AT409960B - Verfahren zur herstellung von citalopram - Google Patents

Description

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   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepres- siven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. 



   Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat: 
 EMI1.1 
 
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-hydroxytryptamin; 5-HT) -Wiederaufnahme- hemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behand- lung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580. 



   Citalopram wurde zuerst in DE-2 657 271 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193 Diese Pa- tentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. 



   Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Gegenwart von Methylsulfi- nylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit   Kupfer(1)-cyanid   hergestellt. 



   Gemass dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung: 
 EMI1.2 
 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe gegen Cyano unter Verwendung von   Kupfer(!)-cyanid.   Der Ausgangsstoff der Formel (11) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d. h. mit 4-Fluor- phenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid. 



   Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Cita- lopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel: 
 EMI1.3 
 

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 einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel   (III)   wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d. h. mit 4-Fluorphenylmagne- siumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid. 



   Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. W098/019511, W098/019512 und W098/019513 offenbart. W098/019512 und W098/019513 betreffen Verfah- ren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgen- den Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroiso- benzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. 



  Die internationale Patentanmeldung Nr. W098/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 
 EMI2.1 
 einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihy- droisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dime- thylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten. 



   Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischen- stufe der Formel   (III)   über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann. 



   Bezüglich der obigen Verfahren zur Herstellung von Citalopram erwiesen sich die Verfahren, die den Austausch der 5-Bromgruppe gegen Cyano umfassen, als nicht sehr zweckmässig im gewerblichen Massstab, da die Ausbeute relativ niedrig war, das Produkt unrein war und da es insbesondere schwierig war, das resultierende Citalopram von der entsprechenden 5-Bromverbin- dung abzutrennen. 



   Es wurde nun gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute als sehr reines Produkt durch ein neues katalytisches Verfahren erhalten werden kann, in dem eine 5-Brom- oder 5-Chlorgruppe in 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran gegen 5-Cyano ausge- tauscht wird, wodurch die umfangreiche Aufarbeitung des alten Cyanid-Austauschverfahrens ver- mieden wird. 



   Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Cita- lopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV): 
 EMI2.2 
 worin R CI oder Br ist, mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN oder (R'4N)CN, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Nickelkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d h. Citalopram: 
 EMI2.3 
 als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon 
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, worin die Verbindung der 

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 Formel (IV) das S-Enantiomer ist. 



   In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharma- zeutische Zusammensetzung, die nach dem Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst. 



   Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als reines Produkt in hoher Ausbeute er- halten, wodurch kostenintensive Reinigungsverfahren reduziert werden. Ausserdem kann die Reaktion in zweckmassigeren Lösungsmitteln bei einer niedrigen Temperatur und mit einem gerin- gen Überschuss von CN- im Vergleich zum bekannten Cyano-Austauschverfahren durchgeführt werden. Das Verfahren hat Umweltvorteile darin, dass es nur geringe Mengen von Schwermetall verwendet. Schliesslich ergibt dieses Verfahren ein verbessertes kristallines Produkt, was die leichte Konvertierung zu gewünschten Salzen ermöglicht. 



   Die verwendete Cyanidquelle kann jede nützliche Quelle sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NaCN oder (R'4N) CN, worin R'4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in einer stöchiometri- schen Menge oder im Überschuss verwendet, bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente pro Äquiva- lent Ausgangsstoff der Formel (IV) verwendet. R'4N+ kann zweckmässig (Bu)4N+ sein. Die Cyanid- verbindung ist bevorzugt NaCN oder KCN oder Zn(CN)2. 



   Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0) - oder   Ni(II)-haltige   Komplex sein, der als Ka- talysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, (o-Aryl)-Ni(PPh3)2CI usw.. Die Nickelkatalysatoren und ihre Herstel- lung werden in W096/11906, EP-A-613 720 oder EP-A-384 392 beschrieben. 



   In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ oder   Zn2+   durchgeführt. 



   In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Nickel(0)-Komplex in situ vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion einer   Nickel(11)-Vorstufe,   wie   NiCI2   oder NiBr2, durch ein Me- tall wie Zink, Magnesium oder Mangan in Gegenwart von Überschuss an Komplexliganden, bevor- zugt Triphenylphosphin, hergestellt. 



   Der Ni-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 0,5 bis 10, bevorzugt 2 bis 6, am meisten bevorzugt ca. 4 bis 5   mol-%   verwendet. 



   Katalytische Mengen von Cu+bzw.   Zn2+   meinen substöchiometrische Mengen, wie 0,1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Äq.%. Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und   Zn2+   kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von Cul verwendet, und   Zn2+   wird zweckmässig als   Zn(CN)2-Salz   verwen- det oder in situ durch Reduktion einer Nickel(11)-Verbindung unter Verwendung von Zink gebildet. 



   In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Chlor. 



   In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV), worin R C1 ist, mit NaCN oder KCN in Gegenwart von Ni(PPh3)3 umgesetzt, das bevor- zugt in situ wie oben beschrieben hergestellt wird. 



   Die Zwischenstufe der Formel (IV), worin R Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlor- phthalid hergestellt werden, wie in DE 2 657 271 und der entsprechenden US-PS 4 136 193 be- schrieben. 



   Die Reaktion kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel durchgeführt werden, bevorzugt Acetonitril, Propionitnl, THF und Ethylacetat. 



   Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzep- tables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäu- re, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyl- linessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin.

   Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsaure, Phosphorsäure und Salpetersäure. 



   Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfah- ren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem 

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 wassermischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolie- rung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. 



   Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet her- kömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Mischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschlies- sendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfs- stoffe oder Verdünnungsmittel umfassen' Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel usw. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. 



   Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Losung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.. 



   BEISPIELE 
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. 



   BEISPIEL 1 - Citalopramoxalat 
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus   NiCI2   (0,077 g, 0,006 mol) und Triphenylphospin (0,63 g, 0,0024 mol) in Acetonitril (50 ml) für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. 

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Claims (12)

1. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Zinkpulver (0,39 g, 0,006 mol) hinzugegeben und für 15 Minuten gerührt, bevor eine Lösung aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlor- phthalan (5,0 g, 0,015 mol) in Acetonitril (25 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren für weitere 10 Minuten wurde NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) zugegeben und die Reaktion über Nacht zum Rück- fluss erhitzt, abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkon- zentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelost, und eine Lösung aus Oxalsäure (1,35 g, 0,015 mol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben.

   Das Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, dann aus Ethanol umkristallisiert und im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (3,4 g, 55 %) getrocknet PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV). EMI4.1 worin R C1 oder Br ist, mit einer Cyamdquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators und <Desc/Clms Page number 5> Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram: EMI5.1 als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R Chlor ist.
3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Cyanidquelle KCN, NaCN, Zn(CN)2 oder (R'4N) CN ist, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind.
4. 4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Cyanidquelle NaCN oder KCN ist.
5. 5 Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Nickelkatalysator Ni(PPh3)3 oder (#-Aryl)-Ni(PPh)2CI ist.
6. 6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Nickelkatalysator ein Nickel(0)- Komplex ist, hergestellt in situ vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion einer Nickel(II)-Vorstufe wie NiCI2 durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan, in Ge- genwart von überschüssigen Komplexliganden.
7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, worin die Nickel(II)-Vorstufe NiCI2 ist, das Metall Zink ist und die Komplexliganden Triphenylphosphine sind.
8. 8. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin eine Verbindung der Formel (IV), worin R C1 ist, mit NaCN oder KCN in Gegenwart eines Ni(PPh3)3-Katalysators umgesetzt wird.
9. 9. Verfahren gemäss Anspruch 10, worin das Ni(PPh3)3 in situ vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion von NiCI2 durch Zink in Gegenwart von überschüssigen Komplex- Tnphenylphosphinliganden hergestellt wird
10. 10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ durchgeführt wird, bevorzugt in Form von Cul.
11. 11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Zn2+ durchgeführt wird.
12. 12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist KEINE ZEICHNUNG