NO164817B - Fremgangsmaate til fremstilling av tofasede, nifedipinholdige, legemiddeltilberedninger. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av spesielle nifedipinholdige, faste legemiddeltilberedninger som kan anvendes som hjerte/kretsløpsmiddel.

Det er allerede kjent at forbindelsen nifedipin har sterke kretsløpspåvirkende egenskaper, spesiel, koronar- og anti-hypertensive virkninger (sammenlign britisk patent 1 173 862). På grunn av den tunge oppløslighet og den høye lysfølsomhet av nifedipin opptrer ved den galeniske forar-beidelse store vanskeligheter som sees av tallrike publika-sjoner og patentsøknader rettet mot spesielle formuleringer av dette virksomme stoffet. For utnyttelse av koronar-virkningen av nifedipin ble det f.eks. fremstilt gelatinkapsler som inneholder nifedipin i oppløst form, og sikrer en hurtig virkningsinntreden (sammenlign US-patent 3 784 684). Ved hjelp av denne kapselformulering sikres den for koronarsykdommer nødvendige hurtige virkningsinntreden. En ulempe ved denne tilberedning med hurtig virkningsinntreden ligger i den korte virkningstid. Allerede tre timer etter applika-sjonen synker plasmakonsentrasjonen av nifedipin til ca. 1/10 av den maksimale begynnelseskonsentrasjonen. For langtidsbe-handling av koronarpasienter og pasienter med høyt blodtrykk er det derfor nødvendig å applisere kapslene flere ganger i korte tidsavstander.

Samme ulemper med kort virkningstid har også faste nifedipintilberedninger, som f.eks. omtales i britisk patent 1 456 618 ("Fast oppløsning i polyetylenglykol") eller i det europeiske Offenlegungsschrift 1 247. Også ifølge DE-OS 2 822 882 forsøkes å kompensere den tunge oppløselighet av nifedipin ved anvendelse av bestemte oppløsningsformidlere og overflateaktive stoffer. Alle disse nifedipin-tilberedningsformer har den ulempe at de har liten virkningstid. Anvendelse av ekstra hjelpestoffer som oppløsningsformidlere og overflateaktive stoffer og porøse bærestoffer fører ofte til meget store administreringsformer som vanskelig kan inntas av pasienter.

Dessuten ér det ønskelig å holde antall og mengde av hjelpe-og bærestoffer lavest mulig, da ved en sammenligning av to legemiddelpreparater alltid det preparatet: er foretrukket som ved siden av det virksomme stoff inneholder minst mulig hjelpestoffer, for' best mulig å unngå uønskede biologiske virkninger.

Det ble også forsøkt å fremstille nifedipintilberedninger med lengre virkningstid. Disse inneholder nifedipin i krystallinsk form (sammenlign DE-OS 3 039 919). Ved valg av en bestemt krystallstørrelse forsøkes der å-"1 forbedre frigjørin-gen av nifedipin i vandige medier og således å øke adsorber-barheten og biodisponibiliteten ved oral applikasjon. De dannede tabletter viser riktignok en tydelig lengre virkning, som holder over mer enn 8 timer, de har imidlertid den ulempe at virkningen inntreffer vesentlig senere. For den akutte behandling av koronarsykdommer er dét ønskelig med en virkningsinntreden etter få minutter.

For mest mulig fullstendig utnyttelse- av de fordelaktige egenskaper av nifedipin har det i lengre- tid vært behov for tilveiebringelse av en enhetlig tilberedningsform som a) viser en meget hurtig virkningsinntreden, spesielt til akutt behandling av koronarsykdommer, b) har en lang virkningstid, spesielt til behandling av. hypertoni, og til permanent terapi,

c) fremstilles uten omstendelige galeniske fremgangsmåter,

d) kan inntas sikkert og bekvemt som liten administrerings-form med høyt innhold av virksomt stoff av pasientene.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte• til fremstilling av tofasede legemiddeltilberedninger inneholdende en kombinasjon av et nifedipinkopresipitat, hvori nifédipinet foreligger i en ikke krystallinsk form, og en krystallinsk nifedipindel. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at nifedipin og 1 til 10 vektdeler av kopresipitatdanneren oppløses i et organisk oppløsningsmiddel og deretter fjernes oppløsningsmidlet enten med en gang eller etter granulering, med egnede farmasøytiske hjelpe- og bærestoffer, og deretter dannes 1 vektdel nifedipin i form av det dannede nifedipinkopresipitat med 1 til 5 deler krystallinsk nifedipin med en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 til 1 ym, og denne blandingen overføres i faste applikasjonsformer.

Spesielt gunstige, er slike faste tofasede legemiddeltilberedninger i form av tabletter eller drageer.

Som kopresipitatdanner egner seg polyvinylpyrrolidon (PVP), metylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropyl-metylcellulose, spesielt PVP.

Som oppløsningsmiddel kommer det i betraktning lavere klorhydrokarboner som f.eks. metylenklorid og kloroform, aceton og lavere alifatiske alkoholer som f.eks. etanol, isopropanol eller blandinger herav. Etter fullstendig oppløsning fjernes oppløsningsmidlet ved hjelp av en egnet tørkefremgangsmåte (f.eks. vakuumtørking, forstøvningstør-king) og det gjenblivende faste kopresipitat siktes deretter.

Ved en variant av denne fremgangsmåte kan man også videre-granulere oppløsningen av nifedipin og kopresipitatdanner i det organiske oppløsningsmidlet direkte med egnede farma-søytiske hjelpe- og bærestoffer, og fjerne det organiske oppløsningsmidlet deretter fra granulatet eller pulveret, f.eks. ved tørking.

Som hjelpe- og bærestoffer skal det eksempelvis nevnes: vann, planteolje (f.eks. jordnøtt-/sesamolje) , alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyserol), glykoler (f.eks. propylengly-kol, polyetylenglykol), faste bærestoffer, f.eks. naturlig. stenmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt, Ca-fosfat), syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler, som ikke-ionogene og anioniske emulgatorer (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fett-alkohol-etere, alkylsulfonat. og arylsulfonat), dispergerings-midler, f.eks. cellulose eller cellulosederivater som metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, stivelse, laktose, PVP .og lysbundet PVP, og glidemidler (f.eks. magnesiumsteårat, talkum, stearinsyre og:,- natriumlaurylsul-fat) .

Fremstillingen av det anvendbare krystallinske nifedipin foregår ved maling av de ved syntesen . dannede nifedipinkrystaller. Denne maling foregår fortrinnsvis i hammermølle eller stiftmøller idet den ønskede partikkelstørrelse kan fåes ved variasjon av møllens dreietall, den tilløpende mengde av produkt og/eller malingstid.

Til fremstilling av spesielt fine nifedipinkrystaller (partikkeldiameter ca. 1 pm) er det fordelaktig å anvende luftstrålemøller.

Partikkelstørrelsen bestemmes ved en måling av den spesifikke overflate etter gassabsorbsjonsmetoden (sammenlign S. Brunauer: The absorption of gases andu vapours, Princeton

(1945)).

Ved kjennskap til teknikkens stand og vedekjennskap til det i flere år bestående behov for det vanskelig formulerbare virksomme stoff nifedipin å finne en tilberedningsform, som har såvel en hurtig virkningsinntredenn som også en lang virkningsvarighet, er det absolutt overraskende at ved kombinasjon ifølge oppfinnelsen ble det funnet et meget enkelt og virkningsfullt galenisk prinsipp, som setter fagfolk i stand til optimalt å utnytte de koronare og blodtrykksenkende virkninger av nifedipin.

De etterfølgende undersøkelser viser at formuleringen fremstilt ifølge oppfinnelsen samtidig forener i seg kjente positive egenskaper av nifedipin-gelatinkapsler (rask tilflyting av virksomt stoff) med retarderingsvirkningen over flere timer (langvarig blodplasmaspeil).

Til fem friske, mannlige forsøkspersoner ble det hver gang peroralt applisert tofasetabletter ifølge eksempel 1, inneholdende 10 mg nifedipin som kopresipitat og 20 mg krystallinsk nifedipin. Tabell 1 viser plasmakonsentrasjonen (pg/1) av nifedipin over et tidsrom på 8 timer.

Den samme gruppe på fem friske prøvepersoner får peroralt

en tablett som inneholder 20 mg nifedipin i krystallinsk form. Plasmakonsentrasjonen viser en forsinket virkningsinntreden og tilsammen lavere plasmakonsentrasjoner (tabell 2;).

Overnevnte sammenlignings-forsøk viser at den ifølge oppfinnelsen fremstilte tofase-formulering forener fordelene i seg av hittil kjente forskjellige tilberedningsformer uten å ha deres spesifikke ulemper. Ved denne for-

mulering settes fagfolk i stand til å utnytte den verdifulle koronar- og blodtrykksenknings egenskap av det virksomme; stoffet nifedipin. Tofaseformuleringen muliggjør en enkel og sikker, bekvem håndtering og betyr en berikelse av farmasien.

Som legemiddel-tilberedninger for kombinerte tofasesystemer skal det fortrinnsvis nevnes: tabletter, drageer, granulater, kapsler, suppositorer, og andre faste legemiddeltilberedninger. I bestemte tilfeller kan det også være fordelaktig å kombi-nere tofaseformuleringen fremstilt ifølge oppfinnelsen med andre virksomme stoffer (f.eks. med betablokkerer).

En fordelaktig fremstillingsmetode består i første rekke av å fremstille et nifedipln-kopresipitat i granulatform (granu-

lat I), i et annet trinn å fremstille et granulat II, som inneholder krystallinsk nifedipin, og deretter å blande granulatene I og II i de angitte forholdene

og å presse til en egnet applikasjonsform som f.eks. i

tabletter eller drageer eller å fylle i hårdgelatinkapsler.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ut-førelseseksempler.

Eksempel 1

Granulat I:

10 g nifedipin oppløses med 40 g polyvinylpyrrolidon (PVP) 25 i 60 g aceton, med denne oppløsning granuleres en blanding av 105 g mikrokrystallinsk cellulose, 20 g maisstiy-else og 10 g kryssbundet PVP. Massen tørkes i vakuum, siktes deretter og blandes med 20 g maisstivelse, 14,6 g kryssbundet PVP og 0,4 g magnesiumstearat.

Granulat II:

20 g nifedipin, 34,8 g mikrokrystallinsk cellulose, 12 g maisstivelse og 10 g melkesukker blandes og granuleres med et klister av 2 g maisstivelse i vann og tilsetning av 1 g polyoksyetylen sorbitan monooleat("Tween 80"). Den fuktige masse tørkes og blandes med 0,2 g magnesiumstearat.

Granulat I og II blandes og en mengde på 300 mg fylles i hårdgelatinkapsler eller presses til tabletter.

Eksempel 2

Granulat I:

50 g nifedipin oppløses med 100 g PVP 25 i 350 g aceton, med denne oppløsning granuleres en blanding av 420. g mikrokrystallinsk cellulose, 99,5 g maisstivelse og 25 g kryssbundet PVP.

Massen tørkes og siktes.

Granulat II:

150 g nifedipin blandes med 150 g mikrokrystallinsk cellulose og 180 g maisstivelse og granuleres med et klister av 22,5 g maisstivelse i vann. Den fuktige massen tørkes og siktes.

Granulat I og II blandes med 100 g kryssbundet PVP og 3 g magnesiumstearat, og en mengde på 130 mg fylles i hårdgelatinkapsler eller presses til tabletter.

Eksempel 3

Granulat I:

100 g nifedipin oppløses med 400 g PVP 25 i 750 g aceton, med denne oppløsning granuleres en blanding av 800 g mikrokrystallinsk cellulose, 161 g maisstivelse og 200 g kryssbundet PVP. Massen tørkes og siktes.

Granulat II:

100 g nifedipin blandes med 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 120 g maisstivelse og granuleres med et klister av 14 g maisstivelse i vann og tilsetning av 1 g polyoksyetylen sorbitan monooleat. Den fuktige massen tørkes og siktes.

Granulat I og II blandes med 200 g kryssbundet PVP og 4 g magnesiumstearat, og en mengde på 220 mg fylles i hårdgelatinkapsler eller presses til tabletter.

Eksempel 4

Granulat I:

100 g nifedipin oppløses med 1000 g hydroksypropylmetyl-cellulose i 800 g av en oppløsningsmiddelblanding av metylehklorid og etanol. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og det gjenværende materialet knuses.

Granulat II:

200 g nifedipin blandes med 400 g mikrokrystallinsk cellulose og 240 g maisstivelse og granuleres med et klister av 30 g maisstivelse i vann. Den fuktige masse tørkes og siktes.

Granulat I og II blandes med 126 g kryssbundet PVP og 4 g magnesiumstearat og en mengde på 210 g fylles i hårdgelatinkapsler.

I en variant av dette eksempel presses 210 g av denne blanding av granulatene I og II til tabletter.

Eksempel 5

Granulat I:

100 g nifedipin oppløses med 600 g hydroksypropylmetyl-cellulose i 500 g av en oppløsningsmiddelblanding av metylenklorid og etanol. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og det gjenværende materialet knuses.

Granulat II:

300 g nifedipin blandes med 400 g mikrokrystallinsk cellulose, 360 g maisstivelse og 100 g melkesukker og granuleres med et klister av 40 g maisstivelse i vann.

Den fuktige masse tørkes og siktes deretter.

Granulat I og II blandes med 96 g natriumkarboksylcellulose og 4 g magnesiumstearat og en mengde på 200 g fylles i hårdgelatinkapsler, respektiv presses til tabletter.

Eksempel 6

Granulat I:

50 g nifedipin oppløses med 150 g PVP 25 i 400 g aceton, med denne oppløsning granuleres en blanding av 500 g mikrokrystallinsk cellulose, 160 g maisstivelse og 40 g kryssbundet PVP. Massen tørkes og siktes.

Granulat II:

200 g nifedipin blandes med 200 g mikrokrystallinsk cellulose, 240 g maisstivelse og granuleres med et klister av 30 g maisstivelse i vann. Den fuktige masse tørkes og siktes.

Granulat I og II blandes med 126 g kryssbundet PVP og 4 g magnesiumstearat, og en mengde på 170 mg fylles i hårdgelatinkapsler, respektiv presses til tabletter.

Eksempel 7

Granulat I:

50 g nifedipin oppløses med 200 g PVP 25 i 400 g aceton, med denne oppløsning granuleres en blanding av 350 g mikrokrystallinsk cellulose, 40 g maisstivelse og 25 g kryssbundet PVP. Massen tørkes og siktes.

Granulat II;

Fremstilling av granulat II foregår på samme måte som i eksempel 2.

Granulat I og II blandes med 129,5 g kryssbundet PVP og 3 g magnesiumstearat, og presses til tabletter med hver 130 mg's vekt.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av tofasede legemiddeltilberedninger inneholdende en kombinasjon av et nifedipinkopresipitat, hvori nifedipinet foreligger i ikke krystallinsk form, og en krystallinsk nifedipindel, karakterisert ved at nifedipin og 1 til 10 vektdeler av kopresipitatdanneren oppløses i et organisk oppløsningsmiddel og deretter fjernes oppløsningsmidlet enten med en gang eller etter granulering, med egnede farmasøytiske hjelpe- og bærestoffer, og deretter blandes 1 vektdel nifedipin i form av det dannede nifedipinkopresipitat med 1 til 5 deler krystallinsk nifedipin med en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 til 1 um, og denne blanding overføres i faste applikasjonsformer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløsnings-middel for fremstillingen av nifedipinkopresipitatet anvendes lavere klorhydrokarboner med 1 til 3 karbonatomer, aceton, lavere alifatisk alkohol med 1 til 4 karbonatomer eller blandinger herav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at oppløsningen av nifedipin og kopresipitatdanneren granuleres direkte med hjelpestoffer fra gruppen krystallinsk cellulose, stivelse og kryssbundet PVP, og deretter fjernes oppløsningsmidlet.