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ES2361161T3 - Derivados de 1-piperidín-4-il-4-pirrolidín-3-il-piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquinina. - Google Patents

Derivados de 1-piperidín-4-il-4-pirrolidín-3-il-piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquinina. Download PDF

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ES2361161T3
ES2361161T3 ES03810849T ES03810849T ES2361161T3 ES 2361161 T3 ES2361161 T3 ES 2361161T3 ES 03810849 T ES03810849 T ES 03810849T ES 03810849 T ES03810849 T ES 03810849T ES 2361161 T3 ES2361161 T3 ES 2361161T3
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ES
Spain
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alkyl
group
amino
radical
mono
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES03810849T
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssen Pharmaceutica N.V. JANSSENS
François Maria Janssen Pharmaceutica N.V. SOMMEN
Benoît Janssen Pharmaceutica N.V. DE BOECK
Joseph E. Janssen Pharmaceutica N.V. LEENAERTS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímica­ mente isómera del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en donde: n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2 entonces n es 1; p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0 ó 1; Q es O o NR 3 ; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR 3 -; cada R 3 , independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo; cada R 1 , independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de Ar 1 , Ar 1 -alquilo y di(Ar 1 )alquilo; R 2 es Ar 2 , Ar 2 -alquilo, di(Ar 2 )-alquilo, Het 1 o Het 1 -alquilo; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar 3 )amino, mono- y di(Ar 3 alquil)amino, mono- y di(Het 2 )amino, mono- y di(Het 2 alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar 3 , Ar 3 -oxi, Ar 3 carbonilo, Het 2 , Het-oxi y Het 2 -carbonilo; Ar 1 es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar 2 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mo­ no- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar 3 Ar 3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar 1 carboniloxialquilo, Ar 1 alquiloxicarbonilo, Ar 1 alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het 1 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazoli­ lo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piri­ dazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofura­ nilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical heterocíclico en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, oxo y alquilo; Het 2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotriazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triazaciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar 1 , Ar 1 alquilo, Ar 1 alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar 1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.

Description

Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de 1-piperidin-4-il-4-pirrolidin-3-il-piperazina sustituidos que tienen actividad antagonista de neuroquinina, en particular actividad antagonista NK1, actividad antagonista combinada NK1/NK3 y actividad antagonista combinada NK1/NK2/NK3, su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria y nocicepción.
Antecedentes de la Invención Las taquiquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Las mismas comparten la secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Se cree que las taquiquininas liberadas por las terminaciones de los nervios sensoriales periféricos están implicadas en la inflamación neurógena. En la médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden jugar un papel en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquiquininas principales son Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) con afinidad preferencial para tres subtipos de receptores de neuroquinina distintos, denominados NK1, NK2, NK3, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales acerca de receptores clonados sugieren una fuerte interacción cruzada funcional entre las tres taquiquininas y sus receptores de neuroquinina correspondientes (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).
Diferencias de especies en la estructura de los receptores NK1 son responsables de las diferencias de potencia relacionadas con la especie de los antagonistas NK1 (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (4):551-599 (1994)). El receptor NK1 humano se asemeja estrechamente al receptor NK1 de los cobayos y jerbos, pero difiere acusadamente del receptor NK1 de los roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquinina ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos de los cuales podría anticiparse que son metabólicamente demasiado lábiles para poder ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN&P 8 (1):5-23 (1995)).
Las taquiquininas están implicadas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Se encuentran en desarrollo antagonistas de la neuroquinina para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción, y nocicepción. En particular, los antagonistas NK1 tienen un alto potencial terapéutico en emesis y depresión, y los antagonistas NK2 tienen un alto potencial terapéutico en los tratamientos del asma. Los antagonistas NK3 parecen jugar un papel en el tratamiento de dolor/inflamación (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.
Esquizofrenia Se ha demostrado recientemente que el antagonista NK3 SR142801 (Sanofi) tiene actividad antipsicótica en los pacientes esquizofrénicos sin afectar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de los receptores NK1 causa ansiedad, sucesos estresantes que evocan niveles elevados de sustancia P (SP) en plasma y se ha informado que los antagonistas NK1 son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista NK1 de Merck, MK869 exhibe efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no eran concluyentes debido a una alta tasa de respuesta al placebo. Además, se ha demostrado que el antagonista NK1 de Glaxo-Welcome (S)-GR205.171 aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal, pero no en el cuerpo estriado (Lejeune et al., Soc. Neurosci., noviembre de 2001). Por esta razón se ha supuesto que el antagonismo NK3 en combinación con antagonismo NK1 podría ser beneficioso contra los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia.
Ansiedad y Depresión La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna, con una prevalencia alta y todavía creciente, particularmente entre los miembros más jóvenes de la población. Se estima actualmente que las tasas de prevalencia de por vida de la depresión Mayor (MDD, DSM-IV) son 10-25% para las mujeres y 5-12% para los hombres, por lo cual en aproximadamente el 25% de los pacientes la MDD es recurrente de por vida, sin recuperación plena inter-episodios y superpuesta a trastornos distímicos. Existe una alta co-morbilidad de depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una fuerte asociación con el abuso de drogas y alcohol. Teniendo en cuenta el hecho de que la depresión afecta fundamentalmente a la población entre los 18 y 44 años, v.g. la población más productiva, es obvio que la misma impone una carga elevada sobre los individuos, las familias y la sociedad entera.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incontestablemente la más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos en el mercado en el curso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales satisface todos los criterios de un fármaco ideal (eficacia terapéutica y profiláctica alta, comienzo de acción rápido, seguridad totalmente satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética simple y favorable) o carece de efectos secundarios, lo cual limita de uno u otro modo su uso en todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.
Dado que no existe en el momento actual ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes, está justificado el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda contrarrestar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles.
Varios hallazgos indican la implicación de la SP en los estados de ansiedad relacionados con el estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la clásica reacción de "lucha o huida", caracterizada fisiológicamente por dilatación vascular en los músculos esqueléticos y disminución del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular va acompañada por una respuesta de comportamiento observada en los roedores después de estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). En los ratones, los agonistas y antagonistas NK1 administrados por vía central son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas NK1 para inhibir el golpe inducido por SP (o por electrochoque; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en los jerbos el golpe juega un papel como señal de alerta o alarma a los miembros de la misma especie.
El receptor NK1 está ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los caminos de procesamiento cerebral del temor, con inclusión de la amígdala, el hipocampo, el septo, el hipotálamo, y la sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, se libera centralmente sustancia P en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos, y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar involucrada en la ansiedad, el temor, y las perturbaciones emocionales que acompañan a trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad. En respaldo de este criterio, pueden observarse cambios en el contenido de sustancia P en regiones discretas del cerebro en respuesta a estímulos estresantes (Brodin et al., Neuropeptides 26:252-260 (1994)).
La inyección central de miméticos de la sustancia P (agonistas) induce una gama de alteraciones defensivas conductuales y cardiovasculares que incluyen aversión a lugares acondicionados (Elliott, Exp. Brain. Res. 73: 354-356 (1988)), respuesta acústica potenciada de sobresalto (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), vocalizaciones de angustia, comportamiento de escape (Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto elevado plus (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaban la eficiencia motora y la coordinación en el aparato de varillas rotativas o la ambulación en una jaula de actividad. Una regulación decreciente de la biosíntesis de la sustancia P ocurre en respuesta a la administración de fármacos ansiolíticos y antidepresivos conocidos (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res. 739:70-78 (1996)). Análoga-mente, una respuesta de vocalización inducida por agonistas NK1 administrados por vía central en los cobayos puede ser antagonizada por antidepresivos tales como imipramina y fluoxetina, así como L-733.060, un antagonista NK1. Estos estudios proporcionan evidencia que sugiere que el bloqueo de los receptores centrales NK1 puede inhibir el estrés psicológico de una manera que se asemeja a los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los efectos secundarios de las medicaciones actuales.
Emesis La náusea y el vómito se encuentran entre los efectos secundarios más angustiosos de la quimioterapia del cáncer. Ambos reducen la calidad de vida y pueden hacer que los pacientes retarden o rechacen fármacos potencialmente curativos (Kris et al., J. Clin. Oncol., 3:1379-384 (1985)). La incidencia, intensidad y el patrón de emesis están determinados por diferentes factores, tales como el agente quimioterapéutico, la dosis y la ruta de administración. Típicamente, la emesis precoz o aguda comienza dentro de las 4 primeras horas después de la administración de la quimioterapia, alcanzando un pico entre las 4 y las 10 horas, y decrece hacia las 12 a 24 horas. Una emesis retardada (desarrollo después de 24 horas y continuación hasta 3-5 días después de la quimioterapia) se observa con los fármacos quimioterapéuticos más 'fuertemente emetogénicos' (nivel 4 y 5 de acuerdo con Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15:1103 (1997)). En los humanos, estos tratamientos anticáncer 'fuertemente emetogénicos', con inclusión del cis-platino, inducen emesis aguda en una proporción mayor que 98% y emesis retardada en el 60-90% de los pacientes de cáncer.
Los modelos animales de quimioterapia tales como la emesis inducida por el cisplatino en los hurones (Rudd y Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor y Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996) han predicho con éxito la eficacia clínica de los antagonistas del receptor 5-HT3. Aunque este descubrimiento condujo a una terapia exitosa para el tratamiento del mal inducido por quimioterapia y radiación en los pacientes de cáncer, los antagonistas 5-HT3 tales como ondansetrón y granisetrón (asociados o no con dexametasona) son eficaces en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 horas), pero pueden reducir únicamente el desarrollo de la emesis retardada (> 24 horas) con escasa eficacia (De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine (113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos, los más eficaces actualmente para la prevención de la emesis tanto aguda como retardada, todavía el 50% de los pacientes sufren vómitos y/o náusea retardada (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811819 (1998)).
En contraste con los antagonistas 5-HT3, se ha demostrado ahora que los antagonistas NK1 tales como CP-99.994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) y Aprepitant (conocido también como MK-869 o L754.030; Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), inhiben no solo la fase aguda sino también la fase retardada de la emesis inducida por cisplatino en los animales (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). Se ha demostrado también que los antagonistas NK1 reducen la emesis 'retardada' en el hombre en ausencia de terapia concomitante (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Además, se ha demostrado que cuando los antagonistas NK1 (tales como MK-869 y CJ-11.974, conocido también como Ezlopitant) se administran junto con dexametasona y antagonistas 5-HT3, producen efectos adicionales en la prevención de la emesis aguda (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores NK1 centrales de neuroquinina juegan un papel muy importante en la regulación de la emesis. Los antagonistas NK1 son activos contra una gran diversidad de estímulos eméticos (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696-709 (2002)). Se ha sugerido que los compuestos actúan por bloqueo de los receptores centrales NK1 en el nucleus tractus solitarius. Aparte del antagonismo NK1, la penetración en el CNS es por tanto un requisito previo para la actividad antiemética de estos compuestos. La emesis inducida por loperamida en los hurones puede utilizarse como modelo de cribado rápido y fiable para la actividad antiemética de los antagonistas NK1. Una evaluación ulterior de su valor terapéutico en el tratamiento tanto de la fase aguda como de la fase retardada de la emesis inducida por cisplatino ha sido demostrada en el modelo establecido del hurón (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). Este modelo estudia la emesis tanto 'aguda' como 'retardada' después de cisplatino y ha sido validado en términos de su sensibilidad a los antagonistas del receptor 5-HT3, glucocorticoides (Sam et al., Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001)) y otros retos farmacológicos. Es improbable que cualquier antiemético futuro pueda encontrar aceptación clínica a no ser que trate con éxito tanto la fase 'aguda' como la fase 'retardada' de la emesis.
Síndrome de Intestino Irritable (IBS) Los pacientes con síndrome de intestino irritable (IBS) sufren una calidad de vida deteriorada, y utilizan exhaustivamente recursos de atención sanitaria dado que buscan "soluciones" mejores (con inclusión de investigaciones repetidas innecesarias o incluso cirugía). Aunque estos pacientes sufren un trastorno 'benigno' (dicho de otro modo, ellos no mueren nunca ni desarrollan complicaciones importantes), sin embargo son causa de una carga económica importante por la utilización extensa de los recursos de atención sanitaria, y la ausencia del trabajo.
Un número razonable de publicaciones preclínicas acerca del papel de los receptores NK1 en el dolor visceral ha sido publicado. Utilizando ratones silenciados en el receptor NK1 y antagonistas NK1 en modelos animales, diferentes grupos han demostrado el importante papel jugado por el receptor NK1 en la hiperalgesia y el dolor visceral. La distribución de los receptores NK1 y la sustancia P favorece un papel muy importante en el dolor visceral más bien que en el somático. De hecho, más del 80% de los aferentes viscerales primarios contienen sustancia P comparados con solo el 25% de los aferentes de la piel. Los receptores NK1 están implicados también en la motilidad gastrointestinal (Tonini et al., Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Debido a este papel dual tanto en motilidad gastrointestinal como en nocicepción, se considera que los antagonistas NK1 tienen potencial para mejorar los síntomas en los pacientes de IBS.
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Antecedentes de la Técnica Anterior Compuestos que contienen el resto 1-piperidin-4-il-piperazinilo fueron publicados en WO 97/16440-A1, publicado el 9 de mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica N.V. para uso como antagonistas de la sustancia P; en WO 02/32867, publicado el 25 de abril de 2002 por Glaxo Group Ltd. por sus ventajas especiales como antagonistas de las neuroquininas (más específicamente se describían derivados de la amida del ácido 4-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico), en WO 01/30348-A1, publicado el 3 de mayo de 2001 por Janssen Pharmaceutica N.V., para uso como antagonistas de la sustancia P por influir en el sistema de temporización circadiana, y en WO 02/062784-A1, publicado el 15 de agosto de 2002 por Hoffmann-La Roche AG para uso como antagonistas de la neuroquinina-1.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la sustitución del resto piperazinilo, que es un resto pirrolidinilo sustituido así como en su capacidad mejorada como antagonistas de neuroquininas potentes, oral y centralmente activos con valor terapéutico, especialmente para el tratamiento de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria y nocicepción.
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1-piperidin-4-il-4-pirrolidin-3-il-piperazina sustituidos de acuerdo con la fórmula general (I)
imagen1
Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, en donde:
n
es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;
m
es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2 entonces n es 1;
p
es un número entero igual a 1 ó 2;
q
es un número entero igual a 0 ó 1;
Q
es O o NR3;
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-;
cada R3, independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo;
cada R1, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de Ar1-alquilo y di(Ar1)-alquilo;
R2 es Ar1, Ar2-alquilo, di(Ar2)-alquilo, Het1 o Het1-alquilo;
Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
L
se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo,
mono y di(alquil)amino, mono y di(alquiloxicarbonil)amino, mono-y di(alquilcarbonil)amino, mono-y
di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo,
adamantilo, Ar3, Ar3-oxi, Ar3carbonilo, Het2, Het-oxi y Het2-carbonilo;
Ar1
es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de
otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;
Ar2
es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independien
temente cada uno de otro del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alqui
loxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;
Ar3
es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente
cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar1 carboniloxialquilo, Ar1 alquiloxicarbonilo, Ar1 alquiloxialquilo, alquilo,
halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo,
amino y ciano;
Het1
es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical bicíclico hete
rocíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxa
zolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar sustituido
opcionalmente cada radical heterocíclico en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo
de halo, oxo y alquilo;
Het2
es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidi
nilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pi
rrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo,
oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo;
o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro
benzo[1,4]dioxina, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imi
dazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotriazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triaza-ciclopenta[1]azulenilo; pudiendo estar susti
tuido opcionalmente cada radical con uno
o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1 alquilo, Ar1 alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo,
pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alqui
loxicarbonilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde: n es un número entero, igual a 1; m es un número entero, igual a 1; p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0; Q es O;
es un enlace covalente;
R1
es Ar1-alquilo;
R2
es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)alquilo o Het1;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es CN
o nitro;
cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno
o más radicales fenilo, halo e hidroxi;
L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar3)amino, mono-y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar3, Het2 y Het2-carbonilo-;
Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos radicales halo; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo y alquiloxi; Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar1 alquiloxicarbonilo, Ar1 alquiloxialquilo, alquilo, halo y ciano;
Het1 es piridinilo o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinoxalinilo, indolilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar cada radical heterocíclico sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo y alquilo;
Het2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, quinoxalinilo, indolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triaza-ciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno
o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1 alquiloxialquilo, halo, alquilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y
alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo e hidroxi.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde R1 es Ar1metilo y está unido a la posición 2, o R1 es Ar1 y está unido a la posición 3, como se ilustra en cualquiera de las fórmulas siguientes para compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en donde m y n son iguales a 1 y Ar es un fenilo insustituido. Preferiblemente, Ar1-metilo es un radical bencilo:
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De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde el resto R2-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde p es 1.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde Y es -C(=O)-.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde Alk es un enlace covalente.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde L es Het2.
De modo más particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, en donde el compuesto es un compuesto con el número de compuesto
219, 270, 269, 281, 408, 393, 72, 164, 253, 258, 267, 286, 317, 318, 313, 308, 331, 366, 31, 32, 4, 71, 218, 259, 287, 285, 306 and 321, como se menciona en una cualquiera de las Tablas 1-6 más adelante en esta solicitud.
En el marco de esta solicitud, alquilo se define como un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo y hexilo; alquilo define adicionalmente un radical hidrocarbonado monovalente cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La definición de alquilo comprende también un radical alquilo que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por ejemplo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e hidroxietilo y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo.
En el marco de esta solicitud, especialmente en el resto Alka-Y-Alkb en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicho resto denotan un enlace covalente, entonces se denota un enlace covalente simple. Por ejemplo, cuando Alka e Y denotan ambos un enlace covalente y Alkb es -CH2-, entonces el resto Alka-Y-Alk denota -CH2-. Análogamente, si Alk, Y y Alkb denotan cada uno un enlace covalente y L denota H, entonces el resto Alka-Y-Alkb-L denota -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales con bases orgánicas, v.g. sales de benzatina, N-metil-d-glucamina, hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiado.
El término sal de adición, como se utiliza en el marco de esta solicitud, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de Fórmula (I) en la cual uno o más átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. del radical piperazinilo o pirrolidinilo) están oxidados en N. Dichos N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por una persona experta sin habilidad alguna de inventiva, y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), dado que estos compuestos son metabolitos que se forman por oxidación en el cuerpo humano después de su ingestión. Como es conocido generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso implicado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutica Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es conocido también generalmente, la forma de metabolito de un compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del compuesto per se, con efectos prácticamente iguales.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos dos nitrógenos oxidables (restos de aminas terciarias). Por consiguiente, es muy probable que se formen N-óxidos en el metabolismo humano.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede efectuarse generalmente por reacción del material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mixturas de tales disolventes.
El término "formas estereoquímicamente isómeras" como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mixtura de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que tienen dicha designación, conteniendo dichas mixturas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de Fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basada en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno centros estereogénicos óptimamente puros con configuración absoluta indeterminada. Si se utilizan "α" y "β": la posición del sustituyente de la prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "α" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (el átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "α", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "β", si se encuentra al otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura.
La invención comprende también compuestos derivados (denominados usualmente "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los pro-fármacos son usualmente (aunque no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los cuales se degradan los mismos. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser solo escasamente soluble, puede ser transportado deficientemente a través del epitelio mucosal, o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Una exposición adicional acerca de profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs. 1985, 29, pp. 455-473.
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Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán generalmente compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, teniendo un grupo ácido que está esterificado o amidado. Incluidos en dichos grupos ácidos esterificados se encuentran grupos de la fórmula -COORx, donde Rx es un C1-6 alquilo, fenilo, bencilo o uno de los grupos siguientes:
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Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, C1-6 alquilo, fenilo o bencilo y Rz es OH, H, C1-6 alquilo, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) como se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en la forma de mixturas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula
(I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción tenga lugar estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Farmacología La sustancia P y otras taquiquininas están implicadas en una diversidad de acciones biológicas tales como transmisión del dolor (nocicepción), inflamación neurogénica, contracción de la musculatura lisa, extravasación de proteínas del plasma, vasodilatación, secreción, desgranulación de los mastocitos, así como en la activación del sistema inmunitario. Se cree que cierto número de enfermedades están causadas por activación de receptores de neuroquinina, en particular el receptor NK1 por liberación excesiva de sustancia P y otras neuroquininas, en particular células tales como las células de los plexos neuronales del tracto gastrointestinal, neuronas aferentes desmielinadas sensoriales primarias, neuronas simpáticas y parasimpáticas y tipos de células no neuronales (DN&P 8(1): 5-23 (1995) y Longmore J. et al., "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46 (4): 551-599 (1994)).
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de los efectos mediados por neuroquininas, en particular los mediados por el receptor NK1, NK2 y NK3, y pueden describirse por tanto como antagonistas de neuroquininas, especialmente cono antagonistas de la sustancia P, como puede indicarse in vitro por el antagonismo de la relajación inducida por la sustancia P de las arterias coronarias del cerdo. La afinidad de fijación de los presentes compuestos para los receptores de neuroquininas humanos, de cobayo y de jerbo puede determinarse también in vitro en un test de fijación de receptores utilizando 3H-sustancia P como radioligando. Los presentes compuestos exhiben también actividad antagonista de la sustancia P in vivo como puede evidenciarse, por ejemplo, por el antagonismo de la extravasación de plasma inducida por la sustancia P en los cobayos, o el antagonismo de la emesis inducida por fármacos en los hurones (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
Teniendo en cuenta su capacidad de antagonizar las acciones de las taquiquininas por bloqueo de los receptores de neuroquinina, y en particular por bloqueo del receptor NK1, NK2 y NK3, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de afecciones mediadas por taquiquininas. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles como medicamentos activos por vía oral con penetración central en el tratamiento profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por taquiquininas.
De modo más particular, se ha encontrado que algunos compuestos exhiben una actividad antagonista NK1/NK3 combinada o una actividad antagonista NK1/NK2/NK3 combinada como puede verse en la tabla de la sección experimental.
La invención se refiere por tanto a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de la misma, las formas estereoquímicamente isómeras de la misma, y la forma de N-óxido de la misma, para uso como medicamento.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para tratar, sea profiláctica o terapéuticamente o en ambas situaciones, afecciones mediadas por taquiquininas.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del CNS, en particular trastornos esquizoafectivos, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos de la comida, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo, disfunción sexual, dolor y otras afecciones relacionadas con el CNS; inflamación; trastornos alérgicos; emesis, trastornos gastrointestinales, en particular síndrome de intestino irritable (IBS); enfermedades de la piel; enfermedades vasoespásticas; enfermedades fibrosantes y del colágeno; trastornos relacionados con el aumento o la supresión inmunitaria y enfermedades reumáticas, y control del peso corporal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, o de tipo mixto; esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno de delirio; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico inducido por sustancias; y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la depresión con inclusión, pero sin carácter limitante, de trastornos depresivos mayores que incluyen depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos mayores aislados o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de aparición post-parto, y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos del estado de ánimo abarcados dentro del término "trastorno depresivo mayor" incluyen trastorno distímico con aparición precoz o tardía y con o sin características atípicas, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo recurrente breve, trastorno afectivo mixto, depresión neurótica, trastorno de estrés post-traumático y fobia social; demencia del tipo Alzheimer con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias tales como trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Trastornos depresivos mayores pueden ser también resultado de una condición médica general con inclusión, pero sin carácter limitante, de infarto de miocardio, diabetes, parto malogrado o aborto, etc.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de ansiedad, con inclusión pero sin carácter limitante de ataque de pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin historia de trastorno de pánico; fobia específica; bofia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno de ansiedad debido a una condición médica general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, con inclusión pero sin carácter limitante de reacción de estrés aguda; trastornos de ajuste, tales como reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, ansiedad mixta y reacción depresiva, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de las emociones y trastornos de conducta y ajuste con otros síntomas predominantes específicos; y otras reacciones al estrés severo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del sueño, con inclusión pero sin carácter limitante de disomnias y/o parasomnias como trastornos del sueño primarios; insomnios; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos de los ritmos circadianos; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a una condición médica general; y trastorno del sueño inducido por sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos, con inclusión pero sin carácter limitante de demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos; demencia del tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia asociada al SIDA o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares de patología en torno al ventrículo III. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también como mejorado-res de la memoria y/o el conocimiento en humanos sanos sin déficit alguno cognitivo y/o de memoria.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos de la personalidad, con inclusión pero sin carácter limitante de trastorno de la personalidad paranoide; trastorno de personalidad esquizoide; trastorno de personalidad esquizotípico; trastorno de personalidad antisocial; trastorno de personalidad límite; trastorno de personalidad histriónico; trastorno de personalidad narcisista; trastorno de personalidad elusivo; trastorno de personalidad dependiente; trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos de la comida, con inclusión de anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; excesos en la comida asociados con otras alteraciones psicológicas; vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas; y trastornos de la comida no especificados.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, con inclusión pero sin carácter limitante de enfermedad de Alzheimer; Corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS; otras neuropatías y neuralgias; esclerosis múltiple; esclerosis amiotrófica lateral; derrame cerebral y traumatismos de cráneo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos de adicción, que incluyen, pero sin carácter limitante, dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias de tipo anfetamina, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (tales como cannabis, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos afines a fenciclidina, sedantes-hipnóticos, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento de la abstinencia de las sustancias anteriores y delirio por abstinencia de alcohol.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos de estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la disfunción sexual, con inclusión pero sin carácter limitante de trastornos del deseo sexual; trastornos del despertar sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debida a una condición médica general; disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención del dolor, con inclusión pero sin carácter limitante de dolor traumático, tal como dolor postoperatorio; dolor por avulsión traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico como el que se produce en la artritis osteo-reumatoide
o psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja y dolor de miembro fantasma; diversas formas de dolor de cabeza tales como migraña, dolor de cabeza agudo o crónico por tensión, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar y dolor de cabeza en racimo; odontalgia; dolor de cáncer, dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor de pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor en la parte baja de la espalda tal como estenosis espinal, disco prolapsado, ciática, angina, espondilitis anquilosante; gota, quemaduras, dolor de escaras; prurito; y dolor talámico tal como dolor oftálmico posterior a derrame cerebral.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de las otras afecciones relacionadas con el CNS siguientes: acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por drogas, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales, alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retardo mental, con inclusión de inquietud y agitación, trastornos extrapiramidales del movimiento, síndrome de Down y acatisia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la inflamación, con inclusión pero sin carácter limitante de afecciones inflamatorias en asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; afecciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal tales como, pero sin carácter limitante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal y deterioro inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroidales; afecciones inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; afecciones inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e incontinencia apremiante; inflamación oftálmica y dental y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y aguda.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos alérgicos, con inclusión pero sin carácter limitante de trastornos alérgicos de la piel tales como, pero sin carácter limitante, urticaria; y trastornos alérgicos de las vías aéreas tales como, pero sin carácter limitante, rinitis.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de la emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos, con inclusión pero sin carácter limitante de emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipativa; emesis inducida por fármacos tales como los agentes quimioterapéuticos del cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etoposido, vinblastina y vincristina; y otros fármacos tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; mal de radiación; terapia por radiación, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, tales como gastritis, o liberadas durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad por movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; malestar postoperatorio; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, tal como infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal aumentada; presión intracraneal disminuida (tal como mal de altura); analgésicos opioides, tales como morfina; enfermedad de reflujo gastro-esofágico; indigestión ácida; excesos en comida o bebida; acidez de estómago, estómago agrio; pirosis/regurgitación; ardor, tal como ardor episódico, ardor nocturno y ardor inducido por comidas; y dispepsia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales, con inclusión pero sin carácter limitante de síndrome de intestino irritable (IBS), trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y eritema solar; enfermedades vasoespásticas tales como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral subsiguiente a hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con mejora o supresión inmunológica tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; tos; y control del peso corporal, con inclusión de obesidad.
La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades mediadas por taquiquininas, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, depresión, trastornos de ansiedad, emesis y síndrome de intestino irritable (IBS), que comprende administrar a un humano que se encuentra en necesidad de dicha administración una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo, así como los profármacos del mismo.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, y la forma de N-óxido del mismo, o cualquier subgrupo o combinación del mismo pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mixtura de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
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Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas potentes por vía oral, principalmente NK1, NK1/NK3 y NK1/NK2/NK3 con acción central, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración por vía oral son especialmente ventajosas.
Síntesis Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.
Los compuestos finales de Fórmula (I) se preparan convenientemente por alquilación reductora en N de un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III). Dicha alquilación reductora en N puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mixtura de los mismos, y en presencia de un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En el caso de que se utiliza un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente utilizar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. La utilización de dicho agente formador de complejos puede dar también como resultado una relación cis/trans mejorada a favor del isómero trans. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. En el caso en que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mixtura de reacción tal como, por ejemplo, tercbutóxido de aluminio. Con objeto de prevenir la hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de la reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mixtura de reacción, v.g., tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción:
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En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Es especialmente ventajosa la preparación de un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I) conforme al esquema de reacción previamente mencionado en el cual el resto Alk-Y-Alk-L es bencilo, dando lugar así a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en la cual el resto Alk-Y-Alk-L es bencilo. Dicho compuesto final es farmacológicamente activo y puede convertirse en un compuesto final de acuerdo con la invención en el cual el resto Alk-Y-Alk-L es hidrógeno por hidrogenación reductora utilizando v.g. hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. El compuesto final resultante de acuerdo con la invención puede convertirse luego en otros compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) por transformaciones conocidas en la técnica, v.g. acilación y alquilación.
En particular, los compuestos finales de Fórmula (Ia) se pueden preparar por reacción de un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (V) en donde W1 es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede llevarse a cavo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano
o una cetona, v.g. metil-isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
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Alternativamente, los compuestos finales de Fórmula (Ia) se pueden preparar también por reacción de un compuesto
10 final de Fórmula (I') con un ácido carboxílico de Fórmula (VI). La reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina y en presencia de un activador, tal como v.g. DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbonildiimidazol) y EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida.HCl). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede efectuarse conve
15 nientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
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En particular, los compuestos finales de Fórmula (Ib) se pueden preparar por reacción de un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto de Fórmula (VII) en donde W2 es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede efectuarse en
20 un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano, un alcohol, v.g. etanol, o una cetona, v.g. metilisobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo:
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Los compuestos finales de Fórmula (Ic) y Fórmula (Id) se pueden preparar por alquilación o aminación reductora de un compuesto final de Fórmula (I') con un compuesto de Fórmula (VIII) o (IX) en donde W3 en la Fórmula (VIII) es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi
o bencenosulfoniloxi y en donde Alk en la Fórmula (I-d) se define como -CH2-Alk'. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, v.g. diclorometano, un alcohol, v.g. etanol, o una cetona, v.g. metil-isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
5 reflujo:
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Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles
comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos general10 mente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de Fórmula (II) se pueden preparar por alquilación reduc
tora en N de un compuesto intermedio de Fórmula (XI) con un compuesto intermedio de Fórmula (XII) en la cual W4 es
un radical bencilo, después de lo cual el compuesto resultante se reduce subsiguientemente para producir un compues
to intermedio de acuerdo con la Fórmula (II). Dicha alquilación reductora en N puede realizarse en un disolvente inerte
en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mixtura de los mismos, y en presencia de un 15 agente reductor apropiado tal como, por ejemplo un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o
triacetoxiborohidruro de sodio. En el caso de que se utilice un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente
utilizar un agente formador de complejos tal como, por ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en J. Org.
Chem., 1990, 55, 2552-2554. La utilización de dicho agente formador de complejos puede dar también como resultado
una relación cis/trans mejorada a favor del isómero trans. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agen20 te reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino
sobre carbón vegetal. En el caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un
agente deshidratante a la mixtura de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con objeto de evitar la
hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de re
acción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mixtura de reacción, v.g. tiofeno o 25 quinolina-azufre. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la
reacción: La preparación de los compuestos intermedios (XI) y (XII) y otros compuestos intermedios se describe en WO 97/16440A1, publicado el 9 de mayo de 1997 por Janssen Pharmaceutica N.V., que se describe en esta memoria por referencia así como en otras publicaciones mencionadas en WO 97/16440-A1, tales como, v.g. EP-0.532.456-A.
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5 Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.
Parte Experimental En lo sucesivo "RT" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopropiléter y "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
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A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1
a. Preparación del compuesto intermedio 1
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15 Se añadió Et3N (0,55 moles) a una mixtura agitada de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,5 moles) en tolueno (1500 ml). Se añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo (0,5 moles) durante un periodo de una hora (reacción exotérmica). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se dejó en reposo durante un fin de semana y se lavó 3 veces con agua (500 ml, 2 x 250 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 245 g (100%). Parte de esta fracción se cristalizó en éter de petróleo. El precipitado se filtró y
20 se secó. Rendimiento: 1,06 g de compuesto intermedio 1.
b1. Preparación del compuesto intermedio 2
imagen2
Se añadió HCl qp (300 ml) a una mixtura de compuesto intermedio 1 (0,5 moles) en etanol (300 ml) y agua (300 ml). La
25 mixtura de reacción se agitó a 60ºC durante 20 horas. El precipitado se filtró, se trituró, se agitó en agua, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 192 g de compuesto intermedio 2 ((±)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]2-(fenilmetil)-4-piperidinona) (89,4%) (mixtura de enantiómeros R y S).
b2. Preparación del compuesto intermedio 10 y el compuesto intermedio 11 El compuesto intermedio 2 se separó en sus isómeros ópticos por cromatografía quiral en columna sobre Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 Å 20 mm (DAICEL); eluyente: hexano/2-propanol 70/30). Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporó cada disolvente. Rendimiento: fracción 1: 32,6 g de compuesto intermedio 10 (R), y fracción 2: 30,4 g de compuesto intermedio 11 (S).
imagen2
c. Preparación del compuesto intermedio 3
imagen2
10
Una mixtura de compuesto intermedio 10 (0,046 moles), 1-(fenilmetil)piperazina (0,051 moles) y Ti-isopropóxido (0,056 moles) se agitó durante 2 horas a 40ºC. La mixtura de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió etanol
p.a. (350 ml). Se añadió NaBH4 (0,138 moles). La mixtura de reacción resultante se agitó durante una hora a la tempe
15 ratura ambiente y durante una hora a 50ºC. Se añadió más NaBH4 (5,2 g) y la mixtura de reacción se agitó durante 2 horas a 50ºC. Se añadió una vez más NaBH4 y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y durante 2 horas a 50ºC. Se añadió agua (10 ml). La mixtura se agitó durante 15 min. Se añadió CH2Cl2 (200 ml) y la mixtura se agitó durante 15 min. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se añadió dicalita, se filtró la mixtura sobre dicalita, y se evaporó el filtrado. Esta fracción se separó en (CIS) y (TRANS) por cromatografía en colum
20 na sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas (TRANS) se recogieron y se evaporó el disolvente, dando 14,8 g de residuo ((I), 1,06% (CIS)) y 4,9 g de residuo ((II), 6% (CIS)). La resolución y purificación de las fracciones (TRANS) (± 20 g en total) se obtuvo por cromatografía sobre fase estacionaria Chiralcel OD (1900 Gr) en Prochrom LC110 35 bar (eluyente: hexano/etanol 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 9,5 g de compuesto intermedio 3 (2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-piperidina.
Por supuesto, puede realizarse la misma reacción sobre el compuesto 11 para obtener el isómero S, así como sobre cualquier mixtura de los mismos. Es asimismo innecesario decir que el isómero cis puede utilizarse también en todas las reacciones de esta solicitud ilustradas para el isómero trans o para una mixtura de isómeros cis y trans.
d. Preparación del compuesto intermedio 4
imagen2
Una mixtura de compuesto intermedio 3 (0,288 moles) en metanol (700 ml) se hidrogenó a 40ºC con Pd/C, 10% (5 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado. Rendimiento:
10 141,2 g de compuesto intermedio 4 (+)-(2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1piperazinil)piperidina. Ejemplo A2
a. Preparación del compuesto intermedio 5
imagen2
15 Una mixtura de compuesto final 1 (preparado de acuerdo con B1a) (0,03 moles) en iPrOH (150 ml) y KOH (0,3 moles) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en CH2Cl2/H2O. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó y se filtró. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 95/5 a 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 12 g de compuesto intermedio 5.
20
b. Preparación del compuesto intermedio 6
imagen2
Una mixtura de compuesto intermedio 5 (0,029 moles) en éster del ácido bis(1,1-dimetiletil)-dicarbónico (0,035 moles) se agitó 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente durante 30 minutos a 50-60ºC. El residuo se
recogió en CH2Cl2/H2O y NaOH. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en tolueno y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 15,5 g de compuesto intermedio 6.
c. Preparación del compuesto intermedio 7
imagen2
5
Una mixtura de compuesto intermedio 6 (0,03 moles) Pd/C, 10% (2 g), H2 (1 eq.) se agitó en metanol (250 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 90/10 a 85/15). Se recogieron las fracciones de producto y se suspendieron en éter de petróleo, se filtraron y se secaron. Rendimiento: 11,6 g de compuesto intermedio
10 7.
d. Preparación del compuesto intermedio 8
imagen2
Una mixtura de ácido 3-furanocarboxílico (0,033 moles) en CH2Cl2 (100 ml) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,033 moles)
15 se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió el compuesto intermedio 7 (0,027 moles) en CH2Cl2 (100 ml) y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se lavó con NaOH acuoso, con H2O, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH) 98/2 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El sólido se secó. Rendimiento: 7,83 g de compuesto intermedio 8.
20
e. Preparación del compuesto intermedio 9
imagen2
Se añadió iPrOH.HCl (3 ml) a una mixtura de compuesto intermedio 8 (1 g) en iPrOH (30 ml). La mixtura se agitó a 65ºC durante 90 minutos. Se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE. El precipitado se filtró y se lavó con DIPE. Rendimiento: 0,93 g de compuesto intermedio 9 (.HCl).
Ejemplo A3
a. Preparación del compuesto intermedio 12
imagen2
Una mixtura de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,2-a]azepina (0,02 moles) y Et3N (0,035 moles) en CH3CN (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente y en corriente de N2. Se añadió gota a gota éster etílico del ácido cloro-oxo-acético
10 (0,03 moles) a la temperatura inferior a 10ºC. Se continuó agitando durante una noche. Se añadió agua y la mixtura de reacción se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2 g de compuesto intermedio 12 (42%).
15 b. Preparación del compuesto intermedio 13
imagen2
Se agitó una mixtura de compuesto intermedio 12 (0,0084 moles) en 2-propanona (30 ml), mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadió gota a gota un exceso de reactivo de Jones (preparado de acuerdo con el método indicado más adelante) a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se agitó durante un rato. Se añadió agua (50 ml) y
20 esta mixtura se alcalinizó con K2CO3. Se evaporó la mixtura. El residuo se agitó en CH3OH. Se eliminaron las sales por filtración sobre dicalita. Se evaporó el filtrado. El residuo se agitó en CH2Cl2. Se decantó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,56 g) se agitó en DIPE, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,32 g de compuesto intermedio 13 (25%).
25 Preparación del reactivo de Jones: Se disolvió CrO3 (26,72 g) en agua (50 ml). Se añadió H2SO4 (98%; 23 ml) gota a gota, mientras se enfriaba. Se añadió agua hasta que se obtuvo un volumen total de 100 ml.
c. Preparación del compuesto intermedio 14
imagen2
Una mixtura de compuesto intermedio 13 (0,0176 moles) en agua (10 ml) y HOAc (3 ml) se agitó a 50ºC. Se añadió poco a poco NaNO2 (1,35 g) durante un periodo de 5 min y la mixtura se agitó a 50ºC durante 1 h. Se enfrió la mixtura en un baño de hielo y se filtró. El precipitado se lavó con agua de hielo y se secó en un desecador. Rendimiento: 1,25 g de compuesto intermedio 14 (35,8%).
d. Preparación del compuesto intermedio 15
imagen2
5
Una mixtura de compuesto intermedio 14 (0,045 moles) en HOAc (90 ml) y anhídrido acético (9 ml) se agitó en un baño de aceite a 85ºC. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (13,7 ml) durante un periodo de 30 min y la mixtura se agitó a 85ºC durante una hora. Se enfrió la mixtura, se vertió en hielo/K2CO3 y se extrajo con CHCl3. La capa orgánica se secó
10 y se evaporó. El residuo se hirvió en CH3CN y se enfrió. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 14,32 g de compuesto intermedio 15 (47,3%).
Ejemplo A4
a. Preparación del compuesto intermedio 16
imagen2
15
Se añadió poco a poco NaH (0,086 moles) a una solución de 3-tiofeno-etanol (0,078 moles) en THF a 5ºC. La mixtura se agitó durante una hora a 5ºC. Se añadieron Bu4NI (0,001 mol) y (bromometil)benceno (0,080 moles). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se recogió en agua y se extrajo con AcOEt. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), y se evaporó el disolvente. El concentrado 1 (18 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
20 gel de sílice (eluyente en gradiente: ciclohexano/AcOEt 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 9,9 g de compuesto intermedio 16 (58%).
b. Preparación del compuesto intermedio 17
imagen2
25 A una solución de compuesto intermedio 16 (0,023 moles) en THF (50 ml) a -50ºC, se añadió poco a poco BuLi [1,6 M] (0,025 moles) bajo N2. La temperatura se elevó lentamente a 0ºC. Se agitó la mixtura a 0ºC durante una hora y se enfrió a -40ºC. Se añadió una solución de SO2Cl2 (0,046 moles) en pentano (50 ml) a -40ºC. La mixtura se agitó a -40ºC durante una hora. El concentrado se hidrolizó, se extrajo con AcOEt, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó
30 sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando 9 g. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: ciclohexano/AcOEt 100/0 a 80/20). Rendimiento: 1,2 g de compuesto intermedio 17 (16%).
Ejemplo A5
a. Preparación del compuesto intermedio 18
imagen2
Se añadió poco a poco NaH (60% en aceite) (0,086 moles, 3,4 g) a una solución de 2-(2-tienil)etanol (0,078 moles, 10 g)
5 en THF (150 ml) en corriente de N2 a 5ºC. La mixtura se agitó a 5ºC durante una hora. Se añadieron consecutivamente a la solución yoduro de tetrabutilamonio (0,001 mol, 0,3 g) y (bromometil)benceno (0,080 moles, 9,5 ml). La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto (18 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/ciclohexano 0/100 a 20/80) y se concentraron las fracciones de producto. Rendimiento: 11,4 g
10 (66%) de compuesto intermedio 18.
b. Preparación del compuesto intermedio 19
imagen2
Se añadió lentamente n-BuLi (1,6 M) (0,015 moles, 9,45 ml) a una solución de compuesto intermedio 18 (0,014 moles, 3
15 g) en THF (30 ml) en corriente de N2 a -40ºC. Se dejó calentar la reacción lentamente a 0ºC y se enfrió a -70ºC. Se añadió hielo seco (~ 2 g). Se dejó que la temperatura se elevase lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió NaOH (1 mol por litro, 30 ml), y se lavó la mixtura con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con HCl (1 N), y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 2,6 g (71%) de compuesto intermedio 19.
20
Ejemplo A6
a. Preparación del compuesto intermedio 20
imagen2
Una mixtura de éster etílico del ácido 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-1-piperidinacarboxílico (0,3 moles), 1,2-etanodiol
25 (1,5 moles) y ácido 4-metilbencenosulfónico (2 g) en tolueno (750 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 68 horas utilizando un separador de agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y tolueno. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 113,5 g de compuesto intermedio 20.
30
b. Preparación del compuesto intermedio 21
imagen2
Una mixtura de compuesto intermedio 20 (0,1 mol) y KOH (0,9 mol) en 2-propanol (500 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una pequeña cantidad de agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 33 g de compuesto intermedio
21.
c. Preparación del compuesto intermedio 22
imagen2
10
Se disolvió el compuesto intermedio 21 (0,139 moles) en CH2Cl2 (420 ml). Se añadió gota a gota cloruro de 3,5bis(trifluorometil)benzoílo (0,15 moles) (reacción exotérmica). Se añadió Et3N (30 ml). La mixtura de reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se lavó la mixtura de reacción con una solución básica de NaOH, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente en gradiente: 15 CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó. Rendimiento: 56,3 g de fracción 1. Se evaporó el filtrado. El residuo se suspendió en éter de petróleo, se filtró y se secó. Rendimiento: 9 g de fracción 2. El rendimiento total (65,3 g) de estas fracciones se separó y se purificó por cromatografía quiral en columna (relleno AD, eluyente, heptano/etanol 95/5). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Cada residuo se cristalizó en DIPE, se filtró y se secó.
20 Rendimiento: 23,9 g de compuesto intermedio 22 (ópticamente puro).
d. Preparación del compuesto intermedio 23
imagen2
Una mixtura de compuesto intermedio 22 (0,0424 moles) en HCl (6 N) (230 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La mixtura de reacción se agitó durante una noche y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 20 de compuesto intermedio 23 (isómero S).
Ejemplo A7
a. Preparación de los compuestos intermedios 24, 25 y 26
imagen2
Una mixtura de éster del ácido 1,1,-dimetiletil-1-pirrolidinacarboxílico (0,2 moles) y 1-(fenilmetil)piperazina (0,2 moles) en
10 metanol (250 ml) se agitó y se hidrogenó a 50ºC con Pd/C, 10% (3 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (3 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. Rendimiento: compuesto intermedio 24 (mezcla racémica). Esta fracción se separó y se purificó por cromatografía en columna (DAICEL; relleno AD, 2000 g, 750 ml/min; eluyente: heptano/etanol/metanol 90/5/5). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 30 g de compuesto intermedio 25 (isómero S) (ee: > 99%), y 26 g de
15 compuesto intermedio 26 (isómero R) (ee: > 99%).
b. Preparación del compuesto intermedio 27
imagen2
20 Una mixtura de compuesto intermedio 26 (0,78 moles) en metanol (250 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en CH2Cl2 y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 16,3 g de compuesto intermedio 27 (82%) (isómero R).
25 c. Preparación del compuesto intermedio 28
imagen2
Una solución de compuesto intermedio 27 (0,02 moles) en una pequeña cantidad de CH2Cl2 se añadió a 3-fenil-1(fenilmetil)-4-piperidinona (0,02 moles) y la mixtura se agitó, se añadió tolueno y la mixtura de reacción se evaporó. Se añadió tetraquis(2-propanolato) de titanio (0,025 moles) al aceite residual y la mixtura se agitó durante 3 horas a 50ºC. 30 Se añadió EtOH p.a. (30 ml) y la mixtura resultante se agitó durante 15 min a la temperatura ambiente. Se añadió final
mente NaBH3CN (0,04 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. La mixtura se lavó con una solución básica de NaOH y se añadió CH2Cl2. La mixtura resultante se agitó durante 15 min y, después de la adición de dicalita, se filtró la mixtura sobre dicalita. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0 → 90/10). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,4 g de compuesto intermedio 28.
d. Preparación del compuesto intermedio 29
imagen2
10 Una mixtura de compuesto intermedio 28 (0,013 moles) en CH3OH (150 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0 → 80/20). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2 g de compuesto intermedio 29.
15
Ejemplo A8
a. Preparación del compuesto intermedio 30
imagen2
Isómero S 20 Se obtuvo el compuesto intermedio 30 por el mismo método que se describe en A7.b, pero en lugar del compuesto intermedio 26 se utilizó el compuesto intermedio 25.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1 25 a) Preparación del compuesto final 1
imagen2
Una mixtura de (2R-trans) 1-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1-piperazinil)piperidina [compuesto intermedio 3] (0,05 moles) y 1-(fenilmetil)-3-pirrolidinona (0,05 moles) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C al 100% (3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (2 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0; 99/1; 98/2; 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Esta fracción se recristalizó en DIPE. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó (vacío; 50ºC). Rendimiento: 16,8 g (49%) de compuesto final 1.
b) Preparación del compuesto final 2
imagen2
Se hidrogenó el compuesto final 1 (0,022 moles) en metanol (250 ml) con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador. Después 10 de la absorción de H2 (1 eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente. Esta fracción se trituró en DIPE. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó (vacío; 50ºC; 3 días). Rendimiento: 11,58 g (92%) de compuesto final 2.
Ejemplo B2 Preparación del compuesto final 3
imagen2
15
Una mixtura de compuesto final 2 (0,0016 moles), cloruro de benzoílo (0,0018 moles) y Et3N (0,0018 moles) en CH2Cl2 (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mixtura de reacción se lavó con solución acuosa diluida de NaOH. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Esta fracción se purificó por
20 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se secó (vacío; 50ºC). Rendimiento: 0,410 g de compuesto final 3.
imagen4
Una mixtura de compuesto final 2 (0,0017 moles), acrilato de metilo (0,0019 moles) en metanol (50 ml) se agitó durante
5 una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se secó (vacío, 50ºC). Rendimiento: 0,266 g de compuesto final 80.
Ejemplo B4 10 Preparación del compuesto final 5
imagen2
Una mixtura de compuesto final 2 (0,003 moles), 2-cloropirimidina (0,0033 moles) y Na2CO3 (0,004 moles) en etanol p.a. (50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en H2O/CH2Cl2. Se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2 y se lavó la capa orgánica con agua, se secó (MgSO4), y
15 se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,378 g de compuesto final 5.
Ejemplo B5 20 Preparación del compuesto final 79 Una mixtura de compuesto final 2 (0,002 moles), cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo (0,002 moles), Na2CO3 (0,005 moles), y CH2Cl2 (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se secó a 50ºC. Rendimiento: 0,98 g de compuesto final 79.
imagen2
Ejemplo B6 Preparación del compuesto final 81
imagen2
10 Una mixtura de compuesto intermedio 9 (preparado de acuerdo con A2e) (0,0005 moles) en CH2Cl2 (25 ml), cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (0,0006 moles) y Et3N (1 ml) se agitó durante 3 horas. La mixtura de reacción se lavó con NaOH diluido durante 30 minutos, se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 98/2; 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,114 g de compuesto final 81.
15 Ejemplo B7 Preparación del compuesto final 104
imagen2
20 El compuesto final 2 se disolvió en CH2Cl2 (100 ml). Se añadió cloruro de α-clorobencenoacetilo (0,01 mol) y la mixtura se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se lavó la mixtura de reacción con Na2CO3 acuoso. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6 g de compuesto final 104.
25
imagen5
5 Una mixtura de compuesto final 104 (preparado de acuerdo con B7) (0,001 mol) y pirrolidina (0,5 g) se agitó durante una noche a una temperatura de baño de 85ºC. Se evaporó el exceso de pirrolidina. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,194 g de compuesto final 108.
10 Ejemplo B9 Preparación del compuesto final 109
imagen2
El compuesto final 104 (preparado de acuerdo con B7) (0,001 mol) se disolvió en metanol (5 ml), se añadió NaOCH3 (0,002 moles) y la mixtura se agitó y se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Después de 24 horas de agitación y reflujo,
15 se añadió una vez más NaOCH3 (0,002 moles). La mixtura de reacción se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,310 g de compuesto final 109.
imagen6
Se añadió NaH (0,002 moles) a 2-metilimidazol (0,002 moles) en DMF (100 ml). Se añadió a la mixtura el compuesto
5 final 104 (preparado de acuerdo con B7) (0,001 mol) diluido en DMF (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mixtura se agitó durante 18 horas a una temperatura de 100ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en H2O/CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en éter de petróleo, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,190 g de
10 compuesto final 110.
Ejemplo B11
a. Preparación del compuesto final 230
imagen2
15 Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,01 mol) a una solución de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,01 mol) en CH2Cl2 (75 ml), se añadió Et3N (3 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se lavó la mixtura con una solución básica de NaOH, se secó y se evaporó el disolvente (< 35ºC). Se añadió DIPE y se evaporó de nuevo el disolvente. Rendimiento: 5 g de compuesto final 230 (77,5%).
20 b. Preparación del compuesto final 196 El compuesto final 230 (preparado de acuerdo con B11.a) (0,001 mol) se recogió en pirrolidina (1 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 2 horas a 60ºC, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,257 g de compuesto final 196.
imagen2
Ejemplo B12 Preparación del compuesto final 209
imagen2
10 Se añadió NaH (0,001 mol) a una solución de 2-metilimidazol (0,001 mol) en DMF (20 ml) y la mixtura resultante se agitó durante una hora y se calentó a 40ºC. Se añadió el compuesto final 230 (preparado de acuerdo con B11.a) (0,001 mol) y la mixtura de reacción se agitó durante 18 horas a 50ºC. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se recogió en CH2Cl2/H2O. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-85/15). Se recogieron las fracciones
15 de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,305 g de compuesto final 209.
Ejemplo B13 Preparación del compuesto final 207
imagen2
20 El compuesto final 230 (preparado de acuerdo con B11.a) (0,001 mol) y Na2CO3 (0,5 g) se añadieron a una mixtura de 2-aminobencenometanol (0,001 mol) en DMF (20 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 18 horas a 50ºC. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se recogió en CH2Cl2/H2O. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente en gradiente:
25 CH2Cl2/CH3OH 100/0-85/15). Se recogieron las fracciones de producto deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,043 g de compuesto final 207.
Ejemplo B14
a. Preparación del compuesto final 206
imagen2
5 Se añadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,004 moles) y Et3N (0,004 moles) a una solución de éster del ácido 1-(1,1dimetiletil)-1,2-piperidinadicarboxílico (0,004 moles) en CH2Cl2 p.a. (50 ml) y la mixtura se agitó a la temperatura ambiente, se añadió N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,004 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante 10 min a la temperatura ambiente. Se añadió una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,003 moles) en CH2Cl2 p.a. (20 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura am
10 biente. Se lavó la mixtura con H2O/NaHCO3 y con H2O. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-80/20). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,3 g de compuesto final 206.
15 b. Preparación del compuesto final 294
imagen2
Se añadió 2-propanol/HCl (3 ml) a una solución de compuesto final 206 (preparado de acuerdo con B14.a) (0,0017 moles) en 2-propanol (30 ml) y la mixtura de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el
20 disolvente y el residuo se suspendió en DIPE. El precipitado resultante se filtró, se recogió en agua y se lavó con DIPE. La capa acuosa se alcalinizó y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: 1,0 g de compuesto final 294.
c. Preparación del compuesto final 295
imagen2
Se añadió cloruro de 2-clorobenzoílo (0,0004 moles) a una solución del compuesto final 294 (preparado de acuerdo con
5 B14.b) (0,0004 moles) en CH2Cl2 p.a. (15 ml), se añadió Na2CO3 (0,3 g) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche. La mixtura bruta se filtró sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,250 g de compuesto final 295.
10 Ejemplo B15 Preparación del compuesto final 167
imagen2
Se añadieron cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (0,001 mol) y Na2CO3 (0,5 g) a una solución del compuesto final 2 (prepa
15 rado de acuerdo con B1.b) (0,001 mol) en CH2Cl2 (25 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 2 horas. Se filtró la mixtura sobre un filtro de vidrio (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,448 g del compuesto final
167.
20 Ejemplo B16
a. Preparación del compuesto final 216
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Se añadió CH2Cl2 (50 ml) a ácido tetrahidro-3-furanocarboxílico (0,0012 moles) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0012 moles). La mixtura se agitó durante 45 min a 40ºC y se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió el compuesto final 2 (0,001 mol) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se lavó la mixtura con una solución básica de NaOH, se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/080/20). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,480 g del compuesto final 216.
a. Preparación del compuesto final 195
imagen2
10
Se recogió ácido 2-cianobenzoico (0,001 mol) en CH2Cl2 (30 ml) y se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,001 mol). La mixtura resultante se agitó durante 2 horas a 40ºC y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió el compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,001 mol) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura am
15 biente y se dejó en reposo durante el fin de semana. La mixtura se lavó con una solución básica de NaOH, se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se filtró sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,272 g del compuesto final 195.
20 Ejemplo B17 Preparación del compuesto final 203
imagen2
Se añadieron anhídrido del ácido trifluorometanocarbónico (0,001 mol) y Na2CO3 (0,5 g) a una solución del compuesto
25 final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,001 mol) en CH2Cl2 (15 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 2 horas. Se filtró la mixtura en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente y se secó el residuo. Rendimiento: 0,276 g del compuesto final 203.
30
imagen7
5 Una mixtura de éster metílico del ácido 4-[(acetoxi)metil]-1,2,3-tiadiazol-5 carboxílico (0,002 moles) y compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,004 moles) en CH3OH (25 ml) se agitó durante el fin de semana a la temperatura ambiente y la mixtura de reacción se filtró sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,600 g del compuesto final 166.
10
Ejemplo B19
Preparación del compuesto final 375
imagen2
15 Una mixtura del compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,001 mol), compuesto intermedio 15 (preparado de acuerdo con A3.d) (0,001 mol) y tetraquis(2-propanolato) de titanio (1 ml) en CH3OH (50 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C al 10% (0,1 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (0,1 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en H2O/CH2Cl2, se añadió dicalita y la mixtura resultante se filtró sobre dicalita. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El
20 residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1-80/20). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente y se secó el residuo. Rendimiento: 0,017 g del compuesto final
375.
Ejemplo B20
a. Preparación del compuesto final 205
imagen2
5 Se añadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,004 moles) y Et3N (0,004 moles) a una solución de N-[(1,1dimetiletoxi)carbonil]-2-metilalanina (0,004 moles) en CH2Cl2 (50 ml) y la mixtura se agitó a la temperatura ambiente, se añadió N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,004 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,003 moles) en CH2Cl2 (20 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se lavó
10 la mixtura con H2O/NaHCO3 y con H2O. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/080/20). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,414 g del compuesto final
205.
15 b. Preparación del compuesto final 304
imagen2
Se añadió NaH al 50% (0,0015 moles) a una solución de compuesto final 205 (preparado de acuerdo con B20.a) (0,0013 moles) en DMF p.a. (25 ml) y la mixtura resultante se calentó lentamente (35 min) a 45ºC. Se añadió CH3I 20 (0,0015 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante 4 horas a 50ºC y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en agua, después de lo cual se extrajo una mixtura con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó sobre (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,47 g del compuesto final
25 304.
c. Preparación del compuesto final 309
imagen2
Se añadió 2-propanol/HCl (2 ml) a una solución de compuesto final 304 (preparado de acuerdo con B20.b) (0,00061
5 moles) en 2-propanol (20 ml) y la mixtura de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 min. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en H2O y se lavó con DIPE. Se alcalinizó la capa acuosa y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,320 g de compuesto final
309.
10 d. Preparación del compuesto final 310
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Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,0005 moles) a una solución de compuesto final 309 (preparado de acuerdo con B20.c) (0,00048 moles) en CH2Cl2 (20 ml), se añadió Na2CO3 (0,5 g) y la mixtura de reacción se agitó durante 2
15 horas a la temperatura ambiente. La mixtura bruta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10). Se recogieron las fracciones de producto deseadas y se evaporó el disolvente, después de lo cual se secó el residuo. Rendimiento: 0,080 g de compuesto final 310.
Ejemplo B21 20 Preparación del compuesto final 147 Se añadió CH2Cl2 (10 ml) al compuesto intermedio 9 (preparado de acuerdo con A2.e) (0,000177 moles) y la mixtura se agitó para dar una solución (1). Se añadió la solución (I) (10 ml) a ácido (RS) 2,3-dihidro-1H-indeno-1-carboxílico (0,000266 moles),
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(Novabiochem 01-64-0211) (0,000531 moles; 1,90 mmol/g) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,000407 moles) y la mixtura de
reacción se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente.
Se añadieron
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(Novabiochem 01-64-0419) (0,001221 moles; 5,80 mmol/g) y
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(PS-TsCl) (0,000266 moles; 1,97 mmol/g) y la mixtura se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se separa15 ron por filtración los agentes de barrido y se evaporó el filtrado. Se obtuvo el compuesto final 147.
Ejemplo B22
a. Preparación del compuesto final 130
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20 Una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con el B1.b) (0,002 moles) en CH2Cl2 p.a. (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de éster del ácido bis(1,1-dimetiletil)dicarbónico (0,002 moles) en CH2Cl2 y la mixtura de reacción se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH desde
25 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,039 g de compuesto final 130 (78%).
b. Preparación del compuesto final 150 y 151
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Una mixtura de compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con A1.d) (0,15 moles) y éster del ácido 1,1-dimetiletil-1pirrolidinacarboxílico (0,165 moles) en CH3OH (500 ml) se hidrogenó durante una noche a 50ºC con Pd/C al 10% (5 g) 5 como catalizador en presencia de tiofeno (4 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se cristalizó en DIPE, se filtró el precipitado resultante, obteniéndose un sólido S, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 a 95/5 ). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Este residuo y el sólido S se combinaron. Esta fracción se separó en sus enantiómeros por separación quiral (AD, elu
10 yente: hexano/2-propanol 90/10). Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento de la fracción 1: 46 g de compuesto final 150 ([2R-[2α,4β(S*)]]) (46%) y rendimiento de la fracción 2: 39 g de compuesto final 151 ([2R-[2α,4β(R*)]]) (39%).
Ejemplo B23 15 Preparación del compuesto final 349
imagen2
Una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,001 mol, 0,5 g), 1,4-dioxano-2,5-diol (0,001 mol, 0,113 g) y ácido 3-tiofeno-borónico (0,001 mol, 0,106 g) en etanol (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Esto fue seguido por adición de solución de K2CO3 (10%) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas
20 combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo (0,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/07/0,5) y las fracciones de producto se concentraron. Rendimiento: 0,075 g (12%) de compuesto final 349.
Ejemplo B24
a. Preparación del compuesto final 335
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Se añadió poco a poco el compuesto intermedio 17 (preparado de acuerdo con A4.b) (0,002 moles, 0,67 g) a una solu
5 ción de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,002 moles, 1,0 g) en CH2Cl2 a la temperatura ambiente. La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con K2CO3 (10%), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto (1,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 98/2) y se concentraron las fracciones de producto. Rendimiento: 1,1 g (73%) de compuesto final 335.
10 b. Preparación del compuesto final 342
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Se añadió lentamente BBr3 (1 M en CH2Cl2) (0,004 moles, 3,6 ml) a una mixtura del compuesto final 335 (preparado de acuerdo con B24.a) (0,001 mol, 0,6 g) en CH2Cl2 (6 ml) a -70ºC en corriente de nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla de
15 reacción lentamente hasta -50ºC y se agitó a -50ºC durante una hora. La mixtura se hidrolizó con K2CO3 (10%), se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto (0,65 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1 a 92/8/0,5) y se concentraron las fracciones de producto. Rendimiento: 0,113 g de compuesto final 342 (21%).
20 Ejemplo B25
a. Preparación del compuesto final 356
imagen2
Se añadió poco a poco hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,002 moles, 0,33 g) a una solución de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,002 moles, 1 g), compuesto intermedio 19 (preparado de acuerdo con A5.b) (0,002 moles, 0,56 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,002 moles, 0,29 g) y trietilamina (0,003 moles, 0,37 ml) en CH2Cl2 (10 ml) a la temperatura ambiente. La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con K2CO3 al 10%, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto (1,65 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,5) y se concentraron las fracciones de producto. Rendimiento: 0,62 g (43%) de compuesto final 356.
b. Preparación del compuesto final 359
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10
Se utilizó el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo B24.b, pero en lugar del uso del compuesto final 334 (preparado de acuerdo con B24.a), se utilizó el compuesto final 356 (preparado de acuerdo con B25.a).
15
Ejemplo B26 Preparación del compuesto final 344
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20 Una mixtura de dimetil-N-cianoditioiminocarbonato (1 g; 6,8 mmoles) e isopropilamina (0,6 ml; 6,8 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la solución a -10ºC, se añadieron el compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (3,87 g; 6,8 mmoles) y solución 3 N de hidróxido de sodio (2,3 ml; 6,8 mmoles). La mixtura se agitó durante 5 minutos y se añadió gota a gota una solución de nitrato de plata (1,16 g; 6,8 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). La mixtura de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y a la temperatura ambiente durante 2 horas.
25 Se filtró la mixtura de reacción y el residuo se lavó con acetonitrilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 mm, eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 1,9 g de compuesto final 344 (41%).
Ejemplo B27 30 Preparación del compuesto final 301 Se añadió dimetil-N-cianoditioiminocarbonato (0,001 mol) a una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,0009 moles) en iPrOH (25 ml). La mixtura se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. Se añadió
imagen2
5 agua. La mixtura se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,52 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,27 g de compuesto final 301.
Ejemplo B28 10 Preparación del compuesto final 354
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Una mixtura de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (0,15 g; 0,9 mmol) e isopropilamina (0,08 ml; 0,9 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar la solución a -10ºC, se añadieron el compuesto final 2 15 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,512 g; 0,9 mmoles) y solución 3 N de NaOH (0,9 ml, 0,9 mmoles). La mixtura se agitó durante 5 minutos y se añadió gota a gota una solución de nitrato de plata (0,16 g; 0,9 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). La mixtura de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC, y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se filtró la solución y el residuo se lavó con acetonitrilo. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kromasil 10 mm, eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Se recogieron las fracciones
20 puras y se evaporaron. Rendimiento: 0,267 g de compuesto final 354 (43%).
Ejemplo B29
a. Preparación del compuesto final 383
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Una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (2 g; 3,5 mmoles) y 2-clorometiloxirano (0,70 ml; 8,9 mmoles) en metanol (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en cloruro de metileno. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 mm, eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/8/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 0,23 g de compuesto final 383 (10%).
b. Preparación del compuesto final 384
imagen2
10 Una mixtura de compuesto final 383 (0,230 g; 0,35 mmol), isopropilamina (0,033 ml; 0,38 mmoles) y carbonato de potasio (0,072 g; 0,52 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mixtura de reacción se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,225 g de compuesto final 384 (95%).
c. Preparación del compuesto final 385
imagen2
15
Una mixtura de compuesto final 384 (0,220 g; 0,29 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,071 g; 0,44 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kromasil 10 mm, eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). Se recogie
20 ron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 0,118 g de compuesto final 385 (52%).
Ejemplo B30 Preparación del compuesto final 343
imagen2
Una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (1,0 g; 1,76 mmoles) y 3-metoxifenil-isocianato (0,25 ml; 1,93 mmoles) en THF (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 mm, eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 1,3 g de compuesto final 343 (100%).
Ejemplo B31 a) Preparación del compuesto final 243
imagen2
10 Una mixtura de compuesto intermedio 23 (preparado de acuerdo con A6.d) (0,02 moles), compuesto intermedio 30 (preparado de acuerdo con A8) (0,02 moles) y Pt/C al 5% (3 g) en solución de tiofeno (2 ml) y CH3OH (250 ml) se agitó a 50ºC bajo H2 (gaseoso), se añadió tetraquis(2-propanolato) de titanio (15 g) y se filtró la mixtura de reacción. Se evaporó el filtrado y el residuo se recogió en CH2Cl/H2O. La mezcla bifásica se agitó durante 15 min y se filtró a través de
15 dicalita. Se separó el filtrado orgánico, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/CH3OH 100/0 → 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se repitió la purificación, se recogieron dos fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se cristalizó la fracción deseada en éter de petróleo y se recogieron los sólidos resultantes. Rendimiento: 1,8 g de compuesto final 243.
20
b) Preparación del compuesto final 244
imagen2
Se añadió HCl/2-propanol (5 ml) a una solución del compuesto final 243 (0,0046 moles) en 2-propanol (50 ml) y la mixtu
25 ra de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con DIPE/2propanol. Se recogieron los sólidos en H2O. La mixtura se alcalinizó y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,1 g de compuesto final 244 (72%).
30
c) Preparación del compuesto final 393
imagen2
Una mixtura de compuesto final 298 (preparado de acuerdo con B31.a) (1,47 g) en una solución HCl/isopropanol 5 a 6 N (40 ml) y THF (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mixtura de reacción se concentró, se vertió
5 en una solución al 10% de carbonato de sodio y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se recogió con diisopropiléter, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,273 g de compuesto final 393 (19%).
10 Ejemplo B32 a) Preparación del compuesto final 405
imagen2
Se añadió cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo (0,005 moles) a una solución de compuesto intermedio 29 (prepara
15 do de acuerdo con A7.d) (0,0048 moles) en CH2Cl2 (20 ml) y la mixtura se agitó brevemente, se añadió Et3N (1 ml) y la mixtura de reacción se agitó durante 18 horas. Se lavó la mixtura con una solución diluida de NaOH y con agua, se secó y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,8 g de compuesto final 405.
b) Preparación del compuesto final 406
imagen2
20
El compuesto final 405 (0,0043 moles) se recogió en HCl/2-propanol (5 ml) y se añadió 2-propanol (50 ml) (se produjo precipitación), se agitó la mixtura de reacción y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mixtura y se filtró el precipitado resultante. Se recogió el precipitado en agua, se alcalinizó con una solución básica de NaOH y se extrajo
25 con CH2Cl2. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 → 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,5 g de compuesto final 406.
imagen8
5 Una mixtura de compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1.b) (0,0014 moles), 3-cloro-1,2-benzoisoxazol (0,0015 moles), Na2CO3 (0,0014 moles) y KI (0,0014 moles) en 4-metilpentanona (20 ml, p.a.) se agitó bajo N2 en un autoclave a 160ºC durante un fin de semana. La mixtura de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre H2O/CH2Cl2 y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente:
10 CH2Cl2/CH3OH desde 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,783 g de compuesto final 204 (82%).
Ejemplo B34 Preparación del compuesto final 185
imagen2
15
Una mixtura de compuesto final 144 (preparado de acuerdo con B14.b) (0,00096 moles), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,00098 moles), y Na2CO3 (0,0029 moles) en 2-butanol (5 ml) se agitó bajo irradiación de microondas (45 min a 175ºC). La mixtura se evaporó a vacío y el residuo se suspendió en CH2Cl2, se añadió luego resina de isocianato (0,125 g,
20 agente de barrido) y la mixtura de reacción se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. La mixtura se filtró, se lavó el residuo del filtro con CH2Cl2 y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) (7N) desde 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente y se secó el residuo (vac., 50ºC) durante 48 horas. Rendimiento: 0,056 g de compuesto final 185 (8%).
25
Tabla 1:
Co. No.
Ej. No. Alka Y Alkb L Estereo-descriptores
2
B1b ec ec ec H 2R-trans
148
B31.b ec ec ec H [2R-[2α,4β(S)]]
149
B31.b ec ec ec H [2R-[2α,4β(R)]]
116
B1b ec ec ec H 2S-trans
117
B1b ec ec ec H 2R-cis
118
B1b ec ec ec H 2S-cis
383
B29.a ec ec ec imagen2 2R-trans
4
B4 ec ec ec imagen2 2R-trans
5
B4 ec ec ec imagen2 2R-trans
6
B4 ec ec ec imagen2 2R-trans
204
B33 ec ec ec imagen2 2R-trans
7
B4 ec ec ec imagen2 2R-trans
8
B4 ec ec ec imagen2 2R-trans
375
B19 ec ec ec imagen2 2R-trans
1
B1a -CH2- ec ec imagen2 2R-trans
112
B1a -CH2- ec ec imagen2 2R-cis
113
B1a -CH2- ec ec imagen2 2S-trans
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
Tabla 2:
Co. No.
Ej. No. R2- Estereo-descriptores
81
B6 imagen2 2R-trans
82
B6 imagen2 2R-trans
83
B6 imagen2 2R-trans
84
B6 imagen2 2R-trans
85
B6 imagen2 2R-trans
86
B6 imagen2 2R-trans
88
B6 imagen2 2R-trans
imagen31
(continuación)
Co. No.
Ej. No. R2- Estereo-descriptores
100
B6/B21 imagen2 2R-trans
101
B6/B21 imagen2 2R-trans
102
B6/B21 imagen2 2R-trans
146
B21 imagen2 2R-trans
147
B21 imagen2 2R-trans
ec = enlace covalente
Tabla 3.
Co. No.
Ej. No. Alka Y Alkb L Estereo-descriptores
120
B1b ec ec ec H 2S-trans
123
B1b ec ec ec H 2R-cis
imagen32
imagen33
Tabla 4:
Co. No.
Ej. No. Alka Y Alkb L Estereo-descriptores
262
B31.b ec ec ec H [(2R-trans),(R)]
244
B31.b ec ec ec H [(2S-trans),(S)]
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
Tabla 5:
Co. No.
Ej. No. (Hal)n Alka Y Alkb L Estereo-descriptores
225
B1.b 3-F, 4-F ec ec ec H [2R-[2α,4β(R*)]]
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
Tabla 6: (continuación)
Co. No.
Ej. No. AlKa Y AlKb L Estereo-descriptores
Co. No.
Ej. No. AlKa Y AlKb L Estereo-descriptores
406
B32.b ec ec ec H cis
395
B15 ec C=O ec imagen2 cis
396
B15 ec C=O ec imagen2 cis
397
B15 ec C=O ec imagen2 cis
405
B32.a ec C=O ec imagen2 cis
398
B15 ec C=O ec imagen2 cis
407
B15 ec C=O ec imagen2 cis
408
B1 ec C=O ec imagen2 cis
399
B16 ec C=O ec imagen2 cis
400
B15 ec C=O ec imagen2 cis
ec = enlace covalente
5 C. Datos analíticos Para cierto número de compuestos, se registraron los puntos de fusión, los datos LCMS o las rotaciones ópticas.
1. Puntos de fusión
10 Cuando fue posible, se obtuvieron los puntos (o intervalos) de fusión con un banco Leica Koffler VMHB. Los puntos de fusión están sin corregir.
Tabla 7: Puntos de fusión para compuestos seleccionados
Compuesto No.
Resultado (°C) Compuesto No. Resultado (°C)
122
60-70 287 138
124
60-70 292 158
134
65-70 293 106
135
65-70 302 100
153
65 307 92
155
60-70 308 100
158
70 334 120
282
126 402 89,2-98,5
284
111 403 89,7-99,2
2. Condiciones LCMS 5 Método A
El gradiente HPLC fue suministrado por un sistema Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, MA) con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de la columna se bifurcó a un detector de red de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización 10 por electropulverización que operaba en modo de ionización positivo y negativo. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A a 50% B y 50% C en 6,5 min, hasta 100% B en 1 min, 100% B durante 1 min y reequilibrar con 100% A
15 durante 1,5 min. Se utilizó un volumen de inyección de 10 μl.
Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 1 s utilizando un tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización
20 positivo y 20 V para modo de ionización negativo. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-OpenLynx.
Tabla 8: Pico parental LCMS y tiempo de retención para compuestos seleccionados
Comp. No.
LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención Comp. No. LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención
2
569 5,01 34 663 5,67
1
659 6,16 13 687 5,96
28
674 5,45 35 663 5,70
3
673 5,84 42 679 5,83
20
709 5,95 14 703 5,83
12
698 6,05 26 691 5,67
29
704 5,33 44 747 6,28
32
663 5,68 78 727 5,49
33
663 6,05 79 728 5,97
31
667 5,5 30 675 5,55
69
701 6,09 67 693 5,84
41
679 6,13 52 681 5,68
80
655 5,66 36 677 5,83
51
695 5,68 43 693 6,21
70
637 5,95 59 663 5,31
71
637 5,68 56 712 5,74
72
637 5,68 64 691 5,67
66
677 5,72 103 690 6,16
45
677 5,76 104 721 6,39
23
676 5,61 105 785 5,71
85
555 5,24 106 746 5,64
86
569 5,42 107 792 6,26
68
664 6,11 108 756 5,87
37
691 6,00 109 717 5,9
74
665 6,01 110 767 5,81
47
678 5,80 111 831 6,21
24
676 6,26 112 659 6,75
Comp. No.
LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención Comp. No. LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención
81
617 4,44 113 659 6,62
82
677 5,80 114 659 6,82
83
631 4,54 115 766 6,39
11
771 6,26 116 569 5,24
84
635 5,15 119 673 6,15
16
691 5,86 121 677 4,43
17
707 5,96 130 669 6,23
19
701 6,09 131 677 5,87
54
723 6,10 140 673 6,26
49
822 6,10 141 775 6,39
22
741 6,22 142 783 6,34
7
702 6,36 143 705 6,21
8
699 6,00 144 666 5,14
5
647 5,83 145 640 5,65
6
661 5,69 152 681 5,67
10
699 5,81 154 651 5,87
9
739 6,10 156 651 5,73
21
709 5,88 157 721 6,16
73
651 5,76 159 707 5,96
61
747 6,07 161 763 5,99
15
731 6,15 162 705 6,00
65
777 5,76 163 783 6,61
90
555 5,14 164 775 6,20
88
557 4,70 165 737 6,75
91
587 5,08 166 711 5,84
92
601 4,92 167 653 6,36
93
673 5,17 168 708 5,61
94
579 4,62 169 741 6,04
89
583 5,25 170 729 6,13
Comp. No.
LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención Comp. No. LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención
95
528 4,43 171 745 5,89
96
585 5,22 172 735 5,85
97
667 5,68 173 731 5,98
98
731 6,01 174 759 6,13
99
737 6,00 175 747 6,54
176
769 6,31 223 695 6,06
177
641 5,69 224 695 6,32
178
679 6,56 225 605 5,02
179
651 6,24 226 699 5,61
180
673 6,21 227 703 5,45
181
707 6,32 228 766 6,03
182
637 6,05 229 780 6,15
183
663 5,84 210 780 6,05
184
667 5,68 211 743 5,87
185
737 5,70 212 605 5,02
186
708 5,41 231 673 5,63
187
708 5,41 232 715 5,77
188
707 5,87 233 737 6,01
189
766 6,00 234 751 5,85
190
749 5,66 235 666 5,05
191
691 5,67 236 731 5,62
192
698 5,87 237 711 5,50
193
698 5,89 238 715 5,73
194
637 5,53 239 777 5,97
195
698 6,04 240 680 5,09
196
680 5,26 241 680 5,03
197
696 5,73 242 703 5,43
198
611 5,44 243 737 6,42
199
639 5,75 244 637 5,51
Comp. No.
LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención Comp. No. LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención
200
667 6,09 245 705 5,98
201
695 5,11 246 809 6,26
202
654 5,35 247 721 6,19
203
665 6,29 248 737 7,11
204
686 6,52 249 735 5,82
205
754 6,10 250 731 5,97
206
780 6,54 251 747 6,06
207
732 5,74 252 673 5,61
208
727 5,76 253 731 5,62
209
691 5,34 254 715 5,76
213
666 5,14 255 743 5,88
214
694 5,38 256 777 5,98
215
696 5,32 257 715 5,72
216
667 5,49 258 699 5,60
217
667 5,49 259 711 5,50
218
667 5,49 260 740 5,28
219
667 5,51 261 737 6,42
220
703 5,76 262 637 5,72
221
695 6,31 263 705 5,98
222
695 6,08 264 747 6,09
265
809 6,26 336 849 6,41
266
775 6,18 337 715 5,76
267
731 5,98 340 673 5,67
268
783 6,14 341 689 5,51
269
703 5,45 342 759 5,71
270
703 5,45 343 718 5,83
281
703 5,43 344 678 5,68
283
713 5,76 345 835 6,37
285
703 5,21 346 807 6,26
Comp. No.
LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención Comp. No. LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención
286
743 5,63 347 739 6,04
287
747 5,75 348 725 5,75
288
731 5,66 349 695 5,73
289
721 5,85 350 709 5,91
290
735 5,87 351 759 5,70
291
735 5,86 352 799 6,28
294
680 5,22 353 799 6,28
295
818 6,09 354 697 5,44
296
748 5,86 355 742 5,70
297
764 6,15 356 813 6,36
298
737 6,45 357 715 6,05
299
747 6,38 358 715 6,06
302
690 4,40 359 723 5,57
304
768 6,09 360 709 5,61
305
653 5,96 361 813 6,34
306
653 5,95 362 813 6,34
310
736 5,76 363 723 5,55
311
637 5,49 364 689 5,87
312
705 6,34 365 689 5,88
313
721 6,98 366 712 5,78
314
747 7,11 367 712 5,79
315
775 6,96 368 740 5,27
316
809 7,04 369 723 5,66
317
731 6,77 370 750 5,66
318
747 6,87 371 706 5,51
321
679 5,82 374 651 5,59
322
679 5,82 375 756 5,70
323
743 6,61 376 769 5,49
324
731 6,54 377 709 5,27
Comp. No.
LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención Comp. No. LCMS MS(MH+) Mét. A Tiempo de retención
325
747 6,78 378 769 5,89
326
731 6,68 379 677 5,59
329
679 5,75 380 695 5,68
330
735 5,85 381 695 5,68
331
735 5,86 382 693 5,72
332
689 5,57 385 710 5,71
386
681 5,39 396 623 6,38
387
681 5,38 397 665 6,87
388
683 5,85 398 659 6,57
389
669 5,48 399 694 6,41
390
685 5,47 400 681 6,39
391
697 5,98 401 829 6,14
392
725 5,67 404 709 5,57
393
709 5,61 407 693 6,70
394
833 6,43 408 65 6,55
395
653 6,84 imagen2 imagen2 imagen2
Método B
El gradiente HPLC fue suministrado por un sistema Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, MA) con un
calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de la columna se bifurcó a un detector de red de fotodio
5 dos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización
por electropulverización que operaba en modo de ionización positivo y negativo. La HPLC de fase inversa
se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (5 mm, 3,9 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1
ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% acetato de amonio 6,5 mM + 15% acetonitrilo;
fase móvil B: 20% acetato de amonio 6,5 mM + 80% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente 10 desde 100% A durante 3 min a 100% B en 5 min, 100%B durante 6 min hasta 100% A en 3 min, y reequi
librar con 100% A durante 3 min). Los espectros de masas se adquirieron como en el Método A.
Tabla 9: Pico parental LCMS y tiempo de retención para compuestos seleccionados
Compuesto No.
LCMS MS(MH+) Mét. B Tiempo de retención
271
698 4,5
274
685 4,0
275
703 4,3
276
653 3,9
277
655 4,1
278
697 4,3
279
725 4,6
280
739 5,0
282
677 3,4
292
835 5,8
293
654 4,2
300
739 4,9
303
725 4,6
319
695 2,6
320
727 4,1
327
689 4,4
328
745 5,1
333
733 4,4
335
849 5,9
Rotaciones ópticas Se registraron las rotaciones ópticas en un polarímetro (Perkin Elmer) a 20ºC en metanol, utilizando un recorrido de celda = 1 dm y un volumen = 5 ml a una concentración = 0,5 mg/ml. Tabla 10: Datos de rotación óptica para compuestos seleccionados
Compuesto No.
[α] Longitud de onda (nm)
32
+15,14 589
33
-13,19 589
39
-18,3 589
40
+20,44 589
87
-17,97° 589
124
+29,34 365
125
+29,34° 365
126
+33,54° 365
127
+31,29° 365
128
+32,32 365
129
+31,33° 365
130
-35,9° 365
136
-18,71 589
137
-19,11 589
138
-19,02° 589
139
-19,03° 589
148
-45,59 365
149
-37,29 365
D. Ejemplo farmacológico Ejemplo D.1: Experimento de fijación para los receptores h-NK1, h-NK2 y h-NK3
10
Los compuestos de acuerdo con la invención se investigaron en cuanto a interacción con diversos receptores de neurotransmisores, canales iónicos y sitios de fijación de transportadores utilizando la técnica de fijación de radioligandos. Las membranas de los homogeneizados de tejido o de células, que expresaban el receptor o transportador de interés, se incubaron con una sustancia marcada radiactivamente (ligando 15 [3H] o [125I]) para marcar un receptor particular. La fijación específica del receptor de radioligandos se distinguió de la marcación inespecífica de la membrana por inhibición selectiva de la marcación del receptor con un fármaco sin marcar (el blanco), que se sabe compite con el radioligando para fijación a los
sitios receptores. Después de la incubación, las membranas marcadas se cosecharon y se lavaron con un exceso de tampón frío para eliminar la radiactividad no fijada por filtración rápida con succión. Se contó la radiactividad fijada a la membrana en un contador de centelleo y se expresaron los resultados en cuentas por minuto (cpm).
Los compuestos se disolvieron en DMSO y se testaron a 10 concentraciones comprendidas entre 10-10 y 10-5 M.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para desplazar [3H]-sustancia P de los receptores humanos clonados h-NK1 expresados en células CHO, para desplazar [3H]-SR-48968 de los receptores humanos clonados h-NK2 expresados en células Sf9 y para desplazar [3H]-SR-142801 de los receptores humanos h-NK3 clonados expresados en células CHO.
Los valores de fijación de los receptores (pCI50) para el h-NK1 están comprendidos para todos los compuestos de acuerdo con la invención entre 10 y 6.
Ejemplo D.2: Transducción de señales (ST)
Este test evalúa la actividad antagonista funcional in vitro de NK1. Para las medidas de las concentraciones de Ca++ intracelular, las células se cultivaron en placas de 96 pocillos (pared negra/fondo transparente) Costar durante dos días hasta que las mismas alcanzaron la confluencia. Las células se cargaron con 2 μM de Fluo3 en DMEM que contenía 0,1% de BSA y probenecid 2,5 mM durante 1 hora a 37ºC. Se lavaron luego aquéllas tres veces con un tampón Krebs (NaCl 140 mM, MgCl2 x 6H2O 1 mM, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM; CaCl2 1,25 mM; pH 7,4) que contenía probenecid 2,5 mM y 0,1% de BSA (tampón de Ca++). Se preincubaron las células con una gama de concentraciones de antagonistas durante 20 min a RT y las señales de Ca++ después de la adición de los agonistas se midieron en un Lector de Placas de Imagen de Fluorescencia (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del Ca++transitorio se consideró como la señal relevante y los valores medios de los pocillos correspondientes se analizaron como se describe más adelante.
Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se analizaron por ajuste computerizado de curvas, utilizando el programa GraphPad. El valor CE50 de un compuesto es la dosis eficaz que exhibe 50% del efecto máximo. Para las curvas medias, la respuesta al agonista con la potencia máxima se normalizó a 100%. Para las respuestas a los antagonistas, se calculó el valor CI50 utilizando regresión no lineal.
Los datos pCI50 para el testado de la transducción de señales para una selección representativa de compuestos se presentan en la Tabla 11. La última columna indica - sin carácter limitante - para qué acción podrían ser más adecuados los compuestos. Por supuesto, dado que para ciertos receptores de neuroquinina no se determinó ningún dato, es evidente que estos compuestos podrían atribuirse a otro uso adecuado.

Tabla 11: Datos farmacológicos para la transducción de señales para compuestos seleccionados (n.d. = no determinado)
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
227
8,5 n.d. 5,8 NK1
270
8,5 5,7 5,9 NK1
305
8,5 5,8 5,8 NK1
236
8,4 n.d. 5,3 NK1
269
8,4 5,6 5,2 NK1
281
8,3 5,4 5,5 NK1
332
8,3 5,8 5,5 NK1
381
8,3 5,0 5,6 NK1
393
8,3 5,0 5,0 NK1
50
8,2 n.d. 5,5 NK1
166
8,2 n.d. 5,8 NK1
179
8,2 n.d. 5,8 NK1
231
8,2 n.d. 5,5 NK1
262
8,2 6,3 5,0 NK1
271
8,2 5,3 5,7 NK1
297
8,2 5,6 5,9 NK1
303
8,2 6,2 5,5 NK1
327
8,2 5,4 5,7 NK1
328
8,2 6,2 5,2 NK1
380
8,2 5,1 5,8 NK1
404
8,2 5,3 7,1 NK1
99
8,1 n.d. 5,5 NK1
219
8,1 5,4 5,5 NK1
288
8,1 5,8 6,1 NK1
299
8,1 5,6 6,1 NK1
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
302
8,1 5,6 6,0 NK1
310
8,1 5,7 5,4 NK1
364
8,1 5,7 6,2 NK1
403
8,1 5,6 5,6 NK1
73
8,0 n.d. 5,8 NK1
97
8,0 n.d. 5,6 NK1
199
8,0 n.d. 5,8 NK1
216
8,0 5,3 5,8 NK1
234
8,0 n.d. 5,5 NK1
237
8,0 n.d. 5,4 NK1
242
8,0 n.d. 5,6 NK1
274
8,0 5,0 5,4 NK1
275
8,0 5,6 5,3 NK1
276
8,0 5,5 5,3 NK1
277
8,0 5,0 5,6 NK1
300
8,0 6,1 5,7 NK1
311
8,0 5,6 5,0 NK1
341
8,0 5,7 5,5 NK1
348
8,0 6,5 5,7 NK1
367
8,0 5,9 5,8 NK1
368
8,0 5,5 5,5 NK1
65
7,9 n.d. 5,5 NK1
98
7,9 n.d. 5,3 NK1
109
7,9 n.d. 5,1 NK1
145
7,9 n.d. 5,7 NK1
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
161
7,9 n.d. 5,5 NK1
282
7,9 5,4 5,4 NK1
284
7,9 5,3 5,4 NK1
350
7,9 5,3 5,3 NK1
358
7,9 5,5 5,8 NK1
359
7,9 5,6 5,7 NK1
363
7,9 5,4 5,8 NK1
375
7,9 5,0 5,4 NK1
378
7,9 5,8 5,7 NK1
48
7,8 n.d. 5,6 NK1
187
7,8 n.d. 5,3 NK1
190
7,8 n.d. 5,7 NK1
191
7,8 n.d. 5,6 NK1
208
7,8 n.d. 5,6 NK1
225
7,8 n.d. 5,0 NK1
210
7,8 n.d. 5,1 NK1
260
7,8 6,4 5,4 NK1
278
7,8 5,4 5,7 NK1
279
7,8 5,4 5,7 NK1
280
7,8 5,9 5,4 NK1
293
7,8 5,2 5,3 NK1
307
7,8 5,9 5,9 NK1
355
7,8 5,3 5,2 NK1
371
7,8 5,1 5,3 NK1
377
7,8 5,0 5,2 NK1
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
388
7,8 5,0 6,1 NK1
389
7,8 5,0 5,2 NK1
402
7,8 5,6 6,3 NK1
25
7,7 5,3 5,3 NK1
110
7,7 n.d. 5,3 NK1
196
7,7 n.d. 5,0 NK1
203
7,7 n.d. 6,0 NK1
207
7,7 n.d. 5,4 NK1
209
7,7 n.d. 5,0 NK1
213
7,7 n.d. 5,8 NK1
214
7,7 n.d. 5,4 NK1
294
7,7 5,1 5,0 NK1
333
7,7 5,6 5,0 NK1
344
7,7 5,4 5,0 NK1
347
7,7 6,2 5,6 NK1
370
7,7 5,2 5,1 NK1
386
7,7 5,0 5,3 NK1
387
7,7 5,0 5,3 NK1
390
7,7 5,0 5,0 NK1
391
7,7 5,0 5,5 NK1
411
7,7 5,6 6,0 NK1
18
7,6 n.d. 5,6 NK1
188
7,6 n.d. 5,7 NK1
197
7,6 n.d. 5,0 NK1
204
7,6 n.d. 5,6 NK1
228
7,6 n.d. 5,2 NK1
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
283
7,6 5,4 5,6 NK1
376
7,6 5,0 5,4 NK1
60
7,5 n.d. 5,6 NK1
46
7,5 5,4 5,9 NK1
59
7,5 n.d. 5,5 NK1
85
7,5 n.d. 5,0 NK1
68
7,5 n.d. 5,8 NK1
16
7,5 5,3 5,6 NK1
61
7,5 n.d. 5,2 NK1
15
7,5 n.d. 5,7 NK1
106
7,5 n.d. 5,4 NK1
108
7,5 n.d. 5,6 NK1
198
7,5 n.d. 5,6 NK1
215
7,5 n.d. 5,3 NK1
229
7,5 n.d. 5,6 NK1
240
7,5 n.d. 5,0 NK1
241
7,5 n.d. 5,0 NK1
247
7,5 n.d. 5,0 NK1
319
7,5 5,3 5,5 NK1
334
7,5 5,3 5,1 NK1
343
7,5 5,5 5,1 NK1
349
7,5 5,6 5,2 NK1
354
7,5 5,0 5,0 NK1
385
7,5 5,0 5,4 NK1
413
7,5 5,0 5,7 NK1
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
53
7,4 n.d. 5,5 NK1
37
7,4 n.d. 5,7 NK1
47
7,4 n.d. 5,4 NK1
9
7,4 n.d. 5,9 NK1
130
7,4 n.d. 5,5 NK1
143
7,4 n.d. 5,5 NK1
149
7,4 n.d. 5,0 NK1
202
7,4 n.d. 5,2 NK1
220
7,4 n.d. 6,0 NK1
235
7,4 n.d. 5,0 NK1
298
7,4 5,5 5,5 NK1
337
7,4 5,5 5,9 NK1
414
7,4 5,0 6,2 NK1
28
7,3 5,6 n.d. NK1
22
7,3 n.d. 5,6 NK1
185
7,3 n.d. 5,0 NK1
201
7,3 n.d. 5,0 NK1
222
7,3 n.d. 5,2 NK1
212
7,3 n.d. 5,0 NK1
245
7,3 n.d. 5,0 NK1
249
7,3 5,3 5,3 NK1
251
7,3 5,2 5,3 NK1
340
7,3 5,2 5,2 NK1
410
7,3 5,9 5,0 NK1
2
7,2 n.d. n.d. NK1
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
51
7,2 n.d. 5,4 NK1
62
7,2 n.d. 5,4 NK1
6
7,2 5,0 5,6 NK1
105
7,2 n.d. 5,0 NK1
148
7,2 n.d. 5,0 NK1
177
7,2 n.d. 5,6 NK1
346
7,2 5,8 5,9 NK1
352
7,2 5,2 5,5 NK1
29
7,1 5,7 n.d. NK1
111
7,1 n.d. 5,2 NK1
244
7,1 n.d. 5,0 NK1
412
7,1 5,6 5,3 NK1
1
7,0 n.d. n.d. NK1
80
7,0 n.d. n.d. NK1
8
7,0 5,0 5,4 NK1
10
7,0 n.d. 5,2 NK1
186
7,0 n.d. 5,0 NK1
250
7,0 5,2 5,3 NK1
3
6,9 n.d. 5,8 NK1
20
6,9 n.d. 5,3 NK1
57
6,9 n.d. 5,5 NK1
63
6,9 n.d. 5,5 NK1
11
6,9 n.d. 5,5 NK1
118
6,9 n.d. 5,0 NK1
87
6,9 n.d. 5,9 NK1
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
138
6,9 n.d. 5,2 NK1
141
6,9 n.d. 5,5 NK1
144
6,9 n.d. 5,0 NK1
246
6,9 n.d. 5,0 NK1
356
6,9 5,0 5,4 NK1
362
6,9 5,6 5,6 NK1
137
6,8 n.d. 5,2 NK1
139
6,8 n.d. 5,2 NK1
223
6,8 n.d. 5,8 NK1
336
6,8 6,0 5,0 NK1
38
6,7 n.d. 5,1 NK1
136
6,7 n.d. 5,0 NK1
243
6,7 n.d. 5,0 NK1
345
6,7 6,3 5,0 NK1
129
6,6 n.d. 5,0 NK1
320
6,6 5,4 5,6 NK1
392
6,6 5,0 5,1 NK1
401
6,6 5,5 5,9 NK1
55
6,5 n.d. 5,1 NK1
335
6,5 6,0 5,0 NK1
331
8,5 5,7 6,6 NK1/NK2/NK3
330
8,5 6,2 6,4 NK1/NK2/NK3
313
8,4 6,2 6,6 NK1/NK2/NK3
290
8,4 5,8 6,4 NK1/NK2/NK3
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
291
8,4 5,9 6,4 NK1/NK2/NK3
342
8,3 6,9 6,4 NK1/NK2/NK3
253
8,3 6,4 6,3 NK1/NK2/NK3
315
8,3 6,3 6,2 NK1/NK2/NK3
232
8,2 5,5 6,9 NK1/NK2/NK3
238
8,2 5,9 6,8 NK1/NK2/NK3
211
8,2 6,0 6,7 NK1/NK2/NK3
171
8,2 6,1 6,6 NK1/NK2/NK3
263
8,2 6,1 6,5 NK1/NK2/NK3
286
8,2 6,0 6,4 NK1/NK2/NK3
324
8,2 6,7 6,4 NK1/NK2/NK3
226
8,2 5,9 6,3 NK1/NK2/NK3
267
8,1 6,2 6,7 NK1/NK2/NK3
308
8,1 6,7 6,6 NK1/NK2/NK3
266
8,1 6,0 6,5 NK1/NK2/NK3
172
8,1 6,1 6,4 NK1/NK2/NK3
312
8,1 5,8 6,3 NK1/NK2/NK3
206
8,0 6,1 6,6 NK1/NK2/NK3
239
8,0 6,0 6,6 NK1/NK2/NK3
323
8,0 5,9 6,5 NK1/NK2/NK3
162
8,0 6,0 6,3 NK1/NK2/NK3
252
8,0 6,0 6,3 NK1/NK2/NK3
254
8,0 6,6 6,3 NK1/NK2/NK3
257
8,0 6,5 6,2 NK1/NK2/NK3
317
8,0 6,4 6,2 NK1/NK2/NK3
351
8,0 6,6 6,0 NK1/NK2/NK3
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
264
7,9 5,8 6,7 NK1/NK2/NK3
287
7,9 5,9 6,6 NK1/NK2/NK3
258
7,9 6,3 6,4 NK1/NK2/NK3
69
7,9 6,2 6,3 NK1/NK2/NK3
259
7,9 5,7 6,3 NK1/NK2/NK3
306
7,9 5,5 6,0 NK1/NK2/NK3
27
7,8 6,2 6,5 NK1/NK2/NK3
164
7,8 7,1 6,4 NK1/NK2/NK3
255
7,8 5,9 6,4 NK1/NK2/NK3
318
7,8 6,5 6,4 NK1/NK2/NK3
79
7,8 6,0 6,3 NK1/NK2/NK3
314
7,8 5,9 6,3 NK1/NK2/NK3
326
7,8 6,3 6,3 NK1/NK2/NK3
325
7,8 6,4 6,2 NK1/NK2/NK3
265
7,7 5,8 6,8 NK1/NK2/NK3
76
7,7 5,9 6,7 NK1/NK2/NK3
173
7,7 6,1 6,6 NK1/NK2/NK3
316
7,7 6,1 6,2 NK1/NK2/NK3
268
7,7 6,6 6,0 NK1/NK2/NK3
75
7,6 6,0 6,4 NK1/NK2/NK3
175
7,6 6,0 6,4 NK1/NK2/NK3
78
7,5 6,4 6,6 NK1/NK2/NK3
261
7,5 5,9 6,3 NK1/NK2/NK3
72
7,3 7,2 6,1 NK1/NK2/NK3
361
7,1 6,0 6,2 NK1/NK2/NK3
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
292
7,0 6,1 6,1 NK1/NK2/NK3
366
8,2 5,7 7,0 NK1/NK3
285
8,2 5,5 6,2 NK1/NK3
296
8,2 5,8 6,1 NK1/NK3
40
8,1 5,6 6,9 NK1/NK3
189
8,1 5,0 6,6 NK1/NK3
14
8,1 5,3 6,5 NK1/NK3
200
8,1 5,0 6,4 NK1/NK3
168
8,1 5,0 6,3 NK1/NK3
193
8,1 5,0 6,3 NK1/NK3
365
8,1 5,6 6,3 NK1/NK3
167
8,1 5,7 6,2 NK1/NK3
322
8,1 5,4 6,2 NK1/NK3
217
8,1 5,5 6,1 NK1/NK3
289
8,1 5,7 6,1 NK1/NK3
26
8,0 5,8 6,8 NK1/NK3
304
8,0 5,8 6,8 NK1/NK3
178
8,0 5,7 6,6 NK1/NK3
205
8,0 5,5 6,6 NK1/NK3
31
8,0 5,6 6,4 NK1/NK3
160
8,0 5,0 6,4 NK1/NK3
192
8,0 5,0 6,2 NK1/NK3
218
8,0 5,4 6,1 NK1/NK3
357
8,0 5,5 6,1 NK1/NK3
360
8,0 5,4 6,0 NK1/NK3
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
32
7,9 5,3 6,7 NK1/NK3
70
7,9 5,0 6,3 NK1/NK3
21
7,9 5,3 6,4 NK1/NK3
169
7,9 5,6 6,6 NK1/NK3
195
7,9 5,0 6,4 NK1/NK3
321
7,9 5,5 6,6 NK1/NK3
369
7,9 5,4 6,2 NK1/NK3
33
7,8 5,4 6,3 NK1/NK3
39
7,8 5,5 6,4 NK1/NK3
41
7,8 5,8 6,7 NK1/NK3
17
7,8 5,1 6,6 NK1/NK3
103
7,8 5,3 6,4 NK1/NK3
295
7,8 5,7 6,5 NK1/NK3
71
7,7 5,3 6,1 NK1/NK3
34
7,7 5,5 6,5 NK1/NK3
77
7,7 5,6 6,3 NK1/NK3
45
7,7 5,2 6,8 NK1/NK3
74
7,7 5,0 6,3 NK1/NK3
115
7,7 5,1 6,5 NK1/NK3
159
7,7 5,2 6,2 NK1/NK3
174
7,7 5,7 6,0 NK1/NK3
176
7,7 5,6 6,0 NK1/NK3
13
7,6 5,4 6,7 NK1/NK3
35
7,6 5,4 6,7 NK1/NK3
42
7,6 5,0 6,6 NK1/NK3
67
7,6 5,4 6,0 NK1/NK3
Co. No.
pCI50 NK1 pCI50 NK2 pCI50 NK3 Adecuado para
36
7,6 5,0 6,7 NK1/NK3
43
7,6 5,1 6,2 NK1/NK3
66
7,6 5,3 6,4 NK1/NK3
24
7,6 5,2 6,6 NK1/NK3
49
7,6 5,5 6,6 NK1/NK3
4
7,6 5,2 6,8 NK1/NK3
163
7,6 n.d. 6,8 NK1/NK3
233
7,6 n.d. 6,1 NK1/NK3
256
7,6 5,8 6,4 NK1/NK3
353
7,6 5,5 6,1 NK1/NK3
30
7,5 5,4 6,0 NK1/NK3
52
7,5 5,0 6,2 NK1/NK3
23
7,5 5,5 6,3 NK1/NK3
5
7,5 5,2 6,2 NK1/NK3
56
7,4 5,5 6,9 NK1/NK3
19
7,4 5,1 6,4 NK1/NK3
54
7,4 5,0 6,1 NK1/NK3
44
7,3 5,2 6,2 NK1/NK3
64
7,3 5,6 6,8 NK1/NK3
165
7,3 5,0 6,1 NK1/NK3
12
7,1 5,0 6,9 NK1/NK3
107
7,0 5,5 6,2 NK1/NK3
142
6,9 n.d. 6,1 NK1/NK3
7
6,7 5,0 6,5 NK1/NK3
E. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" (I.A.), como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo y profármacos del mismo.
Ejemplo E.1: GOTAS ORALES
Se disolvieron 500 gramos del I.A. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l del polietilenglicol a 60 ~ 80ºC. Después de enfriar a 30 ~ 40ºC, se añadieron 35 l de polietilenglicol y la mixtura se agitó adecuadamente. Se añadió luego una solución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agitaba, se añadieron 2,5 l de esencia de cacao y polietilenglicol en cant. suf. hasta un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que contenía 10 mg/ml de I.A. La solución resultante se envasó en recipientes adecuados.
Ejemplo E.2: SOLUCIÓN ORAL
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada hirviente. Se disolvieron en 3 l de esta solución primeramente 10 gramos de ácido 2,3dihidroxibutanodioico y después de ello 20 gramos del I.A. Se combinó la última solución con la parte restante de la primera solución y se añadieron a ella 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se combinó la última solución con la primera, y se añadió agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que comprendía 5 mg del ingrediente activo por cucharadita de té (5 ml). La solución resultante se envasó en recipientes adecuados.
Ejemplo E.3: TABLETAS RECUBIERTAS DE PELÍCULA Preparación del núcleo de la tableta
Se mezcló bien una mixtura de 100 gramos del I.A., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón y se humidificó después de ello con una solución de 5 gramos de dodecilsulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mixtura de polvo húmeda se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contenía 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solución de 10 gramos de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añadió una solución de 5 gramos de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Se añadieron luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Se añadió la última solución a la primera y se añadieron luego 2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Ejemplo E.4: SOLUCIÓN INYECTABLE
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadieron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del
I.A. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en cant. suf. hasta 1 litro, obteniéndose una solución que comprendía 4 mg/ml de I.A. La solución se esterilizó por filtración y se introdujo en recipientes estériles.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)
    imagen1
    5
    una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímica
    mente isómera del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en donde: n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2 entonces n es 1;
    10 p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0 ó 1; Q es O o NR3; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-; cada R3, independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo;
    15 cada R1, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)alquilo; R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)-alquilo, Het1 o Het1-alquilo; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro;
    20 cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;
    25 L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono-y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono-y di(alquilcarbonil)amino, mono-y di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar3, Ar3-oxi, Ar3carbonilo, Het2, Het-oxi y Het2-carbonilo;
    30 Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de halo, nitro, amino, mono-y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mo
    35 no- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar1 carboniloxialquilo, Ar1 alquiloxicarbonilo, Ar1 alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical heterocíclico en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, oxo y alquilo; Het2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotriazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triazaciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1 alquilo, Ar1 alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1 carbonilo, mono-y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación1 en el que: n es un número entero, igual a 1; m es un número entero, igual a 1; p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0; Q es O; X es un enlace covalente; R1 es Ar1-alquilo; R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)alquilo o Het1; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es CN o nitro; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo e hidroxi; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, mono-y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono-y
    di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar3, Het2 y Het2-carbonilo-; Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos radicales halo; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo y alquiloxi; Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar1 alquiloxicarbonilo, Ar1 alquiloxialquilo, alquilo, halo y ciano; Het1 es piridinilo o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinoxalinilo, indolilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar cada radical heterocíclico sustituido opcional- mente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo y alquilo; Het2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, quinoxalinilo, indolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;
    o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triaza-ciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1 alquiloxialquilo, halo, alquilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo e hidroxi.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 es Ar1metilo y está unido a la posición 2 o R1 es Ar1 y está unido a la posición 3.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el resto R2-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque p es
    1.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Y es C(=O)-.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Alk es un enlace covalente.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque L es Het2.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto se selecciona del grupo constituido por
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    and
    imagen1
    10 10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso como medicamento.
  10. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 para uso como medicamento oralmente activo y con penetración central.
  11. 12.
    Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas.
  12. 13.
    El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para la fabricación de un medicamen
    15
    20 to para tratamiento de esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome de intestino irritable, alteraciones de los ritmos circadianos, dolor, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria, y nocicepción.
  13. 14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como
    25 ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
  14. 15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 14, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
    5 1-9.
  15. 16.
    Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I") en el cual un compuesto intermedio de Fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de Fórmula (III), en donde los radicales R2, X, Q, R1, m, n, p y q son como se define en la reivindicación 1:
  16. 17.
    Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I') en el cual un compuesto final de Fórmula (I") se hidrogena en condiciones reductoras, en donde los radicales R2, X, Q, R1, m, n, p y q son como se define en la reivindicación 1:
  17. 18.
    Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I') que comprende
ES03810849T 2002-12-23 2003-12-17 Derivados de 1-piperidín-4-il-4-pirrolidín-3-il-piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquinina. Expired - Lifetime ES2361161T3 (es)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
AU2005234596B8 (en) 2004-04-13 2011-06-16 Incyte Holdings Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US7880002B2 (en) * 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7635698B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
CN101137657B (zh) * 2005-03-08 2011-02-02 詹森药业有限公司 作为神经激肽（nk1）拮抗剂的二氮杂-螺-[4.4]-壬烷衍生物
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP2099454A4 (en) * 2006-11-17 2010-11-10 Abbott Lab AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
MX2009010499A (es) 2007-03-31 2009-10-19 Intervet Int Bv Procesos para elaborar zilpaterol y sales del mismo.
RU2442786C2 (ru) * 2007-03-31 2012-02-20 Интервет Интернэшнл Б.В. Способы получения зилпатерола и его солей
CA2679991C (en) * 2007-03-31 2013-02-26 Intervet International B.V. Processes for making zilpaterol and salts thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2010529069A (ja) * 2007-06-07 2010-08-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３アンタゴニストとしてのプロリンアミド誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8507535B2 (en) * 2010-07-07 2013-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Methyl-pyrrolidine ether derivatives
BR112015003376A8 (pt) * 2012-08-23 2018-01-23 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e usos de quantidade eficiente de composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP3574907B1 (en) 2015-05-18 2023-08-23 KaNDy Therapeutics Limited A dual nk-1/nk-3 receptor antagonist for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
US10774091B2 (en) 2018-03-14 2020-09-15 KaNDy Therapeutics Limited Soft gelatin capsule formulation
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US12533358B1 (en) 2025-05-14 2026-01-27 Bayer Consumer Care Ag Methods of treatment with elinzanetant

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
AU7788500A (en) 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
FR2820426B1 (fr) * 2001-02-07 2007-05-11 Condat Sa Gel d'isolation thermique a reticulation controlee pour les lignes de transport d'hydrocarbures petroliers
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

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Publication number Publication date
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