DK163278B - Fast tofaselaegemiddelpraeparat indeholdende nifedipin og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 163278 B

Opfindelsen angår et nyt specielt, fast tofaselægemid-delpræparat indeholdende nifedipin samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Det er kendt, at forbindelsen nifedipin har kraftige 5 virkninger på kredsløbet, især coronar- og antihypertensive virkninger (jfr. britisk patentskrift nr. 1.173.862). På grund af nifedipins lave opløselighed og høje lysfølsomhed optræder der ved den galeniske forabejdning større vanskeligheder, som det fremgår af talrige publikation og patentansøg-10 ninger om specielle præparater af dette aktive stof. Til udnyttelse af coronarvirkningen af nifedipin fremstilles eksempelvis gelatinekapsler, som indeholder nifedipin i opløst form, og som sikrer en hurtig indtræden af virkningen (jfr. US patentskrift nr. 3.784.684). Ved denne kapselfor-15 mulering sikres den til coronarsygdomme nødvendige hurtige indtræden af virkningen. En ulempe ved dette hurtigvirkende præparat er den korte varighed af virkningen. Allerede tre timer efter indgivelsen falder plasmakoncentrationen af nifedipin til ca. 1/10 af den maksimale begyndelseskoncentra-20 tion. Til langtidsbehandlinger af coronar- og hypertensive patienter er det således nødvendigt, at indgive disse kapsler flere gange med korte intervaller.

Faste nifedipinpræparater, der eksempelvis beskrives i britisk patentskrift nr. 1.456.618 eller europæisk of-25 fentiiggørelsesskrift nr. 1.247, har de samme ulemper med den kortvarige virkning. I DE offentliggørelsesskrift nr.

2.822.882 forsøges der ligeledes at kompensere for nifedipins lave opløselighed ved anvendelse af bestemte opløsningsformidlere og overfladeaktive stoffer. Alle disse nifedipin-30 præparatformer har den ulempe, at virkningen er kortvarig. Anvendelsen af yderligere hjælpestoffer, såsom opløsningsformidlere, overfladeaktive stoffer og porøse bærestoffer fører ofte til meget store indgivelsesformer, som kun vanskeligt kan indtages af patienten.

35 Desuden er det ønskeligt, at holde antallet og mængden af hjælpe- og bærestoffer så lav som mulig, da der ved en 2

DK 163278 B

sammenligning af to lægemidler altid foretrækkes det præparat, som foruden den aktive forbindelse indeholder færrest mulige hjælpestoffer, for derved i vid udstrækning at undgå uønskede biologiske virkninger.

5 Det er desuden forsøgt at fremstille nifedipinpræpara- ter med længere virkning. Disse indeholder nifedipin på krystallinsk form (jfr. DE offentliggørelsesskrift nr. 3.039.919). Ved udvælgelse af en bestemt krystalstørrelse forsøges det dér at forbedre frigørelsen af nifedipin i 10 vandige medier og således at forhøje absorberbarheden og biotilgængeligheden ved oralindgift. De opnåede tabletter viser ganske vist en tydelig længere virkning, som varer ved i mere end 8 timer, men de har imidlertid den ulempe, at virkningen indtræder ret sent. Til den akutte behandling 15 af coronarsygdomme er en indtræden af virkningen efter få minutter ønskelig.

Til mest fuldstændig udnyttelse af nifedipins fordelagtige egenskaber har der længe været et behov for en enheds-præparatform, som 20 a) giver en meget hurtig indtræden af virkningen, især til akut behandling af coronarsygdomme, b) har langvarig virkning, især til behandling af hypertoni og til langtidsterapi, c) kan fremstilles uden omstændelige galeniske frem-25 gangsmåder, d) kan indtages sikkert og bekvemt af patienten i form af en lille indgivelsesform med et højt indhold af aktiv forbindelse.

Dette opnås med det faste tofaselægemiddelpræparat 30 ifølge opfindelsen, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en kombination af et nifedipincoprecipitat, som indeholder 1 vægtdel nifedipin på ikke-krystallinsk opløst form og 2-10 vægtdele coprecipitatdanner, og en krystallinsk nifedipinandel, der indeholder 1-5 vægtdele nifedipin.

35 I en artikel af Sugimoto et al. beskrives det, at stabiliteten af nifedipincoprecipitat, som indeholder 1 del 3

DK 163278 B

nifedipin og 3 dele polyvinylpyrrolidon, er ringe ved opbevaring i længere tid f.eks. 6 måneder ved 21°C og 75%'s luftfugtighed. Afgivelsen af nifedipin falder fra oprindelig 80-90% til ca. 60% efter opbevaring i fire måneder. Som 5 årsag hertil angives dannelse af mikrokrystaller i copreci-pitatet, da nifedipin har kraftig tendens til krystaldannelse i nærværelse af fugtighed.

Det har overraskende vist sig, at tofasepræparatet ifølge opfindelsen selv efter opbevaring i meget lang tid 10 under ekstreme betingelser har uændret langvarig virkning og hurtig virkningsindtræden, hvilket belyses nærmere i det følgende.

Foretrukne faste tofaselægemiddelpræparater er tabletter, drageer, kapsler eller sachets.

15 Særligt foretrukne faste tofaselægemiddelpræparater er tabletter eller drageer.

Som coprecipitatdanner anvendes fortrinsvis polyvinylpyrrolidon (PVP), methylcellulose, hydroxypropylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose, især PVP.

20 Som krystallinsk nifedipinandel anvendes fortrinsvis nifedipinkrystaller, der har en gennemsnitlig partikeldiameter på ca. 10 til 1/um, eller nifedipinkrystaller, ' 2 som har en specifik overflade på fra 0,5 til 6 m /g, o især 1,0 til 4 m /g.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at nifedipin og coprecipitatdanneren opløses i et organisk opløsningsmiddel, hvorpå opløsningsmidlet fjernes enten straks eller efter granuleringen med egnede farmaceutiske hjælpe- og bærestoffer, 1 vægtdel nifedipin i form af 30 det opnåede nifedipincoprecipitat blandes med 1 til 5 dele krystallinsk nifedipin med en specifik overflade på fra 1,0 til 4,0 m2/g, hvorpå denne blanding overføres til faste indgivelsesformer.

Ved fremstillingen af nifedipin-coprecipitat kan som 35 organisk opløsningsmiddel anvendes lavere chlorcarbonhydri-der, f.eks. methylenchlorid og chloroform, acetone og lavere 4

DK 163278 B

aliphatiske alkoholer, f.eks. ethanol, isopropanol eller blandinger deraf. Efter fuldstændig opløsning fjernes opløsningsmidlet ved hjælp af en egnet metode til tørring (f.eks. vakuumtørring, sprøjtetørring), og det tilbageblevne faste 5 coprecipitat findeles derpå.

Ved en variant af denne fremgangsmåde kan opløsningen af nifedipin og coprecipitatdanneren i det organiske opløsningsmiddel direkte granuleres videre med egnede farmaceutiske hjælpe- og bærestoffer, og det organiske 10 opløsningsmiddel fjernes derpå fra granulaterne eller pulverne, f.eks. ved tørring.

Som hjælpe- og bærestoffer kan eksempelvis nævnes vand, vegetabilske olier, (f.eks. jordnødde-/sesamolie), alkoholer (f.eks. ethylalkohol og glycerol), glycoler 15 (f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol), faste bærestoffer, såsom naturlige stenmelsarter (f.eks. kaoliner, lerjordarter, talkum, kridt og Ca-phosphat), syntetiske stenmelsarter (f.eks. højdispers kiselsyre eller silicater), sukker (f.eks. rør-, mælke- og druesukker), emulgerings-20 midler, såsom ikke-ionogene og anioniske emulgatorer (f.eks. polyoxyethylen-fedtsyreestere, polyoxyethylen--fedtalkoholethere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler, f.eks. celluloser eller cellulosederivater, såsom methylcellulose, natriumcarboxymethyl-25 cellulose, stivelse, lactose, PVP og tværbundet PVP, og glideifiidler (f.eks. magnesiums tear a t; talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).

Fremstillingen af krystallinsk nifedipin, som skal anvendes i tofasepræparatet ifølge opfindelsen, sker ved formaling af 30 de ved syntese opnåede nifedipinkrystaller. Denne formaling foregår fortrinsvis med hammermøller eller stiftmøller, idet den ønskede partikelstørrelse kan opnås ved variation af møllens omdrejningstal, den tilførte mængde af produktet og/eller formalingsvarigheden.

35 Til fremstilling af særligt fine nifedipinkrystaller (partikeldiameter ca. l^um) er det fordelagtigt at anvende luftstrålemøller.

5

DK 163278 B

Partikelstørrelsen bestemmes ved en måling af den specifikke overflade ved gasadsorptionsmetoden (jfr. S. Brunauer: The absorption of gases and vapours,

Princeton (1945)).

5 På baggrund af teknikkens stade og det behov, som har eksisteret i adskillige år, for en præparatform til det vanskeligt formulerbare aktive stof nifedipin med både hurtig virkning og langvarig virkning er det særdeles overraskende, at tofasepræparatet ifølge opfindelsen gør det muligt at 10 udnytte de coronare og blodtrykssænkede virkninger af nifedipin optimalt. De følgende undersøgelser viser, at præparatet ifølge opfindelsen samtidigt forener de kendte positive egenskaber af nifedipin-gelatinekapsler (hurtig virkning af det aktive stof) med den forsinkende virkning over flere 15 timer (længe vedvarende blodplasmaspejl).

Fem sunde mandlige forsøgspersoner indgives hver peroralt en tofasetablet ifølge eksempel 1, som indeholder 10 mg nifedipin som coprecipitat og 20 mg krystallinsk nifedipin. Tabel I viser plasmakoncentrationen (/ig/1) af nifedi-20 pin gennem en periode på 8 timer.

Den samme gruppe af fem sunde forsøgspersoner får peroralt en tablet, som indeholder 20 mg nifedipin på krystallinsk form. Plasmakoncentrationen viser en forhalet virkningsindtrædelse og alt i alt lavere plasmakoncen-25 trationer (tabel II).

30 35 6

DK 163278 B

A

o r- ro ro ιο ro co o co co co co ro Γ" * · · · · · · C? oo co o *- ro co m 1-1 cm ni cm ro cm cm r-l Φ J3 g* ^ g O CO O CO CO 00 O· S o σι © iø r* o* uj · ····· · S o< co σι cm o o m ω m m m co iø iø ω 01 rj Η Λ S o en in cm η- cm «- η o η-οοτ-Γ'ΐη cm 1-1 · » I · « · « "" co rot^ocMio o« J-. r~ oo co cn oo oo

(D

-P r* +) Λ fj o in n o m o cm g o co oo co m o· t- «“S * ····· · 5 CM rCOWiØCO T- •7 CM σι cn CM T- r- o *- ~ ^ Λ Λ ‘tt.. o movøcoo iø H ' m co^-r^oo o · «*··« « i*· T- O CM Γ"· CO CM in zi o o σι co ΤΙ c- »— r— f— t— •P r* m Λ 'Cl o <n cm io io cm σι ,2 o <j σι ro cm co y · ····· · H . t- T- i— o tn o <n o' o <n *- in σι M T- T- T- <u -

P -C

fli- in r~ cm o* ro o σι ® r* o o· o CM «3 • · · « 4 · · O o <n co iø i— co co i? o in cm p' σ τ- r- S · Λ O CO CO O' O' lø O' c m o· o t— in o in « · ····« · o io iø cn c in co jj in i- t- tn co (8 ΰ . ·« S in τ- cm co

„ CM CO CO O

§ O CM M N (N m

M γ V V

CD

2 Ρω Λ

* O

s

O CM CM CM CM CM CM

H , v v v y v v

i—1 M

<u o> s ·§ ω cn τ— cm to o* in i |x B m u o o i fe Q) 7

DK 163278 B

c *rf ft •ri Ό 0) ft •ri c ra

C

ft ! ft ft ! <ΰ

ft A J

>, O CN O r- r- τ— I ID

Μ O O N Ί Φ I ^ w · · i · · · I *

•«3« CO VO CO VO I CO

0» CN . !

S I

° A j

iri O ro CN CN CN Γ'' I O

0) o o\ vo o ro vo i · Γ-* g #«*···!·

CO T— KO r- Is*· f { CO

+3 r- i- T- r- f- r- ω ft Λ Λ Π5 1 ft ο σι ηι n in in I το CN Ο Ο Γ~ ΟΊ I Ο c; #♦····!· <u <s< σι <τ Ά Γ' > i |£]

N N r (Ί Μ I CM

ft I

Λ I

ft I

ft O (Τι M1 m CO Μ1 I MT

ft O r- CO CO T CO I CN

Cn · ·····!· % M S N Ϊ S ° |.°

•Η I

S Λ i ft o m tt n< ro n* i r· ft o in n <- λ co I ni Φ · ·····!· cm ίο n· in co ® i t-

^ T— CN CN x— x— I CN

ft I

\ i £ Λ i o in in ίο o n i χ— — o r Is r > ni I M3 • ·····! ·

C r- CO^r-r'COlrO

O t- CN CO T- CN I CN

ft I

+1 ! S * i ft O ro T— CN CN 00 I x— c uo > i- σ\ ν' μ i m Q) · ··'··)«

O O O CO O x- r- I CN

C r- r- x- CN I τ-

0 I

X

(C Λ

g I

tn o T- x- M3 (d O CN t— I o ft . · · I ·

Of O CN CN cn m CN 1 CN

V V v i

h i I

h tn i

ft Ό O r— CN CO τί m I X

tu t n t n I

A * i (3 ocu EH dl ft 8

DK 163278 B

Ovenstående sammenligningsforsøg viser, at det kombinerede tofasepræparat ifølge opfindelsen forener fordelene ved de forskellige kendte præparatformer, uden at det har deres specielle ulemper. Med denne formulering bliver fagman-5 den i stand til, at udnytte de værdifulde coronar- og blodtryksænkende egenskaber af det aktive stof nifedipin. Tofase-præparatet muliggør en simpel, sikker og bekvem håndtering og udgør en berigelse af farmacien.

Det omhandlede tofaselægemiddelpræparat underkastes 10 en stabilitetstest på følgende måde. To tabletter (A og B) fremstillet som beskrevet i det efterfølgende eksempel 1 opbevares under de nedenstående tabel III anførte betingelser. Den procentvise afgivelse bestemmes under anvendelse af den fra DS farmakopéen kendte omrøringsmetode i 4000 ml 15 kunstig mavesaft (0,1 N saltsyre + 0,1% "Tween") ved 37°C og en omrøringshastighed på 100 omdrejninger pr. minut. Resultaterne er anført i nedenstående tabel III.

20 Tabel III

Tablet Opbevaringsbetingelser Afgivelse i % efter 0,5 time 2 timer 6 timer 25----- A Start 52 66 78 6 måneder 20°C 53 72 84 30 6 måneder 30°C 48 64 73 12 måneder 30“C 50 64 76 35 12 måneder 30“C/ 75% luftfugtighed 50 62 74 B Start 51 62 76 40 6 måneder 30“C 54 67 79 6 måneder 30“C/ 75% luftfugtighed 53 66 80 45 9

DK 163278 B

Det fremgår af de i tabel III anførte resultater, at såvel den hurtige indtræden af virkningen som den langvarige virkning er praktisk taget uændret efter opbevaring under de anførte betingelser.

5 I visse tilfælde kan det være fordelagtigt at kom binere tofasepræparatet ifølge opfindelsen med andre aktive stoffer (f.eks. med betablokkere).

En fordelagtig fremstillingsmetode består i først at fremstille et nifedipin-coprecipitat på granulatform (granule) lat I), i et andet trin fremstilles et granulat II, som indeholder krystallinsk nifedipin, og derpå blandes granulaterne I og II i de angivne mængdeforhold, hvorpå blandingen presses til en egnet indgivelsesform, f.eks. tabletter eller dragéer, eller fyldes i hårde gelatinekapsler.

15 Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler.

Eksempel 1 20 Granulat I: 10 g nifedipin opløses med 40 g polyvinylpyrrolidon (PVP) 25 i 60 g acetone, og med denne opløsning granuleres en blanding af 105 g mikrokrystallinsk cellulose, 25 20 g majsstivelse og 10 g tværbundet PVP. Massen tørres i vakuum, derpå sies massen, og der blandes med 20 g majsstivelse, 14,6 g tværbundet PVP og 0,4 g magnesium-stearat.

30 Granulat II: 20 g nifedipin, 34,8 g mikrokrystallinsk cellulose, 12 g majsstivelse og 10 g mælkesukker blandes, og der granuleres med en klister af 2 g majsstivelse i vand 35 under tilsætning af 1 g polyoxyethylensorbitanmonooleat (Tween 80® ). Den fugtige masse tørres, sies og blandes med 0,2 g magnesiumstearat.

DK 163278 B

10 o

Granulat I og II blandes, og en mængde på 300 mg fyldes i hårde gelatinekapsler eller presses til tabletter.

Eksempel 2 5

Granulat I; 50 g nifedipin opløses med 100 g PVP 25 i 350 g acetone, og med denne opløsning granuleres en blanding 10 af 420 g mikrokrystallinsk cellulose, 99,5 g majsstivelse og 25 g tværbundet PVP. Massen tørres og sies.

Granulat II: 15 150 g nifedipin blandes med 150 g mikrokrystallinsk cellulose og 180 g majsstivelse, og der granuleres med et klister af 22,5 g majsstivelse i vand. Den fugtige masse tørres og sies.

Granulat I og II blandes med 100 g tværbundet PVP 20 og 3 g magnesiumstearat, og en mængde på 130 mg fyldes i hårde gelatinekapsler eller presses til tabletter.

Eksempel 3 25 Granulat I: 100 g nifedipin opløses med 400 g PVP 25 i 750 g acetone, og denne opløsning granuleres med en blanding af 800 g mikrokrystallinsk cellulose, 161 g majsstivelse 30 og 200 g tværbundet PVP. Massen tørres og sies.

Granulat II; 100 g nifedipin blandes med 100 g mikrokrystallinsk 35 cellulose og 120 g majsstivelse, og der granuleres med en klister af 14 g majsstivelse i vand og tilsætning af

O

11

DK 163278 B

1 g polyoxyethylensorbitanmonooleat. Den fugtige masse tørres og sies.

Granulat I og II blandes med 200 g tværbundet PVP og 4 g magnesiumstearat, og en mængde på 220 mg fyldes δ i hårde gelatinekapsler eller presses til tabletter.

Eksempel 4

Granulat I; 10 100 g nifedipin opløses med 1000 g hydroxypropylmethyl-cellulose i 800 g af en opløsningsmiddelblanding bestående af methylenchlorid og ethanol. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og det tilbageblevne materiale fin-15 deles.

Granulat II; 200 g nifedipin blandes med 400 g mikrokrystallinsk 20 cellulose og 240 g majsstivelse, og der granuleres med en klister af 30 g majsstivelse i vand. Den fugtige masse tørres og sies.

Granulat I og II blandes med 126 g tværbundet PVP og 4 g magnesiumstearat, og en mængde på 210 mg 25 fyldes i hårde gelatinekapsler.

I en variant af dette eksempel presses 210 mg af denne blanding af granulaterne I og II til tabletter.

Eksempel 5 30

Granulat I; 100 g nifedipin opløses med 600 g hydroxypropy1- methylcellulose i 500 g opløsningsmiddelblanding bestående 35 af methylenchlorid og ethanol. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og det tilbageblevne materiale findeles.

O

DK 163278 B

12

Granulat II; 300 g nifedipin blandes med 400 g mikrokrystallinsk cellulose, 350 g majsstivelse og 100 g mælkesukker, og 5 der granuleres med en klister af 40 g majsstivelse i vand.

Den fugtige masse tørres og sies derpå.

Granulat I og granulat II blandes med 96 g natrium-carboxymethylcellulose og 4 g magnesiumstearat, og en mængde på 200 mg fyldes i hårde gelatinekapsler eller 10 presses til tabletter.

Eksempel 6

Granulat I: 15 50 g nifedipin opløses med 150 g PVP 25 i 400 g acetone, og med denne opløsning granuleres en blanding af 500 g mikrokrystallinsk cellulose, 160 g majsstivelse og 40 g tværbundet PVP. Massen tørres og sies.

20

Granulat II: 200 g nifedipin blandes med 200 g mikrokrystallinsk 25 cellulose og 240 g majsstivelse, og der granuleres med en klister af 30 g majsstivelse i vand. Den fugtige masse tørres og sies. Granulat I og granulat II blandes med 126 g tværbundet PVP og 4 g magnesiumstearat, og en mængde på 170 mg fyldes i hårde gelatinekapsler eller 30 presses til tabletter.

35

O

13

DK 163278 B

Eksempel 7 Granulat I: 5 50 g nifedipin opløses med 200 g PVP 25 i 400 g acetone, og med denne opløsning granuleres en blanding af 350 g mikrokrystallinsk cellulose, 40 g majsstivelse og 25 g tværbundet PVP. Massen tørres og sies.

10 Granulat II:

Fremstillingen af granulat II sker på samme måde som i eksempel 2.

Granulat I og II blandes med 129,5 g tværbundet 15 pvp og 3 g magnesiumstearat og presses til tabletter med en vægt på hver især 130 mg.

20 25 30 35

Claims (8)

1. Fast tofaselægemiddelpræparat, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af et nifedipin-coprecipitat, som indeholder 1 vægtdel nifedipin på ikke- 5 krystallinsk opløst form og 2-10 vægtdele coprecipitatdanner, og en krystallinsk nifedipinandel, der indeholder 1-5 vægtdele nifedipin.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nifedipincoprecipitatet indeholder 2 til 6 vægtdele 10 coprecipitatdanner.

3. Præparat ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at det indeholder en coprecipitatdanner fra gruppen polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, hydroxypropyl-cellulose og hydroxypropylmethylcellulose.

4. Præparat ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det som coprecipitatdanner indeholder polyvinylpyrrolidon.

5. Præparat ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at nifedipinkrystallerne har en specifik overflade på 20 fra 1,0 til 4,0 m^/9*

6. Fremgangsmåde til fremstilling af fast tofaselægemiddelpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nifedipin og coprecipitatdannerne opløses i et organisk opløsningsmiddel, hvorpå opløsningsmidlet fjernes enten 25 straks eller efter granuleringen med egnede farmaceutiske hjælpe- og bærestoffer, 1 vægtdel nifedipin i form af det opnåede nifedipincoprecipitat blandes med 1 til 5 dele krystallinsk nifedipin med en specifik overflade på fra 1,0 til 4,0 m^/g, hvorpå denne blanding overføres til faste 30 indgivelsesformer.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddel til fremstillingen af nifedipincoprecipitatet anvendes lavere chlorcarbonhydri-der med 1 til 3 carbonatomer, acetone, lavere aliphatiske 35 alkoholer med 1 til 4 carbonatomer eller blandinger deraf.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 og 7, kendeteg- DK 163278 B net ved, at opløsningen af nifedipin og coprecipitatdan-neren granuleres direkte med hjælpestoffer fra gruppen krystallinsk cellulose, stivelse og tværbundet polyvinylpyr-rolidon, hvorpå opløsningsmidlet fjernes.