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CN111297822A - 一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法 Download PDF

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CN111297822A CN201911325534.0A CN201911325534A CN111297822A CN 111297822 A CN111297822 A CN 111297822A CN 201911325534 A CN201911325534 A CN 201911325534A CN 111297822 A CN111297822 A CN 111297822A
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江云霞
高丹丹
周小梅
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Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物领域，特别是涉及一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法，利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，微丸由下列重量的组分制成：利伐沙班：0.1‑40％，增溶剂：0.1‑5％，填充剂：50‑90％，崩解剂：1‑10％，粘合剂：1‑8％。利伐沙班微丸胶囊的制备方法为将微粉化处理的利伐沙班与增溶剂、填充剂和崩解剂搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液制软材，将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，干燥后的微丸填充于胶囊外壳内得到微丸胶囊。本发明通过挤出滚圆技术制备微丸后填装胶囊，能使利伐沙班快速溶出，可以有效提高利伐沙班在制剂中的溶出度。

Description

一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，特别是涉及一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法。
背景技术
血管内血栓形成是不稳定型心绞痛、脑卒中、房颤、肺栓塞(PE)、深静脉血栓(DVT)和心肌梗死等疾病发生的关键因素。传统抗凝药物例如肝素和华法林等，由于给药途径和出血以及需要随时监测，使其使用受到了很大的限制。近年来，以利伐沙班为代表的新型口服Xa因子抑制剂具有高选择性、高安全性，无需常规监测凝血功能，与药物、食物相互作用较少，无需根据患者年龄、性别、体重和种族等调整剂量。
利伐沙班是由拜耳和强生公司联合研制的全球首个口服直接Xa因子抑制剂，通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年7月1日获FDA批准在美国上市。2009年6月进入中国(商品名：拜瑞妥)，临床主要用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防。
利伐沙班(Rivaroxaban)，其化学名为：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，分子式：C19H18ClN3O5S，分子量：435.88。临床上使用的利伐沙班是一种纯的(S)-对映异构体，其分子结构式如下：
Figure BDA0002328297090000011
利伐沙班具有较差的水溶性(约7mg/L)，在BCS分类中属于第Ⅱ类药物(低溶解，高渗透)，其溶出度是吸收的限速步骤，因此产品的溶出度与其体内的生物利用度关系密切，提高产品的溶出度有助于加快药物的吸收，并提高生物利用度。因此，提高利伐沙班在制剂中的溶出度仍然是本领域技术人员亟需解决的难题。
现有技术中为了提高利伐沙班的口服生物利用度，已提出了几种构思：
CN1886120B先通过在含有溶剂、亲水粘合剂和视需要的湿润剂的造粒液体中对活性成分进行亲水化处理并进行湿法造粒，然后将该颗粒制备成口服固体药物组合物，从而显著提高生物利用度。该方法的缺点是使活性成分亲水化的湿法制粒过程工艺复杂，需要专用设备并且难以在工业规模上实现。
CN104887633B通过溶解法、熔化法、熔体挤出法制备得到无定型态和热力学亚稳定晶型的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。该方法的缺点是获得无定形或热力学亚稳定形式的利伐沙班是有问题的，一方面由于利伐沙班在水中和药学上可接受的有机溶剂(如乙醇或丙酮)中的溶解度差，因此溶解过程需要过量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产。另一方面由于利伐沙班的高熔点(约230℃)，涉及熔化活性剂的过程导致其明显分解。
WO2010/146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。该方法的缺点是工艺较为复杂，溶出仍不够快速。
CN103550165A通过湿法制粒工艺制备不含活性成分的空白颗粒，再将上述空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物，能有效题号利伐沙班的溶出速率。该方法的缺点是原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证。
CN104055743A涉及一种含利伐沙班的口服片剂，该片剂采用粉末直接混合压片的方法制备。该方法的缺点是制备的片剂溶出度较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种利伐沙班微丸胶囊，利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，其中微丸由下列重量的组分制成：利伐沙班：0.1-40％，增溶剂：0.1-5％，填充剂：
50-90％，崩解剂：1-10％，粘合剂：1-8％。
所述利伐沙班进行微粉化处理，处理后粒径0μm＜D50≤30μm，5μm＜D90
≤50μm，优选粒径2μm≤D50≤10μm，10μm≤D90≤20μm。
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆或聚山梨醇酯中的一种或几种；
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、磷酸氢钙或甘露醇中的一种或几种；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮或预胶化淀粉中的一种或几种。
优选的所述增溶剂为十二烷基硫酸钠；
所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，微晶纤维素和乳糖的重量比为1:10～10:1；
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素。
所述的利伐沙班微丸胶囊的制备方法为将微粉化处理的利伐沙班与增溶剂、填充剂和崩解剂混合均匀，然后加入粘合剂溶液制软材，将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，干燥后的微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
具体为：
(1)采用气流粉碎机将利伐沙班进行微粉化处理；
(2)将粘合剂溶解于润湿剂中，得到粘合剂溶液；
(3)将微粉后的利伐沙班、增溶剂、填充剂和崩解剂置湿法混合制粒机内，开启搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液搅拌剪切，制软材；
(4)将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，挤出速度10～50rpm，滚圆速度300～1200rpm，挤出筛网0.5～1.0mm；
(5)将微丸转入流化床内进行干燥，干燥温度：40～80℃，干燥时间：30～60分钟；
(6)将干燥后的微丸填充于胶囊外壳内得到微丸胶囊。
所述润湿剂选自纯化水、乙醇中的一种或两种。
优选的润湿剂为纯化水。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)针对现有技术中存在溶出度低、压片过程易出现问题、制备工艺复杂等缺陷，本发明利用利伐沙班具有较高的熔点(230℃)，且在高温和高湿条件下均比较稳定的特性，使得利伐沙班可用于挤出滚圆技术来制备微丸，通过挤出滚圆技术制备微丸后填装胶囊，能使利伐沙班快速溶出，可以有效提高利伐沙班在制剂中的溶出度。
(2)对于挤出滚圆技术，微晶纤维素对于微丸成型非常重要，但微晶纤维素过多会导致溶出度降低，故加入乳糖用于调节溶出度。发明将微晶纤维素和乳糖的比例控制在合适的范围内，既可使挤出滚圆过程顺利，微丸成型性好，又可得到较高的溶出度。
(3)本发明的利伐沙班微丸胶囊组成简单、制备方便、适宜工业化生产，解决了现有技术制备工艺复杂、利伐沙班溶出慢的问题，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1～4的利伐沙班微丸胶囊、对比例和原研制剂的体外溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，微丸处方组成(mg/片)：
Figure BDA0002328297090000041
利伐沙班微丸胶囊的制备方法：
(1)采用气流粉碎机对利伐沙班进行微粉化处理，粒径D50约10μm，D90约
20μm，备用；
(2)将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得到粘合剂溶液；
(3)将上述用量的利伐沙班、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠置湿法混合制粒机内，开启搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液搅拌剪切，制软材；
(4)将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，挤出速度50rpm，滚圆速度300rpm，挤出筛网1.0mm；
(5)将微丸转入流化床中进行干燥，干燥温度：40℃，干燥时间：40分钟；
(6)将干燥后的微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
实施例2
利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，微丸处方组成(mg/片)：
Figure BDA0002328297090000051
利伐沙班微丸胶囊的制备方法：
(1)采用气流粉碎机对利伐沙班进行微粉化处理，粒径D50约10μm，D90约20μm，备用；
(2)将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得到粘合剂溶液；
(3)将上述用量利伐沙班、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、淀粉和交联羧甲基纤维素钠置湿法混合制粒机内，开启搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液搅拌剪切，制软材；
(4)将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，挤出速度50rpm，滚圆速度300rpm，挤出筛网1.0mm；
(5)将微丸转入流化床中进行干燥，干燥温度：80℃，干燥时间：30分钟；
(6)将干燥后的微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
实施例3
利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，微丸处方组成(mg/片)：
Figure BDA0002328297090000061
利伐沙班微丸胶囊的制备方法：
(1)采用气流粉碎机对利伐沙班进行微粉化处理，粒径D50约6μm，D90约
15μm，备用；
(2)将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得到粘合剂溶液；
(3)将上述用量的利伐沙班、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠置湿法混合制粒机内，开启搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液搅拌剪切，制软材；
(4)将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000rpm，挤出筛网0.7mm；
(5)将微丸转入流化床中进行干燥，干燥温度：40℃，干燥时间：60分钟；
(6)将干燥后的微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
实施例4
利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，微丸处方组成(mg/片)：
Figure BDA0002328297090000062
利伐沙班微丸胶囊的制备方法：
(1)采用气流粉碎机对利伐沙班进行微粉化处理，粒径D50约2μm，D90约10μm，称取处方量的原辅料备用；
(2)将羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，得到粘合剂溶液；
(3)将上述用量的利伐沙班、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠置湿法混合制粒机内，开启搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液搅拌剪切，制软材；
(4)将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，挤出速度10rpm，滚圆速度1200rpm，挤出筛网0.5mm；
(5)将微丸转入流化床中进行干燥，干燥温度：40℃，干燥时间：60分钟；
(6)将干燥后的微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
对比例
采用湿法制粒制备利伐沙班片剂
利伐沙班片的处方组成(mg/片)：
Figure BDA0002328297090000071
利伐沙班片的制备方法：
(1)采用气流粉碎机对利伐沙班进行微粉化处理，粒径D50约2μm，D90约10μm，称取处方量的原辅料备用；
(2)将处方量的羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于水中得粘合剂溶液；
(3)将处方量的利伐沙班、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠加入高速剪切混合制粒机中混合均匀，再将步骤(1)所制得的粘合剂溶液加入，开启搅拌剪切进行制粒；
(4)将制得的湿颗粒转入流化床中进行干燥；
(5)将干燥后的颗粒过0.8mm筛网进行干整粒，然后加入处方量硬脂酸镁进行混合均匀；
(6)将总混后的颗粒进行压片；
(7)对素片用欧巴代包衣粉进行包衣。
应用例
溶出度的测定
取实施例1～4的利伐沙班微丸胶囊和对比例与原研制剂的利伐沙班片，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部)，以含0.2％十二烷基硫酸钠(SDS)的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL溶出介质，转速为75转/分钟，依法操作。分别在10，15，20，30，45，60分钟时取样5mL，同时补加5mL相同温度的溶出介质，样品溶液使用0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，在250nm波长处采用紫外-可见分光光度法测定样品吸光度并计算溶出度(见图1)。
由图1可以看出，采用本发明的方法制备的样品(实施例1～4)，具有快速溶出速率，与原研制剂(商品名：拜瑞妥，规格：10mg，Bayer Pharma AG公司生产)的溶出行为相似，且明显优于对比例。与现有技术相比，本发明处方工艺较为简单，易于产业化，生产成本较低，且与原研制剂有一致的溶出行为。

Claims (9)

1.一种利伐沙班微丸胶囊，其特征在于：利伐沙班微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，其中微丸由下列重量的组分制成：利伐沙班：0.1-40％，增溶剂：0.1-5％，填充剂：50-90％，崩解剂：1-10％，粘合剂：1-8％。
2.按权利要求1所述的利伐沙班微丸胶囊，其特征在于：
所述利伐沙班进行微粉化处理，处理后粒径0μm＜D50≤30μm，5μm＜D90≤50μm。
3.按权利要求2所述的利伐沙班微丸胶囊，其特征在于：
所述粒径2μm≤D50≤10μm，10μm≤D90≤20μm。
4.按权利要求1所述的利伐沙班微丸胶囊，其特征在于：
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆或聚山梨醇酯中的一种或几种；
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、磷酸氢钙或甘露醇中的一种或几种；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮或预胶化淀粉中的一种或几种。
5.按权利要求3所述的利伐沙班微丸胶囊，其特征在于：
所述增溶剂为十二烷基硫酸钠；
所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，微晶纤维素和乳糖的重量比为1:10～10:1；
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素。
6.一种权利要求1-5任一项所述的利伐沙班微丸胶囊的制备方法，其特征在于：将微粉化处理的利伐沙班与增溶剂、填充剂和崩解剂混合均匀，然后加入粘合剂溶液制软材，将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，干燥后的微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
7.按权利要求6所述的利伐沙班微丸胶囊的制备方法，其特征在于：
(1)采用气流粉碎机将利伐沙班进行微粉化处理；
(2)将粘合剂溶解于润湿剂中，得到粘合剂溶液；
(3)将微粉后的利伐沙班、增溶剂、填充剂和崩解剂置湿法混合制粒机内，开启搅拌剪切混合均匀，然后加入粘合剂溶液搅拌剪切，制软材；
(4)将软材加入挤出滚圆机中制备微丸，挤出速度10～50rpm，滚圆速度300～1200rpm，挤出筛网0.5～1.0mm；
(5)将微丸转入流化床内进行干燥，干燥温度：40～80℃，干燥时间：30～60分钟；
(6)将干燥后的微丸填充于胶囊外壳内得到微丸胶囊。
8.按权利要求6或7所述的利伐沙班微丸胶囊的制备方法，其特征在于：
所述润湿剂选自纯化水、乙醇中的一种或两种。
9.按权利要求8所述的利伐沙班微丸胶囊的制备方法，其特征在于：润湿剂为纯化水。
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