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CN1938291B - 被取代的4-烷基-和4-烷酰基-哌啶衍生物和其作为神经激肽拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明关于被取代的4-烷基-和4-烷酰基-哌啶衍生物，该衍生物有神经激肽拮抗活性，尤其是NK1的拮抗活性和结合NK1/NK3的拮抗活性，包含它们的组合物和其作为药物的用途，尤其是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、尤其是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和排尿障碍如尿失禁。根据本发明的化合物可用通式(I)表示，并且也包含其可药用的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中所有取代基如权利要求1所确定。

Description

被取代的4-烷基-和4-烷酰基-哌啶衍生物和其作为神经激肽拮抗剂的用途
发明领域
本发明关于被取代的4-烷基-和4-烷酰基-哌啶衍生物，该衍生物有神经激肽拮抗活性，尤其是NK1的拮抗活性和结合NK1/NK3的拮抗活性，包含它们的组合物和其作为药物的用途，尤其是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、尤其是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和排尿障碍如尿失禁。
发明背景
速激肽属于广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统的短肽家族(Bertrand and Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol.26：911-944(1995)；Regoli et al.，Pharmacol.Rev.46(1994))。它们含有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。从外周感觉神经末梢释放的速激肽被认为与神经源性炎症相关。在脊髓/中枢神经系统内，速激肽在疼痛传递/感觉和一些自主反射和行为中起作用。三种重要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，它们对三种直接神经激肽受体亚型有优先亲和力，分别称为NK1、NK2和NK3。然而，在克隆受体上的功能性研究表明在3种速激肽和它们相对应的神经激肽受体之间有强烈的功能交叉相互作用(Maggi and Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18：351-355(1997))。
在NK1受体结构中的种属差异与种属相关的NK1拮抗剂的效应差异有关(Maggi，Gen.Pharmacol.26：911-944(1995))。人类NK1受体与豚鼠和沙鼠的NK1受体极相似，而与啮齿类的NK1受体明显不同。神经激肽拮抗剂的发展迄今有一系列的肽化合物，可以预期它们的代谢太不稳定以至于不能作为药学活性物质使用(Longmore J.et al.，DN&P8(1)：5-23(1995))。
速激肽与精神分裂症、抑郁、(压力相关的)焦虑状态、呕吐、炎症应答、平滑肌收缩和痛觉有关。神经激肽拮抗剂发展的适应症如呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、内脏痛、神经源性炎症、哮喘、排尿障碍和伤害感受。尤其是，NK1拮抗剂对于呕吐和抑郁有高的治疗潜能，并且NK2拮抗剂在哮喘的治疗中有高的治疗潜能。NK3拮抗剂似乎在治疗疼痛/炎症(Giardina，G.et al.Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)：(2000))和精神分裂症中发挥作用。
精神分裂症
NK3拮抗剂SR142801(Sanofi)最近表明在精神分裂症患者中有抗精神病的活性而不影响负性症状(Arvantis，L.ACNP Meeting，December 2001)。NK1受体的激活造成焦虑、压力事件引起P物质(SP)血浆水平增加，且有报道NK1拮抗剂在几个动物模型中有抗焦虑作用。来自Merck的NK1拮抗剂，MK-869显示在严重抑郁症中有抗抑郁作用，但是由于较高的安慰剂反应率数据没有得出结论。而且，来自Glaxo-Welcome的NK1拮抗剂(S)-GR205，171显示增加额皮质内而不是在纹状体内的多巴胺的释放(Lejeune et al.Soc.Neurosci.，November 2001)。因此，假设NK3拮抗剂和NK1拮抗剂联用将有利于对抗精神分裂症的正性和负性症状。
焦虑和抑郁
抑郁症是现代社会最常见的情感障碍之一，具有较高的和仍在增加的患病率，特别是在青年人群中。目前，估计严重抑郁症(MDD，DSM-IV)的寿命患病率女性为10-25％，男性为5-12％，而在约25％患者中会复发寿命MDD，没有完全内部发作的恢复及重叠的情绪恶劣性障碍。抑郁症与其它精神疾病有较高的共同发病率，且尤其是在与药物及酒精滥用相关的青年人群中。鉴于抑郁症主要影响年龄在18-44岁之间的人口，也就是最有生产力的人口，很明显，这对于个人、家庭和整个社会构成高度的负担。
在所有治疗的可能性中，无讨论余地地，使用抗抑郁药治疗是最有效的。在最近的40年内有大量的抗抑郁药被开发并投放市场。然而，现有的抗抑郁药中没有一种符合理想药物的所有标准(高治疗和预防效能、快速起作用、完全满足短期和长期安全性、简单且良好的药物动力学)或没有副作用，这在一种或其它程度上限制其在所有抑郁患者群或亚群中的使用。
既然目前或最近不存在抑郁症病因的治疗，且在超过60-70％的患者中没有抗抑郁药是有效的；那么开发可以防止可用药物缺点的新抗抑郁药是合乎道理的。
一些研究表明SP与压力相关的焦虑状态相关。中枢注射SP引起类似经典的“战斗或飞行”反应的心血管反应，此反应的生理学特征为骨骼肌的血管扩张、肠系膜和肾血流降低。在伤害性刺激或压力后在啮齿类动物中可见该心血管反应伴发行为反应(Culman and Unger，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：885-891(1995))。在小鼠中，中枢给予NK1激动剂和拮抗剂分别增加焦虑及减轻焦虑(Teixeira et al.，Eur.J.Pharmacol.311：7-14(1996))。NK1拮抗剂抑制SP(或电击Ballard etal.，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(2001))诱发的撞打的能力可对应于此抗抑郁/抗焦虑活性，因为在沙鼠中，撞打对于同种性起着改变或警告信号的作用。
NK1受体广泛分布于大脑边缘系统和大脑的恐惧处理路径中，包括扁桃体、海马、隔膜、下丘脑和中脑导水管周围灰质。另外，回应创伤性或伤害性刺激，P物质在中枢释放，并且P物质相关的神经传递可以导致或参与焦虑、恐惧和伴发情感障碍如抑郁和焦虑的情感紊乱。为支持本观点，在个别脑区域P物质含量的改变可能在回应压力刺激时观察到(Brodin et al.，Neuropeptides 26：253-260(1994))。
中枢注射拟P物质(激动剂)诱发防御性行为和心血管改变，包括条件性空间移位(Elliott，Exp.Brain.Res.73：354-356(1988))、听觉的惊恐反应(Krase et al.，Behav.Brain.Res.63：81-88(1994))、压力发声、逃跑行为(Kramer et al.，Science 281：1640-1645(1998))和提升的正迷宫的焦虑(Aguiar and Brandao，Physiol.Behav.60：1183-1186(1996))。这些化合物不会改变旋转装置的马达性能或协调或在活动笼内的移动。回应给予已知的抗焦虑药和抗抑郁药，P物质的生物合成发生了向下调节(Brodin et al.，Neuropeptides 26：253-260(1994)；Shirayama et al.，Brain.Res.739：70-78(1996))。相似地，在豚鼠中中枢给予NK1激动剂诱发的发声反应可能被抗抑郁药如丙咪嗪和氟西汀以及L-733，060，一种NK1拮抗剂所拮抗。这些研究提供的证据表明阻断中枢NK1受体可以通过类似的抗抑郁药和抗焦虑药抑制心理应激(Rupniak and Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))，但没有现有药物治疗的副反应。
呕吐
恶心和呕吐是癌症化学治疗最令人痛苦的副作用之一。这降低生活质量，并引起患者延缓或拒绝潜在的治疗药物(Kris et al.，J.Clin.Oncol.，3：1379-1384(1985))。呕吐的发病率、强度和方式由各种因素决定，如化疗药物、剂量和给药途径。通常地，早期或急性呕吐在化疗给药后的最初4h内开始，在4h-10h内达到高峰，12h-24h降低。延缓呕吐(化疗后24h发生并持续至3-5天)在最“高-催吐性”化学治疗药物(按照Hesketh et al.，J.Clin.Oncol.15：103(1997))，第4和5级中可观察到。在人类中，这些“高-催吐性”抗癌治疗，包括顺铂，在＞98％癌症患者中引发急性呕吐，在60-90％中引发延缓呕吐。
化疗的动物模型，如顺铂在白鼬中引发的呕吐(Rudd and Naylor，Neuropharmacology 33：1607-1608(1994)；Naylor and Rudd，Cancer.Surv.21：117-135(1996))已经成功地提示5-HT3受体拮抗剂的临床效应。尽管这一发现导致在癌症患者中成功治疗化疗和放射引起的呕吐，但是5-HT3拮抗剂如昂丹司琼和格拉司琼(都与或都不与地塞米松联用)可有效控制急性催吐阶段(最初24h)，而仅能以极低的效率减缓延缓呕吐(＞24h)的发展(De Mulder et al.，Annuals of InternalMedicine 113：834-840(1990)；Roila，Oncology 50：163-167(1993))。尽管对于防止急性和延缓呕吐有现有的最有效的这些治疗，但仍旧有50％的患者受延缓呕吐和/或恶心之苦(Antiemetic Subcommittee，Annals Oncol.9：811-819(1998))。
与5-HT3拮抗剂相反，NK1拮抗剂如CP-99，994(Piedimonte et al.，L.Pharmacol.Exp.Ther.266：270-273(1993))和阿瑞吡坦(也称为MK-869或L-754，030；Kramer et al.，Science 281：1640-1645(1998)；Rupniak and Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))现已证明在动物中不仅抑制顺铂引起的呕吐的急性而且抑制延缓阶段(Rudd et al.，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1996)；Tattersall et al.，Neuropharmacology 39：652-663(2000))。在人类中在没有伴随治疗下，NK1拮抗剂也被证明减少延缓呕吐(Cocquyt et al.，Eur.J.Cancer 37：835-842(2001)；Navari et al.，N.Engl.L.Med.340：190-195(1999))。而且，当与地塞米松和5-HT3拮抗剂一同给药时，已证明NK1拮抗剂(如MK-869和CJ-11，974，也称为依洛匹坦(Ezlopitant))在防止急性呕吐方面产生相加作用(Campos et al.，J.Clin.Oncol.19：1759-1767(2001)；Hesketh et al.，Clin.Oncol.17：338-343(1999))。
在调节呕吐中中枢神经激肽NK1受体发挥重要作用。NK1拮抗剂有抗多种催吐刺激的活性(Watson et al.，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995)；Tattersall et al.，Neuropharmacol.35：1121-1129(1996)；Megens et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.302：696-709(2002))。研究表明这些化合物通过阻断孤束核内的中枢NK1-受体起作用。除NK1的拮抗作用外，CNS渗透是这些化合物抗呕吐活性的一个必要条件。在白鼬中洛哌丁胺引起的呕吐可能被用作快速且可靠的检视模型，用于NK1拮抗剂的抗呕吐活性。在治疗顺铂引起的呕吐的急性和延缓阶段进一步评估它们的治疗值已在已建立的白鼬模型中被证明(Rudd etal.，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1994))。此模型研究了在使用顺铂后的‘急性’和‘延缓性’呕吐，并且已确认其对于5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素(Sam et al.，Eur.J.Pharmacol.417：231-237(2001))和其它药理学激发的敏感性。有人认为不可能，将来的任何抗呕吐药可发现临床接受性，除非成功地治疗呕吐的‘急性’和‘延缓性’阶段。
内脏痛和肠道易激综合症(IBS)
内脏感觉是指起源于内脏(心脏、肺、胃肠道、肝胆道和生殖泌尿道)的所有感觉信息，并且是传至中枢神经系统导致有意识的知觉。通过结状神经节的迷走神经和通过背侧根神经节(DRG)的主要交感传入神经以及背角的二级神经元都是作为最初的通道，内脏感觉信息沿此传输至脑干及内脏躯体皮层。内脏疼痛可以是由瘤形成的过程(如胰腺癌)、炎症(如胆囊炎、腹膜炎)、局部缺血和机械性梗阻(如尿路结石)所引起。
与器质性功能紊乱(尤其是内脏癌症)相关的内脏疼痛的药物治疗的主要依据仍旧集中在阿片制剂上。
现有的证据显示非器质性内脏功能紊乱如肠道易激综合症(IBS)、非心脏性胸痛(NCCP)和慢性骨盆病，可以起源于“内脏痛觉过敏”状态。后者被定义为一种状态，在该状态下，由于疼痛阈值降低，生理学的、非疼痛性内脏刺激(如肠膨胀)引起的有意识的疼痛知觉。内脏痛觉过敏可以反映一种在内脏感觉通道内的神经突触的膜去极化阈值的永久性发炎后再复原的状态。最初的炎症可以发生在末梢(如感染性胃肠炎)或在内脏感觉信息的整合位点(背角的神经源性炎症)。SP和降钙素基因相关肽(CGRP)已被证明在神经源性炎症中作为促炎症反应神经肽。
内脏痛觉过敏目前被认为是治疗功能性肠疾病的药物开发的主要目的之一，上述疾病在15-25％的西方人群中发生。就医疗护理花费、处方花费和absenteism而言，它们构成了一个巨大的社会-经济问题。现有的治疗方法包括解痉药(IBS和NCCP)、促蠕动剂(如便秘-IBS中的tegasorod)、缓泻药(便秘-IBS)和洛哌丁胺(腹泻-IBS)及其它。这些方法中没有一种被证明是非常有效的，尤其是在治疗疼痛中。在疼痛占主要的IBS中，低剂量三环类抗抑郁药和SSRIs被用于治疗内脏痛觉过敏，而这两类化合物都被视为作用在结肠通过。在本领域内的持续研究已经鉴定多种在内脏痛觉过敏内用作药物开发的分子靶向。这些包括NK受体、CGRP受体、5-HT3受体、谷氨酸盐受体和κ阿片受体。理想地，“内脏止痛化合物”应阻止升高的感觉从内脏到CNS的传递，而不影响胃肠道关于推进蠕动活性、吸收和分泌和感觉的正常生理自体调节。有强有力的证据连接速激肽与内脏伤害性信号系统。关于内脏疼痛和内脏痛觉过敏中NK1、NK2和NK3受体的作用，大量临床前刊物指出NK1、NK2和NK3受体在不同发炎过敏症啮齿类模型之间的矛盾。最近，Kamp et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.299：105-113(2001)建议组合的神经激肽受体拮抗剂比选择的神经激肽受体拮抗剂更有活性。P物质和NK1、NK2和NK3受体在临床疼痛状态中增加，包括内脏疼痛状态(Lee et al.，Gastroenterol.118：A846(2000))。由于最近NK1受体拮抗剂在人类疼痛试验中作为止痛剂失败(Goldstein et al.，Clin.Pharm.Ther.67：419-426(2000))，组合拮抗剂是必要的以发挥明显的临床效应。NK3受体拮抗剂是抗痛觉过敏剂(Juliaet al.，Gastroenterol.116：1124-1131(1999))；J.Pharmacol.Exp.Ther.299：105-113(2001))。近来，在由伤害性和非伤害性传入信号介导的内脏痛觉过敏中，已证明在脊柱中涉及NK1和NK3受体，而非NK2受体(Gaudreau & Ploudre，Neurosci.Lett.351：59-62(2003))。因此，联合NK1-2-3拮抗的活性可以代表有价值的用于开发新型内脏痛觉过敏治疗的治疗靶向。
内脏疼痛的NK1受体的作用在合理数量的临床前出版物中公布。在动物模型中使用NK1受体敲除的小鼠和NK1拮抗剂，不同的群组证明在痛觉过敏和内脏疼痛中NK1受体的重要作用。NK1受体和P物质的分布有利于在内脏而不是在躯体中发挥重要作用。实际上超过80％的内脏初级传入含P物质，而只有25％的皮肤传入。NK1受体也牵涉胃肠蠕动(Tonini et al.，Gastroenterol.120：938-945(2001)；Okano etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.298：559-564(2001))。因为在胃肠道蠕动及疼痛中的双重作用，NK1拮抗剂被视为在IBS患者中有潜在改善症状的作用。
尿失禁
急性尿失禁由膀胱或逼尿肌反射亢进(“应激性膀胱”)引起。此反射亢进是指伸出脊髓的膀胱感觉传入C-纤维兴奋性过度。C-纤维兴奋性过度的起源是多因子的，但是发生在例如膀胱感染和膀胱壁长期膨胀(如良性前列腺肥大，BPH)后。因此，治疗应针对降低神经元过度兴奋性。对于用抗胆碱能药物的传统治疗难治的逼尿肌反射亢进，膀胱内滴入vanilloids(如辣椒碱)导致长期有利的效应。类似于动物研究，vanilloids的作用通过感觉神经末梢的神经毒性作用介导。在人类膀胱中，内皮下的感觉神经含推进逼尿肌反射亢进的速激肽。涉及此效应的NK受体是末梢NK2受体和较低程度内也是NK1受体。后者宣称在脊柱中对膀胱反射亢进起作用。因此，中枢作用的NK1/末梢作用的NK2拮抗剂是优选用于治疗逼尿肌反射亢进。有趣的是，激活NK2受体增加Sertoli细胞中芳香酶的活性。NK2受体拮抗剂降低小鼠血清睾酮水平，并且这在BPH中可以有治疗重要性。
现有技术背景
含有1-哌啶-4-基-哌嗪基部分的化合物在下列专利中公布：WO 97/16440-A1，该专利由Janssen Pharmaceutica N.V.于1997年5月9日公告，作为P物质使用；WO 02/32867，该专利由Glaxo GroupLtd于2002年4月25日公告，作为速激肽拮抗剂的特殊优点(更确定地是公开了4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸酰胺衍生物)；WO01/30348-A1，该专利由Janssen Pharmaceutica N.V.于2001年5月3日公告，用作影响昼夜节律时间系统的P物质拮抗剂；WO 02/062784-A1，该专利由Hoffinann-La Roche AG于2002年8月15日公告，用作神经激肽1拮抗剂。
本发明的化合物不同于现有领域内哌嗪基/咪唑烷基部分的取代化合物，以及它们作为有治疗价值的有效的、口服和中枢活性神经激肽拮抗剂的改良的能力，尤其是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、尤其是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和排尿障碍如尿失禁。
发明叙述
本发明是关于根据通式(I)的新型4-烷基-和4-烷酰基-哌啶衍生物
Figure S05810823120061013D000081
其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中：
n是一个整数，等于0、1或2；
m是一个整数，等于1或2，条件是如果m是2，那么n是1；
各R1彼此独立，选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；
R4选自氢、羟基和烷氧基；
Z是二价基-(CH2)r-，其中r是一个整数，等于1、2、3、4或5，并且其中一个基-CH2-任选＞C＝O取代；或
R4和Z一起形成三价基＝CH-(CH2)r-1-，其中r是一个整数，等于2、3、4或5，并且其中一个基-CH2-任选＞C＝O取代；
p是一个整数，等于1或2；
Q是O或NR3；
X是共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基；
各R3彼此独立，是氢或烷基；
R2是烷基、Ar2、Ar2-烷基、Het1或Het1-烷基；
q是一个整数，等于0或1；
j是一个整数，等于0、1或2；
k是一个整数，等于0、1或2；
Y是共价键或式＞C(＝O)或-SO2-的二价基；
各Alk彼此独立，代表共价键；含有1-6个碳原子的二价直链或支链、饱和或不饱和烃基；或含有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基在一个或多个碳原子上任选选自下列的一个或多个取代基取代：烷基、苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基；
L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧基羰基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、单-和二(烷氧基羰基)氨基、Ar3、Ar3-羰基、Het2和Het2-羰基；
Ar1是苯基，任选彼此独立的选自下列的1、2或3个取代基取代：卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；
Ar2是萘基或苯基，各彼此独立的任选选自下列的1、2或3个取代基取代：卤素、硝基、氨基、单-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和单-和二(烷基)氨基羰基；
Ar3是萘基或苯基，彼此独立的任选选自下列的1、2或3个取代基取代：烷氧基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；
Het1是选自下列基团的单环杂环基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、  唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列基团的二环杂环基：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯丙  唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；在任何一个原子上，各杂环基可以任选选自下列的一个或多个基团取代：卤素和烷基；
Het2是选自下列基团的单环杂环基：吡咯烷基、间二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；或选自下列基团的二环杂环基：苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；在任何一个原子上，各杂环基可以任选选自下列的一个或多个基团取代：Ar1、Ar1烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；和
烷基 含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3-6个碳原子的环状饱和烃基；在一个或多个碳原子上任选选自下列的一个或多个基团取代：苯基、卤素、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中R1是Ar1甲基且连接至2-位置或R1是Ar1且连接至3-位置，例如根据式(I)化合物的任一个下式，其中m和n等于1，和Ar是未被取代的苯基。优选地，Ar1是未被取代的苯基，且Ar1甲基是未被取代的苯甲基。
Figure S05810823120061013D000111
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中R2-X-C(＝Q)-部分是3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中m和n都等于1。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中Z选自-CH2-、＞C＝O、-CH2CH2-和-CH2C(＝O)-或者Z和R4一起形成三价基＝CH-C(＝O)-。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中R4选自氢、羟基和甲氧基。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中p等于1。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中j等于1和k等于0或1。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，其中Alk是共价键，-CH2-、CH(CH3)-、-CH(苯基)-、-CH2CH(苯基)-或-CH2CH＝CH-。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，
其中L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2和Het2羰基，且Ar3和Het2如式(I)所确定的。
更特别地，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，
其中：
n是一个整数，等于1；
m是一个整数，等于1；
R1是Ar1-烷基；
R4选自氢、羟基或烷氧基；
Z是二价基-(CH2)r-，其中r是1或2，并且其中一个基-CH2-任选＞C＝O基取代；或者
R4和Z一起形成三价基＝CH-(CH2)r-1，其中r是2，并且其中一个基-CH2-任选＞C＝O基取代；
p是一个整数，等于1；
Q是O；
X是共价键；
R2是Ar2；
q是一个整数，等于0；
j是一个整数，等于1；
k是一个整数，等于0或1；
Y是共价键，或者式＞C(＝O)或-SO2-的二价基；
各Alk 彼此独立，代表共价键；含有1-6个碳原子的二价直链或支链、饱和或不饱和烃基；各基在一个或更多碳原子上任选苯基取代；
L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3和Het2；
Ar1是苯基；
Ar2是苯基，任选2个烷基取代基取代；
Ar3是苯基，任选1、2或3取代基取代，各取代基彼此独立地选自烷氧基、烷基、卤素和羟基；
Het2是选自下列基团的单环杂环基：四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列基团的二环杂环基：喹啉基、吲哚基、苯并吡喃基和苯并咪唑基；各杂环基在任何一个碳原子上任选选自下列的一个或多个基团取代：
Ar1、卤素、烷基和氧基；并且
烷基是含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3-6个碳原子的环状饱和烃基。
在本申请的架构中，烷基被定义为含1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基进一步定义为含3-6个碳原子的一价环状饱和烃基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基的定义也包含在一个或多个碳原子上任选下列基团取代的烷基：苯基、卤素、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基，例如羟基烷基，尤其是羟甲基和羟乙基和多卤代烷基，特别是二氟甲基和三氟甲基。
在本申请的架构中，卤素是氟、氯、溴和碘。
在本申请的架构中，“根据本发明的化合物”意味着根据通式(I)的化合物，其可药用的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物。
在本申请的架构中，特别是式(I)中的Alka-Y-Alkb部分，当所说的部分的两个或多个相邻的元素是指共价键时，那么是指一个共价键。例如，当Alka和Y都是共价键和Alkb是-CH2-时，则Alka-Y-Alkb是指-CH2-。相似地，如果Alka、Y和Alkb各指共价键，及L指H，那么Alka-Y-Alkb-L部分是指-H。
可药用盐定义为包含根据式(I)化合物可以形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。所说的盐可以通过根据式(I)化合物的碱形式和适宜的酸处理获得，例如无机酸，如氢卤酸，尤其是氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
含酸性质子的根据式(I)化合物也可以通过用适宜的有机和无机碱处理转化为其治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。例如，适宜的碱盐形式包含铵盐、碱和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，有机碱盐，例如己二苄胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、hybramine盐，和氨基酸盐，例如精氨酸和赖氨酸。
相反地，所说的盐形式可以通过适宜的碱或酸处理转化为游离形式。
在本申请的架构中使用的术语加成盐也包含根据式(I)化合物和其盐可以形成的溶剂化物。例如，这些溶剂化物是水化物和醇化物。
根据式(I)化合物的N-氧化物形式意味着包含那些化合物式(I)，其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是那些N-氧化物其中一个或多个叔氮(例如哌嗪基或哌啶基)是N-氧化。该N-氧化物可通过技术人员不需任何发明技艺很容易地得到，并且很明显是根据式(I)化合物的替代物，因为这些化合物被代谢，在人体摄取后被氧化形成。众所周知，氧化通常是药物代谢的第一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，1977，pages 70-75)。众所周知，化合物的代谢产物形式也能被给予人类而非药物本身，有同样的效应。
根据本发明的化合物具有至少2个可氧化的氮原子(叔胺部分)。因此N-氧化物很有可能在人类代谢中形成。
用本领域已知的将三价氮原子转换为其N-氧化物形式的方法，化合物式(I)可以转化为相应N-氧化物形式。所说的N-氧化反应通常可以通过起始原料式(I)和适宜有机或无机过氧化物反应来操作。适宜的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物包含过氧酸如，苯过氧酸或卤代苯过氧酸例如3-氯苯过氧酸，过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂是，例如，水，低链烯醇类例如乙醇等，碳氢化合物例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
在上文中使用的术语“立体化学异构体形式”定义为化合物式(I)具有的所有可能的异构体形式。除非另有提及或指明，化合物的化学命名是指所有可能立体化学异构体形式的混合物，所说的混合物含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别地，立体中心可以有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团的取代物可以有顺式-或反式-构型。含双键的化合物在所说的双键处可能有E或Z-立体化学。化合物式(I)的立体化学异构体形式明显地包含在本发明的范围之内。
根据CAS命名常规，当一个分子中存在两个已知的绝对构型的立体中心时，将R或S标记命名(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)至最低-编号的手性中心即参考中心。R*和S*各代表光学上纯的未确定的绝对构型的立体中心。如果使用“α”和“β”：在最小环数的环系统中，在不对称碳原子上的最高优先取代基的位置，永远是环系统决定的平均面的“α”位置。在环系统中在其它不对称碳原子上的最高优先取代基的位置(根据式(I)化合物中的氢原子)相对于在参考原子上的最高优先取代基的位置，如果是在环系统决定的平均面同侧则称为“α”，或者如果是在环系统决定的平均面的另一侧则是“β”。
根据式(I)的化合物和部分中间化合物在它们的结构中有至少两个立体中心。
本发明也包含根据本发明的有药理学活性的化合物的衍生化合物(通常称为“前体药物”)，该衍生化合物在体内分解为根据本发明的化合物。前体药物通常(而不是总是)在靶向受体的效能低于它们分解成的化合物。当期望的化合物有使其给药困难或无效的化学或物理性质时，前体药物尤其有用。例如，期望的化合物可能仅溶解度不好，它不容易通过粘膜上皮转运，或者它可能有较短的血浆半衰期。关于前体药物的进一步讨论可见Stella，V.J.et al.，″Prodrugs″，DrugDelivery Systems，1985，pp.112-176和Drugs，1985，29，pp.455-473。
根据本发明的药理学活性化合物的前体药物形式通常是含酯化或酰胺化酸性基团的根据式(I)的化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式和其N-氧化物形式。这类酯化的酸性基团包括式-COORx，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苯甲基或下面的基团之一：
Figure S05810823120061013D000151
酰胺化的基团包括式-CONRyRZ，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苯甲基，并且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苯甲基。根据本发明的含有氨基的化合物可以由酮或醛如由甲醛衍生而形成曼尼希碱。此碱在水溶液中以一级动力学水解。
下述方法中制备的化合物式(I)可以合成对映体的消旋混合物形式，其可按照本领域已知的解离方法彼此分离。通过与适宜的手性酸反应，消旋混合物式(I)可以转化为相应的非对映体盐的形式。随后通过例如选择性或分次结晶将所说的非对映体盐形式分离，并且通过碱从其释出对映体。分离化合物式(I)对映体形式的替代方法是使用手性固定相的液相色谱法。所说的纯立体化学异构体形式也可以从适宜起始原料的相应的纯立体化学异构体形式衍生而来，条件是反应立体特异性发生。优选地，如果需要特异性立体异构体，所说的化合物可通过制备的立体特异性方法合成。这些方法适宜使用对映体纯的起始原料。
药理学
本发明的化合物是神经激肽介导的效应的有效抑制剂，尤其是那些通过NK1和NK3受体介导的效应，并且被称为神经激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂，在体外通过拮抗P物质引起的猪冠状动脉舒张证明。本化合物与人、豚鼠和沙鼠神经激肽受体的亲和力在体外也可以使用3H-P物质作为放射性配体在受体结合试验中测定。待测化合物在体内也显示了P物质的拮抗活性，并且可由，例如，拮抗P物质在豚鼠内引起的血浆外渗，或在白鼬中拮抗药物引起的呕吐所证明(Watson et al.，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995))。
由于它们通过阻断神经激肽受体来拮抗速激肽作用的能力，尤其是通过阻断NK1和NK3受体，根据本发明的化合物作为药物是有用的，特别是在预防和治疗速激肽介导的状态。尤其是根据本发明的化合物在预防和治疗速激肽介导的状态下可作为口服活性、中枢渗透的药物。
更特别地，研究发现一些化合物发挥联合NK1/NK3拮抗活性，可从试验部分的表格中看出。
因此，本发明是关于根据通式(I)的化合物，其可药用的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物，作为药物使用。
本发明也是关于根据通式(I)的化合物，其可药用的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物用于制造用于治疗处理，预防或治疗或两者都，速激肽介导的状态的药物。
根据本发明的化合物在治疗CNS障碍中是有用的，尤其是抑郁、焦虑障碍、应激相关的障碍、睡眠障碍、认知障碍、人格障碍、情感分裂性精神障碍、进食障碍、神经变性疾病、上瘾障碍、心境障碍、性功能障碍、疼痛和其它CNS相关的状态；炎症；变应性紊乱；呕吐；胃肠道病症，特别是肠道易激综合症(IBS)；皮肤病症；血管痉挛疾病；纤维化和胶原性疾病；与免疫增强或抑制相关的疾病以及风湿性疾病和体重控制。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防抑郁包括但不限于严重的抑郁性障碍包括双相抑郁；单相抑郁；伴或不伴精神病特征、紧张性精神症特征、忧郁症特征、产后开始的非典型特征和在复发时有或无季节模式的单一或重复的严重抑郁发作。包括在术语“严重的抑郁性障碍”中的其它心境障碍包括早或晚发作的情绪恶劣性障碍和有或无非典型特征、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环情感性精神障碍、复发性短时抑郁障碍、混合型情感障碍、官能性抑郁、外伤后应激障碍和社交恐惧症；早或晚发作的阿耳茨海默氏型痴呆，伴情感低落；伴情感低落的血管性痴呆；物质引起的心境障碍如情感低落包括酒精、苯丙胺、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片类、苯环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑剂和其它物质；抑郁型的情感分裂性精神障碍；和适应障碍伴抑郁心境。严重的抑郁性障碍也可以由一般的健康条件引起，包括但不限于，心肌梗塞、糖尿病或流产等。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防焦虑症，包括但不限于恐慌发作；广场恐怖；不伴广场恐怖的惊恐性障碍；广场恐怖无恐怖性病症史；特异恐惧；社交恐惧；强制性障碍；外伤后应激障碍；急性应激障碍；泛化性焦虑症；一般健康情况引起的焦虑障碍；物质引发的焦虑症以及无特别指定的焦虑症。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防与抑郁和/或焦虑相关的应激相关障碍，包括但不限于急性应激反应；适应失调，如短暂抑郁反应、长期抑郁反应、混合型焦虑和抑郁反应、显著干扰其它情绪的适应失调、显著干扰其它行为的适应失调、混合干扰情绪和行为的适应失调、有其它特定显著症状的适应失调；以及对严重压力的其它反应。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防睡眠障碍，包括但不限于作为主要的睡眠障碍的dysomnia和/或深眠状态；失眠；睡眠性呼吸暂停；发作性睡眠；昼夜节律紊乱；与其它精神障碍相关的睡眠障碍；由一般的健康条件引发的睡眠障碍；以及物质引发的睡眠障碍。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防认知障碍，包括但不限于痴呆；健忘症和非其它特异性认知障碍，尤其是由退化性障碍、损伤、创伤、感染、血管病症、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌障碍引起的痴呆；早或晚发作的阿耳茨海默氏型痴呆，伴情感低落；AIDS相关的痴呆或由下列原因引起的健忘症：酒精或硫胺缺乏、由单纯性疱疹和其它边缘系脑炎引起的双侧颞叶损伤、缺氧/低血糖/重症惊厥及手术后引起的神经元损失、退化障碍、血管疾病或室III周围的病理的其它原因。而且，根据本发明的化合物在没有认知和/或记忆缺失的健康人群中也用于记忆和/或认知增强。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防人格障碍，包括但不限于偏执型人格障碍；精神分裂样人格障碍；精神分裂型人格障碍；反社会性人格障碍；边缘型人格障碍；表演样人格障碍；自恋性人格障碍；回避型人格障碍；依赖性人格障碍；强迫强制型人格障碍和其它无特别指定的人格障碍。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防由各种原因引起的情感分裂性精神障碍，包括躁狂型、抑郁型或混合型情感分裂性精神障碍；偏执妄想、错乱、紧张、未分化和残余型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍；妄想性精神障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；物质引发的精神障碍和其它无特别指定的精神障碍。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防进食障碍，包括神经性厌食症；非典型的神经性厌食症；神经性贪食症；非典型的神经性贪食症；与其它心理干扰相关的暴食；与其它心理干扰相关的呕吐和其它无特别指定的进食障碍。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防神经变性疾病，包括但不限于阿耳茨海默氏症；Huntington氏舞蹈病；Creutzfeld-Jacob症；Pick氏症；脱髓鞘障碍，如多发性硬化症和ALS；其它神经病和神经痛；多发性硬化症；肌萎缩性侧索硬化；中风和头部创伤。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防上瘾障碍，包括但不限于伴或不伴生理依赖性的物质依赖或滥用，特别是其中物质是酒精、苯丙胺、类苯丙胺物质、咖啡因、可卡因、迷幻剂、吸入剂、烟碱、阿片类(如大麻、海洛因和吗啡)、苯环利定、类苯环利定物质、镇静催眠药、苯二氮杂卓和/或其它物质，尤其是用于治疗戒断上述物质和酒精脱瘾性谵妄。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防心境障碍，特别是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、烟碱、阿片类、苯环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑剂和其它物质引起的心境障碍。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防性功能障碍，包括但不限于性欲障碍；性唤起障碍；性欲高潮障碍；性交痛障碍；由一般健康条件引起的性功能障碍；物质引发的性功能障碍和和其它无特别指定的性功能障碍。
特别地，根据本发明的化合物用于治疗或预防疼痛，包括但不限于创伤性疼痛如术后痛；创伤性撕脱疼痛如臂丛；慢性疼痛如胰腺炎引发的慢性疼痛或关节炎疼痛如发生在骨-类风湿性或银屑病性关节炎；神经性疼痛如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病变、化疗引发的神经病变、AIDS相关的神经病变、枕神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、交感反射性营养不良和假性肢痛；各种形式的头痛如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌痛、上颌窦痛和丛集性头痛；牙痛；癌痛；内脏痛；胃肠痛；神经受压性痛；运动伤害痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰痛如脊柱狭窄、脱盘、坐骨神经痛、咽峡炎、关节强直性脊椎炎；痛风；灼伤；瘢痕痛；瘙痒；丘脑痛如中风后的丘脑痛。
特别地，根据本发明的化合物也用于治疗或预防下列其它的CNS -相关的状态：运动不能、运动不能-僵硬综合症、运动障碍和药物治疗引起的帕金森氏症、抽动秽语综合征及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐和张力障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、帕金森氏病、药物引发的帕金森综合症、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮质延髓变性、帕金森-ALS痴呆症候群和基底神经节钙化、在痴呆和智能发育迟缓中的行为障碍和行为紊乱，包括坐立不安和精神激动、锥体束外的运动失调、唐氏综合征和静坐不能。
特别地，根据本发明的化合物也用于治疗或预防炎症，包括但不限于在哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和类风湿性关节炎中的炎性状态；在胃肠道中的炎性状态，如，但不限于克隆氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和非甾体抗炎药引起的损伤；皮肤的炎性状态如疱疹和湿疹；膀胱的炎性状态如膀胱炎和尿失禁；以及眼和牙齿的炎症及胰腺炎，尤其是慢性和急性胰腺炎。
特别地，根据本发明的化合物也用于治疗或预防变应性紊乱，包括但不限于皮肤的变应性紊乱如但不限于荨麻疹；以及气道的变应性紊乱如但不限于鼻炎。
特别地，根据本发明的化合物也用于治疗或预防呕吐，即恶心、干呕和呕吐，包括但不限于急性呕吐、延缓性呕吐和预期性呕吐；由药物如癌症化疗药物引发的呕吐如烷化剂，例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒抗生素，例如放线菌素D、多柔比星、丝裂霉素C和博来霉素；抗代谢剂，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春碱类，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；以及其它药物如顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲；和其联用；辐射病；放射治疗，如在癌症的治疗中；毒药；毒素如由代谢性疾病或感染如胃炎，或细菌性或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；妊娠；前庭病症，如运动病、眩晕、头晕和梅尼尔氏病；术后的疾病；胃肠梗阻；胃肠蠕动降低；内脏痛，如心肌梗塞和腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅内压降低(如高山症)；麻醉性镇痛剂，如吗啡；胃-食管返流性疾病；酸性消化不良；食物或饮食吃喝过度；胃酸过多；酸胃；反酸/反胃；胃灼热，如发作性胃灼热、夜间性胃灼热和食物诱发的胃灼热；以及消化不良。
特别地，根据本发明的化合物也用于治疗或预防胃肠道病症，包括但不限于肠道易激综合症(IBS)，皮肤病症如牛皮癣、瘙痒和晒伤；血管痉挛疾病如心绞痛、血管性头痛和Reynaud氏症，大脑局部缺血如蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛；纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性细胞片吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维织炎；咳嗽；以及体重控制，包括肥胖。
更特别地，根据本发明的化合物也用于制造制剂用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、尤其是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和排尿障碍如尿失禁。
本发明也关于一种治疗和/或预防神经激肽介导的疾病的方法，尤其是用于治疗和/或预防预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、尤其是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和排尿障碍如尿失禁，包含给予需要此药的人根据本发明的化合物的有效量，尤其是根据式(I)的化合物，其可药用酸和碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式，以及其前体药物。
本发明也关于一种药物组合物，包含可药用载体，作为活性成分，治疗有效量的根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)的化合物，其可药用酸和碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式，以及其前体药物。
根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)的化合物，其可药用酸和碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式，以及其前体药物，或者其任何亚群和组合可以按配方制成各种用于给药目的的药物制剂。可以例证的适宜组合物是通常用于全身性给予药物的全部组合物。为制备本发明的药物组合物，特定化合物的有效量，任选加成盐形式，作为活性成分与可药用载体密切混合，其载体可以依据期望给药的制剂形式而采用各种形式。这些药物组合物在适宜的单一剂型中是期望的，尤其是，口服、经直肠、经皮、经注射或经吸入给药。例如，在口服制剂中制备组合物，关于口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂，可使用任何通用的药物介质例如水、乙二醇、油脂、乙醇等；关于粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其易于给药，片剂和胶囊剂代表最便利的口服剂型单元，在该剂型中明显是使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体通常包含无菌水，至少大部分，虽然可包括其它成分，例如可以包括助溶剂。用于注射的溶液，例如，可用于制备的载体包含盐水溶液、葡萄糖和盐水和葡萄糖的混合溶液。用于注射的混悬液也可以用适宜的液体载体、悬浮剂等制备。也包括固体形式的制剂，其在使用前转化为液体形式的制剂。在经皮给药的适宜组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或适宜的润湿剂，任选与适宜的少量比例任何本质的添加剂联用，该添加剂对皮肤不产生明显的有害作用。所说的添加剂可促进用药至皮肤和/或有助于制备需要的组合物。组合物可以通过各种途径给药，例如作为头皮贴剂、作为点剂、作为软膏。
特别适宜将上述药物组合物制成单元剂型供给药方便和剂量均匀度。此处使用的单元剂型是指合适作为单元给药量的个体分离的单元，各单元含有预设量的活性成分，其经计算与所需的药物载体产生所要的治疗效应。这种单元剂型的实例是片剂(包括刻痕和包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末包装、wafers、栓剂、注射液和混悬液等，和其分离的多重份。
因为根据本发明的化合物是有效的口服给予的NK1和NK1/NK3拮抗剂，包含所说的口服给予的化合物的药物组合物是特别有利的。
合成
根据本发明的化合物通常可通过一系列的步骤制备，其各为技术人员已知。
化合物式(I)可被方便的制备，通过还原N-烷基化中间体式(II)其中R1、R2、R4、X、Q、m、n、p和Z如式(I)所确定，和N-取代的哌啶酮式(III)其中R1、Alk、Y、L、j、k和q如式(I)所确定。所说的还原的N-烷基化可以在反应-惰性溶剂中进行，如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物，并且在适宜的还原剂存在下例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物。若硼氢化物用作还原剂，可以很方便的使用复合物形成剂例如J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中所述的异丙酸钛(IV)。使用复合物形成剂也可以改善顺式/反式的比例，且反式构体占优势。也可以很方便地使用氢作为还原剂，并与适宜的催化剂结合例如在碳上的钯或在碳上的铂。若氢用作还原剂，可以很方便的将脱水剂加入反应混合物中例如叔丁醇铝。在反应物和反应产物中，为了预防不希望有的部分功能基进一步氢化，也可以很方便的将适宜催化毒剂加入反应混合物中，例如噻吩或喹啉-硫。搅拌和任选提高温度和/或压力可提高反应速率。
Figure S05810823120061013D000231
在此及下列制备中，反应产物可以从反应介质中分离，如果需要的话，根据本领域内通常都知道的方法进一步纯化，例如，萃取、结晶、研磨和层析。
特别有利的是按照上述反应方案制备根据本发明的化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分是苯甲基，因而得到根据式(I)的化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分是苯甲基。所说的化合物是药理学活性的，并且可被转化为根据本发明的化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分是氢，通过还原氢化，使用例如氢作为还原剂与适宜催化剂例如碳上的钯或碳上的铂联用。然后，通过本领域内已知的转化方法例如酰化和烷基化，根据本发明的结果化合物可以被转化为其它的根据本发明的化合物。
特别地，化合物式(Ia)可通过下列几个化合物反应被制备，最终化合物式(I′)其中R1、R2、R4、X、Q、Z、m、n、p和q如式(I)所确定，和酰基化合物式(V)其中Alk和L如式(I)所确定，和W1是适宜的离去基团例如，卤素例如氯或溴，或磺酰氧基离去基团例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。反应可以在反应-惰性溶剂中例如，氯化烃例如二氯甲烷，醇类例如乙醇，酮类例如甲基异丁酮，以及适宜的碱存在下例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺进行。搅拌可以提高反应速率。反应可以在室温和回流温度之间方便地进行。
Figure S05810823120061013D000241
或者是，化合物式(Ia)也可被制备，通过最终化合物式(I′)其中R1、R2、R4、X、Q、Z、m、n、p和q如式(I)所确定，和式(IV)羧酸盐其中Alk和L如式(I)所确定反应(碱催化的亲核加成反应)。反应可以在反应-惰性溶剂中例如，氯化烃例如二氯甲烷，醇类例如乙醇，酮类例如甲基异丁酮，以及适宜的碱存在下例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺进行。搅拌可以提高反应速率。反应可以在室温和回流温度之间方便地进行。
Figure S05810823120061013D000242
上述反应也可以在相同的条件下，用羧酸式(IV)的羧酸酯进行。
特别地，化合物式(Ib)可通过下列几个化合物反应被制备，最终化合物式(I′)其中R1、R2、R4、X、Q、Z、m、n、p和q如式(I)所确定，和酮-化合物式(VII)其中Alk和L如式(I)所确定，并且W2是适宜的离去基团例如，卤素例如氯或溴，或磺酰氧基离去基团例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。反应可以在反应-惰性溶剂中例如，氯化烃例如二氯甲烷，醇类例如乙醇，酮类例如甲基异丁酮，以及适宜的碱存在下例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺进行。搅拌可以提高反应速率。反应可以在室温和回流温度之间方便地进行。
化合物式(Ic)可通过下列几个化合物的还原氨基化/烷基化制备，最终化合物式(I′)其中R1、R2、R4、X、Q、Z、m、n、p和q如式(I)所确定，和酮-化合物式(VIII)其中Alk和L如式(I)所确定，且W3是适宜的离去基团例如，卤素例如氯或溴，或磺酰氧基离去基团例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。反应可以在反应-惰性溶剂中例如，氯化烃例如二氯甲烷，醇类例如乙醇，酮类例如甲基异丁酮，以及适宜的碱存在下例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺进行。搅拌可以提高反应速率。反应可以在室温和回流温度之间方便地进行。
起始原料和一些中间体是已知的化合物且是市售可得的或可以根据本领域内普遍已知的常规反应方法制备。中间体的制备尤其在WO97/16440-Al的实验部分中述及，此专利由Janssen Pharmaceutica N.V于1997年5月9日公布，在此引入其它在WO97/16440-A1中提到的专利作为参考，如EP-0,532,456-A。
根据本发明的化合物可以根据本领域内已知的转化反应相互转化，如进一步的说明。
更特别地，化合物式(XIII)，其中A是芳基或杂芳基，K可以是任何一部分，优选地部分K1如下所确定，Het是不饱和杂芳基并且r是从1到等于芳基或杂芳基-部分A内的可用碳原子数之间的整数，例如在苯基中是5和在吡咯基中是4，可以通过新型的Heck-反应获得，其中化合物式(XI)，其中K、A和r在式(XIII)中所确定，并且Hal是卤素，因此包含活性或非活性卤代芳基或卤代杂芳基，更优选一个或多个取代的溴-和/或碘代芳基或杂芳基部分与根据式(XII)的不饱和杂芳基在催化量的Pd(OAc)2和1，3-双二苯基膦基丙烷存在下，在适宜的碱，优选Cs2CO3或K(AcO)存在下，在反应-惰性极性溶剂如，优选NMP、DMA、DMF等以及升高反应温度，优选140-150℃反应一段时间，优选约6-20小时，更优选12-18小时。
优选地，r是1，Het可以是不饱和单环或二环杂芳基部分，如咪唑并[1，2-a]吡啶基，吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基或如在如式(I)所确定的Het1和Het2基团中的任何一个不饱和基，任选选自下列的一个或多个基团取代：Ar1、Ar1烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基。优选地，A是苯基或吡啶基。
根据现有技术，所说的反应具有改良的产率(Yutaka Aoyagi et al.，Heterocycles，1 992，33，257和Sommai Pivsa-Art，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1998，71，467)。
而且，根据本发明的化合物通过用酸处理可以转化为酸加成盐，通过用碱处理可以转化为碱加成盐，或相反地，酸加成盐形式通过用碱处理可以转化为游离碱，或加成碱盐通过用酸处理可以转化为游离酸。
下面的实施例用于说明而不是限制本发明的范围。
试验部分
以下“RT”是指室温，“CDI”是指1，1-羰基二咪唑，“DIPE”是指二异丙醚，“MIK”是指甲基异丁基酮，“BINAP”是指[1，1′-二萘]-2，2′-二双[二苯基膦]，“NMP”是指1-甲基-2-吡咯啶酮，“Pd2(dba)3”是指三(二亚苯甲基丙酮)二钯，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“DMAP”是指N，N-二甲基-4-吡啶胺，“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二胺·HCl，和“HOBT”是指羟基苯并三唑。
中间体化合物的制备
实施例A1
a.中间体化合物1的制备
将Et3N(0.55mol)加入7-(苯基甲基)-1，4-二-8-氮杂螺[4.5]癸烷(根据WO 97/24350中的技术制备，该专利在此引入作为参考)(0.5mol)在甲苯中(1500ml)的搅拌着的混合物中。加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.5mol)历经1小时(放热反应)。混合物于室温下搅拌2小时，然后放置过周末并用水洗三次(500ml，2×250ml)。将有机层分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得成分1245g(100％)。将此成分的一部分从石油醚中结晶。将沉淀物过滤并干燥，得中间体化合物11.06g。
b.中间体化合物2和3的制备
Figure S05810823120061013D000281
将HCl cp(300ml)加入中间体化合物1(根据A1.a制备)(0.5mol)在乙醇(300ml)和H2O(300ml)中的混合物中。反应混合物于60℃搅拌20小时。将沉淀物过滤、研磨、在H2O中搅拌、过滤，用石油醚洗并干燥，得成分1192g(89.4％)。将此成分的一部分(75g)用Chiralcel As(20m，100
Figure S05810823120061013D000282
；洗脱液：己烷/2-丙醇70/30)通过手性柱层析法分离为其光学异构体。收集两部分并蒸发其溶剂。产物：36.9g中间体化合物2和37.5g中间体化合物3。
c.中间体化合物4的制备
Figure S05810823120061013D000283
NaH，60％(0.04mol)用己烷洗3次，然后加入DMSO(30ml)，并且将混合物在N2下于60℃搅拌1小时。冷却混合物至室温，加入THF(40ml)。将所得混合物冷却至0℃，并逐滴加入三甲基亚磺酰碘(0.032mol)的DMSO(40ml)溶液。搅拌30min后，在0℃，逐滴加入中间体化合物2(按照A1.b制备)(0.02mo1)的DMSO(20ml)溶液，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。将混合物倒入冰中，用NH4Cl溶液洗，分离各层。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。产物：7.3g中间体化合物4(83％)。
实施例A2
a.化合物中间体5的制备
在N2气下反应。(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(0.0055mol)和N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0083mol)在无水THF(20ml)中的混合物于-70℃搅拌。逐滴加入2.3M BuLi/己烷(0.0055mol)。加入更多的2.3MBuLi/己烷(2.2ml)。使反应混合物温热至室温。反应混合物于20℃搅拌30min。混合物再次冷却至-25℃。逐滴加入1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(根据WO 97/24350中的技术制备，该专利在此引入作为参考)(0.005mol)在部分无水THF中的溶液，将反应混合物温热至室温。反应混合物室温下搅拌过夜，然后用水分解。蒸发有机溶剂，将水性浓缩液用CH2Cl2提取。将分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂。将残余物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱液：CH2Cl2)纯化。收集所要的成分并蒸发溶剂。产物：1.30g中间体化合物5(57％)。
b.中间体6的制备
Figure S05810823120061013D000292
中间体化合物5(根据A2.a制备)(0.0028mol)在1.6N HCl(6ml)和THF(6ml)中的混合物于40℃搅拌1小时。蒸发THF，用CH2Cl2提取水性浓缩物。分离有机层，并用Na2CO3水溶液洗，干燥、过滤，并蒸发溶剂。产物：1.24g中间体化合物6(100％)。
c.中间体化合物7的制备
中间体化合物6(根据A2.b制备)(0.0028mol)和1-(苯基甲基)哌嗪(0.0028mol)在THF(5ml)和甲醇(100ml)中的混合物用Pd/C，10％(0.5g)作为催化剂在噻吩溶液存在下氢化。吸收H2(1eq.)后，滤掉催化剂，蒸发滤液。残余物用在甲醇中的(E)-2-丁烯二酸处理。将盐滤掉，并用50％NaOH再转化为游离碱，然后用CH2Cl2提取。将分离的有机层干燥、过滤，并蒸发溶剂。残余物自动固化并干燥。产率：0.56g中间体化合物7(33％)。
d.中间体化合物8的制备
中间体化合物7(根据A2.c制备)(0.133mol)在甲醇(500ml)中的混合物用Pd/C，10％(5g)作为催化剂氢化过周末。吸收H2(1eq.)后，滤掉催化剂，蒸发溶液。产率：67.5g中间体化合物8。
实施例A3
中间体化合物9的制备
中间体化合物6(根据A2.b制备)(0.0081mol)在CH3CN(p.a)(20ml)中的混合物在冰浴中搅拌得混合物(I)。将溶于H2O(20ml)中的NaOCl2(0.00975mol)混合物于＜10℃逐滴加入混合物(I)中。反应混合物于＜10℃搅拌2小时，并于室温下搅拌过夜。将NaOH(25ml，10％)于室温下逐滴加入混合物中，反应混合物用DIPE洗(2次)。水层用HCl(10％)于＜10℃下酸化，然后用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤。蒸发溶剂，残余物从DIPE结晶。产物：3.0g中间体化合物9(80％)。
实施例A4
a.中间体化合物10的制备
中间体化合物4(根据A1.c制备)(0.0165mol)和1，l-二甲基乙基-l-哌嗪羧酸酯(0.0165mol)在乙醇p.a.(100ml)中的混合物搅拌回流14小时。蒸发溶剂，残余物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：3.0g中间体化合物10(80％)。
b.中间体化合物11的制备
Figure S05810823120061013D000321
中间体化合物10(根据A4.a制备)(8.3g；0.0132mol)在DMFp.a.(250ml)中的混合物在N2下于室温搅拌。加入NaH 60％(0.64g；0.016mol)，并且反应混合物于室温搅拌1小时。逐滴加入溶解于DMF中的CH3I(2.25g；0.0158mol)混合物。反应混合物于室温搅拌18小时。加入额外的NaH 60％(0.64g)，混合物于室温下搅拌1小时。加入额外的CH3I(2.25g)，混合物于室温下搅拌18小时。然后，将混合物倒入H2O并用DIPE提取。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发。产物：6.4g中间体化合物11(75％)。
c.中间体化合物12的制备
Figure S05810823120061013D000322
中间体化合物11(根据A4.b制备)(6.0g；0.0093mol)、HCl/iPrOH(25ml)和甲醇(100ml)的混合物于50℃搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物倒入H2O中。加入K2CO310％(3g)。滤液用CH2Cl2提取。将有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。产物：5.1g中间体化合物12(100％)。
实施例A5
a)中间体化合物13的制备
Figure S05810823120061013D000331
NaH，60％(0.036mol)在分子筛干燥的THF，p.a.(200ml)中的混合物于室温下搅拌，并逐滴加入在分子筛干燥的THF，p.a(q.s.)中的(二乙氧基膦基)乙酸乙酯(0.036mol)溶液，然后将混合物在室温下搅拌30min，并且逐滴加入在分子筛干燥的THF，p.a(q.s.)中的中间体化合物2(根据A1.b制备)溶液。反应混合物于室温下搅拌90min。加入NH4Cl(15g)和H2O(200ml)。蒸发有机溶剂并用CH2Cl2提取水浓缩液。将有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残余物通过玻璃滤器上的硅胶(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-98/2)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。产物：14.3g中间体化合物13(95％)。
b)中间体化合物14的制备
Figure S05810823120061013D000332
中间体化合物13(根据A5.a制备)(0.0126mol)在乙醇中的混合物用Pd/C，10％(1g)作为催化剂于20℃氢化18小时。吸收H2(1 eq.)后，滤掉催化剂，蒸发溶液。产率：7.1g中间体化合物14(100％)。
c)中间体化合物15的制备
中间体化合物14(根据A5.b制备)(0.014mol)在NaOH(1N)(75ml)、甲醇(70ml)和H2O(70ml)中的混合物于室温下搅拌24小时。蒸发有机溶剂，加入HCl(100ml，1N)，并且反应混合物用CH2Cl2提取。将有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。产率：5.5g中间体化合物15(83％)。
实施例A6
中间体化合物16的制备
Figure S05810823120061013D000342
中间体化合物(根据A2.a制备)(0.0133 mol)在37％HCl(10ml)、H2O(30ml)和THF(40ml)中的混合物于50℃搅拌2小时，然后将有机溶剂蒸发，并用CH2Cl2提取水浓缩液。用NaHCO3溶液和H2O洗有机层，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析法(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-98/2)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。产物：2.7g中间体化合物16(66％)。
实施例A7
中间体化合物17的制备
Figure S05810823120061013D000351
中间体化合物13(根据A5.a制备)(0.0143mol)在NaOH(1N)(75ml)、甲醇(170ml)和H2O(100ml)中的混合物于室温下搅拌48小时。蒸发溶剂至水和残余物用DIPE洗。加入HCl(100ml，1N)，反应混合物用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析法(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。产物：5.9g中间体化合物17(88％)。
最终化合物的制备
实施例B1
a)最终化合物1的制备
中间体化合物8(根据A2.d制备)(0.04mol)和1-(苯基甲基)-3-吡咯烷酮(0.04mol)在甲醇(250ml)中的混合物用Pd/C，10％(3g)作为催化剂在噻吩溶液(2ml)存在下于50℃氢化18小时。吸收H2(1 eq.)后，滤掉催化剂，蒸发滤液。残余物溶解于H2O/CH2Cl2和K2CO3(5g)中。分离各层。用CH2Cl2提取水层，并将有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析法(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5-90/10)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。产物：22.0g最终化合物1(82％)。
b)最终化合物2的制备
Figure S05810823120061013D000361
中间体化合物4(根据A1.c制备)(0.0165mol)和1-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]哌嗪(根据WO 96/20173中的技术制备，该专利在此引入作为参考)(0.0165mol)在乙醇p.a.(100ml)中的混合物搅拌回流过夜。蒸发溶剂，且残余物用玻璃滤器上的硅胶(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5-90/10)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。产物：7.6g最终化合物2(67％)。
c)最终化合物3的制备
Figure S05810823120061013D000362
中间体化合物9(根据A3制备)(0.02mol)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.028mol)和Et3N(0.028mol)在CH2Cl2，p.a.(300ml)中的混合物于室温下搅拌，然后逐滴加入EDCI(0.028mol)，且反应混合物于室温下搅拌5小时。逐滴加入1-[1-(苯基甲基)-4-哌啶-基]哌嗪(根据WO 96/20173中的技术制备，该专利在此引入作为参考)(0.02mol)在CH2Cl2中的溶液，且混合物室温下搅拌过周末。加入NaOH(150ml，1N)，且反应混合物于室温下搅拌15min。分离各层，且用CH2Cl2提取水层。将有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发溶剂。产物：3.2g最终化合物3(23％)。
d)最终化合物4的制备
Figure S05810823120061013D000371
最终化合物3(0.0041mol)在H2(50ml)中的混合物用Pd/C 10％(0.5g)作为催化剂于室温下氢化72小时。吸收H2(1eq.)后，过滤催化剂并蒸发滤液。产物：2.4g最终化合物4(96％)。
实施例B2
a)最终化合物5的制备
中间体化合物(反式)(根据A2.d制备)(0.02mol)和4-氧基-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.02mol)在甲醇(250ml)中的混合物用Pd/C 10％(2g)作为催化剂在噻吩溶液(1ml)存在下于50℃氢化。吸收H2(1eq.)后，过滤催化剂并蒸发溶剂。残余物通过玻璃滤器上的硅胶(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 97/3-94/6)纯化。收集所需要的部分并蒸发溶剂。产物：10.4g最终化合物5(75％)。
b)最终化合物6的制备
最终化合物5(根据B2.a制备)(0.0139mol)在HCl/2-丙醇(15ml)和2-丙醇(60ml)中于50℃搅拌3小时。蒸发溶剂。产物：9.3g最终化合物6(95％)。
实施例B3
a)最终化合物7的制备
中间体化合物15(根据A5.c制备)(0.006mol)、DMAP(0.0077mol)和Et3N(0.0077mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物于室温下搅拌。加入EDCI(0.0077mol)，且混合物于室温下搅拌2小时，得混合物(I)。将溶解于CH2Cl2中的3-(1-哌嗪基)-1-吡啶烷羧酸1，1-二甲基乙酯(根据WO 2004/056799中的技术制备，该专利在此引入作为参考)(0.006mol)逐滴加入混合物(I)，且反应混合物于室温下搅拌过夜。加入H2O(100ml)和NaOH(50ml，1N)，将混合物于室温下搅拌5min。分离各层。水层用CH2Cl2提取，有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：2.1g最终化合物7(50％)。
b)终化合物8的制备
最终化合物7(0.00295mol)在CF3COOH(20ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物倒入冰/H2O/K2CO3中。水层用CH2Cl2提取，且将有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。产物：1.7g最终化合物8(94％)。
实施例B4
a)最终化合物9的制备
中间体化合物16(根据A6制备)(0.0088mol)和3-(1-哌嗪基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯((根据WO 2004/056799中的技术制备，该专利在此引入作为参考)(0.01mol)在甲醇(150ml)中的混合物用Pd/C 10％(1g)作为催化剂在噻吩溶液(1ml)存在下于50℃氢化48小时。吸收H2(1eq.)后，过滤催化剂并蒸发滤液。残余物用硅胶柱层析(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-95/5)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：3.6g最终化合物9(75％)。
b)最终化合物10的制备
Figure S05810823120061013D000393
最终化合物9(根据B4.a制备)(0.0066mol)在HCl/2-丙醇(10ml)和甲醇(40ml)中的混合物搅拌回流1小时。蒸发溶剂，残余物倒入H2O中。混合物用NaOH碱化，并用CH2Cl2提取。将有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。产物：2.6g最终化合物10(88％)。
实施例B5
最终化合物11的制备
Figure S05810823120061013D000401
3-呋喃羧酸(0.0027mol)、DMAP(0.0027mol)和Et3N(0.0027mol)的混合物在CH2Cl2，p.a.(100ml)中于室温下搅拌。然后，加入EDCI(0.0027mol)，并于室温下搅拌反应混合物1小时，得混合物(I)。将溶解于CH2Cl2中的最终化合物60(根据B1.d制备)(0.002mol)混合物逐滴加入混合物(I)中，反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倒入NaOH(1N)，室温下搅拌15min。分离各层。水层用CH2Cl2提取，且将有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：0.914g最终化合物11(67％)。
实施例B6
最终化合物12的制备
Figure S05810823120061013D000402
最终化合物6(根据B1.d制备)(0.0021mol)和Et3N(0.01mol)在CH2Cl2，p.a.(50ml)中的混合物于冰浴中搅拌。将溶解于CH2Cl2中的3.5-二甲基苯甲酰氯(0.0025mol)逐滴加入反应混合物中，室温下搅拌1小时。加入K2CO3(2g)和H2O，提取混合物。分离的水层用CH2Cl2提取，将分离合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发滤液。残余物用硅胶柱层析(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0-90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：1.38g最终化合物12(90％)。
实施例B7
最终化合物13的制备
Figure S05810823120061013D000411
最终化合物66(根据B1.d制备)和Et3N(0.01mol)在CH2Cl2，p.a.(40ml)中的混合物室温下搅拌，然后逐滴加入2-噻吩磺酰氯(0.0016mol)在CH2Cl2，p.a.(q.s.)中的溶液，并将此反应混合物于室温下搅拌过夜。逐滴加入NaOH(1N，20ml)，所得的混合物于室温下搅拌10min，然后分离各层。水层用CH2Cl2提取；有机层用H2O洗、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残余物用硅胶柱层析(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH100/0-90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：0.791g最终化合物13(80％)。
实施例B8
最终化合物14的制备
Figure S05810823120061013D000421
将最终化合物6(根据B2.b制备)(0.000168mol)转化为游离碱。最终化合物6的游离碱(0.000168mol)、2-氯-1H-苯并咪唑(0.000182mol)和CuO(0.010g)在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物于150℃搅拌3小时，然后蒸发溶剂。得到的残余物倒入CH2Cl2(5ml)中，加入H2O/NH3。混合物搅拌2小时并通过Extrelut过滤，然后用CH2Cl2(2×2ml)洗滤渣，并通过高效液相色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：0.011g最终化合物14。
实施例B9
最终化合物15的制备
Figure S05810823120061013D000422
最终化合物6(根据B2.b制备)(0.000168mol)转化为游离碱。最终化合物6的游离碱(0.000168mol)、环丙烷基碳酰氯(0.001182mol)和Et3N(0.0005mol)在CH2Cl2(4ml)中的混合物室温下搅拌过周末，然后加入H2O(2ml)。混合物搅拌30min，并且通过Extrelut过滤，然后用CH2Cl2(2×2ml)洗滤渣，用高效液相色谱法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：0.109g最终化合物15。
实施例B10
最终化合物16的制备
Figure S05810823120061013D000431
最终化合物6(根据B2.b制备)(0.000168mol)转化为游离碱。2-喹啉羧酸(0.000182mol)、Et3N(0.0005mol)和PyBOP(苯并三唑-l-基-氧基-反-吡咯烷基-六氟磷酸)(0.0002mol)在CH2Cl2(4ml)中的混合物搅拌3小时，然后加入最终化合物6的游离碱(0.000168mol)，并且反应混合物室温下搅拌过周末。蒸发溶剂，并且残余物用反相高效液相色谱法纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：0.083g最终化合物16。
实施例B11
最终化合物17的制备
Figure S05810823120061013D000432
最终化合物6(根据B2.b制备)(0.000168mol)转化为游离碱。最终化合物6的游离碱(0.000168mol)、2-氯嘧啶(0.000182mol)和Na2CO3(0.0005mol)在N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物于60℃搅拌过周末，然后蒸发溶剂。得到的残余物倒入CH2Cl2(5ml)中并加入H2O(2ml)。混合物搅拌30min并通过Extrelut过滤，然后滤渣用CH2Cl2(2×2ml)洗，并用高效液相色谱法(梯度90/10)纯化。收集产物部分，蒸发溶剂。产物：0.059g最终化合物17。
表1
Figure S05810823120061013D000441
Figure S05810823120061013D000451
Figure S05810823120061013D000461
Figure S05810823120061013D000471
Figure S05810823120061013D000481
cb＝共价键
表2
Figure S05810823120061013D000482
Figure S05810823120061013D000483
Figure S05810823120061013D000491
cb＝共价键
部分实验室编号是指同系物；但是根据表2中的化合物用上述中间体通过类似途径制备。
表3
Figure S05810823120061013D000503
cb＝共价键
表4
Figure S05810823120061013D000521
Figure S05810823120061013D000522
cb＝共价键
C.分析数据
对于许多化合物，记录了其熔点和LCMS。
1.LCMS条件
HPLC梯度由Waters Alliance HT 2790系统补给，柱温设为40℃。使用电喷射离子源在正和负离子模式下操作，柱流速裂解为Waters996光敏二极管阵列(PDA)监测器和Waters-Mieromass ZQ质谱仪。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5m，4.6×100mm)中操作，流速为1.6ml/min。使用三个流动相(流动相A 95％25mM乙酰铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)，跑柱条件为100％A-50％B和50％C6.5min，100％B1min，100％B1min.并用100％A再平衡1.5min。使用的注射体积为10μL。
使用0.1s的保留时间在1s内从100-1000扫描获得质谱。毛细管针电压是3kV，且源温维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。锥体电压在正离子模式是10V且在负离子模式是20V。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获得数据。
表5选择的化合物的LCMS母峰和保留时间
化合物编号  保留时间(分钟)    LCMS(MH+)
  1    8.1    673
  2    8.42    689
  3    6.6    701
  4    5.13    611
  5    8.21    697
  6    6.55    597
  7    7.88    711
  8    6.3    611
  9    6.6    547
  11    7.3    677
  12    8.1    729
  13    5.8    743
  14    7.33    713
  15    7.3    665
  16    7.66    752
  18    7.31    689
  19    7.71    675
  21    7.96    767
  22    8.46    781
  23    8.71    715
  25    7.54    727
 化合物编号   保留时间(分钟)     LCMS(MH+)
  26     8.04     738
  27     8.19     713
  28     8.11     763
  29     8.81     817
  30     7.84     758
  31     8.21     717
  32     7.46     665
  33     7.56     704
  34     7.8     704
  35     7.36     706
  36     7.53     706
  37     7.54     707
  38     8.14     754
  39     8.07     758
  40     8.01     754
  41     7.86     715
  42     8.23     743
  43     7.56     717
  44     7.2     717
  45     7.51     761
  46     7.46     789
  47     7.26     702
  18     7.01     702
  49     7     702
  50     7.54     769
  51     6.89     705
  52     7.78     745
  53     7.54     805
  54     8.14     729
  55     8.46     805
  56     5.8     679
  57     5.77     705
  58     5.79     737
化合物编号   保留时间(分钟)     LCMS(MH+)
  59     5.99     715
  61     7.36     651
  62     7.61     693
  63     7.36     709
  64     7.55     687
  65     7.19     688
  66     5.2     597
  67     6.38     687
  68     5.58     665
  69     5.42     695
  70     5.72     691
  71     6.14     701
  72     6.24     735
  73     6.79     709
  74     7.33     733
  75     6.13     755
  76     6.58     599
  77     7.36     667
  78     7.29     693
  79     7.52     703
  80     6.88     704
  81     6.78     613
  82     8.34     703
  84     7.74     683
  85     7.64     707
  86     7.59     739
  87     7.79     717
  88     7.25     718
  89     7.99     772
  90     4.73     545
  91     5.07     541
  92     5.61     709
  93     7.33     725
D.药理学实施例
实施例D.1：对h-NK1、h-NK2和h-NK3受体的结合实验
使用放射性配体结合技术，研究根据本发明的化合物与各种神经递质受体、离子通道和运载体结合位点的相互作用。为表达所感兴趣的受体或运载体，用放射活性标记的物质([3H]-或[125I]配体)培养来自匀浆或细胞的膜以标记特殊受体。通过使用已知可与放射性配体竞争结合至受体部位的未标记的药物(空白)选择性抑制受体结合，分辨结合放射性配体的特异性受体与非特异性标记的膜。培养后，得到标记的膜，并用过量的冷却的缓冲液冲洗并在吸气下快速过滤以除去未结合的反射活性。用闪烁计数器计数结合放射活性的膜，并用每分钟的计数表示结果(cpm)。
溶解于DMSO中的化合物，并在10-10～10-5M范围中的10个浓度下测试。
评估根据本发明的化合物从表达在CHO细胞内的克隆人h-NK1受体取代[3H]-P物质、从表达在Sf9细胞内的克隆人h-NK2受体取代[3H]-SR-48968和从表达在CHO细胞内的克隆人h-NK3受体取代[3H]-SR-142801的能力。
对于所有根据本发明的化合物，其对h-NK1的受体结合值(pIC50)的范围为10和6之间。
实施例D.2：信号转导(ST)
此实验在体外评估功能性NK1的拮抗活性。为测定细胞内Ca++浓度，细胞在来自Costar的96-孔(黑色壁/透明底)板中生长2天直至达到融合。在37℃使细胞装载含0.1％BSA和2.5mM丙磺舒的在DMEM中的2μM Fluo31h。用含2.5mM丙磺舒和0.1％BSA(Ca++-缓冲液)的Krebs缓冲液(140mM NaCl，1mM MgCl2×6H2O，5mMKCl，10mM葡萄糖，5mM HEPES；1.25mM CaCl2；pH7.4)洗3×。室温下用浓度范围的拮抗剂将细胞预培养20min并在加入激动剂后在Fluorescence Image Plate Reader(FLIPR来自Molecular Devices，Crawley，England)中测定Ca++信号。短暂的Ca++峰被视为相关信号且相应的板的平均值如下述分析。
使用GraphPad Program程序通过计算机曲线拟合分析S形剂量响应曲线。化合物的EC50-值是显示50％最大效应的有效剂量。将对有最大效应的激动剂的回应正常化至100％而得到平均曲线。对于拮抗效应，IC50-值使用非线性回归计算。
测试代表性选择的化合物的信号传导的pIC50数据列于表6中。最后一列表示-不限于此-化合物最适于那种作用。当然，由于部分神经激肽受体没有测试数据，明显地这些化合物可能归因于另一个适宜的用途。
表6所选择化合物的信号传导的药理学数据(n.d.＝未测试)
 化合物编号    NK1pIC50     NK2pIC50     NK3pIC50 适于
  40    6.46     n.d.     n.d.     NK1
  3    6.46     n.d.     ＜5     NK1
  12    6.50     n.d.     n.d.     NK1
  52    6.50     5.63     ～5.01     NK1
  8    6.52     n.d.     ＜5     NK1
  19    6.54     ＜5     5.1     NK1
  37    6.56     5.05     5.15     NK1
  4    6.60     n.d.     ＜5     NK1
  18    6.64     ＜5     ＜5     NK1
  化合物编号     NK1pIC50     NK2pIC50     NK3pIC50 适于
    46     6.64     n.d.     n.d.     NK1
    33     6.65     n.d.     n.d.     NK1
    66     6.67     n.d.     5.17     NK1
    34     6.68     n.d.     n.d.     NK1
    5     6.68     n.d.     ＜5     NK1
    47     6.69     n.d.     n.d.     NK1
    81     6.70     n.d.     ＜5     NK1
    15     6.72     ～5.5     ～5.11     NK1
    60     6.74     ＜5     ＜5     NK1
    7     6.76     n.d.     ＜5     NK1
    41     6.78     n.d.     n.d.     NK1
    76     6.83     ＜5     ＜5     NK1
    16     6.86     n.d.     n.d.     NK1
    43     6.91     n.d.     n.d.     NK1
    51     6.92     n.d.     n.d.     NK1
    64     6.93     ＜5     ＜5     NK1
    87     6.94     n.d.     ＜5     NK1
    65     6.98     ＜5     ＜5     NK1
    62     7.00     5.14     ＜5     NK1
    20     7.03     ＜5     ＜5     NK1
    32     7.04     n.d.     5.41     NK1
    50     7.04     n.d.     n.d.     NK1
    44     7.06     n.d.     n.d.     NK1
    84     7.06     n.d.     ＜5     NK1
    17     7.07     5.14     5.28     NK1
    53     7.07     n.d.     n.d.     NK1
    67     7.12     n.d.     ＜5     NK1
    61     7.13     ＜5     ＜5     NK1
    63     7.15     ＜5     ＜5     NK1
    86     7.17     n.d.     4.99     NK1
  化合物编号     NK1pIC50     NK2pIC50     NK3pIC50 适于
    85     7.19     n.d.     ＜5     NK1
    88     7.21     n.d.     ＜5     NK1
    89     7.22     n.d.     5.45     NK1
    74     7.25     n.d.     ～5.45     NK1
    11     7.3     5.13     ～5.1     NK1
    36     7.33     n.d.     n.d.     NK1
    77     7.37     5.1     5.54     NK1
    73     7.38     n.d.     ＜5     NK1
    93     7.4     5.11     5.37     NK1
    69     7.4     n.d.     5.22     NK1
    78     7.44     5.05     5.6     NK1
    79     7.5     5.04     5.14     NK1
    72     7.5     n.d.     ＜5     NK1
    80     7.52     5.09     ＜5     NK1
    48     7.59     ＜5     n.d.     NK1
    70     7.59     n.d.     ＜5     NK1
    57     7.64     n.d.     5.61     NK1
    75     7.8     n.d.     5.22     NK1
    68     7.88     n.d.     5.18     NK1
    13     7.88     n.d.     5.60     NK1
    59     7.97     n.d.     5.02     NK1
    58     8.06     n.d.     ＜5     NK1
    92     7.62     5.17     6.06     NK1/NK3
    56     7.91     5.33     6.16     NK1/NK3
E.组合物实施例
在这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)是指化合物式(I)，其可药用的酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式和其前体药物。
实施例E.1：口服滴剂
于60-80℃将500g A.I.溶于0.5l 2-羟基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并充分搅拌混合物。然后加入1750g糖精钠在2.5l纯净水中的溶液，并在搅拌时加入2.5l可可调味和聚乙二醇至50l，得到含10mg/ml A.I.的口服滴剂溶液。得到的溶液装入适宜的容器中。
实施例E.2：口服溶液
9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的纯净水中。在3l此溶液中先溶解10g 2，3-羟基丁二酸，后溶解20g A.I.。将后者溶液与前者溶液的剩余部分混合并在其中加入12l 1，2，3-丙三醇和3l山梨醇70％溶液。40g糖精钠溶于0.5l水中，加入2ml木莓和2ml醋栗精。将后者溶液与前者合并，加入水至体积20l得每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。将得到的溶液装入适宜的容器中。
实施例E.3：薄膜包衣片
Figure S05810823120061013D000601
100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，此后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯酮在约200ml水中的溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛、干燥和再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将整个充分混合并压片，得10000片片剂，每片含10mg活性成分。
将5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液加入10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯甲烷中。后者溶液加入前者中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯酮和30ml浓缩颜色混悬液并将整个均匀化。在包衣装置中用得到的混合物包衣片剂核心。
实施例E.4：注射溶液
1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于0.5l注射用沸水中。冷却至约50℃后，搅拌时加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4g A.I.。将溶液冷却至室温，并用注射用水补充至1l，得含4mg/mlA.I.的溶液。通过过滤将溶液灭菌并装入无菌容器中。

Claims (13)

1.一种根据通式(I)的化合物
Figure FSB00000483665800011
其可药用的酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式，其中：
n是一个整数，等于1；
m是一个整数，等于1；
R1是Ar1-烷基；
R4选自氢、羟基和烷氧基；
Z是二价基-(CH2)r-，其中r是一个整数，等于1或2，且其中一个基团-CH2-任选被＞C＝O替代；或
R4和Z一起形成三价基＝CH-(CH2)r-1-，其中r是2，且其中一个基团-CH2-被＞C＝O替代；
p是一个整数，等于1；
Q是O；
X是共价键；
R2是Ar2
q是一个整数，等于0；
j是一个整数，等于1；
k是一个整数，等于0或1；
Y是共价键或式＞C(＝O)或-SO2-的二价基；
各Alk  彼此独立，代表共价键；含1-6个碳原子的二价直链或支链、饱和或不饱和烃基；各基在一个或多个碳原子上任选被一个或多个苯基取代；
L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2和Het2-羰基；
Ar1是苯基；
Ar2是苯基，任选被1、2或3个烷基取代；
Ar3是苯基，任选被彼此独立的选自下列的1、2或3个取代基取代：烷氧基、烷基、卤素和羟基；
Het2  是选自下列基团的单环杂环基：四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列基团的二环杂环基：喹啉基、吲哚基、苯并吡喃基和苯并咪唑基；在任何一个原子上，各杂环基可以任选被选自下列的一个或多个基团取代：Ar1、卤素、烷基和氧代基；和
烷基  包括烷氧基和烷氧基羰基中的烷基，是含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3-6个碳原子的环状饱和烃基；在一个或多个碳原子上任选被一个或多个卤素取代。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R1是Ar1甲基且连接在2-位。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R2-X-C(＝Q)-部分是3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，Z选自-CH2-、＞C＝O、-CH2CH2-和-CH2C(＝O)-或其特征在于，Z和R4一起形成三价基＝CH-C(＝O)-。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，R4选自氢、羟基和甲氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，Alk是共价键，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(苯基)-、-CH2CH(苯基)-或-CH2CH＝CH-。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3、Het2和Het2羰基并且Ar3和Het2是如式(I)所定义的。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，
各Alk  彼此独立，代表共价键；含有1-6个碳原子的二价直链或支链、饱和或不饱和烃基；各基在一个或更多碳原子上任选被苯基取代；
Ar2是苯基，任选被2个烷基取代基取代；和
烷基  包括烷氧基和烷氧基羰基中的烷基，是含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3-6个碳原子的环状饱和烃基。
9.权利要求1-8任意一项的化合物在制备用于治疗神经激肽介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中制备的药物用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠道易激综合症、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患和排尿障碍。
11.一种药物组合物，包含可药用载体和治疗有效量的权利要求1-8任一项的化合物作为活性成分。
12.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于，它是一种适于口服给药的形式。
13.一种制备权利要求11或12的药物组合物的方法，其特征在于，可药用载体与治疗有效量的根据权利要求1-8任意一项的化合物密切混合。
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