MXPA06000111A - Proceso para preparar formulaciones de farmacos que regulan lipidos. - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar una formulacion de un farmaco que regula lipidos que comprende disolver dicho farmaco regulador de lipidos en un surfactante libre de solvente, pre mezclar un excipiente, granular en mojado la solucion del farmaco/mezcla del excipiente, secar la mezcla y formar una forma final de dosis.

Description

PROCESO PARA PREPARAR FORMULACIONES DE FÁRMACOS QUE REGULAN LIPIDOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un nuevo proceso preparar formulaciones sólidas de fármacos que regulan lípidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El 1 -metiletiléster de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, también conocido como fenofibrato, es representativo de una amplia clase de compuestos que tienen utilidad farmacéutica como fármacos para regular lípidos. Más específicamente, este compuesto es parte de una clase de compuestos de fármaco que regulan lípidos, comúnmente conocidos como fibratos, y se describe en la patente de E.U.A. No. 4,058,552. El fenofibrato ha sido preparado en varias diferentes formulaciones, c.f., patente de E.U.A. No. 4,800,079 y patente de E.U.A. No. 4,895,726. La patente de E.U.A. No. 4,895,726 describe una formulación co-micronizada de fenofibrato y un agente tensoactivo sólido. La patente de E.U.A. No. 4,961,890 describe un proceso para preparar una formulación de liberación controlada que contiene fenofibrato en una capa intermedia en la forma de micropartículas cristalinas incluidas dentro de poros de una matriz inerte. La formulación se prepara a través de un proceso que implica los pasos secuenciales de humedecer dicho núcleo inerte con una solución a base de dicho aglutinante, después proyectar dichas micropartículas de fenofibrato en una sola capa sobre dicho núcleo humedecido, y después secar, antes dicha solución basada en dicho aglutinante disuelve las micropartículas de fenofibrato, y repetir estos tres pasos en secuencia hasta que se forma dicha capa intermedia. La solicitud de patente Europea No. EP0793958A2 describe un proceso para producir una forma de dosis sólida de fenofibrato utilizando fenofibrato, un fármaco activo en ia superficie y polivinilpirrolidona, en donde las partículas de fenofibrato se mezclan con una solución de polivinilpirrolidona. La mezcla así obtenida se granula con una solución acuosa de uno o más fármacos activos en la superficie, y los gránulos así producidos son secados. La Publicación de PCT No. WO 82/01649 describe una formulación de fenofibrato que tiene gránulos que están compuestos de un núcleo neutro que es una mezcla de sacarosa y almidón. El núcleo neutro se cubre con una primera capa de fenofibrato, se mezcla con un excipiente y con una segunda capa externa microporosa de un polímero comestible. La patente de E.U.A. No. 5,645,856 describe el uso de un vehículo para fármacos hidrofóbicos, incluyendo fenofibrato, y composiciones farmacéuticas basadas en los mismos. El vehículo comprende un aceite digestible y un componente de agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable para dispersar el aceite in vivo después de la administración del vehículo, el cual comprende un agente tensoactivo hidrofílico, dicho componente de agente tensoactivo siendo tal que substancialmente no inhibe la lipólisis in vivo del aceite digestible. La patente de E.U-.A. No. 6,383,517 describe un proceso para preparar una formulación sólida de fenofibrato que comprende disolver el fenofibrato en una solución de agente tensoactivo, premezclar un excipiente, granular en húmedo la mezcla, secar la mezcla y formar una forma de dosis terminada. Los procesos de la técnica anterior obtienen pequeñas partículas de fenofibrato a través del uso de pasos de co-micronización y/o requieren de la presencia de agentes tensoactivos. Estos procesos dan como resultado formulaciones que pueden no tener características de disolución maximizadas, y pueden ocasionar irritación gastrointestinal. Es un objeto de la presente invención proporcionar pequeñas partículas de fármacos reguladores de lípidos, muy preferiblemente, fenofibrato, que tengan características de disolución y absorción comparables con aquellas partículas de dichos fármacos preparados a través de la técnicas anteriores sin la necesidad de micronizar el fármaco regulador de lípidos o utilizar agentes tensoactivos.

COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un proceso para preparar una formulación sólida de un fármaco que regula lípidos. El proceso comprende disolver el fármaco regulador de lípidos en un solvente libre de agente tensoactivo, premezclar uno o más excipientes para generar una mezcla, granular en húmedo la solución de fármaco regulador de lípidos y la premezcla para formar una mezcla de fármaco granulada y secar la mezcla. La mezcla granulada seca después puede ser dimensionada y formada a una forma de dosis final. La mezcla puede ser granulada a través de técnicas bien conocidas en la técnica, preferiblemente a través de un lecho fluidizado o a través de un mezclador de bajo o alto esfuerzo cortante. La forma de dosis oral final puede ser preparada a través de técnicas bien conocidas por aquellos expertos en el campo dimensionando la mezcla' y secando en seco las partículas resultantes con excipientes en la forma de dosis oral final, de preferencia como una tableta o cápsula. La formulación así producida puede ser administrada directamente como un producto granulado, diluido en un vehículo apropiado para administración, encapsulado en cubiertas de gelatina dura o cápsulas para administración, o administrarse a través de otros medios obvios para aquellos expertos en la técnica.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La Figura 1 es una gráfica que muestra las características de disolución de composiciones representativas preparadas a través del proceso de la presente invención a una composición de la técnica anterior.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El fármaco regulador de lípido puede ser cualquier compuesto farmacéuticamente activo, de preferencia un fibrato y muy preferiblemente fenofibrato. El fármaco regulador de lípido a granel puede ser preparado a través de cualquier método disponible, como por ejemplo, el compuesto fenofibrato puede ser preparado a través del proceso descrito en la patente de E.U.A. No. 4,658,552, o el proceso descrito en la patente de E.U.A. No. 4,739,101, ambas incorporadas aquí por referencia. El fármaco regulador de lípido después se disuelve en una solución con un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona, cloruro de metileno, etanol o cloroformo en cantidades que varían de 0.5 a 8.0, de preferencia de 1.0 a 5.0 partes por peso del fármaco de reducción de lípido. Se prepara una premezcla de excipientes a través de técnicas convencionales. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, aglutinantes, llenadores y agentes de desintegración tales como lactosa, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio y celulosa microcristalina. La solución de fármaco regulador de lipido y la premezcla de excipientes después se mezclan conjuntamente. La. mezcla resultante después es granulada, por ejemplo, en" un lecho fluidizado o un mezclador de alto o bajo esfuerzo cortante y se seca a través de técnicas de evaporación de solvente bien conocidas, como por ejemplo, secado por aspersión, lecho de fluido, secado en charola, atomización giratoria, secado en disco giratorio, o evaporación bajo presión atmosférica o reducida. El material resultante después puede ser dimensionado, si es necesario, y formulado a una forma de dosis terminada, por ejemplo, una tableta o cápsula a través de técnicas convencionales tales como compresión directa u otros medios. La eliminación del agente tensoactivo da como resultado un proceso que tiene material de partida reducido y costos capitales reducidos, facilidad de fabricación, reducción potencial de efectos laterales gastrointestinales y la habilidad de preparar tabletas y cápsulas más rápidamente. La invención se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos representativos no limitantes.

EJEMPLO 1 Se disolvió fenofibrato (25 g) en 10 mi de acetona. Se premezclaron lactosa anhidra (67 g), Povidona K30 (4 g) y glicolato de almidón de sodio (4 g). La premezcla se granuló con la solución anterior. Los gránulos húmedos se secaron en charola en un horno a aproximadamente 40-55°C. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz, la porción de 30-120 mallas se recolectó y se colocó como relleno en una cápsula de gelatina dura. Se compararon las velocidades de disolución in vitro de las cápsulas con aquellas de la referencia, Lipanthyl, el producto de cápsula comercial, que contiene la misma cantidad del activo. Se utilizó un aparato USP II para la prueba. Las condiciones de prueba fueron: velocidad de paleta = 50 rpm; medio de disolución = 50 mM de solución de SDS; temperatura = 37°C. Las muestras de disolución se removieron en puntos de tiempo predeterminados y se analizaron a través de espectrometría UV a 286 nm.

EJEMPLO 2 Se disolvió fenofibrato (25 g) en 10 mi de acetona. Se premezclaron lactosa anhidra (57 g), Aircel pH 101 (10 g), Povidona K30 (4 g) y glicolato de almidón de sodio (4 g). La premezcla se mezcló con la solución anterior. La masa húmeda se secó en charola en un horno a 40-55°C. El sólido seco se molió, se tamizó a través de un tamiz y después se recogió la porción de 30-120 mallas. Las partículas recolectadas se colocaron como relleno en una cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO 3 Se compararon las velocidades de disolución in vitro de las cápsulas producidas en los Ejemplos 1 y 2 con aquellas de la referencia, Lipanthyl, el producto de cápsula comercial, que contiene la misma cantidad del activo. Se utilizó un aparato USP II para la prueba. Las condiciones de prueba fueron: velocidad de paleta = 50 rpm; medio de disolución = 50 m de solución de SDS; temperatura = 37°C. Se removieron 5 mi de muestras de disolución en puntos de tiempo predeterminados y se analizaron a través de espectrometría UV a 286 nm. Los perfiles de disolución in vitro de las cápsulas de referencia y las cápsulas de la presente invención se muestran en la Figura 1. Los datos indican que la velocidad de disolución de las cápsulas representativas de la presente invención son comparables con las cápsulas de referencia. Basándose en la patente de E.U.A. No. 4,895,726, los resultados de disolución in vitro pueden ser correlacionados con la absorción in vivo en seres humanos. De esta manera, la disolución equivalente o incrementada in vitro puede dar como resultado una biodisponibilidad equivalente a la referencia en seres humanos.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un proceso para preparar una formulación de fármaco, que comprende los pasos de: disolver un fármaco regulador de lípido en un solvente libre de agente tensoactivo para formar una solución de fármaco; premezclar un excipiente para generar una mezcla; granular en húmedo la mezcla y la solución de fármaco para forma una mezcla de fármaco granulado; y secar la mezcla granulada. 2. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco regulador de lípido es un fibrato. 3. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el fibrato en fenofibrato. 4.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de secar incluye evaporar el solvente. 5. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la evaporación se realiza bajo vacío. 6. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de secado se logra utilizando un lecho de fluido, secador de charola o atomizador giratorio. 7. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso adicional de agregar otros excipientes. 8. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso adicional de formar una forma de dosis final. 9. - Un proceso para preparar una formulación de fármaco, que comprende los pasos de: disolver un fármaco regulador de lípido en un solvente libre de agente tensoactívo para formar una solución de fármaco; premezclar un excipiente para generar una mezcla; granular en húmedo la mezcla y la solución de fármaco para forma una mezcla de fármaco granulado; secar la mezcla granulada; y formar tabletas de la mezcla granulada seca. 10. - Un proceso para preparar una formulación de fármaco, que comprende los pasos de: disolver un fármaco regulador de lípido en un solvente libre de agente tensoactivo para formar una solución de fármaco; premezclar un excipiente para generar una mezcla; granular en húmedo la mezcla y la solución de fármaco para forma una mezcla de fármaco granulado; secar la mezcla granulada; y llenar cápsulas con la mezcla granulada seca. 11. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de lactosa, almidón, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. 12. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla es granulada en un lecho fluidizado. 13. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla es granulada en un mezclador de alto o bajo esfuerzo cortante. 14.- Una composición preparada a través del proceso de la reivindicación 1. 15.- Una composición preparada a través del proceso de la reivindicación 3. 16.- Un método para tratar hiperlipidemia, que comprende el paso de administrar la formulación de fármaco final preparada a través del proceso de la reivindicación 9. 17.- Un método para tratar hiperlipidemia, que comprende el paso de administrar la formulación de fármaco final preparada a través del proceso de la reivindicación 10. 18.- Un método para tratar hiperlipidemia, que comprende la administración de la formulación preparada a través del proceso de la reivindicación 3.