic triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| PE20110590A1 (es) * | 2008-11-18 | 2011-08-31 | Hoffmann La Roche | Alquilciclohexileteres de dihidrotetraazabenzoazulenos |
| MY150837A (en) * | 2008-11-28 | 2014-02-28 | Hoffmann La Roche | Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists |
| CU20090172A7 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| WO2012068161A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| JP2015529254A (ja) * | 2012-09-21 | 2015-10-05 | ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド | 喘息における気道の過敏症及び炎症を制御するための新規なｇａｂａａアゴニスト及び使用方法 |
| MX381561B (es) * | 2013-12-20 | 2025-03-12 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones, y métodos para tratar el deterioro cognitivo. |
| CN113264939A (zh) * | 2015-06-19 | 2021-08-17 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
| US10059718B2 (en) * | 2016-01-04 | 2018-08-28 | Tabomedex Biosciences, LLC | Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof |
| US10973479B2 (en) | 2016-05-16 | 2021-04-13 | Canon Medical Systems Corporation | X-ray diagnosis apparatus, X-ray diagnosis apparatus controlling method, and X-ray diagnosis system |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio, Inc. | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| US20180170941A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
| EA202190076A1 (ru) * | 2018-06-19 | 2021-09-22 | Эйджинбайо, Инк. | Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений |
| KR102151969B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2020-09-04 | 주식회사 지투비 | 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창 |
| CN112979658B (zh) * | 2021-02-22 | 2022-05-31 | 南湖实验室 | 一种氟马西尼的制备方法 |
| IL319072A (en) | 2022-08-19 | 2025-04-01 | Agenebio Inc | History of Benzazepine, Compositions and Methods for Treating Cognitive Impairment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| TW201311B (bg) * | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche |
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127658A patent/TWI239333B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 AT AT01996541T patent/ATE268776T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 YU YU35603A patent/YU35603A/sh unknown
- 2001-11-08 CA CA002427576A patent/CA2427576C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 EP EP01996541A patent/EP1337535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 US US10/007,883 patent/US6743789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 DK DK01996541T patent/DK1337535T3/da active
- 2001-11-08 KR KR10-2003-7006609A patent/KR100504300B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 DE DE60103776T patent/DE60103776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 ES ES01996541T patent/ES2220831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 CZ CZ20031597A patent/CZ295256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 JP JP2002543495A patent/JP4088151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 PL PL01362925A patent/PL362925A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 HU HU0303281A patent/HUP0303281A3/hu unknown
- 2001-11-08 SK SK723-2003A patent/SK7232003A3/sk unknown
- 2001-11-08 SI SI200130125T patent/SI1337535T1/xx unknown
- 2001-11-08 WO PCT/EP2001/012887 patent/WO2002040487A2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 BR BR0115393-5A patent/BR0115393A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 CN CNB018189415A patent/CN1191255C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 TR TR2004/02073T patent/TR200402073T4/xx unknown
- 2001-11-08 RU RU2003116895/04A patent/RU2278865C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 NZ NZ525413A patent/NZ525413A/en unknown
- 2001-11-08 IL IL15581301A patent/IL155813A0/xx unknown
- 2001-11-08 AU AU2002217007A patent/AU2002217007B2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 AU AU1700702A patent/AU1700702A/xx active Pending
- 2001-11-08 HR HR20030360A patent/HRP20030360A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 PT PT01996541T patent/PT1337535E/pt unknown
- 2001-11-08 MX MXPA03004251A patent/MXPA03004251A/es active IP Right Grant
- 2001-11-12 JO JO2001183A patent/JO2359B1/en active
- 2001-11-13 GC GCP20011724 patent/GC0000375A/en active
- 2001-11-14 PE PE2001001135A patent/PE20020583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015253A patent/MY141675A/en unknown
- 2001-11-15 PA PA20018532401A patent/PA8532401A1/es unknown
- 2001-11-15 UY UY27026A patent/UY27026A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 GT GT200100230A patent/GT200100230A/es unknown
- 2001-11-15 AR ARP010105323A patent/AR031345A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-05 ZA ZA200303435A patent/ZA200303435B/en unknown
- 2003-05-15 NO NO20032208A patent/NO324706B1/no unknown
- 2003-05-15 EC EC2003004607A patent/ECSP034607A/es unknown
- 2003-05-16 MA MA27163A patent/MA26962A1/fr unknown
- 2003-05-16 BG BG107817A patent/BG107817A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107817A (bg) | Бензодиазепинови производни като gaba a рецепторни модулатори | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| KR100533406B1 (ko) | Ｇａｂａ ａ 수용체 조절제로서의이미다조[1,5-ａ]피리미도[5,4-ｄ]벤즈아제핀 유도체 | |
| US5387585A (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| JPH0657710B2 (ja) | イミダゾジアゼピン誘導体 | |
| BG107750A (bg) | ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА | |
| BG99505A (en) | Imidodiazepines, method for their preparation and application | |
| JPH10500998A (ja) | ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル | |
| KR940009784B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| ES2399439T3 (es) | Derivados de imidazo-benzodiazepina | |
| ES2198146T3 (es) | Derivados de triazolpiridazina para mejorar la cognicion. | |
| BRPI0617204A2 (pt) | derivados de imidazo benzodiazepina | |
| NZ554556A (en) | Halogen substituted imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepines |