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MXPA06011683A - Derivados de 4-alquil- y 4-alcanoil-piperidina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquininas. - Google Patents

Derivados de 4-alquil- y 4-alcanoil-piperidina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquininas.

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Publication number
MXPA06011683A
MXPA06011683A MXPA06011683A MXPA06011683A MXPA06011683A MX PA06011683 A MXPA06011683 A MX PA06011683A MX PA06011683 A MXPA06011683 A MX PA06011683A MX PA06011683 A MXPA06011683 A MX PA06011683A MX PA06011683 A MXPA06011683 A MX PA06011683A
Authority
MX
Mexico
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formula
alkyl
radical
group
compound according
Prior art date
Application number
MXPA06011683A
Other languages
English (en)
Inventor
Boeck Benoit Christian Albe De
Joseph Elisabeth Leenaerts
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invencion describe derivados de 4-alquil- y 4-alcanoil-piperidina sustituidos que tienen actividad antagonista de neuroquinina, en particular, actividad antagonista de NK1 y actividad antagonista combinada NK1/NK3; con composiciones que comprenden dichos derivados y con su uso como un medicamento, en especial, para el tratamiento o profilaxis de la esquizofrenia; el vomito; ansiedad y depresion; sindrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano; preeclamsia; nocicepcion; dolor, en particular, dolor visceral y neuropatico; pancreatitis; inflamacion neurogena; asma; enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), y trastornos de la miccion, tales como incontinencia urinaria; Los compuestos de conformidad con la invencion pueden representarse por la Formula general (I): (ver formula (I)) y comprenden tambien sus sales de adicion de base o acido farmaceuticamente aceptables; sus formas estereoquimicamente isomericas; su forma de N-oxido; y sus profarmacos, en donde todos los sustituyentes se definen de conformidad con la reivindicacion 1.

Description

Las taquiquininas comparten la secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly- Leu-Met-NH2. Se cree que las taquiquininas liberadas desde las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas están comprometidas en la inflamación neurógena. En el sistema nervioso central/médula espinal, las taquiquininas pueden cumplir una función en la transmisión/percepción del dolor y en algunos comportamientos y reflejos autónomos. Las tres taquiquininas principales son la Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB), con afinidad preferencial para tres subtipos de receptores de neuroquinina distintos, denominados NKi, NK2 y NK3, respectivamente. Sin embargo, los estudios funcionales en receptores clonados sugieren una fuerte interacción funcional entre las tres taquiquininas y sus correspondientes receptores de neuroquinina (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci., 18: 351-355 (1997)). Las diferencias entre especies en la estructura de receptores NKi son las responsables de las diferencias de potencia de los antagonistas N t, relacionadas con la especie (Maggi, Gen. Pharmacol., 26: 91 1 -944 (1995); Regoli y col., Pharmacol Rev., 46(4): 551-599 (1994)). El receptor NKi humano se asemeja en gran medida al receptor ??? de cobayos y gerbos, pero difiere notablemente del receptor NK-i de roedores. La búsqueda de antagonistas de neuroquinina ha conducido, hasta la fecha, a una serie de compuestos péptidos, de los cuales, puede anticiparse que son demasiado lábiles metabólicamente como para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore, J., y col., DN&P, 8 (1 ): 5-23 (1995)).
Las taquiquininas están involucradas en esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), vómito, respuestas inflamatorias, contracción del músculo liso y percepción del dolor. Actualmente se están formulando antagonistas de neuroquinina para indicaciones tales como vómito, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones del ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción y nocicepción. En particular, los antagonistas de NKi tienen alto potencial terapéutico para vómito y depresión, mientras que los antagonistas de NK2 tienen un alto potencial terapéutico para tratamientos de asma. Los antagonistas de NK3 parecen cumplir una función en el tratamiento del dolor/inflamación (Giardina, G. y col., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (6): 939-960 (2000)) y esquizofrenia.
Esquizofrenia El antagonista de NK3, SR142801 (Sanofi) ha demostrado recientemente que posee actividad antipsicótica en pacientes esquizofrénicos, sin afectar los síntomas negativos (Arvantis, L., ACNP Meeting, diciembre de 2001 ). La activación de receptores NK-i causa ansiedad; sucesos estresantes provocan elevados niveles plasmáticos de sustancia P (SP), y se según se informa, los antagonistas de NK-¡ son ansiolíticos en varios modelos de animales. El antagonista de NK-i de Merck, MK-869, muestra efectos antidepresivos en depresión grave, si bien la información no fue concluyente debido a un alto índice de respuesta a placebo. Además, el antagonista de ??t de Glaxo-Welcome, (S)-GR205.171 , demostró mejorar la liberación de la dopamina en la corteza frontal, pero no en el cuerpo estriado (Lejeune y col., Soc. Neurosci., noviembre de 2001 ). Por lo tanto, se extrajo la hipótesis de que el antagonismo de NK3, en combinación con el antagonismo de NK-i, sería beneficioso tanto para los síntomas positivos como para los negativos de la esquizofrenia.
Ansiedad y depresión La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes en la sociedad moderna, y, en particular, tiene una alta incidencia, aún en aumento, en los miembros jóvenes de la población. Actualmente se estima que los índices de incidencia de por vida de la depresión grave (MDD, DSM-IV) es 10%-25% para mujeres y 5%-12% para hombres, por lo cual, en aproximadamente 25% de los pacientes, la MDD de por vida es recurrente, sin recuperación total de episodios intermedios, y superpuesta con el trastorno distímico. Se observa una alta co-morbilidad de la depresión con otros trastornos mentales, y en particular en la población más joven, alta asociación con adicción a las drogas y al alcohol. En vista de que la depresión afecta principalmente a la población entre 18 y 44 años de edad, esto es, la población más productiva, es evidente que impone una alta carga sobre los individuos, las familias y la sociedad entera. Entre todas las posibilidades terapéuticas, el tratamiento con antidepresivos es, sin discusión, el más eficaz. Se han formulado e introducido en el mercado una gran cantidad de antidepresivos en el curso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales cumple con todos los criterios de un fármaco ideal (alta eficacia profiláctica y terapéutica, rápido comienzo de acción, seguridad de corto y largo plazo completamente satisfactoria, farmacocinética simple y favorable), o carece de efectos colaterales, que en una u otra manera, limitan su uso en todos los grupos y subgrupos de pacientes depresivos. Debido a que actualmente no existe tratamiento de la causa de la depresión, ni tampoco parece inminente, y a que ningún antidepresivo es eficaz en más del 60%-70% de los pacientes, se justifica la búsqueda de un nuevo antidepresivo que pueda evitar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles. Varios hallazgos indican la participación de SP en estados de ansiedad relacionados con el estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la clásica reacción de "pelea o vuelo", caracterizada fisiológicamente por la dilatación vascular en músculos esqueléticos y disminución del flujo sanguíneo renal y mesentérico. Esta reacción cardiovascular se acompaña de una respuesta de comportamiento observada en roedores luego de estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol., 73: 885-891 (1995)). En ratones, los agonistas y antagonistas de ??? administrados centralmente son ansiógenos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira y col., Eur. J. Pharmacol., 31 1 : 7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas de NKi para inhibir los fuertes latidos inducidos por SP (o por choque eléctrico; Ballard y col., Trends Pharmacol. Sci., 17: 255-259 (2001 )) podría corresponderse con esta actividad antidepresiva/ansiolítica, ya que en los fuertes latidos de los gerbos cumple una función como señal de alerta o advertencia para los de la misma especie. El receptor Ki se distribuye ampliamente por todo el sistema límbico y trayectorias de procesamiento de miedo del cerebro, entre ellas, las amígdalas, hipocampo, tabique, hípotálamo y sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, la sustancia P se libera centralmente en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos; la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir o estar comprometida en la ansiedad, el miedo y las alteraciones emocionales que acompañan a los trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad. En apoyo a este punto de vista, pueden observarse cambios en el contenido de la sustancia P en regiones cerebrales separadas, como respuesta a estímulos estresantes (Brodin y col., Neuropeptides, 26: 253-260 (1994)). La inyección central de míméticos de sustancia P (agonistas) induce una gama de alteraciones cardiovasculares y de comportamiento defensivo, entre ellas, aversión a lugares condicionados (Eiliott, Exp. Brain Res., 73: 354-356 (1988)), respuesta potenciada de sorpresa acústica (Krase y col., Behav. Brain Res., 63: 81-88 (1994)), vocalizaciones de incomodidad, comportamiento de escape (Kramer y col., Science, 281 : 1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto elevado positivo (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav., 60: 1 183-1 186 (1996)). Estos compuestos no modificaron el comportamiento motor y la coordinación en el aparato giratorio {rotarod), ni la deambulación en la jaula de actividad. La regulación descendente de la biosíntesis de sustancia P se produce como respuesta a la administración de fármacos ansiolíticos y antidepresivos conocidos (Brodin y col., Neuropeptides, 26: 253-260 (1994); Shirayama y col., Brain Res., 739: 70-78 (1996)). Asimismo, una respuesta de vocalización inducida por agonista de NK-i administrado centralmente en cobayos puede ser antagonizada por antidepresivos tales como imipramina y fluoxetina, como así también, L-733.060, y un antagonista de K^ Estos estudios proveen evidencia que sugiere que el bloqueo de los receptores NK-i centrales puede inhibir el estrés psicológico de un modo que se asemeja a los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer, Trends Pharamcol. Sci., 20: 1-12 (1999)), aunque sin los efectos colaterales de las medicaciones actuales.
Vomito Las náuseas y los vómitos son algunos de los efectos colaterales más molestos de la quimioterapia del cáncer. Estos efectos reducen la calidad de vida, y a causa de ellos, los pacientes pueden demorar o rechazar fármacos potencialmente curativos (Kris y col., J. Clin. Oncol., 3: 1379-1384 (1985)). La incidencia, intensidad y patrón de vómito se determinan por diversos factores, tales como agente quimioterapéutico, dosificación y vía de administración. En general, el vómito temprano o agudo comienza dentro de las primeras 4 horas después de administración de la quimioterapia, alcanza un pico entre 4 horas y 10 horas, y disminuye a 12 a 24 horas. El vómito demorado (que aparece después de 24 horas y continúa hasta 3-5 días posteriores a ia quimioterapia) se observa con la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos "altamente emetógenos" (nivel 4 y 5 de conformidad con Hesketh y col., J. Clin. Oncol., 15: 103 (1997)). En humanos, estos tratamientos anticancerígenos "altamente emetógenos", entre ellos, cis- platino, inducen vómito agudo en >98%, y vómito demorado en el 60%-90% de pacientes de cáncer. Modelos animales de quimioterapia, tales como el vómito inducido por cisplatino en hurones (Rudd y Naylor, Neuropharmacology, 33: 1607-1608 (1994); Naylor y Rudd, Cáncer Surv., 21 : 1 17-135 (1996)) han pronosticado con éxito la eficacia clínica de antagonistas del receptor 5-HT3. Si bien este descubrimiento condujo a una terapia exitosa para el tratamiento de náuseas inducidas por radiación y quimioterapia en pacientes de cáncer, antagonistas de 5-HT3 tales como ondansetrón y granisetrón (asociados o no con dexametasona) son eficaces en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 horas), pero sólo pueden reducir la aparición de vómito demorado (>24 h) con baja eficacia (De Mulder y col., Annuals of Internal Medicine, 1 13: 834-840 (1990); Roila, Oncoiogy, 50: 163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos actualmente más eficaces para la prevención tanto de vómito agudo como de vómito demorado, aún el 50% de pacientes sufre de vómito demorado y náuseas (Antiemetic Subcommitee, Annals Oncol., 9: 81 1-819 (1998)).
Como contraste a antagonistas de 5-HT3l antagonistas de NKi tales como CP-99.994 (Piedimonte y col., L. Pharmacol. Exp. Ther., 266: 270- 273 (1993)) y aprepitant (también conocido como MK-869 o L-754.030; Kramer y col., Science, 281 : 1640-1645 (1998); Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci., 20: 1 -12 (1999)) ahora han demostrado inhibir no sólo la fase aguda, sino también, la demorada del vómito inducido por cisplatino en animales (Rudd y col., Br. J. Pharmacol., 1 19: 931 -936 (1996); Tattersall y col., Neuropharmacology, 39: 652-663 (2000)). Antagonistas de ??^, también han demostrado reducir vómito "demorado" en el hombre, en ausencia de tratamiento concomitante (Cocquyt y col., Eur. J. Cáncer, 37: 835-842 (2001 ); Navari y col., N. Engl. L. Med., 340: 190-195 (1999)). Cuando se administran junto con dexametasona y antagonistas de 5-HT3, además, antagonistas de Ki (tales como MK-869 y CJ-11.974, también conocido como Ezlopitant) han demostrado producir efectos adicionales en la prevención del vómito agudo (Campos y col., J. Clin. Oncol., 19: 1759-1767 (2001 ); Hesketh y col., Clin. Oncol., 17: 338-343 (1999)). Los receptores ??? de neuroquinina centrales cumplen una importante función en la regulación de vómito. Los antagonistas de NK-i son activos contra una amplia variedad de estímulos eméticos (Watson y col., Br. J. Pharmacol., 1 15: 84-94 (1995); Tattersall y col., Neuropharmacol., 35: 1121-1 129 (1996); Megens y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302: 696-709 (2002)). Se sugiere que los compuestos actúan bloqueando los receptores centrales en el núcleo del tracto solitario. Además del antagonismo de NKi, la penetración del SNC es, en consecuencia, un requisito previo para la actividad entiemética de estos compuestos. El vómito inducido por loperamida en hurones puede emplearse como un modelo de identificación sistemática rápido y confiable para la actividad antiemética de antagonistas de NKi. La evaluación adicional de su valor terapéutico en el tratamiento tanto de la fase aguda como de la fase demorada del vómito inducido por cisplatino ha sido demostrada en el modelo establecido del hurón (Rudd y col., Br. J. Pharmacol., 1 19: 931 -936 (1994)). Este modelo estudia tanto vómito "agudo" como vómito "demorado" después de la administración de cisplatino, y ha sido validado en términos de su sensibilidad a antagonistas del receptor 5-HT3, glucocorticoesteroides (Sam y col., Eur. J. Pharmacol., 417: 231-237 (2001 )) y otros desafíos farmacológicos. Es probable que ningún antiemético futuro encuentre aceptación clínica, a menos que trate exitosamente tanto la fase "aguda" como la fase "demorada" del vómito.
Dolor visceral y síndrome del intestino irritable (ibs) La sensibilidad visceral se refiere a toda la información sensorial que se origina en las visceras (corazón, pulmones, tracto gastrointestinal, tracto hepatobiliar y tracto urogenital), y se transmite al sistema nervioso central, provocando la percepción consciente. Tanto el nervio vago mediante el ganglio inferior, como los nervios aferentes simpáticos primarios mediante los ganglios de la raíz posterior (DRG) y neuronas de segundo orden en el cuerno posterior sirven como las trayectorias iniciales a lo largo de las cuales se transporta la información sensorial visceral al tronco encefálico y a la corteza viscerosomática. El dolor visceral puede ser causado por procedimientos neoplásicos (por ejemplo, cáncer de páncreas), inflamación (por ejemplo, colecistitis, peritonitis), isquemia y obstrucción mecánica (por ejemplo, cálculos en el uréter). El soporte principal del tratamiento médico para el dolor visceral ligado a trastornos orgánicos (in casu, cáncer de las visceras) aún se centra en opiáceos. La evidencia reciente sugiere que los trastornos viscerales no orgánicos, tales como el síndrome del intestino irritable (IBS), dolor torácico no cardíaco (NCCP) y dolor pélvico crónico, pueden originarse de un estado de "hiperalgesia visceral". Esta se define como una afección en la cual los estímulos viscerales fisiológicos, no dolorosos (por ejemplo, distensión abdominal) conducen a la percepción consciente del dolor debido a una disminución en el umbral del dolor. La hiperalgesia visceral puede reflejar un estado de restablecimiento permanente, posinflamatorio, del umbral para la despolarización de membrana en las sinapsis neuronales dentro de las trayectorias sensoriales viscerales. La inflamación inicial puede producirse en la periferia (por ejempio, gastroenteritis infecciosa) o en el sitio de la integración de información sensorial visceral (inflamación neurógena en el cuerno posterior). Tanto el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés) como SP han demostrado actuar como neuropéptidos proinflamatorios en la inflamación neurógena.
La hiperalgesia visceral actualmente se considera uno de los objetivos primarios para la formulación de fármacos apuntados al tratamiento de enfermedades intestinales funcionales, que afectan al 15% a 25% de la población occidental. Estas enfermedades constituyen un enorme problema socioeconómico en términos de costos de cuidado médico, costos de prescripción y ausentismo. Las opciones de tratamiento actuales abarcan antiespasmódicos (IBS y NCCP), agentes promovedores de la movilidad (por ejemplo, tegasorod en constipación-IBS), laxantes (constipación-IBS) y loperamida (diarrea-IBS), entre otros. Ninguno de estos enfoques ha demostrado ser muy eficaz, en particular, en el tratamiento del dolor. Los SSRI (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) y los antidepresivos tricíclicos de bajas dosis se usan para tratar hiperalgesia visceral en IBS con predominancia del dolor, pero ambas clases de compuestos pueden tener efectos considerables sobre el tránsito del colon. La constante investigación en este campo ha identificado una cantidad considerable de objetivos moleculares que podrían servir para la formulación de fármacos para la hiperalgesia visceral. Estos incluyen receptores NK, receptor CGRP, receptores 5-HT3, receptores de glutamato y receptor opioideo kappa. De manera ideal, un "compuesto analgésico viscera!" debería bloquear la transferencia sensorial realzada desde las visceras hasta el SNC, sin afectar la normal homeostasis fisiológica del tracto gastrointestinal, con respecto a la actividad motora de propulsión, absorción y secreción, y sensación. Existe evidencia precisa que liga las taquiquininas con la señalización nociceptiva visceral. Una cantidad de publicaciones preclínicas sobre la función de receptores NK-i, NK2 y NK3 en dolor visceral e hiperalgesia visceral indican una discrepancia entre la participación de receptores NK-i, NK2 y NK3 en los diferentes modelos roedores de hipersensibilidad de inflamación. Recientemente, Kamp y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 299: 105-1 13 (2001 ) sugirieron que un antagonista del receptor de neuroquinina combinado podría ser más activo que un antagonista del receptor de neuroquinina selectivo. Los receptores NKi, NK2 y NK3 y sustancia P están elevados en estados del dolor clínicos, entre ellos, estados de dolor visceral (Lee y col., Gastroenterol., 18: A846 (2000)). Dadas los recientes fracasos de los antagonistas del receptor NK-i como analgésico en ensayos de dolor humano (Goldstein y col., Clin. Pharm. Ther., 67: 419-426 (2000)), pueden ser necesarias combinaciones de antagonistas a fin de lograr un efecto clínico significativo. Los antagonistas del receptor NK3 son antihiperalgésicos (Julia y col., Gastroenterol., 1 6: 1 124-1 131 (1999); J. Pharmacol. Exp. Ther., 299: 105-1 13 (2001 )). Recientemente, se demostró la participación de los receptores NKi y NK3, pero no de receptores NK2, en el nivel espinal, en hipersensibilidad visceral mediada por entradas aferentes nociceptivas y no nociceptivas (Gaudreau y Ploudre, Neurosci. Lett, 351 : 59-62 (2003). La combinación de la actividad antagonista NKi-2-3, por lo tanto, podría representar un interesante objetivo terapéutico para la formulación de nuevos tratamientos para la hiperalgesia visceral. Se han publicado una cantidad razonable de publicaciones preclínicas sobre la función de los receptores ??t en el dolor visceral. Usando ratones agónicos (muíante individual, en la cual se ha reemplazado un gen funcional individual por una forma no funcional del gen) del receptor ?? y antagonistas de NKi en modelos animales, diferentes grupos han demostrado la importante función que cumple el receptor NKi en hiperalgesia y dolor visceral. La distribución de los receptores NKi y sustancia P favorece la función principal en el dolor visceral, en lugar de somático. De hecho, más del 80% de los aferentes primarios viscerales contienen sustancia P, en comparación con sólo el 25% de los aferentes de piel. Los receptores NF i también están involucrados en la movilidad gastrointestinal (Tonini y col., Gastroenterol., 120: 938-945 (2001 ); Okano y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 298: 559-564 (2001 )). Debido a esta doble función tanto en la movilidad gastrointestinal como en la nocicepción, se considera que los antagonistas de NK-i tienen potencial para mejorar los síntomas en pacientes de IBS.
Incontinencia urinaria La incontinencia urinaria de urgencia es causada por el hiper-reflejo del detrusor o vejiga urinaria ("vejiga irritable"). Este hiper-reflejo se relaciona con la hiperexcitabilidad de fibras C aferentes sensoriales de la vejiga que se proyectan a la médula espinal. El origen de la hiperexcitabilidad de fibras C es multifactorial, aunque se produce, por ejemplo, después de una infección de la vejiga y distensión crónica de la pared de la vejiga (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna, BPH). En consecuencia, el tratamiento debería dirigirse a la disminución de la hiperexcitabilidad neuronal. La instilación intravesical de vainilloides (por ejemplo, capsaicina) logra un efecto beneficioso a largo plazo sobre el hiper-reflejo del detrusor resistente a tratamiento convencional con fármacos anticolinérgicos. De manera análoga a los estudios en animales, el efecto de los vainilloides es mediado por un efecto neurotóxico en las terminales nerviosas sensoriales. En la vejiga humana, los nervios sensoriales subendoteliales contienen taquiquininas, que conducen la hiperexcitabilidad del detrusor. Los receptores NK involucrados en este efecto son receptores NK2 periféricos, y a menor alcance, también receptores NK-¡. Se establece que estos últimos cumplen un papel en el hiper-reflejo de la vejiga en el nivel de la médula espinal. Como consecuencia, se prefiere un antagonista NK1 de acción central/ NK2 de acción periférica, para el tratamiento de la hiperexcitabilidad del detrusor. Es interesante el hecho de que la activación de receptores NK2 aumenta la actividad de la aromatasa en células de Sertoli. Los antagonistas del receptor NK2 reducen los niveles de testosterona sérica en ratones, y esto puede ser de importancia terapéutica en BPH. 0 Los compuestos que contienen una porción 1-piperidin-4-¡l-piperazinilo se publicaron en: WO 97/16440-A1 , publicada el 9 de mayo de 997 por Janssen Pharmaceutica N. V., para el uso como antagonistas de la sustancia P; en WO 02/32867, publicada el 25 de abril de 2002 por Glaxo Group Ltd., por sus ventajas especiales como antagonistas de neuroquinina (más específicamente, se describen derivados de amida de ácido 4-piperazin-1 -il-piperidin- -carboxílico); en WO 01/30348-A1 , publicada el 3 de mayo de 2001 por Janssen Pharmaceutica N. V., para el uso como antagonistas de la sustancia P para influir en el sistema del ritmo circadiano; y en WO 02/062784-A1 , publicada el 15 de agosto de 2002 por Hoffmann-La Roche AG, para el uso como antagonistas de neuroquinina 1. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos de la técnica previa en la sustitución de la porción piperazinilo/imidazolidinilo, así como también, en su mejor capacidad como antagonistas de neuroquinina potentes, oral y centralmente activos, con valor terapéutico, en especial, para el tratamiento y/o profilaxis de esquizofrenia; vómito; ansiedad y depresión; síndrome del intestino irritable (IBS); alteraciones del ritmo circadiano; preeclampsia; nocicepción; dolor, en particular, dolor visceral y dolor neuropático; pancreatitis; inflamación neurógena; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos derivados de 4-alquil- y -aicanoil-piperidina de conformidad con la Fórmula general (I): sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos; en donde: n es un número entero igual a 0; 1 ó 2; m es un número entero igual a 1 ó 2, siempre que si m es 2, entonces n es 1 ; cada R , de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de Ar1, Ar1 -alquilo y di(Ar1)-alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; Z es un radical bivalente -(CH2)r-, en donde r es un número entero igual a 1 ; 2; 3; 4; ó 5, y en donde un radical -CH2- está opcionalmente reemplazado por un radical >C=O; o R4 y Z se toman juntos para formar un radical trivalente en donde r es un número entero igual a 2; 3; 4; ó 5, y en donde un radical -CH2- está opcionalmente reemplazado por un radical >C=0; p es un número entero igual a 1 ó 2; Q es O o NR3; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O- -S- o - NR3-; cada R3, de manera independiente entre sí, es hidrógeno o alquilo; R2 es alquilo, Ar2, Ar^-alquilo, Het1 o Het1-alquilo; q es un número entero igual a 0 ó 1 ; j es un número entero igual a 0; 1 ó 2; k es un número entero igual a 0; 1 ó 2; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=O) o - SO2-; cada Alk representa, de manera independiente entre sí, un enlace covalente; un radical hidrocarburo bivalente recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquilo, fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar3-ox¡, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar3)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, Ar3, Ar3-carbonilo, Het2 y Het2-carbonilo; Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes en donde cada uno, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con , 2 ó 3 sustituyentes en donde cada sustituyente, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 es naftalenilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes en donde cada sustituyente, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de alquiloxi, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1 ,2-a]pirid¡n¡lo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo y alquilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromenilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de A/-óxido y sus profármacos, en donde R es Ar metilo y está unido en la posición 2; o R1 es Ar1 y está unido en la posición 3, como se ejemplifica en cualquiera de las siguientes fórmulas para compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde m y n son iguales a 1 , y Ar es un fenilo no sustituido. Preferentemente, Ar1 es un radical fenilo no sustituido, y Ar1metilo es un radical bencilo no sustituido: Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de A/-óxido y sus profármacos, en donde la porción R2-X- C(=Q)- es 3,5-di-(trifluormetil)fenilcarbonilo. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos, en donde m y n son ambos iguales a 1. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos, en donde Z se selecciona del grupo de -CH2-, >C=0, -CH2CH2- y -CH2C(=O)-, o en donde Z y R4 se toman juntos para formar el radical trivalente =CH-C(=0)-. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de A/-óxido y sus profármacos, en donde R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi y metoxi. Más en particular, ia invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos, en donde p es igual a 1. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de N-óxido y sus profármacos, en donde j es igual a 1 y k es igual a 0 ó 1. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos, en donde Alk es un enlace covalente, -CH2-, CH(CH3)-, CH(fenilo)-, -CH2CH(fenilo)- o -CH2CH=CH-. Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de A -óxido y sus profármacos, en donde L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar3-oxi, mono- y di(Ar3)amino, Ar3, Het2 y Het2-carbonilo; y Ar3 y Het2 se definen como en la Fórmula (I). Más en particular, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de N-óxido y sus profármacos, en donde: n es un número entero igual a 1 ; m es un número entero igual a 1 ; R1 es Ar1-alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; Z es un radical bivalente -(CH2)r-, en donde r es 1 ó 2, y en donde un radical -CH2- está opcionalmente reemplazado por un radical >C=0; o R4 y Z se toman juntos para formar un radical trivalente en donde r es 2, y en donde un radical -CH2- está reemplazado por un radical >C=0; p es un número entero igual a 1 ; Q es O; X es un enlace covalente; R2 es Ar2; q es un número entero igual a 0; j es un número entero igual a 1 ; k es un número entero igual a 0 ó 1 ; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=0) o - S02-; cada Alk representa, de manera independiente entre sí, un enlace covalente; un radical hidrocarburo bivalente recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; cada radical está opcionaimente sustituido en uno o más átomos de carbono con un radical fenilo; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar3-oxi, mono- y di(Ar3)amino, Ar3 y Het2; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes alquilo; Ar3 es fenilo, opcionalmente sustituido con , 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada sustituyente, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de alquiloxi, alquilo, halo e hidroxi; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, indolilo, cromenilo y bencimidazolilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, halo, alquilo y oxo; y alquilo es un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. En el marco de esta solicitud, "alquilo" se define como un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado, monovalente, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alquilo además define un radical hidrocarburo saturado cíclico monovalente que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo también comprende un radical alquilo opcionalmente sustituido, en uno o más átomos de carbono, con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino; por ejemplo, hidroxialquilo, en particular, hidroximetilo e hidroxietilo, y polihaloalquilo, en especial, difluormetilo y trifluormetilo. En el marco de esta solicitud, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. En el marco de esta solicitud, la expresión "compuestos de conformidad con la invención" significa un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de A/-óxido y sus profármacos. En el marco de esta solicitud, en especial, la porción Alka-Y-Alkb en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicha porción representan un enlace covalente, entonces se representa un enlace covalente simple. Por ejemplo, cuando Alka e Y representan ambos un enlace covalente y Alkb es -CH2-, entonces la porción Alka-Y-Alkb representa -CH2-. Asimismo, si Alka, Y y Alkb representan cada uno un enlace covalente y L representa H, entonces la porción Alka-Y-Alkb-L representa -H. Se define que las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma de base de los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) con ácidos apropiados; por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido halhídrico, en particular, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílíco, ácido p-aminosalicílíco y ácido pamoico. Los compuestos de conformidad con la Fórmula (1) que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas, terapéuticamente activas, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, en particular, sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, /V-metil-D-glucamina, hibramina; y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y lisina. De manera inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en las formas libres mediante el tratamiento con un ácido o base apropiado. El término "sal de adición", como se utiliza en el marco de esta solicitud, además comprende ios solvatos que los compuestos de conformidad con la Fórmula (I), como así también las sales de éstos, sean capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. Las formas de /V-óxido de los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) tienen la intención de comprender aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para obtener el así denominado A/-óxido, en particular, aquellos /V-óxidos en donde están oxidados uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo, del radical piperazinilo o piperidinilo). El experto en la técnica podrá obtener sin dificultad dichos /V-óxidos sin las técnicas de la invención; éstos representan alternativas evidentes para los compuestos de conformidad con la Fórmula (I), ya que dichos compuestos son metabolitos, formados por la oxidación en el cuerpo humano al ser ingeridos. Como es sabido en general, la oxidación normalmente es la primera etapa comprometida en el matabolismo de los fármacos (Texto de Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 977, páginas 70-75). Además, como es generalmente sabido, la forma de metabolito de un compuesto también puede administrarse a un ser humano, en lugar del compuesto per se, con los mismos efectos. Los compuestos de conformidad con la invención poseen por lo menos 2 nitrógenos oxidables (porciones aminas terciarias). Por lo tanto, es sumamente probable que se formen /V-óxidos en el metabolismo humano. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de /V-óxido, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de /V-oxidación en general se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material inicial de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; peróxidos metálicos alcalinos o metálicos alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético; alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de tere-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua; alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares; hidrocarburos, tales como tolueno; cetonas, por ejemplo, 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes. El término "formas estereoquímicamente isoméricas", como se emplea en la presente solicitud con anterioridad, define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de Fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, en donde dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener ya sea la configuración cis, ya sea ¡a configuración trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) naturalmente tienen la intención de encontrarse abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las normas de la nomenclatura CAS, cuando se presentan dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (sobre la base de la norma de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número menor, el centro de referencia. R* y S* indican, cada uno, centros estereogénicos ópticamente puros con configuración absoluta indeterminada. Si se utilizan "a" y "ß": la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo menor está siempre de manera arbitraria en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo (átomo de hidrógeno en compuestos de conformidad con la Fórmula (I)) en relación con la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de referencia se denomina "a· " si está en el mismo lateral del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß" si está en el otro lateral del plano medio determinado por el sistema de anillo. Los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermediarios tienen por lo menos dos centros estereogénicos en su estructura. La invención además comprende compuestos derivados (habitualmente denominados "profármacos") de los compuestos farmacológicamente activos conforme a la invención, que son degradados ¡n vivo, para producir los compuestos de conformidad con la invención. Los profármacos en forma habitual (pero no siempre) poseen menor potencia, en el receptor blanco, que los compuestos obtenidos luego de ser degradados. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que dificultan su administración, o cuyo suministro es ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede tener sólo poca solubilidad, puede ser deficientemente transportado a través del epitelio de la mucosa, o puede poseer una semivida de plasma indeseablemente corta. Puede hallarse un análisis adicional sobre profármacos en Stella, V. J. y col., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, páginas 1 12-176. y Drugs, 1985, 29, páginas 455-743. Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos conforme a la invención en general serán compuestos de Fórmula (I), las sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, sus formas estereoquímicamente isoméricas y las formas de /V-óxido de dichos compuestos, que tienen un grupo ácido esterificado o amidado. Se incluyen en tales grupos ácidos esterificados los grupos de la fórmula -COORx, donde Rx es un alquilo Ci_6. fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados comprenden grupos de la fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de Ci_6. fenilo o bencilo, y Rz es -OH, H, alquilo de C -6. fenilo o bencilo. Los compuestos de conformidad con la invención que tienen un grupo amino pueden ser derivados con una cetona o un aldehido, tal como formaldehído, a fin de formar una base de Mannich. Esta base hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa. Los compuestos de la Fórmula (I) preparados por medio de los procedimientos que se describen más adelante se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereomeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereomeras posteriormente se separan, por ejemplo, por cristalización fraccional o selectiva, y desde allí se liberan los enantiómeros por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de la Fórmula (I) supone la cromatografía líquida, usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción se produzca en forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera conveniente materiales iniciales enantiómeramente puros. 3 Farmacología Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de los efectos mediados por neuroquininas, en particular, aquéllos mediados por los receptores NKi y NK3, y por lo tanto, pueden describirse como antagonistas de neuroquinina, en especial, como antagonistas de la sustancia P, como puede indicarse in vitro por el antagonismo de la relajación inducida por la sustancia P, de las arterias coronarias de cerdos. La afinidad de unión de los presentes compuestos para los receptores de neuroquinina humanos, de cobayos y de gerbos también puede determinarse in vitro en un ensayo de unión de receptor usando 3H-sustancia P como radioligando. Los presentes compuestos también muestran actividad antagonista de la sustancia P in vivo, como puede probarse, por ejemplo, por el antagonismo de la extravasación plasmática inducida por sustancia P en cobayos, o el antagonismo del vómito inducido por fármacos en hurones (Watson y col., Br. J. Pharamcol., 115: 84-94 (1995)). En vista de su capacidad para antagonizar las acciones de taquiquininas, bloqueando los receptores de neuroquinina, y en particular, bloqueando los receptores NH^ y NK3, los compuestos de conformidad con la invención son útiles como un medicamento, en particular, en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquiquininas. En especial, los compuestos de conformidad con la invención son útiles como medicamentos oralmente activos, de penetración central, en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquiquininas.
Más en particular, se ha hallado que algunos compuestos exhiben actividad antagonista combinada NK-1/NK3, como puede observarse en los Cuadros en la sección experimental. La invención, por lo tanto, se relaciona con un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), con sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos, para uso como un medicamento. La invención además se relaciona con el uso de un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), con sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de N-óxido y sus profármacos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, profiláctico o terapéutico, o ambos, de afecciones mediadas por neuroquininas. Los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, en particular, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, desórdenes de ia alimentación, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos emocionales, disfunción sexual, dolor y otras afecciones relacionadas con el SNC; inflamación; trastornos alérgicos; vómito; trastornos gastrointestinales, en particular, síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos dermatológicos; enfermedades vasoespásticas, fibrosis y enfermedades del colágeno; trastornos relacionados con la supresión o mejoramiento inmunológico; enfermedades reumáticas; y control del peso corporal. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de la depresión, que abarca, sin limitación, trastornos depresivos graves, entre ellos, depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos graves únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o inicio de puerperio, y en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos emocionales abarcados dentro del término "trastorno depresivo grave" incluyen trastorno distímico con inicio temprano o tardío, y con o sin rasgos atípicos; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; trastorno ciclotímico; trastorno depresivo breve recurrente; trastorno afectivo mixto; depresión neurótica; trastorno de estrés postraumático; y fobia social; demencia del tipo Azheimer con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo depresivo; demencia vascular con estado de ánimo depresivo; trastornos emocionales inducidos por sustancias, tales como trastornos emocionales inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansioiíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo depresivo; y trastorno de adaptación con estado de ánimo depresivo. Los trastornos depresivos graves también pueden ser consecuencia de una afección médica general, entre ellas, sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo, aborto, etc.
En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de ansiedad, entre ellos, sin limitación: ataque de pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico; fobia específica; fobia sociai; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad debido a una afección médica general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión o ansiedad, entre ellos, sin limitación: reacción de estrés agudo; trastornos de adaptación tales como reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, ansiedad y reacción depresiva mixta, trastorno de adaptación con alteración predominante de otras emociones, trastorno de adaptación con alteración predominante de la conducta, trastorno de adaptación con alteración mixta de las emociones y la conducta, y trastornos de adaptación con otros síntomas predominantes especificados; y otras reacciones a estrés grave. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos del sueño, entre ellos, sin limitación: disomnio o parasomnio como trastornos del sueño primarios; insomnio; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos del ritmo circadiano; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a una afección médica general; y trastorno del sueño inducido por sustancias. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, entre ellos, sin limitación: demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, en especial, demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos; demencia del tipo Alzheimer con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo depresivo; demencia asociada con SIDA; o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por Herpes simplex y otras encefalitis límbicas; pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglicemia/convulsiones graves y cirugía; trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patologías alrededor del ventrículo III. Además, los compuestos de conformidad con la invención también son útiles como mejoradores de la memoria o la cognición en seres humanos sanos, sin déficit cognitivo o de la memoria. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de la personalidad, entre ellos, sin limitación: trastorno de la personalidad paranoide; trastorno de la personalidad esquizoide; trastorno de la personalidad esquizotípica; trastorno de la personalidad antisocial; trastorno de la personalidad borderline; trastorno de la personalidad histérica; trastorno de la personalidad narcisista; trastorno de la personalidad eludible; trastorno de la personalidad dependiente; trastorno de la personalidad obsesiva-compulsiva; y trastorno de la personalidad no especificado de otro modo. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizoafectivos resultantes de varias causas, entre ellos, trastornos esquizoafectivos del tipo maníaco, del tipo depresivo, de tipo mixto; esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico inducido por sustancias; y trastorno psicótico no especificado de otro modo. En particular, los compuestos de conformidad con la invención además son útiles en el tratamiento o prevención de desórdenes de la alimentación, entre ellos, anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; alimentación excesiva asociada con otras alteraciones psicológicas; vómito asociado con otras alteraciones psicológicas; y desórdenes de la alimentación no especificados. En particular, los compuestos de conformidad con la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas, entre ellas, sin limitación: enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos desmielinantes tales como esclerosis múltiple y ELA (esclerosis lateral amiotrófica); otras neuropatías y neuralgia- esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; ACV y traumatismo de cráneo. En particular, los compuestos de conformidad con la invención además son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de adicción, entre ellos, sin limitación: drogadependencia o adicción a sustancias, con o sin dependencia psicológica, en particular, cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetaminas, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (tales como Cannabis sativa, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos del tipo fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas u otras sustancias, en particular, útiles para el tratamiento de los síntomas de abstinencia de las sustancias mencionadas, y delirio por abstinencia de alcohol. En particular, los compuestos de conformidad con la invención además son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos emocionales inducidos, en particular, por alcohol, anfetaminas, cafeína, Cannabis sativa, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias. En particular, los compuestos de conformidad con la invención adicionalmente son útiles en el tratamiento o prevención de disfunción sexual, entre ellla, sin limitación: trastornos del deseo sexual; trastornos de excitación sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debida a una afección médica general; disfunción sexual inducida por sustancias; y disfunción sexual no especificada de otro modo.
En particular, los compuestos de conformidad con la invención también son útiles en el tratamiento o prevención del dolor, que abarca, sin limitación: dolor traumático, tal como dolor posoperatorio; dolor por avulsión traumática, tal como plexo braquial; dolor crónico, tal como dolor crónico inducido por pancreatitis, o dolor artrítico tal como el padecido en artritis soriática u osteorreumatoide; dolor neuropático, tal como neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmentaria o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con sida, neuralgia occipital, neuralgia de la rodilla, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja y dolor límbico fantasma; varias formas de dolor de cabeza, tales como migraña, dolor de cabeza de tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor de seno maxilar y dolor de en brotes; odontalgia; dolor oncógeno; dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor de compresión nerviosa; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor de espalda, tal como estenosis espinal, hernia de disco, ciático, angina, espondiloartritis anquilosante; gota; quemaduras; dolor cicatricial; picazón; y dolor talámico tal como dolor talámico pos apoplejía. En particular, los compuestos de conformidad con la invención además son útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes afecciones relacionadas con el SNC: aquinesia; síndromes rígidos aquinéticos; disquinesia y parkinsonismo inducido por medicación; síndrome de Gilíes de la Tourette y sus síntomas; temblores; corea; mioclonía; tics y distonía; trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD); enfermedad de Parkinson; parkinsonismo inducido por drogas, parkinsonismo posencefaiítico; parálisis supranuclear progresiva; atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia por ALS y calcificación de ganglios básales; alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en demencia y pacientes con retrasos mentales, entre ellos, inquietud y agitación, trastornos del movimiento extrapiramidal, síndrome de Down y acatisia. En particular, los compuestos de conformidad con la invención además son útiles en el tratamiento o prevención de la inflamación, que abarca, sin limitación: afecciones inflamatorias en asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; afecciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal, tales como, sin limitación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y daños inducidos por fármacos antiinflamatorios no corticoesteroides; afecciones inflamatorias de la piel, tales como herpes y eccema; afecciones inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis y tenesmo vesical; e inflamación ocular y dental y pancreatitis, en particular, pancreatitis crónica y aguda. En particular, los compuestos de conformidad con la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos alérgicos, entre ellos, sin limitación: trastornos alérgicos de la piel, tales como, sin limitación, urticaria; y trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como, sin limitación, rinitis. En particular, los compuestos de conformidad con la invención son adicionalmente útiles en el tratamiento o prevención del vómito, esto es, náuseas, arcadas y vómitos, entre ellos, sin limitación: vómito agudo, vómito demorado y vómito anticipatorio; vómito inducido por fármacos, tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer, por ejemplo, agentes alquilantes como ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5- fluoruracilo; alcaloides obtenidos de Catharantus roseus, por ejemplo, etoposida, vinblastina y vincristina; y otros fármacos tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; náuseas y vómitos por radiación, tratamiento de radiación, tal como en el tratamiento de cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, tal como gastritis, o liberadas en la infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares tales como cinteosis, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; náuseas y vómitos posoperatorios; obstrucción gastrointestinal; reducida movilidad gastrointestinal; dolor visceral, tal como infarto de miocardio o peritonitis; migraña; elevada presión intracraneal; baja presión intracraneal (tal como náuseas por altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; enfermedad de reflujo gastroesofágico; indigestión ácida; comida y bebida en exceso; acidez estomacal; estómago agrio; pirosis/regurgitación; ardor, tal como acidez episódica, acidez nocturna y acidez inducida por las comidas; y dispepsia. En particular, los compuestos de conformidad con la invención adicionalmente son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales, entre ellos, sin limitación: síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos dermatológicos, tales como soriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas, tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Raynaud, isquemia cerebral, tal como vasoespasmo cerebral como consecuencia de hemorragia subaracnoidea; fibrosis y enfermedades del colágeno, tales como escleroderma y fasciolosis eosinofila; trastornos relacionados con la supresión o mejoramiento inmunológico, tales como lupus eritematoso diseminado y enfermedades reumáticas, tales como fibromialgia; tos; y control del peso corporal, que abarca la obesidad. Más en particular, los compuestos de conformidad con la invención son útiles para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de esquizofrenia; vómito; ansiedad y depresión; síndrome del intestino irritable (IBS); alteraciones del ritmo circadiano; preeclampsia; nocicepción; dolor, en particular, dolor visceral y neuropático; pancreatitis; inflamación neurógena; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria. La presente invención además se relaciona con un método para el tratamiento y profilaxis de enfermedades mediadas por neuroquininas, en particular, para el tratamiento y profilaxis de esquizofrenia; vómito; ansiedad y depresión; síndrome del intestino irritable (IBS); alteraciones del ritmo circadiano; preeclampsia; nocicepción; dolor, en particular, dolor visceral y neuropático; pancreatitis; inflamación neurógena; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la invención, en particular, de conformidad con la Fórmula (I), sus sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido, como así también, sus profármacos. La invención además se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la invención, en particular, un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), sus sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos. Los compuestos de conformidad con la invención, en particular, los compuestos de conformidad con la Fórmula (I), sus sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos, o cualquier subgrupo o sus combinaciones, pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para la administración generalizada de fármacos. A fin de preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, de manera opcional, en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientes en una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplearán, naturalmente, los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador en general comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se emplearán portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen además las preparaciones en forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador en forma opcional comprende un agente mejorador de la penetración o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores; estos aditivos no producen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un producto para aplicación local, o como un ungüento. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma farmacéutica unitaria, para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria, como se utiliza en la presente solicitud, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en conjunto con el portador farmacéutico necesario. Ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias comprenden comprimidos (entre ellos, comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pastillas, envases de polvo, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y múltiples segregados de éstos. Debido a que los compuestos de conformidad con la invención son potentes antagonistas de ??^ y NK^NKs para administración oral, son especialmente convenientes las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral.
Síntesis Los compuestos de conformidad con la invención se pueden preparar generalmente por medio de una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por el experto en la técnica. Los compuestos de Fórmula (I) se preparan convenientemente mediante la /V-alquilación reductora de un intermediario de Fórmula (II), en donde R1, R2, R4, X, Q, m, n, p y Z se definen como en la Fórmula (I), con una piperidinona /V-sustituida de Fórmula (III), en donde R1, Alk, Y, L, j, k y q se definen como en la Fórmula (I). Dicha A/-alquilac¡ón reductora puede efectuarse en un solvente inerte a la reacción, tal como diclorometano, etanol o tolueno, o sus mezclas, y en presencia de un agente reductor apropiado, tal como un borohidruro, por ejempio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro. En caso de utilizar un borohidruro como agente reductor, puede, ser conveniente utilizar un agente formador de complejos, tal como titanio(IV)-isopropilato, como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. La utilización de dicho agente formador de complejos también puede lograr mejor relación de cis/trans a favor del isómero trans. Además, puede ser conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de utilizar hidrógeno como agente reductor, puede ser conveniente agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como íerc-butóxido de aluminio. A fin de evitar la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, también puede ser conveniente agregar a la mezcla de reacción un catalizador-veneno apropiado, por ejemplo, tiofeno o quinolina- azufre. La agitación y, opcionalmente, las temperaturas o presiones elevadas pueden mejorar la velocidad de reacción. (?) (Ü En ésta y en las siguientes preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción, y si es necesario, se pueden purificar adicionalmente de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización, trituración y cromatografía. Es especialmente conveniente la preparación de un compuesto de conformidad con la invención, conforme al esquema de reacción previo en donde la porción Alk-Y-Alk-L- es bencilo, para de ese modo producir un compuesto de conformidad con la Fórmula (I) en donde la porción Alk-Y-Alk-L- sea bencilo. Dicho compuesto es farmacológicamente activo, y se puede convertir en un compuesto de conformidad con la invención en donde la porción Alk-Y-Alk-L- es hidrógeno, mediante hidrogenación reductora usando, por ejemplo, hidrógeno como agente reductor, en combinación con un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o platino sobre carbón. El compuesto resultante de conformidad con la invención luego se puede convertir en otros compuestos de conformidad con la invención mediante transformaciones conocidas en la técnica, por ejemplo, acilación y alquilación. En particular, se pueden preparar los compuestos de Fórmula (Ia) haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (G), en donde R , R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un compuesto de acilo de Fórmula (V), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I) y W1 es un grupo de salida apropiado, tal como un halo, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo de salida sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano; un alcohol, por ejemplo, etanol; o una cetona, por ejemplo, metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que oscile entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
(G) (V) (Is) Alternativamente, se pueden preparar también los compuestos de Fórmula (Ia) haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (G), en donde R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un ácido carboxílico de Fórmula (VI), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I) (reacción de adición nucleófila catalizada con base). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano; un alcohol, por ejemplo, etanol; o una cetona, por ejemplo, metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que oscile entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
(D (VI) a) La reacción anterior también se puede llevar a cabo en condiciones equivalentes, con el éster carboxílico del ácido carboxílico de Fórmula (VI).
En particular, se pueden preparar los compuestos de Fórmula (l ) haciendo reaccionar un compuesto final de Fórmula (G), en donde R , R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un compuesto ceto de Fórmula (VII), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I), y en donde W2 es un grupo de salida apropiado, tal como un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo de salida sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano; un alcohol, por ejemplo, etanol; o una cetona, por ejemplo, metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que oscile entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
(G) (VII) (i") Los compuestos de Fórmula (Io) se pueden preparar mediante alquilación/aminación reductora de un compuesto final de Fórmula ( ), en donde R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un compuesto de Fórmula (VIII), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I) y W3 es un grupo de salida apropiado, tal como un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo de salida sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción, tal como un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano; un alcohol, por ejemplo, etanol; o una cetona, por ejemplo, metil isobutilcetona.' y en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que oscile entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los materiales iniciales y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y que se pueden obtener comercialmente, o se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. La preparación de intermediarios se describe en la sección experimental de WO 97/ 6440-A1 (equivalente a la AR 004698 A1 ), publicada el 9 de mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica N. V., que se revela en esta solicitud como referencia, como así también, en otras publicaciones mencionadas en WO 97/16440-A1 , tales como EP-0 532 456-A. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden convertir entre sí, siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica, tales como se ilustran más adelante.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula (XIII), en donde A es un arilo o heteroarilo; K puede ser cualquier porción, preferentemente, una porción K1 como se define a continuación; Het es un heteroarilo insaturado; y r es un número entero que varía de 1 a un número igual al número de átomos de carbono disponibles en la porción arilo o heteroarilo A, por ejemplo, 5 en fenilo y 4 en pirrolilo, se pueden obtener por un nuevo tipo de reacción Heck en donde un compuesto de Fórmula (XI), en donde K, A y r se definen en la Fórmula (XIII) y Hal es un halógeno, y comprende así un heteroarilo halo-sustituido o arilo halo-sustituido activo o no activo, más preferentemente, una porción bromo- o yodoarilo o -heteroarilo mono- o polisustituida, se hace reaccionar con un heteroarilo insaturado de conformidad con la Fórmula (XII), en presencia de cantidades catalíticas de Pd(OAc)2 y 1 ,3-bis difenil-fosfinopropano, en presencia de una base adecuada, preferentemente, CS2CO3 o K(AcO), en un solvente polar inerte a la reacción, tal como, preferentemente, NMP, DMA, DMF o similares, y a una temperatura de reacción elevada, preferentemente, a 140°-150°C, durante cierto tiempo, preferentemente, alrededor de 6 a 20 horas, más preferentemente, 12-18 horas. Preferentemente, r es 1. Het puede ser una porción heteroarilo bicíclico o monocíclico insaturado, tal como imidazo[1 ,2-a]piridinilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo o indolilo, o como cualquiera de los radicales insaturados en los grupos Het1 y Het2 como se definen en la Fórmula (I), opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar , Ar1alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, aiquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo. Preferentemente, A es fenilo o piridinilo. Dicha reacción tiene mejor rendimiento en comparación con el procedimiento de conformidad con la técnica previo (Yutaka Aoyagi y col., Heterocycles, 1992, 33, 257, y Sommai Pivsa-Art, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71 , 467).
(XI) (XII) (XI") Además, los compuestos de conformidad con la invención se pueden convertir en una sal de adición de ácido mediante el tratamiento con un ácido; o en una sal de adición de base mediante el tratamiento con una base; o de manera inversa, la forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la base libre mediante el tratamiento con álcali; o la sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre mediante el tratamiento con un ácido.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar, y no de limitar el alcance de la presente invención.
Parte experimental De aquí en adelante, "TA" significa temperatura ambiente; "CDI significa 1 ,1 '-carbonildiim¡dazol; "DIPE" significa éter diisopropílico; "MIK" significa metil isobutil cetona; "BINAP" significa [1 ,1 '-binaftaleno]-2.2'-diilbis[difenilfosfina]; "N P" significa 1-metil-2-pirrolidinona; "Pd2(dba)3 significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "DMAP" significa /V;A/-dimetil-4-piridinamina; "EDCI" significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCI; y "HOBT" significa hidroxibenzotriazol.
Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación de compuesto intermediario 1 Se agregó Et^N (0.55 mol) a una mezcla en agitación de 7- (fenilmetil)-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (preparado de conformidad con la descripción de WO 97/24350, cuyo contenido se incluye en la presente solicitud a modo de referencia) (0.5 mol) en tolueno (1500 mi). Se agregó cloruro de 3,5-bis(trifluormetil)benzoílo (0.5 mol) en un lapso de 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se dejó reposar durante el fin de semana y se lavó tres veces con agua (500 mi, 2 x 250 mi). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente, para obtener 245 g de fracción 1 (100%). Parte de esta fracción se cristalizó a partir de éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó, para obtener 1.06 g del compuesto intermediario 1. b) Preparación de compuestos intermediarios 2 y 3 Compuesto intermediario 2 Compuesto intermediario 3 Se agregó HCi cp (300 mi) a una mezcla del compuesto intermediario 1 (preparado de conformidad con A1.a) (0.5 mol) en etanol (300 mi) y H2O (300 mi). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 20 horas. Se separó el precipitado por filtración, se trituró, se agitó en H20, se separó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó, a fin de lograr 92 g de la fracción 1 (89.4%). Parte (75 g) de esta fracción se separó en sus isómeros ópticos por cromatografía de columna quiral en Chiralcel AS (20 µ?t?, 100 Á; eluyente: hexano/2-propanol, 70/30). Se recogieron dos grupos de fracciones, y se evaporó su solvente. Rendimiento: 36.9 g de compuesto intermediario 2 y 37.5 g de compuesto intermediario 3. c) Preparación de compuesto intermediario 4 Se lavó tres veces NaH, 60% (0.04 mol) con hexano; luego agregó DMSO (30 mi), y la mezcla se agitó un lapso de 1 hora en N2, y a 60°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó THF (40 mi). La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C, y se agregó por goteo una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (0.032 mol) en DMSO (40 mi). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, se agregó una solución de compuesto intermediario 2 (preparado de conformidad con A1.b) (0.02 mol) en DMSO (20 mi), por goteo, y la mezcla de reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo, se lavó con solución de NH4CI, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (MgSO4), se separó por filtración, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 7.3 g de compuesto intermediario 4 (83%).
EJEMPLO A2 a) Preparación de compuesto intermediario 5 Reacción en atmósfera de N2. Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0.0055 mol) y A/-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0083 mol) en THF, p. a., seco (20 mi) se agitó a -70°C. Se agregó BuLi 2.3 M/hexano (0.0055 mol) por goteo. Se agregó más BuLi 2.3 M/hexano (2.2 mi). La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 20°C. Se enfrió nuevamente la mezcla hasta -25°C. Se agregó una solución de 1-[3.5-bis(trifluormetil)benzo¡l]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona (preparada de conformidad con la descripción de WO 97/24350, cuyo contenido se incorpora a la presente solicitud a modo de referencia) (0.005 mol) en algo de THF, p. a. seco, por goteo, y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se descompuso con agua. Se evaporó el solvente orgánico, y el concentrado acuoso se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.30 g de compuesto intermediario 5 (57%). b) Preparación de compuesto intermediario 6 Una mezcla de compuesto intermediario 5 (preparado de conformidad con A2.a) (0.0028 mol) en HCI 1 ,6 N (6 mi) y THF (6 mi) se agitó durante una hora a 40°C. Se evaporó el THF, y el concentrado acuoso se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa de Na2C03, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.24 g de compuesto intermediario 6 (100%). c) Preparación de compuesto intermediario 7 Una mezcla de compuesto intermediario 6 (preparado de conformidad con A2.b) (0.0028 mol) y 1-(fenilmetil)piperazina (0.0028 mol) en THF (5 mi) y metanol (100 mi) se hidrogenó con Pd/C al 10% (0.5 g) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (0.5 mi). Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con ácido (E)-2-butanodioico en metanol. La sal se separó por filtración y se convirtió nuevamente en la base libre con NaOH al 50%; luego se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se solidificó espontáneamente y se secó. Rendimiento: 0.56 g de compuesto intermediario 7 (33%). d) Preparación de compuesto intermediario 8 Una mezcla de compuesto intermediario 7 (preparado de conformidad con A2.c) (0.133 mol) en metanol (500 mi) se hidrogenó durante el fin de semana con Pd/C al 10% (5 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 67.5 g de compuesto intermediario 8.
EJEMPLO A3 Preparación de compuesto intermediario 9 Una mezcla de compuesto intermediario 6 (preparado de conformidad con A2.b) (0.0081 mol) en CH3CN (p. a.) (20 ml) se agitó en un baño de hielo, para obtener la mezcla (I). Se agregó por goteo una mezcla de NaOCI2 (0.00975 mol) disuelta en H20 (20 ml) a <10°C, a la mezcla (I). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a <10°C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó por goteo NaOH (25 ml, 10%) a la mezcla, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se lavó con DIPE (2 veces). La capa acuosa se acidificó con HCI (10%) a <10°C, luego se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se separó por filtración. El solvente se evaporó, y el residuo se cristalizó a partir de DIPE. Rendimiento: 3,0 g de compuesto intermediario 9 (80%).
EJEMPLO A4 a) Preparación de compuesto intermediario 10 Una mezcla de compuesto intermediario 4 (preparado de conformidad con A1.c) (0.0165 mol) y éster de ácido 1 ,1-dimetiletil-1- piperazincarboxílico (0.0165 mol) en etanol p. a. (100 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 14 horas. Se evaporó el solvente, y el residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 97.5/2.5). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 8.3 g de compuesto intermediario 10 (80%). b) Preparación de compuesto intermediario Una mezcla de compuesto intermediario 10 (preparado de conformidad con A4.a) (8.3 g; 0.0132 mol) en DMF p. a. (250 mi) se agitó a temperatura ambiente en condiciones de N2. Se agregó NaH al 60% (0,64 g; 0.016 mol), y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó por goteo una mezcla de CH3I (2.25 g; 0.0158 mol) disuelta en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó NaH al 60% adicional (0.64 g), y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó más CH3I (2.25 g), y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió en H20 y se extrajo con DI PE. La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y se evaporó. Rendimiento: 6.4 g de compuesto intermediario 1 (75%). c) Preparación de compuesto intermediario 12 Una mezcla de compuesto intermediario 11 (preparado de conformidad con A4.b) (6.0 g; 0.0093 mol), HCI/iPrOH (25 mi) y metanol (100 mi) se agitó a 50°C durante 1 hora. Se evaporó el solvente, y el residuo se vertió en H20. Se agregó K2C03 al 10% (3 g). El filtrado se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 5.1 g de compuesto intermediario 2 (100%).
EJEMPLO A5 a) Preparación de compuesto intermediario 13 Una mezcla de NaH al 60% (0.036 mol) en THF, p. a., secada sobre tamices moleculares (200 mi), se agitó a temperatura ambiente, y se agregó por goteo una solución de éster etílico de ácido (dietoxifosfinil)acético (0.036 mol) en THF, p. a., secada sobre tamices moleculares (c. s.). Luego la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se agregó por goteo una solución de compuesto intermediario 2 (preparado de conformidad con A1.b) (0.03 mol) en THF, p. a., secada sobre tamices moleculares (c. s.). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron NH4CI (15 g) y H20 (200 mi). Se evaporó el solvente orgánico, y el concentrado acuoso se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó ( gS04), se separó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (gradiente eluyeníe: CH2Cl2/CH3OH, de 100/0 a 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 14.3 g de compuesto intermediario 13 (95%). b) Preparación de compuesto intermediario 14 Una mezcla de compuesto intermediario 13 (preparado de conformidad con A5.a) (0.0126 mol) en etanol (100 mi) se hidrogenó a 20°C durante 18 horas con Pd/C al 10% (1 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 7.1 g de compuesto intermediario 14 (100%). c) Preparación de compuesto intermediario 15 Una mezcla de compuesto intermediario 14 (preparado de conformidad con A5.b) (0.014 mol) en NaOH (1 N) (75 mi), metanol (70 mi) y H20 (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente orgánico se evaporó, se agregó HCI (100 mi, 1 N), y la mezcla de reacción se extrajo (2 veces) con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se separó por filtración, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 5.5 g de compuesto intermediario 15 (83%).
EJEMPLO A6 Preparación de compuesto intermediario 6 (preparado de conformidad con A2.a) (0.0133 mol) en HCI al 37% (10 mi), H20 (30 mi) y THF (40 mi) se agitó durante 2 horas a 50°C; luego, el solvente orgánico se evaporó, y el concentrado acuoso se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 y H20, se secó ( gS0 ), se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2Cl2/CH3OH, de 100/0 a 98/2). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.7 g de compuesto intermediario 16 (66%).
EJEMPLO A7 Preparación de compuesto intermediario 17 Una mezcla de compuesto intermediario 13 (preparado de conformidad con A5.a) (0.0143 mol) en NaOH (1 N) (75 mi), metanol (170 mi) y H2O (100 mi) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, hasta que el agua y el residuo se lavaron con DIPE. Se agregó HCI (100 mi, 1 N), y la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4), se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 5.9 g de compuesto intermediario 7 (88%).
Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 a) Preparación de compuesto final 1 Una mezcla de compuesto intermediario 8 (preparado de conformidad con A2.d) (0.04 mol) y 1-(fenilmetil)-3-pirrolidinona (0.04 mol) en metanol (250 mi) se hidrogenó a 50°C durante 18 horas, con Pd/C al 10% (3 g) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (2 mi). Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo absorbió H2O/CH2CI2 y K2CO3 (5 g). Se separaron las capas; la capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se separó por filtración, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 95/5 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 22.0 g de compuesto final 1 (82%). b) Preparación de compuesto final 2 Una mezcla de compuesto intermediario 4 (preparado de conformidad con A1.c) (0.0165 mol) y 1 -[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]piperazina (preparada de conformidad con la descripción en WO 96/20173, cuyo contenido se incorpora a la presente solicitud a modo de referencia) (0.0165 mol) en etanol p. a. (100 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente, y el residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 95/5 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 7.6 g de compuesto final 2 (67%). c) Preparación de compuesto final 3 Una mezcla de compuesto intermediario 9 (preparado de conformidad con A3) (0.02 mol), N,N-dimetil-4-p¡ridinamina (0.028 mol) y Et3N (0.028 mol) en CH2CI2, p. a. (300 mi) se agitó a temperatura ambiente; luego se agregó en porciones EDCI (0.028 mol), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó por goteo una solución de 1-[1-(fenilmet¡l)-4-piperidin-il]piperazina (preparada de conformidad con la descripción en WO 96/20173, cuyo contenido se incorpora a la presente solicitud a modo de referencia) (0.02 mol) en CH2CI2, y la mezcla se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó NaOH (150 mi, 1 N), y la mezcla de reacción se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las capas; la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se separó por filtración, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3.2 g de compuesto final 3 (23%). d) Preparación de compuesto final 4 Una mezcla de compuesto final 3 (0.0041 mol) en H2 (50 mi) se hidrogenó durante 72 horas a temperatura ambiente, con Pd/C al 10% (0.5 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 2.4 g de compuesto final 4 (96%).
EJEMPLO B2 a) Preparación de compuesto final 5 (trans) (preparado de conformidad con A2.d) (0.02 mol) y éster de ácido 1 ,1-dimetiletil-4-oxo-1-piperidin-carboxílico (0.02 mol) en metanol (250 mi) se hidrogenó a 50°C con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (1 mi). Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (gradiente eluyente: CH2CI2/MeOH, de 97/3 a 94/6). Se recogieron las fracciones deseadas, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 10,4 g de compuesto final 5 (75%). b) Preparación de compuesto final 6 El compuesto final 5 (preparado de conformidad con B2.a) (0.0139 mol) en HCI/2-propanol (15 mi) y 2-propanol (60 mi) se agitó a 50°C durante 3 horas. El solvente se evaporó. Rendimiento: 9.3 g de compuesto final 6 (95%).
EJEMPLO B3 a) Preparación de compuesto final 7 Una mezcla de compuesto intermediario 15 (preparado de conformidad con A5.c) (0.006 mol), DMAP (0.0077 mol) y Et3N (0.0077 mol) en CH2CI2 (100 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó EDCI (0.0077 mol), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, para obtener mezcla (I). Se agregó por goteo una mezcla de éster de ácido 1 ,1-dimetiletil 3-(1-piperaz¡nil)-1-pirrolidincarboxílico (preparado de conformidad con la descripción en WO 2004/056799, cuyo contenido se incorpora a la presente solicitud, a modo de referencia) (0.006 mol) disuelta en CH2CI2, a la mezcla (I), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron H2O (100 mi) y NaOH (50 mi, 1 N), y la mezcla se agitó un lapso de 5 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las capas; la capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y la capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2,1 g de compuesto final 7 (50%). b) Preparación de compuesto final 8 Una mezcla de compuesto final 7 (0.00295 mol) en CF3COOH (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo/H2O/K2CO3. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se separó por filtración, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1 ,7 g de compuesto final 8 (94%).
EJEMPLO B4 a) Preparación de compuesto final 9 Una mezcla de compuesto intermediario 16 (preparado de conformidad con A6) (0.0088 mol) y éster de ácido 1 , -dimetiletil 3-(1-piperazinil)-1-pirrolidincarboxílico (preparado de conformidad con la descripción en WO 2004/056799, cuyo contenido se incorpora a la presente solicitud, a modo de referencia) (0.01 mol) en metano! ( 50 mi) se hidrogenó a 50°C durante 48 horas con Pd/C al 10% (1 g) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (1 mi). Después de la absorción de H2 (1 eq.), se separó el catalizador por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3.6 g de compuesto final 9 (75%). b) Preparación de compuesto final 10 Una mezcla de compuesto final 9 (preparado de conformidad con B4.a) (0.0066 mol) en HCI/2-propanol (10 mi) y metanol (40 mi) se agitó y se sometió a reflujo un lapso de 1 hora. El solvente se evaporó, y el residuo absorbió H2O. La mezcla se alcalinizó con NaOH y se extrajo con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica con H2O, se secó (MgSO ), se separó por filtración, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 2.6 g de compuesto final 10 (88%).
EJEMPLO B5 Preparación de compuesto final 11 Una mezcla de ácido 3-furancarboxílico (0.0027 mol), D AP (0.0027 mol) y Et3N (0.0027 mol) en CH2CI2, p. a. (100 mi) se agitó a temperatura ambiente. Luego se agregó EDCI (0.0027 mol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, para obtener mezcla (I). Se agregó por goteo una mezcla de compuesto final 60 (preparado de conformidad con B1.d) (0.002 mol) disuelta en CH2CI2, a la mezcla (I), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaOH (1 N) y se agitó un lapso de 15 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las capas; la capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y la capa orgánica se secó ( gSO4), se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.9 4 g de compuesto final 11 (67%).
EJEMPLO B6 Preparación de compuesto final 2 Una mezcla de compuesto final 6 (preparado de conformidad con B1.d) (0.0021 mol) y Et3N (0.01 mol) en CH2CI2, p. a. (50 mi) se agitó en un baño de hielo. Se disolvió cloruro de 3,5-dimetilbenzoílo (0.0025 mol) en CH2CI2, y se agregó por goteo a la mezcla de reacción, que luego se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron K2C03 (2 g) y H20, y la mezcla se extrajo. La capa acuosa separada se extrajo con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas separadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/MeOH, de 100/0 a 90/10). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.38 g de compuesto final 12 (90%).
EJEMPLO B7 Preparación de compuesto final 13 Una mezcla de compuesto final 66 (preparado de conformidad con B1.d) (0.00134 mol) y Et3N (0.01 mol) en CH2CI2, p. a. (40 mi) se agitó a temperatura ambiente; luego, se agregó por goteo una solución de cloruro de 2-tiofensulfonilo (0.0016 mol) en CH2CI2, p. a. (c. s.), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó por goteo NaOH (1 N, 20 mi); la mezcla resultante se agitó 10 minutos a temperatura ambiente; y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2; la capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se separó por filtración, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH, de 100/0 a 90/10). Las fracciones de producto se recogieron, y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.791 g de compuesto final 13 (80%).
EJEMPLO B8 Preparación de compuesto final 14 Se convirtió el compuesto final 6 (preparado de conformidad con B2.b) (0.000168 mol) en la base libre. Una mezcla de la base libre de compuesto final 6 (0.000168 mol), 2-cloro-1 H-benzimidazol (0.000182 mol) y CuO (0.010 g) en N,N-d¡metilacetamida (3 mi) se agitó 3 horas a 150°C, y luego se evaporó el solvente. El residuo obtenido absorbió CH2CI2 (5 mi), y se agregó H2O/NH3. La mezcla se agitó un lapso de 2 horas y se filtró a través de Extrelut, luego el residuo filtrado se lavó con CH2CI2 (2 x 2 mi) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.0 1 g de compuesto final 14.
EJEMPLO B9 Preparación de compuesto final 15 Se convirtió el compuesto final 6 (preparado de conformidad con B2.b) (0.000168 mol) en la base libre. Una mezcla de la base libre de compuesto final 6 (0.000168. mol), cloruro de ciclopropancarbonilo (0.001182 mol) y Et3N (0.0005 mol) en CH2CI2 (4 mi) se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente; luego se agregó H20 (2 mi). La mezcla se agitó 30 minutos y se filtró a través de Extrelut; entonces el residuo filtrado se lavó con CH2CI2 (2 x 2 mi) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.109 g de compuesto final 5.
EJEMPLO B10 Preparación de compuesto final 16 Se convirtió el compuesto final 6 (preparado de conformidad con B2.b) (0.000168 mol) en la base libre. Una mezcla de ácido 2-quinolincarboxílico (0.000182 mol), Et3N (0.0005 mol) y PyBOP (benzotriazol- -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorfosfato) (0.0002 mol) en CH2CI2 (4 mi) se agitó durante 3 horas; luego se agregó la base libre del compuesto final 6 (0.000168 mol) y la mezcla se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa. Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.083 g de compuesto final 16.
EJEMPLO B11 Preparación de compuesto final 17 Se convirtió el compuesto final 6 (preparado de conformidad con B2.b) (0.000168 mol) en la base libre. Una mezcla de la base libre de compuesto final 6 (0.000168 mol), 2-cloropirimidina (0.000182 mol) y Na2C03 (0.0005 mol) en ?/,/V-dimetilacetamida (4 mi) se agitó durante el fin de semana a 60°C, y luego se evaporó el solvente. El residuo obtenido absorbió CH2CI2 (5 mi), y se agregó H2O (2 mi). La mezcla se agitó 30 minutos y se filtró a través de Extrelut; entonces el residuo filtrado se lavó con CH2CI2 (2 x 2 mi) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (gradiente: 90/10). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.059 g de compuesto final 7.
CUADRO 1 8 cb = enlace covalente Descriptores estenso cb = enlace covalente Algunos de los números experimentales se refieren a análogos; sin embargo, los compuestos de conformidad con este Cuadro 2 se prepararon en forma análoga a los compuestos intermediarios que se describen anteriormente.
CUADRO 3 cb = enlace covalente CUADRO 4 cb = enlace covalente C. Información analítica Para cierta cantidad de compuestos, se registraron o los puntos de fusión, o la información de LCMS. 1. Condiciones de LCMS El gradiente de HPLC fue suministrado por un sistema Waters Alliance HT 2790, con un calentador de columna establecido a 40°C. El caudal de la columna se dividió en un detector de gama de fotodiodos Waters 996 (PDA), y en un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ, con una fuente de ionización de electropulverizacion operada en modo de ionización positivo y negativo. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 µ??, 4.6 x 100 mm), con un caudal de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) a fin de efectuar una condición de 100% A a 50% B y 50% C en 6.5 minutos, a 100% B en 1 minuto, 100% B durante 1 minuto y reequilibrar con 100% A durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?. Los espectros de masa se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 1 s, usando un tiempo de permanencia de 0.1 s. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizante. El voltaje de cono fue 10 V para modo de ionización positivo, y 20 V para modo de ionización negativo. La adquisición de información se efectuó con un sistema de información Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
CUADRO 5 Pico original de LCMS y tiempo de retención para compuestos seleccionados Comp. Nro. Tiempo de retención LCMS (MH +) (minutos) 1 8.1 673 2 8.42 689 3 6.6 701 4 5.13 61 1 5 8,21 697 6 6.55 597 7 7.88 71 1 8 6.3 61 1 9 6.6 547 11 7.3 677 12 8.1 729 13 5,8 743 14 7.33 713 15 7.3 665 16 7.66 752 18 7.31 689 19 7.71 675 21 7.96 767 22 8.46 781 23 8.71 715 25 7.54 727 26 8.04 738 J Comp. Nro. Tiempo de retención LCMS (MH +) (minutos) 27 8.19 713 28 8.1 1 763 29 8.81 817 30 7.84 758 31 8.21 717 32 7.46 665 33 7.56 704 34 7.8 704 35 7.36 706 36 7.53 706 37 7.54 707 38 8.14 754 39 8.07 758 40 8.01 754 41 7.86 715 42 8.23 743 43 7.56 717 44 7.2 717 45 7.51 761 46 7.46 789 47 7.26 702 48 7.01 702 49 7 702 50 7.54 769 51 6.89 705 Comp. Nro. Tiempo de retención LCMS (MH +) (minutos) 52 7.78 745 53 7.54 805 54 8.14 729 55 8.46 805 56 5.8 679 57 5.77 705 58 5.79 737 59 5.99 715 61 7.36 651 62 7.61 693 63 7.36 709 64 7.55 687 65 7.19 688 66 5.2 597 67 6.38 687 68 5.58 665 69 5.42 695 70 5.72 691 71 6.14 701 72 6.24 735 73 6.79 709 74 7.33 733 75 6.13 755 76 6.58 599 77 7.36 667 Comp. Nro. Tiempo de retención LCMS (MH +) (minutos) 78 7.29 693 79 7.52 703 80 6.88 704 81 6.78 613 82 8.34 703 84 7.74 683 85 7.64 707 86 7.59 739 87 7.79 717 88 7.25 718 89 7.99 772 90 4,73 545 91 5.07 541 92 5.61 709 93 7.33 725 D. EJEMPLO FARMACOLOGICO EJEMPLO D1 Experimento de unión para receptores h-NKi, h-NKg y h-NKg Se investigaron los compuestos de conformidad con la invención a fin de establecer la interacción con varios receptores de neurotransmisores, canales iónicos y sitios de unión de transportador, usando la técnica de unión de radioligando. Se incubaron membranas de homogenados de tejido o de células, que expresaban el receptor o transportador de interés, con una sustancia marcada radiactivamente (ligando [3H]- o [125l]) para marcar un receptor particular. Se distinguió la unión de receptor específica del radioligando, del marcado de membrana no específico, inhibiendo selectivamente el marcado dei receptor con un fármaco no marcado (el control), que se sabe compite con el radioligando por la unión a los sitios de receptor. Después de la incubación, se cosecharon las membranas marcadas y se enjuagaron con exceso de regulador frío, a fin de eliminar la radiactividad no unida, por filtración rápida con succión. Se hizo un recuento de la radiactividad con unión de membrana en un contador de centelleo, y los resultados se expresaron como recuentos por minuto (cpm). Los compuestos se disolvieron en DMSO y se evaluaron en 10 concentraciones, que oscilaron desde 0~10 hasta 10"5 M. Se evaluó la capacidad de los compuestos de conformidad con la invención para desplazar [3H]-Sustancia P de receptores h-??-? humanos clonados expresados en células CHO; para desplazar [3H]-SR-48968 de receptores h-NK2 humanos clonados expresados en células Sf9; y para desplazar [3H]-SR-142801 de receptores h-NK3 humanos clonados expresados en células CHO. Los valores de unión de receptor (plC5o) para el h-NKi varían, para todos los compuestos de conformidad con la invención, entre 10 y 6.
EJEMPLO D2 TRANSDUCCION DE SEÑAL (ST) Este ensayo evalúa la actividad antagonista NKi funcional in vitro. Para las mediciones de concentraciones de Ca++ intracelular, las células se cultivaron en placas de 96 receptáculos (paredes negras/fondo transparente) de Costar, durante 2 días, hasta alcanzar confluencia. Se cargaron las células con 2 µ? Fluo3 en DMEM que contenía BSA al 0.1 % y probenecida 2.5 mM, durante 1 hora a 37°C. Se lavaron 3 x con regulador de Krebs (NaCI 140 mM, MgCI2 1 mM x 6 H20, KCI 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM, CaCI2 1.25 mM; pH 7.4) que contenía probenecida 2.5 mM y BSA al 0.1 % (regulador Ca++). Las células se incubaron previamente con un rango de concentraciones de antagonistas durante 20 minutos a TA, y se midieron las señales Ca++ después de agregar los agonistas, en un lector de placas Fluorescence Image Píate Reader (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del transiente Ca++ se consideró la señal pertinente, y se analizó la media de valores de los receptáculos correspondientes, como se describe a continuación. Se analizaron las curvas de dosis y respuesta sigmoides mediante adaptación de curva computarizada, usando el programa informático GraphPad Program. El valor EC5o de un compuesto es la dosis eficaz que muestra el 50% de efecto máximo. Para la media de curvas, la respuesta al agonista con la potencia más alta se normalizó a 100%. Para las respuestas de antagonistas, se calculó el valor IC50 usando regresión no lineal. En el Cuadro 6 se presenta la información de plC50 para el ensayo de transducción de señal, para una selección representativa de compuestos. La última columna indica -sin limitación- los usos para los cuales los compuestos podrían ser más adecuados. Naturalmente, debido a que no se determinó la información para algunos receptores de neuroquinina, es evidente que estos compuestos podrían atribuirse a otro uso adecuado.
CUADRO 6 Información farmacológica para la transduccion de señal de compuestos seleccionados (n. d. = no determinado) Comp. Nro. NKi plC50 NK2 plC50 NK3 plC50 Adecuado para 40 6.46 n. d. n. d. NK1 3 6.46 n. d. <5 NK1 12 6.50 n. d. n. d. NK1 52 6.50 5.63 -5.01 NK1 8 6.52 n. d. <5 NK1 19 6.54 <5 5.1 NK1 37 6.56 5.05 5.15 NK1 4 6.60 n. d. <5 NK1 18 6.64 <5 <5 NK1 46 6.64 n. d. n. d. NK1 33 6.65 n. d. n. d. NK1 66 6.67 n. d. 5.17 NK1 34 6.68 n. d. n. d. NK1 Comp. Nro. NKi plC50 NK2 plC50 NK3 plC50 Adecuado para 5 6.68 n. d. <5 NK1 47 6.69 n. d. n. d. NK1 81 6.70 n. d. <5 NK1 15 6.72 -5.5 -5.1 1 NK1 60 6.74 <5 <5 NK1 7 6.76 n. d. <5 NK1 41 6.78 n. d. n. d. NK1 76 6.83 <5 <5 NK1 16 6.86 n. d. n. d. NK1 43 6.91 n. d. n. d. NK1 51 6.92 n. d. n. d. NK1 64 6.93 <5 <5 NK1 87 6.94 n. d. <5 NK1 65 6.98 <5 <5 NK1 62 7.00 5.14 <5 NK1 20 7.03 <5 <5 NK1 32 7.04 n. d. 5.41 NK1 50 7.04 n. d. n. d. NK1 44 7.06 n. d. n. d. NK1 Comp. Nro. NKi plC50 NK2 plC50 NK3 plC50 Adecuado para 84 7.06 n. d. <5 NK1 17 7.07 5.14 5.28 NK1 53 7.07 n. d. n. d. NK1 67 7.12 n. d. <5 NK1 61 7.13 <5 <5 NK1 63 7.15 <5 <5 NK1 86 7.17 n. d. 4,99 NK1 85 7.19 n. d. <5 NK1 88 7.21 n. d. <5 NK1 89 7.22 n. d. 5.45 NK1 74 7.25 n. d. -5.45 NK1 11 7.3 5.13 -5.1 NK1 36 7.33 n. d. n. d. NK1 77 7.37 5.1 5.54 NK1 73 7.38 n. d. <5 NK1 93 7.4 5.1 1 5.37 NK1 69 7.4 n. d. 5.22 NK1 78 7.44 5.05 5.6 NK1 79 7.5 5.04 5.14 NK1 Comp. Nro. NKi plC50 NK2 plC50 NK3 plC50 Adecuado para 72 7.5 n. d. <5 NK1 80 7.52 5.09 <5 NK1 48 7.59 <5 n. d. NK1 70 7.59 n. d. <5 NK1 57 7.64 n. d. 5.61 NK1 75 7.8 n. d. 5.22 NK1 68 7.88 n. d. 5.18 NK1 13 7.88 n. d. 5.60 NK1 59 7.97 n. d. 5.02 NK1 58 8.06 n. d. <5 NK1 92 7.62 5.17 6.06 NK1/NK3 56 7.91 5.33 6.16 NK1/NK3 E. EJEMPLOS DE COMPOSICION El término "ingrediente activo" (I. A.), como se utiliza en los ejemplos, se relaciona con un compuesto de Fórmula (I), sus sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de A/-óxido y sus profármacos.
EJEMPLO E.1 : Gotas orales Se disolvieron 500 gramos dei i. A. en 0.5 I de ácido 2- hidroxipropanoico y 1.5 I del polietilenglicol a 60°C-80°C. Después de enfriar hasta 30°C-40°C, se agregaron 35 I de polietilenglicol, y la mezcla se agitó bien. Luego se agregó una solución de 1750 g de sacarina sódica en 2.5 I de agua purificada, y mientras se agitaba, se agregaron 2.5 I de sabor de cacao y polietilenglicol, c. s. hasta un volumen de 50 I, para proporcionar una solución de gotas orales que comprendía 10 mg/ml de I. A. Con la solución resultante se llenaron recipientes adecuados.
EJEMPLO E.2: Solución oral Se disolvieron 9 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 1 gramo de propil 4-hidroxibenzoato en 4 I de agua purificada hirviendo. En 3 I de esta solución, se disolvieron primero 10 gramos de ácido 2.3-dihidroxibutanodioico, y luego, 20 gramos del I. A. Esta solución se combinó con la parte restante de la primera solución, y a esto se agregaron 12 I de ,2,3-propanotriol y 3 I de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0.5 I de agua y se agregaron 2 mi de esencia de frambuesa y 2 mi de esencia de grosella silvestre. Esta solución se combinó con la primera, se agregó agua c. s. hasta un volumen de 20 I, para proporcionar una solución oral que comprendía 5 mg del ingrediente activo por cucharilla (5 mi). Con la solución resultante se llenaron recipientes adecuados.
EJEMPLO E.3: Comprimidos revestidos con película Preparación del centro del comprimido Se mezcló bien una combinación de 100 gramos del I. A., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón, y luego se humedeció con una solución de 5 gramos de dodecil sulfato de sodio y 10 gramos de polividona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó otra vez. Luego se agregaron 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Esto se mezcló bien y se comprimió para formar comprimidos, a fin de obtener 10 000 comprimidos, en donde cada uno contenía 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento A una solución de 10 gramos de metilcelulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 mi de diclorometano. Luego se agregaron 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglicol y se disolvieron en 75 mi de diclorometano. Esta solución se agregó a la primera, y luego se agregaron 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polividona y 30 mi de suspensión colorante concentrada, y todo esto se homogeneizó. Los centros de los comprimidos se revistieron con la mezcla obtenida de este modo, en un aparato de revestimiento.
EJEMPLO E.4: Solución inyectable Se disolvieron 1.8 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 0.2 gramos de propil 4-hidroxibenzoato en aproximadamente 0.5 I de agua hirviendo para inyección. Después de enfriar hasta alrededor de 50°C, se agregaron, con agitación, 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I. A. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se suplementó con agua para inyección c. s. ad 1 I, para lograr una solución que comprendía 4 mg/ml de I. A. La solución se esterilizó por filtración; con esta solución se llenaron recipientes estériles.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I): sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de /V-óxido y sus profármacos; caracterizado porque: n es un número entero igual a 0; 1 ó 2; m es un número entero igual a 1 ó 2, siempre que si m es 2, entonces n es 1 ; cada R1, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)-alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; Z es un radical bivalente -(CH2)r-, en donde r es un número entero igual a 1 ; 2; 3; 4; ó 5. y en donde un radical -CH2- está opcionalmente reemplazado por un radical >C=0; o R4 y Z se toman juntos para formar un radical trivalente =CH-(CH2)r-1-, en donde r es un número entero igual a 2; 3; 4; ó 5. y en donde un radical -CH2- está opcionalmente reemplazado por un radical >C=O; p es un número entero igual a 1 ó 2; Q es O o NR3; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O- -S- o -NR3-; cada R3, de manera independiente entre sí, es hidrógeno o alquilo; R2 es alquilo, Ar2, Ar2- alquilo, Het1 o Het1-alquilo; q es un número entero igual a 0 ó 1 ; j es un número entero igual a 0; 1 ó 2; k es un número entero igual a 0; 1 ó 2; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=0) o -SO2-; cada Alk representa, de manera independiente entre sí, un enlace covalente; un radical hidrocarburo bivalente recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical está opcionaimente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquilo, fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar3-oxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar3)amino, mono- y di(alquiioxicarbonil)amino, Ar3, Ar3-carbonilo, Het2 y Het2-carbonilo; Ar1 es fenilo, opcionaimente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes en donde cada uno, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftaienilo o fenilo, cada uno opcionaimente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes en donde cada sustituyente, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono-y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 es naftaienilo o fenilo, opcionaimente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes en donde cada sustituyente, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de alquiloxi, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[ ,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo y alquilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromenilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es Ar1metilo y está unido en la posición 2; o R1 es Ar1 y está unido en la posición
3. 3. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque la porción R2-X-C(=Q)- es 3.5-di-(trifluormetil)fenilcarbonilo.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque m y n son ambos iguales a 1.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo de -CH2-, >C=O, -CH2CH2- y -CH2C(=O)-, o caracterizado porque Z y R4 se toman juntos para formar el radical trivalente =CH-C(=O)-.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi y metoxi.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque p es igual a 1.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque j es igual a 1 y k es igual a 0 ó 1.
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque Alk es un enlace covalente, -CH2-, CH(CH3)-, -CH(fenilo)-, -CH2CH(fenilo)- o -CH2CH=CH-.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar3-ox¡, mono- y di(Ar3)amino, Ar3, Het2 y Het2-carbonilo; y Ar3 y Het2 se definen como en la Fórmula (I).
11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque: n es un número entero igual a 1 ; m es un número entero igual a 1 ; R1 es Ar1-alquilo; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; Z es un radical bivalente -(CH2)r-, en donde r es 1 ó 2, y en donde un radical -CH2- está opcionalmente reemplazado por un radical >C=0; o R4 y Z se toman juntos para formar un radical trivalente =CH-(CH2)r-1, en donde r es 2, y en donde un radical -CH2-está reemplazado por un radical >C=0; p es un número entero igual a 1 ; Q es O; X es un enlace covalente; R2 es Ar2; q es un número entero igual a 0; j es un número entero igual a 1 ; k es un número entero igual a 0 ó 1; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula >C(=0) o -S02-; cada Alk representa, de manera independiente entre sí, un enlace covalente; un radical hidrocarburo bivalente recto o ramificado, saturado o insaturado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; cada radical está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con un radical fenilo; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, Ar3-ox¡, mono- y di(Ar3)amino, Ar3, Het2, y Het2-carbonilo; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes alquilo; Ar3 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada sustituyente, de manera independiente entre sí, se selecciona del grupo de alquiloxi, alquilo, halo e hidroxi; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, indolilo, cromenilo y bencimidazolilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, halo, alquilo y oxo; y alquilo es un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado, que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono.
12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para uso como un medicamento.
13. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por neuroquininas.
14. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de esquizofrenia; vómito; ansiedad y depresión; síndrome del intestino irritable (IBS); alteraciones del ritmo circadiano; preeclampsia; nocicepción; dolor, en particular, dolor visceral y neuropático; pancreatitis; inflamación neurógena; asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.
15. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 .
16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque se presenta en una forma adecuada para la administración oral.
17. - Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado además porque se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1.
18. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), más específicamente, de conformidad con la Fórmula (Ia), Fórmula (lb) o Fórmula (lc), caracterizado porque: a) se obtiene un compuesto final de conformidad con la Fórmula (I) mediante la N-alquilación reductora de un intermediario de conformidad con la Fórmula (II), en donde R1, R2, R4, X, Q, m, n, p y Z se definen como en la Fórmula (I), con una piperidinona /V-sustituida de Fórmula (III), en donde R1, Alq, Y, L, j, k y q se definen como en la Fórmula (I), en un solvente inerte a la reacción, y en presencia de un agente reductor; o b) se obtiene un compuesto final de conformidad con la Fórmula (Ia) mediante la reacción de un compuesto final de Fórmula (G), en donde R1 , R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un compuesto de acilo de Fórmula (V), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I) y W es un grupo de salida, en un solvente inerte a la reacción, y en presencia de una base; o (V) (?') c) se obtiene un compuesto final de conformidad con la Fórmula (Ia) mediante una reacción de adición nucleófila catalizada con base, de un compuesto final de Fórmula ( ), en donde R1 , R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un ácido carboxílico de Fórmula (VI), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I), en un solvente inerte a la reacción, y en presencia de una base; o Jl, —*¦ -N 1 k¾- — ( 1 N Alk— L (VI) (G) d) se obtiene un compuesto final de conformidad con la Fórmula (lb) mediante una reacción de adición nucleófila catalizada con base, de un compuesto final de Fórmula ( ), en donde R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un compuesto ceto de Fórmula (VII), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I), y en donde W2 es un grupo de salida, en un solvente inerte a la reacción, y en presencia de una base; o (D (VII) (i6) e) se obtiene un compuesto final de conformidad con la Fórmula (lc) mediante la alquiiación/aminación reductora de un compuesto final de Fórmula ( ), en donde R1, R2, X, Q, m, n, p y q se definen como en la Fórmula (I), con un compuesto de Fórmula (VIII), en donde Alk y L se definen como en la Fórmula (I) y W3 es un grupo de salida, en un solvente inerte a la reacción, y en presencia de una base; o (G) ( ID) (1°) f) se obtiene un compuesto final de conformidad con la Fórmula (I) mediante la conversión de compuestos de conformidad con la Fórmula (I) entre sí, siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; y además, mediante la conversión opcional de compuestos de conformidad con la Fórmula (I) en una sal de adición de ácido mediante el tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base, por tratamiento con una base; o de manera inversa, la forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la base libre mediante el tratamiento con álcali; o la sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y mediante la preparación de su N-óxido o sus formas estereoquímicamente isoméricas.
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