MXPA02005695A - Combinaciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento de desordenes gastrointestinales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion de un primer agente que incluye ya sea un agonista o antagonista del receptor de 5-HT4 o un antagonista del receptor de 5-HT3, y un coagente, y a composiciones y formulaciones farmaceuticas que contienen la combinacion. La combinacion farmaceutica se puede emplear para el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, secrecion alteradas, o desordenes abdominales. La dosificacion de preferencia es oral. El primer agente preferido es tegaserod.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE DESORDENES GASTROINTESTINALES La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un agente que interactúa con un receptor de 5-HT3 o de 5-HT4, y a sus usos en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales. La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos, y en la periferia. La serotonina es uno de los transmisores que son reconocidos por su importancia fisiológica, y los agentes que interactúan con los receptores de 5-HT son actualmente el foco de mucha investigación (P.

Bonate, Clinical Neuropharmacology, 1991, Volumen 14(1), páginas 1-16) . Hasta la fecha, el número de subtipos de receptores de serotonina identificados está en las decenas, incluyendo las clases principales, es decir, 5-HT?, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HTs, 5-HT6, y 5-HT7. Debido a la multiplicidad de subtipos de receptores de serotonina, es complicada la identificación del subtipo del receptor de serotonina que está correlacionado con diferentes acciones fisiológicas/ farmacológicas . Durante algunos años se ha sabido que la serotonina modula la peristalsis en el tracto gastrointestinal (Gl) en diferentes modelos de mamíferos. Durante mediados de la década rt-t •• -,^- HH¥^--~*'~^~-^-**^ de 1980, se identificaron varios antagonistas específicos para el subtipo del receptor de 5-HT3, y actualmente se utilizan como agentes anti-emesis/vómito en la terapia de cáncer. Recientemente también se han estudiado los antagonistas de 5- HT3 para el tratamiento del síndrome de intestino irritable ("IBS") . Un número de síndromes gastrointestinales están relacionados con la producción y las acciones de la serotonina, y tienen una ocurrencia muy común en un número muy grande de personas de todo el mundo. Algunas de las condiciones, síndromes o enfermedades gastrointestinales más bien conocidas son síndrome de intestino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico ( "GERD" ) , y dispepsia. El síndrome de intestino irritable es una condición crónica asociada con dolor abdominal, hinchamiento, y función alterada del intestino, y se estima que afecta a tanto como del 10 al 20 por ciento de la población. Algunas veces, la enfermedad es referida como colon irritable, colon espástico, colitis espástica, o colitis mucosa. Las últimas dos son más ciertamente nombres inapropiados, debido a que la colitis implica inflamación del colon, y una ausencia de inflamación es una de las observaciones de definición en el diagnóstico del síndrome de intestino irritable. Se desconoce la causa del síndrome de intestino irritable, pero se han implicado un número de factores, incluyendo la dieta, el estilo de vida, depresión, ansiedad, infecciones y condiciones inflamatorias no relacionadas, incluyendo agresión temprana que da como resultado sensibilización neuronal central y sensibilización de las neuronas del intestino. Casi todos los medicamentos que se utilizan actualmente para el tratamiento de síndrome de intestino irritable han fracasado para establecer un efecto terapéutico significativo. La enfermedad de reflujo gastroesofágico es una condición que está asociada con el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago a través del esfínter esofágico inferior. La enfermedad de reflujo gastroesofágico se caracteriza por síntomas de agruras, hinchamiento, dolor abdominal, dolor epigástrico, saciedad temprana, náusea, regurgitación, borboteo, y vómito. Se piensa que el reflujo se presenta debido a una mayor incidencia de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, que permiten que el contenido gástrico entre al esófago. La dispepsia también es un problema de salud importante. Las condiciones más comunes que están asociadas con los pacientes que presentan síntomas crónicos de dispepsia son enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal o úlcera gástrica, y otros diagnósticos (por ejemplo, dispepsia funcional/no ulcerativa, enfermedad de la vesícula o del hígado) . Estas condiciones o enfermedades se caracterizan por , ,A»üt>»>..i..,..,. ...•t&.lr. ?.. ^ .i^ -i-ía-_?^^k-''----^t.«t,^íít^ una motilidad alterada, sensibilidad, secreción y/o infecciones con Helicobacter pylori , así como potencialmente una opresión psicológica (normalmente subconsciente) . En el presente, solamente unos pocos medicamentos han demostrado una eficacia clínicamente significativa para el tratamiento de, por ejemplo, dispepsia funcional, de los cuales algunos ejercen diferentes efectos adversos en el hombre. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de agentes que modulen y normalicen la motilidad gastrointestinal, la sensibilidad, y la secreción alteradas, y que interactúen con los receptores de 5-HT involucrados en diferentes procesos fisiológicos, y que tengan una amplia utilidad clínica para el tratamiento de numerosos desórdenes gastrointestinales que afectan a millones de personas cada año. Más específicamente, existe una necesidad de combinaciones farmacéuticas que comprendan agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4, agonistas parciales del receptor de 5-HT4/ o antagonistas del receptor de 5-HT3, y un coagente efectivo para el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales, incluyendo enfermedades tanto funcionales como orgánicas. Ahora se ha encontrado que una combinación que comprenda cuando menos un agente que interactúe con un receptor de 5-HT3 o de 5-HT4, por ejemplo como se define más adelante, y un coagente, por ejemplo como se define más adelante, tiene un efecto benéfico y es útil en el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales. Esta combinación también se puede utilizar para regular, estabilizar, y normalizar la movilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales.

Definiciones A menos que se especifique de otra manera en la presente, se pretenden las definiciones comunes mediante las palabras y términos utilizados en la presente. Por ejemplo, el término "combinación farmacéutica" , como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos . El término "combinación fija", como se utiliza ese término en la presente, significa que los ingredientes activos, por ejemplo tegaserod y un coagente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. Como un ejemplo, una combinación fija sería una cápsula que contenga dos ingredientes activos. El término "combinación no fija", como se utiliza ese término en la presente, significa que los ingredientes activos, por ejemplo tegaserod y un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo, de preferencia al mismo tiempo. Como un ejemplo, una combinación no fija sería de dos cápsulas cada una conteniendo un ingrediente activo, en donde el propósito sea hacer que el paciente logre el tratamiento con ambos ingredientes activos juntos en el cuerpo. El término "motilidad gastrointestinal alterada, sensibilidad, y/o desórdenes de secreción", como se utiliza en la presente, incluye uno o más de los síntomas y condiciones que afectan al tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, que incluyen, pero no se limitan a, agruras, hinchamiento, íleo postoperativo, dolor y malestar abdominal, saciedad temprana, dolor epigástrico, náusea, vómito, borboteo, regurgitación, seudo-obstrucción intestinal, incontinencia anal, enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome de intestino irritable, dispepsia, constipación crónica o diarrea, gastroparesis, por ejemplo gastroparesis diabética, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlceras y el dolor visceral asociado con las mismas. El término "desórdenes abdominales", como se utiliza en la presente, incluye las condiciones que afectan al abdomen inferior, e incluyen, pero no se limitan a, las condiciones l,M?.?k£«,iaL.?iU, j,. jafcafe;,».» tratadas mediante regulación, estabilización, y normalización de las funciones celulares de enterocromafina, secreción gastrointestinal, motilidad, actividad de las fibras aferentes y eferentes, y/o actividad de las células de músculo liso abdominales . El término "enfermedad de reflujo gastroesofágico" y "GERD" , como se utiliza en la presente, significa la incidencia y los síntomas de las condiciones ocasionadas por el reflujo del contenido del estómago hacia el esófago. Esto incluye todas las formas/manifestaciones de enfermedad de reflujo gastroesofágico, incluyendo, pero no limitándose a, enfermedad de reflujo gastroesofágico erosiva y no erosiva, agruras y otros síntomas asociados con la enfermedad de reflujo gastroesofágico . El término "síndrome de intestino irritable" e "IBS", como se utiliza en la presente, significa un desorden de la función que involucra motilidad alterada, sensibilidad, y secreción, que involucre primordialmente al intestino delgado y al intestino grueso asociado con grados variables de dolor abdominal, hinchamiento, constipación o diarrea, sin inflamación total del intestino. El término "dispepsia", como se utiliza en la presente, significa una condición caracterizada por síntomas de dolor epigástrico, dolor abdominal, hinchamiento, saciedad temprana, náusea, agruras y vómito, como una disfunción t-At ..jithi»»*.'-**». - .?.«t* t?.. ~ . ,.~.?t. i. [A~.kltkikM- i.j&*~t ~*.*. .j^t?^^ss?l-_ ^ ^&?Sá t gastrointestinal primaria o como una complicación debido a, pero no exclusivamente a, desórdenes tales como enfermedad de úlcera, apendicitis, alteraciones de la vesícula, o mala nutrición. El término "gastroparesis", como se utiliza en la presente, significa una parálisis del estómago provocada por una anormalidad motora en el estómago que con frecuencia se manifiesta como vaciado gástrico demorado. Esta también puede ser una complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa, o distrofia miotónica. El término "constipación" , como se utiliza en la presente, significa una condición caracterizada por una evacuación infrecuente y/o difícil de las heces, resultante de condiciones tales como motilidad gastrointestinal alterada, funciones alteradas de sensación o evacuación, y secreción o reabsorción alterada de electrolitos y agua. El término "diarrea", como se utiliza en la presente, significa una condición caracterizada por evacuaciones frecuentes de heces, con frecuencia asociadas con grandes volúmenes y urgencia resultante de condiciones tales como motilidad gastrointestinal alterada, sensación y secreción o reabsorción de electrolitos y agua alteradas. El término "tratar" o "tratamiento" abarca el rango completo de efectos terapéuticamente positivos asociados con la J*áJ.iJtt i.. É> '•""'-**•*"tjfcatmnt."- ~tJ~ *t~ -.^«. ¡& ..*fc»j,,.^¿j-»i medicación farmacéutica, incluyendo la reducción de, la aminoración de, y el alivio de los síntomas o enfermedades que afectan al organismo.

DESCRIPCIÓN De una manera más particular, la presente invención proporciona: 1.1. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un agonista parcial del receptor de 5-HT4; y b) un coagente. Los agonistas parciales del receptor de 5-HT4 como un primer agente en la combinación 1.1, incluyen cualquier compuesto que pueda activar parcialmente los receptores de 5-HT4 (actividad intrínseca menor que aquélla de la serotonina, es decir, < 1.00. La actividad intrínseca puede ser determinada en el ensayo de íleo o estriato del conejillo de indias no eléctricamente o eléctricamente estimulado, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente Europea Número EP-A1-0, 505, 322, Br. J. Pharmacol., 115, 1387, 1995, o en la prueba de colon distal de conejillo de indias, por ejemplo como se da a conocer en Br. J. Pharm. 1593-1599, 1993) .

En otra modalidad, la invención proporciona: 1.2. Una combinación farmacéutica que comprende: ^*JiM^. ..^A^MÉ a) un primer agente que es un compuesto de la fórmula I en donde : Ri es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo; benzoílo; o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono carbonilo; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; nitro; amino; alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono carbonilamino; alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono; S02NRaRb, en donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciano; o trimetilsililo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NRaRb/ -CONRaRb, -NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -NRaR'b, en donde R'b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, o -PO (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2; carboxilo; CONRaRb; -PO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2; OCONRcRd, en donde cada uno de Rc y Rd es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o, cuando R5 es OH, R6 es hidrógeno o halógeno, Z es -CR4=, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cuando R5 es hidrógeno o hidroxilo, Z es también -N=, R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, X-Y es -CR8=N- ó -CH(R8)-NH-, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y B es un radical de la fórmula (a) ó (b) , (a) (b) en donde : n es 1 ó 2 , Ai es C=0 ó CH2, Xi es S; NRn, en donde n es hidrógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, benzoílo, o fenilalquil de 1 a 4 átomos de carbono carbonilo; o CR?2R?3, en donde cada uno de Ri2 y Ri3 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, k»g____t _____ ___^___!_t Rio es hidrógeno; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, arilo, ariloxilo, adamantilo, un radical heterocíclico, -NR?5-C0-R?6, o -NH-S02-arilo; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; adamantilo; (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) carbonilo; benzoílo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo; ó -CONHR14, en donde : R?4 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Ri6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, o arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que aparezca "arilo" como está o en los significados de "ariloxilo", "-NH-S02-arilo", o "aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" en la definición anterior, es fenilo, o fenilo sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; y siempre que aparezca el "radical heterocíclico" en la definición anterior, es piridilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidino, pirazinilo, perhidroindolilo, o un radical de la fórmula (c) , (d) , ó (e) : .. .fu*f. + *~?k&L.Mq&t (c) ( ) (e) en donde: R22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Bi es -CH2CH2-, -COCH2, ó -(CH2)3-, en donde uno o dos H de los mismos, puede ser reemplazado por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó 1, 2-fenileno, E es -CH2CH2-, -CH2N(R?7)- ó -(CH2)3, en donde uno o dos H de los mismos puede ser reemplazado por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o 1, 2-fenileno, Ei es CO ó CH2, R? es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, G es CO, -CHCOORig, -CHCORig, 5, 5-dimetil-l, 3-dioxan-2-ilideno, o 1, 3-dioxolan-2-ilideno, en donde RX8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R?9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y n' es 0 ó 1, y X2 es -SR2o ó -NR3R'?0, en donde R2o es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de ^ ^^ carbono, y R'?0 tiene uno de los significados dados para Rio anterior, o R3 y R'io, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico como se define anteriormente; con la condición de que, cuando B sea un radical de la fórmula (b) , sólo uno de Rio y R'io puede ser diferente de hidrógeno, y X2 puede ser -SR20 solamente cuando Rio sea hidrógeno, y un éter o éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de los mismos, cuando R5 sea hidroxilo, en forma libre o en forma de sal, de preferencia en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) un coagente.

Los compuestos de la fórmula I y sus éteres o esteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables son, por ejemplo, como se dan a conocer en la Patente Europea Número EP-A1-0,505,322. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo las sales obtenidas con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo las sales de clorhidrato, sulfato, acetato, oxalato, maleato, y fumarato. El término "éteres o esteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables", como se aplica a los compuestos de la fórmula I cuando R5 es hidroxilo, significa los éteres en . jw.^tj.^.-... J.y>,yj . . |¿tMfc^ *^. itm-ÍJ t*í.~JL. ?. ^.k_4 i^ donde R5 está eterificado (por ejemplo, por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido) , y los esteres en donde R5 está esterificado, y que son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas para dar un alcohol o ácido que sea fisiológicamente aceptable, es decir, que no sea tóxico en los niveles de dosificación deseados. Los ejemplos específicos se dan en la Patente Europea Número EP-A1-0, 505, 322. Los agonistas parciales del receptor de 5-HT4 representativos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula I que tienen una actividad intrínseca menor que aquélla de la serotonina. Los compuestos preferidos de la fórmula I como agonistas parciales del receptor de 5-HT4 son, por ejemplo, aquéllos en donde Rx es H, Z es -CH=, y R5 es OH o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos adicionales de los agonistas parciales del receptor de 5-HT4 incluyen, por ejemplo, RS 67333 (l-(4-amino-5-cloro-2-metoxifenil) -3- [l-butil-4-piperidinil] -1-propanona) , RS 67506 (1- (4-amino-5-cloro-2-metoxifenil) -3- [1-metilsulfonilamino) etil-4-piperidinil] -1-propanona) .

Los compuestos de la fórmula I anterior son los preferidos; un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es el compuesto de la fórmula: ^mt ? a^ ^^^^et ^^ éi tm?i^ mit t ^ en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Este compuesto tiene el nombre químico de 3- (5-metoxi-lH-indol-3-il-metilen) -N-pentilcarbazimidamida, y también se conoce como tegaserod. Se da a conocer como un agonista parcial del receptor de 5-HT4. También puede existir en la forma de tautómeros : los cuales se incluyen en la presente invención. Una forma de sal preferida es el maleato de hidrógeno. El coagente en la combinación 1.1 ó 1.2, se selecciona a partir de los siguientes grupos de compuestos: antagonistas del receptor 5-HT3, agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4, compuestos que muestren características de antagonistas del receptor de 5-HT3 y de agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4, agonistas del receptor de somatostatina, antagonistas del receptor de histamina H2, &jlti_____________________i_ inhibidores de la bomba de protones ("PPIs") , los cuales incluyen inhibidores de la bomba de protones irreversibles, reversibles, y de profármacos, ansiolíticos, por ejemplo clordiazepóxido, compuestos de benzodiazepina, agentes anti- espasmódicos/antimuscarínicos, inhibidores selectivos de la recuperación de serotonina ("SSRIs") , antidepresivos tricíclicos, selegelina, agonistas o antagonistas del receptor muscarínicoi ("Mi") , antagonistas del receptor de colecistoquinina ("CCK") , agonistas o antagonistas del receptor opioide, agonistas o antagonistas del receptor de motilina, inhibidores de la sintasa de óxido nítrico, agonistas o moduladores del receptor GABAB, agonistas o antagonistas del receptor de neuroquinina ("NK") , agonistas o antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de calcitonina ("CGRP") o del receptor del factor de liberación de corticotropina ("CRF") , compuestos anti-inflamatorios, laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, absorbentes y complementos de fibra, antiácidos, relajantes gastrointrointestinales, difenoxilato, compuestos anti-gas, preparaciones que contienen bismuto, polisulfato de pentosán, hidroxizina, estabilizantes de las células mástil, y antagonistas de dopamina anti-emética D2.

En una modalidad alternativa, la invención proporciona además: 1.3. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que se selecciona a partir del grupo que consiste en agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4 o antagonistas del receptor de 5-HT3; y b) un coagente que se selecciona a partir del grupo que consiste en agonistas del receptor de somatostatina, ansiolíticos, por ejemplo clordiazepóxido, compuestos de benzodiazepina, agentes antiespasmódicos/antimuscarínicos, antidepresivos tricíclicos, selegelina, agonistas o antagonistas del receptor de Mi, antagonistas del receptor de colecistoquinina, agonistas o antagonistas del receptor opioide, agonistas o antagonistas del receptor de motilina, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agonistas o moduladores del receptor GABAB, agonistas o antagonistas del receptor de NK, agonistas o antagonistas del receptor de CGRP ó CRF, compuestos anti-inflamatorios, laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, absorbentes y complementos de fibra, antiácidos, relajantes gastrointestinales, difenoxilato, compuestos anti-gas, preparaciones que contienen bismuto, polisulfato de pentosán, hidroxizina, y estabilizantes de células mástil, en el entendido de que, cuando el agente a) sea un antagonista del receptor de 5-HT3, el coagente b) sea diferente de un agente antiespasmódico/antimuscarínico, un antagonista del receptor de Mi, un agonista o antagonista del receptor opioide, un antagonista del receptor de NK, un laxante estimulante, un laxante osmótico, o un corticosteroide antiinflamatorio.

En una modalidad adicional, la invención también proporciona: 1.4. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un antagonista del receptor de 5-HT4; y b) un coagente que se selecciona a partir del grupo que consiste en agonistas del receptor de somatostatina, antagonistas del receptor de histamina H2, PPIs, metoclopramida, y antagonistas de dopamina anti-emética D2.

Los agonistas del receptor de 5-HT4 como un coagente en la combinación 1.1 ó 1.2, o como un primer agente en la combinación 1.3, incluyen cualquier compuesto que pueda activar los receptores de 5-HT4 bajo condiciones tranquilas/de reposo. Estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula I como se dan a conocer en la Patente Europea Número EP-B1-0, 505, 322, cisaprida, nor-cisaprida, renzaprida, zacoprida, mosaprida, prucaloprida, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU-1, BIMU-8, y (S)-RS 56532. La cisaprida, cis-4-amino-5-cloro-N- [1- [3- (4-fluorofenoxi) propil] -3-metoxi-4-piperidinil] -2-metoxi-benzamida, está en uso como un agente ??t^^ k^??^^^^ gastro-procinético (ver A. Reyntjens y colaboradores, Drug Div. Res., 8, 251 (1986) y Curr. Ther. Res., 36, 1029-1070 1984)). El compuesto se comercia internacionalmente bajo los nombres comerciales tales como ACENALIN®, PREPULSID®, RISAMOL®, PULSAR®, y PROPULSIN®. Un grupo preferido de agonistas o agonistas parciales del receptor de 5-HT4, son aquéllos que son selectivos; selectivo significa un compuesto que sustancialmente no se fija ni estimula al subtipo del receptor de 5-HT3. Tegaserod, por ejemplo, ni se une ni estimula al subtipo de receptor 5-HT3. Los antagonistas del receptor de 5-HT4 para utilizarse como un coagente en la combinación 1.1 ó 1.2, o como un primer agente en la combinación 1.3 ó 1.4, incluyen cualesquiera compuestos que se fijen al receptor de 5-HT4, como son definidos por IUPHAR (Pharmacological Reviews, Volumen 44, páginas 157-213, 1994), y que no activen al receptor de 5-HT4, y antagonicen los efectos de la serotonina. Una prueba pertinente para determinar si un compuesto es o no un antagonista del receptor de 5-HT4, es la prueba de colon distal de conejillo de indias, como se describe en Br. J. Pharm., páginas 1593-1599 (1993) , o en la prueba descrita en Arch. Pharmacol., Volumen 343, páginas 439-446 (1991). Los antagonistas del receptor de 5-HT4 representativos incluyen, por ejemplo, piboserod; A-85380 (Abbott Laboratories) (Publicación Internacional Número WO 94/08994) ; SB 204070 (SmithKIine Beecham) (Drugs Fut . , 19:1109-1121, 1994); SB r.ÉlMm?t,fi?t??f"*'~*,'''"*^~'"**"~^- -**- •^• .^^«^«*»**^^"»'^f-?rirtrfr,~t-- --fíH*' •fHr^'H't 207058 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(7):767, 1994); SB 207710 (Drug Data Report, 15(10): 949, 1993); SB 205800 (Drug Data Report, 15(10): 949, 1993); SB 203186 (Br. J. Pharmacol., 110:1023-1030, 1993); N 3389 (Nisshin Flour Milling) (Eur. J. Pharmacol., 271:159, 1994); FK 1052 (Fujisawa) (J. Pharmacol. Exp. Ther., 265:752, 1993); SC 56184 (Searle) (R&D Focus, 2(37) 10, 1993); SC 53606 (Searle/Monsanto) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:1339, 1993); DAU 6285 (Boerhinger Ingelheim) (Br. J. Pharmacol., 105:973, 1992); GR 125487 (Glaxo) (Br. J. Pharmacol., 113 suplemento 119P y 120P, 1994); GR 113808 (Br. J. Pharmacol. 110:1172, 1993); RS 23597 (Syntex) (Bioorg Med. Chem. Lett., 4(20):2477, 1994); RS 39604 (Br. J. Pharmacol., 115, 1087-1095, 1995); LY0353433 (Eli Lilly Co . Ltd.) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(1), 97-104, 1996); y R59595 (Eur. J. Pharmacol., 212, 51-59, 1992). Los antagonistas del receptor de 5-HT3 como un coagente en la combinación 1.1 ó 1.2, o como un primer agente en la combinación 1.3, incluyen compuestos que se fijan al receptor de 5-HT3, y antagonizan el efecto de un agonista del receptor de 5-HT3, por ejemplo cilancetrón que se describe en la Patente Europea Número EP 29761, alosetrón que se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/17755; ramosetrón; azasetrón; ondansetrón; dolasetrón; ramosetrón; granisetrón; y tropisetrón. Los compuestos que muestran características de Jy^ antagonistas del receptor de 5-HT3 y agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4 para utilizarse como un coagente en la combinación 1.1 ó 1.2, o como un primer agente en la combinación 1.3, son, por ejemplo, cisaprida y nor-cisaprida; compuestos BIMU, por ejemplo BIMU1, BIMU8, y DAU 6215 (también conocido como itasetrón) , como se da a conocer en Dumuis A., y colaboradores, Naunyn Schmiedeber' s Arch. Pharmacol., Volumen 343(3), páginas 245-251 (1991); DAU-6236 como se da a conocer en Rizzi, C.A. y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., Volumen 261, páginas 412-419 (1992), y DAU-6258, Turconi M. y colaboradores, J. Med. Chem., Volumen 33(8), páginas 2101-2108 (1990), SDZ 205-557 que es un derivado del ácido benzoico (éster), Eglen R.M. y colaboradores, Proc. Br. Pharmacol. Soc., Volumen 149 (1992); renzaprida, zacoprida; SB 205149; SC 53116; RS 67333; RS 67506; y (S)-RS 56532, lintoprida.

Los ejemplos de los coagentes adicionales que se pueden combinar con el primer agente de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: i) los antagonistas del receptor de histamina H2, los cuales incluyen compuestos que inhiben la acción de la histamina en los receptores de histamina H2 en las células gástricas, por ejemplo famotidina, comerciada bajo el nombre comercial PEPCID®; cimetidina comerciada bajo el nombre comercial TAGAMET®; ranitidina comerciada bajo el nombre ^.^.^.-j^^^j^^a^jÉ —J comercial ZANTAC®; y nizatidina comerciada bajo el nombre comercial AXID®. ii) inhibidores de la bomba de protones (PPIs) irreversibles, los cuales incluyen los compuestos que inhiben la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición del sistema de la enzima ATPasa H+/K+ de las células parietales gástricas, por ejemplo omeprazol comerciado bajo el nombre comercial PRILOSEC® y LOSEC®; lansoprazol comerciado bajo el nombre comercial PREVACID®; rabeprazol comerciado bajo el nombre comercial PARIET® y ACIPHEX®; pantroprazol comerciado bajo el nombre comercial PROTIUM®; y esomeprazol comerciado bajo la marca comercial registrada NEXIUM®. Los inhibidores de bomba de protones reversibles incluyen, por ejemplo, BY 841, SKF 97574, SKF 96067, H 40502, y aquéllos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/43968, que son YH1238 e YH1885, Kim H. y colaboradores, Korean Journal of Physiology and Pharmacology, 1997, Volumen 1(3), páginas 337-343. iii) Compuestos y análogos de benzodiazepina, los cuales actúan para suprimir los ataques a través de una interacción con los receptores del ácido ?-aminobutírico (GABA) del tipo-A (GABAA) , por ejemplo, DIASTAT® y VALIUM®; LIBRIUM®; y ZANAX®. iv) Agentes antiespasmódicos/antimuscarínicos, por ejemplo diciclomina comerciada bajo el nombre comercial BENTYL®; hiosciamina comerciada bajo el nombre comercial ?l ?l *mi ?* _- Ém M-W¡m i¡ LEVSIN®; y darifenacina, (S) -1- [2- (2, 3-dihidro-5- benzofuranil) etil] -a, a-difenil-3-pirrolidinacetamida, descrita en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,837,724, que es un antagonista del receptor de M3 muscarínico selectivo . v) SSRIs, por ejemplo, fluvoxamina; fluoxetma; paroxetina; sertralina; citalopram; venlafaxina; cericlamina; duloxetina; milnaciprán; nefazodona; y cianodotiepina (Ver The Year Drugs News, Edición de 1995, páginas 47-48 por Prous J.R.), y la Publicación Internacional Número WO 97/29739. vi) Antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilma comerciada bajo los nombres comerciales ELAVIL®, ETRAFON®, LIMBITROL®, y TRIAVIL®; buproprión; y Sinequan. vii) Selegelina, por ejemplo como se comercia bajo los nombres comerciales ELDEPRYL®, ATAPRYL®, y DEPRENYL®. viii) Antagonistas del receptor de CCK, por ejemplo devazepida; lorglumida; dexloxiglumida; loxiglumida, D' Amato, M. y colaboradores, Br. J. Pharmacol., Volumen 102(2), páginas 391-395 (1991); Cl 988; L364,718; L363,260; L740,093, y LY288,513; antagonistas del receptor de CCK dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,220,017, Bruley-Des-Varannes, S. y colaboradores, Gastroenterol. Clin. Biol. Volumen 15: (10), páginas 744-757 (1991), y Worker C: EUPHAR ^T-Second European Congress of Pharmacology (Parte IV) Budapest, Hungary Iddb Meeting Report g^?i^^^ 3-7 de julio de 1999. ix) Agonistas o antagonistas del receptor opioide, que pueden ser, por ejemplo, ADL8-2698, fedotozina, dextrometorfán, loperamida (por ejemplo, IMODIUM®) , difenoxilato (por ejemplo, LOMOTIL®) , alcaloides de belladona, análogos de endorfina/encefaliña. x) Agonistas o antagonistas del receptor de motilina, los cuales incluyen, por ejemplo, el agonista de motilina ABT-269 (eritromicina, 8 , 9-dideshidro-N-dimetil-9-desoxo-4", 6, 12-tridesoxi-6, 9-epoxi-N-etilo) , de (N-metil-N-etil-8, 9-anhidroeritromicina A), y de (N-metil) -N-isoprop-8 , 9-anhidroeritromicina A), Sunazika T. y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., Volumen 37(10), páginas 2687-2700 (1989); A-173508 (Abbot Laboratories); antagonistas de motilina (Phe3, Leul3), motilina porcina, 214th American Chemical Society (ACS) Meeting (Parte V) ; Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session, Miércoles 10 de septiembre, Las Vegas, Nevada (1997), Iddb Meeting Report, 7-11 de septiembre (1997); y ANQ-11125, Peeters T.L. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. Volumen 198(2), páginas 411-416 (1994). xi) Agonistas o moduladores del receptor GABAB, por ejemplo, (+) -baclofeno, S (-) -baclofeno, R (+ ) -baclofeno, CGP44532, CGP47656, CGP7930, SK&F97541. xii) Antagonistas del receptor de NK, los cuales incluyen, por ejemplo, FK 888 (Fujisawa); GR 205171 (Glaxo a? ii ? a Mmá & m i íí ?É Wellcome); LY 303870 (Lilly); MK 869 (Merck); GR82334 (Glaxo Wellcome) ; L758298 (Merck) ; L 733060 (Merck) ; L 741671 (Merck) ; L 742694 (Merck); PD 154075 (Parke-Davis) ; S18523 (Servier); S19752 (Servier); OT 7100 (Otsuka) ; WIN 51708 (Sterling Winthrop) ; NKP-608A; TKA457; DNK333; CP-96345; CP-99994; CP122721; L-733060; L-741671; L-742694; L-758298; L-754030; GR-203040; GR-205171; RP-67580; RPR-100893 (dapitant) ; RPR-107880; RPR-111905; FK-888; SDZ-NKT-343; MEN-10930; MEN-11149; S-18523; S-19752; PD-154075 (CAM-4261) ; SR-140333; LY-303870 (lanepitant) ; EP-00652218; EP-00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; SR-48968 (saredutant) ; SR-144190; YM-383336; ZD-7944; MEN-10627; GR-159897; RPR-106145; PD-147714 (CAM-2291); ZM-253270; FK-224; MDL-105212A; MDL-105172A; L-743986; análogos de L-743986; S-16474; SR-142801 (osanetant) ; PD-161182; SB-223412; y SB-222200. xiii) Agonistas o antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) , los cuales incluyen, por ejemplo, CGRP- (8-37), Onodera S. y colaboradores, Jpn. J. Pharmacol., Volumen 68(2), páginas 161-173 (1995) , y Daines R.A. y colaboradores, Bioorganic Med. Chem. Lett., Volumen 7(20), páginas 2673-2676 (1997). xiv) Agonistas o antagonistas del receptor de CRF, por ejemplo como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/40089, AXC 2219, Antalarmin, NGD-98-1, CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001. aj ^u mi -—•»-"-—»- 27 xv) Agonistas del receptor de somatostatina, por ejemplo octreotida, vapreotida, lanreotida. xvi) Compuestos anti-inflamatorios, particularmente aquéllos del tipo inmunomodulador, por ejemplo, NSAIDS; 5 inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (TNF, TNFa) ; basiliximab (por ejemplo, SIMULECT®) ; daclizumab (por ejemplo, ZENAPAX®) ; infliximab (por ejemplo, REMICADE®) ; micofenolato- mofetil (por ejemplo, CELLCEPT®) ; azatioprina (por ejemplo, IMURAN®) ; tacrolimus (por ejemplo, PROGRAF®) ; esteroides; y 10 agentes anti-inflamatorios gastrointestinales, por ejemplo sulfasalazina (por ejemplo AZULFIDINE®) ; olsalazina (por ejemplo, DIPENTUM®) ; y mesalamina (por ejemplo, ASACOL®, PENTASA®, ROWASA®) . xvii) Laxantes estimulantes, por ejemplo bisacodilo 15 comerciado bajo los nombres comerciales DULCOLAX®, FLEET®, y EVAC-Q-KWIK®; EX-LAX®; y concentrado senna comerciado bajo los nombres comerciales X-PREP® u SENEKOT®. xviii) Laxantes osmóticos, por ejemplo lactulosa, PEG, carbón activado con sorbitol comerciado bajo el nombre 20 comercial ACTIDOSE con SORBITOL®; y suero regulado con fosfato. xix) Absorbentes y complementos de fibra, incluyendo reblandecedores fecales, por ejemplo fibras, por ejemplo laxante de fibra en volumen plus natural, estimulante vegetal comerciado bajo el nombre comercial PERDIEM®; y fibra 25 terapéutica natural formadora de volumen, por ejemplo METAMUCIL® y FIBERCON®. xx) Antiácidos, tales como antiácidos de aluminio y magnesio; e hidróxidos de calcio, tales como MAALOX®. xxi) Relajantes gastrointestinales, por ejemplo la resina de colestiramina comerciada bajo el nombre comercial LOCHOLEST® y QUESTRAN®. xxii) Compuestos anti-gas, por ejemplo simeticona, comerciada bajo los nombres comerciales MYLANTA® y MYLICON®; y preparaciones enzimáticas, incluyendo PHAZYME® y BEANO®. xxiii) Preparaciones que contienen bismuto, por ejemplo subsalicilato de bismuto, también conocido como PEPTO-BISMOL®. xxiv) Polisulfato de pentosán, un derivado de carbohidrato macromolecular de tipo heparina que se parece químicamente y estructuralmente a los glicosaminoglicanos, comerciado bajo el nombre comercial ELMIRON®. xxv) Hidroxizina, por ejemplo HCl de hidroxizina, diclorhidrato de 1- (p-clorobenzhidril) -4- [2- (2-hidroxietoxi) -etil] -piperizina, comerciado bajo el nombre comercial ATARAX®. xxvi) Estabilizantes de células mástil que incluyen, por ejemplo, cetotifeno comerciado bajo el nombre comercial ZADITEN®. xxvii) Antagonistas de dopamina anti-emética D2, los cuales incluyen, por ejemplo, domperidona.

?Mtfrtr*iMftj" "J • - "•*-*•*' - •...t*^^^^t^.-j^^^-^-^--1^^ ^ft| También se incluyen las sales, hidratos, polimorfos, tautómeros, racematos, diaestereoisómeros, o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de todos los primeros agentes o coagentes anteriormente identificados. También, dentro del alcance de esta invención, está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipulan anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más. Además, tanto el primer agente como el coagente no son el ingrediente activo idéntico. Una combinación preferida de la invención es una que comprende, como el primer agente, tegaserod, por ejemplo en su forma de sal de maleato de hidrógeno, formulado como una composición farmacéutica oral sólida, por ejemplo una tableta. Las tabletas de tegaserod representativas comprenden del 20 al 60 por ciento, por ejemplo del 30 al 50 por ciento en peso de un desintegrante; por ejemplo un superdesintegrante, tal como crospovidona, basándose en el peso total de la tableta, por ejemplo como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/10526. Un ejemplo puede ser, por ejemplo, una tableta que comprende 8.31 miligramos de tegaserod en su forma de maleato de hidrógeno (o base de 6 miligramos), 50.00 miligramos de poliplasdona XL, 12.50 miligramos de monoestearato de glicerilo, 2.50 miligramos de poloxalcol, 37.94 miligramos de lactosa, 6.25 miligramos de HPCM, 7.50 miligramos de PEG 4000, y 3.00 miligramos de agua adsorbida. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un primer agente y un coagente como ingredientes activos, o sales, racematos, o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se definen anteriormente en 1.1; 1.2; 1.3, ó 1.4, en la presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. En una modalidad preferida, el primer agente de acuerdo con 1.1 es un agonista parcial del receptor de 5-HT4/ por ejemplo, un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente, que tenga una actividad intrínseca <1.00, por ejemplo un compuesto de la fórmula I en donde Ri es H, Z es -CH=, y R5 es OH o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; en una modalidad todavía más preferida, el primer agente es tegaserod, de preferencia en la forma de la sal de maleato de hidrógeno. De una manera sorprendente, se ha encontrado que las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan una mejor respuesta al tratamiento para la motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales mencionados en la presente. Por ejemplo, la combinación de tegaserod y PPIs proporciona no solamente una regulación de la motilidad en el tracto gastrointestinal superior, sino que inhibe la secreción * ?ffir'' —"?-?-^ ?- ^^^ de ácido gástrico también, así que es extremadamente benéfico para los pacientes que sufran de GERD. Además, de una manera sorprendente, también se ha encontrado que las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan una mejor reducción del dolor gastrointestinal y otros síntomas normalmente asociados con movilidad gastrointestinal, sensibilidad, y secreción interrumpidas/alteradas . Los términos "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos", se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas para el primer agente y los coagentes de la presente invención incluyen ácido acético, bencensulfónico (besilato) , benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el primer agente y un coagente, o sus sales, racematos, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables, se combinan en mezcla íntima mediante mezcla, composición, o combinación de cualquier manera conocida por los expertos en la materia, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear las formas de administración oral, rectal, vaginal, tópica, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica) y similares. Las formulaciones de dosificación incluyen ungüentos, espumas, geles, parches transdérmicos, tabletas (tanto fraccionables como no fraccionables) , pastillas, polvos para inhalaciones, gelcaps, cápsulas, elíxires, jarabes, tabletas masticables, grageas, trociscos, dispersiones, aerosoles, soluciones, obleas de disolución rápida, supositorios, o suspensiones, u otros métodos de suministro conocidos y efectivos. En adición a las formulaciones de dosificación estipuladas anteriormente, las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar mediante elementos y/o dispositivos de suministro de liberación controlada, tales como aquéllos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, y mediante elementos de "fusión rápida", los cuales incluyen dispositivos de suministro que se disuelven rápidamente en la boca. La disolución rápida incluye la disolución que tiene lugar en la boca del paciente dentro de menos de 3 minutos. Los dispositivos de suministro para este tipo de formulación incluyen, pero no se limitan a, tabletas y cápsulas. Un ejemplo de un elemento de fusión rápida, como se utiliza en la presente, se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,178,878, la cual da a conocer una forma de dosificación efervescente con micropartículas para la disolución rápida de la tableta o cápsula. Se prefiere la dosificación oral. En la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, incluyendo cualquier material, composición, o vehículo, tales como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, solvente, o material encapsulante involucrado en la portación, formulación, o transporte de un agente químico. Los ejemplos específicos son agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares en el caso de las preparaciones orales líquidas. En las formas orales sólidas, se pueden emplear vehículos sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares. Se prefieren las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones orales líquidas. Una preparación oral sólida preferida es en capsulas y tabletas, debido a su facilidad de administración. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, cuando menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en donde el vehículo comprenda PEG, solución salina, solución de glucosa, o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso, se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión, y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración, y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no ocasionen un efecto perjudicial significativo en la piel. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de dosificación unitaria para tener facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad previamente determinada de ingredientes activos, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona: 2. Una combinación farmacéutica de un primer agente y un coagente, o las sales, racematos, o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica que comprenda esta combinación en la presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, para utilizarse en el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales . 3. El uso de una combinación farmacéutica de un primer agente y un coagente, o las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se definen anteriormente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales. 4. El uso de un primer agente y un coagente, o de las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se definen anteriormente, en la fabricación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales. 5. Un método para el tratamiento de un paciente que sufra de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación farmacéutica de un primer agente y un coagente, o las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o de una composición farmacéutica que comprenda esta combinación en la presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se define anteriormente, al paciente.

En general, las combinaciones o composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean para el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales, incluyendo, pero no limitándose a, agruras, hinchamiento, íleo postoperativo, dolor y malestar abdominal, saciedad temprana, dolor epigástrico, náusea, vómito, borboteo, regurgitación, seudo-obstrucción intestinal, incontinencia anal, enfermedad de reflujo gastroesofágico, IBS, dispepsia, constipación crónica o diarrea, gastroparesis, por ejemplo gastroparesis diabética, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlceras o el dolor visceral asociado con las mismas. En adición, las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la invención -,orf.j^. ^ j?*^ . Ak *M?ftfi¿ i también se pueden emplear como laxantes, como una preparación para un paciente para colonoscopía, o como un medio para regular, estabilizar, o normalizar los desórdenes gastrointestinales, por ejemplo, a través de la regulación, estabilización, o normalización de las funciones de las células de enterocromafina, secreción gastrointestinal, actividad de las fibras aferentes y eferentes, o actividad de las células de músculo liso abdominales. Las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cólicos menstruales o cistitis espástica o intersticial . De una manera más específica, los primeros agentes descritos anteriormente, se pueden combinar de acuerdo con la invención con un coagente, como sigue: Antagonistas del receptor de histamina H2, PPIs, antiácidos, preparaciones que contienen bismuto, agonistas o antagonistas de GABAB para tratar GERD, dispepsia, IBS, dolor visceral, y otros desórdenes abdominales; Ansiolíticos, SSRIs, depresivos tricíclicos, agonistas de somatostatina para tratar IBS, dispepsia, dolor visceral, hinchamiento, incontinencia anal, y otros desórdenes abdominales; Agonistas o antagonistas del receptor opioide, agonistas o antagonistas del receptor de motilina, agonistas o antagonistas del receptor de CRF ó CGRP, agonistas o antagonistas del receptor de NK ó CCK, agonistas o antagonistas del receptor muscarínico Mi, agentes antiespasmódicos, inhibidores de sintasa de NO para tratar IBS, dispepsia, dolor visceral, hinchamiento, incontinencia anal, gastroparesis, constipación crónica, diarrea crónica, íleo postoperativo, y otros desórdenes abdominales; Laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, absorbentes o complementos de fibra, relajantes gastrointestinales, compuestos anti-gas para tratar constipación crónica, diarrea crónica, hinchamiento, íleo postoperativo, y otros desórdenes abdominales. La dosificación terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas de esta invención variará con la severidad de la condición que se vaya a tratar, y la vía de administración. La dosis, y tal vez la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la edad, el peso del cuerpo, y la respuesta del paciente individual. En general, la combinación del primer agente y el coagente se puede administrar en una proporción molar que tenga un rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2 para el primer agente, a un rango de aproximadamente 0.01 a 1000 para el coagente. Como un ejemplo, la proporción molar para el primer agente al coagente es de aproximadamente 1:1000 (primer agente al coagente) . Como un ejemplo más específico, la proporción molar para el primer agente al coagente puede ser de aproximadamente ¿= . ^M- fe ,.*..^...& .^ 1:1000, 1:500, 1:200, 1:100, 1:20, 1:5, 1:1; ó 1:0.01. Una proporción molar preferible es de aproximadamente 1:20, todavía más preferiblemente de aproximadamente 1:5, y de una manera muy preferible de aproximadamente 1:1. El rango de dosificación diaria total, que comprende la proporción molar anteriormente descrita, para las condiciones descritas en la presente, se puede administrar en un rango de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos. El rango de dosificación diaria puede ser de aproximadamente 800 miligramos, 600 miligramos, 400 miligramos, 200 miligramos, 100 miligramos, 50 miligramos, 20 miligramos, 10 miligramos, 5 miligramos, 1 miligramo, 0.1 miligramo, ó 0.01 miligramos. De preferencia, un rango de dosis diaria debe ser entre aproximadamente 0.5 miligramos y aproximadamente 100 miligramos, mientras que más preferiblemente, un rango de dosis diaria debe ser entre aproximadamente 5 miligramos y aproximadamente 75 miligramos. Se prefiere que las dosis se administren OD (una vez al día) ó BID (dos veces al día) . En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse con una dosis más baja, tal vez de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 10 miligramos, y se incrementa hasta aproximadamente 50 miligramos o más, dependiendo de la respuesta del paciente. Puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos rangos en algunos casos, como será aparente para los expertos en la materia. Además, se observa que el clínico o el médico que esté tratando, sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar, o terminar la terapia en conjunto con la respuesta del paciente individual. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" está abarcado por la proporción molar anteriormente descrita, y las cantidades de dosificación y el programa de frecuencia de dosis. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se puede administrar tanto en una combinación fija como no fija de un primer agente, por ejemplo tegaserod, y un coagente.

EJEMPLOS La presente invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan exclusivamente para ilustrar la invención haciendo referencia a las modalidades específicas. Estas ejemplificaciones, aunque ilustran ciertos aspectos específicos de la invención, no representan las limitaciones ni circunscriben el alcance de la invención dada a conocer.

Ejemplo 1 Efectos farmacodinámicos de tegaserod y coagentes sobre la motilidad gastrointestinal y colónica Preparación de animales : Se utilizan perros Beagle en estos experimentos. Bajo anestesia con halotano, se cosen cuatro transductores de calibre tenso construidos de acuerdo t|^^^^^ -^^-"^ *...i.~*k~-*—-con Pascaud y colaboradores (Am. J. Physiol. 1978, 235:E532-E538) sobre la serosa del antro a 5 centímetros desde el píloro, el duodeno a 10 centímetros desde el píloro, el yeyuno a 50 centímetros desde el ligamento de Treitz, y el colon proximal a 10 centímetros desde la unión íleo-colónica. Cada transductor se cose con su eje de registro paralelo al eje transversal del intestino para medir la fuerza contráctil de la capa muscular circular. Los extremos libres de los alambres de calibre tenso se dirigen subcutáneamente para emerger dorsalmente entre las escápulas. Registros : Se realiza la calibración de cada calibre tenso antes de la implantación. Se registra la actividad mecánica detectada por los transductores. Se determina el índice de motilidad del antro, del duodeno, del yeyuno, y del colon de acuerdo con la técnica de Hachet y colaboradores (J. Pharmacol. Meth. (1986) 16:171-180). El índice de motilidad calculado corresponde al área entre la línea base y la curva contráctil durante intervalos de 30 minutos. Diseño del estudio : Los perros se separan en grupos. Cada grupo recibe uno de los siguientes regímenes: 1) placebo, 2) tegaserod, 3) prucaloprida, 4) 7ADL 8-2698 (LY246736) , 5) fluoxetina, 6) tegaserod + procaloprida, 7) tegaserod + /ADL 8-2698, 8) tegaserod + fluoxetina. Se administran los compuestos en diferentes dosis o placebo oralmente a perros en ayunas 30 minutos antes un alimento (agua al gusto) . Las infusiones intravenosas de los compuestos en diferentes dosis o placebo (vehículo) a los perros en ayunas, se inician 30 minutos antes de un alimento (agua al gusto) . Los registros de motilidad gastrointestinal y colónica empiezan con la ingestión de alimento, y se realizan durante 6 horas en total. Análisis de datos : Se determinan los cambios en el índice de motilidad durante las 6 horas después del alimento asociado con los diferentes compuestos/administraciones, al nivel del antro, duodeno, yeyuno, y colon. La combinación de tegaserod más un coagente incrementó de una manera significativa la motilidad gastrointestinal y colónica, comparándose con el placebo y cualquiera de los compuestos administrados solos.

Ejemplo 2 Efectos de tegaserod y coagentes sobre la sensibilidad gástrica y colónica a la distensión, y sobre el tono muscular del intestino utilizando distensión barostática 1. Sensibilidad y tono gástrico Se utilizan grupos de ratas Wistar con un peso de 200 a 250 gramos. Para la cirugía, los animales se medican previamente con 0.3 mililitros de acepromazina (0.5 miligramos/kilogramo) inyectada intraperitonealmente (IP) , y se anestesian con 0.3 mililitros de cetamina inyectada intraperitonealmente .

Los animales se colocan en decúbito dorsal, y en seguida de una laparotomía xifo-umbilical, se adapta el estómago con un globo permanente conectado a un tubo introducido en la parte superior del rumen a 1 centímetro de la unión gastro-esofágica, sobre la curvatura grande. Después de cerrar el abdomen, las ratas se colocan en decúbito ventral, y se implanta un grupo de tres electrodos de acero inoxidable (de 1 metro de longitud y 270 mieras de diámetro) en los músculos del cuello, utilizando una técnica descrita en Ruckebusch y Fioramonti, Gastroenterol. 68:1500-1508, 1975. Los extremos libres de los electrodos y el catéter del globo se exteriorizan sobre la parte posterior del cuello, y se protegen con un tubo de vidrio unido a la piel. Se realiza la distensión gástrica a una presión constante con un barostato electrónico (Hachet y colaboradores, Gastroenterol. Clin. Biol., 1993, 17, 347-351). Se hacen globos (de 5.0 a 5.5 centímetros de longitud) con condones sin cisterna, y se suturan a un tubo de polietileno (diámetro interno y externo de 1.0 y 1.8 milímetros, respectivamente, 80 centímetros de longitud) . El extremo del tubo se perfora para vaciar fácilmente el globo. Diez días después de la cirugía, se realizan los registros electromiográficos con una máquina de electroencefalógrafo (Reega VIII, Alvar, París, Francia) a una velocidad del papel de 2.4 centímetros/minuto. Se utiliza una ,*^a"*ta^^-"j-—---M constante de tiempo corta de amplificación para registrar la ráfaga que se espiga selectivamente (0.03 segundos). La actividad electromiográfica se suma cada 20 segundos mediante un circuito integrador, y se gráfica automáticamente en una computadora. Bajo distensión gástrica nociva, la rata estira su cuerpo y levanta la cabeza y/o voltea la cabeza hacia los lados izquierdo y derecho para observar su flanco. Los músculos del cuello se contraen, y se registra una señal electromiográfica . En adición, se conecta el barostato a un registrador potenciométrico para el registro permanente de la presión intragástrica . Los animales se separan en grupos. Después de un período de 30 minutos de registro de control, los animales reciben uno de los siguientes regímenes: 1) placebo, 2) tegaserod, 3) fedotozina, 4) baclofeno, 5) octreotida, 6) fluoxetina, 7) tegaserod + fedotozina, 8) tegaserod + baclofeno, 9) tegaserod + octreotida, 10) tegaserod + fluoxetina. El protocolo de distensión gástrica se inicia 30 minutos después. La actividad electromiográfica de los músculos del cuello (EANM) está correlacionada con los cambios de postura, y es proporcional al dolor inducido por distensión gástrica. Se suman los valores integrados cada 20 segundos durante 10 minutos consecutivos. Por cada etapa de distensión, se determina la actividad del cuello con la siguiente fórmula: (EANM a una presión determinada) - (EANM en condiciones básales) *100 EANM en condiciones básales El umbral de dolor se determina como un incremento >100 por ciento de la actividad eléctrica de los músculos del cuello . Se determina el volumen gástrico en el registrador potenciométrico como el volumen máximo obtenido para cada etapa de distensión. El umbral de dolor y el volumen gástrico se dan como el promedio + SEM, y se comparan los valores utilizando la prueba "t" de Student para los valores no emparejados. La combinación farmacéutica de tegaserod y un coagente reduce de una manera significativa el dolor gástrico asociado con la distensión gástrica, e incrementa el tono gástrico, comparándose con el placebo y cualquiera de los compuestos administrados solos. 2. Sensibilidad y tono colorrectal La influencia de tegaserod y un coagente sobre el tono y dolor rectal o colónico, se hace utilizando procedimientos de distensión de barostato, mediante la aplicación de una presión creciente de una manera escalonada durante períodos consecutivos de 5 minutos; se mide el volumen por cada presión, dando una evaluación de los cambios en el tono . Se utilizan ratas Wistar con un peso de 220 a 250 gramos, y se alojan individualmente. Los animales se medican previamente con 0.5 miligramos/kilogramo de acepromazina inyectada intraperitonealmente (IP) , y se anestesian mediante la administración intramuscular de 100 miligramos/kilogramo de cetamina. Se preparan para los registros electromiográficos utilizando la técnica descrita en Ruckebusch y Fioramonti, 1975. Se implantan pares de electrodos de alambre de nicromo (60 centímetros de longitud y 80 mieras de diámetro) en el músculo estriado del abdomen, 2 centímetros lateralmente desde la línea blanca. Los extremos libres de los electrodos se exteriorizan sobre la parte posterior del cuello, y se protegen mediante un tubo de plástico unido a la piel. Los registros electromiográficos (constante de tiempo: 0.03 segundos) se inician 8 días después de la cirugía.

Se realizan registros bipolares de la actividad mioeléctrica con un registrador electroencefalográfico durante 1 hora, empezando 30 minutos antes de la distensión rectal. Con el objeto de prevenir los artefactos de registro debido a los movimientos durante la distensión, las ratas se ^ y¿^^a¿L. »Jii»«m« j.»t»j* B*tf*..»«.«Jk.«fc^..t aclimatan, 3 días antes de la distensión, para quedarse en un túnel de polipropileno, en donde se realizan los registros de distensión y EMG. Se introduce un globo consistente en un condón (4 centímetros) en el recto a 5 centímetros desde el ano, y se fija en la base de la cola. El globo, conectado a un barostato, se infla crecientemente con aire a presiones de 15, 30, 45, y 60 mmHg, aplicándose cada presión durante 5 minutos. Los grupos de ratas se someten respectivamente al protocolo de distensión barostática. Diez minutos antes, se inyectan intraperitonealmente con 1) placebo, 2) tegaserod, 3) fedotozina, 4) baclofeno, 5) octreotida, 6) fluoxetina, 7) tegaserod + fedotozina, 8) tegaserod + baclofeno, 9) tegaserod + octreotida, 10) tegaserod + fluoxetina. Se realiza el análisis estadístico del número de ráfagas de espigamiento abdominal que se presentan durante cada período de 5 minutos mediante comparaciones de valores emparejados justos de la prueba "t" de Student, después de ANOVA de dos vías. P<0.05 se considera estadísticamente significativo. Los volúmenes colorrectales se dan como un promedio + SEM, y se comparan los valores utilizando la prueba "t" de Student para los valores no emparejados . La combinación farmacéutica de tegaserod más un coagente, reduce de una manera significativa el dolor rectal y colónico asociado con distensión rectal, e incrementa el tono colorrectal, comparándose con el placebo y con cualquiera de Üll rtllll 1 IIÉHIlílll —-'--—-los compuestos administrados solos. Ejemplo 3 Tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico no erosivo con la combinación de tegaserod y un coagente Los pacientes seleccionados para el estudio son pacientes con agruras, el síntoma blanco en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico no erosivo, como el síntoma gastrointestinal superior predominante durante los últimos tres (3) meses antes de entrar al estudio, y con una historia de episodios de agruras presentándose cuando menos 3 días/semana. Los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico y sin signos endoscópicos de esofagitis erosiva se incluyen en el estudio. Entre otros factores, se excluyen los pacientes que sean tratados con antagonistas del receptor de histamina H2 (H2RAs) en dosis de prescripción ó PPIs dentro de un mes antes de entrar a la fase de la línea base del estudio (Día -14), y los pacientes que necesiten un uso continuo de PPIs dentro de 3 meses antes de entrar a la fase de la línea base del estudio. El estudio consiste en un período de selección de una semana y un período de línea base sin fármacos de dos semanas, seguido por un período de 8 semanas de tratamiento doble-ciego, controlado con placebo. Durante el período de selección (Día -21 a Día -14), se realiza una endoscopía para eliminar la presencia de esofagitis erosiva. Durante la línea base (Día -14 ^...^...., ..„A,AA^*..^.^ | M .t . ^ . *. t**M ~*>*, _U_ ~_-_?_ a Día 1), se documentan los síntomas del paciente de enfermedad de reflujo gastroesofágico en un diario. Al principio del período, se retiran los medicamentos para enfermedad de reflujo gastroesofágico, tales como H2RAs, PPIs, procinéticos, y otros medicamentos no permitidos, y se instruye a los pacientes que no cambien su dieta o estilo de vida durante el ensayo. Se permite a los pacientes tomar tabletas de Maalox como un medicamento de rescate para el control de sus síntomas. Los pacientes que entran al período doble-ciego tienen episodios de agruras en tres (3) o más días la última semana del período de la línea base. Los pacientes se aleatorizan en grupos iguales durante el período doble-ciego controlado por placebo del estudio. Este período del estudio dura ocho (8) semanas, y hay doce brazos de tratamiento. Los pacientes de cada grupo reciben uno de los siguientes regímenes: 1) placebo, 2) tegaserod: 0.4 miligramos/día, 3) tegaserod: 1 miligramo/día, 4) tegaserod: 4 miligramos/día, 5) ranitidina: 300 miligramos/día, 6) omeprazol: 20 miligramos/día, 7) tegaserod: 0.4 miligramos/día + ranitidina: 300 miligramos/día, 8) tegaserod: 1 miligramo/día + ranitidina: 300 miligramos/día, 9) tegaserod: 4 miligramos/ día + ranitidina: 300 miligramos/día, 10) tegaserod: 0.4 miligramos/día + omeprazol: 20 miligramos/día, 11) tegaserod: 1 miligramo/día + omeprazol: 20 miligramos/día, y 12) tegaserod: 4 miligramos/día + omeprazol: 20 miligramos/día, dados ?^t t tß? ?*?^* * Aj?|^^^^^w^*a¡^ oralmente durante las 8 semanas. La administración en relación con los doce (12) grupos anteriores es dentro de treinta (30) minutos antes de la hora del alimento en la mañana y en la noche. Durante las 8 semanas, los pacientes continúan llenando el diario cada día , y utilizan solamente tabletas de Maalox como medicamento de rescate para el control de sus síntomas. La combinación de 1) tegaserod con omeprazol y 2) tegaserod con ranitidina, reduce de una manera significativa los episodios de agruras que se presentan por semana durante el período de 8 semanas del período doble-ciego controlado con placebo del estudio, comparándose con cualquiera del placebo, tegaserod, ranitidina, y omeprazol solos. Las combinaciones de tegaserod también reducen los otros síntomas de enfermedad de reflujo gastroesofágico, incluyendo dolor abdominal, hinchamiento, y regurgitación. Además, los pacientes muestran una mejora significativa en los factores de su calidad de vida, comparándose con cualquiera de placebo, tegaserod, ranitidina, y omeprazol solos . Una combinación farmacéutica de acuerdo con la invención, por ejemplo que comprenda un agonista o agonista parcial de 5-HT4, por ejemplo tegaserod, y un PPI, por ejemplo omeprazol, o un antagonista del receptor de histamina H2/ por ejemplo ranitidina, o un antiácido, o un agonista o modulador del receptor GABAB, por ejemplo baclofeno, también se puede probar clínicamente, por ejemplo utilizando una metodología como es dada a conocer por Talley N.J. y colaboradores, en Gastroenterol. Intl., 1993, 6(4), 189:211, o por Veldhuyzen van Zanten SJO y colaboradores, en Gut 1999, 45 (Supl. II), 1169-1177. La dosificación de preferencia es oral, y la administración de preferencia puede ser una o dos veces al día. Aunque la presente invención se ha descrito en un detalle considerable con referencia a ciertas versiones preferidas de la misma, son posibles otras versiones sin apartarse del espíritu y alcance de las versiones preferidas contenidas en la presente. Todas las referencia y patentes (de los Estados Unidos de Norteamérica y otras) referidas en la presente, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad, como si se estipularan en la presente por completo. ^ ilt?Aß iiítámia u? ??^ mki

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es un agonista parcial del receptor de 5-HT4, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un coagente, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la fórmula I : en donde : Ri es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo; benzoílo; o fenilalquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rs es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; nitro; amino; alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; alquilcarbonilamino de 1 a 10 átomos de carbono; alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono; S02NRaRb, en donde cada uno de Ra y R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciano; o trimetilsililo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02NRaRb, -C0NRaRb, -NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -S02- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NRaR'b, en donde R'b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, o -PO (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2; carboxilo; CONRaRb; -PO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2; OCONRcRd, en donde cada uno de Rc y Rd es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidrógeno o, cuando R5 es OH, R6 es hidrógeno o halógeno, Z es -CR=, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, hídroxilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cuando R5 es hidrógeno o hidroxilo, Z es también -N=, R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, X-Y es -CR8=N- ó -CH(R8)-NH-, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y B es un radical de la fórmula (a) ó (b) , (a) (b) mnng^....^.,... -.^^.^^ ,.^^>taMtMlaM,t. en donde : n es 1 ó 2, Ai es C=0 ó CH2, Xi es S; NRn, en donde Rn es hidrógeno, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, benzoílo, o fenilalquil- carbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o CR?2R?3, en donde cada uno de R12 y R?3 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Rio es hidrógeno; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, arilo, ariloxilo, adamantilo, un radical heterocíclico, -NR15- CO-R16, o -NH-S02-arilo; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; adamantilo; (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) carbonilo; benzoílo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo; ó -CONHR14, en donde: R14 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Ri6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, o arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que aparezca "arilo" como está o en los significados de "ariloxilo", "-NH-S02-arilo", o "aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" en la definición anterior, es fenilo, o fenilo sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; y siempre que aparezca el "radical heterocíclico" en la definición anterior, es piridilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidino, pirazinilo, perhidroindolilo, o un radical de la fórmula (c) , (d) , ó (e) : (c) (d) / (CH2)n. (e) en donde : R22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Bi es -CH2CH2-, -COCH2, ó -(CH2)3-, en donde uno o dos H de los mismos, puede ser reemplazado por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó 1, 2-fenileno, E es -CH2CH2-, -CH2N(R??)- ó -(CH2)3, en donde uno o dos H de los mismos puede ser reemplazado por alquilo de 1 a 6 l^ ? ?^^^ ^m á?m ?í^_m_* á *áH ii- átomos de carbono, o 1 , 2-fenileno, Ei es CO ó CH2 , R?7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, G es CO, -CHCOORig, -CHCORig, 5, 5-dimetil-l, 3-dioxan- 2-ilideno, o 1, 3-dioxolan-2-ilideno, en donde R?8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R?9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y n' es 0 ó 1, y X2 es -SR20 ó -NR3R'?o, en donde R20 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R' ?o tiene uno de los significados dados para Rio anterior, o R3 y R'io, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico como se define anteriormente; con la condición de que, cuando B sea un radical de la fórmula (b) , sólo uno de Rio y R' ?o puede ser diferente de hidrógeno, y X2 puede ser -SR2o solamente cuando Rio sea hidrógeno, y un éter o éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable de los mismos, cuando R5 sea hidroxilo, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable . b) un coagente, o una sal, racemato o enantiómero farmaceutamente aceptable del mismo.

3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el coagente se selecciona a partir de los antagonistas del receptor de 5-HT3, agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4, compuestos que muestren características de antagonistas del receptor de 5-HT3 y de agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4, agonistas del receptor de somatostatina, antagonistas del receptor de histamina H2, inhibidores de la bomba de protones ("PPIs") que incluyen PPIs irreversibles, reversibles, y de profármacos, ansiolíticos, agentes antiespasmódicos/antimuscarínicos, inhibidores selectivos de la recuperación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, selegelina, agonistas o antagonistas del receptor muscarínicoi, antagonistas del receptor de colecistoquinina, agonistas o antagonistas del receptor opioide, agonistas o antagonistas del receptor de motilina, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agonistas o moduladores del receptor GABAB, agonistas o antagonistas del receptor de neuroquinina, agonistas o antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de calcitonina o del receptor del factor de liberación de corticotropina, compuestos anti-inflamatorios, laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, absorbentes y complementos de fibra, antiácidos, relajantes gastrointestinales, compuestos anti-gas, preparaciones que contienen bismuto, polisulfato de pentosán, hidroxizina, estabilizantes de células mástil, y antagonistas de dopamina anti-emética D2.

4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el primer agente a) es tegaserod, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

5. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un primer agente que se selecciona a partir del grupo que consiste en agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT4, y antagonistas del receptor de 5-HT3; o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) un coagente, que se selecciona a partir de los agonistas del receptor de somatostatina, ansiolíticos, compuestos de benzodiazepina, agentes antiespasmódicos/ antimuscarínicos, antidepresivos tricíclicos, selegelina, agonistas o antagonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor de colecistoquinina, agonistas o antagonistas del receptor opioide, agonistas o antagonistas del receptor de motilina, inhibidores de sintasa del óxido nítrico, agonistas o moduladores del receptor GABAB, agonistas o antagonistas del receptor de neuroquinina, agonistas o antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de calcitonina, agonistas o antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina, compuestos anti-inflamatorios, laxantes estimulantes, laxantes osmóticos, reblandecedores fecales, lÜt^Étt^ÉÉM^taiÉMIII absorbentes y complementos de fibra, antiácidos, relajantes gastrointestinales, compuestos anti-gas, preparaciones que contienen bismuto, polisulfato de pentosán, hidroxizina, dextrometorfanos, y estabilizantes de células mástil, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el entendido de que, cuando el agente a) sea un antagonista del receptor de 5-HT3, el coagente b) sea diferente de un agente antiespasmódico/antimuscarínico, un antagonista del receptor muscarínico, un agonista o antagonista del receptor opioide, un antagonista del receptor de neuroquinina, un laxante estimulante, un laxante osmótico, o un corticosteroide anti-inflamatorio.

6. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un primer agente que es un antagonista del receptor de 5-HT4, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un coagente que se selecciona a partir de los agonistas del receptor de somatostatina, antagonistas del receptor de histamina H2, PPIs, metoclopramida, y antagonistas de dopamina anti-emética D2, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende: a) tegaserod en forma libre o en forma de sal ? í*---- > &á msii m *»-'<r -tmwe m farmacéuticamente aceptable, y b) un coagente que es un inhibidor de la bomba de protones, o un antagonista del receptor de histamina H2

8. Una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 5, ó 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 5, ó 6, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para utilizarse en el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales.

10. El uso de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales .

11. Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de motilidad gastrointestinal, sensibilidad, y/o secreción alteradas, y/o desórdenes abdominales, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8.