TWI239333B

TWI239333B - Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators

Info

Publication number: TWI239333B
Application number: TW090127658A
Authority: TW
Inventors: Raffaello Masciadri; Andrew William Thomas; Juergen Wichmann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2005-09-11
Also published as: RU2278865C2; HUP0303281A2; AU2002217007B2; JP4088151B2; SK7232003A3; NZ525413A; TR200402073T4; ECSP034607A; MY141675A; BG107817A; KR20030045192A; CN1474820A; IL155813A0; WO2002040487A2; GC0000375A; CA2427576A1; ZA200303435B; CZ20031597A3; MXPA03004251A; CA2427576C

Description

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失碉症，或相當藥物之製備。依據本發明最佳的適應症是阿滋海默爾氏病。押以下應用於本說明書中之一般術語定義，是估不論其係單獨或組合地出現在討論之中。如此中所用”低碳烷基”表示含有丨_ 7個碳原子之直或分支，燒基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異;^基，第三_丁基等。較佳的低碳烷基為具丨_4個碳原子之基團。二低碳烷氧基”表示其中的烷基如上文所定義，且其係經由氧原子而黏附。 π鹵”表示氯，碘，氟及溴。— ”環烷基”表示具有3至7個碳環原予之環狀烷基環，如環丙基，環戊基或環己基。低碳燒硫基"表示-S-C17-燒基基團。藥學上可接受之酸加成鹽”包括有無機及有機酸之鹽，如氫氯酸，硝酸，硫酸，鱗酸，檸檬酸，甲酸，延胡索酸，馬來酸，醋酸，丁二酸，酒石酸，甲烷-磺酸，對位-甲苯磺酸等。示範之較佳化合物為具有低於15 ^“結合活性（Ki)者，且對GABA Α α5亞單位有選擇性，並在GABA Α α1，α2及 α 3受體結合位置相當無活性。可用於上述疾病之較佳的式j化合物為其中R2是_c(〇)〇_ 低碳烷基者。 _ 此類較佳化合物，其中R3是氫且Ri是氫，甲氧基，甲基，-SCH3或鹵，如以下化合物：本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333

3 -甲氧基-9H·咪唑并[1，5-3][1，2,4]三唑并[4 3_d][l 4]苯并二氮雜箪-10-幾酸乙酯， 3 Ύ 基-9H-咪嗅并[1，54][1，2,4]三唑并[3,4_(1][1，4]苯并二氮雜箪-10-羧酸乙酯， L溴-9H-咪唑并n，5_a][1，2,4]三唑并[4,3_d][1，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯， 9H-咪唑并三唑并[3,4-d][1，4]苯并二氮雜箪_ 10-羧酸乙酯， 3-氟-9H-咪唑并[i，5-a][1，2,4]三啤并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪-10-羧酸乙酯，或 — 3 -氯-9H-咪唑并[1，5-4[1，2,4]三唑并[4,3_(1；1[1，4]苯并二氮雜箪-10-羧酸乙酯。此組進一步較佳化合物為其中尺3是-CH2〇H，-(ch2)2-亞甲二氧苯基，甲基，-CH2-吲哚基，視所需為甲氧所取代，或是 CHr 苯基，為-S〇2CH3，苯基，-0Cf3，·ν((：：Η2)2 , n〇2 或甲氧基所取代，且R1是甲氧基，氯或溴，如以下化合物： 3 -甲氧基-7-甲基-9H-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4] 苯并二氮雜¥-10-幾酸乙酯， 3 -甲氧基-7-(1Η-啕哚-3 ·基甲基）-9H-咪唑幷[i，5-a][l，2,4] 三咬并[4,3-d；l[l，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯， 7-羥曱基-3 -甲氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯， 3 -甲氧基-7-(3 -甲氧基苄基）-9H，咪唑并[1，5々][1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪-ίο·幾酸乙酯， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1239333

3 -甲氧基-7-[(7-甲氧基-1Hn3-基）曱基]·9Η-味峻并[^5-a][l，2,4]三咬并[4,3_d][1，4]苯并二氮雜萆_1〇_羧酸乙酯， 3 -溴-7-(1Η’哚-3 -基曱基）-9H-咪唑并[i，5-aHi，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪-1〇_羧酸乙酯， 3 -溴-7-(3 -曱氧基-;基咪唑并[^^^又^三唑并 [4,3-(1Π1，4]苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯， 7-[2-苯并[1，3]二嘮茂-5-基]-乙基]-3-氯-9H-咪唑并[l，5-a] [1，2,4]二唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆_10-羧酸乙酯， 7(4甲酿基-爷基）·3_甲氧基_9η·咪峻并[1 5-a][l 2 4] 三唑并[4,3-d][M]苯并二氮雜萆；_1〇•羧酸乙醋，，，， 3 甲氧基-7-[(聯苯-4-基）甲基]-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革幾酸乙酯， 3 -曱基-7-(4-二氟甲氧基-苄基>9H•咪唑并三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆·1〇•羧酸乙酯， h氯硝基_苄基）-9Η-咪唑并[1，54：)[1，2,4]三唑并[4,3_ d][l，4]苯并二氮雜箪幾酸乙酯， 7-(4-二甲胺基-苄基）-3_甲氧基-9H_咪唑并[uyny三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革幾酸乙酯，或 3 -溴-7-(4-二甲胺基.苄基）-9Η-咪唑并三唑并 [4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆幾酸乙酯。用於上述疾病之進一步較佳化合物為其中R2是3 _環丙基· [1，2,4]吟二唑-5-基。 — 此類較佳化合物為其中R3是氫且R1是氫' 甲氧基，甲基 ’ -sch3或鹵，如以下化合物·· -9-

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五、發明説明（ 10 (3·%丙基」，2,心嘮二唑_5•基甲氧基·9Η•咪唑并[υ-a][1，2,4]三嗅并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆， 10·(3·環丙基-丨二各嘮二唑巧-基）_3_甲基_9H•咪唑并π，5-&][1’2’4]二唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜革， i〇 (3-環丙基]，2,心哼二唑巧_基卜3•溴_9Η_咪唑并[1，5< [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革， 1〇-(3-%丙基嘮二唑·5-基）甲基硫烷基_9h_咪唑并 [1，5^；1[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜革， (、環丙基-1，2,4-崎二峻-5-專）-9H-咪嗅并[l，5-a][l，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革"， ^-(3-環丙基十2,4_嘮二唑-5_基）-3·氟-9H•咪唑并 Π，2,4]三唑并苯并二氮雜箪， 3-氯-10-(3-環丙基噚二唑_5-基）-9Η咪唑并ms叫 Π，2,4]三唑并[4,3_dni，4]苯并二氮雜萆，或 3-氯-10-(5-環丙基呤二唑·3_基）-9Η咪唑并 [1，2,4]三唑并[4,3-dni，4]苯并二氮雜箪。 ’ 此類進一步較佳化合物為其中R3是_CH厂吲哚基，或ΤΗ · 苯基，視所需為-N(CH3)2所取代，且Ri是氯或溴，如以^ 化合物： 10-(3-環丙基哼二唑_5·基）·7_(4_二甲胺基_芊基）·3•溴· 9Η·咪唑并[l，5-a][1，2,4]三唑并[4,3-d][1，4]苯并二氮雜箪: 3-氯-10-(5-環丙基-^，仁呤二一峻-3·基丨哚·3_基曱基）-9Η-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3_(1][1，4]苯并二氮雜革或 —' ' -10- 本紙張尺度適财@ @家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公复) ' '— ---- 1239333 A7 B7 五、發明説明（8 ) 7-芊基-3-氯-10-(5-氯丙基-1，2,4-吟二唑-3-基）-9H-咪唑并 [1，51][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜萆。式I本化合物及其藥學上可接受的鹽類，可以技藝中已知之方法製備，如下述之方法，此方法包括： a)反應下式化合物

與下式化合物

以生成下式化合物

ν’、νΡ 其中取代基RLR3具上示之定義，或 b )反應下式化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（9 與 h2nnh2

nh2 可生成下式化合物並與下式環化

VI R3-C(OC2H5)3 可生成下式化合物

其中R!-R3具上示定義，或 c )修飾上文定義中一個以上的取代基…，並若必要時，將所得之化合物轉化成藥學上之酸加成鹽。依反應變化型a)之式I化合物可如，如6-氯-8-甲氧基.4H-2,5，10b-三，丫備·式Π化合物酯或6-氯-8·甲基-4H-2,5，10b—三吖、笨幷[叫莫羧酸乙或6-氯-8-溴-4H-2,5，10b-三吖-苯幷[e] [e]英羧酸乙酯 111化合物處理，如甲醯基胼，乙酿 3 -羧酸乙酯以式 I胼，叫哚-3_醋酸醯肼 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X297公釐）^------- -------；_ 1239333 A7 B7 五、發明説明（10 ，一甲胺基乙酿胼等。反應之進行有n，n_二甲基-對位·甲表胺或N-乙基一異丙胺之存在，或甚至無驗下，並在氯苯或對位-二甲苯中迴流加熱數小時。依據方法變化型式b)，Si化合物可以下列方式製備：式IV化合物，如6,8•二溴·4Η-2,5，1〇1)三吖苯并[e]奠羧酸乙酯，或6-溴-3-(3-環丙基[1，2,4]吒二唑巧-基）_8-甲基硫烷基-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]英以胼之無水溶液處理。適合的溶劑是THF❶生成的混合物加熱數小時。在冷卻及蒸發後，固趙可直接用於下一步驟。所得之固體相式… 相當化合物處理，如原甲酸三乙酯於乙醇之醇中。混合物在迴流下加熱數小時。口鹽之形成是在室溫下依本身已知之方法，且為精藝者所熟知的。不僅有無機酸之鹽，有機酸之鹽也是可能的。此類鹽之實例如：鹽酸鹽’氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸睡，檸檬酸鹽，_’馬來酸鹽，丁二酸鹽；；位-甲苯磺酸鹽等。 κι瓜对 ::流:呈Γ描述詳細的幻化合物製法。起始物為已知的化口物’或可.依技藝中已知之方法製備，如流程2，3及4。 -13 -

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1239333 A7 ___B7 五、發明説明（12 ) 流程I中所示之取代基如上文所述。依據流程I，式I化合物可如下製備：式V 11相當的化合物’ R1-經取代的2H-3，1-苯并嘮__2,4(1H)-二酮，及（2,4-二甲氧基-芊胺基）-醋酸（VIII)懸浮在對位-二甲苯中，並在氬下加熱約2小時。在冷卻至室溫後，可發生自主地結晶化作用。所得之式IX化合物溶解於甲苯中，並有n，n_二甲基-對位-甲苯胺之存在。再加入磷醯氯，且溶液於反應甲苯完全蒸發後加熱。所得之式X化合物再溶於T H F，並加至二異丙基醯胺鋰於THF及（Ε)-(二甲胺基-亞甲胺基）-醋酸乙酯，或（Ε/Ζ)-Ν’（3-環丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基-甲基-二甲替甲醯胺之冷卻溶液之混合物中。在進一步步驟中，所得之式XII化合物溶於ch2ci2及三氟醋酸之混合物中，再以二氟曱燒續敗處理。所得之式ΧΠΙ化合物以傳統方式純化。此化合物與N，N-二甲基-對位-甲苯胺之混合物溶於氬下之氯苯中，再於室溫下加入磷醯氯或溴，且混合物迴流加熱。所得之式XIV化合物以已知方法純化。若在式χιν 中” hal”是氯，式I化合物可由式χιν化合物，如化合物6-氯-8 -甲氧基-4H-2,5，10b-三叮-苯并[e ]莫-3 -叛酸乙g旨，與式III相當的甲酿基胼反應而得❶反應在N，N-二甲基-對位-甲苯胺或N -乙基二異丙胺或甚至無鹼下進行，並在迴流下於氯苯或對位-二甲苯中加熱。若式XIV中之，，hal”是溴，此式化合物6,8-二溴-4H-2,5,1 Oh-三口丫 -苯并[e]莫-3-叛酸乙酯與胼之無水溶液處理，所得之式V固體化合物可直接用於最後的反應步驟。最後，式I化合物可由式V化合物於含 -15· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333

有三乙基原甲酸酯之乙醇之混合物中迴流加熱而得流程2

R1在流程2有上示之定義。依據流程2，式VII起始物可栗備。式χν化合物以傳統方式氫化成相當的式XVI 2-胺基苯甲酸。此化合物再溶於二崎烷中，並以雙（三氣甲基）碳酸鹽在迴流下處理。、流程3

流程3描述已知起物之製備。這些化合物之製法係已知的或可以類似已知方法進行。如」N-[(3-環丙基-1，2,4-噚二峻-5 -基）甲基]酞醯亞胺之製備係將n - g太醯基甘胺酸於 DMF與1，1’羰基二咪唑反應，再加入環丙烷羧偕胺肟之溶 -16- 本紙張尺度適财國S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公董) 1239333 A7 B7 五、發明説明（14 ) 液。所得之N-[(3-環丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）甲基]g太醯亞胺再溶於1，2-二氯乙烷，並加入N -甲基肼。所得之4-(胺甲基）-3-環丙基-1，2,4-喝二唑再以N，N-二甲替甲醯胺縮乙醛處理，約130°C下加熱，可得欲求的起始物（E/Z)-N’-(3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基-N，N-二甲基甲脒。流程4

依據流程4，起始物（E)-(二甲胺基-亞甲胺基）醋酸乙酯可製備自甘胺酸及N，N-二甲替甲醯胺縮乙醛於乙醇之混合物。如先前所述，式I化合物及其藥學上可接受的鹽具有珍貴的藥理特性。已發現，本發明化合物為含有α 5亞單位之 GABA Α受體之配體，且因此可用於需加強認知力之治療中0 化合物依下文所示之試驗檢視。膜之製備及結合分析偵測化合物在GABA A受體亞型之親和力，係[3H] flumazenil (85居里/毫莫耳；Amersham)競爭與S F 9細胞之結合，後者可表現組合物α1β3γ2，α2β3γ2，α3β3γ2及 α5β3γ2之大鼠受體。細胞團塊懸浮在Krebs-tris緩衝溶液（4·8 mM KC1，1.2 mM CaCl2，1.2 mM MgCl2，120 mM NaC卜 15 mM Tris ; pH 7·5 ;結合分析緩衝溶液），以polytron在冰上勻衆1 5秒，並以 UZ離心，4°C 下 30 分鐘（100000 g ;轉子：TFT 4594=300000 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（15 ) rpm)。細胞團塊再懸浮於Krebs-tris緩衝溶液中，並以 polytron在冰上勻漿化1 5秒。製備1毫升一份，測出蛋白質 (Bradford方法），生成之膜分裝再貯於-70°C下。進行放射配體結合分析，於2 0 0微升量中（9 6 -孔洞盤），其中含有1 0 0微升的細胞，[3H] f!iimazenil濃度於α1α2α3 亞單位時為1 mM，而α5亞單位是0·5 ηΜ，且受試化合物範圍在10·1()-3Χ ΙΟ·6 Μ。由ΙΟ·5 Μ二氮雜革明定非特異的結合，通常代表少於總結合之5 %。分析係培育至平衡，在4 t 下歷1小時，再利用Packard回收器以過濾回收在GF/C單-濾膜上（Packard)，再以冰冷的洗滌緩衝溶液洗滌（50 mM Tris ;pH 7·5)。乾燥後，以液體閃爍計數偵測留在膜上之放射活性。Ki值利用Excel-Fit (Microsoft)估計，再求二次決定值之平均值。所附實例之化合物在上述分析中測試，且發現在自大鼠 GABA A受體之α5亞單位上置換[3H] flumazenil之K i值為 100 ηΜ以下。在較佳具體實例中，本發明化合物對α 5亞單位有選擇性結合，此和α 1，α 2和α 3亞單位比較而言。下表示出某些較佳化合物之活性數據： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實例 Ki [nM] ral Ki [nM] ra2 Ki [nM] ra3 Ki [nM] ra5 1 30.6 57.6 39.2 1.3 6 407.8 361.5 148.8 10.8 13 34.9 55.5 23.7 1.2 19 480.9 500.1 482.3 14.5 20 802.7 283.9 190.9 10.7 25 95.3 122.8 107.4 5.9 37 295.8 266.1 162.0 8.2 47 694.5 224.6: 100.3 13.1 50 1002.9 409.4 220.1 14.4 54 64.6 148.0 108.2 12.9 69 359.8 308.4 158.1 7.0 61 67.3 53.0 18.9 1.3 63 12.5 10.7 5.6 0.6 式I化合物以及其藥學上可接受之酸加成鹽可充作藥物使用，如呈藥學製劑型式。藥學製劑可口服，如呈錠劑，衣錠，藥丸，硬及軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或懸浮劑。然而，投藥也可經由直腸達成，如呈栓劑，或經由腸外，如呈注射溶液劑型式。式I化合物及其藥學上可使用之酸加成鹽，可以藥學上惰性，無機或有機賦形劑處理，以產製錠劑，衣錠，藥丸及硬明膠膠囊劑◊乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽也可充作此賦形劑，如用於鍵劑，藥丸及硬明 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（18 ) 理。生成的溶液在10% Pd/C (40克）上氫化，以1 icjj，rt 下歷2小時。濾出催化劑，以MeOH (500毫升）洗務。滤液蒸餾去所有的MeOH而濃縮至約2升。生成之鹼性水溶液在冰上冷卻，並以3 N HC1酸化至pH 4 (約500亳升），使產物可沈澱。濾出白色固體，以冰水洗（200毫升）。濕的晶體在 60C下乾燥’先在25毫巴下一夜，再於〇·ι毫巴下8小時。可得2 3 2毫克（8 5%)，其中摻雜3% NaC卜但可用於下一步驟勿需要純化。mp 115°C，m/z 225 (M)。

中間物B (E)-(二甲胺基-亞甲胺基）-醋酸1酯此中間物是已知的2，且可以技藝中已知之方法製備，如下列方式：

方法A 甘胺酸（69.8毫升，0.8莫耳）及N，N-二甲替甲醯胺縮乙醛 (69·8毫升，4.0莫耳）在迴流下加熱，所形成之乙醇再利用 Dean-Stark汽水閥移去。蒸餾。產率：1〇8 4克（86%):冲 120-122°C/28毫巴。

方法B 甘胺酸乙酯HC1分批溶於10% Na2C〇3水溶液中。生成的溶液以NaCl飽和，過濾，且濾液以CH2C!2 (400毫升）萃取一人。有機層乾戾，過滤再小心地蒸發。殘留物在45 °C /18 毫巴下蒸餾。可得甘胺酸乙酿一(3 2克，43%)呈無色液體。甘胺酸乙酯（35克’ 3 3 9毫莫耳）溶於ν，Ν·二甲替甲酿胺縮乙醛（64毫升，373毫升），並加熱至13〇«c。乙醇（約2〇 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A7 _____ B7 五、發明説明（19 ) 毫升）利用Dean-Stark汽水閥蒸餾除去。殘留物在110°C718毫巴下蒸餾。可得微黃色液體（52克，97%)。m/z 159 (M+H)。

中間物C (E/Z)-N’-(3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基）-N，N-二甲替甲醯胺步驟1 N-[(3-環丙基-i，2,4-嘮二唑-5-基）甲基]g大醯亞胺 N-酞醯基甘胺酸（9〇·7克，442毫莫耳）分批溶於DMF (500 毫升），再分批加入1，1，·羰基二咪唑（78.9克，486毫莫耳）（注意CO之逸出）❹生成之懸液i8〇°C下加熱20分鐘，再冷卻至r t，之後加入環丙烷羧偕胺肟1，再加熱至1丨〇°c下歷 2小時。溶液冷卻至r t，再倒入水中（4升），攪拌1 5分鐘，過濾，以水洗（400毫升）再乾燥。產率：1〇4克（87%)。 Mp 115〇C 〇 m/z 269 (M)。步驟2 4-(胺基甲基）-3-環丙基-1，2,4-，号二峻 N-[(3-環丙基-1，2,4-呤二唑-5-基）甲基]酞醯亞胺（104克，3 87毫莫耳）溶於l，2-二氯乙烷（5〇〇亳升）。加入N -甲基肼（22.4毫升，426毫莫耳）且溶液迴流5小時。懸液冷卻在冰上，沈澱物（2 -甲基-2,3-二氫-酞肼]，4-二酮）濾出.，並以 1，2-二氯乙烷（1 〇〇毫升）洗滌。濾液蒸發，且殘留物在7〇ι /0.4¾ 巴（浴溫 l〇〇-l50°C )下蒸韻。產率：39 3 克（73%)。m/z 139 (Μ) 〇 ' 步驟3 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（20 ) (£/2)->1’-(3-環丙基-[1，2,4]吟二哇-5-基甲基）->1，>1-二甲替甲醯胺 4“胺基甲基)-3-環丙基-1，2,4-呤二唑（39.3克，282毫莫耳）溶於N，N-二甲替甲醯胺縮乙醛（77毫升，451毫莫耳）並在 130°C下加熱，直到所有釋出的EtOH蒸餾除去為止（Hickmann 冷凝管）。施加真空以先移去過量的試劑，產物再於140-150 °C浴溫/0.1毫巴下蒸餾。產率：49.3克（90%)。m/z 195 (MH+) 〇實例1 3 -甲氧基-9H-咪唑并[1，54][1，2「4]三唑并[4,3-〇1][1，4]苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯步騾1 6 -甲氧基-2H-3，1-苯并呤畊-2,4(1H)-二酮此中間物是已知的3且可以技藝中已知之方法製備，如以下方式： 2-胺基-5 -甲氧基苯甲酸（19.3克，115毫莫耳）溶於二嘮烷（200毫升），以雙（三氯甲基）碳酸鹽處理（11.3克，38毫莫耳）並迴流1小時。懸浮冷卻至rt，晶體濾出，並以二崎烷洗滌（2 0毫升）。母液蒸發且殘留物自乙酸乙酯中結晶。產率：20.9克（94%)。mp 244°C (分館）。m/z 193 (M)。* 步驟2 4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-甲氧^基-3,4-二氫-1H-苯并[e][l，4] 二氮雜革-2,5-二酮 6-甲氧基-2H-3,卜苯并哼畊-2,4(1H)-二酮（23克’ 119毫 -23- 1239333 A7 ___B7 五、發明説明（21 ) 莫耳）及(2,4-二甲氧基卞胺基）_醋酸！（27克，毫莫耳）懸浮於對位-二甲苯（500毫升），再於氬及迴流下加熱（14〇。〇 2小時。熱溶液冷卻至rt 1時有自主結晶可發生。晶體滤出，並以對位-二甲苯洗務（50毫升）。產率：39克（92%) 〇 mp 196〇C 0 m/z 356 (M) 〇步騾3 2 -氯-4-(2,4-二甲氧基-苄基）-7·曱氧基_3,‘二氫_ih•苯并 [e][l，4]二氮雜革-5-酮 4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-甲，基-3,‘二氫·1H_苯并⑷ [1，4]二氮雜革-2,5-二酮（23·7克「67毫莫耳）及N，N-二甲基· 對位-甲苯胺（19.2亳升，133毫莫耳）混合於甲苯（2〇〇毫升）中再加熱至ioo°c。之後逐滴加入磷醯氯（6·7毫升，73•毫莫耳）並在100 C下加熱2.5小時。生成之暗紅色溶液蒸發至乾，且殘留物溶於THF (150毫升）再直接用於下一步驟。步騾4 5-(2,4-二甲氧芊基）-8-甲氧基-6-酮基-5,6-二氫-411-2,5，1013- 三吖-苯并[e ]莫-3 -羧酸乙酯六甲二矽胺烷（48.5毫升，66毫莫耳）溶於tHF (15〇毫升） ’在氬下冷卻至-70 °C，再以1.6 Μ正丁基鋰於己烷之溶液緩緩處理（145毫升，233毫莫耳）。在_70°C下攪:拌1.小時後，加入（E)-(二甲胺基亞曱胺基>醋酸乙酯（21克，133毫莫耳）於THF (50亳升）之溶液丄在-7〇°C下再繼續攪拌1小時。再於-70°C下加入於THF (150毫升）之2-氯-4-(2,4-二甲氧基芊基）-7-甲氧基·3,4-二氫-苯并[e][i，4]二氮雜革-5_酮 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（22 ) (24.9克，66亳莫耳）之溶液，再令其加溫至+l〇°C歷約1小時，再次冷卻至-30°C。在-30°C下緩緩加入淨的醋酸（3 8毫升，6 6 4毫莫耳）於冷卻下，泥狀懸浮液溫熱至〇 °C，加入水 (4 0毫升）再令得到的溶液迴流1小時，可形成稠厚之沈澱物。熱的懸浮液再以水（45 0毫升）稀釋，冷卻至30 °C，過濾，且白色晶體以THF/水1 : 1 (400毫升）洗滌，在25毫巴 /6 0°C下乾燥。產率：16.7克（56%)。mp 204°C。m/z 451 (M)。步騾5 8-甲氧基-6 -酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-3 -羧酸乙酯 ~ 5-(2,4-二甲氧基-苄基）-8-甲氧基-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]英-3-羧酸乙酯（9.8克，22亳莫耳）懸浮於CH2C12 (5 0毫升），冷卻於冰中，再以三氟醋酸（5 0 毫升）緩緩稀釋。生成之澄清溶液在5 °C下以三氟甲烷磺酸處理（3.8毫升，44毫莫耳）。目前紅色的溶液以rt攪拌2小時，蒸發至乾，且殘留物以CH2C12萃取（500毫升），再以 10% NaHC〇3萃取二次（500毫升）。粗製產物（約10克）以熱的乙酸（100毫升）水解，令其冷卻，再濾出白色晶體（5.6克，85%)，mp 240〇C。m/z 301 (M) 〇步驟6 6 -氯-8 -甲氧基-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]奠-3-羧酸乙酯 8 -曱氧基-6-酮基-5,6-二氫二4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]奠-3-羧酸乙酯（7·5克，25毫莫耳）>5LN，N-二甲基-對位-甲苯胺 (10.8毫升，75毫莫耳）混合於氬下之氯苯中（80毫升）。在 -25· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（23 ) rt下加入磷醯氯（3.4毫升，3 7亳莫耳），且混合物迴流加熱 3·5小時。生成的溶液冷卻至rt，以Cj^cy丙酮1〇〇 ·· 15 (3 00毫升）稀釋，再於矽膠上以(：；1^(：：12/丙酮1〇〇:15直接快速層析純化。白色產物自熱乙酸乙酯（3〇〇毫升）中以解離再結晶，濃縮直到開始沈殿為止（約1 〇〇毫升）。產率·· 7克 (88%)，mp 186〇C 〇 m/z 301 (M) 〇步驟7 . 3-甲氧基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-〇1][1，4]苯并二氮雜革-10-幾酸乙酯 6-氯-8-甲氧基-4H-2,5，l〇b-三苯并[e]莫羧酸乙酯 (0.1克，0.31毫莫耳），甲醯基肼（41毫克，〇69亳莫耳）及 N-乙基二異丙胺（0.054毫升，〇·31亳莫耳）在氯苯中迴流（ι 毫升）4小時。反應混合物以水萃取，有機層^燥及蒸發。殘留物以矽膠層析純化，於c：H2Cl2/Me()H :夏，mp 197〇C 0 m/z 325 (M)。實例2 3 -甲基-9H-咪峻并[1，5_3][1，2,4]三唑并[3,44][1 卜雜萆-10-羧酸乙酯 ’ 汗一亂步驟1 之方法製備如 6 -甲基-2H-3，1-苯并17亏呼-2,4(111)-二酮此中間物是已知的，且可以技藝中已知以下方式： 2-胺基-5-曱基苯曱酸（45·2克' 〇·3〇莫关+ )及氣甲酸乙 (31.4毫升，0.33莫耳）於二嘮烷（2 5 0亳并、々、Β人笔开）又混合物，在 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（24 ) 流下加熱4.5小時。冷卻後，加入乙醯基氯（5 0毫升）並繼續再迴流加熱4小時。冷卻後，混合物蒸發，且生成的固體以第三-丁基曱基醚：庚烷（1 : 1，400毫升）水解，再迴流加熱1小時。固體再滤出，並以第三-丁基甲基酸：庚垸 (1 : 1，80毫升）洗滌，產率：47.7克（90%) ° m/z 177 (M)。步驟2 4- (2,4·二甲氧基-芊基）-7-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][l，4]二氮雜革-2,5-二酮 6-甲基-2H-3，1-苯并哼啩-2,4(1H)-二酮（18·3克，103毫莫耳）含有（2,4-二甲氧基-芊胺基）-醋酸（25.6克，114毫莫耳）於對位-二甲苯（丨25毫升）之懸浮液在迴流下加熱（150°C) 2·5小時。在冷卻至室溫後，沈澱物濾出，再以對位-二甲苯洗滌（2 X 20 毫升）。產率：34.1 克（97%)。m/z 341 (ΜΗ+) 〇步騾3 2 -乳-4-(2，4-二甲氧基-爷基）-7-甲基-3,4·二氫-苯并[e][l，4] 二氮雜革-5-酮 4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][l，4] 二氮雜革-2,5-二酮（34·0克，100毫莫耳）及N，N-二甲基-對位-甲苯胺（28.9毫升，200毫莫耳）混合在甲苯中（100毫升）並加熱至100eC。再逐滴加入磷醯氯（10.1毫升，11〇奎莫耳）並在100°C下繼續加熱2.5小時。生成的暗紅色溶液可直接用於下一步驟。 — 步騾4 5- (2,4-二甲氧基-芊基）-8-甲基-6-酮基-5,6-二氫-4H- -27 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1239333 A7 ____B7 五、發明説明（25 ) 2,5，l〇b-三吖·苯并[e]奠-3-羧酸乙酯六甲基二矽氨烷（68.7毫升，330毫莫耳）溶於THF (350毫升）’在氬下冷卻至-70°C，再以1·6 Μ正·*BuLi於己垸之溶液緩緩處理（2 06毫升，330毫莫耳）^在-70°C下攪拌1小時後 ’加入（E)-(二甲胺基-亞甲胺基）_醋酸乙酯（3 1.6克，200毫莫耳）於THF (30毫升）之溶液，並在-70°C下繼續攪拌1小時，之後，在-70°C下加入2-氯-4-(2,4-二甲氧基芊基）-7-甲基-3,4-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜革-5-酮（35.9克，100毫莫耳）（如上述般製備），再令其加溫至1 (TC歷1小時，並再次冷卻至-30°C。3 0分鐘後，在-30°C下加入醋酸（57毫升），令懸浮液加溫至室溫，再加水（5 7毫升）且生成的混合物在迴流下加熱14小時。冷卻後，混合物蒸發，並溶於DCM (300毫升）。此溶液再以HC1 (1M，2 X 100毫升）及1〇%碳酸氫鈉 (1 〇〇毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)再蒸發。在矽膠上以Et0Ac A 離層析。產率：17.6 克(41%)，m/z 436 (MH+)。步騾5 8 -甲基-6-酮基-5,6-二氫-4Η·2,5，101)-三吖-苯并[e]莫-3-羧乙酉旨 5-(2，‘二甲氧基-芊基）-8-甲基-6-酮基-5,6-二氫-4仏 2,5,10b-三吖苯并[e]莫-3-羧酸乙酯（9.8克，23毫莫耳）懸浮於CHfl2 (1 〇〇毫升），冷卻在冰中，再以三氟醋酸（3 〇毫升）緩緩稀釋。生成的溶液在5 °C下以三氟甲燒橫酸（3 .〇毫升’ 3 4毫莫耳）處理。紅色溶液在室溫下攪拌2小時。混合物再蒸發，並溶於CH2C12 (20毫升）中，以i 〇 %碳酸氫鈉 -28 - 1239333 A7 _____B7 五、發明説明（26 ) 洗滌（2X5毫升），且有機層乾燥（Na2S〇4)再蒸發。以 EtAOc研磨。產率：9.55克（92%)，m/z 283 (M-Η·)。步驟6及步騾7 (未分離6 -氣-8-甲基-4H-2,5，10b-三吖-苯并 [e]奠-3 -叛酸乙酉旨） 6 -乳-8-甲基-4H-2,5，10b -三π 丫-苯并[e]莫-3-叛酸乙醋及 3 -甲基-9H-咪唑并[l，5-aHl，2,4]三唑并[3,4-d][l，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯 8 -甲基-6 -酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-3 -羧酸乙酯（9.5克，33毫莫耳）及N，N-二甲基-對-甲苯胺（14.4 毫升，99毫莫耳）混合於氬下的氯苯中（1〇〇毫升）。在室溫下加入磷酿氯（4·6毫升，50毫莫耳），且生成之混合物在迴流下加熱1 ·5小時。冷卻後，混合物蒸發，並可用於下一步驟。混合物溶於氯苯（100毫升）再加Ν，Ν-二乙基二異丙胺 (5.7毫升，33毫莫耳）及甲醯肼（4.4克，66毫莫耳），生成的混合物在迴流下加熱4小時。冷卻後，混合物蒸發，並溶於ChCl2 (50毫升）及水（20毫升）中。有機層分出，乾燥 (Na2S04)再蒸發。在矽膠上以EtOAc溶離層析。產率：2.85 克（28%)，m/z 310 (MH+)，mp 236-238〇C 0 實例3 3 -異丙基-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]-笨并二氮雜革-10-羧酸乙酯步驟1 — 6-異丙基-1H-苯并[d][l，3]哼畊-2~，4-二酮 2 -胺基-5-異丙基苯甲酸（30克，16.7毫莫耳）及氣甲酸 -29-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1239333 五、發明説明（27 ) 乙酯（1.75毫升，18.4毫莫耳）於二崎烷（2〇毫升）之混合物，迴流下加熱2小時。冷卻後，加入乙醯基氯（1.4毫升）’ 再於迴流下加熱再3小時。冷卻後，混合物蒸發’且生成之固體以第三-丁基甲基醚：庚烷（1 : 1 ’20毫升）在迴流下加熱水解1小時。固體再濾出，並以第三-丁基甲基醚：庚烷（1 :卜 10 毫升）洗滌。產率：3.1克（89%) ’ m/z 204 (Μ·Η·)。步驟2， 4-(2,4-二甲氧基-苄基）-7-異丙基-3,4-二氫-1Η-苯并[e][l，4] 二氮雜革-2,5-二酮 6 -異丙基-1H-苯并[d][l，3]哼、-2,4-二酮（3.0克，1 5毫莫耳）含有（2,4-二甲氧基-芊胺基）-醋酸(3.7克，16毫莫耳）於對位-二甲苯（40毫升）之懸浮，在迴流下加熱（150°C) 2.5 小時。在冷卻至室溫後，濾出沈澱物，以對位-二甲苯洗滌（2X20 毫升）。產率：4.9 克（90%)，m/z 3 67 (M-Η.)。步驟3 2^氯-4-(2，4-二甲氧基-爷基）-7-異丙基-3，4-二氫-苯并 [e][l，4]二氮雜革-5-酮 4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-異丙基-3,心二氫苯并 [e][l,4] 一氮雜革-2,5 -二闕（1.5克’ 4·1毫莫耳）及n N-二甲基-對位-曱苯胺（1.76毫升，12.2毫莫耳）混合於甲苯中（8毫升）再加熱至100 °C。再逐滴加入磷醯氣（559微升，6.1毫莫耳）並在100t：下繼續攪拌2.5,1時。冷卻後，混合物蒸發，並溶於THF (10毫升）並可直接用於下一步驟。步驟4 -30-

1239333 A7 B7 五、發明説明（28 ) 5-(2,4-二甲氧基-苄基）-8-異丙基-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖苯并[e]莫-3 -叛酸乙酯六甲基二矽氨烷（2.8毫升，13·4毫莫耳）溶於THF (2 5毫升），在氬下冷卻至-70°C，再以1.6 Μ正丁基鋰於己烷（8.4 毫升，13.4毫莫耳）溶於緩緩處理。在-7〇°c下攪摔1小時後，加入THF (5毫升）中之（Ε)-(二甲胺基-亞甲胺基醋酸乙酯（1.28克，8·1毫莫耳），並在_7(TC下繼續攪捽1小時。再於-70°C下加入2-氯-4-(2,4-二甲氧基芊基）-7-異丙基-3,4-二氣-冬并[e][l，4] 一氣雜卓-5-嗣（1.59克，4.1毫莫耳）（如上述般製備），再令其加溫至1 0 °C歷1小時，再次冷卻至-30qC。 30分鐘後’在-30°C下加入醋酸（3.0亳升）且令懸浮液加溫至室溫再加水（3 ·0毫升），所生成之混合物在迴流下加熱 1 4小時。冷卻後，混合物蒸發再溶於dcm中（3 0毫升）。此溶液以HC1洗滌（1 Μ，2 X 15毫升），再以碳酸氫鈉洗滌（飽和的，10毫升），乾燥（Na2S04)再蒸發。在矽膠上以EtOAc :己烷（19 : 1)溶離層析。產率：ΐ·9克（99%)，m/z 464 (MH+)。步驟5 8 -異丙基-6 -酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e ]莫· 3 - 複酸乙醋 5_(2,4-二甲氧基-芊基異丙基-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-3-羧酸乙酯（410毫克，0.9毫莫耳 )懸浮在CH2C12 (3.0毫升）中，_在冰上冷卻，再以三氟醋酸緩緩稀釋（2·0毫升）。生成的溶液在5 °C下以三氟甲烷磺酸處理（1·〇毫升，1.3毫莫耳）。紅色溶液在室溫下攪拌2小時 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（29 ) 。混合物再蒸發，並溶於CH2C12 (20毫升），以碳酸氫納洗滌（10%，2 X 5毫升），且有機層乾燥（Na2s〇4)並蒸發。以

EtAOc研磨。產率：250毫克（90%)，m/z 313 (MH)。步驟6 6-氯-8-異丙基-411-2,5，101)-三口丫-苯并[6]莫-3-幾酸乙酉旨 8 -異丙基-6-嗣基-5,6-二氮-4H-2,5，1 Ob-三。丫-苯并[e ]莫 3- 羧酸乙酯（1.8克，5.6毫莫耳）及N，N-二甲基-對位-甲苯胺 (2.4毫升，16.9毫莫耳）在氬下與氯苯混合（1〇亳升）。在室溫下加入磷醯氯（771微升，8.4毫萼耳）且生成之混合物在迴流下加熱2小時®冷卻後’混合物蒸發。在碎膠上層析，以EtOAc溶離。產率：1.3克（68%)。步騾7 3 -異丙基-9H-咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三吐并[4,3-d][l，4] -苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯 6 -氯-8 -異丙基-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫_ 3 -羧酸乙酿 (50毫克，0.15¾莫耳），甲酿肼（1〇毫克，ο」？毫莫耳）及 N，N-二甲基-對位-甲苯胺（24微升，〇·π毫莫耳）在氯苯中（2 愛升）迴流加熱1 〇小時。反應混合物蒸發。以製備Hplc芦析。產率：8 .7毫克（17%) m/z 338 (M) mp 160-163°C。實例4 (方法A) 3 -溴-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(^[1，4]_苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯 — 步驟1 4- (2,4-二甲氧基-苄基）-7-溴-3,4-二氫-1H-苯并[e][i，4]二氮 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（30 ) 雜箪-2,5-二酮 6-溴-2H-3，1-苯并哼畊-2,4(1H)-二酮（22.0克，91毫莫耳）含有（2,4-二甲氧基-芊胺）-醋酸（22.5克，1〇〇毫莫耳）於對位-二甲苯（200毫升）之懸液，迴流（150°C)加熱1小時。冷卻至室溫後，滤出沈殿物’再以對位-二甲苯洗條（1⑼毫升）。產率：33.5 克（91%) m/z 403/405 (M)。步驟2 2 -氯-4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-溴-3,4-二氫-1H-苯并[e][i，4] 二氮雜萆-5-酮 < 4-(2,4·二甲氧基-芊基）-7-溴-3,4-二氫-1H-苯并[e][l，4]二氮雜萆-2,5-二酮（3.0克，7·4毫莫耳）及N，N-二甲基-對位-甲苯胺（2.1毫升，14.8毫莫耳）混合在甲苯（30毫升）中，再加熱至100°C，之後逐滴加入磷醯氣（745微升，8.1毫莫耳）並加熱至1 0 0 °C再繼續2.5小時。生成的暗紅色溶液蒸發，且殘留物溶於THF (10毫升）再直接用於下一步驟。步騾3 5-(2,4-二甲氧基-芊基）-8-溴-6-酮基-5,6-二氫-411-2,5，101)-三吖-苯并[e]莫-3-羧酸乙酯六甲基二矽氨烷（5.1毫升，24.4毫莫耳）溶於THF ( 3 0毫升），在氬下冷卻至-70。(：，再以正-BuLi/己烷之1·6_Μ溶液緩緩處理（1 4.5毫升，23.2毫莫耳）❶在-70°C下攪摔1小時後，加入THF (1 0毫升）之（E)-(二一甲胺基-亞甲胺基）_醋酸乙酯 (2·34克，14·8毫莫耳），並在下繼續攪拌1小時。再於 -7CTC下加入於THF (1〇毫升）之2-氯·心(2,心二甲氧基·芊基） -33- ^本纸張尺度適财S 0家鮮(CNS) A4&(2lGX 297公复) 1239333 A7 _ B7 五、發明説明（31 ) ·7-溴_3,4-二氫-苯并[e][l，4]二氮雜革酮（3.1克，7·4毫莫耳）溶液（如上述製備），再令其加溫至1〇。(：歷1小時，再冷卻至-3〇 C。3 0分鐘後，在-30°C下加入醋酸（8毫升）並令懸浮液加/JHL至至溫，再加水，生成的混合物迴流加熱2小時。冷卻後’混合物蒸發，並再溶於DCM中（3 0毫升）。此溶液再以HC1洗滌（1 Μ，2X15毫升），再以碳酸氫鈉洗滌（飽和的’ 10毫升），乾燥並蒸發。在矽膠上以Et〇Ac 層析。產率：0.9克（24%)。m/z 500/502 (Μ)。步驟4 8 -溴-6 -嗣基-5,6-二氫-4H-2,5, l 5b-三吖-苯并[e ]莫· 3 -羧酸乙酯 5-(2,4-二甲氧基-苄基）-8-溴-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三口丫-苯并[e]莫-3-羧酸乙酯（2.6克，5.2毫莫耳）懸浮在 CH2C12 (15毫升），冷卻在冰中，再以三氟醋酸緩緩稀釋 (11.9毫升）。生成的溶液在5它下以三氟甲烷磺酸處理 (6 8 0微升，7.8毫莫耳）。紅色溶液在室溫下攪拌1.5小時。混合物再蒸發，並溶於CH2C12 (50毫升），以碳酸氫鈉洗滌 (10% ’2X25毫升），且有機層乾燥（Na2S〇4)並蒸發。以

EtA0c研磨。產率·· 1.8克（100%)，m/z 350/352 (M)。步騾5及6 6,8-二溴-4H-2,5-l〇b-三吖-苯并[e]莫-3 -羧酸乙酯及8 -溴-6-胼基-4H-2,5，l〇b-三吖-苯并Le]莫-3-羧酸乙酯 | 8 -溴-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-3-羧酸乙酯（0.2克，〇·6毫莫耳）及N，N-二甲基-對位-甲苯胺（165 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 ________B7 __ 五、發明説明（32 ) 微升，1.1毫莫耳）混合在甲苯中（5毫升），以磷酿溴（180毫克，0.6毫莫耳）處理，並迴流5小時。冷卻後，混合物蒸發，且殘留物以CH2C12 (1〇毫升）及水（10毫升）萃取。有機層分出，乾燥（Na2S04)再蒸發。殘留物溶於THF (10毫升），再以無水胼溶液處理（1 Μ，於THF，2.0毫升，〇·2毫莫耳），生成的混合物迴流加熱1 2小時。冷卻後，混合物蒸發且固體可直接用於下一步驟。m/z 364/366 (Μ)。步驟7 3-溴-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[3,4-(1][1，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯 — 8 -溴-6-肼基-4H_2,5，10b-三吖-苯并[e]奠-3-羧酸乙酯 (0.4克，0.6毫莫耳）於乙醇（16毫升），含有原甲酸三乙酯 (2 8 5微升，1.7毫莫耳）之混合物迴流加熱18小時。冷卻後 ’混合物蒸發。在矽膠上以EtOAc溶離層析。產率：4.6毫克（5 %) m/z 374/376 (M) 〇 mp 198-200〇C。實例4 (方法B) 6-氯-8-溴_4H-2,5-10b-三吖-苯并[e]莫-3-羧酸乙酯 8 -溴-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]英-3-羧酸乙酯（2.3克，6.4毫莫耳）及N，N-二甲基-對位-甲苯胺（2.8 毫升’ 19.3毫莫耳）混合於氬下之氯苯中（25毫升）。·在室溫下加入磷酿氯（882微升，0.96毫莫耳），且生成之混合物在迴流下加熱2小時。冷卻後丄混合物蒸發。在矽膠上以 EtOAc溶離層析。產率：ι·4克（59%)。m/z 368/370 (M)。實例5 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 五、發明説明

10-(3-環丙基-1，2,4·^ 号 &][1，2,4]二唑并[4,3-(1；1[1，4]苯并二氮雜萆步騾1 基）_3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5· 3-(3-環丙基-U，2,4]嘮二唑-5 _基）_5·(2斗二甲氧基4基）_ 8-甲氧基-4,5-二氫-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫酮八甲基一矽氨烷（29毫升，139毫莫耳）溶於THF (25〇毫升），冷卻至-70艽，再以正4111^/己烷（88毫升）之161^溶液緩緩處理。在-70 t下攪拌15分鐘後，以15分鐘加入 (E/Z)-N -(3-環丙基· [1，2,4]气二峻-5 -基甲基）-n，N-二甲基 _ 甲脒（16.4克，840毫莫耳）於THF— (50毫升）之溶液。生成之橘色溶液在-70 C下掩拌30分鐘，再以15分鐘加入2，氯-4· (2,4-二甲氧基-芊基）-7-甲氧基-3,4-二氫苯并[e][i，4]二氮雜箪-5-酮之粗製甲苯溶液（13·5克，42毫莫耳）之溶液，並在-7〇 °C下攪拌30分鐘。反應混合物在-70°C下以醋酸驟冷（3 0 毫升），再令其加溫至室溫。加水（3 0毫升），深紅色溶液迴流加熱2小時再蒸發。殘留物溶於CH2C12 (200毫升）再以1 N HC1及10% NaHC〇3萃取。產物自CH2C1J濃縮直接結晶。產率·· 11 克(53%)，mp >240°C，m/z 487 (M)。步驟2 3-(3-¾ 丙基-[1，2，4] 口号二唆-5-基）-8-甲氧基-4,5 -二氮-2，5,10b· 三吖·苯并[e]奠-6-酮

3-(3-環丙基-[1，2,4]σ号二咬-1·基）-5-(2，4-二甲氧基-节基）-8-甲氧基-4,5-二氫-2,5,10b-三吖-苯并[e]莫-6-酮（5克， 1〇·3毫莫耳）溶於CH2C12 (3 0毫升），冷卻至〇 °C，再加TFA -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（34 ) (30毫升），繼之三氟甲烷磺酸（2毫升，22.9臺宣甘、人 ^笔旲耳）。混合物在rt下揽拌4小時，蒸發，殘留物溶於cj^ci (1〇〇古升），再以10% NaHC〇3萃取。產物在CHfl2蒸發時2可沈殿^產率：3 克（86%)，mp 245°C。m/z 337 (M)。 ' 步騾3 [3-(3-環丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-8-甲氧基-4Η·2,5，1〇1)-三吖-苯并[e ]莫-6 -基]-胼 3-(3-環丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-8-甲氧基-4,5-二氮_ 2,5，10b-三吖-苯并[e]奠·6-酮（1克，3毫莫耳）及N，N•二甲基-對位-甲苯胺（0.856毫升，5·^毫莫耳）混合於甲苯中（25 毫升），再以磷醯溴（0.935克，3.3毫莫耳）處理，並迴流15 小時。甲苯蒸發，殘留物以CH2C12萃取（5 0毫升）再加水 (50毫升）。有機層乾燥，蒸發，再溶於thf (5 0毫升），並以1 Μ無水胼於THF溶液（10毫升，1〇毫莫耳）在迴流下處理一夜。混合物蒸發，並在矽膠上以CH2Cl2/MeOH 10 : 1 直接層析。可得淺棕色固體（〇·4克，38%)。m/z 352 (MH+)。步騾4 10-(3-環丙基-1，2,4-，号二唑-5-基）-3-甲氧基-911-咪唑并[1，5-a][l，2,4]三唑并[4,3_dni，4]苯并二氮雜革 [3-(3-環丙基·[以〆]噚二峻-5-基）-8-甲氧基-4H-2,5;l〇b-三口丫 -苯并[e]莫-6-基]-胼（(M克，2·8毫莫耳）及原甲酸三乙酯（0.142毫升，〇·85毫莫耳）迴—流於乙醇中（8毫升）14小時。生成的溶液在冰中冷卻，且白色晶體濾出。產率：8 0毫克（78%)，mp 252。(：。m/z 361 (Μ)。 -37- 本紙張尺度適财8ii^ks) Μ規格(肅297公爱) 1239333 五、發明説明（35 實例6 10-(3-環丙基-1，2,4·呤二唑-5其、。 M m ^ 基 Μ·甲基-9H-咪唑并[l，5-a] Π，2,4]三嗅并[4,3-d][M]苯并二氮雜革步騾1 3 =環丙基:[i，2冲n 5 •基）外紅甲氧基4基）_8_ 甲基-4,5-一風-2,5，l〇b-三叮-苯并㈨英_ 6酮 4-(2,4-一曱氧基-宇基）-7-甲其id ^ 斤甲基_3，心二氫-1H-苯并[e][l，4] 一虱雜卓-2,5-二酮(5·〇克，14·7毫莫耳)及n，n•二甲基·對位· 甲苯胺（6.4毫升，44·〇毫莫耳）混合於甲苯中（5〇毫升），並加熱至loot。再逐滴加入伽氯（4 〇毫升，44 〇毫莫耳）並在lOOU加熱再2小時。在冷卻後，混合物蒸發，並溶於 :HF (2.0¾升)再直接用於下一步驟。*甲基二矽氨烷毫升，48.5毫莫耳）溶於THF (6〇毫升），在氬下冷卻至-7〇c>c ，再以1·6 Μ正-BiLi/己烷（30.3毫升，48·5毫莫耳）溶液緩緩處理。在-70 C下攪拌1小時後，加入於THF (2毫升）中之 (E/Z)-N’-(3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑 _5·基甲基）-N，N-二甲基 _ 曱脒（5·7克，29.4毫莫耳）溶液，並在_7〇〇c下繼績攪拌i小時。再於-70°C下加入2-氯-4-(2,4-二甲氧基-苄基）-7-甲基· 3,4-二氫-苯并(^][1，4]二氮雜箪4-酮（5.28克，147毫莫耳）（依上文所述製備），再令其加溫至1〇。(：歷1小時，並再次冷卻至-30°C。3 0分鐘後，在-3〇°C下加入醋酸（17毫升），令懸浮液加溫至室溫再加水（1 7產升），生成之混合物在室溫下攪;拌1 2小時。混合物蒸發，再溶於Et〇 Ac中（100毫升）。此溶液再以HC1 (1 Μ，2X50毫升）及碳酸氫鈉（飽和的， -38· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 _ B7 五、發明説明（36 ) 1 0笔升）洗滌’乾燥（Na2S〇4)並蒸發。在矽膠上以EtOAc : 己烷（9 : 1 )溶離而過濾。產率：4 8克（69%)。m/z 471 (M)。步騾2 3-(3-環丙基-[1，2,4]哼二唑-5 -基）-8-甲基-4,5·二氫-2,5，10b- 三吖-苯并[e]奠-6-酮 3-(3-環丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-5-(2,4-二甲氧基-芊基）-8-甲基-4,5-二氫-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-6_酮（17.5克， 37.1¾莫耳）懸浮在CH2C12 (1〇〇毫升），冷卻於冰中，再以二氟醋酸（85.2¾升）緩緩稀釋。车成之溶液在5艺下以三氟甲院磺酸處理（4.9毫升，55.7毫'莫耳）。紅色溶液在室溫下攪捽4小時。混合物再蒸發並溶於ch2C12 (100毫升），以碳酸氫鈉洗滌（10%，2 X 50毫升）且有機層乾燥（Ν0〇4)並蒸發。在EtOAc (100毫升）中水解，再緩緩加入己烷（i 〇〇毫升）。所得的固體以EtOAc :己燒（1 : 1，2 X 20毫升）洗二次。產率：9·3 克(78%)。m/z 321 (M)。步驟3 6-氯-3-(3-環丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-8-硫甲基-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]奠 3-(3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-8-曱基-4,5-二氫-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-6 -酮（9.3克，28·8毫莫耳）及n，N-三甲基-對位-甲苯胺（12.5毫升，86.5毫莫耳）混合於氯苯（1〇〇毫升）中於氬下。再於室溫下加入磷醯氯（4.0毫升，43.2毫莫耳），且生成之混合物在迴流下加熱2小時。冷卻後，混合物蒸發，再以CH2C12 (100毫升）及水（50毫升）萃取。有機層 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明說明（37 ) • ’乾燥（Na2S〇4)並蒸發。在矽膠上以CH2C12 :丙酮（30 • ^層析純化。產率：3.8克（39%)。m/z 340 (MH+)。

步H 10 (3、％丙基·噚二唑_5-基）·3·甲基_9]9[_咪唑并⑴ [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪

裝 6氯1(3-環丙基-Π，2,4]呤二唑-5-基）-8-硫甲基-4H_ 2’5’1〇b_二"丫-苯并[e]奠（3·0克，8.8毫莫耳），曱醯基肼（ΐ·ι 克’ 17·7毫莫耳）及Ν，Ν-二基二異丙胺（1.5毫升，8.8毫莫耳）於氯苯（3 0毫升）之混合物，迴流加熱2·5小時。冷卻後，混合物蒸發，再以CH2C12 (1〇〇毫升）及水（5〇毫升）萃取。有機層分出，乾燥（Na2S〇4)並蒸發。在矽膠上以cH2Cl2 : 丙酮（3〇 ·· 〇溶離層析。產率·· 2.4克（80%)。m/z 34ό (MH+) mp 253-256〇C 〇實例7 1〇-(3_環丙基- i，2,4-呤二唑-5-基咪唑并[ij a] [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪 % 步驟1及2 3-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-5-(2,4-二甲氧基-芊基）-8_ 澳-4,5 - 一風- 2,5,10b -三〆f -苯并[e]莫-6-嗣 4-(2,4·二甲氧基-芊基）-7-溴-3,4-二氫-1H-苯并[e][i，4]二氮雜革·2,5 酮（5·〇克’丨2.3毫莫耳）及Ν，Ν-二甲基-對位-甲本胺（5.3¾升，37.0¾莫耳）混金於甲苯中（2〇毫升）再加熱至 100°C。再逐滴加入磷醯氯（3.4毫升，37.0毫莫耳）並在100。〇下繼績加熱2小時。在冷卻後，混合物蒸發，並溶於thf -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 "------— B7__ 五、發明説明（38 ) (20¾升），再直接用於下一步驟。六甲基二矽氨烷（8·5亳升 ’40.7毫莫耳）溶於THF (60毫升），在氬下冷卻至-7〇。〇，再以1·6 Μ正-BiLi/己烷之溶液緩緩處理（25·5毫升，40.7毫莫耳）。在-70°C下攪拌1小時後，加入於THF (2毫升）之（Ε/Ζ)-Ν’·(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）-N，N-二甲基-甲脒 (4.8克’ 24.7毫莫耳）溶液，並在-7〇t下繼續攪拌1小時。足後在-70°C下加入2-氯-4-(2,4-二甲氧基·芊基）-7-溴-3,4-二氫-苯并[e][l，4]二氮雜萆-5-酮（5.26克，12·4毫莫耳）溶液（依上述製備），再令其加溫至1〇。(：歷1小時，再冷卻至_3(rc 。3 0分鐘後，在-30°C下加入醋酸（丨4毫升）且懸液加溫至室溫，再加水（14毫升）且生成之混合物在室溫下攪捽15 小時。混合物蒸發，並再溶於Et〇Ac* ( 1〇〇毫升）^此溶液再以HC1洗滌（1 Μ，2X50毫升），及以碳酸氫鈉洗（飽和的 ’ 1 〇毫升），乾燥（Na2S〇4)並蒸發。在矽膠上以Et0Ac ••己烷（9 : 1)溶離而過濾。產率·· 2 〇克（31%)。m/z 536/538 (M)。步驟3 3-(3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑·5·基）_8_ 溴-4,5-二氫-2,5，1〇^三 -苯并[e]莫-6-嗣 3_(3-環丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-5-(2,4-二甲氧基_爷基）-8-溴-4,5-二氫-2,5，10b-三吖-苯并[e]奠.6-酮（ι·ι 克，2·0 毫莫耳）懸浮在CHei2 (6毫升），在冰中冷卻，以三氟醋酸 (4.7毫升）緩緩稀釋。生成之—溶液以5 t下三氟甲烷磺酸 (266微升，3.0毫莫耳）處理。紅色溶液在室溫下攪拌15小時。混合物再蒸發並溶於CH2C12 (10毫升），以碳酸氫鈉（ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)

裝訂

1239333 A7 B7 五、發明説明（39 ) 飽和的，10毫升）洗滌，有機層乾燥（Na2S〇4)並蒸發。以

EtOAc研磨。產率：772毫克（100%)。m/z 385/387 (M-Η.；)。步騾4 6-氯-3-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-8-3溴-411-2,5，101)-三吖-苯并[e]莫 3-(3-環丙基-[1,2,4]嘮二唑-5-基）_8-溴-4,5-二氫-2,5，1〇1^三吖-苯并[e]莫-6-酮（1.1克，20.3毫莫耳）及N，N-二甲基-對位-甲苯胺（881微升，6.1毫莫耳）混合於氬下之氯苯（8毫升）中。再於室溫下加入磷醯氯（279微升，3.1毫莫耳）;，生成的混合物迴流加熱2.5小時。冷卻後，混合物蒸發，再以 CHfl2 (50毫升）及水（25毫升）萃取。有機層分出，乾燥 (Na2S04)並蒸發。在矽膠上以CH2C12 :丙酮（30 : 1)層析。。產率：550毫克（67%)。m/z 403/405 (M-H-)。步驟5 10-(3-環丙基-1，2,4-?>号二嗅-5-基）-3-溴-91^咪口坐并[1，5-3] [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆 6 -氯-3-(3-環丙基-[1，2,4]吟二唑-5-基）-8-溴-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫（15.0毫克，〇·37毫莫耳），曱醯基胼（245.0 毫克，0.41毫莫耳）及Ν，Ν-二甲基·對位-甲苯胺（5 9微升，〇·41毫莫耳）於氯苯（6毫升）之混合物，在迴流下加熱3小時。於冷卻後，混合物蒸發。在矽膠上以CH2C12 :丙酮（30 : 1) 溶離層析。產率：94 毫克(62%)。m/z 410/412 (M)。mp 259-261〇C。實例8 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 _____ __ B7 五、發明説明（40 ) 1〇-(3-5哀丙基-1，2,4-气二唑-5-基）_3-甲基硫烷基-911-咪唑并 [1，5^][1，2,4]三唑并[4,34][1，4]苯并二氮雜箪步驟1 6 -甲基硫烷基-1H-苯并[d][l，3]嘮畊_2,4·二酮此中間物是已知的’且可以技藝中已知之方法製備，如以下方式： 2 -胺基-5-甲基苯甲酸（4.9克，26.7亳莫耳）及原甲酸乙酿 (2·9亳升，30.0毫莫耳）於二吟烷（25毫升）之混合物在迴流下加熱2小時。冷卻後，加入乙酿基氯（23毫升）並繼績迴流加熱再3小時。冷卻後，混合物蒸發且生成的固體以第三-丁基甲基醚：庚烷（1 : 1，20毫升）水解，再以第三-丁基甲基醚：庚烷（1:1，10毫升）洗滌，產率：4.8克（85%)。 m/z 208 (Μ-Η-) 〇步騾2 4-(2,4-二曱氧基-苄基）-7-甲基硫烷基-3,4-二氫-1H-苯并 [e][l，4]二氮雜革-2,5-二酮 6-甲基硫燒基-111-苯并[〇1][1，3]口号哨:-2,4-二酮（4.8克，23毫莫耳）含有（2,4-二甲氧基-芊胺基）-醋酸（5.6克，25毫莫耳）於對位-二甲苯（50毫升）之懸浮，迴流加熱（150°C) 3小時。在冷卻至室溫後，沈澱物濾出，並以對位-二甲苯洗滌 (2X20 毫升）。產率：7.5 克（89%)。m/z 373 (MH+)。步騾3 一 2 -氯-4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-甲基硫烷基-3,4-二氫-苯并 [e]H，4]二氮雜革-5-酮 -43 - 1239333 A7 ____ B7 五、發明説明（41 ) 4-(2,4- 一甲乳基-卞基）-7-甲基硫燒基-3,4-二氫-1H-苯并 [e]n，4]二氮雜萆-2,5-二酮（630毫克，1.7亳莫耳）及N，N•二甲基-對位-甲苯胺（489微升，3.4毫莫耳）混合於甲苯中（5毫升）並加熱至1〇〇°C。再逐滴加入鱗醯氯（17〇微升，1 9毫莫耳）並在100°C下繼續加熱1小時。生成的暗紅色溶液可直接用於下一步驟。步驟4 3-(3 -環丙基_[ι，2,4]嘮二唑-5-基）-5-(2,4-二甲氧基.爷基）· 8-甲基硫烷基·4,5-二氫-2,5,10b-三吖-苯并[e]奠·6•酮六甲基二矽氨烷（1.2毫升，毫莫耳）溶於THF (10毫升） ’在裹下冷卻至-70°C，再以1 ·6 Μ正-BuLi於己垸之溶液緩緩處理（3.5毫升，5.6毫莫耳）。在-7CTC下攪拌1小時，加入於THF (30毫升）之（E/Z)-N，-(3_環丙基吟二唑_5基甲基）-N，N-二甲基甲脒（〇·66克，3.3毫莫耳）溶液，並在-70°C 下繼續揽拌1小時。在_70。〇下加入2-氯-4-(2,4-二甲氧基-芊基）-7-甲基硫烷基·3,4·二氫-苯并^[丨⑷二氮雜萆-5-酮 (〇·67克’丨·7毫莫耳）（依上述製備），再令其加溫至l〇°C歷1 小時’並再次冷卻至_3(rc。3〇分鐘後，在_3(rc下加入醋酸’令懸浮液加溫至室溫再加水（4毫升），生成之混合物迴流加熱6小時。冷卻後，混合物蒸發再溶於CH2C12 (20毫升）中。此溶液再以HC1 (1 M，2><3〇毫升）洗滌，及以碳酸納洗條（飽和，3〇毫升），乾槔（Na2S04)並蒸發。以EtOAc 在碎膠上落離層析。產率：〇 29克（34%)，m/z 5〇4 (mh+)。步驟5 44-

1239333

3-(3 -環丙基-[1，2,4]唠二唑 $ 就、〇 m # 1 J可唑5 -基）-8-甲基硫烷基-4,5-二氫 2,5，l〇b·三吖-苯并[e]英-6_酮 3-(3-環丙基-[1，2,4]啰-唑、。J可—唑基）-5-(2,4-二甲氧基-苄基 )-8-甲基硫燒基-4,5--氣s 1 λκ w h。，一虱-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫·6-酮 (280毫克，0.6亳莫耳）縣浮友ΓΗ )心汙在( 5亳升），冷卻於冰中 ’再緩緩以三氟醋酸（1 3臺并、磁箱：.. V笔开）稀釋。生成的溶液在5 °C下 # :三氟甲燒項酸處理(74微升，〇8毫莫耳卜紅色溶液在 ΐ恤下攪拌1.5小時’混合物再蒸發並溶sch/l (1〇毫升） ’以‘碳酸氫納洗條（飽和，1G毫升）且有機層乾燥（叫〇4) 並洛發。以EtAOc研磨。產率：16〇毫克（81%)，_ 354 (MH+) 〇步驟6及7 6 -溴-3-(3-環丙基-[1，2,4]呤二唑-5 ·基）·8•甲基硫烷基_4H_ 2,5，l〇b-三吖-苯并[e]莫及訂

[3-(3-環丙基-[1，2,4]$二嗤-5-基）_8_甲基硫烷基_4η· 2,5，l〇b-三吖-苯并[e]英-6-基]_胼 3-(3-環丙基-[1，2,4]巧二唑·5-基）-8_甲基硫烷基·4,5_: 氫-2,5，10b-二吖-苯并[e]莫-6-酮（160亳克，〇·45毫莫耳）及 Ν，Ν-二甲基-對位-甲苯胺（131微升，〇 9毫莫耳）混合於甲表（5毫升）’以磷醯漠處理（143亳克，〇·5毫莫耳）並迴流5 小時。冷卻後，混合物蒸發，殘留物以ch2ci2 ( 10毫升）及水（10¾升）萃取。有機層分離，乾燥（Na2S〇4)再蒸發。殘留物再溶於THF ( 1 0毫升）再以無水胼溶液處理（丨M，於 THF ’ 1.6¾升’ 0.16毫莫耳）’生成的混合物迴流加熱1 2小 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 _ B7 五、發明説明（43 ) — ^ 時。冷卻後，混合物蒸發，且固體可直接用於下一步驟。 m/z 368 (MH+)。步驟8 10-(3-環丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）-3-甲基硫烷基-9H-咪咬并 [1，5-&][1，2,4]三唑并[4,3-幻[1，4]苯并二氮雜箪含有[3-(3-環丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-8-甲基硫烷基_ 411-2,5，101)-三卩丫-苯并[6]莫-6-基]-胼（210毫克，0.57毫莫耳）及原甲酸三乙酯（285微升，1.7毫莫耳）於乙醇（8毫升）之混合物，迴流加熱3小時。冷卻後，混合物蒸發。在碎膠上層析，以EtOAc溶離。產率·· 4 3 毫克（20%) m/z 377 (M)，mp 164 -166°C。實例9 9H-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三唑并[3,4-(1][1，4]苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯標題化合物之合成，淺棕色固體，m.p. 263-264°C，依 Heterocycles，Vol. 39, No· 2，1994所述。實例1 0 10-(3-環丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革標題化合物之合成，淺棕色固體，m.p· 298-300°C，依 Heterocycles，Vol. 39, No· 2, 1994所述0 實例—1 1 3-氟-9札咪唑并[1，5-3][1，2,4]三士并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜 # -10-叛酸乙酯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333

^題化口物之口成’邊標色固體，m 233_23代，述於

Heterocycles，Vol· 39, No. 2, 1994。、實例1 2 10-(3-環丙基-1，2,4-，号二唑_5_基）·3氟_9H咪唑并 [1，2,4]二嗤并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆裇璉化合物之合成，淺棕色固體，m p· 253_254^，述於

Heterocycles，Vol· 39, No· 2, 1994 〇實例1 3 3-氣-9H-咪唆并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][1，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯一標題化合物’淺棕色固體，m p· 226-227°C，之合成述於

Heterocycles，Vol· 39, No. 2，1994。實例1 4 3 -氯-10-(3 -環丙基-1，2,4-噚二唑-5-基）-9H-咪唑并[l，5-a] [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革標題化合物，淺棕色固體，m.p· 298-300°C，之合成述於

Heterocycles，Vol· 39, No· 2，1994。實例1 5 7·氯甲基-10-(3 -環丙基-1，2,4-吟二唑-5-基）-3-甲氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪* 類似實例2 (步驟4)，利用2·氯-1，1，1-三甲氧基乙烷，產率：53%，mp 220°C。m/z 409 (JM)。實例1 6 10-(3-環丙基-1，2,4-哼二唑·5-基）-3-甲氧基-7-甲基-9H-咪唑 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 _ B7 五、發明説明（45 ) 并[1，5心][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜革類似貫例2 (步驟4 )利用原酷酸三乙酯。產率：48% , mp 222〇C。m/z 376 (MH+) 〇實例1 7 10-(3-環丙基-1，2,4-嘮二唑-5-基）-7-乙基·3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5^][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜箪類似實例2 (步驟4 )利用原丙酸三乙酯。產率：47%，mp 240〇C 〇 m/z 390 (MH+) 〇實例18 3-甲氧基-7-芊基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-dni，4] 苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)利用苯基醋酸醯胼。產率：9 2 %， mp 198〇C。m/z 415 (M)。實例1 9 3-甲氧基-7-甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜箪-10 -幾酸乙酉旨類似實例1 (步驟7)利用乙醯基醯肼。產率：98%，mp 210〇C。m/z 339 (Μ) 〇實例2 0 3-甲氧基-7-(1Η-啕哚-3-基甲基）-9Η-咪唑并[l，5-ani，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜萆羧酸乙酯類似實例1 (步驟7 )利用吲,-3 -醋酸醯肼。產率：9 2 % ，mp 198〇C。m/z 415 (M) 〇實例2 1 -48 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公袭:) 1239333

3-甲氧基-7-[(二甲胺基）]甲基]·9H-咪唑并三唑并[4,3-dni，4]-苯并二氮雜萆-1〇-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7 )，利用二甲胺基乙醯醯肼HC1。產率 • 3 8 %，mp 189°C。m/z 383 (MH+)。實例2 2 7-(2-趙乙基）-3-甲氧基_911-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜萆_1〇叛酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用3 _羥基呙基醯肼，m/z 37〇 (MH+)。實例：Γ3 7-[(2R)-5-酮基-2-吡咯啶基甲氧基_9H-咪唑并 [1，2,4]二唑并[4,3_(1][1，4]-苯并二氮雜革_1〇羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用（S)-5-酮基-2-吡咯啶羧基醯胺 ’ mp 160°C，m/z 408 (M)。實例2 4 7-(胺甲酿基卜3·甲氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革·1〇•羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用2-肼基酮基-乙醯胺，mp 256〇C，m/z 368 (Μ) 〇實例2 5 · 7-¾曱基-3-甲氧基·9Η-咪唑并三唑并[4,3_d] [1，4]-苯并二氮雜萆·1〇-羧酸乙_酿一員似實例1 (步驟7 )利用經基-醋酸酿胼，mp 2 5 5 °C，m/z 355 (Μ) 〇 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(^^210 X 29關 1239333 五、發明説明（47 A7 B7 實例2 6 7-(3,4-二曱氧基·苄基1唑并[4,3-dKM]·笨 # :氧基-9H-咪0^ 并[1，5-&][1，2,4]三— 并—氮雜萃-10-羧酸乙酯類似貫例1 (步騾7),赤丨m 。；&用3,4-二甲氧基苯基醋酸醯肼， mp 196 C，m/z 476 (MH+) 〇實例2 7 3 -甲氧基-7-(3 -甲氧基芊其I下暴）'9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜宣乳雖卓_1〇-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7彳，4丨丨m ) 利用3 -甲氧基苯基酷酸醯駢，mp209〇C，m/z 446 (MH+) 〇 — 實例2 8 3"*乱-7_ 卞基-9H -味 Γ 1 r . 木唆并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用苯基醋酸醯肼，mp 188 〇c， m/z 420 (MH+) 〇實例2 9 3 -氯-7-(1Η-㈤嗓-3_基甲基卜9H_咪唑并三唑并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜萆1〇_羧酸乙酯類似實例1 (步驟7 )，利用啕哚-3 -醋酸醯胼，mp 242°C ，m/z 459 (MH+) 〇實例3 0 7-(胺甲醯基）-3-氣-9Η-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-〇1] [1，4]-苯并二氮雜箪·1〇·羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)利用草胺醯肼，mp >25(TC，m/z 373 50- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210x 297公爱）裝訂 t 1239333 A7 __B7 五、發明説明（48 ) (MH+) 〇實例3 1 3 -甲氧基-7-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基）甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用（2-甲基-1H-吲哚-3 -基）-醋酸醯胼，mp 220°C，m/z 203 (M)。實例3 2 3 -甲氧基-7-[(5-甲基-1H-嘀哚-2-基）甲基]-9H-咪唑并[1，5-4[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用（5:甲基-1H-吲哚-3-基）-醋酸醯胼，mp >250°C，m/z 468 (M)。實例3 3 7-(2-氯-芊基）-3-甲氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4] -麥并《—氮雜革-10-叛酸乙酿類似實例1 (步驟7 )，利用（2 -氯-苯基）-醋酸醯肼，mp 215〇C，m/z 449 (Μ) 〇實例3 4 3 -甲氧基-7-(2-甲氧芊基）·9Η-咪唑并[l，5-aHl，2,4]三唑并 [4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜萆-1〇_羧酸乙酯類似實例1 (步驟7),利用（2-甲氧基-苯基）_醋酸‘酿胼， mp 80〇C，m/z 445 (M)。實札3 5 7-(二乙基胺甲醯基）-3-甲氧基-9H-咪唑并[^-…[^，^三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革_1〇•幾酸乙酯 _ -51 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1239333 A7 ______ __B7 五、發明説明（49 ) 類似貫例1 (步騾7 )，利用N，N-二乙基-2 -肼基-2 -酮基_ 乙酿胺，mp 75°C，m/z 425 (MH+)。實例3 6 3 -甲氧基-7-(2-三氟甲基4基）_9H•咪唑并嗤并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜革_1〇_幾酸乙酯類似實例1 (步騾7)，利用（2-三氟甲基-苯基卜醋酸醯胼，mp 225〇C，m/z 483 (M)。實例3 7 3 -甲氧基-7-[(7-甲氧基]{^吲哚_3•基）甲基]_9H_咪唑并 [l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜革-1〇_羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用（5·甲氧基」Η、丨哚-3·基）·醋酸醯胼 ’ mp >250°C，m/z 485 (MH+)。實例3 8 7-(3-苯并[1，3]二呤茂-5-基甲基氯_9H_咪唑并 [1，2,4]二唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革- ίο-瘦酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用苯并[1，3]二嘮茂乃-基-醋酸酿胼，mp 463 (M)。實例3 9 3 -甲氧基-7-(4-甲氧苄基）_9H_咪唑并[丨，％^^，^三唑并 [4,3-引[1，4]-苯并二氮雜革_1〇-竣酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用（4-甲氧基-苯基）_醋酸醯肼， mp 179〇C，m/z 445 (M)。實例4 0 3 -甲氧基-7-(3-三氟甲基·芊基）-9Η·咪唑并[丨三 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1239333 A7 _____B7 五、發明説明（50 ) 唑并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜箪_1〇_羧酸乙酯類似實例.1 (步驟7 )，利用（3 -三氟甲基-苯基）-醋酸醯肼，mp 89〇C，m/z 483 (M)。實例4 1 3 -氯-7-(4-三氟甲基-芊基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并 [4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜萆-1〇_幾酸乙酉旨類似實例1 (步驟7)，利用（4-三氟甲基-苯基）-醋酸醯胼，mp 217〇C，m/z 487 (M) 〇實例42 3 -氯-7-(4-二甲胺基-节基）-9Hj米唑并三唑并 [4,3-d]n，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用（4-二甲胺基-苯基）-醋酸醯肼，mp 206〇C，m/z 463 (MH+)。實例4 3 3 -氯-7-(2,4-二甲氧基·苄基咪唑并三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革ao-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7 )，利用（2,4 -二甲氧基-苯基）-醋酸醯肼，mp 160°C，m/z 479 (M)。實例4 4 3 -氯-7-(4-甲氧基·苄基）-9H-咪唑并^，、^[^^三唑并 [4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜萆-1〇-幾酸乙酯類似實例1 (步驟7)，利用C4-甲氧基-苯基）-醋酸醯肼， m/z 499 (M) 〇實例4 5 -53- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A7 _____B7 五、發明説明（51 ) 1〇-(3-環丙基-1，2,4-嘮二唑-5-基）_7-芊基-3-溴-911-咪唑并 [1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜萆類似實例7 (步驟5)利用苯基醋酸醯胼，mp 233-235 °C， m/z 500/502 (Μ) 〇實例4 6 10-(3-環丙基-1，2,4-呤二唑-5 _基）-7-(1 Η-吲哚-3_基甲基)-3- 溴-9H-咪唑并[l，5-ani，2,4]三唑并[4,3-d][1，4]苯并二氮雜革類似實例7 (步驟5)利用啕哚-3-醋酸醯肼，mp 265°C (分解），m/z 539/541 (Μ)。實例4 7 3-溴-7-(1Η-吲哚-3-基甲基）-9Η-咪唑并n，5_a][1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革-ίο·羧酸乙酯類似貫例4 (方法B )，利用吲哚-3 -醋酸醯肼，mp 258°C ( 分解），m/z 503/505 (Μ)。實例4 8 3-溴-7-芊基-9Η-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜箪-10-羧酸乙酯類似實例4 (方法Β)，利用巧哚·3_醋酸醯胼，mp 19〇-192°C(分解），m/z 464/466 (M)。實例4 9 7-(苯并[1，3]二呤茂-5-基）-3-基甲基·9Η_咪唑并[丨义幻 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并一二氮雜萆·1〇-羧酸乙酯，類似實例1 (步驟7)，利用3,4_亞甲二氧基_节醯a耕，mp 247°C，m/z 446 (MH+)。 -54- 1239333 A7 B7 五、發明説明（52 ) 實例5 0 3-溴-7-(3-甲氧基-芊基）-9H-咪唑并三唑并[4,3_ d][l，4] -冬并一氮雜革-10 -幾酸乙酉旨類似實例4 (方法B)，利用3-甲氧基苯基醋酸醯肼，mp 111-113°c，m/z 494/496 (Μ)。實例5 1 3-溴-7-(3,4-二甲氧基-苄基）-9Η_咪唑并{1，5-ani，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革-10-幾酸乙酯類似實例4 (方法B )，利用3,4-二甲氧基苯基醋酸醯肼， mp 224_226〇C，m/z 524/526 (M)。實例5 2 7-[2-苯并[1，3]二噚茂-5-基]乙基]-3-氯-9H_咪唑并[l，5-a] [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜箪-ίο-羧酸乙酯類似實例4 (方法B) 3-(3,4-亞甲二氧苯基）丙酸醯肼， mp 208〇C，m/z 476.9 (M) 〇實例5 3 7-(心甲烷磺醯基-芊基）-3-甲氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯類似實例4 (方法B )，利用4 -甲烷磺醯基-苯基醋酸醯胼，白色泡沫，m/z 494 (MH+)。實例5 4 3-甲氧基-7-[(聯苯-4-基）甲基]-9Η-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯類似實例4 (方法B )，利用4 -聯苯基醋酸醯肼，白色泡 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（53 ) 沫，m/z 492 (MH+) 〇實例5 5 7-(4-二甲胺基-芊基）-3-甲氧基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯類似實例4 (方法B )，利用4 -二甲胺基苯基醋酸醯肼， mp 210〇C，m/z 459 (MH+) 〇實例5 6 3-甲氧基-7-(4-三氟甲氧基-芊基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯類似實例4 (方法B )，利用4二三氟甲氧基-苯基醋酸醯肼，mp 225〇C，m/z 500 (MH+) 〇實例5 7 3-氯-7-(4-硝基-芊基）-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]-苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯類似實例4 (方法B )，利用4 -硝基-苯基醋酸醯肼，白色泡沐，m/z 462 (M)。實例5 8 10-(3-環丙基-1，2,4-〃号二唑-5-基）-7-(4-二甲胺基-芊基）-3-溴-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆類似實例7 (步驟5 )，利用4 -二甲胺基苯基醋酸·酿胼， mp 140°C(分解），m/z 543/545 (M)。實例_5 9 3-溴-7-(4-二甲胺基-爷基）-9H-咪咬并[i，5-a][l，2,4]三峻并 [4,3-d][l，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 ___ B7 五、發明説明（54 ) 類似實例4 (方法B)，利用4-二甲胺基苯基醋酸醯胼， mp 240°C (分解），m/z 507/509 (M)。實例6 0 3-氯-10-(5-環丙基-i，2,4-噚二唑-3-基）-9H-咪唑并[i，5_a] [1，2,4]三峻并[4,3-d][l，4]_苯并二氮雜萆步驟1 8 -氟-5-(2,4-二甲氧基-字基）-6-酮基 _5,6-二氫-4H-2,5，10b- 三口丫-苯并[e]莫-3-羧酸醯胺 3-氯-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-〇1][1，4]苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯（實例13)(7.1克，15·7亳莫耳）懸浮在二嘮垸（60毫升）。加入甲醯胺（2·8毫升，71·3毫莫耳）。緩緩加入甲酸鋼於甲醇（2.9毫升，15·5毫莫耳）之5·4 Μ溶液，且混合物在rt下攪拌一夜。生成之白色懸液以水（7〇毫升）稀釋 ’再於rt ·下攪拌丨小時。在減壓下移去二呤烷，懸浮液在冰中攪摔1小時，滤出晶體，以水洗，在60°C/〇· 1毫巴乾燥。可得白色晶體（6 克，89%)，mp >220°C。m/z 427 (MH+)。步驟2 8 -氯-5-(2,4-二曱氧基-苄基）-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，l〇b-三吖-苯并[e ]莫_ 3 -腈 8-乳-5-(2,4-二甲氧基-字基）-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5,10b-三吖-苯并[e]奠-3 -羧酸醯胺（5.9克，13.8毫莫耳）及磷醯氯（1.4毫升，15.2毫莫耳）混合於二哼烷（5 5毫升），再迴流一夜。生成的黃色溶液蒸發，且殘留物在矽膠上層析純化，於CH2C12/丙酮20 : 1中。可得白色泡沫（3·5克， -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 ___B7 五、發明説明（55 ) 61%) 〇 m/z 408 (MH+)。步騾3 8-氯-5-(2,4-二甲氧基_芊基）-：^-藉基-6-酮基-5,6-二氫-411-2,5，l〇b-三吖-苯并[e]莫-3-羧脒 8-氣-5-(2,4-二甲氧基-字基）-6- _ 基-5,6-二氫-411-2,5，1013-三吖-苯并[6]莫-3-腈（2克，4.9毫莫耳）及羥胺^1<：1 (1克，14.6毫莫耳）懸浮在DMF (10毫升），並以5.4 Μ甲酸鈉於甲醇之溶液緩緩處理（2.7毫升，14.6毫莫耳）。黃色懸液攪拌一夜。懸浮液冷卻至冰中，再以水稀釋（2 〇毫升），並在冰中攪摔1小時。晶體濾出，並以冷水（5毫升）洗滌。可得白色晶體（1.9克，89%)。m/z 442 (ΜΗ+)。步騾4 8 -氣-3-(5-環丙基-[1，2,4]4 二也-3 -基）-5-(2，4-二甲氧基-芊基）-4,5-二氫-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-6-酮 8 -氯-5-(2，4 -二甲氧基-宇基）-N-經基-6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-3-羧脒（1·9克，4.3毫莫耳），氧化鎂（0.156克，3·9毫莫耳）及環丙烷羰基氯（0.5毫升，5.3 毫莫耳）在二，号燒中迴流一夜。二〃号燒蒸發，殘留物溶於 * DMF (20毫升）再迴流1小時。DMF蒸發，殘留物以CH2C12 及水萃取。產物在有機層濃縮下可結晶，再以乙酸乙·§旨稀釋。可得白色固體（0.8 克，39%)。mp 198-205 °C，m/z 492 (MH+) 0 — 步驟5 8-氯-3-(5-環丙基-[1，2,4]哼二唑-3-基）-4,5-二氫-2,5，l〇b-三 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 ____ B7 ______ 五、發明説明（56 ) 吖-苯并[e]奠-6-酮 8 -氯-3-(5-環丙基-[1，2,4]哼二唑-3-基）-5-(2,4-二甲氧基-苄基）-4,5-二氫-2,5，10b-三吖-苯并[e]莫-6-酮（2克，4毫莫耳）溶於CH2C12 (8毫升）及三氟醋酸（8毫升），在冰中冷卻，再以三氣甲烷磺酸（0.7毫升，8毫莫耳）緩緩處理，再無冷卻下攪摔2小時。溶劑蒸發，殘留物以CH2C12及水萃取。由有機層中可得自白色泡沫（〇·84克，62%)。m/z 342 (MH+)。步驟6 6,8-二氯-3-(5-環丙基 _[1，2,4]呤二唑-3 -基）-4H-2,5，10b-三吖·苯并[e ]莫 8 -氯-3-(5-環丙基-[1，2,4]吟二唑-3-基）-4,5-二氫-2,5，10b-三苯并[e]奠-6-酮（0.84克，2.5毫莫耳）懸浮在氯苯中 (8毫升），再加入N，N-二甲基-對位-甲苯胺（11毫升，7.4毫莫耳）及磷醯氯（〇·34毫升，3.7毫莫耳），且混合物迴流一夜。生成之溶液蒸發，殘留物以碎膠上層析純化，利用 CH2C12/丙酮 1〇 : 1。可得白色固體（〇 56克，63〇/〇)，mp 200°C ，m/z 359 (Μ)。步驟7 3 -氯-10-(5-環丙基-1，2,4-。号二唑-3 -基）-9Η-咪唑并，[l，5-a] [1，2,4]-三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆 6,8-一氯-3-(5-環丙基-[ΐ，2,4γ号二唑-3-基）-4H-2,5，l〇b-三叶-苯并[e]莫（70毫克，〇.194毫莫耳），甲醯肼（2 3亳克，〇.39耄莫耳）及N-乙基二異丙胺（〇〇66毫升，〇39毫莫耳）混 -59- 本紙張尺度適财g @家標準(CNS) A4規格(2i〇x心公董) 1239333

口在氯苯#中’並迴流3·5小時。溶劑蒸發，殘留物以 CH2C12/水萃取’再以矽膠層析純化，於cicyh丙醇2〇 : i 可得白色固缸（36毫克，5〇%)，mp >23〇〇c，m/z 365 (Μ)。實例6 1 3-氯-10-(5-¼丙基'2,4』号二唑·3·基）_7·(ιη_帝朵-3_基甲基 )-9Η-咪也并[1，5’1，2,4]三峻并[4,3_(1][1，4]苯并二氮雜革類似實例60，利用啕哚醋酸醯胼，白色泡沫，m/z 499 (MH+) 〇實例6 2 3-氯-10-(5-環丙基_1，2,4』号二唑+基）7·(4·甲胺基·苄基）· 9Η-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[^叫丨，4]苯并二氮雜箪類似實例60，利用（4_二甲胺基-苯基卜醋酸醯胼，白色固體，m/z 495 (MH+)。實例6 3 7-芊基-3-氯-10-(5-環丙基-^，扣嘮二唑-3基）_9H咪唑并 [l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪類似實例60，利用苯基醋酸醯胼，白色，m/z 456 (MH+)。實例6 4 3 -氯-7 -環丙基甲基-1〇·(5-環丙基]，2,4_口号二峻基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜箪‘ 類似貫例6 0 ’利用環丙基-醋酸酿肼，白色固體，m/z 420 (Μ)。〜實例6 4 3-氯-10-(5-環丙基-1，2,4-呤二唑-3-基）-7-(3,4-二甲氧基·芊基 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 B7

)-9H-咪唑并[1，5^][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜箪類似實例60，利用3,4-二甲氧基·苯基醋酸醯肼，無色膠，m/z 515 (M) 〇實例6 5 3 -氯-10-(5-環丙基-1，2,4-嘮二唑-3_基）-7-(5-甲基_1Η·吲哚· 3-基甲基）-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜萆類似貫例ό 0，利用（5 -甲基-1 丨嗓-3 -基）-醋酸酿胼，棕色固體，m/z 509 (Μ)。實例6 6 3 -氯-10-(5-環丙基-1，2,4-嘮二唑-3_基)_7-(3-甲氧基_苄基卜 9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革類似實例60，利用3-甲氧基_苯基醋酸醯胼，白色泡沫， m/z 485 (M) 〇實例6 7 3-羥基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]-苯并二氮雜革-10-羧酸乙酯步騾1 6 -經基-1H-苯并[d][l，3]$ _ -2,4-二嗣 5-羥基鄰氨苯甲酸（9.5克，62亳莫耳）懸浮在二哼烷（5〇耄升）中，加入雙（三氯甲基）碳酸酯（6克，2〇毫莫耳）（略放熱）’懸浮液迴流1小時，令其冷卻至r t，固體濾出，再以二呤燒洗務’可生成棕色晶體（1〇1克，9〇%)，mp 236°C( 分解）。 _ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A7 B7

步騾2 6- (第三-丁基-二苯基·矽烷氧基）·1Η-苯并[d][1，3卜号畊 2.4- 二酮 6-羥基-1H-苯并[d][l，3]嘮畊_2,4_二酮（9.7克，54毫莫耳），第三-丁基二苯基氯矽烷（15.2毫升，59毫莫耳）及咪唑（4 克，59毫莫耳）在DMF (100毫升）中攪拌，於"下24小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取（400毫升），再以水（3〇〇亳升）萃取。產物於有機層中以矽膠層析純化，利用己燒/乙酸乙酯2 : 1，再自熱乙酸乙酯/己烷中結晶，可生成白色晶體（13 克，58%)，mp 185°C。— 步騾3 7- (第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-4-(2,4-二甲氧基·苄基）_ 3.4- 二氫-1H-苯并[e][l，4]二氮雜萆-2,5-二酮類似實例1 (步驟2 )，粗製產物在矽膠上層析純化，於己烷/乙酸乙醋1 : 1中，可生成白色泡沫，8〇%產率。58〇 (M)。步驟4 8 -(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-5-(2，4-二甲氧基_芊基） 6-酮基-5,6-二氫-4H-2,5，10b-三吖·苯并[e]莫_ 3 _羧酸乙酯類似實例1 (步驟3及4)，粗製產物以矽膠層析純化，利用己烷/乙酸乙醋1 :2,可生成黃色泡沫，54%產率。675·(Μ)。步騾5 8- (第三-丁基-二苯基-矽^氧基X-酮基-5,6_二氫·4Η· 2,5,6，10b-三吖·苯并[e]莫-3-羧酸乙酯類似實例1 (步驟5 )，限制反應時間至1小時，粗製產物 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333

以矽膠層析純化，於二氯甲烷/ 2-丙酮3〇 : 1，可生成白色泡沫，6 5 % 產率。526 (MH+)。步驟6 8-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-6•氯-4H_2,5，1〇b•三# ·苯并[e]英-3-幾酸乙酯類似實例1 (步驟6 )，粗製產物以矽膠層析純化，於己燒/乙酸乙酯1 : 1中，可生成白色泡沫，丨〇 %產率。543 (M)。步驟7 3-(第二-丁基·二苯基-矽垸氧基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 二峻并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜革-1〇-羧酸乙酯類似實例1 (步驟7 )，粗製產物以矽膠層析純化，於乙酸乙酯中，可生成白色晶體，產率46% , mp 233〇c。步騾8 3-羥基-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯 3-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基咪唑并[丨，％ a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]_苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯（155 愛克’ 0.28¾莫耳）在1 Μ四丁铵化氟（1毫升）溶液中攪拌 3 0分鐘。混合物以二氯甲烷及水萃取。粗製產物以矽膠層析純化，DCM/MeO 40 : 3中。可得白色晶體（5 5毫克， 62%)，mp >250°C，310 (M-Η)·。實♦丨J—6 9 3 -氯-7-(吡啶-4_基甲基）-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333 A7 B7 五、發明説明（61 ) 類似實例4 (方法B )利用4 -吡啶-醋酸醯肼二鹽酸鹽，淺棕色固體，mp 213°C，m/z 421 (MH+)。參考文獻 (1) Hunkeler, W.; Kyburz, E;. Ep 150040 (2) Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729 (3) Zhang，P·; Zhang，W·; Liu，R·; Harris，B·; Skolnick，P·; Cook，J· M· J· Med· Chem· 1995，38，1679-88· (4) Gerecke，M·; Kyburz，E·; Borer，R··; Gassner，W·; Heterocycles， 1994, 39, 693-721·

實例A 下列組成之錠劑以一般方式製造：毫克/鍵活性物質 4 乳糖 4 5 玉米澱粉 15 微晶體纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重 100

實例B 製備以下組成之膠囊劑：毫克/膠囊 ‘ 活性物質 10 乳糖 15 5 玉米澱粉 — 30 滑石 — 5 膠囊重 200 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1239333 A7 B7

五、發明説明（62 ) 活性物質，乳糖及玉米澱粉先在混合器中人、、拉匕〇 ’ 汚碎機器中混合。混合物再回至混合器中，加、、 q石再充份混合。混合物以機器充填至硬明膠膠囊中。

實例C 製備以下組成之栓劑： 1克/栓劑活性物質 15 栓劑團塊 1285 總計 1300 栓劑團塊在玻璃或不銹鋼容#中熔化，充份混合再冷卻至45 °C。之後，加入細碎之活性物質，並攪拌直到完全分散為止。混合物倒入適合尺寸之栓劑模型中，放置至冷卻 ’再自栓劑模型中取出栓劑，個別包裝在蟻紙或金屬箔紙中。 ' -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims

心弟9黎147658號專利申請案

♦專利範圍替換本(94年6月）gg j k J '“ 六7利範圍 — 1 . 一種下式化合物，

其中是氫’鹵’Ci-C?燒基’Ci-C7燒氧基，輕基，或 c 1 - C 7坑硫基； R2是-0(0)0-Κ7烷基，異嘮唑，1，2,4_噚— τ —唑-3 _ 基或1，2,4-崎二唑-5-基，其中環可為C^C：7烷基或環烷基所取代； Rs 是氫，C i - C 7 貌基，-(CH2)n-環燒基，-(CH2)n_ 齒， (CH2)n-p比淀-4·基’或-(CH2)n-苯基，其中苯環可為一或二個選自下列的取代基所取代，包括：C i - C 7 燒氧基，鹵，-SO2CH3，苯基，0CF3，硝基，CF3，-NR2，或-(CH2)n-啕哚基，視所需為C ! - C 7烷基或 C 1 - C 7烷氧基所取代，或是吡咯啶基_ 5 _酮基，_ c(o)-nr2·， -(CHJrOH，-(CH2)n-NR2或-(CH2)n-苯并[1，3]二呤茂； R 是氫或Κ7烷基；且 η 是0，1，2或3 ; 及其藥學上可接受之酸加成鹽，除了以下化合物是例外：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1239333 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD γΗ-咪嗤并[LMnq三唑并[3,4_d][i 4]苯并二氮雜萆-10-叛酸乙酯， 10-(3-環丙基]，2,4_呤二唑基）·9Η_咪唑并[u-a] [1，2,4]三唑并苯并二氮雜萆， 3 -氟-9H-咪唑并uj^hi’2,4]三唑并苯并二氮雜革-10-幾酸乙醋， 10-(3-環丙基-1，2,4-哼二唑_ 5 -基）-3-氟·9H-咪唑并[^ a][l，2,4]三唑并[4,3_d][1，4]苯并二氮雜萆， 3 _ 氯-9H-咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆-10-叛酸乙酯及 3-氯-10-(3-環丙基4,2,4-嘮二唑_5·基）-9H-咪唑并以5 a] Π，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆。 2 . —種下式化合物，

其中是氫’鹵’ Ci-C7烧基，Ci-C7垸氧基，或q C 烷硫基； R2 是-C(0)0-C 1 - C 7 fe 基，異 4 v坐，1，2,4· 口号二峻 3 基或1，2,4-嘮二唑-5-基，此環可為Ci-C7烷基或環烷基所取代； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Rs 是氳，C i -C7 烷基，-(CH2)n-鹵，-(CH2)n-苯基，其中苯環可為一或二個選自下列的取代基所取代： C 1 - C7烷氧基，鹵，cf3，-NR2，或是-(CH2)n-峭哚基 ’視所需為Ci-C?烷基或C^-C?烷氧基所取代，或是吡咯啶-5-酮基，-C(0)-NIV，_(Cn〇H，_ R (CH2)n-NR2或苯并[u]二噚茂；是氳或CrC?烷基；且 η 是互相獨立的0，1，2或3 ; 及其藥學上可接受之酸加成鹽，除了以下化合物是例外：咪唑并[1，51][1，2,4]三唑并[3,44][1，4]苯并二氮雜革幾酸乙酯， 1(H3-環丙基-；ι，2,4-崎二唑_5-基）·9Η_咪唑并[丨，^] [1，2,4]三唑并[4,3_dni，4]苯并二氮雜萆， 3/氟4H-咪唑并— 三唑并苯并二氮雜萆-10-幾酸乙酯， ^-(3-環丙基]，2,4 j号二吐小基）-3_氣_9H_咪唑并u，％ a][l，2,4]三唑并[4,34]^54]苯并二氮雜萆， 3:氯jH_咪唑并三唑并苯并二氮雜萆-10-幾酸乙酯及 3-鼠-10-(3-環丙基心二心崎二唆基）._味唑并 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革。 •根據申請專利範圍第1項之式1化合物，其中r2是-c(o)o-Ci-C7烷基。

4.根據申請專利範圍第3項之式I化合物，其中r3是氫且 R1是氫，甲氧基，甲基，-SCH3或鹵。 5 .根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其係 3 w卜 -甲氧基-9H-咪唑并三唑并[4,3-dni，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯， -甲基-9H-咪唑并三唑并[4,3_d][1，4]苯并 ~氮雜革-10-羧酸乙酯或 3' 溪-9H-咪峻并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革-10-叛酸乙酯。 6.根據申請專利範圍第3項之式I化合物，其中R3是Ά〇Η ’ -(ch2)2-亞甲二氧基苯基，甲基，-Ch2-吲哚基，視所需為甲氧基所取代，或是CH2-苯基，為-so2ch3，苯基 ’ -〇CF3，-N(CH2)2，N02*甲氧基所取代，且R1是甲氧基，氯或溴。 7 ·根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其係， 3_甲氧基-7-甲基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1] [1,4]冬并一氮雜卓-1 〇-技酸乙酉旨， 3_甲氧基-7-(1Η-吲哚-3-基甲基）-9H-咪唑并[l，5-a] [1，2,4]三唑并[4,3-d；l[l，4]苯并二氮雜萆-10-羧酸乙酯， 7-羥甲基-3 -甲氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并 [4,3-d] [1，4]苯并二氮雜萆—10-叛酸乙酉旨， 3_甲氧基-7-(3-甲氧基芊基）-9Η·咪唑并[l，5-a；l[l，2,4]三唑并[4,3_d][l，4]苯并二氮雜箪·ι〇-羧酸乙酯， 3 -甲氧基-7-[(7-甲氧基-1H-啕哚-3-基）甲基]-9H-咪唑并 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1239333 8 8 8 8 A BCD ---- 六、申請專利範圍 [U-anU〆]三唑并[4,3_d][1，4]·苯并二氮雜萆“〇_羧酸乙酯， 3-溴-7-UH冽噪-3·基甲基）_9Η-咪唑并唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革·1〇-羧酸乙酯， 3 -溴_7-(3 -甲氧基-苄基）-9H-咪唑并n，5_a][1，2,4]三唑并[4,3-d；I[l，4]苯并二氮雜革-1〇-羧酸乙酯， 7 苯并[丨，3]二嘮茂_5 -基]-乙基]-3-氯-9H-咪唑并 [1，51；1[1，2,4]三唑并[4,3_(1][1，4]-苯并二氮雜萆_1〇-羧酸乙酯， 7-(4-甲燒續醯基-节基）_3_甲氧基_9H•咪唑并口，^] [1，2,4]二唑并[4,3-d][l，4>苯并二氮雜萆-1〇•羧酸乙酯， 3_甲氧基-7-[(聯苯-4-基）甲基]_9H-咪唑并 U，2,4]二唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆-1〇-羧酸乙酯， 3_甲氧基-7-(4-三氟甲氧基-苄基）-9H•咪唑并[i，％ Μ[1，2,4]三唑并[4,3-d][l,4]苯并二氮雜萆_10·羧酸乙酯， 3 -氯-7·(4_硝基-苄基）_9Η-咪唑并[1，5^][1，2,4]三唑并 [4,3_d][l，4]苯并二氮雜萆羧酸乙酯， 7-(4-二甲胺基-苄基）_3-甲氧基-9H-咪唑并二唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆-10_羧酸乙酯，或 3 -溴-7-(4-二甲胺基_苄基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3_d][l，4]苯并二氮雜萆__ι〇_叛酸乙酉旨。 8 ·根據申請專利範圍第i項之式I化合物，其中…是3 _環丙基-[l，2,4p号二峻_ 5 _基° 9 .根據申請專利範圍第§項之式I化合物，其中r3是氫， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A8

申請專利範圍且Ri是氫，甲氧基，甲基，_SCH3或鹵。 10·根據申請專利範圍第9項之式J化合物，其係丙基- i，2,4-噚二唑_ 5 -基）-3 -甲氧基-9H-咪唑并 [l，5-aHl，2,4]三唑并[4,3-d][1，4]苯并二氮雜萆， 1〇-(3·環丙基-u〆-噚二唑-5_基）-3_甲基·9Η·咪唑并 [1，51][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜萆， 1〇-(3-環丙基-1，2,4_嘮二唑乃-基）-3_溴-9Η_咪唑并[丨， a][l，2,4]三唑并[4,3-dni，4]苯并二氮雜萆， 1〇·(3·環丙基-i，2,4-号二唑-5-基）_3-曱基硫烷基-9H-咪唑并[1，51][1，2,4]三唑并[4,3-〇1][1，4]苯并二氮雜革，或 3-氯-i〇-(5-環丙基-^心崎二唑基）_9H_咪唑并[丨，^^ [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆。 U·根據申請專利範圍第8項之式I化合物，其中㈤嗓基或-CH2-苯基，視所需為_n(CH3)2所取代，且^^是氯或溴。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之式I化合物，其係 3-環丙基-1，2,4-噚二唑巧_基）-7-(4-二甲胺基_苄基）_3_溴_ 9H-咪唑并[1，51几1，2,4]三唑并[4,3-(!][1，4]苯并二氮雜革， 3-氯-10-(5-環丙基-1，2,4-噚二唑-3-基）-7-(111-<哚-3-基甲基）-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜萆，或 7-苄基-3-氯-10-(5-氯丙基-1，2,4-啰二唑-3-基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆。 13. —種含有一種以上根據申請專利範圍第^丨2項中任一項 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239333

8 8 8 8 A B c D 之式工化合物之藥物及藥學上可接受之賦形劑。 14·根據申，專利範圍第13項之藥物’可用於治療和GABA Α α5亞單位有關之疾病。 15. —種製備根據申請專利範圍第i至丨2項中任一項所述之 I化合物之方法，此方法包括·· a)反應下式化合物

與下式化合物 H2N、 X 'S r3 III 以生成下式化合物

戒其中取代基Ri-R3具有申請專利範圍第J b)反應下式化合物 < 疋我’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1239333 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D

IV 與 HUN - NH. 以生成下式化合物 ,Ν

V ΝΗ， VI 並以下式化合物環化此化合物 R3-C(OC2H5)3 以生成下式化合物

R2 其中RLR3具申請專利範圍第1項所示之定義，或本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239333 A8 B8 C8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)

裝玎

1239333 A8 B8 C8 ______D8 六、申請專利範園~~' --- 萆-10-羧酸乙酯， 3 -氟咪唑并[l，5-aKl，2,4]三唑并[4,3_d]n，4]苯并二氮雜革-10-幾酸乙酯， 3_ 氯-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜革-10-幾酸乙酯， 1〇-(3·環丙基-i，2,4-嘮二唑-5_基）-9Η_咪唑并[丨，^] [1，2,4]三唑并[4,3-d][1，4]苯并二氮雜萆， 1〇-(3-環丙基-i，2,4^号二唑基氟咪唑并π，5_ Μ[1，2,4]三唑并[4,3_d][1，4]苯并二氮雜萆，及 3-氯-10-(3-環丙基噚二唑-5-基咪唑并 [1，2,4]三峻并[4,3-d][1，4]苯并二氮雜萆組成之群之化合物之用途，其係用於製備供治療認知力失調症用之藥物。 19.種根據申請專利範圍第1至1 2項中任一項之式I化合物或選自由 9H-咪唑并[1，51几1，2,4]三唑并[3,4-(1][1，4]苯并二氮雜萆-10-叛酸乙酯， 3 -氟-9H-咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革-10-叛酸乙酯， 3-氯-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]苯并二氮雜萆-10-幾酸乙酯， 10-(3-環丙基-i，2,4-喝二唑-5-基）-9H-咪唑并[l，5-a] [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜萆， 1〇-(3-環丙基-1，2,4-呤二唑-5-基）-3-氟-911-咪唑并[1，5- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1239333 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 a][l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]苯并二氮雜革，及 3-氯-10-(3-環丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）-9H-咪唑并[l，5-a] [1，2,4]三唑并[4,3-〇1][1，4]苯并二氮雜革組成之群之化合物之用途，其係用於製備供治療阿茲海默爾氏症用之藥物。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)