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TWI358298B - Substituted 4-alkyl- and 4-alkanoyl-piperidine der - Google Patents

Substituted 4-alkyl- and 4-alkanoyl-piperidine der Download PDF

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TWI358298B
TWI358298B TW094110941A TW94110941A TWI358298B TW I358298 B TWI358298 B TW I358298B TW 094110941 A TW094110941 A TW 094110941A TW 94110941 A TW94110941 A TW 94110941A TW I358298 B TWI358298 B TW I358298B
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Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Boeck Benoit Christian Albert Ghislain De
Joseph Elisabeth Leenaerts
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有神經.激肤拮抗活性之經取代之4_烧 基-及4-烷醯基-六氫吡啶衍生物，特別是ΝΚι拮抗活性及 結合的NK4/NK3拮抗活性，含彼之組成物及其作為藥劑之 用途，.特別是用於治療及/或預防精神分裂症、p區吐焦慮 及憂鬱、應激性腸徵候群(IBS)、，晝夜節律紊亂、子癇前期、 疼痛感受、疼痛尤其是内臟及神經變性痛、胰腺炎神經 性發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及排尿障礙例如尿 失禁。 【先前技術】 發明背景 速激肽屬於廣泛分布在哺乳動物中樞及末梢神經系統 之短肽碑（Bertrand and Geppetti，TVe 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli ei <2/.，及ev. 46 (1994))，其含共同 的C-端序列PHe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2，從末梢感覺神經 端釋出的速激肽咸信與神經性發炎相關，在脊髓/中樞神經 系統中，速激肽扮演疼痛傳送/感知及部份自主性反射及行 為之角色，三種主要的速激肽是分別對稱為]^!^、NK2& NK3之三種獨特的受體副型有優先的親和力之P物質(SP)、 神經激肽A (NKA)及神經激肽B (NKb)，但是在複製受體上 的功能研究建議三種速激肽及其對應受體之間有強烈的功 能父互作用（Maggi and Schwartz, 7>e/2办尸»Sc/. 18:351-355 (1997)) 〇 在NKi受體結構中的物種差異與^^^拮抗劑之與物種 相關的效應差異相關(Maggi，Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994))，人類ΝΚ!受體與天竺鼠及小沙鼠之;^!^受體非常 類似但明顯與齧齒動物之NK!受體不同，神經激肽拮抗劑 發展迄今有一^列的肽化合物，可預期其因為代謝太不安 疋而無法作為醫藥活性物質使用（L〇ngmore J.以β/.，dn & P 8(1):5-23 (1995)) 〇 速激肽與精神分裂症、.憂鬱、（與壓力相關的）焦慮狀 態、°區吐、發炎回應、平滑肌收縮及疼痛感知相關，速激 肽拮抗劑發展的適應症是例如嘔吐、焦慮及憂鬱、應激性 腸徵候群(IBS)、晝夜節律紊亂、内臟痛、神經性發炎、氣 喘、排尿障礙例如尿失禁及疼痛感受，具體地說，NK々 抗劑對於嘔吐及憂鬱有強烈的醫療效應且Nk2拮抗劑對於 氣喘治療有強·烈的醫療效應，NK3拮抗劑似乎參與疼痛/發 夂之'台療G· et al, Exp. Opin. ther. Patents, 10(6):939-960 (2000)) 〇 精神分裂症 NK3拮抗劑SR 142801 (Sanofi)最近證明在精神分裂症 的病人中有抗精神病的活性而不影響負性症狀(Arvantis，L. JCW Μ細叹，December 2001)，N&拮抗劑之活化作用造 成焦慮，壓力事件引起增加p物質(sp)血漿含量且]^1拮 1358298 抗劑經報導在數個動物模式中可減輕焦慮，從Merck之 NK!拮抗劑MK-869在主要的憂鬱症中顯示抗憂鬱症效應， 但是因為高安慰劑回應率使得數捧無結論，而且，從
Galxo-Welcome (S)-GR205，171 之 NKi 拮抗劑顯示在額皮 質而不疋在紋狀體增加多巴胺釋放(Lejeune et al，《Soc.
November 2001)，因此假設NK3拮抗劑結合N& 拮抗劑將有利於對抗精神分裂症之正性及負性症狀β 焦慮及蚤鬱痂 憂鬱症是現代社會其中一種最普遍的情感障礙，具有 高且仍持續增加盛行，特別是在人口中的年輕族群，主要 憂鬱症(MDD，DSM-IV)之平均壽命盛行率目前估計為女性 是10-25%且男性是5-12%，而在約25%的病人會復發平均 壽命MDD，沒有完全内部發作的恢復及重疊的心情沮喪， 憂鬱症與其他精神障礙有高共同發病率，且特別是在與藥 物及酒精濫用相關的年輕人口，鑑於憂鬱症主要影響年齡 在18-44歲之間的人口，也就是最有生產力的人口，其明 顯地在個人、家庭及整個社會構成高度的負擔。 8 ^在全部的醫療可能性中，抗憂鬱劑之醫療是無異議地 是最1效，在最近的40年中有大量的抗憂鬱劑經發展且弓丨 入市場，但是沒有一種目前的憂鬱劑符合理想藥劑之所有 標準(高度醫療及驗效應、愧速作用、^全喊短期及長 期的安全性、簡單且有利的藥物動力學)或沒有副作用，^ 係其在憂鬱症病人之全部族群及副族群用途的限制之二 既然目前或最近有憂鬱症病因之治療，且沒有抗^ ，可有效於超過60-70%之病人，有充分理由研發沒有現有 藥劑的任何缺點之新抗憂鬱劑。 數個發現指出SP與壓力相關的焦慮狀態相關，处之 中樞注射誘發心血管回應類似於典型”戰鬥或飛行，，反應心 裡特徵之骨骼肌肉血管擴張及降低腸系及腎血液流動，此 〜血官反應伴隨著在齧齒動物經有毒的刺激或壓力後觀察 到的行為回應(Culman and Unger，/·户/吸从 乃^maci?/.73:885_891 (1995)，在小白鼠中中樞用藥nKi 刺激劑及拮抗劑分別是增加焦慮及減輕焦慮(Teixdra以此 五狀.乂 PA__/· 311:7_14 (1996)) NKi 拮抗劑抑制 sp (或 電名 ’ Ballard ei α/” 2>別心 PAaimaco/· 17:255-259 (2001))誘發的撞打之能力可對應於此抗憂鬱劑/減輕憂鬱 的活性，因為在小沙鼠中，撞打參與在對同種成員中作為 改變或警告訊號。 NK!受體廣泛分布在腦之邊緣系統及驚嚇處理通道， 包括苦巴旦杏、海馬、隔、下丘腦及導管周圍的灰白質， 此外，回應創傷或有毒的刺激在中樞釋出p物貧且與卩物 質相關的神鉍傳遞可導致或參與焦慮、恐懼及伴隨著情感 障礙例如憂鬱及焦慮之情緒紊亂，回應壓力刺激後在分離 的腦部觀察_ P物質含量改變可支持此觀點(Brodin β al.，Neuropeptides 26:253-260 (1994))。 中樞注射P物質模擬劑(刺激劑)誘發防禦性行為及心 血管變化包括條件性位置規避(孤叫Εχρ Brain Res 73:354—356 (1988))、強化的聽音吃驚回應(Krase et al.， 1358298
Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994))、壓力發聲、逃跑行為 (Kramer et al.，Science 281:1640-1645 (1998))及對高升的正 迷宮之焦慮(Aguiar amd Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996))，.這些化合物不會修改裝置之馬達性 能及協調或在活動籠内的移動，P物質生物合成之向下調 整發生在回應用藥已知的減輕焦慮劑及抗憂鬱劑(Brodine al, Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama et al., 及以· 739:70-78 (1996))，·類似地，中樞用藥NKi刺激 劑在天竺鼠誘發聲音回應可經由抗憂鬱劑例如丙咪α秦及氟 苯氧丙胺以及L-733,060之ΝΚ〗拮抗劑抑制，這些研究提 供證據建議阻滯中樞ΝΚι受體可類似於抗憂鬱劑及減輕焦 慮劑之方式抑制生理壓力（Rupniak and Kramer，Trends Pharmacol· Sci. 20:1-12 (1999))，但是無現有藥劑之副作用。 π區吐 σ惡心及β區吐是癌症化學療法最苦惱的副作用之一，其 降低生活品質且可能造成病人延遲或拒絕有效的醫療藥劑 (Kris etal., J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 (1985)), 生、強度及模式是經由不同的因子決走，例如化學醫療劑、 給藥量及用藥途徑，通常早期或急性嘔吐是在用藥化學療 法後最初4小時開始，在4小時至1〇小時之間到達高峰， 且在12至24小時下降，在最”高-催吐性”化學藥劑觀察到 延遲性嘔吐(在24小時後發生且在化學療法後持績3_5 天)(第 4 及 5 級，根據 Hesketh a/., J_ C/z>z.〜⑺/. 15:103 (l%7))，在人類中，遠些，，高-催吐性”抗癌治療，包括順_ 1 1358298 Ιό，在>98%的癌症病人誘發急性嘔吐且在60-90%的癌症 病人誘發延遲性呕吐。 化學療法之動物模式例如順翻在白敏誘發n區吐(Rudd and Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor and Rudd，Cimcer. Swrv. 24:117-135 (1996))成功地預 測5-HT3受體拮抗劑之臨床功效，雖然此發現導致一個成 功的醫療，在癌症病人中用於處理化學療法-及輻射-誘發 的病,％，5 -HT3拮抗劑例如歐丹特(〇ndansetron)及格藍特 (granisetron)(有或無與氟美松相關）可有效控制急性嘔吐 (最初24小時)但是只能在不良的功效下降低延遲性嘔吐 (>24 小時）之發展(De Mulder ei α/., ▲ σ/Υ«如τΐίζ/
Medicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993))，雖然目前有這些最有效的處理用於預防急性及延 遲性嘔吐，仍然有50%的病人患有延遲性嘔吐及/或噁心 (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998))。 不同於5_HT3拮抗劑，NKn拮抗劑例如CP-99,994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993))及阿普瑞特(aprepitant)(也稱為 MK-869 或 L-754,030; Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer，7>训心尸/zamao?/. »Scz·. 20:1-12 (1999))現經證明可 在動物中同時抑制急性及延遲性之順鉑-誘發的e區吐(Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall et al., 39:652-663 (2000))，NK!拮抗劑也證明 可以在無伴發性醫療之人類中降低，延遲性，嘔吐(C〇 cquyt et al, Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001)； Navari et al, N. 公乙MW. 340:190-195 (1999))，當一起用藥氟美松及 5-HT3枯抗劑與ΝΚι枯抗劑(例如MK-869及CJ-11,974也 稱為伊羅特(Ezlopitant))經證明可在急性嘔吐之預防中產 生額外的效應（Campos eifl/., J· C//n. 〇«co/. 19:1759-1767 (2001); Hesketh 以 C7//Z.〜⑺/. 17:338.343 (1^9))。 中樞神經激肽NK^受體在嘔吐之調節中扮演主要的角 色，NK!拮抗劑對多種嘔吐性刺激具有活性(Wats〇n et al, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall et ah, Neuropharmacol 35:1121-1129 (1996); Megens etal, J. •母p. 302:696-709 (2002))，此化合物是建 議經由阻滯中枢NKt受體作用在孤束核，除了 NKi拮抗以 外，CNS穿透是這些化合物抗嘔吐活性之先決要求，羅比 臨胺(loperamide)在白鼬誘發的嘔吐可作為快速且可信賴 的檢視模式用於NKi拮抗劑之抗嘔吐活性，在建立的白鼬 模式中證明其在治療急性及延遲性順鉑-誘發的呕吐中的 醫療彳貝值之進一步s平估(Rudd ei β/.，价.*/.尸Aarmaci?/. 119:931-936(1994))，此模式研究順鉑後之，急性，與，延遲 性’唱吐並在其對5-HT3受體拮抗劑糖皮質激素之敏性 (Sam et al” Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001))及其他藥 理挑戰之項目中證實，除非同時成功地治療，急性，與，延遲 性’喉吐’似乎不可能有任何未來的抗嘔吐劑可發現臨床接 受性。 1358298 • 臟癌乃庙掛Η腺糌候群(IBS_) 内臟感覺係指起源自内臟(心臟、肺、胃腸道、肝膽道 及泌尿生殖道)之全部感覺訊息，且係傳導至中樞神經系統 而導致知覺認知，迷走神經對多結節神經結及主要交感神 經對脊神經後根神經結與背角中的二次神經元都是 作為最初的通道，内臟感覺訊息沿此傳輸至腦幹及體内_ 身體皮層，0臟痛可能是經由腫瘤進程(例如騰臟癌）、發 炎(例如膽囊炎、腹膜炎)、缺血及機械阻塞(例如尿道結石） 造成。 對於與有機障礙相關的内臟疼痛（尤其是内臟癌症)的 醫療處理之主要依靠仍然集中在鴉片劑。 表近的證據建議非有機内臟障礙例如應激性腸症候群 (IBS)、非心臟胸痛(NCCP)及慢性骨盆疼痛是起源自，，内臟 痛覺過敏症”之狀態，後者是定義成一種情形其中生理、非 疼痛的内臟刺激(例如消化道膨脹）因為降低疼痛的閾值而
導致疼痛之知覺認知，内臟痛覺職症可以反映在内臟感 覺通道_神經元突觸之極化之的永久發炎後再 設定之狀態，最_發炎可能發生在束梢(例如錢性胃炎) 或在内臟感覺資訊整合之部位(背觸角之神經發炎)，处及 降蝴素基_ _肽(CGRP)贿明在神經發炎中 發炎前神經肽。 内臟痛覺過敏症目前視為針對治療發生在15至25% 西方人π之功能性腸疾的藥胸發之主要制之一 醫護成本、處方成本及?構成龐大的社會經濟問題，目前 的治療選擇包括例如抗-痙攣劑(IBS及NCCP)、促竭動劑 (例如便秘_IBS之弟加落(degasor〇(i))、緩瀉劑(便秘_IBS)、 及羅普酿胺(l〇peramide)(痢疾-IBS)，沒有一種這些方式經 •明非常有效，尤其是治療疼痛，低劑量的三環抗憂鬱劑 及SSRls在主要是疼痛的中用於治療内臟痛覺過敏症， 但是兩種化合物都視為作用在結腸通過，在此領域之持續 研究已經鑑定多種分子標的物其可在内臟痛覺過敏症中作 為藥劑發展，這些包括NK受體、CGRP受體、5·ΗΤ3受體、 胺酸鹽受體、及/C類鴻片受體，理想地，一種”内臟止痛 性化合物”必須阻止升高的感覺從内臟傳送至CNS而不 會影響GI道關於推進動活性、吸收及分泌之正常生理體内 平衡，有強力的證據連接速激肽與内臟造成傷害的訊號傳 導’關於NKU NK：2及NK：3受體在内臟疼痛及内臟痛覺過 敏症的角色之多個臨床前刊物指出ΝΚκ NK2及NK3受體 在不同發炎過敏症鼠類模式之間的矛盾，最近，Kamp et al.， J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 105-113 (2001)建議組合的神 經激肽受體拮抗劑可以比選擇性的神經激肽受體拮抗劑更 有活性，P物質及NKU NK2及NK3受體在臨床疼痛狀態 中增加，包括内臟疼痛狀態(Lee etal., Gastroenterol. 118: A846 (2000))，最近NKi受體拮抗劑在人類疼痛試驗中作 為止痛劑的失敗(Goldstein et al., Clin. Pharm. Ther. 67:419-426 (2000))，可能需要拮抗劑之組合才有明顯的臨 床效應，NK3受體拮抗劑是抗-痛覺過敏劑(julia et al.， Gastroenterol. 116:1124-1131 (1999)); J. Pharmcol. Exp.
Ther· 299:105-113 (2001))，最近，在脊柱中牽涉 NKi 及 NK3 受體而不是NK：2受體，證明内臟痛覺過敏症是經由造成傷 痛及不是造成傷痛的輸入仲介(Gaudreau & Ploudre，
Neurosci. Lett. 351:59-62 (2003))，結合 NKwd 拮抗活性可 因此代表有價值的醫療劑用於研發新穎的治療用於内臟痛 覺過敏症。 經發表對於NK!受體在内臟疼痛中的角色之合理數量 臨床前論文，使用NK!受體敲昏的小白鼠及1^1^拮抗劑在 動物模式中，不同的群組證明1^1^受體在痛覺過敏及内臟 疼痛中扮演的重要角色，NIQ受體及P物質之分布有利於 在内臟而不是在軀體疼痛之主要角色，實際上超過80%之 内臟主要輸入含P物質但是只有25%皮膚輸入，NK!受體 也牽涉胃腸場動(Tonini ei a/.，Gfl价oew/eri?/. 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 298:559-564 (2001))，因為其在胃腸螺動及疼痛感受之雙重角色，NKq 抬'抗劑被視為可在IBS病人中改善症狀。 尿失禁 強烈的尿失禁是經由泌尿的膀胱或逼肌反射亢進(“應 激性膀胱”)造成，此反射亢進是與膀胱感覺輸入C-纖維投 射至脊柱相關，C -纖維高興奮性之起源是多重因子但發生 在例如胯胱感染及膀胱壁之慢性膨脹(例如良性前列腺肥 大、BPH)之後，因此，治療必須針對降低神經元高興奮性， 對於用抗膽鹼能藥劑之傳統治療難治的逼肌反射亢進，内 臟内灌輸香草甙類(vanilloids)(例如番椒素)導致長期有利 13^8298 • #效應’類似於動物研究，香草武!貞之效應是經由神經毒 ,&效應作用在感覺神經末端而仲介，在人類膀胱中， 次内 神:工3驅動逼肌反射宄進之速激肽，牽涉此效應之 NK，體疋末梢NK2受體及較低程度之NK1受體，後者宣 稱在脊柱扮演膀胱反射完進之角色，因此，中樞作用的 ΝΚγ末梢糊的服2拮抗劑較㈣於治療逼肌反射究進， '的疋，ΝΚ2受體之活化作用增加在sert〇ii細胞之芳 -籲*酶/紐，NKd體拮抗劑在小鼠巾降低血清睪酮值，且 此在BPH中可能有醫療重要性。 背景先前枯 含1-六氫吡啶-4-基-六氫吡畊基的化合物經Janssen Pharmaceutica N.v 在 1997 年 5 月 9 日公告在 w〇 97/16440-A1作為P物質拮抗劑使用，Gdx〇 Gr〇up ud在 2002年4月25日於W0 02/32867揭示其特殊優點作為神 經激肽拮抗劑（更確定地說是揭示4-六氫対小基_六氫吼 φ 疋_1-缓&酿胺衍生物），JanssenPharmaceuticaN.V.在 2001 年5月3曰公告在貨〇〇1/3〇348_八1作為p物質拮抗劑用 於影響晝夜計時系統，且HoffmamHU R〇che AG在2()()2 年8月15日公告在w〇 〇2/〇62784_A1作為神經激肽4拮 抗劑使用。 本發明化合物與先前技藝化合物之差異是在氦 畊基/咪唑啶基部份之取代，以及其作為有醫療價值的有 效口服及中樞活性神經激肽拮抗劑之改良的能力，尤其是 用於治療及/或預防精神分裂症、嘔吐、焦慮及憂鬱、應， 激性腸徵候群(IBS)、晝夜節律紊亂、子癇前期、疼痛感 受、疼痛尤其是内臟及神經變性痛、胰腺炎、神經性發炎、 氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及排尿障礙例如尿失禁。 【發明内容】 本發明係關於根據通式⑴之新穎4-烷基-及4-烷醯基-六氫吡啶衍生物
其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式、 其N-氧化物形式及其前驅藥，其中： η是等於〇、1或2之整數； m是1等於1或2之整數，條件是如果爪是），則η*ι; 各^彼此獨立地是選自包括Arl、ArL烷基及二(Arl)_烷基; R是選自包括氫、羥基及烷氧基； Z是二價基-(CH2)r_，其中Γ是等於1、2、3、4或5之整數 4且其中一個-CHr基視需要經>C=0基取代；或 R4及Z—起形成三價基=CH_(CH2)ri_，其中r是等於2、3、 4或5之整數且其中一個-CH2·基視需要經>c=〇基取 代； P是等於1或2之整數； Q是Ο或NR3 ; X是共價鍵或式-0-、-S-或-NR3-之二價基； ⑧ \ V? 1358298 各r3彼此獨立地是選自包括氫或烷基； R2是烧基、Ar2、Ar2-烷基、Het1或Het1-烷基； q是等於0或1之整數； j是等於0、1或2之整數； k是等於〇、1或2之整數； Y疋共價鍵或式〉C(=〇)或-S02-之二價基； 各Alk彼此獨立地代表共價鍵；含從1至6個碳原子之二· 價直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基；或含從3至6個碳 原子之環狀飽和或不飽和烴基；各基視需要在一或多個· 碳原子上經一或多個烷基、苯基、鹵基、氰基、羥基、 甲醯基及胺基取代； L是選自包括氫、烷基、烷氧基、Αγ3_氧基、烷酯基單_ 及二(烷基)胺基、單-及二(Ar3)胺基'單-及二(烷酯基） 胺基、Ar3、Ar3-幾基、Het2及Het2-羰基；
Ar疋視茜要經1、2或3個各獨立地選自包括鹵基、炫基、 氰基、胺基羰基及烧氧基之取代基取代之苯基；
Ar2是視需要經1、2或3個各獨立地選自包括鹵基、硝基、 胺基、單-及二(院基)胺基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、 缓基、烧醋基、胺基羰基及單-及二(烷基)胺基羰基之取 代基取代之萘基或苯基；
Ar疋視需要經1、2或3個各獨立地選自包括烧氧基、院 基、鹵基、羥基、吡啶基、嗎福啉基吡咯啶基、咪唑 並[l，2-a]吡啶基、嗎福咁基羰基、吡咯啶基羰基胺基 及氰基之取代基取代之萘基或苯基； 、Ί
Het是單環雜環基選自包括吡咯基、吡唑基咪唑基、吱 喃基、噻嗯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基噻二唑 基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基及嗒B井基； 或一環雜環基選自包括喳啡基、喳噚啉基、吲哚基、笨 並咪唾基'苯並哼唑基、苯並異噚唑基、苯並噻唑基、 苯並異嗟唾基、苯並呋喃基及苯並噻嗯基；各雜環基可 視需要在任何原子上經一或多個選自包括鹵基及烷基 之基取代；-
Het2是單環雜環基選自包括吡咯啶基、二哼茂基、咪唑啶 基'吼唾啶基、六氫吡啶基、嗎福咁基、二噻烷基' 硫嗎福啉基、六氫吡畊基、咪唑啶基、四氫呋喃基、 2H-吼咯基、吡咯唯基、咪唑咁基、吡唑咁基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基' 三唑基、呋喃基、噻嗯基、畤唑基、 異呤唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、 吡0井基、嗒畊基及三畊基； 或二環雜環基選自包括苯並六氫吡咬基、喳啉基、喳哼 0林基、朵基、異p引β朵基、u克埽基、苯並坐基、^米峻 並[l，2-a]吡啶基、苯並呤唑基、苯並異呤唑基、苯並噻 吐基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基及苯並噻嗯基；各雜 環基可視需要在任何原子上經一或多個選自包括Ari、 Ar1烷基、函基、羥基、烷基、六氫吡啶基、吡咯基、 噻嗯基、酮基、烷氧基、烷氧基烷基及烷酯基之基取代； 且 烧基是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和的烴基或含 從3至6個碳原子之環狀飽和的烴基；視需要在一或 多個碳原子上經-或多個選自包括笨基、鹵基、氮基、 酮基、羥基、曱醯基及胺基之基取代。 更確定地說，本發明係關於根據通式①之化合物，其 藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式及其前驅藥其中Ri是Afl曱基且連接至 2-位置或R是Αι:1錢接至3·位置例如根據通式⑴化合 物=任-個下式，其中m An是等於丨且^是未經取代 之笨基，較宜Ar1是未經取代之苯基且Afl甲基是未經取代 之千基。
#更確定地說，本發明係關於根據通式①之化合物其 藥學上可接受的酸或驗加賴，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式.及其前驅藥，其中r2_x_c卜部份是3,5-—-(二氟曱基)苯基幾基。 4風更確定地說，本發明係關於根據通式⑴之化合物，其 藥學上可接受的酸或驗加成鹽其立體化學異構物形式， 其1^氧化物形式及其前驅藥，其中m及n都等於1。、 更確定地說，本發明係關於根據通式⑴之化合物其 1358298 藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式及其前驅藥，其中Z是選自包括-CH2-、 «、-CH2CH2-及-CH2C(=0)或其中z及R4 —起形成三 價基=CH-C(=0)-。 更確定地說，本發明係關於根據通式⑴之化合物，其 藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式及其前驅藥，其中R4是選自包括氫、羥 基及甲氧基。 更確定地說，本發明係關於根據通式⑴之化合物，其 藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式及其前驅藥，其中p是等於1。 更確定地說，本發明係關於根據通式⑴之化合物，其 藥學上可接受的酸或驗加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式及其前驅藥，其中j是等於1且]<：是等於 0或1 〇 更確定地說，本發明係關於根據通式⑴之化合物，其 藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化物形式及其前驅藥，其中Aik是一個共價鍵、 -CH2-、CH(CH3)-、-CH(苯基)-、_CH2CH(笨基)_或 -CH2CH=CH-。 更確定地說，本發明係關於根據通式(1)之化合物，其 藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式， 其N-氧化細戌及其前驅藥，其巾L是選自包括氫、烧基、 院氧基、Ar3-氧基、單·及二(Ar3)胺基、心3、伽2及此2_ yo (s) 1358298 ik基，且Ar3及Het2是如式⑴之定義。 更確定地說，本發明係關於根據通式 藥學上可接受的酸或驗加成鹽，其 =化合物’其 # XT 匕學異構物形式， m是等於1之整數； R1是Ar1-烧基；
其N-氧化物形式及其前驅藥，其中： η是等於1之整數； R4是選自包括氫、羥基或烷氧基； Ζ疋二價基_(CH2)r-，其中Γ是1或2且复办 4需要經>0(3基取代；或 4i_ch2_基視 R4及Z —起形成三價基=CH_(CH2)r丨_，其中r是2且豆 一個-CIV基視需要經>〇〇基取代； 疋 Ρ是等於1之整數； Q是0 ; X是共價鍵； R2 是 Ar2 ; q是等於0之整數； j是等於1之整數；
I k是等於〇或1之整數； y是共價鍵或式>c(=〇)或-so2-之二價基； 各Alk彼此獨立地代表共價鍵；含從1至6個碳原子之二 4貝直鍵或支鍵、餘和或不飽和煙基； 需要 或 多個碳原子上經苯基取代； L是選自包括氫、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、單-及二(Ar3) y\ 1358298 胺基、Ar3及Het2 ;
Ar1是苯基「
Ar2是視需要經2個统基取代基取代之苯基；
Ar3是視需要經1、2或3個各獨立地選自包括烷氧基、烷 基、齒基及羥基之取代基取代之苯基；
Het2是單環雜環基選自包括四氫呋喃基、吡咯基、咪唑基 比坐基、吱喃基、喧嗯基、異π等唾基、嗔二唾基、。比 啶基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊基；或二環雜環基選自 包括林基、Ρ引π朵基、咬烯基及苯並_嗤基；各雜環 基可視需要在任何原子上經一或多個選自包括Arl、鹵 基、烷基及酮基之基取代；且 炫基疋含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和的烴基或含 從3至6個碳原子之環狀飽和的烴基。 在ΐ申請書之架構中，烧基是定義成含從1至6個碳 =子之單j貝直鏈或支鍵飽和的煙基，例如甲基、乙基、丙 ::吾：基、、1_甲基丙基、二甲基乙基、戊基、己基；烷 ΓιΪΪ義成纽儿至6個碳原子之單價環狀飽和的煙基， ，丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基及環己基，烷 二之，義也包括在—或多個碳原子上經—或多個苯基、_ 1亂基、喊、魄、曱麟及胺絲代之錄，例如 Ϊί燒基，尤其是經基甲基及經基乙基及多齒基烧基，尤 其X二氟甲基及三氟甲基。 在此申:書之架構中，i基是指氟、氯、漠及蛾。 在此申明書之架構巾，，’根據本發明之化合物’，是指根 1358298 據通式⑴德合物，賤紅可接 成
立體化學異構物形式，氧化物形式及其前驅其 a在此申明書之架構中，尤其是在式(lkAika_YAikb =，當該部份之二❹個連續元素代表—個共價鍵時， 偏曰-b個單共價鍵：例如當他及γ 一起代表一個共價鍵 且Aik是CH2,則他不他部份代表偶，類似地， 如果Aik、Y及Alkb各代表一個共價鍵且匕代表η則 Alka-Y-Alkb 部份代表-Η。 ’、
藥學上可接受的鹽類是定義成包括根據式(1)之化合物 可以形成之醫療活性無毒的酸加成鹽形式，該鹽類可得自 將根據式(I)化合物之驗形式用適當的酸處理，例如無機酸 例如氫鹵酸，特別是氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸； 有機酸例如醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、 丙一酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、.檸 檬酸、甲磺睃、乙磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、環己胺基 ^酸、水揚酸、對-胺基水揚酸及巴莫酸。 含酸性質子之根據式(I)之化合物也可經由用適當的有 機及無機鹼處理而轉化成其醫療活性無毒的金屬或胺加成 鹽形式，適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金 屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂及鈣鹽，含有機鹼的鹽例如 己二爷胺、N-曱基-D-還原葡糖胺、海巴胺(hybramine)鹽及 胺基酸例如精胺酸及賴胺酸之鹽。 相反地，該鹽類形式可經由用適當的鹼或酸處理而轉 化成自由態形式。. 在此申請書之架構中使用的名詞加成鹽也包括根據式 ⑴之化合物及其鹽類可以形成的溶劑化物，此溶劑化物是 例如水合物及醇鹽。 根據式(I)之化合物之N-氧化物形式係指包括彼等式⑴ 化合物其中一或多個氮原子氧化成所謂的N-氧化物，特別 是彼等N-氧化物其中一或多個三級氮(例如六氫吡畊基或 六氫吡啶基)是]^氧化，此N-氧化物可經由從事此藝者不 須任何發明技藝輕易地獲得且其明顯地是根據式①之化合 物之替代物，因為這些化合物是代謝物，其係經人體攝取 後經由氧化形成，普遍已知氧化作用通常是牽涉藥劑代謝 之第一個步驟(Tqxtbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, 70-75 頁），而且普遍已知 化合物之代謝物形式也可代替化合物本身用藥至人體而有 相同的效應。 根據本發明之化合物含有至少兩個可以氧化的氮(三 級胺部份），因此非常可能在人類代謝中形成N—氧化物。 根據此項技藝中用於轉化三價氮成為其N—氧化物形 式之已知方法，可以將式(I)化合物轉化成對應的N氧化物 形式，該N-氧化反應通常可經由使式⑴之起始物質與適當 的有機及無機騎化物反應而進行，適#的無機過氧化物 包括例如過氧化氫、驗金屬或驗土金屬過氧化物例如過氧 化納、過氧化斜·，適當的有機過氧化物可包括過氧酸例如 苯過氧酸或錄取代之苯過氧酸例如3氯笨過氧酸、過氧 烧酸例如過氧醋酸、絲過氧化氫例如第三丁基過氧化氮， 合適的溶劑是例如水、低碳烷醇例如乙醇等，烴類例如甲 苯，酮類例如2-丁酮，齒化烴類例如二氯甲烷及這些溶劑 之混合物。 名詞”立體化學異構物形式”在本文使用時定義式⑴化 合物可以有的全部可能的異構物形式，除非另外提到或指 明，彳b合物之化學命名代表全部可能的立體化學異構物形 式之混合物，該混合物包括基本分子結構之全部非對掌異 構物及對掌異構物，更確定地說，立體中心可以有尺_或3_ 組態；在二價環狀(部份)飽和基之取代基可以有順·或反_ 組態，含雙鍵之化合物在該雙鍵可以有E或立體化學 式(I)化合物之立體化學異構物形式明顯地是包括在本^明 之範圍内。 " 根據C A S命名協約，當已知絕對組態之兩個立體中心 存在於一個分子時，將R或S標記命名（根據 Cahn-Ingold-Prelog順序規則）至最低·編號的對掌中心也就 是參考令心，R*及S*各代表未測定絕對組態之光學純度立 體中心’如果使用” m'·在最小環數的環系統：， ，不，稱碳原子上的最高優先取代基之位置，永遠是環系 肩^疋的，均面之α”位置，在環系統中在其他不對稱碳 ^上的最高優先取代基之位置(在根據式(1)之化合物 如目對於在參考料上的最高優絲代基之位置， 在产^在環系統決定的平均面之同侧是稱為”α，，，如果是 &系統決定的平均面之另—側則是Τ。 康式(I)之化合物及部份中間化合物在其結構中含至 少兩個立體47心。 本發明也包括根據本發明的藥理活性化合物之衍生化 合物(通常稱為”前驅藥”)，其係在活體内分解而得到根據本 發明之化合物，前驅藥通常(但不是永遠)在標的受體中的 藥性低於分解其之化合物，當所要的化合物之化學或物理 性質使其用藥困難或無效率時，前驅藥特別有用，例如所 要的化合物可能溶解度不佳，可能不容易穿透黏膜上皮， 或可能有不.欲的短血漿半衰期，前驅藥之進一步討論可見 於 Stella，V. J. w a/.，“Prodrugs”，Drwg 办攸卿， 1985, pp. 112-176 及 1985,29, ρρ· 455-473。 根據本發明的藥理活性化合物之前驅藥形式通常是含 酸基經酯化或醯胺化之根據式⑴之化合物，其藥學上可接 受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式及其1^_氧化物 形式，此酯化酸基包括式_COORx之基，其中Rx是c16燒 基、苯基或苄基或其中一個下列某：
醯胺化的基包括式-CONRyRz之基，其中RY是H、Cl6 烷基、苯基或苄基且Rz是-0H、H、CV6烷基、苯基或苄基， 含胺基之根據本發明的化合物可用酮或醛例如曱醛衍生而 形成Mannich鹼，此鹼在水溶液中可用第一級動力學水解。 在下文敘述的方法中製備之式⑴化合物可以合成為對 掌異構物之外消旋混合物形式，其可根據此項技藝中已知 的解離方法將其彼此分離，式⑴之外消旋性化合物可經由 與合適的對掌㈣反編轉化賴應 式，隨後經由例如選擇性或逐步結晶將該4掌!= 形式分離並經由其釋出财異構物分 =掌異構性形式之替代方法是使用對掌性固相 析法，該純的立體化學異構物形式也可衍生自適 ^ ==的純學異構物形式，條件是該反應= 體專&進彳了，如果#要特定的立體異構物時，較斤 合物是經由立料-性的製備方法合成這二 用對掌異構性純的起始物質。 —忐適且使 本發明化合物是速激肽仲介的效應之有效的抑制劑， 特別是經由受體仲介的效應，且可因此描^為 速激肽拮抗劑，尤其是作為Ρ物質拮抗劑，且可在試管内 經由拮抗ρ物質誘發的豬冠狀動脈舒張證明，本發明化合 物對於人類、天竺鼠及小沙鼠速激肽受體之結合親和力也 可在試管内在使用3Η-ρ物質作為放射性配體之受體結合 測试法令測定，本發明化合物在活體内也顯示ρ物質拮抗 /舌性，且可經由例如在天竺鼠中拮抗ρ物質誘發的血漿外 渗或在白鼬中拮抗藥劑誘發的嘔吐證明(Wats〇n e J. Pharmacol· 115:84-94 (1995)) 〇 鑑於其經由阻滯速激肽受體且尤其是經由阻滯NKi及 受體而拮抗速激肽作用之能力，根據本發明之化合物 可作為藥劑使用，特別是在預防及醫療處理速激肽仲介之 情形，尤其是根據本發明之化合物可作為口服活性、用的 穿透藥劑使用，供預防及治療速激肽仲介的情形。 更確定地說，經發現部份化合物顯示混合的1^1^/1^1^ 拮抗活性，且可從實驗部份看出。 本發明因此係關於根據通式(J)之化合物，其藥學上可 接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式，，其N_氧化 物形式及其前驅藥作為藥劑使用。 本發明也關於根據通式⑴之化合物，其藥學上可接受 的酸或驗加成鹽，其立體化學異構物形式，其N•氧化物形 式及其前轉製造_驗包括·預喊醫療或兩者之處理 速激肽仲介的情形之用途。 根據本發明之化合物可用於處理CNS障礙，特別是憂 營症^焦慮障礙、壓力相關的障礙、睡眠障礙、辨識障礙、 人格，礙、精神分裂性障礙、飲食障礙、神經變性疾病、 上瘾障礙、情緒障礙、性功能障礙、疼痛及其他CNS-相關 的情形；發炎；過敏性障礙；喔吐；胃腸障礙，尤其是應 激性腸徵候群(IBS);皮膚障礙；血管痙攀疾病；纖維化 及膠原疾病；與免疫增加或抑制相關的障礙及風濕性疾病 與體重控制。 ’、體地根據本發明之化合物可用於治療或預防憂 ’正包括但不限於主要的憂鬱轉礙包括雙祕憂營症； t無精神病特徵、緊張型精神分難特徵、憂t質特徵、 2開始的非典賴徵及在復發性發作_有或無季節模 式的早—缝複性轉錄症。包括衫詞，，主㈣憂鬱性 障礙之其他情轉礙包括早期或晚細始且有或無非典 1358298 变特徵的心情域障礙、雙相性i情感障礙、雙相性π情 感障礙、循環情感性精神障礙、復發性短暫憂鬱障礙、混 合的情感障礙、神經性憂鬱症、創傷後.的應轉礙及社交 恐懼症；早期或末期開始且有憂鬱情緒之阿爾茲海默氏症 蜜癡呆、有憂鬱情緒的血管障礙癡呆；物質誘發的情緒障 礙例如經由酒精、安非他命、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、 鴉片、鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮劑及其他物質引起的&緒 障礙；憂鬱型分裂舰性精神障礙；及有錄情緒之調整 障礙，主要的憂鬱症障礙也可能從一般的健康情形引發， 包括但不限於心肌梗塞、糖尿病或墮胎等。 X， 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防焦
盧盈盤，包括但不限於恐慌發作；廣場恐怖；無廣場恐J 症之恐慌障礙；無恐慌障礙歷史之廣場恐怖症；特定的恐 懼症，社父恐懼症；強迫觀念與強迫行為的障礙；創傷後 的應激障礙；急性應激障礙；一般化的焦慮症；由於一般 健康情形之焦慮症；物質引發的焦慮症及無特別指定之焦 慮症。 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防與 ^鬱及/或焦慮症有關的屋邀相關障礙,包括但不限於急性 應激反應；調整障礙例如短暫憂鬱性反應、長期憂鬱性反 應、混合的焦慮及憂鬱性反應、顯著干擾其他情緒之適應 失調、顯著干擾行為之適應失調、混合干擾情緒及行為之 適應失調、有其他特定顯著症狀之適應失調；及對 力之其他反應。 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防睡 坚Am，包括但不限於睡眠異常及/或異常睡眠行為之主I 睡眠障礙；失眠症；睡眠呼吸暫停；發作性睡眠；晝夜節 律障礙；與其他心智障礙相關的睡眠障礙；因為一般健^ 情形之睡眠障礙；及物質引發的睡眠障礙。 又' =具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防a
Mftrn，包括但不限於癡呆症；健忘症及無特別指定之辨 識障，，尤其是退化性障礙、損傷、創傷、感染、血管障 礙、毒素、缺氧、維他命缺乏或内分泌障礙弓丨起之癡呆症； 早期或末期開始且有憂鬱情緒之阿爾茲海默氏症型癡呆； aids-相_之癡呆或_或硫胺缺乏、料軸療腦炎 及其他邊緣腦炎造成的兩侧顳葉傷害、缺氧/低血糖/嚴重驚 厥及手術後之神經元損失、退化障礙、血管障礙或室冚 周圍的病理之其他原目造成之絲症。*且，根據本發明
之化σ物也可在無辨識及/或記憶缺陷之健康人辦 憶及/或辨識。 S 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療 包括但不限於偏執妄想的人格障礙；.精神分裂^ 人格障礙；精神分裂型人格障礙；孤僻的人格障礙； 型人格障礙；表演型人格障礙；自戀型人格障礙；迴避性 ^格障礙；依賴性人格障礙；強迫觀念触迫行為的人格 P 早礙及無特別指定之人格障礙。 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防多 種原因造成的全羞1感性精包括狂躁型、憂鬱型、 . 混合型之分裂情感性精神障礙；偏執妄想、錯敗緊張 . ^分化及__神分裂症之分裂制性精神障礙;精神 分裂症樣的障礙；妄想性精神障礙；短暫的精神病障礙. 感應性精神病障礙；物質引舞的精神病障礙及無特別指定 <精神病障礙。 ▲具體地說，根據本發明之化令杨可用於治療或預防篮 ，包括但不限於神祕厭食；.非典型的神雜厭食 鲁神經性暴食症；非典型的神經性暴食症；與其他心裡干擾 相關的過度飲食；與其他心裡干擾相關的嗯吐及沒有指定 的飲食障礙。 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防 缝避包括但不限於阿爾兹海默氏症、漢丁頓氏舞 蹈病、〇·她fdd-Jacob症、Pick氏症、雌鞘障礙例如多 發性硬化及ALS、其他神經變性病及神經痛、多發性硬化、 肌萎縮性側索硬化、中風及頭創傷。 、 八體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防上 零魅包触不限神或無生理絲之㈣依賴或濫用 特別疋其中物質是酒精、安非他命類似安非他命的物質、 咖啡因、大麻、古柯驗、迷幻藥、吸入劑、尼古丁鸦片（例 如大麻、海洛因及嗎啡)、苯環己0底唆、類似苯環己唆咬的 化口物、鎮靜劑-催眠藥、苯並二氮雜革類及/或其他物質， 特別疋用於處理戒除上述物質及崎戒除妄想。 八體地說’根據本發明之化合物可用於治療或預防盘 特別是經由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古 1.358298 3、吸入劑、尼古丁、鵪片、苯環己规鎮 且^樂、抗焦慮劑及其他物質⑽的情緒障礙 劝〒f 根據本發明之化合物可用於治療或預睡 括但不限於性舞礙、性勃祕礙'性“ ='=痛障礙、因為—般健康情形之性功能障礙、物 質I發雜X力鱗礙及域職定之性功能障礙。 =地說’根據本發明之化合物可用於治療或預防痊 不限於鑛性疼侧如手術後疼痛；創傷性撕 脫疼痛例如臂叢；慢性疼細如， 濕性或銀屑病性關節炎；神經病性痛例如帶狀録後神經 又神_、節段性或關神經痛、纖維肌痛、灼痛、 末梢神經㈣、.糖尿病性神經錢、化學療法誘發的神經 病變、AIDS相關的神經病變、枕骨神經痛、膝狀節神經痛、 舌咽神經痛、交感反射性營養不良及幻肢痛；不同形式的 頭痛例如偏顧、紐或慢性緊張職、顳下頜痛、上領 竇，及叢集性頭痛；牙痛；癌症痛；内臟痛；胃腸痛；神 、，至又壓f生痛’麵傷害痛；經痛；月經痛；腦膜炎；蛛網 膜炎；肌肉骨路痛；下背痛例如脊狹窄、脫盤、坐骨、咽 峽火、關痛強硬性脊椎炎；痛風；灼傷；瘢痕痛；癢；及 丘腦痛例如t風後的丘腦痛。 具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防下 列其他g_NS-相關的: *能運動、不能運動-僵硬徵候 群、運動困難及藥物誘發的巴金森氏症、Gillesdela Tou纖徵候群及其症狀、震顫、舞蹈病、肌陣攀、減 1358298 及組織張力障礙、注意力缺乏/活動過度障礙(ADHD)、巴 金森氏症、藥物誘發的巴金森氏症、腦炎後的巴金森氏症、 持續核上性痲痹、多重系統萎縮皮質基底變性、巴金森 氏症-ALS癡呆徵候群及基底神經節鈣化、在癡呆及低智能 中的行為紊亂及品行障礙，包括多動及焦慮不安、錐體外 移動障礙、Down氏徵候群及不能靜坐。
火具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防登 尤包括但不限於在氣喘、感f、慢性支氣管炎及類風濕 性關節炎之發炎在胃腸道之發炎情_如但不限於 Crohn氏症、大腸潰瘍、發炎性腸疾及非類固醇消炎藥誘 發的傷害；皮膚之發炎情形例如疱疹及濕疹；膀脱之發炎 情形例如膀跣炎及急迫尿失禁；及眼睛與牙齒發炎。 ^具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防遥 觀麵，包括但祕於皮叙職輯_如但不限於 風療，及氣道之過敏性障礙例如但不限於鼻炎。 具體地.說，根據本發明之化合物可用於治療或預防嘔 生’例如噪心、反胃及呕吐，包括但不限於急性呕吐延 ，性呕吐及職性偏；藥物誘發㈣吐，例如癌症化學 如絲鋪例如環磷_、卡氮芥、錢芬及苯丁 毒性抗生素例如更生黴素、阿黴素、絲裂黴 及博禮素，長春花贗驗例如鬼自乙叉（、長春花驗 爷月ft及其他藥物例如_、達卡巴啳、鹽酸甲基 ，及其組合；糾佩；放雜醫療例如在 療，毒藥；毒素例如代謝障礙或感染例如胃炎造 毒素或在細菌或病毒胃腸感染期間釋放的毒素；前停 頭暈及Meniere氏症；手術後晕； 产 广，降低的月腸蠕動；内臟痛例如心肌梗塞或腹膜 二、.頭痛；增加的顱内壓力；降低的顱内壓力(例如高 ;正’類鸦片止痛劑例如嗎胃食管迴流症；酸性消 =不良；食物或飲料吃喝過度；胃酸；酸胃；反胃；.胃灼 如，作性月灼熱、夜間性胃灼熱及食物誘發的胃灼 ”、、’及消化不良。 β具體地說，根據本發明之化合物可用於治療或預防复 歷麵·，&括但祕㈣紐腸觀群(IBS)、皮膚障礙例 =牛皮癖'瘙癢及晒傷；如咽峽炎、血 „AReynaud氏症、腦缺血例如蛛網膜下腔出血後 的月，血γ錄，及g原病例如硬皮病及嗜伊紅金球 性筋膜炎；與免疫增強或抑制相關的疾病例如全身性狼瘡 及m疾症例如纖維織炎；咳漱；及體重控制钇括月巴 胖。 — 最具體地說，根據本發明之化合物可製造藥劑用於治 療及/或預防麟分裂症κ減及憂鬱、應激性腸徵 候群(IBS)、晝夜節律紊亂、子癇前期、疼痛感受、疼痛尤 其是内臟及神經變性痛、胰腺炎、神經性發炎、氣喘、慢 性阻塞性肺病(COPD)及排尿障礙例如尿失禁。 、 本發明也關於治療及/或預防速激肽仲介的疾病之方 法’具體地說是將有效量根據本發明之化合物，特別是根 據式⑴之化合物，其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立 1358298 異難形式及㈣·氧化_式，㈣至對此用藥有 用於治療及/或預防精神分裂症、紙焦慮、 ^咸應激性腸徵候群卿)、晝夜節律紊亂、子癇前期、 痛尤料⑽及神經變性痛、胰腺炎、神經 氣喘、慢性阻塞性肺病(c〇PD)及排尿障礙例如尿 載劑關於—種賴組成物，其含藥學上可接受的 =，Γΐ活性成份之*效醫㈣根據本發明之化合物， 式(1)之化合物，其藥學上可接受的酸或驗加成 -·"、立n化學異構物形纽其Ν_氧化物形式。 =據本發明之化合物’特別是根據式⑴之化合物，其 可接㈣酸級加成鹽，其讀化學異構物形式及 氧化物m其任何_群雜合可簡製成不 形式供用藥目的，可以舉例之合適組成 =於全身性用藥藥劑之全部組成物，製備本發明之醫^ 將作為活性成份之有效量特定化合物，視需要在加 ^的形式’錢學上可接受的載膽切混合，決定於所 ^用樂的製劑形式’該載劑可有多種不同的形式 ^且成物需要在單元給較料，合雜職口服錢-皮下、不祕道注射或吸人用藥，例如製備口服給藥形式 f組成物時，可以使用任何常用的製藥介質，在口服液體 衣劑例如懸浮液、漿劑、_、乳液及溶液之情形下可 如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸i膠 “及片劑之情形下，可以使用固體載劑例如殿粉、糖類、 ⑧ >5 而嶺土、稀释劑、潤滑劑、點著劑、分解劑等。因為盆用 藥之方便性，片劑及谬囊劑代表最有利的口服給藥單元形 式，在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。對於不經腸道 的組成物，載劑通常包括無菌的水，至少大部分，雖然可 ^括其他成份例如促進溶解度，·可以製備注射溶液其 2載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶較鹽水與㈣糖溶液之 :合物’也可製備成注射懸浮液其中可以使用適當的液體 ，劑、懸浮劑等。也包括固體形式的_其在使用前轉化 f液體形式之_。在合適供皮下賴之組成物中，該載 $視需要含穿透促進劑及/或合適的澄化劑，視需要結合少 =比例任何本㈣合聽加劑，縣加齡皮膚上不會引 ^顯的傷害效應，該添加财促進㈣至皮膚及/或幫助 衣備所要的組成物’這她成物可在不同的方式下用藥 例如作為經皮貼布、作為點劑或作為軟膏。 ， 用別較宜^述㈣喊物崎鱗元給㈣形式供 俨给藥1 一致單元給藥量形式在本文使用時係 =^作鱗元給藥量之健分離的單元，各單元含預先 活性成份，其經計算與所需的醫藥載劑產生所要 才=應’此早疋給藥量形式之實例是片劑(包括刻痕或 =片^)、㈣劑、丸劑、粉劑包裝、糖米紙劑、栓劑、 /射浴液或懸洋液等，及其分離的多重份。 NK 為ίΪ本發明之化合物是有效的口服用藥ΝΚι及 有3。几劑’含該化合物之醫藥組成物供口服用藥最 1358298 合成 根據本發明之化合物通常可經由一系列的步驟製備 其各為從事此藝者已知。
式⑴之化合物可經由將式(II)之中間化合物，其中Ri R2、R4、X、Q、m、n、p及Z是如式⑴之定義用式(ΠΙ) 之Ν-經取代的六氫η比唆闕之還原性Ν-烧基化方便地製備， 其中R1、Aik、Y、L、j、k及q是如式(1)之定義，該還原 性N-烧基化可在反應-惰性溶劑例如二氣曱院、乙醇或甲 本或其混合物中，且在適當的還原劑例如侧氫化物例如侧 氫化鉀、.氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化物存在下進行， 如果使用硼氫化物作為還原劑使用，可以方便地使用複合
物形成劑例如揭示在J· 〇rg. Chem，199, 55, 2552-2554之異 丙酸鈦(IV)，使用該複合物形成劑時，也可能導致改良順/ 反比例且有利於反異構物，也可方便地使用氫氣作為還原 劑並結合適當的觸媒例如在碳上的纪或在碳上的鉑，如果 使用氫氣作為還原劑，適宜在反應混合物中加入脫水劑例 如第三丁醇鋁，為了預防在反應物及反應產物中不欲地進 一步氫化部份官能基，也適宜在反應混合物中加入合適的 .觸媒毒劑例如噻吩或喹啉-硫，攪拌及視需要提高溫度及/ 或壓力可促進反應速率。 R1 (R1)q Q 厂.(GH2>m / V-N \r2-U R2—X ^(CHaJnR4、 NH + 〇 -(CH2)p
-(CH3)j N一Alk-(cW
Y—Aik—L 0) (Π)
(HD 1358298 在此及下列製備中，反應產物可從反應混合物分離， 且如果需要可根據此項技藝中普遍已知的方法進一步純 化，例如萃取法、結晶法、碾製法及層析法。 特別有利的是根據上述反應圖示根據式⑴最終化合物 之製備其中Alk-Y-Alk-L-基是苄基，因而得到根據式⑴之 化合物其中Alk_Y_Alk_L_基是苄基，該最終化合物是藥理 活性且可使用例如氫氣作為還原劑並結合適當的觸媒例如 鲁在碳上的把或在碳上的鉑經由還原性氫化作用轉化成根據 本發明之最終化合物其中Aik-Y-Alk-L-基是氳，所得根據 本發明之最終化合物可經由此項技藝中已知的轉化方法例 如醒基化及烷基化，轉化成根據式⑴之其他化合物。 具體地說，製備式(Ia)之最終化合物可經由使式(丨，)之 最終化合物，其中R1、R2、R' X、q、m、n、p&z是 如式(I)之定義’與式(V)之醯基化合物反應，其中Aik及L 疋如式(I)之足義且w疋合適的釋離基例如鹵基例如氣或 Φ 溴’或磺醯氧基釋離基例如曱磺醯氧基或苯磺醯氧基，此 反應可在反應惰性溶劑例如氯化烴例如二氯曱烧或酮例如 曱基異丁基酮中，並在合適的鹼例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或 二乙胺存在下反應，搜拌可促進反應速率反應可方便地 在室溫及迴流溫·度之間進行β
R1 (Rl)q • σ) ο/) Μ 刊或者是，製備式(Ia)之最終化合物也可經由使式(Γ)之 ，終化合物，其中 R1、R2、R4、X、Q、Z、m、η、p 及 q &如式⑴之定義，與式(VI)之羧酸反應，其中Aik及L是 如式⑴之定義（鹼-催化的親核加成反應.)，此反應可在反應 U性溶劑例如氯化烴例如二氯曱烷、醇例如乙醇或酮例如 甲基異丁基酮中，並在合適的鹼例如碳酸鈉、碳酸氳鈉或 二乙胺存在下反應，攪拌可促進反應速率，反應可方便地 在室溫及迴流溫度之間進行。
(I，） (VI) (!a) 上述反應也可在相等情形下，用式(VI)之羧酸的羧酸酯進 行。 具體地說，製備式(Ib)之最終化合物可經由使式(Γ)之 最終化合物，其中R1、R2、R4、X、Q、Z、m、n、p及q 是如式⑴之定義，與式(VII)之酮基-化合物反應，其中Aik 及L是如式(I)之定義且其中W2是合適的釋離基例如鹵基 例如氯或溴，或磺醯氧基釋離基例如甲磺醯氧基或苯磺醯 氧基，此反應可在反應惰性溶劑例如氯化烴例如二氯甲烷， 醇例如乙醇，或酮例如甲基異丁基酮中，ii在合適的驗例 如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下反應，攪拌可促進反 應速率，反應可方便地在室溫及迴流溫度之間進行。 1358298
(ϊ·) (VH) (I15) 製備式(Ic)之化合物可經由使式(I，)之最終化合物，其 1 2 4 中R、R、R、X、Q、Z、m、η、p及q是如式⑴之定義， 與式(VIII)化合物之還原性胺化/烧基化，其中Aik及L是 如式(I)之疋義且w疋合適的釋離基例如鹵基例如氣或漠， 或磺醯氧基釋離基例如甲磺醯氧基或苯磺醯氧基，此反應 可在反應惰性溶劑例如氯化烴例如二氯甲烧，醇例如乙醇， 或_例如甲基異丁基酮中，並在合適的鹼例如碳酸納、碳 酸氫鈉或三乙胺存在下反應，攪拌可促進反應速率，反應 可方便地在室溫及迴流溫度之間進行。
起始物質及部份中間物是已知的化合物且有商業化供 應或可根據此項技藝中普遍已知的方法製備，中間物之製 備尤其是揭示在JanssenPharmaceuticaN.V.在1997年5月 9日公告的W0 97/16440-A1之實驗部份，其併於本文供參 考，以及在WO97/16440-A1提到的其他出版品，例如、多 (s) 4° 1358298 EP-0,532,456_A。 根據本發明之化合物可以根據此項技藝中已知的轉化 • · 反應彼此轉化，例如下文之說明。 更碡定地說，式(XIII)化合物其中A是芳基或雜芳基， K可以是任何基，較宜是下文定義之基，Het是不飽^ 的雜芳基且r是從1至等於在芳基或雜芳基A上可用.的碳 • 原子數之整數，例如苯基是5且吡咯基是4,可以得自新 ’型的Heck-反應其十式(XI)之化合物，其中K、八及『是如 式(XIII)之定義且Hal是函基，如此含活性或非活性的幽基 取代之芳基或鹵基取代的雜芳基，.更宜是單或多取代之淳^ 及/或碘芳基或-雜芳基與根據式(χπ)之不飽和的雜芳基在 觸媒量的Pd(OAc)2及1，3_雙二苯基膦基丙院存在下，在合 適的鹼較宜是Cs2C〇3或K(AcO)存在下，在反應惰性極性 =劑例如較宜是NMP、DMA、DMF等及在高反應溫度較 且在140-150。(：反應一段時間，較宜是約6_2〇小時 # 是12-18小時。 較宜r是1，Het可以是不飽和的單環或二環雜芳基， 例如咪唑並[l，2_a]吡啶基、吡咯基、噻嗯基噻唑基、咪 =基、啐唑基、呋喃基、苯並咪唑基、苯並呤唑基、苯並 ^基、苯並吱祕、苯並㈣基心㈣基或例如在式⑴ 疋義·的Het1及Het2基中的任何不飽和基，視需要經一或多 ，選自Ar1、Ar1烧基、i基、經基、絲、六氫錢基、 基、奶基、喊、絲基、魏基錄及烧酯基之 土取代，較宜A是苯基或〇比咬基。 1358298 根據先前技藝(Yutaka Aoyagi et al., Heterocycles，1992, 33, 257 及 Sommai Pivsa-Art，Bull. Chem. Soc. Jpn.，1998, 71， 467),該反應具有改良的產率。
而且，根據本發明之化合物經由用酸處理可以轉化成 酸加成鹽，或經由用驗處理可以轉化成驗加成鹽，或相反 地，酸加成鹽形式經由用鹼處理可以轉化成自由態鹼，或 鹼加成鹽形式經由用酸處瑝可以轉化成自由態酸。 下列實例是用於說明而不是限制本發叼之範圍。 實驗部份 以下”RT”係指室溫，，，CDI”係指1，1，-羰基二咪 唑，’’DIPE”係指二異丙醚，’’MIK”係指曱基異丁基 酮，”BINAP”係指[1，1’_雙萘]-2,2’-二雙[二苯基膦;j, ”NMP” 係指1 -甲基-2-吡咯啶酮，”Pd2(dba)3N系指參(二亞苄基丙酮) 二鈀，”DMF”係指N，N-二甲基甲醯胺，”DMAP”係指N，N-二曱基-4-吡啶胺，’’EDCI”係指1-(3,二甲胺基丙基)-3-乙基 4*^ 1358298 碳化二亞胺‘HCl，且”HOBT”係指羥基苯並三唑。 【實施方式】 製備中間化合物 實例A1 a.中間化合物1之製備
將Et3N (0.55莫耳)添加至7-(苯基曱基)-1,4-二畤-8-氮 雜螺[4.5]癸烷(0.5莫耳)在曱苯(1500毫升)之溶液，加入3,5-雙(三氟曱基)苯甲醯氯(0.5毫升)歷經1小時(放熱反應），將 混合物在室’溢攪拌2小時，然後放置經過週末並用水(500 毫升，2x250毫升)清洗三次，將有機層分離，乾燥，過濾 並將溶劑蒸發，產量：245克(100%)，將此一部份從石油 醚結晶，將沈澱物過濾並乾燥，產量：1.06克中間化合物 1 ° b.中間化合物2及3之製備
中間化合物2 中間化合物3 將HClcp(300毫升)添加至中間化合物1 (根據Al.a 4¾ =傷)(0.5莫耳)於乙醇(毫升)及H2〇_毫升)之混合 將反應混合物在6(TC擾拌20小時，將沈殿物過滤， ，在H2〇中授拌，過濾，用石油醚清洗並乾燥，產量： 2克1部份(89.4%)，將一部份(75克)此物質用ChWd (20微米，1〇〇人；流洗液：己垸/2丙醇7〇/3峡由對掌 2柱層析練其光學異構物分離，收集兩個流洗份並將 二合劑洛發，產率：36·9克中間化合物2及37 5克中間化 σ物3 〇 間化合物4之,#
將NaH，60% (〇.〇4莫耳)用己烧清洗3次，然後加入 =MS〇(30毫升)並將混合物在》及6〇t：授拌i小時，使 混合物冷卻至室溫並加入THF(4〇毫升），使所得的混合物 冷卻至ot:,並逐滴加入三甲基亞磺醯碘鑷(〇〇32莫耳)在 DMS〇(4〇毫升)之溶液，在0°C攪拌30分鐘後，逐滴加入 中間化合物2 (根據ALb製備)(0.02莫耳)於DMS〇 (2〇毫 升)之/谷液並將反應混合物在室溫擾拌3小時，將混合物倒 入冰中，用NHaCI溶液清洗，將液層分離，將有機層乾燥 (MgSCXO,過濾並將溶劑蒸發，產率：7.3克中間化合 (83%)。 1358298 _中間化合物S夕，僻
在N2氣壓下反應，將（甲氧基甲基)三苯基氣化鱗 • (0.0055莫耳)及N_(丨_甲基乙基)_2_丙胺(0.0083莫耳)在無水 鲁 THF(2〇毫升)之混合物在-70°C攪拌，逐滴加入2.3MBuLi/ 己烷(0.0055莫耳），加入更多的2.3MBuLi/己烷(2.2毫升）， 使混合物溫熱至室溫，將反應混合物在20°C攪拌30分鐘， 將混合物再度冷卻至_25°C，逐滴加入1-[3,5-雙(三氟甲基) 苯甲醯基]_2-(苯基甲基)-4-六氫吡啶酮(根據WO 97/25050 之說明製備，其併於本文供參考)(0.005莫耳)在部份無水 THF之溶液並使反應混合物溫熱至室溫，將反應混合物在 室溫攪拌過夜，然後用水分解，將有機溶劑蒸發並將水性 濃縮液用CH2C12萃取，將分離的有機層乾燥，過濾並將溶 劑蒸發，將殘留物經由濾紙上的矽膠(流洗液：CH2C12)純 化，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，產率：1.30克中間 化合物5 (57%)。 b.中間化合物6之芻備
49 將中間化合物5 (根據A2.a製備)(0.0〇28莫耳)在1.6 N HC1 (6毫升)及THF (6毫升)之混合物在40°C攪拌卜〗、時， 將THF蒸發並將水性濃縮物用CH2C12萃取，將分離的有 機層用Na2C03水溶液清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，產 率：1.24克中間化合物6 (100%)。 £^_史間化合物7之贺嘴
將中間化合物6 (根據A2.b製備)(〇.〇〇28莫耳)及1_(笨 基曱基)六氫吡4(0·0〇28莫耳)在THF (5毫升)及甲醇(1〇〇 毫升^之混合物用Pd/C, 10% (0·5克)作為觸媒在噻吩溶液 (〇·5毫升)存在下氫化，Ηζ(ι當量）消耗後，將觸媒過濾並 將過濾液蒸發，將殘留物在甲醇中用(E)_2· 丁烯二酸處理 將鹽過渡並用50%Na〇H再度轉化成自由態驗，然後用’ cha萃取，將分離的有機層乾燥，過滤並將溶劑落發 殘留物自_化並乾燥’產㈣.56克中間化合物ϋ。 ^±_間化合物8之劁備
將中間化合物7(根據A2.c製備)(〇133莫耳)在甲醇 (500毫开)之混合物用Pd/C，10% (5克)作為觸媒氫化藶經 週末，H〆1當量）消乾後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發， 產率：67.5克中間化合物8。 實例A3 中間化舍盥
將中間化合物6 (根據A2.b製備)(〇·〇〇8ΐ莫耳)在. CH3CN(p.a)(20毫升)之混合物在冰浴中攪拌而得到混合物 ⑴，在<10°C將NaOCl2 (0.00975莫耳)溶解在h20 (20毫升) 之混合物加入混合物(I)，將反應混合物在<l〇°C擾拌2小 時，然後在室溫攪拌過夜，在室溫將NaOH(25毫升，1〇〇/0) 逐滴加入混合物並將反應混合物用D IPE清洗(2次），在< 1 〇 °〇將水層用HC1(10%)酸化，然後用CH2C12萃取，將有機 層乾燥(MgS04)並過濾，將溶劑蒸發並將殘留物從DIPE結 晶，產率：3.0克中間化合物9 (8〇%)。 實例A4_ 中間也合物1〇之 將中間化合物4 (根據Alx製備)(0.0165莫耳)及u_ 二曱基乙基小六氩吡畊羧酸酯(0.0165莫耳)在乙醇p a (1〇〇宅升)之混合物攪拌並迴流14小時，將溶劑蒸發並將 殘留物經由玻璃濾紙上的矽膠(流洗液： 97.5/2.5)純化，收集產物流洗份並將溶劑蒸發，產率： 克中間化合物10 (80%)。 b.中間化合物1 ]夕y備
將中間化合物10 (根據A4.a製備)(8.3克；0.0132莫耳) 在DMFp.a.(250毫升)之混合物在室溫及n2下樣拌，加入 NaH 60% (0.64克；0.016莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌 1小時，逐滴加入0^1(2.25克；0.0158莫耳)溶解在DMF 之混合物，將反應混合物在室溫擾拌18小時，加入額外的 NaH 60% (0.64克)並將反應混合物在室溫攪拌1小時，加 入額外的CI^I (2.25克)並將反應混合物在室溫擾拌π小 時，、然後將混合物倒入H20並用DIPE萃取，將有機層用
MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，產率：6.4克中間化合物11 (75%)。 c.中間化合物12之製備. 1358298
將中間化合物li (根據A4.b製借)(6 〇克；〇 〇〇93莫 耳)、HCl/iPrOH(25毫升)及曱醇(100毫升)之混合物在％ - C攪拌1小時，將溶劑蒸發並將殘留物倒入氏〇,加入 • K2C〇310%(3克)，將過渡液用CHA萃取，^有機層用 H2〇清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發，產率 克中間化合物12 (1〇〇〇/0)。 X ’ ‘ ’實例A5 a)中間化合物I3之
將NaH，60% _6莫耳)在分子篩乾燥的通p & (2〇〇毫升)之混合物在室域拌並_加人(二乙氧基膊基) 醋酸乙1旨_6莫耳)在分子篩乾燥的THFp a㈣之溶 液，然後將混合物在室溫攪拌3G分鐘，逐滴加人中間化合 物2(根據A1.b製備)_莫耳)在分子筛乾燥的響叫 (q.s.)之溶液，將反應混合物在室溫麟9〇分鐘加入 克)及H2〇(2GG毫升)，將有機溶劑蒸發並將水性 濃縮物用CHA萃取，將有機層用氏〇清洗，乾燥 叫 ⑧ 1358298 (MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物經由玻璃渡紙上 的％膠(流洗液梯度：CH2Cl2/CH3〇H從loo/ο至98/2)純化 收集產物流洗份並將溶劑蒸發，產率：14.3克中間化合物 13 (95%) 〇 IV)中間化合物14之製備
將中間化合物13 (根據A5.a製備)(〇.〇126莫耳)在乙醇 (100毫升)之混合物在20°C用Pd/C，1〇%(1克)作為觸媒氫 化18小時，H2(l當量)消耗後，將觸媒過濾並將過濾液蒸 發，產率：7.1克中間化合物14(1〇〇〇/。）。 c)中間化合物15之製備
將中間化合物14 (根據A5.b製備)(0.014莫耳)在NaOH (IN) (75毫升）、曱醇(7〇毫升)及h2〇 (70毫升)之混合物在 室溫攪拌24小時，將有機溶劑蒸發，加入HC1 (100毫升， 1N)並將反應混合物用CH2C12萃取(2次），將有機層用H20 清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發，.產率：15克中 間化合物15(83%)。 1358298
實例A6 中間化合物16之製備 將中間化合物
(2R)(根據A2.a製備)
(0.0133 莫耳)在 37% HC1 (10 毫升）、H20 (30 毫升)及 THF
(40毫升)之混合物在50°C攪拌2小時，然後將有機溶劑蒸 發並將水性濃縮物用CH2C12萃取，將有機層用NaHC03 溶液及H20清洗，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發，將 殘留物在石夕膠上經由管柱層析法(流洗液梯度：ch2ci2/ CH3OH從100/0至98/2)純化，收集產物流洗份並將溶劑蒸 發，產率：2.7克中間化合物16(66%)。 實例A7 中間化合物17之製備
1358298 將中間化合物13 (根據A5.a製備）（0.0143莫耳)在
NaOH (1N)(75毫升）、曱醇(170毫升)及h20 (100毫升)之 混合物在室溫攪拌48小時，將溶劑蒸發並將殘留物用dipE 清洗，加入HC1(100毫升，1N)並將反應混合物用CH2Cl2 萃取，將有機層乾燥(MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發，將殘 留物在矽膠上經由管柱層析法(流洗液梯度：CH2Cl2/ CHsOH從100/0至90/10)純化，收集產物流洗份並將溶劑 蒸發，產率：5.9克中間化合物π (88%)。 最終化合物之芻借 實例B1 红 最終化合物1之劁借
將中間化合物8 (根據A2.d製備)(〇‘〇4莫耳)及丨·(苯基 曱基)-3-六氫吡啶酮(0.04莫耳)在甲醇(25〇毫升)之混合物 在50 C用Pd/C 10% (3克)作為觸媒在嗔吩溶液(2毫升)存 在下氩化18小時，消耗Hdl當量)後，將觸媒過濾並將過 滤液》辰縮，將殘留物溶解在H2〇/CH2Cl2及K2G〇3 (5克） 將液層分離，將水層用CHsCI2萃取，將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物經由管柱層析法 在矽膠上純化(流洗液梯度：CH2C12/CH30H從95/5至 90/10)，收集產物流洗份並將溶劑蒸發產率：22〇克最 終化合物1 (82%)。 b)最終化合物2之皁j備
將中間化合物4 (根據Al.c製備)(0.0165莫耳)及 1-[1-(本基曱基)-3·吼洛咬基]六氫0比0井(根據w〇96/2〇173 之說明製備，其内容包含在本文供參考)(〇〇165莫耳)在乙 醇p.a. (100宅升)之混合物攪拌並迴流過夜，將溶劑蒸發並 將殘留物經由玻璃濾紙上的矽膠純化(流洗液梯度：CH2Cl2/ CHsOH從95/5至90/10)，收集產物流洗份並將溶劑蒸發， 產率：7.6克最終化合物2 (67%)。 c)最終化合物3之贺借
將中間化合物9 (根據A3.製備)(〇.〇2莫耳)、n，N-二甲 基-4-n比咬胺(0.028 莫耳)及 Et3N (0.028 莫耳)在 CH2CI2 p.a. (3 00毫升)之混合物在室溫授拌，然後逐滴加入8 莫耳)並將反應混合物在室溫擾掉5小時，逐滴加入ι_[ι_(苯 基曱基)-4-六氫吡啶基]六氫吡畊(根據WO96/20173之說明 衣備，其内容包含在本文供參考)(0.02莫耳)在CH2CI2之溶; 1358298 液並將混合物在室溫攪拌歷經週末，加入Na Ο Η (15 0毫升， IN)並將反應混合物在室溫攪拌15分鐘，將液層分離，將 水層用CHei2萃取，將有機層用η2〇清洗，乾燥(MgS04)， 過濾並將溶劑蒸發，產率：3.2克最終化合物3 (23%)。 d)最終化合物4之製備
將最終化合物3 (0.0041莫耳)在％〇(5〇毫升)之旧人 物在室溫用Pd/C職（0.5克)作為觸媒氫化72 : h2(i當量)後，將觸媒過渡將過渡液蒸發，鱗/ 最終化合物4 (96%)。 · 實例B2 幻最終化合物5之製備
將中間化合物 (反)(根據A2.ci製備) (0·02莫耳)及4-酮基-1-六氫吡啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(0 〇2 莫耳)在甲醇(250毫升)之混合物在5(TC用Pd/C 10% (2克) 作為觸媒在嗔吩溶液(1毫升)存在下反應，消耗Η2(ι當量) 後，將觸媒過滤並將過滤液蒸發，將殘留物經由玻璃據紙 上的矽膠純化(流洗液梯度：CH2C12/CH30H從97/3至 94/6)，收集產物流洗份並將溶劑蒸發，產率·· 1〇4克最終 化合物5 (75%)。 、 b)最終化合物6之製備
將最終化合物5 (根據B2.a製#) (0.0139莫耳)在 HC1-2-丙醇(15毫升)及2-丙醇(60毫升）中在50。〇授拌3 時，將溶劑蒸發，產率：9.3克最終化合物6 (95%)。 實例B3 a)最終化合物7之贺，
將中間化合物15(根據A5.c製備）（〇.〇〇6·莫耳)、. DMAP(0.0077 莫耳)及 Et3N (0.0077 莫耳)在 CH2Cl2 (1⑽毫 1358298 升)之混合物在室溫攪拌，加入EDCI (0,0077莫耳)並將混 合物在室溫攪拌2小時而得到混合物⑴，將3-(1-六氫吡畊 . 基)-1_°比咯啶羧酸U-二甲基乙酯(根據W02004/056799之 說明製備，其内容包含在本文供參考)(〇 〇〇6莫耳)溶解在 CH2C12之混合物加入混合物⑴並將反應混合物在室溫攪拌 過夜，加入H20(1〇〇毫升)及NaOH(50毫升，1N)並將混 ' 合物在室溫攪拌5分鐘，將液層分離，將水層用ch2ci2 .φ 萃取，將有機層用Η2〇清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶 劑蒸發，將殘留物經由管柱層析法在矽膠上純化(流洗液梯 度：CH2Cl2/CH3〇H從100/0至90/10)，收集產物流洗份並 將溶劑蒸發，產率：2.1克最終化合物7 (50%)。 垃羞終化合物8之,,
將最終化合物7 (0.00295莫耳)在CFfOOH (20毫升) 之混合物在室溫攪拌1小時，將反應混合物倒入冰 /ΗζΟ/ΚΑΟ3，將水層用CHiCl2萃取，將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發，產率：17克最終化合物8 (94%)。 、 t例B4 幻1終化合物9之f _ 1358298
將中間化合物16 (稂據A6製備）（0.0088莫耳)及3_(1_ 六氫D比哜基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(根據 WO2004/056799之說明製備，其内容包含在本文供參考） (0·01莫耳)在甲醇(150毫升)之混合物在50°C用Pd/C 1〇〇/Q (1克)作為觸媒在π塞吩溶液(1毫升)存在下氫化48小時，消 耗氏（1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物 經由管柱層析法在矽膠上純化(流洗液梯度：CH2C12/ CHsOH從100/0至95/5),收集產物流洗份並將溶劑蒸發， 產率·· 3.6克最終化合物9 (75%)。 b)最終化合物1〇之劁嘴
將最終化合物9 (根據B4.a製備）（0.0066莫耳)在 HC1-2-丙醇(10毫升)及甲醇(40毫升)之混合物授拌並迴流1 小時，將溶劑蒸發並將殘留物溶解在H2〇，將混合物用 NaOH驗化並用CH2C12萃取，將有機層用H20清洗，乾燥 (MgS〇4)，過慮並將溶劑蒸發，產率：2.6克最終化合物10 (88%)。 1 1358298 實例B5 最終化合物11之
將3-吱喃羧酸(0.0027莫耳)、DMAP (0.0027莫耳)及 E^N (0.0027莫耳)在CH2C12 p.a.(丨〇〇毫升)之混合物在室 溫攪拌，然後，加入EDCI (0.0027莫耳)並將反應混合物在 室溫攪拌1小時而得到混合物(1)，將化合物60(根據B1 d 製備)(0.002莫耳)溶解在ch2C12之混合物逐滴加入混合物 ⑴並將反應混合物在室溫攪拌過夜，將混合物倒入Na〇H (IN)並在室溫攪拌15分鐘，將液層分離，將水層用ch2C12 萃取，將有機層乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發，將殘 留物經由管柱層析法在矽膠上純化(流洗液梯度： CHzCVCHsOH從100/0至9〇/1〇)，收集產物流洗份並將溶 劑蒸發，產率：0.914克最終化合物11 (67%)。 實例B6 最終化合物12之f偌
將最終化合物6 (根據Bi,d製備）（0.0021莫耳)及 1358298
Et3N(0.01莫耳)在CH^p.a. (50毫升)之混合物在冰浴中 擾拌’將3,5_二甲基苯甲醯氯(0.0025莫耳)溶解在CH2Cl2 並逐滴添加至在室溫攪拌1小時之反應混合物，加入K2C〇3 (2克)及HW並萃取混合物，將分離的水層用CH2Cl2萃取， 將分離的合併有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並將過濾液蒸發， 將殘留物經由管柱層析法在矽膠上純化(流洗液梯度： CHfWMeOH從100/0至90/10)，收集產物流洗份並將溶 劑蒸發，產率：1.38克最終化合物12 (90%)。 實例B7 最終化合物13之缴借
將最終化合物66 (根據Bl.d製備）（0.00134莫耳)及 Et3N(0.01莫耳)在0¾¾ p.a· (40毫升)之混合物在室溫擾 拌，然後逐滴加入2-噻吩磺醯氯(o.ooi6莫耳)在CH2C12 p.a. (q_s.)之溶液並將反應混合物在室溫攪拌過夜，逐滴加入 NaOH(lN，20毫升），將所得的混合物在室溫攪拌1〇分鐘， 然後將液層分離，將水層用CH2C12萃取，將有機層用H20 清洗，乾燥(MgSO;過濾並將溶劑蒸發，將殘留物經由 管柱層析法在矽膠上純化(流洗液梯度：CH2C12/CH30H從 100/0至90/10)，收集產物流洗份並將溶劑蒸發，產率：〇 7 9 i 克最終化合物13 (80%)。 S1 ⑧ 1358298 實例B8 屋終化合物14之芻借
k 將最終化合物6 (根據B2.b製備）（0.000168莫耳)轉化 ' φ 成自由態鹼，將最終化合物6之自由態驗(0.000168莫耳）、 2-氯-1H-苯並咪嗤(0.000182莫耳)及QiO (0.010克)在n，N_ 二曱基乙醯胺(3毫升)之混合物在150。〇攪拌3小時，然後 將溶劑蒸發，將所得的殘留物溶解在CH2C12 (5毫升)並加 入H2〇/NH3，將混合物攪拌2小時後經由矽藻土過濾，然 後將據紙殘留物用CH^Cl2 (2x2毫升)清洗並經由高效能液 相層析法純化(流洗液：CH2C12/CH3OH90/10)，收集產物 流洗份並將溶劑蒸發，產率：0.011克最終化合物14。 實例B9 修 最終化合物15之製備
將最終化合物6 (根據B2.b製備）（Q.000168莫耳)轉化 成自由態鹼，將最終化合物6之自由態鹼(0.000168莫耳)、 環丙醯氯(〇.⑽1182莫耳)及Et3N(0 005克)在Ch2C12(4毫 1358298 升)之混合物在室溫攪拌歷經週末，然後加入H2〇(2毫升），
物用（¾¾ (2x2毫升)清洗並經由高效能液相層析法純化 (流洗液· CHzCVCHsOHSKVlO)，收集產物流洗份並將溶 劑蒸發，產率：0.109克最終化合物15。 實例B10 最終化合物16之f偌
將最終化合物6 (根據B2.b製備）（〇.〇〇〇168莫耳)轉化 成自由態鹼，將2-喳咁羧酸(0.000182莫耳）、Et3N(〇〇〇〇5 克)及PyBOP (苯並三嗤-1-基-氧基·參-咖各咬基-鱗六氟構 酸鹽)(0.0002莫耳)在CH2C12(4毫升)之混合物攪拌3小時， 然後加入最終化合物6之自由態鹼(〇.〇〇〇ι68莫耳)並將反 應混合物在室溫攪拌歷經週末，將溶劑蒸發並將殘留物經 由逆相高效能液相層析法純化，收集產物流洗份並將溶劑 蒸發，產率：0.083克最終化合物16。 t例 B11 &終化合物17之製備 b\ ⑧ 1358298
將最終φ合物6(根據B2.b製備）（0.000168莫耳)轉化 成自由態驗’將最終化合物6 <自由態驗(G簡168莫耳)、 2-氣嘧啶(0.001182 莫耳)及 Na2C〇3 (〇.〇〇〇5 克)在 N N 二曱 基乙醯胺(4毫升)之混合物在6〇〇c攪拌歷經週末，然後將 溶劑蒸發，將所得的殘留物溶解在CH2Cl2(5毫升)並加入 HA (2耄升），將混合物授拌3〇分鐘，經由石夕藻土過濾， 然後蔣渡紙殘留物用CH2〇l2 (2x2晕升)清洗並經由高效能 液相層析法純化(梯度90/10)，收集產物流洗份並將溶劑蒸 發，產率：0.059克最終化合物17。 1358298 表1
,AIka-Y-Alkb-L
Comp. No. Exp. No· Z Aika Y AlkD L 立體說明| « 6 B2.b -CH2- cb cb cb H .反、 .HCl(l:3) H20(1：2) 100 B2.h -CH2- cb cb cb H 2S-反 17 Bll -ch2- cb cb cb 反 18 B8 -CHr cb cb cb "a 反： 19 B8 -CHr cb cb cb 反 14 B8 -CHr cb cb cb 反/ 20 Bll -ch2- -ch2- cb cb 反 21 Bll -ch2- -ch2- cb cb 反 22 Bll -ch2- -CHr cb cb 反 1358298
Comp. No. Exp. No· Z Alka Y Aik6 L 立體說明 23 Bll -ch2- -ch2- cb cb 反 24 Bll -ch2- -ch2- cb cb 反 25 Bll •CH:- -ch2- cb cb 反 26 Bll -ch2- -ch2- cb cb ^co 反 27 Bll -CHr cb cb "Ό 反 28 Bll -ch2- cb cb 反 29 Bll -ch2- cb cb 反 30 Bll -CHr -ch2- 0=0 cb 反 5 * B2.a -ch2- cb c=o cb BL 99 B2.a -ch2- cb c=o cb 乂Λ 2S-反； 31 B9 -ch2- cb c=o cb 反 32 B6 -CHr cb 0=0 cb 2S-反 15 B9 -ch2- cb c=o cb ，反 33 BIO -ch2- cb c=o cb 反 34 B6 -ch2- cb 0=0 cb 2S-反： 1358298
Comp. No. Exp. No. Z Alka Y AIkD L 立體說明 35 . B9 -ch2- cb c=o cb 反 36 B6 -ch2- cb c=o .cb :.¾ 2S•‘反 37 4 B9 -ch2- cb c=o cb 反 38 BIO -ch2- cb oo cb 反 39 BIO -ch2- cb c=o cb 反 40 BIO -ch2- cb c=o cb 1—N、 反 41 B6 -ch2- cb c=o cb 2S-反 12 B6 -ch2- cb < c=o cb "Xpr 反 42 B9 -ch2- cb c=o cb 反： 43 BIO -ch2- cb c=o cb -0 反 44 BIO -ch2- cb , c=o cb 反 45 B9 -ch2- cb c=o cb 反 46 B9 -ch2- cb c=o cb 反： 1358298
Comp. No. Exp. No. Z Alka Y AIkb L 立體說明 47 B9 cb c=o cb 2s:反 48 B6 -ch2- cb c=o cb 2S-反 49 B9 -ch2- cb c=o cb 反 16 BIO -ch2- cb c=o cb 反 50 BIO -ch2- cb c=o cb 反 51 BIO -ch2- cb c=o -CHr 反 52 B9 -ch2- cb c=o -ch2- 反 53 BIO -ch2- cb c=o -ch2- 反： 54 B9 -ch2- cb oo 反 55 BIO -ch2- cb c=o 反 4 Bid cb cb cb H 2S-反 3 Bl.c -ch2- cb cb "Ό 2S-反 56 B6 Λ cb oo cb 2S-反 92 B5 Λ cb c=o cb 2S-反 1358298
Comp. No. Exp. No· Z Alka Y Alkb L 1立體說曰月 57 B5 Λ cb c=o cb 2S·反 58 B6 Λ cb c=o cb 2S-反 59 B6 Λ cb c=o cb "Ό 2S-反 cb=共價鍵
Comp. No. Exp. No； Z AIka Y Aik6 L 立體說明 60 Bl.d -ch2- cb cb cb H 反 1 Bl.a -ch2- cb cb cb 2S-反 61 B6 -CHr cb c=o cb 2S-反 11 B5 -ch2- cb c=o cb 2S-反 62 B5 -ch2- cb c=o cb 2S-反 63 B6 -ch2- cb c=o cb 2S-反
1358298
Comp. No. Exp* No· Z Alka Y Alk° L 立體說明 64 % B6 -ch2- cb c=o cb 2S'反 65 B6 -ch2- cb c=o cb 2S-反 66 BL.d cb * cb cb H 2S-反： 67 Bl.a -ch2- cb cb 反 68 B6 cb c=o cb 2S-.反 69 B5 cb c=o cb 2S-反 70 B5 Λ cb c=o cb U 2S-反 71 B6 Λ cb c=o cb "Ό 2S-反 72 * B6 Λ cb c=o cb ，2S-反. 13 B7 、又厂 cb v° cb 2S-反 8 B3.b cb cb cb H 2R順/反 7 B3.a cb c=o cb 汉順/反 73 B5 <Χ/ cb c=o cb 2R順/反 74 B6 <Χ/ cb c=o cb 汉順/反 75 B5 cb c=o cb 2R順/反
1358298
Comp. No. Exp· No. z Aika Y Alkb L 立體說明 94 B3.b cb .cb cb H 2RE/Z 83 B3.a cb OO cb 乂Λ 2RE/Z 98 B5 cb c=o cb 2RE/Z 95 B5 cb c=o cb 乂/ 2RE/Z 96 B5 cb c=o cb 2RE/Z 97 B5 cb c=o cb B-NH 2RE/Z cb=共價鍵 部份實驗編號係指同系物，但是根據此表2之化合物是在 類似方法下用上述中間化合物製備。 表3 ·
Comp. No. Exp. No. R4 Alka Y Alkb L 立體說明 76 Bl.d -OH cb cb cb H 2R-順 2 Bl.b -OH -CHr cb cb 2R-順 1358298
Comp. No. Exp. No. R4 AIka Y Alkb L 立體說明 77 B6 ΌΗ cb c=o cb 2R-順 78 B5 ΌΗ cb c=o cb 2R-順 79 B6 -OH cb c=o cb 2R-順 80 B6 -OH cb 00 cb 2R-順 81 Bl.d -och3 cb cb cb H 2R-'順 82 Bl.a -och3 -ch2- cb cb 2R-順 84 B6 -och3 cb C=0 cb 2R-順 85 B5 -och3 cb C=0 cb 2R.順 86 B6 -och3 cb C=0 cb 2R-順 93 B6 -OH cb c=o cb 2R-順 87 B6 -OCHj cb c=o cb 2R-順 88 B6 -OCHj cb c=o cb 2R-順 89 B7 -OCH3 cb v° cb 人i 2R-順. 1358298 表4
Comp. No. Exp. No. O/l u Klk Y Alkb L 立體說明‘ "CH.2- cb cb χΛ> H 2S-反 9 B4.a •ch2-— cb c=o cb 乂Λ 2S-反 90 B5 -ch2- cb 卜c=o — -- cb 2S-反 91 B5 -ch2- c=o cb 2S'反 cb=共價鍵 ^ C.分析數據 記錄多個化合物之熔點或LCMS數據。、 1. LCMS铬件 HPLC梯度是經由管柱加熱器設定在4〇c>c之Waters Alliance HT 2790系統供應，從管柱之流動分流至Waters 99ό光二極體陣列(pDA)偵測器及配備在正及負離子化模 式操作的電子霧化離子源之Waters- Micromass ZQ質譜 儀’逆相HPLC在流速是1.6毫升/分鐘之xterraMS C18 管柱(3,5毫米，4.6x100毫米）進行，使用三種動相(動相a : 95%25毫莫耳濃度醋酸銨+5%乙腈；動相B:乙腈；動相 C :曱醇)操作梯度條件從1〇〇%Α至50%B及50%C於6.5 丄“8298 刀鐘’至100% B於1分鐘，100% b經1分鐘並用IQ。％ a 再平衡經1.5分鐘，使用的注射體積是1〇微升。 使用0.1秒之閉模時間在1秒鐘從100掃描至1〇〇〇而 得到質譜，毛細管針電壓是3千伏特且源溫保持在i4〇〇c， 使用氮氣作為霧化氣體，錐體電壓在正離子化模式是1〇伏 特且負離子化模式是20伏特，使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統擷取數據。
表5 ：選擇的化合物之LCMS母峰及滯留時間
Comp. no. 滞琴碑間 LCMS _(务邊).： (MH+) 1 8.1 673 2 8.42 689 3 6.6 701 * 4 5:13 611 5 8.21 697 6 6.55 597 7 7.88 711 8 6.3 611 9 6.6 547 11 JJ- 677 12 8.1 * 729 13 5.8 743 14 7.33 713 15 7.3 665 16 7.66 752 18 7.31 689 19 7.71 675 21 7.96 767 22 8.46 781 23 8.71 715 25 7.54 727 26 8.04 738 1358298
Comp, no. 滯留時間〃 LCMS (分鐘> (MH+) 27 8.19 713 28 8.11 763 29 8.81 817 30 7.84 758 31 8.21 717 32 7.46 665 33 7.56 704 34 7.8 704 35 7.36 706 36 7.53， 706 37 7.54 707 38 8,14 754 39 8.07 758 40 8.01 754 41 7.86 715 42 8.23 743 43 7.56 717 44 7.2 . 717 45 7.51 761 46 7.46 789 47 7.26 702 48 7.01 702 49 7 702 50 .7.54 769 51 6.89 705 52 7.78 745 53 7.54 805 54 8.14 729 55 8.46 805 56 5.8 679 57 5.77 705 58 5.79 737 59 5.99 715 61 7.36 651 1358298
Comp·肌 滯留時間 LCMS (分鐘） (MH+) 62 7.61 693 63 7.36 709 64 7.55 687 65 7.19 688 66 v 5.2 597 67 6.38 687 68 5.58 665 69 5,42 695 70 5.72 ( 691 71 6.14 701 72 6.24 735 73 6.79 709 74 7.33 733 75 6.13 755 76 6.58 .599 77 7.36 667 78 7.29 693 79 7.52 703 80 6.88 704 81 6.78 613 82 8.34 703 84 7,74 6B3 85 7,64 707 86 7.59 739 87 7.79 717 88 7.25 718 89 7.99 * 772 90 4.73 545 91 5.07 541 92 5.61 709 93 7.33 725 D.藥理實例 f例D.l :對h-NK^、h-NKi_及h-NKi受體之結合眚給 使用放射性配體結合技術，研究根據本發明之化合物 與不同的神經遞質受體、離子.通道及傳輸體結合部位之交 互作用，表達所要的受體或傳輸體士從組織均勻物或從細 胞之膜用放射活性標示的物質（[3H]-或[1251]配體)培養而標 示特定的受體，經由使用已知可與放射性配體競爭結舍至 受體部位之未標示的藥劑（空白）選擇性抑制受體結合，分 辨放射性配體之特定受體結合與非專一性膜標示，培養後， 收取標示的膜並用過量的冷卻緩衝液清洗並在吸氣下快速 過濾而去除未結合的放射活性，在閃爍計數器中計數結合 放射活性的膜且結果以每分鐘的計數表示(cpm)。 將化合物溶解在DMSO並在從l〇-1G至1〇·5莫耳濃度 之10個濃度下測試。 評估根據本發明之化合物從表達在CHO細胞之複製 的人類匕:^&受體取代[3H]-P物質，從表達在Sf9細胞之 複製的人類h-NK2受體取代[3H]-SR-48968，及從表達在 CH0細胞之複製的人類h-NK3受體取代[3H]-SR-142801之 能力。 全部根據本發明之化合物對於h-NIQ之受體結合值 (pIC50)範圍是介於1〇及6。 豈姓旦2 :訊號傳導 此測試評估試管内功能性拮抗活性，為了測量細 胞内Ca++濃度，使細胞在Costar之96-槽(黑色槽/透明底） 1358298 丰板成長2天直到其達成融合，在37°C使細胞負荷在含 0.1% BSA及2.5毫莫耳濃度經苯續胺之j)MEM中的2微 莫耳濃度Flu〇3經1小時，用含2.5毫莫耳濃度羥苯磺胺及 0.1¾ BSA (Ca++-緩衝液)之Krebs緩衝液(140毫莫耳濃度 NaCl、1毫莫耳濃度MgCl2x6H20、5毫莫耳濃度KC1、10 毫莫耳濃度葡萄糖、5毫莫耳濃度HEPES; 1.25毫莫耳濃 度CaCh; pH 7.4)清洗三次，在室溫用濃度範圍之拮抗劑 將細胞預先培養經20分鐘並在加入刺激劑後在 Fluorescence Image Plate Reader (PLIPR Molecular Devices，Crawley，England)測量 Ca++訊號，短暫 Ca++的峰視 為相關的訊號且對應槽之平均值如下述分析。 使用GraphPad Program經由電腦化曲線套入分析s狀 劑量回應曲線，化合物之EC5(r值是顯示50%最大效應之有 效劑量，將對有最大效應的刺激劑之回應正常化至100% 而得到平均曲線，使用非線性回歸計算拮抗劑回應之IC5(r 值。 代表性選擇的化合物之訊號傳導測試之pic50數據列 在表8，最後一欄表示··不限於此·化合物最合適於哪種作 用，當然，因為部份神經激肽受體沒有測試的數據，明顯 地這些化合物可能歸因於另一個合適的用途。 (?) 1358298 表6 :選擇的化合物訊號傳導之藥理數據(n.d.=沒有測試)
Comp. No· pICso nk2 pICso nk3 pICs〇 適用於 40 6.46 . n.d. n.d. NK1 3 6.46 n.d. <5 NK1 12 6.50 n.d· n.d. NK1 52 6.50 5.63 -5.01 NK1 8 .6.52 n.d. <5 NK1 19 6.54 <5 5.1 NK1 37 6.56 5.05 5.15 NK1 4 6.60 n.d. <5 NK1 1358298
Comp. No. NK! pICs〇 nk2 . pICso nk3 V bICso 適用於 18 6.64 <5 <5 NK1 46 6.64 n.d. n.d. NK1 33 6.65 n.d. n.d. NK1 66 6.67 n.d. 5.17 NK1 34 6.68 n.d· n.d. NK1 5 6.68 n.d. <5 -NK1 47 6.69 n.d. n.d. NK1 81 6.70 n.d. <5 NK1 15 6.72 〜5.5 〜5.11 NK1 60 6.74 <5 <5 NK1 7 6.76 n.d. <5 NK1 41 6.78 n.d. .n.d. NK1 76 6.83 <5 ， <5 NK1 16 6.86 n,d· n.d. NK1 43 6.91 n.d. n.d. NK1 51 6.92 n.d. n.d. NK1 64 -6.93 <5 <5 NK1 87 6.94 n.d. <5 NK1 65 6.98 <5 <5 NK1 62 7.00 5.14 <5 NK1 20 7.03 <5 <5 NK1 32 7.04 n.d. 5.41 NK1 50 7.04 n.d. n.d. NK1 44 7.06 n.d. n.d. NK1 84 7.06 n.d. <5 NK1 17 7.07 5.14 5.28 NK1 53 7.07 n.d n.d. NK1 67 7.12 • n.d. <5 NK1 61 7.13 <5 <5 NK1 63 7.15 <5 <5 NK1 1358298
Comp. ΝΚ! νκ2 nk3 No. pICso pICso pICso 適用於.. 86 7.17 n.d. 4.99 NK1 85 7.19 n.d. <5 NK1 88 7.21 n.d. <5 NK1 - 89 7.22 n.d. 5.45 NK1 74 7.25 n.d. 〜5.45 NK1 11 7.3 5.13 -5.1 NK1 36 7.33 n.d. n.d. NK1 77 7.37 5.1 5.54 NK1 73 7.38 n.d. <5 NK1 93 7.4 5.11 5.37 NK1 69 ' 7Α n.d. 5.22 NKt 78 7.44 5.05 5.6 NK1 79 7.5 5.04 5.14 NK1 72 7.5 n.d. <5 NK1 80 7.52 5.09 .<5 NK1 48 7.59 <5 n.d. NK1 70 7.59 n.d. <5 NK1 57 7.64 n.d. 5.61 NK1 75 7.8 n.d. 5.22 . NK1 68 7,88 n.d. 5.18 NK1 13 7.88 n.d. 5.60 NK1 59 7,97 n.d. 5.02 NK1 58 8.06 n.d. <5 NK1 92 7.62 5.17 6.06 NK1/NK3 56 7.91 5.33 6,16 NK1/NK3 ^ ⑤ 丄观298 . 組成物膏例 • 在达些實例中使用的“活性成份’’(A.I.)是關於式(I)之 化合物，.其藥學上可接受的酸或驗加成鹽其立體化學異 構物形式，其N-氧化物形式及其前驅藥。 耋例E.1 : 口服滴劑 .在60〜80 C將500克的A.I.溶解在〇 5升2_羥基柄酸 及1.5升聚乙二醇，冷卻至3〇〜贼後，加入35升聚乙二 •鲁醇並將混合物充分擾拌，然後加入175〇克糖精納在2 5升 ，水之雜並在勝巾加人Μ升可可财絲6二醇定 直至體積是5G升，得到含1G毫克/毫升A I之口服滴劑溶 液，將所得的溶液填入合適的容器内。 : 口 服湓饬 將9克4-經基笨甲酸曱醋及1克4•經基苯甲酸丙醋溶 ，在4升,弗騰的純水中，在3升此溶液中先溶解克w 一羥基丁二酸後溶解2〇克A I，將後者溶液與前者溶液之 謇剩餘部份混合並在其中加入12升U2,3_丙三醇及3升山梨 f醇7〇%溶液，將40克糖精鈉溶解在0.5升水中並加入2 宅=莓及2毫升醋栗精，將後者溶液與前者混合，加人 水=至體積為2G升’得到每茶匙(5毫升)含5毫克活性 成伤之口服〉谷液，將所得的溶液填入合適的容器内。 包衣另今| 片·.劑孩/·Κ.製.備 ,將100克Α.Ι.、570克乳糖及2〇〇克澱粉混合均勻且隨 後用5克硫酸癸賭鈉及10克聚乙烯基°比洛嗣在約200毫升 8。 ⑤ 1358298 水中的溶液_化，縣的財混合物料，乾燥並再度 過筛，然後在其中加入100克微晶鐵維素及15克氫化植物 油’將整個混合均勻並壓製成片劑，得到1〇，_個片劑， 各含10毫克活性成份。 衣. 在10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇的溶液中加入 5克乙基纖維素在15〇毫升二氯甲烧中的溶液，刻灸在其 中加入75毫升二氯曱烧及2 5毫升⑶丙三醇，將ι〇克 聚乙二_化並溶解在75毫升二氯Μ，將後者溶液添加 至前者後在其中加人2.5克十4_、5克聚乙烯基料 嗣及30毫升濃縮染舰浮液並將整綱自化，在包衣裝置 中用如此所得的混合物包衣片劑核心。 i例Ε.4 :注射沒谛 i將1.8克4-經基苯甲酸甲醋及〇 2克4_經基苯甲酸丙 g曰^解在約0 5升〉主射用的滞水中，冷卻至約5此後，在 授摔下在其中加人4克乳酸、G.G5克丙二醇及4克A.’L， Ϊ溶I冷卻至室溫並用注射用的水補充至1升，得到含4 〜克/¾升Α.Ι.之溶液，經由過濾將溶液殺菌並填入無菌的 备器内。 ⑤

Claims (1)

  1. I35«298 專利申請案第941丨0941號 ROC Patent Appln. No. 94110941 修正後無劃線之申請專利範圍中文本一附件(二） Amended Ctaims in Chinese — ΕηοΙ.ΠΠ (民圉丨00年6月20曰送呈） (Submitted on June 20,2011)
    申請專利範圍 1. 一種根據通式(I)之化合物：
    (CH2)nf /~\ \r(〒j. Z—N N-^A /N-Alk— Y-Alk-L ^-(CH2)p ^-(CH2)k 其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其立體化學異構物形式、 或其N-氧化物形式，其中： η是等於1之整數； m是等於1之整數； 各R1彼此獨立地是選自包括Ar'Ar1··烷基及二(Ar1)-烷基； R4是選自包括氫、羥基及烷氧基； Z是二價基-(CH2)r-，其中r是等於1、2、3、4或5之整數 且其中一個-CH2-基視需要經>00基取代；或 R4及Z —起形成三價基=CH-(CH2)M-，其中r是等於2、3、 4或5之整數且其中一個-CH2-基視需要經>C=0基取 代； p是等於1之整數； Q是Ο或NR3 ; X是共價鍵或式-0-、-S-或-NR3-之二價基， 各R3彼此獨立地是選自包括氫或烷基； R2是烷基、Ar2、Ar2-烷基、Het1或Het1-烷基； q是等於0或1之整數； j是等於1之整數； 1358298 k是等於0或1之整數； Υ是共價鍵或式>C(=〇)或-S02-之二價基； 各Aik彼此獨立地代表共價鍵；含從1至6個碳原子之二 價直鍵或支鍵、飽和或不飽和煙基；或含從3至6個碳 原子之環狀飽和或不飽和烴基；各基視需要在一或多個 碳原子上經一或多個炫基、苯基、鹵基、氰基、經基、 甲醯基及胺基取代； L是選自包括氫、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷|旨基、單_ 及二(院基)胺基、單-及二(Ar3)胺基、單-及二(烧酯基） 胺基、Ar3、Ar3,羰基、Het2及Het2-羰基； Ar1是視需要經1、2或3個各獨立地選自包括_基、烧基、 氰基、胺基羰基及烷氧基之取代基取代之苯基； Ar是視需要經1、2或3個各獨立地選自包括画基、硝基、 胺基、單-及二(烷基)胺基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、 羧基、烷酯基、胺基羰基及單-及二(烷基)胺基羰基之取 代基取代之萘基或苯基； Ar3是視需要、經i、2或3個各獨立地選自包括烧氧基、烷 基、齒基、羥基、吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、咪唑 並Π’2 a]呲啶基、嗎福啉基羰基、吡咯啶基羰基、胺基 基之取代基取代之萘基或苯基； Het疋早姉環基選自包括咖各基、吼嗤基、味唾基、呋 $基、嗔嗯基'十坐基、異十坐基、料基、嗔二唾 二、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊基； 或二環雜環基選自包括㈣基、料縣、p㈣基、苯 1358298 並咪嗤基、苯並料基、苯並異啊基、苯並喧嗤基 苯並異私基、苯射絲絲並如基；各雜環基可 視需要在任何原子上經一或多個選自包括鹵基及院基 之基取代；
    Het2是單雜環基選自包括轉絲、二料基、嗦錢 基、吼峻咬基、六氫吼咬基、嗎福σ林基、二魏基、 硫嗎福喷基、六氫t井基、。米。坐咬基、四氣咬喃基、 2Η_Π比洛基、°比D各11林基、°米°坐0林基、口比唾喷基、t各基、 米°坐基、°比°坐基、三°坐基、0夫"南基、嗔嗯基、十坐基、 異D亏唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、 痛咬基、吼畊基、嗒啡基及三畊基； 或二環雜環基選自包括苯並六氫㈣基、料基、十等 啉基、吲哚基、異吲哚基、吭烯基、苯並咪唑基、咪唑 並[l，2-a]吡啶基、苯並啐唑基、苯並異呤唑基苯並噻 t基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基及苯並噻嗯基；各雜 %严可視需要在任何原子上經一或多個選自包括Ari、 Ar烷基、i基、羥基、烷基、六氫吡啶基、吡咯基、 σ塞嗯基、嗣基、烷氧基、烷氧基烷基及烷酯基之基取代； 且 烧•基/是含從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和的烴基或含 f3至6個碳原子之環狀飽和的烴基；視需要在一或 多個碳原子上經一或多個選自包括苯基、齒基、氰基、 綱基、备基、曱醯基及胺基之基取代。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵是R1是Ar1 1358298 曱基且連接至2-位置或R1是Ar1且連接至3-位置。 — 3.根據申請專利範圍第1或2項任一項之化合物，其特徵 、 是R2-X-C(=Q)-部份是3,5-二-(三氟曱基)苯基羰基。 4,根據申請專利範圍第1至2項任一項之化合物其特徵 是 Z 是選自包括_CH2-、>C=0、-CH2CH2-及-CH2C(=0)或 特徵是其中Z及R4—起形成三價基=CH-C(==0)·。 5·根據申請專利範圍第1至2項任一項之化合物，其特徵 是R4是選自包括氫、羥基及甲氧基。 6. 根據申請專利範圍第1至2項任一項之化合物，其特徵 是 Aik 是一個共價鍵、-CH2-、CH(CH3)-、-CH(苯基)-、 -CH2CH(苯基)-或 _CH2CH=CH-。 7. 根據申請專利範圍第1至2項任一項之化合物，其特徵 是L是選自包括氫、烷基、烷氧基、Ar3_氧基、單_及二(Ar3) 胺基、Al>3、Het2及Het2-幾基，且Ar3及Het2是如式(I)之 籲定義。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵是 η是等於1之整數； m是等於1之整數； R1是Ar1-烷基； R4是選自包括氫、經基或炫氧基； z是二價基-(CH2)r-，其中r是1或2且其中一個_Ch2_基視 需要經>C=0基取代；或 1358298 R4及Z—起形成三價*=CH_(CH2)M•，其中^是2且其中 一個-CHr基視需要經>c=〇基取代； P是等於1之整數； Q是〇 ; X是共價鍵； R2 是 Ar2 ; q是等於0之整數； j是等於1之整數；
    k是等於〇或1之整數； Y是共價鍵或式>C(=〇)或-S02-之二價基； 各Aik彼此獨立地代表共價鍵；含從丨至6個碳原子之一 價直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基；各基視需要在— 多個碳原子上經苯基取代； 5 L是選自包括氫、烷基、烷氧基、Αγ3_氧基、單_及二(八 胺基、Ar3、Het2及Het2羰基； Γ Ar1是苯基；
    Ar是視需要經2個烧基取代基取代之笨基； Ar3是視需要經丨、2或3個各獨立地選自包括烷氧基户 基、齒基及羥基之取代基取代之苯基； 、几 Het是單環雜環基選自包括四氫呋喃基、吡咯基、咪唑 比坐基、咬喃基、σ塞嗯基、異P号嗤基、嗔二唾基。 啶基、錢基、如井基及塔啡基；4二環雜環 包括啥咐基、，朵基、σ克婦基及苯並味唾基；n 基可視需要在任何原子上經一或多個選自包括 ％ nr、鹵 基、燒基及_基之基取代；且 嫁基^： g從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和的烴基或含 從3至6個碳原子之ί哀狀飽和的煙基。 9.根據申請專利範圍第⑴項任；:化合物，其係作 為藥劑使用。 1卜種根據申請專利範圍第m項任一項之化合物用於 象is藥劑供治療神經激肽仲介的情形之用途。 11.根據申請專利範圍S 10項之化合物之用途，其用於製 造藥劑供治療及/或預防精神分裂症、嘔吐隹慮及憂^ 應激性腸徵候群(IBS)、晝夜節律奈亂、子癇前期、疼痛感 受、疼痛尤其是内臟及神經變性痛、胰腺炎、神經性發炎、 氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及排尿障礙。 、 以根據Μ專利·第U項之用途’其中該排尿障 尿失禁。 13. -種醫藥組成物，其包含藥學上可接受的载劑及作為活 性成份之有效醫療量申請專利範圍第丨至8項任一項之化 合物。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其特徵是其 為合適供口服用藥之形式。 15. —種用於製備醫藥組成物之方法，其特徵是將藥學上可 接受的載劑與有效醫療量申請專利範圍第丨至8 一 之化合物密切混合。 ' ' 16. —種用於製備根據式⑴的化合物之方法，其特徵是 a)根據式(I)之最終化合物是得自在反應_惰性溶劑及還原 劑存在下，將根據式(11)之中間化合物，其中R1、R2、R4、 x、Q、m、n、P&Z是如式⑴之定義用式(ιπ)2Ν經取 代的六氫錢酮進行還原性Ν•院基化而方便地製備；或
    b)根據式(以最終化合蚊得自在反應惰㈣劑及驗存 下’將式(I )之最終化合物，其中Rl、r2、r4、X、Q、Z、 n、P及q是如式⑴之定義，與式(v)之酿基化合物反應， 、Aik及L是如式⑴之定義且w丨是釋離基；或 (R\
    ⑴ (V) (〇 ^據式(Ia)之祕化合缺得自在反應普隊劑及驗存 在下，將式(I，)之最終化合物，苴中R1 R2 4 是如式(1)之定義，間取紐進行驗 的親核加成反應，其中級及L是如式⑴之定義；或 R1 (Γ) aiiTL (VI)
    Μ 135-8298 d)根據式(Ib)之最終化合物是得自在反應-惰性溶劑及驗存 在下，將式(Γ)之最終化合物，其中R1、R2、R4、X、q、z、 m、n、p及q是如式⑴之定義，與式(VII)之酮基-化合物進 行驗-催化的親核加成反應，其中Aik及L是如式⑴之定義 且W2是釋離基；或 I ♦ * . .. · R1 (R1^
    e)根據式(Ic)之最終化合物是得自在反應-惰性溶劑及鹼存 在下，將式(Γ)之最終化合物，其中R1、R2、X、Q、m、η、 Ρ及q是如式⑴之定義，與式(VIII)之化合物進行還原性胺 # 化/烷基化反應，其中Aik及L是如式(I)之定義且W3是釋 離基；或
    1358298 f)根據式(i)之最終化合物是得自根據此項技藝中已知的轉 化方法將根據式(I)之化合物彼此轉化；且另外視需要經由 用酸處理將根據式(I)之化合物轉化成酸加成鹽，或經由用 鹼處理而轉化成鹼加成鹽，或相反地，經由用鹼處理將酸 加成鹽轉化成自由態鹼，或用酸處理將鹼加成鹽轉化成自 由態酸；並製備其N-氧化物及/或立體化學異構物形式。
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