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MXPA03002032A - Derivados de quinolinona. - Google Patents

Derivados de quinolinona.

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MXPA03002032A
MXPA03002032A MXPA03002032A MXPA03002032A MXPA03002032A MX PA03002032 A MXPA03002032 A MX PA03002032A MX PA03002032 A MXPA03002032 A MX PA03002032A MX PA03002032 A MXPA03002032 A MX PA03002032A MX PA03002032 A MXPA03002032 A MX PA03002032A
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MX
Mexico
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substituted
unsubstituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA03002032A
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English (en)
Inventor
Paul Renhowe
Original Assignee
Chiron Corp
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan compuestos orgánicos que tienen las fórmulas I y II en donde las variables tienen los valores descritos en la presente. Las composiciones farmacéuticas incluyen los compuestos orgánicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y pueden prepararse al mezclar los compuestos orgánicos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos orgánicos con un vehículo y agua. Se proporciona también un método para tratar un paciente que incluye administrar una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención a un paciente en necesidad de la mis

Description

DERIVADOS DE QUINOLINONA Campo de la invención Esta invención se refiere generalmente a tratar enfermedades caracterizadas por angiogénesis, incluyendo cáncer. Más específicamente, la. invención descrita en la presente se refiere a tratar enfermedades caracterizadas por actividad de tircsina cinasas receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente invención proporciona inhibidores de molécula pequeña de tirosina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular, formulaciones farmacéuticas que contienen estos inhibidores, métodos para tratar pacientes con estas formulaciones farmacéuticas y métodos para preparar estas formulaciones farmacéuticas e inhibidores.
Antecedentes de la invención Los capilares llegan a casi todos los tejidos del cuerpo humano y abastecen oxígeno y nutrientes a los tejidos, así como remueven productos de desecho. Bajo condiciones típicas, las células endoteliales que recubren los capilares no se dividen, y los capilares, por lo tanto, no se incrementan normalmente en número o tamaño en un adulto REF . : 145544 humano. Bajo ciertas condiciones normales, sin embargo, tal como cuando un tejido es dañado, o durante ciertas partes del ciclo menstrual, los capilares comienzan a proliferar rápidamente. Este proceso de formar nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes es conocido como angiogénesis o neovascularización . Véase Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996) . La angiogénesis durante la curación de heridas es un ejemplo de neovasularización patofisiológica durante la vida adulta. Durante la curación de heridas, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven el tejido de granulación y ayudan a la remoción de desechos. Luego de la terminación del proceso de curación, los capilares normalmente retroceden. Lymboussakí , A. "Factores de Crecimiento Endotelial Vascular y sus Receptores en Embriones, Adultos y en Tumores" Disertación Académica, Universidad de Helsinki, Laboratorio de Biología Molecular/Cáncer y Departamento de Patología, Instituto Haartman, (1999) . La angiogénesis juega también un papel importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que una vez que un nido de células cancerosas alcanza cierto tamaño, de alrededor de 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar una fuente de sangre para que el tumor se haga más grande ya que la difusión no será suficiente para suministrar a las células cancerosas suficiente oxigeno y nutrientes. De esta manera, se espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento de células cancerosas. Las tirosina cinasas receptoras (RTKs) son polipéptidos de transmembrana que regulan el crecimiento y diferenciación de células en desarrollo, la remodelación y regeneración de tejidos de adultos. ustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Se sabe que los ligandos polipéptidos conocidos como factores de crecimiento o citocinas, activan RTKs. La señalización de RTKs incluye la unión a ligando y un desplazamiento en la conformación en el dominio externo del receptor, dando cono resultado su dimerización . Lymboussaki , A. "Factores de Crecimiento Endotelial Vascular y sus Receptores en Embriones, Adultos y en Tumores" Disertación Académica, Universidad de Helsinki, Laboratorio de Biología Molecular/Cáncer y Departamento de Patología, Instituto Haartman, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990) . La unión del ligando a la RTK da como resultado la trans-fosforilación del receptor en residuos de tirosina específicos y la activación subsecuente de los dominios catalíticos para la fosforilación de substratos citoplásmicos . Id.
Dos subfamilias de RTKs son especificas para el endotelio vascular. Éstas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie. Las RTKs clase III incluyen VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, Shibuya, M. et al. , Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cáncer Res. 52, 746-748 (1992). Los miembros de la subfamilia VEGF se han descrito como siendo capaces de inducir permeabilidad vascular y proliferación de células endoteliales , y se identifican además como un principal inductor de angiogénesis y vasculogénesis . Ferrara, N. et ai., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997) . Se sabe que VEGF se une específicamente a RTKs, incluyendo VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. et ai., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al.r Proc. Nati. Acad. Sci . 90, 7533-7537 (1993) . VEGF estimula la migración y proliferación de células endoteliales e induce angiogénesis tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol . Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989). Debido a que se sabe que la angiogénesis es crítica para el crecimiento de cáncer y que es controlada por VEGF y VEGF-RTK, se han hecho esfuerzos sustanciales para desarrollar agentes terapéuticos que sean antagonistas de VEGF-RTK para de esta manera inhibir o retardar la angiogénesis y, optimistamente, interferir o detener la proliferación del tumor. Una amplia variedad de compuestos y composiciones químicas han sido reportados como con actividad contra una o más de las VEGF-RTKs. Ejemplos incluyen derivados de quinolina tales cono los descritos en WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (véase, por ejemplo, WO 01/55114), compuestos antisentido (véase, por ejemplo, WO 01/52904), peptidomiméticos (véase, por ejemplo, WO 01/52875), derivados de quinazolina (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,258,951) anticuerpos monoclonales (véase, por ejemplo, EP 1 086 705 Al), varias 5, 10, 15, 20-tetraaril-porfirinas y 5, 10, 15-triaril-corroles (véase, por ejemplo, WO 00/27379), derivados heterocíclicos de ácido alcansulfónico y alcancarboxílico (véase, por ejemplo, DE19841985) , derivados de oxindolilquinazolina (véase, por ejemplo, WO 99/10349), derivados de 1 , 4-diazaantracina (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5, 763, 441) y derivados de cinolina (véase, por ejemplo, WO 97/34876) , así como varios compuestos de indazol (véase, por ejemplo, WO 01/02369 y WO 01/53268) . Varios compuestos de indolilo sustituidos se han descrito recientemente en WO 01/29025, WO 01/62251 y WO 01/62252, y varios compuestos de bencimidazolilo se han descrito recientemente en WO 01/28993. Estos compuestos son supuestamente son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señales tanto de tirosina cinasas tipo receptoras como no receptoras. Algunos de los compuestos descritos contienen un fragmento de quinolona unido al grupo indolilo o bencimidazolilo . La síntesis de derivados de 4-hidroxiquinolona y 4-hidroxiquinolina se describe en un número de referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. han descrito la síntesis de 3- (bencimidazol-2-il ) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolina . Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 77747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992) . Ukrainets ha descrito también la síntesis, actividad anticonvulsiva y antitiroide de otras 4-hidroxiquinolonas y análogos tio tales como lH-2-oxo-3- (2-bencimidazolil ) -4-hidroxiquinolina . Ukrainets, I. et al. , Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997) . La síntesis de varios derivados de quinolina se describe en WO 97/48694. Se describe que estos compuestos son capaces de unirse a receptores de hormona nuclear y que son útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento de hueso. Se describe también que los compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con familias de receptores de hormona nuclear . Varios derivados de quinolina en los cuales el anillo de benceno de la quinolona es sustituido con un grupo de azufre se describen en WO 92/18483. Se describe que estos compuestos son útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos . Derivados de quinolona y cumarina han sido descritos como teniendo uso en una variedad de aplicaciones no relacionadas con la medicina y formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona para usarse en composiciones fotopolimerizables o para propiedades luminiscentes incluyen: patente de E.U.A. No. 5,801,212 expedida a Ikamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 757376; y DE 23 63 459. A pesar de la exploración de una variedad de químicas para proporcionar terapias antagonistas de VEGF-RTK, existe una continua necesidad por compuestos que inhiban la proliferación de capilares, inhiban el crecimiento de tumores y/o inhiban tirocina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular y formulaciones farmacéuticas que contengan estos compuestos. Existe también la necesidad de métodos para administrar estos compuestos y formulaciones farmacéuticas a pacientes que lo requieran.
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, métodos para preparar las formulaciones farmacéuticas y métodos para tratar pacientes con las formulaciones farmacéuticas y compuestos. La presente invención proporciona un primer grupo de compuestos que tienen la estructura I. La invención proporciona también tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I tiene la siguiente fórmula: en donde, en el primer grupo de compuestos: Y se selecciona de grupos -OR10, grupos -C(=?) -Rli grupos -NR 12R13, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos. grupos heterociclilalquilo sustituidos 0 no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos 0 no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos 0 no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona de grupos O, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos,, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)R18; R5, R6, R' y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R2% grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se seleciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(0=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH ( alquilo ) , grupos -C (=0) NH (arilo ) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos -N (arilo) 2, grupos -NH (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2, grupos -N ( alquilo ) (heterociclilo ) , grupos -N (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona de grupos H, -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (arilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos -N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -N (arilo) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo ) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C (=0) -N(alquilo) (heterociclilo ) ; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=C) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H ( rilo ) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos C (=0)'N (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo ) , grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos -N (alquilo) (heterociclilo) , grupos - (arilo) (heterociclilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) Zl grupos C (=0) N (arilo) 2, grupos' -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2 grupos -C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos,- grupos (heterociclil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C (=0) -N (alquilo) (heterociclilo) ; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH(alquilo), grupos -NH (arilo) , - grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo, grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo ) z r grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NHOH, grupos -N ( alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos -N (alquilo) O-alquilo, grupos - ( arilo ) 0-alquilo, grupos - (alquilo ) 0-arilo, o - (arilo) 0-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. La invención proporciona un segundo grupo de compuestos que incluye compuestos que tienen la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. En el segundo grupo de compuestos: Y se selecciona de grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupcs dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; Z se selecciona de grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos -C(=0)R18; R5, R6, R' y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R2% grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicíloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; R9 se selecciona del grupo que consiste de -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C (=0) arilo; R10 se seleciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(0=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo ) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -N (arilo) 2/ grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona de grupos H, -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos -N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos . o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R14 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, _NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilc sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquí lo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos C (=0) (arilo) 2/ grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos; grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N(arilo) 2/ grupos - (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo, grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NHOH, grupos -N ( alquilo ) OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N (alquilo) 0-alquilo, grupos -N (arilo) 0-alquilo, grupos N (alquilo) 0-arilo o -N (arilo) 0-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos eterociclilo sustituidos o no sustituidos. La invención proporciona un tercer grupo de compuestos que incluyen compuestos que tienen la estructura I, tautomeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautomeros. En el tercer grupo de compuestos: Y se selecciona de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -0R10, grupos -C (=0) -R11 , grupos -NR12R13, -CN, -grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, -grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos eterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, , grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona de grupos 0, S o NR:4 ; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -0R15, grupos -NR16R11 , grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)R18; R5, R5, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -0R19, grupos -NR20R2i, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos . o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C(=0) arilo; R10 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -(C=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (= ) H (arilo) , grupos C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo ) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos - (arilo) 2 , grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) o grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo), R11 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2 grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo ) 2, grupos N (alquilo) (heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos ¦ o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, -C(=0)NH2 grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) ( arilo ) 2, grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) H ( alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) z, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo ) 2 , grupos C (=0) (arilo) 2 , grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2 , grupos -C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo) , grupos - (alquilo ) 21 grupos -N(arilo)2í grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2r grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, -N (alquilo) OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N (alquilo) O- lquilo, grupos -N (arilo) O-alquilo, grupos - (alquilo) O-arilo, o - (arilo) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En el tercer grupo de compuestos, por lo menos uno de R5, R6, R7 o R8 se selecciona de grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; grupos -OR19 en dende R19 se selecciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustuidos o no sustituidos, grupos -C(0=)H, -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) grupos C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquilo (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no susttiuidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -NR20R21 en donde R20 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; grupos -NR2oR2i en ¿oncje R2I se seleciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H ( alquilo ) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos eterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; o grupos -C(=0)R25 en donde R25 se selecciona de H, grupos -NH2, grupos -NH ( alquilo ) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) z, grupos -N(arilo)2, grupos N(alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo ) , grupos (heterociclilo) (alquilo) , grupos - (heterociclilo) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) z, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. La invención proporciona un cuarto grupo de compuestos que tienen la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros.
En el cuarto grupo de compuestos: Y se selecciona de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -0R10, grupos -C (=0) -R11, grupos -NR12R13, -CN, -grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona de grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos amínoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amínoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C (=0) R18 ; R5, R6, R' y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -0R19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidas o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C (=0) arilo; R10 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(0=)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -(C=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C(=0)N(alquilo)2/ grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos -N (arilo) 2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo ) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) o grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo); R11 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH ( alquilo ) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2 grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo ) 2, grupos N (alquilo) (heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2/ grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0)N (alquilo) 2, grupos C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) z, grupos -N(arilo)2/ grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo ) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, - (alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos - (alquilo) O-alquilo, grupos - (arilo) O-alquilo, grupos -N (alquilo) 0-arilo, o grupos - (arilo) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En el cuarto grupo de compuestos, por lo menos uno de R1, R2, R3 o R4 es un grupo -OR15, y R15 se selecciona de grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos. Se proporcionan compuestos que se prefieren en cualquiera de los primero, segundo o tercer grupos descritos arriba, en los cuales Z es un -NR14. También se provee el compuesto preferido del cuarto grupo en el cual Z es un grupo -NR10. Se proporcionan compuestos preferidos de acuerdo con el primero, segundo, tercero y cuarto grupo de compuestos, en los cuales Y es un grupo -OR10, un grupo NR12R13 o un grupo alquinilo sustituido o no sustituido. Se proporcionan otros compuestos preferidos de los primero, segundo, tercero y cuarto grupos, en los cuales R1 se selecciona de H, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilacoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustitudos o no sustituidos.
Se proporcionan también compuestos de los primero, segundo, tercero y cuarto grupos en los cuales se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos. También se proporcionan compuestos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos en los cuales R6 o R7 son grupo alquilo. Compuestos del grupo cuatro que se prefieren todavía más son aquellos en los cuales R6 o R7 es un grupo -OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo. Se proporcionan compuestos preferidos del cuarto grupo de compuestos en los cuales R1 es un grupo -OR15 y R15 se selecciona de grupos heterociclialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) ( alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos. La invención proporciona además compuestos que tienen la estructura II. La invención proporciona tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura II tiene la siguiente formula: en donde : Y se selecciona de grupos H, -OH, -OR10, grupos -SH, -SR11, grupos -NR12R13, grupos -CN, -C(=0¡-R14, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; X1, X2, X3 y X4 se seleccionan de C o N, y por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, grupos -SH, -SR19, grupos -S (=0) R20, grupos S(=0)2R21, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, R5 está ausente o es H si X1 es N R6 está ausente o es H si X2 es N; R7 está ausente o es H si X3 es N; y RB está ausente o es H si X4 es N; R9 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se seleciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no . sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclialquilo sustituidos- o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) ?r grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2 , grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -N (arilo) 2l grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) H (heterociclilo) 2 , grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) o grupos C (=0) N (heterociclilo) ; R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustitudos.
¦ R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R14 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo ) 2, grupos - (alquilo) (heterociclilo) o grupos -N(arilo) (heterociclilo); R12 y R13 se pueden unir juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contenga N, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R15 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2/ grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) ( arilo ) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H ( arilo ) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2/ grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, o grupos -NH2; R16 y R17 se pueden unir juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contenga N, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido y R18, R20 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, -N (alquilo) OH, grupos - (arilo) OH, grupos -N (alquilo) 0-alquilo, grupos -N (arilo) 0-alquilo, grupos - (alquilo) 0-arilo o grupos - (arilo) O-arilo . Se proporciona también compuestos preferidos que tienen la estructura II en los que Y se selecciona de grupos H, -OH, -OR10, o grupos -NR12R13.
Se proporcionan también otros compuestos preferidos que tienen la estructura II en los que por lo menos dos de X1, X2, X3 y X4 son C y los sustituyentes correspondientes R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, y por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y el resto del compuesto es consistente con cualquiera de los compuestos descritos arriba. Se proporcionan aún otros compuestos más preferidos de la estructura II en los cuales R6 o R7 es un grupo alquilo y el resto del compuesto es consistente con cualquiera de los compuestos descritos arriba. Se proporcionan aún otros compuestos de la estructura II en los cuales R6 o R7 es un grupo -0R15 y R15 es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y el resto de la molécula es consistente con cualquiera de los compuestos descritos arriba. Se proporcionan compuestos aún más preferidos que tienen la fórmula de la estructura II en los cuales R1 se selecciona de H, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. Se proporcionan aún otros compuestos que tienen la estructura II en los cuales R2 se selecciona de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, las cuales incluyen cualquiera de los compuestos descritos arriba en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se proporciona también un método para tratar un paciente que requiera de un inhibidor de tirosina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular, el cual incluye administrar una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un paciente que la requiera. Objetos, características y ventajas adicionales de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos nuevos que actúan como antagonistas de tirosina cinasas receptoras, y, más particualrmente, como inhibidores de la función de bFGF y/o VEGF-RTK. Los compuestos proporcionados en la presente se pueden formular en formulaciones farmacéuticas que sean útiles para tratar pacientes con necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK, especialmente, en modalidades particulares, para proporcionar composiciones y métodos para reducir la proliferación de capilares y en el tratamiento de cáncer . A lo largo de esta solicitud se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: "VEGF" es una abreviatura que indica factor de crecimiento endotelial vascular. "RTK" es una abreviatura que indica tirosina cinasa receptora . "VEGF-RTK" es una abreviatura que indica tirosina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular . "Flt-1" es una abreviatura que indica tirosina cinasa-1 tipo fms, también conocida como receptor 1 de factor de crecimiento endotelial vascular o "VEGFR1". "KDR" es una abreviatura que indica receptor que contiene dominio de inserto de cinasa, también conocido como receptor 2 de factor de crecimiento endotelial vascular o "VEGFR2". "bFGF" es una abreviatura que indica factor de crecimiento de fibroblasto básico. "bFGFR" es una abreviatura que indica receptor de factor de crecimiento de fibroblasto básico. Generalmente, la referencia a cierto elemento tal como hidrógeno o H intenta incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, taiabién incluye deuterio y tritio. La frase "alquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo,, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase incluye también isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, incluyendo pero no limitados a, los siguientes, los cuales se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH (CH3) (CH2CH3) , -CH (CH2CH3) 2, -C(CH3)3, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CH2C (CH2CH3) 3 , CH2 (CH3) CH (CH3) (CH2CH)3, -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH ( CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C ( CH2CH3 ) 3, CH(CH3)CH2CH(CH3) 2, -CH (CH3) CH (CH3 (CH (CH3) 2, CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , y otros. La frase incluye también grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como los descritos arriba. La frase incluye también grupos alquilo policíclicos tales como, pero no limitados a, adamantilo, norbornilo y biciclo [2.2.2] octilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como los descritos arriba. Asi, la frase grupos alquilo no sustituidos incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo no sustituidos se pueden unir 'a uno o más átomos de carbono, átomos de oxigeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto de origen. Los grupos alquilo no sustituidos que se prefieren incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen 1 a 20 átomos de carbono. En forma muy preferible, estos grupos alquilo no sustituidos tienen de 1 a 10 átomos de carbono y se prefieren todavía más grupos que tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos que más se prefieren incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de uno a tres átomos de carbono e incluyen metilo, hetilo, propilo y -CH(CH3)2. La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual uno o más enlaces a un carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo no de hidrógeno y no de carbono tal como pero no limitado a, un átomo de halógeno en halogenuros tales como F, Cl, Br, y I; y un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos de éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquil- y arilsulfuro, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios de estos grupos. Los grupos alquilo sustituidos incluyen también grupos en los cuales uno o más enlaces a un carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un heteroátomo tal como oxigeno en carbonilo, carboxilo y grupos éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos que se prefieren incluyen, entre otros, grupos alquilo en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno es o son reemplazados por uno o más enlaces a á omos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo . Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxigeno de tal manera que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi o heterocicliloxi . Aún otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil) (aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil ) (heterociclil) amina, (aril) (heterociclil) amina o diheterociclilamina . La frase "arilo no sustituido" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos . De esta manera la frase incluye, pero no está limitada a, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo a manera de ejemplo. Aunque la frase "arilo no sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensdos tales como naftaleno, no incluye grupos arilo que tengan otros grupos tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros de anillo, ya que los grupos arilo tales como tolilo se consideran en la presente como grupos arilo sustituidos como los descritos abajo. Un grupo arilo no sustituido que se prefere es fenilo. Los grupos arilo no sustituidos pueden ser unidos a uno o más átomos de carbono, átomos de oxigeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el comuesto de origen. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos arilo no sustituidos que grupos alquilo sustituidos tuvo con respecto a grupos alquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo arilo sustituido incluye también grupos arilo sustituido en los cuales uno de los carbonos aromáticos está unido a uno de los átomos no de carbono o no de hidrógeno descritos arriba, e incluye también grupos arilo en los cuales uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo está enlazado a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido y/o no sustituido como el definido en la presente. Esto incluye disposiciones de enlace en las cuales dos átomos de carbono de un grupo arilo son unidas a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo fusionado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo) . De esta manera, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no está limitada a, tolilo e hidroxifer.ilo entre otros. La frase "alquenilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada y cíclicos tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo no sustituidos como los definidos arriba, excepto que por lo menos un doble enlace existe entre dos átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, vinilo, CH=C(H) (CH3) , -CH=C(CH3)2, -C (CH3) =C (H) z, -C (CH3) =C (H) (CH3) , -C (CH2CH3) =CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros. La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo signficado con respecto a grupos alquenilo no sustituidos que grupos alquilo sustituidos tuvo con respecto a grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales un átomo que no es de carbono o no es de hidrógeno está enlazado a un carbono doblemente enlazado a otro carbono, y aquellos en los cuales uno de los átomos no de carbono y no de hidrógeno está enlazado a un carbono no implicado en un doble enlace a otro carbono. La frase "alquinilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo no sustituidos como los definidos arriba, excepto que al menos un triple enlace existe entre dos átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a -C=C(CH), -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -C.(H2)C=C(H) , -C (H) 2C=C (CH3) y -C (H) 2C=C (CH2CH3) entre otros. La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo no sustituido que grupos alquilo sustituidos tuvo con respecto a grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un átomo que no es de carbono o no es de hidrógeno está enla2ado a un carbono triplemente enlazado a otro carbono, y aquellos en los cuales un átomo no de carbono o no de hidrógeno esté enlazado a un carbono no implicado en un triple enlace a otro carbono. La frase "aralquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como los definidos arriba en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado con un enlace a un grupo arilo como el definido arriba. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sistituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace a un grupo fenilo, tal como si el carbono del metilo fuera unido a un carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo no sustituido (es decir, un grupo bencilo) . De esta manera, la frase incluye, pero no está limitada a, grupos tales como bencilo, difenilmetilo y 1-feniletilo (-CH (C6H5) (CH3) ) entre otros . La frase "aralquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos aralquilo no sustituidos que grupos arilo sustituidos tuvo con respecto a grupos arilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido incluye también grupos en los cuales un enlace de carbono o hidrógeno de la parte alquilo del grupo es reemplazado por un enlace a un átomo que no sea de carbono o no sea de hidrógeno. Ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, pero no están limitados a, -CH2C(=0) (C6H5) y -CH2(2-metilfenilo) entre otros. La frase "heterociclilo no sustituido" se refiere a compuestos de anillo tanto aromático como no aromático incluyendo compuestos de anillo monociclicos , biciclicos y policiclicos tales como, pero no limitados a, quinuclidilo, que contienen tres o más miembros de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a, N, 0 y S. Aunque la frase "heterociclilo no sustituido" incluye anillos heterociclicos condensados tales como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tengan otros grupos tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros de anillo ya que compuestos tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 , 2 , 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilc, 2H-1, 2, 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (por ejemplo, lH-tetrazolilo, 2H tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo ; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 'tomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, morfolinilo grupos heterociclicos condesados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1 , 4-benzoxazinilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, etc) ; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolidinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados o insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterociclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo 2H-1, 4-benzotiazinilo, jete.) , dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etc.), anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxigeno tales como, pero no limitados a, furilo; anillos heterociclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxigeno tales como benzodioxolilo (por ejemplo, 1, 3-benzodioxolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxigeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, dihidrooxatiinilo anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como, 1, 4-oxtiano; anillos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como benzotienilo, benzoditiinilo y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxigeno y 1 a 2 átomos de oxigeno tales como benzoxatiinilo . El grupo heterociclilo también incluye aquellos descritos arriba en los cuales uno o más átomos de S en el anillo está doblemente enlazado a uno o más átomos de oxigeno (sulfóxidos y sulfonas).. Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno . Los grupos heterociclilo que se prefieren contienen 5 ó 6 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo que más se prefieren incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiomorof.olina, tiomorfolina en la cual el átomo de S de la tiomorfolina está unido a uno o más átomos de 0, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano .
La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo no sustituido como el definido arriba en el cual uno de los miembros de anillo está unido a un átomo que no es de hidrógeno tal como el descrito arriba con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, 1-metilpiperazinilo y 2-cloropiridilo entre otros. La frase "heterociclilalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como los definidos arriba en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como el definido arriba. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace a un grupo heterociclilo, tal como si el carbono del metilo estuviera unido al carbono 2 de piridina (uno de los carbonos enlazados al N de la piridina) o los carbonos 3 ó 4 de la piridina, entonces el compuesto es un . grupo heterociclilalquilo no sustituido. La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo no sustituidos que grupos aralquilo sustituidos tuvo con respecto a grupos aralquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido incluye también grupos en los cuales un átomo que no es de hidrógeno está enlazado a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo tales como, pero no limitados a, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquilo . La frase "alquilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace a un átomo de nitrógeno que esté unido a un átomo de hidrógeno y un grupo etilo, entonces el compuesto resultante es -CH2-N(H)CH2CH3) el cual es un grupo alquilaminoalquilo no sustituido . La frase "alquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilaminoalquilo no sustituido como el definido arriba, excepto porque uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos de los grupos alquilo es reemplazado por un enlace a un átomo no de carbono o no de hidrógeno como el descrito arriba con respecto a grupos alquilo sustituidos, excepto que el enlace al átomo de nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo no califica por si mismo a todos los grupos alquilaminoalquilo como siendo sustituidos. Sin embargo, los grupos alquilaminoaqluilo sustituidos si incluyen grupos en los cuales el hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado con un átomo que no es de carbono y no es de hidrógeno . La frase "dialquilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido a otros dos grupos alquilo no sustituidos similares o diferentes como los definidos arriba. La frase "dialquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo no sustituido como el definido arriba en el cual uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo es reemplazado por un enlace a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como el descrito con respecto a grupos alquilo sustituidos. El' enlace al átomo de nitrógeno en todos los grupos dialquilaminoalquilo no califica por si mismo a todos los grupos dialquilaminoalquilo como estando sustituidos. La frase "heterocicliloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido a un grupo heterociclilo no sustituido como el definido arriba. La frase "heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace a un átomo de carbono o hidrogeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo está unido a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como el descrito arriba con respecto a grupos alquilo sustituidos o en el cual el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo sustituido como el definido ariba. La frase "arilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace de hidrógeno o un enlace de carbono es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido a por lo menos un grupo arilo no sustituido como el definido arriba. La frase "arilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilaminoalquilo no sustituido como el definido arriba, excepto porque el grupo alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo alquilo sustituido como el definido arriba, o el grupo arilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo arilo sustituido, excepto que los enlaces al átomo de nitrógeno en todos los grupos arilaminoalquilo no califican por si mismos a todos los grupos arilaminoalquilo como siendo sustituidos. Sin embargo, los grupos ariloaminoalquilo sustituidos no incluyen grupos en los cuales el hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo sea reemplazado con un átomo que no sea de carbono y no sea de hidrógeno. La frase "heterociclilaminoalquilo no sustituido" se refiere a a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba- en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que esté unido a por lo menos un grupo heterociclilo no sustituido como el definido arriba. La frase "heterociclilaminoalquilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo no sustituidos como los definidos arriba en los cuales el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo sustituido como el definido arriba, y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo sustituido como el definido arriba. Los enlaces al átomo de nitrógeno en todos los grupos heterociclilaminoalquilo no califican por si mismos a todos los grupos heterociclilaminoalquilo como estando sustituidos. Sin embargo, los grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos si incluyen grupos en los cuales el hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado con un átomo que no es de carbono y no es de hidrógeno.
La frase "alquilaminoalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxigeno que está unido al compuesto de origen y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está unido a un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba . La frase "alquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a grupos alquilaminoalcoxi no sustituidos como los definidos arriba en los cuales un enlace a un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo enlazado al átomo de oxigeno que está unido al compuesto de origen es reemplazado por uno o más enlaces a un átomo no de carbono o no de hidrógeno como los descritos arriba con respecto a grupos alquilo no sustituidos y/o si el hidrógeno unido al grupo amino está unido a un átomo no de carbono y no de hidrógeno y/o si el grupo alquilo unido al nitrógeno de la amina está unido a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como el descrito arriba con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos alquilaminoalcoxi no califica por si misma a todos los estos grupos como grupos alquilaminoalcoxi sustituidos.
La frase "dialquilaminoalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxigeno que está unido al compuesto de origen y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está enlazado a un átomo de nitrógeno que está unido a otros dos grupos alquilo no sustituidos similares a diferentes como los definidos arriba. La frase "dialquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi no sustituido como el definido arriba en el cual un enlace a un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido al átomo de oxigeno que está unido al compuesto de origen es reemplazado por uno más enlaces a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como el descrito arriba con respecto a grupos alquilo sustituidos y/o si uno o más de los grupos alquilo unidos al nitrógeno de la amina está unido a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como el descrito arriba con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica por si misma a todos estos grupos como grupos alquilaminoalcoxi sustituidos . La frase "heterocicliloxi no sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de anillo de un grupo heterociclilo de otra manera no sustituido como el definido arriba. La frase "heterocicliloxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de anillo de un grupo heterociclilo de otra manera sustituido como el definido arriba. El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas de reacciones indeseables con un grupo protector conocido por los expertos en la técnica, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; uts, P. G. M. , John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3ra. edición, 1999) el cual se puede añadir o remover usando los procedimientos descritos ahí. Ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no están limitados a, éteres sililicos tales como aquellos obtenidos mediante la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero no limitado a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílicos y etílicos sustituidos tales como, pero no limitados a, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietilico, éter alilico, éter bencílico; ásteres tales como, pero no limitados a, formiato de benzoilo, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato . Ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no están limitados a, amidas tales como,' formamida acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, tales como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no están limitados a, tioéteres tales como tioéter S-bencílico y tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo sustituidos tales como hemitio, ditio y aminotio acétales; y otros . Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido mál-ico, ácido metansul fónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico . Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. Generalmente, la invención proporciona compuestos que tienen la estructura I. La invención proporciona también tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I tiene la siguiente fórmula: Los compuestos preferidos que tienen la estructura I son aquellos dentro de uno de cuatro grupos. En el primer grupo de compuestos: Y se selecciona de grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona de grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H,. Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, grupos -NR^R1", grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) ( aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R2 / grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C (=0) arilo; R10 se seleciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(0=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH ( alquilo ) , grupos -C (=) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -N (arilo) 2, grupos -NH (heterociclilo ) , grupos (heterociclilo) 2, grupos -N (alquilo) (heterociclilo) , grupos - (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclilo ) 2, grupos C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona de grupos H, -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquilo) (arilo), grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos -N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -N (arilo) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos arilo sustituidos o no sustituidos ; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H ( arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2/ grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)-N(alquilo) (heterociclilo) ; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos -N ( alquilo) (heterociclilo ) , grupos - (arilo) (heterociclilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH ( alquilo ) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo ) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heteroclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) - N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, · grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C (=0) -N (alquilo) (heterociclilo); R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2í grupos - (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclilo) (alquilo) , grupos - (heterociclilo) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2i grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NHOH, -N (alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos - (alquilo) 0-alquilo, grupos -N (arilo) 0-alquilo, grupos -N (alquilo) O-arilo o grupos -N (arilo) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En otras modalidades de la invención, los compuestos de la fórmula I anterior incluyen un segundo grupo de compuestos que tienen los sustituyentes descritos abajo: Y se selecciona de grupos -0RIC, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; Z se selecciona de grupos 0, S o NR14; R1, R2, RJ y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, grupos -NR15R17 , grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; R9 se selecciona del grupo que consiste en -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C (=0) arilo; R10 se seleciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(O=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos - (arilo) 2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona de grupos H, -NH2, grupos NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos N(alquilo) (heterociclilo), grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo ) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C(=0)-0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R14 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2/ grupos -C (=0) (arilo) 2 , grupos C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o o sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) ( alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos ; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH ( alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2l grupos C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (arilo) 2 , grupos - (alquilo) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil ) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclilo ) 2 , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, - (alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos - (alquilo) O-alquilo, grupos -N ( arilo ) 0-alquilo, grupos N (alquilo) 0-arilo o -N (arilo) 0-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un tercer grupo de compuestos que tienen la fórmula general I anterior con sustituyentes seleccionados de los siguientes: Y se selecciona de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -0R10, grupos -C(=0)-R11, grupos NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona de grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos, guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociciloxialquílo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C(=0) arilo; R10 se seleciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -(C=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -N (arilo) 2 , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2/ grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) o grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo); R11 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2 grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos N (alquilo) (heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclüalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminc sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) i, grupos C (=0)N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) z, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, , grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2 grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2/ grupos -C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) ( arilo) (heterociclilo ) , grupos heterociclilaiuinoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo; Rie, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N(alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, -N (alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos -N ( alquilo) 0-alquilo, grupos - (arilo) 0-alquilo, grupos -N (alquilo) 0-arilo o grupos - (arilo) 0-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En el tercer grupo de compuestos, por lo menos uno de R5, R6, R7 o R8 se selecciona de grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; grupos -OR19 en donde R19 se selecciona de grupos arilo susttiuidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustuidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo ) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquilo) ( arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamínoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no susttiuidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -NR20R21 en donde R20 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; grupos -NR2oR2i en ¿oncje R21 se seleciona de grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) ( alquilo) 2t grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamínoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; o grupos -C(=0)R25 en donde R25 se selecciona de H, grupos -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos N(alquilo) (arilo), grupos -NH (heterociclilo ) , grupos N (heterociclilo) (alquilo), grupos -N (heterociclilo) (arilo), grupos - (heterociclilo) 2, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos En otra modalidad, la presente invención abarca compuestos de la fórmula I en la cual los sustituyentes descritos abajo definen un cuarto grupo de compuestos: Y se selecciona de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Ru, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona de grupos O, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, grupos -NR0R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2 24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo o grupos -C (=0) arilo; R10 se seleciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (= ) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo) , grupos - NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2 grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos - (arilo) 2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclilo) 2l grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) o grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) ; R11 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, -grupos NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos N(alquilo) (heterociclilo), o grupos arilo sustituidos o no sustituidos ; R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo ) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo ) 2 , grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0)N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH ( alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos - C (=0) N (alquilo) 2 / grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (-0) N (alquilo) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquil.o sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2/ grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos C (=0) (arilo) 2/ grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R2j, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos -N (heterociclilo ) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, - (alquilo) OH, grupos - (arilo) OH, grupos - ( alquilo) O-alquilo, grupos -N ( arilo) O-alquilo, grupos -N ( alquilo ) O-arilo o grupos - (arilo) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. En el cuarto grupo de compuestos, por lo menos uno de R1, R2, R3 o R4 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona de grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos. En el primero, segundo o tercer grupo de compuestos Z es de preferencia un grupo -NR14, muy preferiblemente en donde R14 es H. Los compuestos preferidos del cuarto grupo incluyen aquellos compuestos en los cuales Z es un grupo -NR10, muy preferiblemente en donde R10 es H. Y es preferiblemente un grupo -OR10, un grupo -NR12R13, o un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, o muy preferiblemente es un grupo -NR12N13 en el primero, segundo, tercero y cuarto grupos de compuestos. En compuestos más preferidos del primer grupo, Y es un grupo NRi2Ri3 y Ri2 es H# En compuestos más preferidos del segundo y tercer grupos, Y es un grupo NR12R13 y uno o ambos de R12 y R13 son H. Otros compuestos preferidos del primero, segundo y tercer grupos incluyen aquellos en los que Y se selecciona de -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3), grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -NHNH2, grupos -NHN(CH3)2, N(CH3)NH(CH3) , -NH(CH2)mNH2, grupos -NH ( CH2 ) mNH ( alquilo) , grupos -NH (CH2) mN (alquilo) 2, grupos -N (alquilo) (CH2) raNH2, grupos -N (alquilo ) (CH2) m-NH ( alquilo) , grupos N (alquilo) (CH2) raN (alquilo) 2, grupos -NH (CH2) n (heterociclilo ) , grupos -N (alquilo) [ (CH2) n (heterociclilo) ] , grupos -NH (CH2) m0H, grupos -NH (CH2) mOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2 , -NH(2- aminociclohexilo) , -NH (ciclohexilo) , -NHOCH3, -NH (N-morfolinilo) , -NH (quinuclidilo) , especialmente -NH (quinuclid-3-il), o grupos en los que R12 y R13 se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene N, saturado, sustituido o no sustituido, en donde m es un entero que varia de 2 a 4 tal como 2, 3 ó 4 y n es un entero que varía de 0 a 3, tal como 0, 1 , 2 ó 3. Compuestos más preferidos del primero, segundo y tercer grupo incluyen también aquellos en los cuales Y se selecciona de -NH { 5-bencimidazolilo) , -NH (CH2) 2N (CH3) 2, NH(CH2)2OH, -NH (CH2) (4-imidazolilo) , -NH (CH2) (3-imidazolilo) , -NH (CH2) (4-piridilo) , -NH (CH2) (2-piridilo) , -NH(CH2) (3-piridilo) , -NH (CH2) ( 2-tetrahidrofuranilo ) , -NH(C¾) (4-piperidinilo) , -NH (CH2) (3-piperidinilo) , -NH (CH2) 2 [2- (N-metilpirrolidinilo) ] , -NH (CH2) 2 (2-pirrolidinilo) , -NH(CH2) [2- (N-metilpirrolidinilo) ] , -NH (CH2) (2-pirrolidinilo) , -NH(3-piperidinilo) o -NH ( 3-pirrolidinilo) . Compuestos preferidos del primero y segundo grupos incluyen aquellos compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R6, R7 y R8 son todos H. Otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los que R1 se selecciona de H, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocielilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-, heterociclil- o aril- aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- o aril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Aún otros compuestos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los. cuales R1 se selecciona de F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-, heterociclil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos (alquil) (aril) aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Ejemplos particulares incluyen: -OCH3, -OCH2CH2 (N-raorofolinilo) , -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, grupos -N- (4-alquil) piperazinilo, -OCH2CH2N (alquilo) 2, grupos -OCH2CH2NH2 , grupos OCH2CH2NH (arilo) , grupos -OCH2CH2N (arilo) 2/ grupos -OCH2CH2N (alquilo) (arilo) , grupos alcoxi, grupos -0(4-piperidinilo) , grupos -0 [4- (1-alquil) piperidinilo] , grupos -0 [3- (1-alquil) piperdidinilo] , grupos -0 [3-quinuclidinilo] , -0CH2 (2-piridilo) , -0CH2 (4-piridilo) , -0 ( 3-pirrolidinilo) o -0 [3- (1-alquil) pirrolidinilo] . Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales R2 se selecciona de grupos F, Cl, -N02, -0CH3 N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil ) piperazinilo o -0CH2 (2-piridilo) . Otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los que R2 se selecciona de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupo incluyen aquellos en los que R2 se selecciona de F, Cl, -NO2 , grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-heterociclil- y aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos . alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- y aril- aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los que R6 es un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos, R7 es un grupo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Aún otros compuestos preferidos de los cuatro grupos son aquellos en los cuales R6 o R7 es un grupo -OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo . En aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos, R6 o R7 es un grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, muy preferiblemente en donde el grupo heterociclilo del grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) es un heterociclo seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1, 2, 3-triazol sustituido o no sustituido, 1, 2, 4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopieperazina sustituida o no sustutuida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, furano sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, tetrahidrofurano sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido. En grupos que incluyen grupos heterociclilo, el heterociclilo puede estar unido de varias formas. Por ejemplo, en el grupo -0CH2 (CH2) q (heterociclilo) , el grupo heterociclilo puede ser unido a un carbono de metileno del grupo -OCH2(CH2)q del -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) a través de varios miembros de anillo. A manera de ejemplo no limitativo, cuando q es 1 y el grupo heterociclilo es tetrahidrofurano, el grupo puede ser representado por la fórmula -OCH2CH2 ( tetrahidrofuranilo) que corresponde a las siguientes dos estructuras: m ? en donde la estructura III representa el grupo que puede ser referido como el grupo -OCH2CH2 (2-tetra idrofuranilo) y la estructura IV representa al grupo que puede ser referido como el grupo -OCH2CH2 (3-tetrahidrofuranilo) . Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, tal como, pero no limitado a, piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina, el heterociclo puede ser unido al carbono de metileno a través de un átomo de carbono de anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del heterociclo que contenga N. Ambos de estos se prefieren. Cuando el grupo heterociclilo es una piperidina y q es de 2 para un grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) , son posibles y se prefieren las siguientes estructuras: vn vm La estructura V es un ejemplo de un grupo 0 (CH2) 3 (N-piperidinilo) o -0 (CH2) 3 ( 1-piperidinilo ) . La estructura VI es un ejemplo de un grupo -0(CH2)3-(2-piperidinilo) . La estructura VII es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 3 (3-piperidinilo) . La estructura VIII es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 3 (4-piperidinilo) . Cuando el grupo heterociclilo es una piperazina y q es de 1 para un grupo -0CH2 (CH2) q (heterociclilo) , son posibles y se prefieren las siguientes estructuras: La estructura IX es un ejemplo de un grupo 0 (CH2) z) 2-piperazinilo) y la estructura X es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 2 ( 1-piperazinilo) o -0 (CH2) 2 (N-piperazinilo) . Cuando el grupo heterociclilo es una morfolina y q es de 1 para un grupo -0CH2 (CH2 ) q (heterociclilo ) , las siguientes estructuras son posibles y preferidas: xm La estructrua XI es un ejemplo de un grupo O (CH2) 2 ( 3-morfolinilo) , la estructura XII es un ejemplo de un grupo -0 (CH2) 2 (4-morfolinilo) o -0 (CH2) 2 (N-morfolinilo) , y la estructura XIII es un ejemplo de un grupo-0 (CH2) 2 (2-morfolinilo) . Se observará que cuando el grupo es una pirrolidina y q es 1, las estructuras disponibles incluyen -0 (CH2) 2 ( 1-pirrolidinilo) o -O (CH2) 2 (N-pirrolidinilo) , 0(CH2)2 (2-pirrolidinilo) y -0 (CH2) 2 ( 3-pirrolidinilo ) . Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los que por lo menos uno de R5, R6, R7 y R8 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, más específicamente un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido que comprende por lo menos un átomo de 0 o N, aún muy particularmente un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1 , 2, 3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo de S del grupo tiomorfolina está enlazado a uno o más átomos de 0, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2- ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofruano, tetrahidropirano o piridina. Otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales por lo menos uno de R19 o R21 se selecciona de grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, incluyendo: grupos -CH2 (CH2) PNH2, grupos -CH2 (CH2) PNH (alquilo) , grupos -CH2 (CH2) PNH (arilo) , grupos -CH2 (CH2) PN (alquilo) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (arilo) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (alquilo) (arilo) o. grupos -CH2 (CH2) p (heterociclilo ) , en donde p es un entero que varia de 0 a 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH2 (CH2) p (heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1 , 2 , 3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido, o benzotiazol sustituido o no sutituido. Aún otros compuestos más preferidos de acuerdo con el primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales R25 se selecciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos - (alquilo) 2 , grupos -NH (arilo), grupos -N (arilo) 2, grupos (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo ) (alquilo), grupos - (heterociclilo) (arilo), grupos -N (heterociclilo ) 2 o heterociclos que contengan N. En estos grupos, los heterociclos que contienen N están enlazados al carbono de carbonilo del grupo -C(=0)-R25 a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En compuestos de estos más preferidos que se proveen, el heterociclilo que contiene N del grupo R25 se selecciona de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1, 2, 3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sutituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido. Los compuestos preferidos de acuerdo con los primero, tercero y cuarto grupos de compuestos también son aquellos en los que R9 es H. Compuestos preferidos del cuarto grupo de compuestos incluyen aquellos en los que R1 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona de grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos. Otros inhibidores de VEGF-RTK particularmente preferidos son los compuestos que tienen la estructura II, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura II tiene la siguiente fórmula: En los compuestos que tienen la estructura II, Y se selecciona de grupos H, -OH, -OR10, grupos -SH, -SR11, grupos -NR12R13, grupos -CN, · grupos -C(=0)-R14, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociloxialquilo sustituidos o no sustituidos. En compuestos preferidos de la estructura II, Y se selecciona de H, -OH, grupos -OR9 o grupos -NR1:LR12. En forma muy preferible, Y es un grupo -NRnR12. Aún más preferible, Y es un grupo -NR11R12 y tanto R11 como R12 son hidrógeno. En otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, Y se selecciona de grupos -N(CH3)2, - H(CH3), -NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N (CH3) NH (CH3) , grupos -NH (CH2 ) mNH2, grupos NH (CH2) mNH (alquilo) , grupos -NH (CH2) raN (alquilo) 2, grupos N (alquilo) (CH2)mNH2, grupos -N (alquilo) (CH2) mNH (alquilo) , grupos -N (alquilo) (CH2) m (alquilo) 2/ grupos NH (CH2) n (heterociclilo) , grupos N (alquil) [ (CH2) n (heterociclilo) ] , grupos -NH (CH2) ra0H, grupos -NH(CH2)mOCH3, -NHCH2CH(NH2) CH(CH3) 2, -NH (2-aminociclohexilo) , -NH(ciclohexilo) , -NHOCH3, -NH (N-morfolinilo) , NH ( quinuclidilo ) , especialmente -NH (quinuclid-3-ilo) , y grupos en los que R11 y R12 se unen para formar un anillo que contiene N de 5 ó 6 miembros, saturado, sustituido o no sustituido en donde m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Compuestos aún más preferidos de este tipo son aquellos en los cuales Y se selecciona de grupos -NH ( 5-bencimidazolilo) , -NH (CH2) 2N (CH3) 2 -NH(CH2)2OH, -NH (CH2 ) ( -imidazolilo ) , NH (CH2) (3-imidazolilo) , -NH (CH2 ) ( 4-piridilo) , -NH(CH2) (2-piridilo) , -NH (CH2) (3-piridilo) , -NH(CH2) (2-tetrahidrofuranilo) , -NH (CH2) (4-piperidinilo) , -NH(CH2) (3-piperidinilo) , -NH (CH2) 2 [2- (N-metil-pirrilidinilo ) ] , NH ( CH2 ) 2 (2-pirrolidinilo) , -NH (CH2) [2- (N-metilpirrolidinilo) ] , -NH (CH2) (2-pirrolidinilo) , -NH ( 3-piperidinilo ) o -NH(3-pirrolidinilo) . En los compuestos de la estructura II, X1, X2, X3 y X4 se seleccionan de C o N y por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N. En algunos compuestos ¦ preferidos de la estructura II, X1 es N, R5 está ausente o es H, y X2, X3 y X4 son todos C. En otros compuestos preferidos de la estructura II, X2 es N, R6 está ausente o es H, y X1, X3 y X4 son C. En otros compuestos preferidos de la estructura II, X3 es N, R7 está ausente o es H, y X1, X2 y x4 son todos C. En aún otros compuestos preferidos de la estructura II, X4 es N, R8 está ausente o es H y X1, X2 y X3 son todos C. En compuestos de la estructura II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -0R15, grupos -NR1SR17, grupos -C(=0)R1B, grupos -SH, -SR19, grupos -S(=O)Rz0, grupos S(=0)2R21, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o o sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicloxialquilo sustituidos o no sustituidos. En compuestos de la estructura II, R5 está ausente o es H si X1 es N, R6 está ausente o es H si X2 es N, R7 está ausente o es H si X3 es N y R8 está ausente o es H si X4 es N. Algunos compuestos preferidos que tienen la estructura II en donde por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7 o R8 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido y, en modalidades más particulares, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1, 2, 3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina. Aún otros compuestos preferidos que tienen la estructura II son aquellos en los cuales R1, R2, R3 y R4 es H. En algunas modalidades preferidas, R1 se selecciona de H, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no susttiuidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-heterociclil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- o aril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. En otros compuestos preferidos, R1 se selecciona de F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- heterociclil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos (alquil) (aril ) aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Ejemplos particulares incluyen: grupos -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinilo) , -N-morfolinilo, -N-cis-dimetilmorfolinilo, -N- (4-alquil) piperazinilo, grupos -OCH2CH2N (alquilo) 2, grupos -OCH2CH2NH (alquilo) , -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH (arilo) , grupos -OCH2CH2N (arilo) 2, grupos alcoxi, grupos OCH2CH2N (alquilo) (arilo) , -O (4-piperidinilo) , grupos -0[4-(l-alquil) piperidinilo] , grupos -O [ 3- ( 1-alquil ) piperidinilo] , -0[3-quinuclidinilo] , -0CH2 (2-pridilo) , -OCH2 (4-piridilo) , O ( 3-pirrolidinilo) , -O [ 3- ( 1-alquil ) pirrolidinilo] , u otros grupos -O (heterociclilo) no listados en este párrafo. En otros compuestos que tienen la estructura II, R2 se selecciona de F, Cl, -N02, -0CH3, -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N- (4-alquil) piperazinilo o -OCH2(2-piridilo) . En aún otros compuestos que tienen la estructura II, Rz se selecciona de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. Aún otros compuestos preferidos que tienen la estructura II incluyen aquellos en los que R2 se seleciona de F, Cl, -N02, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-heterociclil- y aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- y aril- ammoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. En algunos compuestos preferidos que tienen la estructura II, por lo menos dos de X1, X2, X3 y X4 son C y los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 correspondientes son hidrógeno, y por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N. En otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, tres de R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno y uno de X1, X2, X3 y X4 es N. En otros compuestos más preferidos de la estructura II, R6, R7 o tanto R6 como R7 son grupos alquilo tales como aquellos que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos de la estructura II, R6 o R7 es un grupo -OR14 y R14 es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. En aún otros compuestos de la estructura II, R6 o R7 es un grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3, ó 4. En compuestos más preferidos en los cuales R6 o R7 es un grupo -0CH2 (CH2) q- (heterociclilo) , el grupo heterociclilo del grupo -OCH2 (CH2) n (heterociclilo) es un heterociclilo seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1, 2, 3-traizol sustituido o no sustituido, 1,2,4-traizol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, tiomorfolina sustituida o no sustituida en la cual el átomo de S del grupo de tiomorfolina está unido a uno o más átomos de 0, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol suttituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, furano sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, tetrahidrofuarano sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido. En los compuestos de la estructura II, R9 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos p no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo . Un grupo de compuestos de la estructura II particularmente preferidos son aquellos en los cuales R9 es hidrógeno. En los compuestos de la estructura II, R10 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos - (C=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2 grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos - (alquilo) (arilo), grupos -N (arilo) 2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) o grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo); En los compuestos de la . estructura II, R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos arilo sustituidos o no sustituidos, mientras que R12 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
En los compuestos de la estructura II, R13 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos - (C=0)H, gruipos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C (=0) H2, C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (heterociclilo), grupos -C (=0) -N (arilo) (hetericiclilos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. R12 y R13 se pueden unir juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contenga N, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. En los compuestos de la estructura II, R14 se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos -N (alquilo) (heterociclilo) o grupos -N (arilo) (heterociclilo) . En los compuestos de la estructura II, R15 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0)N (alquilo) 2 grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0)N(alquilo) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos . En los compuestos de la estructura II, R16 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, mientras que R17 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) KH (arilo) , grupos -C (=0) alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos c (=0) N ( alquilo) (arilo), grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C(=0)-Oheterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos C (=0)N (heterociclilo) 2, grupos -C(=0)- (alquilo) (heterociclilo), grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, o grupos -NH2. R16 y R17 se pueden unir juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contenga N, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. Finalmente, en los compuestos de la estructura II, R18, R20 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos -NH2, NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos - N(arilo)2/ grupos - (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -NHOH, grupos -N (alquilo) OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N (alquilo) 0-alquilo, grupos - (arilo) 0-alquilo, grupos -N (alquilo) 0-arilo o grupos -N (arilo) 0-arilo . Los compuestos que tienen la estructura II pueden incluir aquellos en los cuales R18 se seleccione de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH2, grupos NH (alquilo), grupos - ( alquilo ) 2 , grupos -NH (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo), grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, o heterociclos que contengan N, y los heterociclos que contengan N están unidos al carbono de carbonilo del grupo -C(=0)-R18 a través de ya sea un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contengan N. En compuestos aún más preferidos en los cuales R18 es un heterociclo que contiene N, el heterociclo que contiene N del grupo R18 se selecciona de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1, 2, 3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4- triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido, o benzotiazol sustituido o no sustituido. Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura II en los cuales R15 o R17 se selecciona de grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos incluyendo: grupos -CH2 (CH2) PNH2, grupos -CH2 (C¾) PNH (alquilo) , grupos -CH2 (CH2) PNH (arilo) , grupos -CH2 (CH2) PN (alquilo) (arilo) o grupos -CH2 (CH2) p (heterociclilo) , en donde p es un entero todavía de 0 a 4 y el grupo heterociclilo del grupo CH2 (CH2) p (heterociclilo) es un eterociclo que contiene N seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1, 2, 3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido. Los compuestos de la estructura I se sintetizan fácilmente a partir de moléculas de partida simples como se muestra en los siguientes ejemplos. Los compuestos de la estructura I se pueden preparar generalmente usando .benceno sustituido con nitro o ácido carboxílico además de otros grupos opcionales. Los compuestos de la estructura I se pueden sintetizar a partir de moléculas de partida simples como las mostradas en los esquemas 1-4 y ejemplificadas en los ejemplos. Como se muestra en el esquema de reacción 1, los compuestos de la estructura I se pueden preparar generalmente usando compuestos aromáticos sustituidos con aminas y grupos de ácido carboxilico.
Esquema de reacción 1 Como se muestra en el esquema de reacción 1, un compuesto aromático sustituido tal como un ácido 2-aminobenzoico sustituido o no sustituido se puede hacer reaccionar con un halogenuro de acilo tal como 2-(clorocarboni 1 ) acetato de metilo para producir una amida que reaccionará con un 1 , 2 -di-aminobenceno sustituido o no sustituido. El producto resultante es un compuesto 4-hidroxi-sustituido de la estructura I. Un experto en la técnica reconocerá que el procedimiento descrito en el esquema de reacción I se puede modificar para producir varios compuestos. Un método para preparar compuestos 4-amino sustituidos de la estructura I se muestra en el esquema de reacción 2. Como se muestra en el esquema de reacción 2, los compuestos aromáticos sustituidos con grupos amina y nitrilo se pueden usar para sintetizar compuestos 4-amino sustituidos de la estructura I. Un compuesto tal como 2-cianoacetato de etilo puede ser ser hecho reaccionar con etanol para producir clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo. La reacción posterior con 1, 2-fenilendiamina sustituida o no sustituida proporciona 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido. La reacción del 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y nitrilo tal como un 2-aminobenzonitrilo sustituido o no sustituido con una base tal como bis (trimetilsilil ) amida de litio o un ácido Lewis tal como tetracloruro de estaño proporciona el compuesto 4-amino sustituido o no sustituido de la estructura i.
Esquema de reacción 2 El esquema de reacción 3 ilustra una ruta sintética general que permite la síntesis de compuestos 4-dialquilamino y 4-a 1 qui 1 amino de la estructura I. Una inspección del esquema de reacción 3 muestra que los compuestos 4-hidroxi sustituidos de la estructura I se pueden convertir en el derivado 4-cloro mediante la reacción con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El derivado 4-cloro se puede hacer reaccionar después con una alquilamina o dialquilamina para producir el derivado 4 - a 1 qui 1 amino o 4-dialquilamino correspondiente. La desprotección produce los compuestos 4-alquilamino o 4-dialquilamino de la estructura I finales. Otros grupos que pueden hacerse reaccionar con el derivado 4- cloro de esta manera incluyen, pero no están limitados ROH, RSH y CuCN.
Esquema de reacción 3 protector) Como se muestra en el esquema de reacción 4, la síntesis de los compuestos de la estructura I que tienen un grupo H, grupo alquilo, grupo arilo o grupo heterociclilo en la posición 4 se puede lograr usando un 2-bencimidazol-2-ilacetato sustituido o no sustituido preparado como se muestra en los esquemas de reacción 2 y 3.
Esquema de reacción 4 " = H, alquilo arilo, heterociclilo Diaminas heteroaromáticas pueden usarse como precursores de compuestos de la estructura II. La síntesis de los compuestos de la estructura II en donde Y = NH2 se ilustra en el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5 Un compuesto tal como cianoacetato de etilo se puede condensar con un heterociclo sustituido o no sustituido que contenga dos grupos amino orto tales como 1,2- diaminopiridina sustituida o no sustituida para obtener un 2- imidazolo [ 5, 4-b] iridin-2-iletanonitrilo sustituido o no sustituido, el cual se puede hidrolizar posteriormente en un medio ácido para proporcionar un 2-imidazolo [ 5, 4-b] piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido. Como una ruta alterna, un 2-imidazolo [ 5, 4-b] piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido se puede obtener de un compuesto tal como la sal clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato y una 1, 2-diaminopiridina sustituida o no sustituida. La reacción de un 2-imidazolo [5, 4-b] piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y nitro tal como 2-amiriobenzonitrilo sustituido o no sustituido con una base tal como bis (trimetilsilil) amida de litio proporciona compuesto sustituido o no sustituido de la estructura II. La presente invención proporciona también composiciones que se pueden preparar . al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables o similares, para tratar o disminuir una variedad de trastornos relacionados con la actividad de VEGF-RTK, muy particularmente angiogénesis asociada con cáncer. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere además a la cantidad de uno o más compuestos en la presente invención suficiente para dar como resultado la disminución de los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como procesos convencionales de granulado, mezclado, disolución, encapsulado, liofilización, emulsificación o levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular para varias rutas de administración, por ejemplo, mediante administración oral, mediante administración transmucosal, mediante administración rectal o administración subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intravenosa, intraperitoneal , intranasal, infraocular o intraventicular . El compuesto o compuestos de la presente invención se pueden administrar también de una manera local más que sistémica, tal como mediante inyección como una formulación de liberación prolongada. Las siguientes formas de dosis se dan a manera de ejemplo y no deben considerarse como limitativas de la presente invención.
Para administración oral, bucal y sublingual, los polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gel y caplets son aceptables como formas de dosis sólidas. Éstas se pueden preparar, por ejemplo, al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con por lo menos un aditivo o excipiente tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanes, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona . En forma opcional, las formas de dosis oral pueden contener otros ingredientes para ayudar a la administración, tales como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales cono ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, reguladores de pH, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumantes. Además, se pueden añadir colorantes o pigmentos para la identificación. Las tabletas y pildoras se pueden tratar además con materiales de recubrimiento adecuados y conocidos en la técnica.
Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, lechadas y soluciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal como, pero no limitado a, un aceite, agua, un alcohol o combinaciones de éstos. Se pueden añadir para administración oral o parenteral agentes tensioactivos, agentes de suspensión y agentes emulsificantes farmacéuticamente adecuados. Como se indicó arriba, las suspensiones pueden incluir aceites. Estos aceites incluyen, pero no están limitados a, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación en suspensión también puede contener ésteres de ácido grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácido graso y glicéridos de ácido graso acetilados. Las formulaciones en suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero no limitados a, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol . Éteres, tales como pero no limitados a, poli (etilenglicol) , hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua también pueden usarse en formulaciones en suspensión.
Para administración nasal, las formulaciones armacéuticas pueden ser un aerosol o rocío que contenga solventes adecuados y opcionalmente otros compuestos tales como, pero no limitados a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Un propelente para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un solvente de bajo punto de ebullición a base de hidrocarburos. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran de manera conveniente en forma de una presentación de roció en aerosol desde un nebulizador o similar . Las formas de dosis inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas las cuales se pueden preparar usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de una suspensión, la cual se prepare con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, se pueden emplear aceites estériles como solventes o agentes de suspensión. De preferencia, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos . Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para su reconstitución con una solución adecuada como la descrita arriba. Ejemplos de éstas incluyen, pero no están limitadas a, polvos secados por congelamiento, secado giratorio o secado por rocío, polvos amorfos, gránulos, precipitados o partículas. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección tal como mediante inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosis unitaria para inyección puede ser en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para la liberación del compuesto en los intestinos, pliegue sigmoide y/o recto. Los supositorios rectales se preparan al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto,> con vehículos adecuados, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol , el cual está presente en una fase sólida a temperaturas de almacenamiento normales, y presente en una fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Los aceites también pueden emplearse en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina suave y supositorios. Agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, así como gliceroles pueden emplearse en la preparación de formulaciones en suspensión que también pueden contener agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros, metilceulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como reguladores de pH y conservadores. Aparte de las formas de dosis representativas descritas arriba, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por aquellos expertos en la técnica y de esta manera se incluyen en la presente invención. Estos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co . , Nueva Jersey (1991), la cual se incorpora en la presente a manera de referencia. Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para ser de acción corta, liberación rápida, acción larga y liberación prolongada como se describe abajo. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para liberación controlada o para liberación lenta.
Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden comprimir en gránulos o cilindros e implantarse intramusculármente o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como stents (injertos fijos) . Estos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos, tales como silicones y polímeros biodegradables . Las dosis específicas se pueden ajustar dependiendo de las condiciones de enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones de salud general, sexo y dieta del sujeto, .intervalos de dosis, rutas de administración, velocidad de excreción y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosis anteriores que contengan cantidades efectivas están dentro de los limites de la experimentación de rutina y por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y forma de dosis. El compuesto o compuestos de la presente invención que se prefieren es una formulación que exhibe un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos que pueden expresarse como la relación entre LD50 y ED50. La LD50 es la dosis letal para 50% de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población. Las LD50 y ED50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células de animales o con animales experimentales . "Tratamiento" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detener la progresión o empeoramiento adicional de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de tratar pacientes en necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK, un tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la proliferación de capilares que alimenten un tumor o tejido enfermo, un alivio de síntomas relacionados con un crecimiento o tumor canceroso, proliferación de capilares o tejido enfermo, la detención de la proliferación capilar, o una detención en la progresión de una enfermedad tal como cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con otros fármacos contra el cáncer incluyendo aquellos usados en terapia antisentido y genética. Un método para tratar un paciente que requiera de un inhibidor de tirosina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular incluye administrar una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención a un paciente que la requiera. Un método para inhibir el crecimiento de tumores en un paciente incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tenga un tumor. Un método para inhibir la proliferación de capilares en un paciente incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a un paciente que la requiera. Un método para preparar formulaciones farmacéuticas incluye mezclar cualquiera de los compuestos descritos arriba con un vehículo farmacétuicamente aceptable y agua o una solución acuosa. La presente invención, habiéndose descrito generalmente, se entenderá más fácilmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no están diseñados para ser limitativos de la presente invención.
Ejemplos Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos: ATP: Trifosfato de adenosina BSA: Albúmina de suero de bovino DMA: N,N-dimetilacetamida DMF: N,N-dimetilformamida dppf: 1, 1' (difenilfosfino) ferroceno DTT: DL-ditiotreitol EDTA: Acido etilendiamino tetraacético . EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol HBTU: Hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il- N, N, N' , N' -tetrametiluronio Valor IC50: La concentración de un inhibidor que causa una reducción del 50% en una actividad medida LiHMDS: Bis ( trimetilsilil ) amida de litio MeOH: Metano1 NMP: N-metilpirrolidona THF Tetrahidrofurano Los compuestos fueron nombrados usando Nomenclátor (v. 3.0 & v. 5.0) de Cmemlnovation Software, Inc. y ACD/Name v. 4.53.
Los varios materiales de partida de arildiamina usados para sintetizar acetatos de bencimidazol se pueden obtener de fuentes comerciales, prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica, o prepararse mediante los siguientes métodos generales 1-15.
Método 1 2 , 4-Difluoronitrobenceno (1.0 eq) se colocó en un matraz de fondo redondo seco equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona y hielo seco. Se condensó amoniaco en el matraz y la solución resultante se agitó a reflujo durante siete horas. Se formó un precipitado amarillo después de una hora. Luego de siete horas, el condensador se removió y el amoniaco liquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (85:15 hexanos : acetato de etilo, producto a Rf = 0.32, contaminante a Rf = 0.51) ; GC/MS m/z 156.1 (M+) , Rf 11.16 minutos. ¦¦' La 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1.0 eq) resultante y una amina (1.1 eq) , por ejemplo, N-metilpiperazina, se disolvieron en NMP y se añadió trietilamina (2.0 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante tres horas. La solución se enfrió después a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacio para proveer el producto 2-nitro-diamino . Como alternativa, el mismo producto se puede obtener a partir de 5-cloro-2-nitrofenilamina disponible comercialmente bajo condiciones idénticas excepto porque se calienta a 130CC durante 1-2 días. En algunos ejemplos, el desplazamiento sobre la 5-fluoro-2-nitrofenilamina o 5-cloro-2-nitrofenilamina se puede producir y llevar a cabo en amina concentrada (5 eq) a 100°C o 130°C, respectivamente. El producto se aisla de una manera idéntica. ' LC/MS m/z 237.1 (MH+ ) , Rf 1.304 minutos. La nitroamina (1.0 eq) y 10% Pd/C (0.1 eq) se suspendió en etanol anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y se llenó después con ¾ . La mezcla resultante se agitó después bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución resultante se filtró a través de Celite y se concentró al vacio para proporcionar un producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Método 2 Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 eq) y suficiente NMP como para hacer una suspensión viscosa. Se añadió una amina (5 eq) , por ejemplo, N-metilpiperazina y la solución se calentó a 100°C. Después de dos horas, la solución se enfrió y se vertió en agua. Se formó un sólido amarillo brillante que se filtró y se secó. La nitroamina se redujo como en el método 1 para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 225.1 (MH+), Rf 0.335 minutos .
A una solución 0.1 M de DMF de 1, 3-difluoro-2-nitrobenceno se le añadió Et3N (2 eq) seguido por una amina (1 eq) , por ejemplo, morfolina. La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. LC/MS m/z 227.2 (MH+), Rf 2.522 minutos. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. Se condensó amoniaco en una bomba que contenia el producto crudo. La bomba se selló y se calentó a 100°C (más de 28.12 kg/cm2 (400 psi) ) . Después de 72 horas la bomba se dejó enfriar y el amoniaco se evaporó para proporcionar un sólido rojizo. La nitroamina se redujo como en el método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 194.1 (MH+) , Rf 1.199 minutos . Método 4 A una solución de NMP agitada que contenia NaH (1.3 eq) se le añadió un alcohol (1.0 eq) , por ejemplo, 2-metiloxietanol . La mezcla resultante se agitó después durante 30 minutos. Después se añadió lentamente una suspensión de 5-fluoro-2-nitrofenilamina en NMP. La mezcla se calentó después a 100°C. Después de dos horas, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua. La mezcla se filtró después y el sólido capturado se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (1:1, acetato de etilo : hexano) . LC/MS m/z 213.2 (MH+) , Rf 2.24 minutos. La nitroamina se redujo como en el método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 183.1 (MH+), Rf 0.984 minutos. Método 5 Azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 eq) se añadió por goteo a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1.0 eq) , trifenilfosfina (1.1 eq) , y un alcohol, por ejemplo N- (2-hidroxietil)morfolina (1.0 eq) , en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (98:2 .CH2C12 :metanol) para dar 4- (2-morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina como un aceite café rojizo oscuro LC/MS m/z 268.0 (MH+) , Rf 1.01 minutos. La nitroamina se redujo como en el método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 238.3 (MH+) , Rf 0.295 minutos . Método 6 A un matraz cargado con 4-amino-3-nitrofenol (1 eq) , K2C03 (2 eq) y 2-butanona se le añadió un dibromuro de alquilo, por ejemplo, 1 , 3-dibromopropano (1.5 eq) . La mezcla resultante se calentó después a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, se concentró y se diluyó con agua. La solución se extrajo después con CH2C12 (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar un sólido que después se lavó con pentano. LCMS m/z 275.1 (MH+), Rf 2.74 minutos. Una solución en acetonitrilo del bromuro preparado arriba, una amina, por ejemplo, pirrolidina (5 eq) , CS2CO3 (2 eq) y Bu^NI (0.1 eq) se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con agua y se concentró para dar la nitroamina deseada 2-nitro-4- ( 3-pirrolidin-l-ilpropoxi ) fenilamina . LCMS m/z 266.2 (MH+), Rf 1.51 minutos. La nitroamina se redujo como en el método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. Método 7 A una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) en acetonitrilo se le añadió una amina, por ejemplo, morfolina (4 eq) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante cinco horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para proveer el producto deseado como un polvo amarillo brillante. LC/MS m/z 225.0 (MH+) , Rf 1.79 minutos. La nitroamina se redujo como en el método 1 para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Método 8 Un fenol (1 equivalente) y 5-cloro-2-nitro-amina (1 equivalente) se disolvieron en DMF y se añadió en una porción K2C03 sólido (2 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, la mayoría de la DMF se destilo y se añadió agua al residuo para obtener un precipitado. El sólido se secó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2-10% MeOH/CH2Cl2) para dar el producto deseado. La nitroamina se redujo como en el método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Método 9 Además, la introducción de sustituyentes en el anillo de bencimidazol no tiene que ser limitada a las etapas iniciales de la síntesis y se puede originar después de la formación del anillo de quinolinona. Por ejemplo, el éster metílico crudo mostrado en la figura anterior se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y KOH acuoso al 30% y se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió después y se hizo ácida con HC1 1N para dar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener ácido 2- (amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3-il ) -lií-bencimidazol-6-carboxílico, ácido 2- ( 4-amino-2-oxo-3-hidroxiquinolil) bencimidazol-6-carboxílico como un sólido café. LC/MS m/z: 321.1 (MH+ ) , Rf 2.26 minutos. Una mezcla de ácido 2- ( 4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -líí-bencimidazol-6-carboxí lico (1 eq) la amina (1 eq) , EDC clorhidrato de ( 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, 1.2 eq) , HOAT ( l-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1.2 eq) y trietilamina (2.5 eq) en DMF, se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. Se añadió agua y el precipitado formado de esta manera se filtró y se secó para dar el producto deseado. Los diferentes materiales de partida de ácido 2-amino benzoico usados para sintetizar anhídridos isatoicos pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse mediante métodos conocidos por el experto en la técnica, o prepararse mediante los métodos generales 10-11. Los métodos de síntesis de anhídrido isatoico generales se describen en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975, 12 (3) , 565. Método 10 Los compuestos 1-3 se hicieron usando procedimientos similares a los encontrados en la patente de E.U.A. No. 4,287,341. El compuesto 3 se redujo usando condiciones de hidrogenación estándares de 10% Pd/C en NH4OH a 50°C durante 48 horas. El producto se precipitó mediante neutralización con ácido acético glacial, se filtró y se lavó con agua y éter. Los rendimientos fueron de aproximadamente 50%.. EL compuesto 5 se preparó de una manera similar a la descrita en la patente de E.U.A. No. 5,716,993.
Método 11 1. Yodo Yodo ¦ Yodación de compuestos que contienen anilina: la yodación se hizo mediante un procedimiento similar al del J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922. El éster antranilico en EtOH se añadió a una mezcla de sulfato de plata (1 equivalente) e I2 (1 equivalente). La reacción se llevó a cabo típicamente después de tres horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (3x), agua (3x), salmuera (lx), se secó (MgSC ) , se filtró y se concentró. El producto crudo (~5 g) se disolvió en MeOH (60-100 mi), NaOH 6N (25 mi), y agua (250 mi) . Las reacciones se hicieron típicamente después de calentar a 70-80°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x) , se neutralizó con HC1 acuoso, se filtró para recoger los sólidos y los productos sólidos se lavaron con agua. Los productos se secaron al vacío. En varios casos, las sustituciones en el anillo de quinolinona también pueden introducirse después de la copulación como se muestra en los métodos generales 12-15.
Método 12 X = I, Br. TÍO La conversión de los halogenuros de C-6 o C-7 en un grupo ácido se logró usando procedimientos de las siguientes referencias - Koga, H.; y otros, Tet. Let., 1995, 36, 1, 87-90 y Fukuyama, . ; y otros, J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3125-3126. Método 13 X = !, Br, TfO La conversión de los halogenuros de C6 o C7 en un grupo ciano se logró usando los procedimientos de la siguiente referencia - Anderson, B. A.; y otros, J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828.
Método 14 Y = B(OH)2 o Sn(nBu)3 X = I, Br, TfO ija conversión de los halogenuros de C6 o C7 en un grupo arilo se logró usando procedimientos de Suzuki o Stille estándares, tales como los descritos abajo.
Método de Suzuki: A un frasco de 1 dracma (4 mi) se ie añadió secuencialmente la quinolona (1 equivalente), ácido borónico (1.2-1.5 equivalentes), Pd(dppf)Cl2, CI2CH2 (0.2 equivalentes), DMF (0.5 - 1 mi) y TEA (4 equivalentes). La reacción se enjuagó con argón, se tapó y se calentó a 85°C durante 12 horas. Una vez hecha, la reacción se enfria a la temperatura ambiente y se filtra con un disco de filtro de jeringa. La solución transparente se neutraliza después con TFA (un par de gotas) y se inyecta directamente en una HPLC preparativa. Los productos se liofilizan hasta la sequedad.
Método de Stille: A un frasco de 1 dracma (4 mi) se le añade secuencialmente la quinolona (1 equivalente), reactivo de estaño (1.8 equivalente), Pd(dppf)Cl2, C12CH2 (0.2 equivalentes) y DMF (0.5 - 1 mi). La reacción se enjuaga con argón, se tapa y se calienta a 60-85°C durante cuatro horas. Una vez hecha, la reacción se enfria a la temperatura ambiente y se filtra con un disco de. filtro de jeringa. La solución transparente se neutraliza después con TFA (un par de gotas) y se inyecta directamente sobre una HPLC preparativa. Los productos se liofilizan hasta la sequedad.
Método 15 X, X" = F, Cl, I Y = NH, O, S Una dialoquinolona tal como una difluoroquinolona (12-15 mg) se colocó en un frasco de 1 dracma (2 mi) . Se añade NMP (seca y prepurgada con argón durante 5 minutos) al frasco (0.5 mi). Después se añadió el reactivo de amina (40-50 mg) . Si la amina era una sal HC1, la reacción se neutralizaba con TEA (~ 1.2-1.5 equivalentes). La reacción se purgó de nuevo con argón durante a aproximadamente 5 segundos, e inmediatamente se tapó. La reacción se calentó típicamente en un bloque de calentamiento a 90-95°C durante 18 horas. La reacción fue seguida por HPLC o LCMS. Después de tomar muestras para HPLC, el frasco se purgó con argón de nuevo y se tapó. Algunos socios de copulación tardaron 24 ó 48 horas para alcanzar la conclusión. Aminas menos nucleofílicas como pirrol requirieron la adición de una base fuerte para alcanzar la conclusión. En estos casos, se añadió carbonato de cesio (2 equivalentes con base en la amino usada) a la reacción. Una vez hecha, la reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución transparente se neutralizó después con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente sobre una HPLC preparativa. Los productos se liofilizan hasta la sequedad.
Ejemplo 1 2-Bencimidazol-2-ilaceta o de etilo Una solución de clorhidrato de 1 , 2-fenilendiamina (1.0 eq) y clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1.3 eq) en etanol se agitó a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se removió al vacio. Se añadieron agua y CH2C12 al residuo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió. El sólido recuperado se usó sin purificación. LC/MS m/z 205.2 (MH+) , Rf 1.44 minutos. 5- (4-Metilpiperazinil) -2-nitrobencencarbonitrilo 5-Fluoro-2-nitrobencencarbonitrilo (1.02 eq) y N-metilpiperazina (1.0 eq) se disolvieron en MP. Se añadió trietilamina (2.1 eq) y la solución resultante se calentó a 100°C durante una hora. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en H20. Se formó un precipitado que se filtró para producir el producto deseado como un sólido verde. LC/MS m/z 247.3 (MH+), Rf 1.46 minutos. 2-Amino-5- ( -metilpiperazinil ) encencarbonitrilo 5- (4-Metilpiperazinil) -2-nitrobencencarbonitrilo (1.0 eq) se disolvió en EtOAc. El matraz se purgó con nitrógeno y se añadió 10% Pd/C (0.1 eq) . El matraz fue evacuado y purgado con H2 tres veces. La mezcla resultante se agitó durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc . El solvente se removió al vacio para dar un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5:1:95 MeOH:Et3N: EtOAc) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LC/MS m/z 217.3 (MH+) , Rf 0.95 minutos. Método A 4-Amino-3-bencimidazol-2-Í1-6- (4- metilpiperazinil) hidroquinolin-2-ona 2-Bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1.1 eq) y 2-amino-5- (4-metilpiperazinil) bencencarbonitrilo (1.0 eq) se disolvieron en 1 , 2-dicloroetano y luego se añadió SnCl4 (11 eq) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacio. Se añadió NaOH (3 M) al sólido, y la mezcla se calentó a 80°C durante 0.5 horas. El sólido se filtró y se lavó secuencialmente con H20, CH2C12 y acetona. La LC/MS indicó que el producto estaba presente en la capa de acetona y el sólido. Estas fracciones se combinaron y purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5-10% de MeOH en CH2C12 con 1% de Et^N) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 375.4 (MH+) , Rf 1.65 minutos. Ejemplo 2 6-Amino-2- (2-morfolin-4 -iletoxi) bencencarbonitrilo 4- (Hidroxietil)morfolina (1.02 eq) se añadió a NaH (1.2 eq) en NMP . Después de 10 minutos se añadió 6-amino-2-fluorobencencarbonitrilo (1.0 eq) en NMP. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante una hora. La mezcla se enfrió después y se vertió en H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para producir una goma café. El material crudo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 248.3 (MH+) , Rf 1.26 minutos. 4-Amino-3-bencimidazol-2-il-5- (2-morfolin-4-iletoxi ) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 1, método A, usando 6-amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi) bencencarbonitrilo . LC/MS m/z 406.4 (MH+), Rf 1.67 minutos. Ejemplo 3 4- (2-Morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina Azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 eq) se añadió por goteo a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1.0 eq) , trifenilfosfina (1.1 eq) y N- (2-hidroxietil ) morfolina (1.0 eq) , en THF a 0°C. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se dejó agitar durante 18 horas. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (98:2 CH2C12: MeOH) para producir un aceite roj izo-café oscuro. LC/MS m/z 268.0 (MH+), Rf 1.01 minutos. 4- (2-Morfolin-4-iletoxi ) bencen-1 , 2-diamina A una solución de 4- (2-morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina (1.0 eq) en EtOH se le añadió Pd/C (0.1 eq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente con nitrógeno y luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. El producto se filtró a través de un tapón de Celite, y el tapón se lavó con EtOH. La diamina se usó sin purificación. LC/MS m/z 238.3 (MH+) , Rf 0.295 minutos . 2- [5- (2-Morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 1 usando 4- (2-morfolin-4-iletoxi ) bencen-1 , 2-diamina . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10:1:2 CH2C12 :MeOH : EtOAc) para producir un aceite café rojizo oscuro. LC/MS m/z 334.4 (MH+) , R:- 1.08 minutos. 4-Amino-3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi ) bencimidazol-2-il] -6-nitrohidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describe en el ejemplo 1, método A, usando 2- [ 5- ( -2-morfolin- 4-iletoxi ) bencimidazol-2-il ] acetato de etilo y 5-nitroantranilonitrilo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-10% MeOH en CH2C12 con 1% Et3N) para dar el producto deseado. LC/ S m/z 451.2 (MH+) , Rf 1.89 minutos.
Ejemplo 4 4-Amino-5- (2-morfolin-4-iletoxi) -3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) - bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 1, método A, usando 2- [ 5- (2-morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y 6-amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi ) bencencarbonitrilo, LC/MS m/z 535.4 (MH+) , Rf 1.44 minutos.
Ejemplo 5 Ácido 2- [ (etoxicarbonil)metil ]bencimidazol-5-carboxílico El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 1 usando ácido 3 , 4-diaminobenzoico . El material crudo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (5:95 MeOH:CH2Cl2) para dar el producto deseado como un sólido blanco a blanquecino. LC/MS m/z 249.1 (MH+ ) , Rf 1.35 minutos . 2- [ 5-N, -Dimetilcarbamoil ) bencimidazol-2-il ] acetato de etilo Ácido 2- [ (etoxicarbonil ) metil ] bencimidazol-5-carboxilico (1.0 eq) se disolvió en THF. Se añadieron HBTU (1.1 eq) y diisopropiletilamina (2.0 eq) , seguidos por dimetilamina (2.0 M en THF, 1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5:95 MeOH:CH2Cl2) para dar el compuesto deseado. LC/MS m/z 276.2 (MH+) , Rf 1.18 minutos. [2- ( 4-Amino-2-oxo- ( 3-hidroquinolil ) ) bencimidazol-5-il] -N, N-dimetilcarboxamida El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 1, método A, usando 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil ) encimidazol-2-il] acetato de etilo y antranilonitrilo . El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua seguido por acetona para dar el producto deseado como un sólido blanco. LC/MS m/z 348.3 (MH+), Rf 1.87 minutos.
Ejemplo 6 4 -Amino-3- [5- (morfolin-4-ilcarbonil)bencimidazol-2- il 3 hidroquinolin-2-ona Ácido 2- [ (etoxicarbonil ) metil] bencimidazol-5-carboxílico (1.0 eq) se disolvió en THF. Se añadieron HBTU (1.1 eq) y diisopropiletilamina (2.0 eq) , seguidos por morfolina (1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días y luego se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-10% de metanol/diclorometano) . Las fracciones que contenían producto se concentraron y disolvieron en 1 , 2-dicloroetano anhidro. Se añadió antranilonitrilo (1.0 eq) seguido por SnCl4 (5.0 eq) y la reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se redisolvió en NaOH (2 M) y se calentó a 90°C durante cuatro horas. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió y se lavó con agua seguido por acetona para dar el producto deseado. LC/MS m/z 390.2 ( H+), Rf 1.95 minutos.
Ejemplo 7 4-Bromobencen-l ,2-diamina Una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (1.0 eq) y SnCl2 (2.2 eq) en EtOH se calentó a reflujo durante tres horas. Después de este tiempo la solución se vertió sobre hielo, se llevó a pH 10 con NaOH 2M y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC y se concentraron. El aceite café resultante se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (0-50% EtOAc : hexanos ) para dar un sólido amarillo claro. LC/MS /z 187.1 (MH+) , Rf 1.33 minutos . 2-Nitro-4- (2-tienil) fenilamina 4-Bromo-2-nitroanilina (1.0 eq) y Na2C03 (2.0 eq) se disolvieron en DMF/H20 (5:1) a temperatura ambiente. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante cinco minutos y se añadió PdCl2(dppf) 2 (0.1 eq) . Después de agitar a 23°C durante aproximadamente 10 minutos, se añadió ácido 2-tiofenborónico (1.1 eq) en DMF y la reacción se calentó a 90°C durante 12 horas. Después de este tiempo, la solución se concentró y se dividió entre EtOAc y H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo negro resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20%, EtOAc : hexanos ) para producir un sólido naranja LC/MS m/z 221.1 (MH+) , Rf 2.67 minutos. 2- [5- (2-Tienil)bencimidazol-2-il] acetato de etilo 2-Nitro-4- (2-tienil) fenilamina (1.0 eq) y 10% Pd/C (0.1 eq) se suspendieron en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y posteriormente se llenó con H2. La mezcla resultante se., dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante tres horas. Después se añadió clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 eq) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo, la solución se filtró a través de un tapón de Celite, se concentró, se disolvió en 50 mi de HC1 2N y se lavó con CH2CI2. La capa acuosa se llevó a pH 12 con NH4OH (ac.) concentrado y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron para producir un aceite café que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5:95 MeOH:CH2Cl2) para dar un sólido amarillo. LC/MS m/z 287.1 (MH+) , Rf 1.98 minutos . 4-Amino-3- [5- (2-tienil ) bencimidazol-2-il ] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 1, método A, usando 2- [5- (2-tienil) bencimidazol-2-il ] acetato de etilo y antranilonitrilo . LC/MS m/z 359.2 (MH+), Rf 2.68 minutos.
Ejemplo 8 5-Fluoro-2-nitrofenilamina Se colocó 2, 4-difluoronitrobenceno (1.0 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona/hielo seco. Se condensó amoniaco en el matraz y la solución resultante se agitó a reflujo durante siete horas. Se formó un precipitado amarillo después de una hora. Luego de siete horas el condensador se removió y el amoniaco liquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (85:15 hexanos : EtOAc, producto a Rf=0.32, contaminante a Rf=0.51). GC/MS m/z 156.1 (M+), Rf 11.16 minutos. 2-Nitro-5- [1- (1, 2, 4-triazolil) ] fenilamina 5-Fluoro-2-nitrofenilamina (1.0 eq) , lff-1,2,4-triazol (3.0 eq) y NaH (3.0 eq) en NMP se calentaron a 100°C durante una hora. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre agua con hielo. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar el producto deseado. El sólido resultante se recristalizó de EtOH para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante. LC/MS m/z 206.2 (MH+ ) , Rf 1.88 minutos. 2-{5- [1- (1, 2, 4-Triazolil) ] encimidazol-2-il } acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando 2-nitro-5- [ 1- ( 1 , 2 , - triazolil) ] fenilamina. LC/MS m/z 272.1 (MH+) , Rf 1.19 minutos . 4-Amino-3- { 5- [1- (1,2, 4-triazolil) ] bencimidazol-2-il }hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 1, método A, usando 2- { 5- [ 1- ( 1 , 2, 4-triazolil) ] bencimidazol-2-il } acetato de etilo y antranilonitrilo . El sólido crudo se recogió y se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (92:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N) . LC/M-S m/z 344.3 (MH+) , Rf 2.01 minutos.
Ejemplo 9 Método B N- (4-Cloro-2-cianofenil) -2- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetamida Se añadió LiHMDS (2.5 eq) a 2- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo (1.0 eq) en THF a -78 °C. Después de una hora se añadió 2-amino-5-clorobencencarbonitrilo (0.82 eq) en THF. La reacción se dejó calentar a 23°C y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2SO<i, se filtraron y se concentraron al vacio para producir un sólido café. El material crudo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (5:1, EtOAc rhexano) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 396.1 (MH+), Rf 1.79 minutos. 4-Amino-6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona N- (4-Cloro-2-cianofenil) -2- ( 5-morfolin-4-il) bencimidazol-2-il) acetamida (1.0 eq) se calentó en NaOMe (0.5 M en MeOH, 18 eq) a 70°C durante dos horas. La mezcla resultante se enfrió y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el producto deseado. LC/MS m/z ,396.4 (MH+), Rf 2.13 minutos. Ejemplo 10 2-Nitro-5-piperidilfenilamina El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 8 usando piperidina (3.0 eq, el exceso actúa como una base en lugar de NaH) . El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo cristalino. LC/MS m/z 222.2 (MH+ ) , Rf 2.53 minutos. 2- ( 5-Piperidilbencimidazol-2-il ) acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando 7-nitro-5-piperidilfenilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS m/z 288.3 (MH+) , Rf 1.31 minutos. 4-Amino-3- ( 5-piperidilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método B, usando 2- (5-piperidinilbencimidazol-2-il) acetato de etilo y antranilonitrilo . La amida cíclica se usó cruda en la etapa de ciclización de NaOMe . El producto deseado se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía con gel de sílice (96.5:3.0:0.5 CH2C12 :MeOH : Et3N, Rf 0.2) . LC/MS m/z 360.4 (MH+ ) ,' Rf 1.83 minutos.
Ejemplo 11 [1- (3-Amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il Idimetilamina El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 8 usando 3- (dimetilamino) pirrolidina (3.0 eq, el exceso de amina se usó como la base en lugar de NaH) . LC/MS m/z 251.3 (MH+), Rf 1.25 minutos. 2- { 5- [ 3- (Dimetilamino) pirrolidinil ] bencimidazol-2-il}acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando [ 1- ( 3-amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il] dimetilamina. El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS m/z 317.4 (MH+) , Rf 1.36 minutos . 2- { 5- [3- (Dimetilamino) pirrolidinil ] bencimidazol-2-il}-N- (4-cloro-2-cianofenil) acetamida El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método B, usando 2-{5-[3- (dimetilamino) pirrolidinil ] bencimidazol-2-il } acetato de etilo. LC/MS m/z 423.4 ( H+) , Rf 1.67 minutos. 4-Amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidinil] -bencimidazol-2-il } -6-clorohidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método B, usando 2- { 5- [ 3-(dimetilamino) pirrolidinil ] bencimidazol-2-i1 }-N- (4-cloro-2-cianofenil) acetamida. LC/MS m/z 423.4 (MH+) , Rf 1.71 minutos .
Ejemplo 12 2- [5- (Dimetilamino) bencimidazol-2-il ] acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 7, usando (3-amino-4-nitrofenil) dimetilamina . La película parda resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) para dar el producto deseado. LC/MS 248.3 m/z (MH+), Rf 1.24 minutos. 2- [5- (Dimetilamino) bencimidazol-2-il ] -N- (2-cianofenil) acetamida El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método B, usando 2- [5- (dimetilamino) bencimidazol-2-il ] acetato de etilo y antranilonitrilo. LC/MS m/z 320.2 (MH+) , Rf 1.68 minutos. 4-Amino-3- [5- (dimetilamino) bencimidazol-2-il ] hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método B, usando 2-[5-(dimetilamino) bencimidazol-2-il ] -N- (2-cianofenil ) acetamida . LC/MS m/z 320.2 (MH+ ) , Rf 1.72 minutos.
Ejemplo 13 2- (5-Cianobencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando 4-amino-3-nitro-benzonitrilo. LC/MS m/z 230.2 (MH+), Rf 1.29 minutos. 2- ( 4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil ) bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método. B, usando 2- (5-cianobencimidazol-2-il) acetato de etilo y antranilonitrilo (no se observó amida cíclica por lo que la etapa de NaOMe no fue necesaria). LC/MS m/z 302.3 (MH+), Rf 2.62 minutos.
Ejemplo 14 2- (4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil) bencimidazol-5-carboxamidina 2- ( 4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil ) bencimidazol-5-carbonitrilo (1.0 eq) en EtOH se colocó en una bomba de vidrio, se enfrió a 0°C y se burbujeó HC1 (g) durante 15 minutos. La bomba se selló después, se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en EtOH en una bomba de vidrio y se enfrió a 0°C. Se burbujeó NH3 (g) durante 15 minutos y la bomba se selló y calentó a 80°C durante cinco horas. El solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS m/z 319.2 (MH+ ) , Rf 1.70 minutos.
Ejemplo 15 4 -Amino-3- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) -bencimidazol-2- il ] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 9, método B, usando antranilonitrilo . La amida cíclica cruda se usó sin purificación adicional en la etapa de ciclización de NaOMe. El producto crudo final se purificó mediante HPLC de fase inversa (DMSO/5% TFA) . LC/MS m/z 406.4 (MH+), Rf 1.56 minutos.
Ejemplo 16 5-Morfolin-4-il-2-nitrofenilamina El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 8 usando morfolina (3.0 eq, el exceso de amina se usó como la base en lugar de NaH) . LC/MS m/z 224.1 (MH+), Rf 1.89 minutos. 2- ( 5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando 5-morfolin-4-il-2- nitrofenilamina . El aceite amarillo crudo se purificó mediante cromatografía en ' gel de sílice (89.5:10:0.5 CH2C12 : eOH : Et3N) para producir el producto deseado como un sólido amarillo. LC/MS m/z 290.3 (MH+) , Rf 1.31 minutos.
Método C 4-Hidroxi-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) 1- bencilhidroquinolin-2-ona A una solución de 2- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetato de etilo (1.0 eq) en THF anhidro a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió LiHMDS ( 1 M en THF, 3.1 eq) y la solución se agitó durante una hora. Una solución de 1-bencilbenzo [d] 1, 3-oxazaperhidroin-2, 4-diona (1.05 eq) en THF anhidro se añadió después por goteo y la solución resultante se dejó calentar a 0°C durante una hora. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (4 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío y el material crudo se disolvió en tolueno y se calentó a reflujo durante 16 horas. El tolueno se removió al vacío y el material crudo se usó sin purificación adicional. El producto se obtuvo como un sólido blanco. LC/MS m/z 453.1 (MH+ ) , Rf 2.91 minutos. 4-Hidroxi-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2- il ) hidroquinolin-2-ona 4-Hidroxi-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -1- bencilhidroquinolin-2-ona (1.0 eq) cruda se disolvió en ácido trifluorometansulfónico y se calentó a 40°C durante 16 horas. La solución resultante se diluyó con agua y se neutralizó con NaOH 6N (aq) , después de lo cual se formó un precipitado amarillo. El sólido crudo se aisló mediante centrifugación y se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto deseado como un sólido amarillo claro. LC/MS m/z 363.3 (MH+), Rf 1.77 minutos.
Ejemplo 17 N- [1- (3-Amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il ] ( ter- butoxi) carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 8 usando 3-(ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina (1.01 eq) con diisopropiletilamina (2.0 eq) como la base (en lugar de NaH) . El producto se obtuvo como un sólido anaranjado y cristalino. LC/MS m/z 323.2 (MH+), Rf 2.53 minutos. 2- (5-{3- [ (ter-Butoxi) carbonilamino] pirrolidinil }-bencimidazol-2-il ) acetato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando N- [1- (3-amino-4-nitrofenil) irrolidin-3-il] ( ter-butoxi) carboxamida. El producto se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS /z 323.3 (MH+ ) , Rf 2.53 minutos. 3- [5- (3-Aminopirrolidinil) bencimidazol-2-il] -4-hidroxihidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó después del procedimiento descrito en el ejemplo 16, método C, usando 2- (5-{3- [ (ter-butoxi) carbonilamino] pirrolidinil }bencimidazol-2-il) acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido amarillo después del corte del grupo bencilo (véase procedimiento en el ejemplo 15). LC/MS m/z 362.3 (MH+) , Rf 1.55 minutos . Ejemplo 18 (3-Amino- -nitrofenil) [2- (dimetilamino) etil ]metilamina El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 8 usando 1, 1, 4-trimetiletilendiamina (1.01 eq) con diisopropiletilamina (2.0 eq) como la base (en lugar de NaH) . El producto se obtuvo como un sólido cristalino y amarillo claro. LC/MS m/z 239.3 (MH+ ) , Rf 1.29 minutos . 2- (5- { [2- (Dimetilamino) etil] metilamino } -bencimidazol-2-il ) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 7 usando ( 3-amino-4-nitrofenil ) [2- (dimetilamino) etil ] metilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS /z 305.2 (MH+ ) , Rf 1.17 minutos . 3- (5-{ [2- (Dimetilamino) etil ] metil }bencimidazol-2-il ) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 16, método C, usando 2-(5-{[2- (dimetilamino) etil]metilamino}bencimidazol-2-il) acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro. LC/MS m/z 468.4 (MH+), Rf 2.26 minutos. 3- (5- { [2- (Dimetilamino) etil ] metilamino } -bencimidazol-2-il ) -4-hidroxihidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 16, método C, usando 3-(5-{[2- (dimetilamino ) etil ] metilamino }bencimidazol-2-il ) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto como un sólido amarillo. LC/MS m/z 378.4 (MH+) , Rf 1.99 minutos.
Ejemplo 19 Método D -Cloro-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2-ona Una solución de 4-hidroxi-3- ( 5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona (1.0 eq) y P0C13 en un matraz seco y de fondo redondo se calentó a 80°C durante dos horas. El exceso de P0C13 se removió al vacio y el material crudo se enfrió rápidamente con agua. El producto crudo se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (1:9 MeOH : CH2CI2) . 4-Cloro-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -1-bencilhidroquinolin-2-ona se aisló como un sólido rojo. LC/MS m/z 471.4 (MH+ ) , Rf 2.35 minutos. 4- [ (2-Metoxietil) aroino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -l-bencilhidroquinolir.-2-ona- Una solución de 4-cloro-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il; -l-bencilhidroquinolin-2-ona (1.0 eq) y EtOH se trató con 2-metoxietil-amina (10 eq) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas y luego el solvente se removió al vacío. El sólido crudo se sonificó en agua, se filtró, se sonificó en hexanos y se filtró nuevamente. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 510.4 (MH+), Rf 2.20 minutos . 4- [ (2-Metoxietil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona 4- [ (2-Metoxietil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona se desbenciló usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16 para producir el compuesto del titulo. LC/MS m/z 420.2 (MH+), Rf 1.57 minutos. 4- [ (2-Hidroxietil ) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona se produjo como un producto secundario (véase abajo) . 4- [ (2-Hidroxietil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un producto secundario de la desbencilación de 4- [ (2-metoxietil) amino] -3-( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -l-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16 y se aisló mediante HPLC de fase inversa como un sólido amarillo. LC/MS m/z 406.2 (MH+ ) , Rf 1.39 minutos.
Ejemplo 20 4- (Metoxiamino) -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1- bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como describió en el ejemplo 19, método D, usando metilhidroxilamina . El producto se usó sin purificación. 4- (Metoxiamino ) -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4- (metoxiamino) -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 392.2 (MH+), Rf 1.82 minutos.
Ejemplo 21 3- { [3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-1-benci1- - hidroquinolin] aminolpiperidincarboxilato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1-ter-butoxicarbonil-3-aminopiperidina . El producto se usó sin purificación. 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (3-piperidinilamino) hidroquinolin-2-ona El producto se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 3- { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolin] amino }piperidincarboxilato de ter-butilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se remueve bajo las condiciones de reacción. LC/MS m/z 445.4 (MH+) , Rf 1.73 minutos.
Ejemplo 22 3- ({ [3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4- hidroquinolin] amino}metil) piperidincarboxilato de ter-butilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1-ter-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina . El producto se usó sin purificación. 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (3-piperidilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 3- ( { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}metil) piperidincarboxilato de ter-butilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 459.6 (MH+), Rf 1.71 minutos.
Ejemplo 23 - { [2- (Dimetilamino)etil lamino} -3- (5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1,1-dimetiletilendiamina . El producto se usó sin purificación. 4-{ [2- (Dimetilamino) etil] amino}-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4- {[2- (dimetilamino) etil] amino}-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -l-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 433.4 (MH+), Rf 1.55 minutos .
Ejemplo 24 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) - [ (oxolan-2- ilmetil) amino] -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 2-aminometiltetrahidrofurano . El producto se usó sin purificación. 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil ) amino] -1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 446.5 (MH+ ) , Rf 2.19 minutos.
Ejemplo 25 - { [2- (Meti1amino) etil lamino1-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol- 2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1-ter-butoxicarbonil-l-metiletilendiamina . El producto se usó sin purificación. 4- { [2- (Metilamino) etil ] amino } -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4-{[2-(metilamino) etil] amino}-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) - l-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se remueve bajo las condiciones de reacción. LC/MS m/z 419.4 (MH+), Rf 1.50 minutos.
Ejemplo 26 3- { [3- (5-Morfolin-4-ilbenciniidazol-2-il) -2-oxo-l -bencil - - hidroquinolil]a-nino}pirrolidincarboxilato de ter-butilo El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1-ter-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina . El producto se usó sin purificación . 3- ( 5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -4- (pirrolidin- 3-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 3- { [ 3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino }pirrolidincarboxilato de ter-butilo, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 431.4 (MH+), Rf 1.50 minutos. 4- [ ( (2S) -2-Amino-4-metílpentil) amino] -3- (5-morfolin-4- ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metilpentilamina . El producto se usó sin purificación adicional. 4- [ ( (2S) -2-Amino-4-metilpentil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4- [ ( (2S ) -2-amino-4-metilpentil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 461.4 (MH+), Rf 1.78 minutos. Ejemplo 28 4- [ ( (2S) -2-Amino-3-metilbutil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) l-bencilhidroquinolin-2-ona protegida con t-butoxicarboni1o El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-metilbutilamina . El producto se usó sin purificación. 4- [ ( (2S) -2-Amino-3-metilbutil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4- [ ( ( 2S ) -2-amino-3-metilbutil) amino] -3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se remueve bajo las condiciones de reacción. LC/MS m/z 447.5 (MH+), Rf 2.96 minutos . Ejemplo 29 4-Amino-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1- bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando amoniaco en un tubo de vidrio sellado. El producto se usó sin purificación. 4-Amino-3- ( 5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro y brillante después de la desbencilación de 4-amino-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il ) -1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16 y la purificación mediante HPLC de fase inversa. LC/MS m/z 362.3 (MH+) , Rf 1.61 minutos.
Ejemplo 30 3-Bencimidazol-2-i1-4 -hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo se sintetizó como se describió en el ejemplo 16, método C, usando 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido blanco y se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 368.4 (MH+), Rf 2.99 minutos. 3- (Bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidro-quinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 3-bencimidazol-2-il-4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 31 3-Bencimidazol-2-il-4- (metilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando metilamina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El producto se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito ejemplo 16. LC/MS m/z 291.3 (MH+), Rf 1.64 minutos.
Ejemplo 32 3-Bencimidazol-2-il-4- (etilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando etilamina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 305.3 (MH+ ) , Rf 2.01 minutos.
Ejemplo 33 3-Bencimidazol-2-il-4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] hidroquinolin- 2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método ?, usando 2-aminometiltetrahidrofurano y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 361.2 (MH+ ) , Rf 1.74 minutos.
Ejemplo 34 3-Bencimidazol-l-il-4- [ (4-piperidilmetil) amino] hidroquinolin- 2-ona El compuesto del título protegido se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1-ter-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desprotección y desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 374.3 ( H+) , Rf 1.29 minutos.
Ejemplo 35 3-Bencimidazol-2-il-4- [ (4 -fluorofenil ) amino] hidroquinolin-2- ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 4-fluoroanilina y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 371.2 (MH+), Rf 1.92 minutos. Ejemplo 36 3-Bencimidazol-2-il-4- (metoxiamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 0-metilhidroxilamina y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 307.3 (MH+) , Rf 1.77 minutos .
Ejemplo 37 3-Bencimidazol-2-il-4- (bencimidazol-6-ilamino) hidroquinolin- 2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 5-aminobencimidazol y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 393.4 (MH+) , Rf 1.41 minutos.
Ejemplo 38 3-Bencimidazol-2-il-4- (fenilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando anilina y 3-(bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 353.4 (MH+ ) , Rf 2.38 minutos.
Ejemplo 39 3-Bencimidazol-2-il-4- (quinuclidin-3-ilamino) hidroquinolin-2- ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, -método D, usando 3-aminoquinuclidina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 386.4 (MH+), Rf 1.82 minutos.
Ejemplo 40 3-Bencimidazol-2-il-4- [ (imidazol-5- ilmetil) amino] hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 4-aminometil-líf-imidazol y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS /z 357.4 (MH+) , Rf 1.34 minutos.
Ejemplo 41 3-Bencimidazol-2-il-4- (morfolin-4-ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 4-aminomorfolina y 3- (bencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 362.4 (MH+) , Rf 1.42 minutos.
Ejemplo 42 3-Bencimidazol-2-il-4-hidrazinohidroquinolin-2-ona El compuesto del titulo bencilado se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando hidracina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación usando el procedimiento descrito en el ejemplo 16. LC/MS m/z 292.3 (MH+) , Rf 1.19 minutos.
Ejemplo 43 3-Bencimidazol-2-il-2-oxohidroquinolin-4-carbonitrilo 3-Bencimidazol-2-il-4-cloro-l-bencilhidroquinolin- 2-ona (1 eq) se disolvió en DMA y se añadió CuCN (10 eq) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se añadió agua y el precipitado anaranjado se removió mediante filtración. El sólido se trató con una solución de FeCl3 hidratado a 70°C durante una ¦ hora. La suspensión se centrifugó y la solución se removió. El sólido restante se lavó con HC1 6N (2 veces) , Na2C03 saturado (2 veces), agua (2 veces) y se liofilizó. El polvo resultante se disolvió en 1 mL de ácido triflico y se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se añadió lentamente agua. LiOH saturado se añadió por goteo a la suspensión hasta un pH de 8, luego el sólido se filtró y se lavó con agua (3 veces) . La purificación mediante HPLC de fase inversa dio el producto deseado. LC/MS m/z 287.1 (MH+), Rf 1.89 minutos.
Ejemplo 44 2- (5 , 6-Dimetilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 1 usando 4, 5-dimetilbencen-l, 2-diamina. El aceite amarillo crudo se purificó primero mediante cromatografía en gel de sílice (96.5:3.0:0.5, CH2C12 :MeOH : Et3 ) , y luego mediante recristalización a partir de tolueno para producir el compuesto del título como un sólido pálido y amarillo. LC/MS m/z 233.1 (MH+), Rf 1.73 minutos . 3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il ) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 16, método C, usando 2-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il) acetato de etilo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (98.5:1.5, CH2Cl2:MeOH) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. LC/MS m/z 396.2 (MH+) , Rf 3.60 minutos . 3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como s describió en el ejemplo 19, método D, usando 3- (5, 6 dimetilbencimidazol-2il ) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo como un sólid anaranjado-amarillo. LC/MS m/z 414.2 (MH+ ) , Rf 2.47 minutos. 3-{ [3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2il ) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolin] amino}piperidincarboxilato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 19, método D, usando 1-ter-butoxicarbonil-3-aminopiperidina . El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (99:1 CH2Cl2:MeOH) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. LC/MS m/z 578.5 ( H+) , Rf 3.05 minutos. 3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4- (3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona 3- { [3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il ) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}piperidin-carboxilato de ter-butilo se desbenciló como se describió en el ejemplo 16. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC/MS m/z 388.4 (MH+) , Rf 1.61 minutos.
Ejemplo 45 3H-Imidazo [4 , 5-Jb] piridin-2-ilacetonitrilo Cianoacetato de etilo (1.5 eq) y 2,3-diaminopiridina (1 eq) se calentaron a 185°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el sólido negro se trituró con éter. El producto deseado fue obtenido de esta manera como un polvo café oscuro. LC/MS m/z 159.1 ( H+) , Rf 0.44 minutos. 3ff-Imidazo [4, 5-¿>] piridin-2-ilacetato de etilo Se suspendió 3fí-imidazol [4, 5-jb] piridin-2-ilacetonitrilo en EtOH, y se burbujeó HC1 gaseoso durante tres horas. La suspensión pareció disolverse inicialmente, pero se empezó a formar un precipitado casi inmediatamente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente una solución saturada y fría de NaHC03. También se añadió NaHC03 sólido para llevar el pH a un valor de 7.6. La fase acuosa se extrajo después con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) . Luego de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de MeOH en CH2C12 con 1% de Et3N) proporcionando el producto deseado como un sólido café claro. LC/MS m/z 206.1 (MH+) , Rf 0.97 minutos. 4-Amino-3- ( 3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il) uiñolin- 2 (1H) -ona Se añadió LiHMDS (3.0 eq) a 3íT-imidazo [ 4 , 5-b]piridin-2-ilacetato de etilo (1.0 eq) en THF a -78°C. Después de 20 minutos, se añadió una solución de 2-aminobencencarbonitrilo (1.1 eq) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante tres horas y luego se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se formó un precipitado, se filtró y se lavó repetidamente con éter para producir el compuesto deseado como un sólido café claro. LC/MS m/z 278.2 (MH+) , Rf 1.82 minutos.
Ejemplo 46 6-Morfolin-4-il-3-nitropiridin-2-amina Se añadió morfolina (4 eq) a una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) en CH3CN, y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante cinco horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto deseado como un polvo amarillo claro. LC/MS m/z 225.0 (MH+) , Rf 1.79 minutos. 5- (Morfolin-4-il-3ff-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) acetato de etilo A una solución de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1.0 eq) en EtOH se le añadió Pd/C (0.1 eq) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente con hidrógeno y luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. Se añadió en una porción clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 eq) , y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite y el tapón se lavó con EtOH. Luego de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH en CH2C12 con 1% de EtaN) proporcionando el producto deseado como un sólido café. LC/MS m/z 291.3 (MH+), Rf 1.71 minutos. 4-Amino-3- ( 5-morfolin-4-il-3H-inidazo [4,5-b] piridin-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona El compuesto del título se sintetizó como se describió en el ejemplo 45, método E, usando 2- ( 5-morfolin-4-ilimidazolo [5, 4-b] piridin-2-il) acetato de etilo y 2-aminobencencarbonitrilo, con un procedimiento de tratamiento modificado. Luego de enfriar rápidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Después del reposo, se formó un sólido y se precipitó fuera de los extractos orgánicos. El precipitado, un sólido café oscuro, se filtró y se secó. La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio el producto deseado como un sólido rojizo. LC/MS m/z 363.2 (MH+) , Rf 2.20 minutos.
Ejemplo 47 4-Amino-5- [ (2R,6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il ] -3- (3H- imidazo [4 ,5-b3piridin-2-il)quinolin-2 (1H) -ona Se añadió LiHMDS (3.0 eq) a 3fí-imidazo [ 4 , 5-¿?]piridin-2-ilacetato de etilo (1.0 eq) en THF a -78°C. Después de 20 minutos, se añadió una solución de 2-amino-6-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il ] benzonitrilo (1.1 eq) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante dos horas y luego se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de NH4CI . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (5 veces) y los extractos orgánicos se recogieron, se secaron (Na2S04), y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC. LC/MS m/z 391. (MH+) , Rf 2.35 minutos.
Ejemplo 48 { 5- [3- (Dimetilamino) pirrolidin-l-il ] -3H-imidazo [4,5- J ]piridin-2-il lacetato de etilo 6-Cloro-3-nitro-2-aminopiridina (1.0 eq) y 3- ( dimetilamino) pirrolidina (1.1 eq) se disolvieron en C¾CN y se añadió diisopropiletilamina (2.0 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con éter y agua y se secó al vacio (LC/MS m/z 252.2 (MH+) , Rf 1.09 minutos). El producto aislado (1.0 eq) y 10% Pd/C (0.1 eq) se suspendió en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y posteriormente se llenó con H2. La mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se añadió después clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 eq) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La solución se filtró después a través de Celite y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CH2C12, se concentró y se añadió NH4OH concentrado hasta que se alcanzara un pH de 11. El NH4C1 formado de esta manera fue filtrado. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO<j) . La evaporación del solvente y la trituración del residuo con éter dieron un polvo verde claro. LC/MS m/z 318.1 (MH+), F I.11 minutos. 4-Amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il } quinolin-2 (1H) -ona Se añadió LiHMDS (3.5 eq) a { 5- [3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -3H-imidazo [4, 5-£>] piridin-2-il} acetato de etilo (1.0 eq) en THF a -40°C. Después de 10 minutos se añadió una solución de 2-aminobencencarbonitrilo (1.1 eq) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante una hora y luego se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso, saturado). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (5 veces) . El producto estalla fuera de la solución orgánica durante las extracciones. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio un sólido café que se trituró repetidamente con MeOH y acetona para obtener un polvo verdusco amarillo. LC/MS m/z 390.2 (MH+), Rf 1.48 minutos.
Ejemplo 49 2- (4-Etilpiperazinil) -6-nitrobencencarbonitrilo 2 , 6-Dinitrobencencarbonitrilo (1.0 eq) y etilpiperazina (3.6 eq) se disolvieron en DMF. La solución resultante se calentó a 90°C durante dos horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en H20. Se formó un precipitado que se filtró para producir el producto deseado como un sólido café. LC/MS m/z 260.1 (MH+) , Rf 1.69 minutos. 6-Amino-2- (4-etilpiperazinil ) bencencarbonitrilo Se disolvió 2- ( -etilpiperazinil ) -6-nitrobencencarbonitrilo (1.0 eq) en EtOH y EtOAc. El matraz se purgó con N2 y se añadió 10% Pd/C (0.1 eq) . El matraz se evacuó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc. El solvente se removió al vacio para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LC/MS m/z 321.2 (MH+), Rf 1.42 minutos. 4-Amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- (4-etilpiperazin-l-il) uinolin-2 (1H) -ona t-BuLi (3.1 eq) se añadió a 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1.0 eq) y 6-amino-2- (4-etilpiperazinil ) bencencarbonitrilo (1.0 eq) en THF a 0°C. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso y saturado) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar un sólido café. El material crudo se trituró con CH2C12 y MeOH para proporcionar un sólido color canela. LC/MS m/z 389.1 (MH+) , Rf 1.80 minutos.
Ejemplos 50-154 Los 2-aminobenzonitrilos o materiales de partida de anhídrido isatoico usados para sintetizar los ejemplos 50-154 son fácilmente reconocibles por un · experto en la técnica. Estuvieron ya sea disponibles comercialmente o fueron sintetizados siguiendo los ejemplos mostrados arriba (por ejemplo, ejemplos 1, 2 y 49) . El anhídrido 6-cloro-l-(fenilmetil) -2H-3, l-benzoxacina-2, (1H) -diona se sintetizó siguiendo los métodos de síntesis generales para anhídrido isatoico descritos en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565. Los acetatos de bencimidazol se formaron al hacer reaccionar arildiaminas con clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo como se mostró en el ejemplo 1. Las diaminas necesarias usadas en la síntesis también son fácilmente reconocibles por un experto en la técnica y se pueden sintetizar siguiendo los métodos 1-9. Los anhídridos isatoicos se copularon con los acetatos de bencimidazol usando los métodos C y D. Los 2-aminobenzonitrilos fueron copulados con los acetatos de bencimidazol usando el método B, el método de copulación del ejemplo 49 o el procedimiento general descrito abajo.
Método E Se añadió LiHMDS (3-4 eq) al acetato de bencimidazol (1.0 eq) en THF (a una temperatura constante que variaba de -78°C a 0°C) . Después de 20 minutos se añadió una solución del 2-aminobenzonitrilo (1.1 eq) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante 1-3 horas y después se calentó a aproximadamente 40°C-65°C (una hora a 12 horas) . La mezcla se enfrió a 0°C y se extinguió con NH4C1 (acuoso, saturado) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 o EtOAc, y los extractos orgánicos se colectaron, se secaron (Na23Ü4) y se filtraron. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación de residuo mediante cromatografía con gel de sílice o HPLC dieron los productos de 4-aminoquinolinona .
Ej emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 50 4-amino-3-{5- [ (3S) -3- 389.4 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] - lH-bencimidazol-2-il }quinolin- 2 (lH)-ona 51 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 420 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-cloroquinolin-2- (1H) - 5 ona 52 4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 420 3-ilamiho] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-cloroquinolin-2 (lH)-ona 53 3- (lH-bencimiazol-2-il) -4- 374.2 [ (3R)-3- (dimetilamino) pirrolidin-l- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 54 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 408.1 cloro-4- [ (3R) -3- 10 (dimetilamino) pirrolidin-l- il] quinolin-2 (1H) -ona 55 4-amino-3- [5- ( 4-etilpiperazin- 403.2 1-il) -lH-bencimidazol-2il] -1- metilquinolin-2 (1H) -ona 56 4-amino-3- ( 6-piperazin-l-il-lH- 361.2 bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 57 4-amino-3- [6- (piridin-4- 368.2 ilmetil) -lH-bencimidazol-2- 15 il] quinolin-2 (1H) -ona 58 4-amino-3-{5- [ (3R, 5S) -3, 5- 389.4 dimetilpiperazin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il}quinolin- 2 (lH)-ona 59 4-amino-3- [5- ( -metilpiperazin- 375.2 1-il ) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 60 4-amino-3- ( 6-metil-5-morfolin- 376 4-il-lH-bencimidazol-2- 20 il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 61 4-amino-3 { 5- [ ( 1-metilpiperidin- 390.1 3-il ) oxi ] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 ( 1H) -ona 62 4-amino-3-{5- [ (2R, 6S)-2, 6- 408.2 dimetilmorfolin-4-il] -6-fluoro- lH-bencimidazol-2-il }quinolin- 2 (lH)-ona 63 4-amino-3-{5- [ (1- 376.2 metilpirrolidin-3-il) oxi] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin- 25 2 (lH)-ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 64 4-amino-3-{5-(4-metil-l, 4- 389.2 diazepan-l-il) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 (1H) -ona 65 4-amino-3-{5- [ (3R) -3- 389.2 (dimetilamino)pirrolidin-l-il] - lH-bencimidazol-2-il Jquinolin- 2 (lH)-ona 66 4-amino-6-cloro-3-{5-[ (3R) -3- 423 ( dimetilamino) pirrolidin-l-il] - lH-bencimidazol-2-il }quinolin- 2(lH)-ona 67 {4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 447.2 dihidroquinolin-3-il ) -1H- bencimidazol-6-il] piperazin-1- il}acetato de etilo 68 4-amino-3-{6-[metil (1- 403.1 metilpiperidin-4-il) amino] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (IH)-ona 69 3- [6- ( 4-acetilpiperazin-l-il) - 403.3 lH-bencimidazol-2-il] -4- aminoquinolin-2 (1H) -ona 70 4-amino-3- [6- (1, 4' -bipiperidin- 443.3 1' -il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 71 ácido 2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 321.2 dihidroquinolin-3-il ) -1H- bencimidazol-6-carboxilico 72 4-amino-5- (metiloxi) -3- [ 6- (4- 405.3 metilpiperazin-l-il ) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 73 4-amino-3-{6- [4- (1- 403.3 metiletil) piperazin-1-il] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin- 2 ( 1H) -ona 74 ácido {4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 419.2 dihidroquinolin-3-il ) -1H- bencimidazol-6-il] piperazin-1- il}acético 75 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 386.1 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 76 4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 386.1 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) uinolin-2 (1H) -ona 77 4-amino-3- [5- ( 4-etilpiperazin- 389.1 1-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2- (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 78 4-amino-3- (5-{ (2S,5S)-2- 433.3 [ ( dimetilamino )metil] -5- metilmorfolin-4-il } -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2- (1H) -ona 79 4-amino-6-cloro-3- [5- ( - 409.2 metilpiperazin-l-il ) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 80 4-amino-6-cloro-3-{5-[ (3S) -3- 423.1 ( dimetilamino) irrolidin-l-il] - lH-bencimidazol-2-il Jquinolin- 2 (lH)-ona 81 4-amino-5, 6-dicloro-3- { 5- [ (3S) - 457.2 3- (dimetilamino) pirrolidin-l- il] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 ( 1H) -ona 82 4-amino-5, 6-dicloro-3- [5- ( - 443.2 metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 83 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 384.2 il) -6- [ (piridin-2- ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 84 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 390.1 il)-6-[ (2R, 6S)-2, 6- dimetilmorfolin-4-il] quinolin- 2 (lH)-ona 85 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 362.2 il ) -6-morfolin-4-ilquinolin- 2 (lH)-ona 86 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 390.2 il ) -5- [ ( l-metilpiperidin-3- il)oxi] quinolin-2 (1H) -ona 87 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 384.1 il) -5- [ (piridin-2- ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 88 4-amino-3- ( 5-morfolin-4-il-lH- 469.2 bencimidazol-2-il) -5-[ (piridin- 4-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) - ona 89 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 307.1 il) -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) - ona 90 4-amino-3- (5-metil-lH- 321.1 bencimidazol-2-il) -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 91 4-amino-3-{5-[ (2R, 6S)-2, 6- 420.2 dimetilmorfolin-4-il] -1H- bencimidazol-2-il } -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 92 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2- 362.2 il) -5-morfolin-4-ilquinolin- 2 (lH)-ona 93 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 390.2 ü)-5-[ (2R, 6S)-2, 6- dimetilmorfolin-4-il] quinolin- 2 (1H) -ona 94 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 375.1 il ) -5- (4-metilpiperazin-l- il ) quinolin-2 (1H) -ona 95 4-amino-5, 6-dicloro-3- (5- 430 morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2 -il) quinolin-2 (1H) -ona 96 3-{5-[ (2-morfolin-4- 391.3 iletil) oxi] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 ( 1H) -ona 97 4-amino-3-{5- [ (3-pirrolidin-l- 404 ilpropil ) oxi] -lH-bencimidazol- 2-il}quinolin-2- (1H) -ona 98 4-amino-3-{5- [ (3-morfolin-4- 420.4 ilpropil ) oxi] -lH-bencimidazol- 2-il}quinolin-2 (1H) -ona 99 4-amino-6-fluoro-3- (5-morfolin- 380 4-il-lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 100 4-amino-3-{5- [3- 407 (dimetilamino) pirrolidin- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 101 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 295 il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 102 4-amino-3- ( 6-fluoro-5-morfolin- 380 4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 103 4-amino-3-{5- [ (tetrahidrofuran- 377 2-ilmetil) oxi] -lH-bencimidazol- 2-il}quinolin-2 (1H) -ona 104 4-amino-6-fluoro-3- ( 6-fluoro-5- 398 morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 105 4-amino-3- [6-fluoro-5- (4- 393 metilpiperazin-l-il ) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 106 4-amino-3- (5-{ [2- 351 (metiloxi) etil ] oxi } -1H- bencimidazol-2il) quinolin- 2 (lH)-ona 107 4-amino-3- [ , 6-difluoro-5- (4- 411 metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 108 4-amino-3- { 5- [3- 407.1 ( dimetilamino) pirrolidin-l-il] - lH-bencimidazol-2-il }-5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 109 4-amino-5-fluoro-3- [5- ( 4- 393.1 metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 110 4-amino-5-cloro-3- [5- ( 4- 409.1 metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 111 4-amino-3-{5- [3- 407.1 ( dimetilamino) pirrolidin-l-il] - 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 ( 1H) -ona 112 4-amino-5-cloro-3- { 5- [3- 423.1 ( dimetilamino) pirrolidin-2- (1H) -ona 113 4-amino-6-cloro-3- {5- [3- 441 (dimetilamino)pirrolidin-l-il] - 6-fluoro-lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 ( 1H) -ona 114 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2, 6- 391.2 dimetilmorfolin-4-il] -3- (3H- imidazol [4, 5-b]piridin-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 115 4-amino-3- ( 6-tiomorfolin-4-il- 378.4 lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (lH)-ona 116 4-amino-3- [5- ( 4- 443.1 ciclohexilpiperazin-l-il ) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 117 4-amino-3- { 6- [3- 417.1 (dietilamino)pirrolidin-l-il] - lH-bencimidazol-2-il }quinolin- 2 (IH)-ona emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 118 4-amino-3- [6- ( 4-piridin-2- 438.3 ilpiperazin-l-il ) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 119 4-amino-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 376.3 1-il) -3H-imidazo [ , 5-b] piridin- 2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona 120 4-amino-6-cloro-3- [5- ( 4- 410.2 metilpiperazin-l-il) -1H- imidazo [4, 5-b] piridin-2- il ] quinolin-2 ( 1H ) -ona 121 2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 431.3 dihidroquinolin-3-il) -N-metil- N- (l-metilpiperidin-4-il) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 122 4-amino-3- (5-{ [4- (1- 431.3 metiletil) piperazin-1- il ] carbonil } -lH-bencimidazo1-2- il ) quinolin-2 ( 1H ) -ona 123 4-amino-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 420.2 1-il) -lH-bencimidazol-2-il ] -6- nitroquinolin-2 ( 1H ) -ona 124 4-amino-3- [5- (1,4' -bipiperidin- 471.1 1' -ilcarbonil) -lH-bencimidazol- 2il] quinolin-2 ( 1H) -ona 125 4-amino-3-{5- [ (4- 403.3 metilpiperazin-l-il) carbonil] - lH-bencimidazol-2-il Jquinolin- 2 (1H) -ona 126 4-amino-3- [5- (1- 394.5 oxidotiomorfolin-4-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 127 3-{5-[ { 4-acetilpiperazin-l- 431.3 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il }-4-aminoquinolin-2 (1H) -ona 128 4-amino-3- [5-{ [ (3R) -3- 417.4 ( dimetilamino ) pirrolidin-1- il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 129 4-amino-3- (5-{ [ (3S) -3- 417.4 ( dimetilamino) pirrolidin-1- il] carbonil } -lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H ) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 130 4-amino-3- (5-{ [4- 431.4 (dimetilamino) piperidin-1- il] carbonil} -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 131 metil 2- (4-amino-5-fluoro-2- 353.2 oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-il) - lH-bencimidazol-6-carboxilato 132 4-amino-3- [5- (1, 3' - 415.5 bipirrolidin-1' -il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 133 4-amino-3- [5- (piridin-3-iloxi) - 370.2 lH-bencimidazol-2-il ] quinolin- 2(lH)-ona 134 4-amino-5 , 6-bis (metiloxi ) -3- [5- 435.5 ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona 135 2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 405.3 dihidroquinolin-3-il ) -N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH- bencimidazol-5 -carboxamida 136 2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 417.2 dihidroquinolin-3-il ) -N-metil- N- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 137 4-amino-3- { 5- [ (5-metil-2 , 5- 415.2 diazabiciclo [2.2. l]hept-2- il) carbonil] -lH-bencimidazol-2 - il }quinolin-2- (1H) -ona 138 4-amino-3-{5- [ (4- 471.6 ciclohexilpiperazin-1- il ) carbonil] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 ( 1H) -ona 139 4-amino-3-{5- [ (2-piperidin-l- 403.2 iletil ) amino] -lH-bencimidazol- 1-il } quinolin-2 ( 1H ) -ona 140 4-{ [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 447.3 dihidroquinolin-3-il) -1H- bencimidazol-5- il] amino }piperidin-l- carboxilato de etilo Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 141 4-amino-3- [5- ( { (5R)-5- 405.2 [ (metiloxi ) metil ] pirrolidin-3- il}amino) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 142 4-amino-3-{5- [ (piridin-2- 383.3 ilmetil ) amino ] -lH-bencimidazol- 2il}quinolin-2 (1H) -ona 143 4-amino-3- [5- (piperidin-3- 375.2 ilamino) -lH-bencimidazol-2- il ] q-jinolin-2 ( 1H ) -ona 144 4-amino-5-fluoro-3-{ 5- 401.3 [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1H- bencimidazol-2-il } quinolin- 2 (1H) -ona 145 4- { [2- (4-amino-5-fluoro-2-???- 465.5 1 , 2-dihidroquinolin-3-il ) -1H- bencimidazol-5- il] amino }piperidin-l- carboxilato de etilo 146 4-amino-5-fluoro-3- [5- 393.3 (piperidin-3-ilamino) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 147 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2- 357.1 il ) -5-bromoquinolin-2 ( 1H) -ona 148 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2- 357.1 il) -7-bromoquinolin-2 (1H) -ona 149 4-amino-3- (5-bromo-lH- 357.1 bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona 150 N,N-dimetil-2- (2-oxo-l, 2- 333.1 dihidroquinolin-3-il) -1H- bencimidazol-5-carboxamida 151 4-amino-3- (5-tien-2-il-lH- 359.2 bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 152 2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 384.1 dihidroquinolin-3-il ) -N, N- dimetil-lH-bencimidazol-5- sulfonamida 153 4-amino-6-yodo-3- [5- (4- 501.1 metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 154 4-amino-3- (5-{2- 419.2 [ (dimetilamino)metil] -morfolin- 4-il } -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona Ejemplos 155-270 Los ejemplos 155 a 270 mostrados en la siguiente tabla fueron sintetizados usando los métodos descritos arriba, tales como los métodos 1-15 y aquellos descritos en los esquemas de reacción y otros ejemplos, o modificados según fuera aparente para una persona de capacidad razonable en la técnica usando materiales disponibles comercialmente.
Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 155 4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 547 3-ilamino] -3- ( IH-bencimidazol- 2-il ) -7-cloro-7-yodoquinolin- 2 (lH)-ona 156 3-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 431 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-nitroquinolin-2 ( 1H) -ona 157 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 401 3-ilamino] -3- ( 1H) -bencimidazol- 2-il) -6-metilquinolin-2 ( 1H) -ona 158 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]ocr- 422 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6, 7-difluoroquinolin- 2 (lH)-ona 159 4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 421 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -7-cloroquinolin-2 ( 1H) -ona 160 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 465 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il ) -6-bromoquinolin-2 ( 1H) -ona 161 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 411 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carbonitrilo 162 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 404 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 163 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 447 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6, 7- bis (metiloxi) quino1in-2 ( 1H ) -ona 164 4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 455 3-ilamino] -3 (1H) -bencimidazol- 2-il) -6, 7-dicloroquinolin- 2 (lH)-ona 165 l-[4-[ (3S)-1- 531 azabiciclo [2.2.2]oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-7-il ] piperidin- 4-carboxamida 166 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 478 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-fluoro-7- [ (3- hidroxipropil ) amino] quinolin- 2(lH)-ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 167 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct- 448 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -7- (dimetilamino) -6- fluoroquinolin-2 ( 1H) -ona 168 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 404 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) - ona 169 4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 508 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6- (4-nitrofenil) quinolin- 2 (1H) -ona 170 4-[ ( 3S ) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 491 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -7-{ [2- ( dimetilamino) etil] amino } -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 171 4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 471 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-fluoro-7- ( lH-imidazol- 1-il) quinolin-2 ( 1H) -ona 172 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 493 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) - ona 173 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 490 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-fluoro-7-morfolin-4- ilquinolin-2 (1H) -ona 174 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 423 3-ilamino] -6, -difluoro-3- (3H- imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 175 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 508 3-ilamino] -3 (1H) -bencimidazol- 2-il) -6- (3-nitrofenil) quinolin- 2 (1H) -ona 176 l-[4-[ (3S)-1- 531 azabiciclo [2.2.2]oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-7-il] piperidin- 3-carboxamida 177 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 401 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il ) -5-metilquinolin-2 ( 1H) -ona E emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 178 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1- 506 azabiciclo [2.2.2]oct-3- ilamino] -3- (3H-imidazo [4, 5- b]piridin-2-il)quinolin-2 (1H)- ona 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 421 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-5-cloroquinolin-2 (lH)-ona 180 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 491 3-ilamino] -6-fluoro-3- (3H- imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) -7- morfolin-4-ilquinolin-2 ( 1H) -ona 181 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 460 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -7- (ciclopropilamino) -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 182 N-{3-[4-[ (3R)-1- 521 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( 3H-imidazo [4,5- b]piridin-2-il)-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6- il ] fenil } acetamida 183 4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 503 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6-fluoro-7-(4- metilpiperazin-l-il) quinolin- 2 (lH)-ona 184 4-[ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 472 3-ilamino] -6-fluoro-7- (1H- imidazol-1-il) -3- ( 3H- imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 185 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 525 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-fluoro-7- [ ( 2-piridin-2- iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 186 4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 488 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il ) -6-fluoro-7-piperidin-l- ilquinolin-2 (1H) -ona ' 187 6-cloro-3- (3H-imidazo [4,5- 298 b] piridin-2-il ) quinolin-2 ( 1H) - ona emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 188 l-[4-[ (3S)-1- 560 azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2- il) -6-fluoro-2-oxo-l , 2- dihidroquinolin-7-il]piperidin- 4-carboxilato de etilo 189 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct- 519 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6- (l-benzotien-2- il ) quinolin-2 ( 1H ) -ona 190 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 474 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6-fluoro-7-pirrolidin-l- ilquinolin-2 (1H) -ona 191 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 532 3-ilamino] -3- (3H-imidazo [4 , 5- b] piridin-2-il } -6- [2- (trifluorometil) fenil] quinolin- 2 (lH)-ona 192 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 494 3-ilamino] -3- ( 3H-imidazo [4,5- b] piridin-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) - ona 193 l-[4-[ (3S)-1- 560 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2- il) -6-fluoro-2-oxo-l,2- dihidroquinolin-7-il ] piperidin- 3-carboxilato de etilo 94 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 491 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il ) -6- ( 4-etilfenil ) quinolin- 2 (lH)-ona 95 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 476 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6-fluoro-7-[ (2- metilpropil) amino] quinolin- 2 (lH)-ona 96 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 401 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -5-metilquinolin-2 ( 1H) -ona E emplo Nombre LC/ S m/z (MH+) 197 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 532 3-ilamino] -6-(2, 4- diclorofenil ) -3- (3H- imidazo [ , 5-b] piridin-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 198 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 531 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6- [3- ( trifluorometil) fenil] quinolin- 2 (lH)-ona 199 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- 305 (dimetilamino) quinolin-2 (1H) - ona 200 4-hidroxi-3- (lH-imidazo [4,5- 329 f ] quinolin-2-il) quinolin-2 (1H) - ona 201 4-hidroxi-3- ( lH-imidazo [4,5- 279 f ]piridin-2-il)quinolin-2 (1H) - ona 202 ácido 4- [4-[ (3R) -1- 525 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il ) -5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il ] benzoico 203 4-[4-[ (3R)-1- 524 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzamida 204 N-{3-[4- [ (3R) -1- 538 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6- il] fenil }acetamida 205 ácido 3- [4- [ (3R) -1- 525 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il ) -5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 206 ácido 4- [4- [ (3R) -1- 525 azabiciclo [2.2.2]oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -7-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico Ej emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 215 ácido 3- [4- [ (3R) -1- 573 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -7- (lH-imidazol-2-il) -2-oxo- 1, 2-dihidroquinolin-6- il ] benzoico 216 ácido 4-[4-[ (3R)-1- 590 azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il) -2-oxo-7-piperidin-l-il-l , 2- dihidroquinolin-6-il] benzoico 217 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 571 3-ilamino] -3- ( IH-bencimidazol- 2-il) -7- (metiloxi) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin- 2 (1H) -ona 218 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 401 3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol- 2-il) -8-metilquinolin-2 (1H) -ona 219 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 422 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6, 7-difluoroquinolin- 2 (1H) -ona 220 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- 374 metil-4- (piperidin-3- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 221 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 493 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) - ona 222 4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ]oct- 493 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il) -6. [3- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) - ona 223 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 396 difluoro-4- (piperidin-4- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 224 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7- 382 difluoro-4- (pirrolidin-3- ilamino) quinolin-2 (1H) -ona emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 225 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 439 cloro-4- [ (3-morfolin-4- ilpropil ) amino] quinolin-2 ( 1H) - ona 226 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480 bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin- 2 (lH)-ona 227 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 494 bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-2-ilamino) quinolin- 2 (lH)-ona 228 4 - [ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 506 3-ilamino] -6-cloro-3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il)quinolin-2 (1H) -ona 229 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480 bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-3-ilamino ) quinolin- 2 (lH)-ona 230 6-cloro-4-{ [2- 468 (dimetilamino) etil] amino}-3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il ) quinolin-2 ( 1H ) -ona 231 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 506 3-ilamino] -6-cloro-3- ( 5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il ) quinolin-2 ( 1H ) -ona 32 6-cloro-3- ( 5 -morfolin-4-il-lH- 494 bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-3- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 33 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 494 bencimidazol-2-il ) -4- [ (piperidin-4- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 34 4-{ [ (lR,2R)-2- 494 aminociclohexil] amino} -6-cloro- 3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 235 4- [ ( -aminociclohexil ) amino] -6- 494 cloro-3- (morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona 236 4-{ [ (2S) -2-amino-3- 482 metilbutil] amino } -6-cloro-3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona. 237 4-({ [4- 516 (aminometil) fenil]metil} amino) - 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 238 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480 bencimidazol-2-il) -4- [ (pirrolidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 239 4-{ [ (1R)-1- 468 (aminometil) propil] amino} -6- cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 240 4-{ [ (1S) -2-amino-l- 530 (fenilmetil ) etil ] amino } -6- cloro-3- (5-il) quinolin-2 (1H) - ona 241 6-cloro-4-{ [3- (4- 537 metilpiperazin-1- il ) propil] amino } -3- ( 5-morfolin- 4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 ( 1H) -ona 242 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH- 570 bencimidazol-2-il) - { [1- ( fenilmetil) piperidin- - il ] amino } quinolin-2 ( 1H ) -ona 243 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH- 524 bencimidazol-2-il) -4- [ (3- morfolin-4- ilpropil ) amino ] quinolin-2 ( 1K ) - ona 244 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH- 508 bencimidazol-2-il) -4- [ (2- piperidin-1- iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H ) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 245 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 488 bencimidazo-2-il ) 4- [ (piridin-3- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona 246 6-cloro-4-{ [3- ( lH-imidazol-1- 505 il)propil]amino}-3- ( 5-morfolin- 4-il-lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 247 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 488 bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin- 4-ilmetil ) amino] quinolin-2 ( 1H) - ona 248 6-cloro-4-{ [2- 454 (metilamino) etil] amino } -3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 249 6-cloro-4-{ [ (2-metil-l- 624 piperidin-4-il-lH-bencimidazol- 5-il) metil] amino} -3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 (1H) -ona 250 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 494 bencimidazol-2-il) -4- [ (2- pirrolidin-1- iletil) amino ] quinolin-2 ( 1H) -ona 251 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH- 466 bencimidazol-2-il ) -4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin- 2 (lH)-ona 252 4-{ [ (IR, 2R) -2- 507 aminociclohexil] amino} -6-cloro- 3- [5- ( -metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazol-2-il ] quinolin- 2 (1H) -ona 253 4- [ ( 4-aminociclohexil) amino] -6- 507 cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l- il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 ( 1H) -ona 254 4-({ [4- 529 (aminometil) fenil] metil } amino ) - 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin- l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona E emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 255 6-cloro-4-{ [2- (2- . 467 metilamino) etil] amino}-3- [5- (4- metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 256 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 550 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- { [3- (4-metilpiperazin-l- il)propil] amino}quinolin-2 (1H) - ona 257 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 583 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- { [1- (fenilmetil) piperidin-4- 11] amino }quinolin-2 ( 1H) -ona 258 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 507 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [ ( 2-pirrolidin-l- iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona 259 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 479 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- ¡pirrolidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 260 6-cloro-3- [5- ( -metilpiperazin- 493 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 261 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 508 bencimidazol-2-il) -4- [ (2- piperidin-2- iletil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 262 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 506 3-ilamino] -7-cloro-3- ( 5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona 263 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH- 480 bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-3-ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 264 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 507 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [ (piperidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) - ona emplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 265 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 493 l-il)-lH-bencimidazol-2-il] -4- { [ (2S) -pirrolidin-2- ilmetil] amino}quinolin-2 (1H) - ona 266 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin- 493 l-il)-lH-bencimidazol-2-il] -4- { [ (2R) -pirrolidin-2- ilmetil] amino}quinolin-2 (1H) - ona 267 6-cloro-4- ( { [ (2S) -1- 521 etilpirrolidin-2- iljmetil }amino) -3- [5- ( 4- metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (IH)-ona 268 6-cloro-4-({ [ (2R)-1- 521 etilpirrolidin-2- il]metil}amino) -3- [5-(4- metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (lH)-ona 269 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct- 493 3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol- 2-il)-6-[4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H¡ - ona 270 6- (3-aminofenil) -4- [ (3S) -1- 478 azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2- il ) quinolin-2 ( 1H) -ona Procedimientos de ensayo Ensayos de cinasa in vitro para receptores de tirosina cinasas La actividad cinasa de varias proteínas tirosina cinasa puede medirse al proporcionar ATP y un sustrato que contenga péptido o proteína tirosina adecuado, y ensayando la transferencia de la porción de fosfato al residuo de tirosina. Proteínas recombinantes que correspondían a los dominios citoplásmicos de los receptores flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) y bFGF fueron expresadas en células de insecto Sf9 usando un sistema de expresión de Baculovirus (In Vitrogen) y se purificaron mediante interacción con anticuerpo Glu (para construcciones marcadas con epítope Glu) o mediante cromatografía de iones metálicos (para construcciones marcadas con Hise) . Para cada ensayo, los compuestos de prueba fueron diluidos en serie en DMSO y luego se mezclaron con un regulador de pH de reacción de cinasa adecuado más ATP. La proteína cinasa y un sustrato de péptido biotinilado adecuado fueron añadidos para dar un volumen final de 100 µL/ las reacciones se incubaron durante 1-2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron por la adición de 500 µL de EDTA 45 mM, 50 mM de Hepes, pH 7.5. La mezcla de reacción detenida (75 µL) fue transferida a una placa de microtitulación recubierta con estreptavidina (Boehringer Mannheim) y se incubó durante una hora. El producto péptido fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia resuelto en tiempo DELFIA (Wallac) , usando un anticuerpo PT66 anti-fosfotirosina marcado con Eu con la modificación de que el regulador de pH de ensayo DELFIA fue complementado con MgCl2 1 mM para la dilución del anticuerpo. La fluorescencia resuelta en tiempo se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. La concentración de cada compuesto para 50% de inhibición (IC50) fue calculada mediante regresión no lineal usando software de análisis de datos de ajuste XL. Flt-1, KDR y bFGFR cinasas fueron ensayadas en 50 mM de Hepes pH 7.0, 2 mM de MgCl2, 10 mM de MnCl2, 1 mM de NaF, 1 mM de DTT, 1 mg/ml de BSA, 2 µ? de ATP y 0.42 µ? de biotina-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2. Flt-1, KDR y bFGFR cinasas fueron añadidas a 0.1 g/mL, 0.05 g/mL o 0.1 g/mL respectivamente . Cada uno de los siguientes compuestos fue sintetizado y ensayado usando los procedimientos descritos arriba: 3- {5- [2- (etilanilino) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il }-4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-aminofenoxi) -lH-bencimidazol-2-il ] -4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 3- { 6- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] -1H-bencimidazol-2-il }-4-hidroxi-2 ( 1H) -quinolinona; 4-hidroxi-3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (3-amino-l-pirrolidinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; N,N-dimetil-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-3-quinolinil ) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; 3-{5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il } -2 ( 1H) -quinolinona; 3-{5- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil ] -1H-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2-oxo-l, 2-dihidro-4-quinolincarbonitrilo; 4-amino-3-{5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -1H-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [6- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il ] -2 ( 1H) -quinolinona; ¦ 4-amino-3- [6- (3-amino-l-pirrolidinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolinil ) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 2- ( 4-amino-2-oxo-l , 2-dihidro-3-quinolinil ) -N, N-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- { 5- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil] -1H-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 2- (4-amino-2-oxo-l,2-dihidro-3-quinolinil) -1H-bencimidazol-6-carboximidamida 4-amino-3- [5- ( 4-morfolinilcarbonil ) -1H-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (1H-1, 2, -triazol-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (dimetilamino) -lH-bencimidazol-2-il ] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (1- (piperidinil ) -lH-bencimidazol-2-il ] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (2-tienil) -lH-bencimidazol-2-il ] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- { 5- [3- ( 1-pirrolidinil ) propoxi ] -1H-bencimidazol-2-il } -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- { 5- [3- ( 4-morfolinil ) ropoxi] -1H-bencimidazol-2-il } -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (3, 5-dimetil-l-piperazinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (2, 6-dimetil-4-morfolinil ) -1H-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (4-metil-l-piperazinil) -1H-bencimidazol-2-il ] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- [hidroxi (óxido) amino] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ¡ -6- (4-metil-l-piperazinil) -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- [ (l-metil-3-piperidinil) oxi] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6-cloro-3- [5- (4-morfolinil ) -1H-bencimidazol-2-il ] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-6-cloro-3- { 5- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-il }-2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6- [hidroxi (óxido) amino] -3- { 5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -lH-bencimidazol-2-il } -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-5- [2- ( -morfolinil ) etoxi ] -3- { 5- [2- (4-morfolinil) etoxi ] -lH-bencimidazol-2-il } -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- (2-piridinilmetoxi ) -2 (1H) quinolina; 4-amino-6-fluoro-3- [5- ( 4-morfolinil ) -1H-bencimidazol-2-il ] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-amino-3-{ 5- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil-lH-bencimidazol-2-il }-6-fluoro-2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ ( tetrahidro-2-furanilmetil ) amino] -2 ( 1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (metilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- ( etilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) 4-{ [2- ( l-metil-2-pirrolidinil) etil] amino } -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (4-piperidinilmetil ) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (4-fluoroanilino) -2 (1H) quinolinona; 4- (1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino) -3- (1H-bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -4- ( lH-bencimidazol-6-ilamino) -2 ( 1H) -quinolinona; 4-anilino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (metoxiamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ ( lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- ( 4-morfolinilamino) -2 ( 1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4-hidrazino-2 (1H) -quinolinona; 4- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (1H-bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 4- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino) -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-metoxietil) amino] -3- [6- (4-morfolinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- [5- ( -morfolinil ) -1H-bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 4- (metoxiamino) -3- [5- ( 4-morfolinil ) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (3-piperidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [ (3-piperidinilmetil ) amino] -2 ( 1H) -quinolinona; 4-{ [2- (dimetilamino) etil ] amino } -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il ] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4-[ (tetrahidro-2-furanilmetil) amino] -2 ( 1H) -quinolinona; 4- { [2- (metilamino) etil] amino}-3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (3-pirrolidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-amino-4-metilpentil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-amino-3-metilbutil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il ] -2 ( 1H) -quinolinona; 3- (5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-il) -4- (3-piperidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-aminociclohexil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 4- [ (2-aminociclohexil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 ( 1H) -quinolinona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -4-hidroxibenzo [g] quinolin 2(lH)-ona; 4-amino-3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5-morfolin-4-il-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-il) quinolin-2 ( 1H) ona; 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il ] -3- (3H imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ 3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il ] -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ ( 3S ) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il ] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 1H-bencimidazol-2-il ) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3R) -3- ( dimetilamino) pirrolidin-l-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- [5- ( -etilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] -l-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-piperazin-l-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- [ 6- (piridin-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-2 il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- [5- ( -metilpiperazin- 1-il ) -1H-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-metil-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol 2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ ( l-metilpiperidin-3-il) oxi] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona ; 4-amino-3-{5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H¡ -ona; 4-amino-3- { 5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (3R) -3- (dimetilamino ) pirrolidin-1-il ] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3-{5- [ (3R)-3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin 2{lH)-ona; { 4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidrcquinolin-3-il) -1H-bencimidazol-6-il] piperazin-l-il } acetato de etilo; 4-amino-3- { 6- [metil ( l-metilpiperidin-4-il ) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 3- [6- (4-acetilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il ] -4-aminoquinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- [ 6- (1, 4' -bipiperidin-1 ' -il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; ácido 2- ( 4-amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3-il ) lH-bencimidazol-6-carboxílico; 4-amino-5- (metiloxi) -3- [6- ( -metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2- (1H) -ona; '4-amino-3- { 6- [4- (1-metiletil) piperazin-l-il ] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; ácido { 4- [2- ( 4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3 il ) - lH-bencimidazol-6-il ] iperazin-l-il } acético; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazinil-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5- { (2S, 5S) -2- [ (dimeti lamino ) metil ] -5-metilmorfolin-4-il }-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3-{5- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin 2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6-dicloro-3- { 5- [ (3S) -3- (dimetilamino ) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin 2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6-dicloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- [ (piridin-2-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-morfolin-4-ilquinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- [ ( 1-metilpiperidin-3-il) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- [ (piridin-2-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -5- [ (piridin-4-ilmetil) oxi ] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5- (metiloxi) quinolin) -2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5-metil-lH-bencimidazol-2-il ) -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] -1H-bencimidazol-2-il }-5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -5-morfolin-4-ilquinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ] -5- (4-metilpiperazin-l-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-5, 6-dicloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 3- { 5- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ ( 3-pirrolidin-l-ilpropil ) oxi ] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ 3 ( 3-morfolin-4-ilpropil ) oxi ] -1H-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) ona; 4-amino-6-fluoro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) uinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [3— (dimetilamino) irrolidin-l-il ] -1H-bencimidazol-2-il }-6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{5- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) oxi] -1H-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-fluoro-3- ( 6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [6-fluoro-5- ( -metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-{ [2- (metiloxi) etil] oxi }-1?- ¦ bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [4, 6-difluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [3- (diraetilamino) pirrolidin-l-il] -1H-bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin-2 (IH) -ona; 4-amino-5-fluoro-3- [ 5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 ( IH) -ona; 4-amino-5-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 ( IH) -ona; 4-amino-3-{ 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il ] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5-cloro-3- { 5— [ 3— (dimetilamino) pirrolidin-1 il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- { 5- [ 3- (dimetilamino) pirrolidin-1 il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il ] -3- (3H imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 6-tiomorfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [ 5- ( -ciclohexilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 6- [3- (dietilamino) pirrolidin-l-il ] -1H-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [ 6- ( 4-piridin-2-ilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [ 5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 2- ( -amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3-il ) -N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- ( 5- { [4- (1-metil) piperazin-l-il ] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] -6-nitroquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (1, 4' -bipiperidin-1' -ilcarbonil) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (1-oxidotiomorfolin-4-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 3- {5- [ (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil] -1H-bencimidazol-2-il } -4-aminoquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5- { [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] carbonil }-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5- { [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5- { [4- (dimetilamino) iperidin-1-il] carbonil }-lH-benciraidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -lH-bencimidazol-6-carboxilato de metilo; 4-amino-3- [5- (1, 3' -bipirrolidin-1' -il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-3- [5- (piridin-3-iloxi ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6-bis (metiloxi) -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -N- [2-(dimetilamino) etil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- { 5- [ ( 5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept- 2-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-{ 5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] -1H-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4- { [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -1H-bencimidazol-5-il] amino }piperidin-l-carboxilato de etilo; 4-amino-3- [5- ( { (5R) -5- [ (metiloxi ) metil ] pirrolidin- 3-il}amino) -lH-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- { 5- [ (piridin-2-ilmetii ) mino] -1H-bencimidazol-2-il } quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (piperidin-3-ilamino) -lH-bencimidazol- 2-il] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-amino-5-fluoro-3- { 5- [ (piridin-2-ilmetil ) amino] -lH-bencimidazol-2-il } quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- { [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -lH-bencimidazol-5-il ] amino }piperidin-l-carboxilato de etilo; 4-amino-5-fluoro-3- [5- (piperidin-3-ilamino) -1H-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-bromoquinolin-2(lH)-ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -7-bromoquinolin- 2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5-bromo-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona; N,N-dimetil-2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3-il ) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- (5-tien-2-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il ) -N,N-dimetil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 4-amino-6-yodo-3- [5- ( -metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( 5- { 2- [ (dimetilamino ) metil ] morfolin-4-il } -lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7-cloro-6-yodoquinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-?lamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-nitroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino ] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoroquinolin-2 ( 1H) -ona; 4-[ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-bromoquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-carbonitrilo; 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6, 7-bis (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H-bencimidazol-2-il) -6, 7-dicloroquinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il ] piperidina-4-carboxamida 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino ] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (3-hidroxipropil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7- (dimetilamino) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- ( 1H-bencimidazol-2-il ) -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6- ( 4-nitrofenil ) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-6-fluoroquinolin-2 (lH)-ona; 4- [ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- ( lH-imidazol-l-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6- [4-metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6,7-difluoro-3- ( 3H-imidazo [ , 5-b] piridin-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-benciraidazol-2-il ) -6- ( 3-nitrofenil) quinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il ] piperidin-3-carboxamida 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -5-metilquinolin-2 (1H) -ona; 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -5-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6-fluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) -7-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -7- (ciclopropilamino) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( 3H-imidazo [ , 5-b] piridin-2-il ) -2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino ] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- ( 4-metilpiperazin-l-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6-fluoro-7- (lH-imidazol-l-il) -3- ( 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ ( 2-piridin-2-iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-piperidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) quinolin- 2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-ilpiperidin-4-carboxilato de etilo; 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino-3- (1H-bencimidazol-2-il) -6- ( l-benzotien-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7-pirrolidin-l-ilquinolin-2 ( 1H) -ona; 4-[ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -3- (3H) -imidazo [4, 5-b] iridin-2-il ) -6- [2- ( trifluorometil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il)-6-[2-(metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il ] piperidin-3-carboxilato de etilo; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6- ( 4-etilfenil ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-fluoro-7- [ (2-metilpropil ) mino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -5-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -6- (2, 4-diclorofenil) -3- ( 3K-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6- [3- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (dimetilamino) quinolin- 2 (1H) -ona; 4-hidroxi-3- (lH-imidazo [4, 5-f] quinolin-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-hidroxi-3- (IH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] 3- ( ltí-bencimidazol-2-il ) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-ß-il] benzoico; 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il ] benzamida; N-{ 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3-( lH-bencimidazol-2-il ) -5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] fenil } acetamida; ácido 3- [ 4- [ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino] 3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3-3 (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico; N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil }acetamida; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-benzamidazol-2-il ) -7-cloro-6- (2-metilfenil ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-[ (3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- (1H-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 4- (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il ] benzamida; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-i lamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-7- (dimetilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3- i lamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7- (dimetilamino) -6-yodoquinolin-2 ( 1H) -ona; ácido 3- [ 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- ( lH-imidazol-l-il ) -2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico; ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-7-piperidin-l-il-l , 2-dihidroquinolin-6-il ] benzoico; 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -7- (metiloxi) -6- [4- (metilsulfonil ) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -8-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoroquinolin-2- (1H) -ona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-metil-4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-[ ( 3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il ) -6- [3- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6, 7-difluoro-4- (piperidin- 4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6,7-difluoro-4-(pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 3- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-4- [ ( 3-morfolin-4-ilpropil) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4-(piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [ 2.2.2 ]oct-3-ilamino] -6-cloro- 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 [ (piperidin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -4 [ (piperidin-4-ilmetil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4-{[(lR,2R) -2-aminociclohexil ] amino }-6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (4-aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- (5-morfolin 4-il-lH-bencimidazol-2-il) uinolin-2 (1H) -ona; 4- { [ (2S) -2-amino-3-metilbutil ] amino } -6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- ( { [4- (aminometil) fenil]metil } amino) -6-cloro-3- (5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -4 [ (pirrolidin-2-ilmetil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [ (IR) -1- (aminometil)propil] amino } -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 4-{ [ (1S) -2-amino-l- ( fenilmetil ) etil] amino } -6-cloro 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] amino} 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 { [1- (fenilmetil)piperidin-4-il] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] quinolin-2- (1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 [ (2-piperidin-l-iletil } amino] quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -4 [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-4- { [ 3- ( lH-imidazol-l-il ) propil ] amino } -3- ( 5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- { [2- (metilamino) etil ] amino } -3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [ ( 2-metil-l-piperidin-4-il-lH-bencimidazol-5-il) metil ] amino } -3- (5-morfolin-4-i1-1H-bencimidazol-2-il) quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- ( 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il ) -4 [ (2-pirrolidin-l-iletil ) amino] quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4- { [ ( IR, 2R) -2-aminociclohexil] amino }-6-cloro-3-[5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ ( 4-aminociclohexil ) amino] -6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 4- ( { [4- (aminometil) fenil] metil } amino) -6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [2- (metilamino) etil] amino}-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il ] quinolin-2 (1H) -ona 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il ] -4- { [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propil] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] -4- { [1- ( fenilmetil) piperidin-4-il] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] -4- [ ( 2-pirrolidin-l-iletil ) amino ] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] -4- (pirrolidin-3-ilamino ) quinolin-2 ( 1H) -ona 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 ( 1H) -ona 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4 [ (2-piperidin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino] -7-cloro- 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [ 5- ( -metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] -4- [ (piperidin-2-ilmetil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol-2-il] -4-{ [ ( 2S ) -pirrolidin-2-ilmetil ] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-3- [5- ( -metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il ] -4- { [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil ] amino } quinolin-2 ( 1H) -ona; 6-cloro-4-({ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- . il ] metil } amino) -3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazoL 2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il ] metil } amino) -3- [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona y 6- (3-aminofenil) -4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-ilamino ] -3- ( lH-bencimidazol-2-il ) quinolin-2 ( 1H) -ona . .Cada uno de los compuestos anteriores desplegó un valor IC5o de menos de 10 µ? con respecto a VEGFR1, VEGFR2 y bFGF. Debe entenderse que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo . Ya que las estructuras químicas dentro de esta descripción sólo pueden representar una de las formas tautoméricas posibles, debe entenderse que la invención abarca formas tautoméricas de la estructura dibujada. Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades descritas en la presente para la ilustración, sino que abarca todas las formas de la misma que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero I en donde: Y se selecciona del grupo que consiste en grupos - OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona del grupo que consiste en grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ¦ H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aitiinoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S (=0) R23, grupos -S(=0)2R24/ grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no .sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - (C=0) O-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos C (=0) N (arilo) 2 grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -NH2/ -NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos -N(arilo)2/ grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos N(alquilo) (heterociclilo), grupos -N(arilo) (heterociclilo), grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona del grupo que consiste en grupos H, -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos - (alquilo) 2 , grupos -N (arilo) 2l grupos - ( alquilo) ( arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2r grupos N(alquilo) (heterociclilo), grupos -N(arilo) (heterociclilo), grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos arilo sustituidos o no sustituidos ; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2 / grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C(=0)- (alquilo) (heterociclilo); R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo ) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos -N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -N(arilo) (heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) ( alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos ; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 21 grupos C (=0) N (arilo) 2 / grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2/ grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos -C (=0) -N (alquilo) (heterociclilo) ; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo ) z, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos NH (heterociclilo, grupos -N(heterociclil) (alquilo) , grupos - (heterociclil ) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NH0H, grupos - (alquilo) OH, grupos - (arilo) OH, grupos -N (alquilo) 0-alquilo, grupos N (arilo) O-alquilo, grupos -N (alquilo) O-arilo, o -N(arilo)0-arilo y R22 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste en grupos -OR10, grupos -NR12R13 y grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es un grupo -NR14.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo alquilo .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo - OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo .
8. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero I en donde : Y se selecciona del grupo que consiste en grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona del grupo que consiste en grupos O, S o NR1 ; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, y grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S (=0) 2R2A , grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 se selecciona del grupo que consiste en -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo y grupos -C (=0) arilo; R10 se seleciona de grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 grupos -C (=0) N (arilo) 2 grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH ( alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos -N(arilo)2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos - C (=0) N (heterociclilo) 2 grupos C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo), y grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona del grupo que consiste en grupos H, -NH2, -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclilo ) 2, grupos N(alquilo) (heterociclilo), grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -CÍ=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2 grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C(=0)-0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo ) , grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R14 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos. heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos —C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o o sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (heterociclilo ) 2/ grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos; grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo) 2, grupos -Ñ(alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) ( alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NHOH, grupos -N ( alquilo ) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos - (alquilo) 0-alquilo, grupos -N (arilo) O-alquilo, grupos (alquilo ) O-arilo y grupos -N (arilo) 0-arilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste en grupos -OR10, grupos -NR12R13 y grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z es un grupo -NR14.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo alquilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo -OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilalquilo .
15. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en donde : Y se selecciona del grupo que consiste en -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, -CN, -grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona del grupo que consiste en grupos O, S y NR14 ; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -CN, - 02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C(=0) alquilo y grupos -C(=0) arilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (0=) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 / grupos C (=0) N (arilo) 2 grupos -C (=0)N(alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N ( alquilo ) 2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos -N(arilo)2, grupos C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) y grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo), R11 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH (heterociclilo ) , grupos (heterociclilo) 2 , grupos -N(alquilo) (heterociclilo) y grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C ¡=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH ( arilo) , grupos C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquilo ) (heterociclilo), grupos C (=0) (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2 grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N ( alquilo) (arilo), grupos aininoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R y R pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; Ri7 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- N (heterociclilo) 2; grupos -C (=0) (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N ( arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos héterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) ( alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos - (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, -N ( alquilo ) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos -N (alquilo] O-alquilo, grupos -N (arilo) O-alquilo, grupos -N (alquilo) 0-arilo y -N (arilo) 0-arilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; y además en donde por lo menos de R5, R5, R7 o R8 se selecciona del grupo que consiste en grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilarainoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocíclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; grupos -0R19 en dende R19 se selecciona del grupo que consiste en grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustuidos o no sustituidos, grupos C(0=)H, -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) (arilo) 2 grupos C (=0) (alquilo (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustiuidos, grupos diarilarainoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -NR20R21 en donde R20 se selecciona del grupo que consiste en grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; grupos -NR20R21 en donde R2~ se selecciona del grupo que consiste en grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) z, grupos -C (=0) (arilo) z, grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaniinoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o o sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; o grupos -C(=0)R25 en donde R25 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo) 2 , grupos - (alquilo) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste en grupos -OR10, grupos -NR12R13 y grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Z es un grupo -NR14.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos he teroc icl i lox i sustituidos y no sustituidos y grupos he tero c i c 1 i 1 o sustituidos y no sustituidos .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo alquilo . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo -OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo y un grupo heterociclilalquilo. 22. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en donde : Y se selecciona del grupo que consiste en -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C (=0) -R11, grupos -NR12R13, -CN, -grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona del grupo que consiste en grupos 0,
S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo. sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19, grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociciloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) alquilo y grupos -C (=0) arilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(0=)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) z, grupos C (=0)N(arilo) 2 grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, -NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos - (alquilo) 2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) (alquilo) (heterociclilo) y grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo); R11 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (arilo) 2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos alquilo sustituidos o -no sustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos
N (heterociclilo) 2, grupos - (alquilo) (heterociclilo) y grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil ) (aril ) amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) 2/ grupos -C (=0) N (arilo) 2l grupos C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo ) (heterociclilo), grupos C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) z , grupos -C (=0) N (arilo) 2 , grupos -C (=0) (alquilo ) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H ( alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N ( alquilo) (arilo), grupos
C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (heterociclilo) 2 grupos -C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , grupos -C (=0)N (arilo) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2r grupos -N (alquilo) (arilo), grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos -N (heterociclilo) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2t grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, grupos -N (alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos - (alquilo) 0-alquilo, grupos -N (arilo) 0-alquilo, grupos -N (alquilo) 0-arilo y grupos -N (arilo) 0-arilo y R22 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos y además en donde por lo menos uno de R1, R2, R3 o R4 es un grupo -0R15, y R15 se selecciona del grupo que consiste en grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil ) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos .
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona del grupo que consiste en grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, qrupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril ) minoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos (heterociclil ) ( aril ) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos.
24. El compuesto de conformidad con reivindicación 22, caracterizado porque Z es un grupo -NR'
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustitudos o no sustituidos .
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos y grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R6 o R7 es grupo alquilo .
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo - OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo .
29. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero II en donde : Y se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos -OR10, grupos -SH, -SR11, grupos -NR12R13, grupos -CN, -C(=0)-R14, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; X1, X2, X3 y X4 se seleccionan del grupo que consiste en C y N, en donde por lo menos uno de X1, X2, X3 o X4 es N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y RB pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, grupos -SH, -SR19, grupos -S(=0)R20, grupos S(=0)2R21, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, R5 está ausente o es H si X1 es N; R6 está ausente o es H si X2 es N; R7 está ausente o es H si X3 es N; y R8 está ausente o es H si X4 es N; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo y grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C(=0)- alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos - (C=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH ( alquilo) , ¦ grupos -C (=) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -NH2, - NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2 grupos - (alquilo) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 , grupos --C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) y grupos C (=0)N(heterociclilo) ; R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustitudos. R12 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2 grupos heterociclilalquiio sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, -C(=0)NH2, grupos C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0) N (alquilo) z, grupos -C (=0) (arilo) Zr grupos C (=0) N (alquilo) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquilo) (heterociclilo) , qrupos C (=0) ? (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R14 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N(alquilo) 2 grupos -N(arilo)2f grupos -N(alquilo) (arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclilo ) 2, grupos -N(alquilo) (heterociclilo) y grupos -N(arilo) (heterociclilo); R12 y R13 se pueden unir juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contenga N, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; R15 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos hetociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H ( alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2/ grupos -C (=0) (arilo) 2 grupos -C (=0) N (alquilo) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R16 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R17 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, NH2 , grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, - C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2 grupos C (=0) (alquilo) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril ) (alquil) aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo ) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2 / grupos -C (=0) N (alquilo ) (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (arilo) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos; R16 y R17 se pueden unir juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contenga N, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido y R18, R20, y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N(alquilo)2/ grupos -N(arilo)2^ grupos -N (alquilo) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NHOH, -N (alquilo) OH, grupos -N (arilo) OH, grupos - (alquilo) O-alquilo, grupos -N (arilo) O-alquilo, grupos - (alquilo) O-arilo y grupos -N (arilo) O-arilo .
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste en grupos H, -OH, -OR10 y grupos -NR12R13. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque por lo menos dos de X1, X2, X3 y X4 son C y los sustituyentes correspondientes R5,
R5, R7 y R8 son hidrógeno, y por lo menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo alquilo .
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R6 o R7 es un grupo -OR15 y R15 es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo .
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos .
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos.
36. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 8, 15, 22 ó 29 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. Un método para tratar un paciente en necesidad de un inhibidor de tirosina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36 a un paciente en necesidad de la misma.
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