MX2008008223A - Combinacion de un agonista 5-ht4 con un inhibidor de colinesterasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación de un agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa y a composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen la combinación. La combinación farmacéutica puede ser empleada para el tratamiento de motilidad, sensibilidad, secreción gastrointestinal alterada o trastornos abdominales. La dosificación es preferentemente oral. El agonista de receptor colinesterasa preferido, es tegaserod.

Description

COMBINACIÓN DE UN AGONISTA 5-HT4 CON UN INHIBIDOR DE COLINESTERASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa, y a sus usos para tratar trastornos gastrointestinales así como otros. Antecedentes de la Invención La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT) funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central (CNS) en mamíferos y en la periferia. La serotonina es uno de los transmisor que serán reconocidos por su importancia fisiológica, y los agentes interactúan con los receptores 5-HT han sido el enfoque de muchas investigaciones (P. Bonate, Clinical Neuropharmacology, 1991, Vol. 14(1), pp. 16). Hasta la fecha, el número de subtipos de receptor de serotonina identificados abarca decenas, incluyendo las clases mayores, por ejemplo 5-HTL 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Debido a la multiplicidad de subtipos de receptor de serotonina, la identificación de subtipo de receptor de serotonina está correlacionado con diferentes acciones fisiológicas/farmacológicas, es un tanto complicada. Un número de síndromes gastrointestinales que están relacionados con la producción y acciones de la serotonina, y tienen un surgimiento muy común en un número muy grande de personas a nivel mundial. Algunas de las funciones gastrointestinales más conocidas, síndromes o enfermedades son IBS, enfermedad de reflujo gastro-esofageal ("GERD") y dispepsia. IBS es una condición crónica asociada con dolor abdominal, hinchazón y función alterada del intestino y se estima que afecta a más del 10 al 20% de la población. Algunas veces la enfermedad es referida como un colon irritable, colon espástico, colitis espástica o colitis mucosa. Las últimas dos tienen nombres inapropiados, ya que la colitis implica inflamación del colon, y una ausencia de la inflamación es una de as observaciones para definir un diagnóstico de IBS. El origen de IBS es desconocido, aunque se han implicado un número de factores, incluyendo dieta, estilo de vida, depresión, ansiedad, infecciones y condiciones inflamatorias no relacionadas, incluyendo agravio temprano a la vida que da como resultado sensibilización neuronal central y sensibilización de neuronas en el intestino. IBS está asociada, por ejemplo, con diarrea, hábitos de intestino mezclados o alternantes o constipación. La constipación prolongada es conocida como constipación crónica; los síntomas también pueden incluir incomodidad abdominal, hinchazón y tensión. GERD es una condición que está asociada con el reflujo de contenidos gástricos al esófago a través del esfínter esofageal inferior. GERD está caracterizado por síntomas de acidez gástrica, hinchazón, dolor abdominal, dolor epigástrico, saciedad temprana, náuseas, regurgitación, agitación y vómito. El reflujo se considera que ocurre debido a una incidencia incrementada de relajaciones del esfínter esofageal inferior temporal, permitiendo que los contenidos gástricos ingresen al esófago. La dispepsia también es un problema de salud importante. Las condiciones más comunes que están asociadas con pacientes que presentan síntomas crónicos de dispepsia son GERD, úlcera duodenal o úlcera gástrica u otros diagnósticos (por ejemplo, dispepsia funcional/no ulcerativa, enfermedad de la vesícula o hígado. Estas condiciones o enfermedad están caracterizadas por motilidad alterada, sensibilidad, secreción y/o infecciones con Helicobacter pylori, así como potencialmente un revestimiento psicológico (normalmente subconsciente). Actualmente, únicamente pocos medicamentos han mostrado una eficacia clínicamente significativa para el tratamiento, por ejemplo, de dispepsia funcional. Los agentes procinéticos actúan para facilitar la neurotransmisión en el sistema colinérgico del intestino. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor excitador primario en los ganglios entéricos que producen estimulación de actividad contráctil y secreción. ACh se liberan de las terminaciones del nervio pre-sínáptico y recorre a través de la sinapsa hasta la célula post-sináptica; en donde enlaza a y activa los receptores específicos. Subsecuentemente se degrada en forma enzimática a través de acetilcolinesterasa de enzima. Un inhibidor de acetilcolinesterasa, también conocido como inhibidor de colinesterasa, suprime la acción de las enzimas y puede lograr un nivel aumentado de ACh en la sinapsa colinérgica. Se ha descubierto actualmente que una combinación que comprende un agonista de receptor 5-HT , por ejemplo tal como se define más adelante, y un inhibidor de colinesterasa, por ejemplo, tal como se define más adelante, tiene un efecto benéfico y es útil en el tratamiento de motilídad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales. Esta combinación también se puede utilizar para regular, estabilizar y normalizar la motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales. Definiciones A menos que se especifique lo contrario, se proyectan definiciones comunes a través de las palabras y términos aquí utilizados. Por ejemplo, el término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente invención, significa un producto que resulta de mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e ¡ncluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos.

El término "combinación fija", ya que es el término que se utiliza en la presente invención, significa que los ingredientes activos, por ejemplo, tegaserod y un inhibidor de colinesterasa, ambos se administran a un paciente en forma simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. Como ejemplo, una combinación fija puede ser una cápsula que contiene dos ingredientes activos. El término "combinación no fija", ya que el término se utiliza en la presente invención, significa que los ingredientes activos, por ejemplo, tegaserod e inhibidor de colinesterasa, ambos se administran a un paciente como entidades separadas ya sea en forma simultánea, concurrente o en secuencias sin límites de tiempo específicos, en donde la administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo, preferentemente al mismo tiempo. Como un ejemplo, una combinación no fija puede tener dos cápsulas, conteniendo cada una un ingrediente activo en donde el propósito es que el paciente logre el tratamiento con ambos ingredientes activos juntos en el cuerpo. El término "trastornos de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterado" tal como se utiliza en la presente invención, ¡ncluye uno o más de los síntomas o condiciones que afectan el tracto gastrointestinal de la boca hacia el ano, que incluyen pero no se limitan a, acidez gástrica, hinchazón, íleo postoperativo, dolor e incomodidad abdominal, saciedad temprana, dolor epigástrico, náuseas, vómito, turbulencia, regurgitación, pseudoobstrucción intestinal, incontinencia anal, GERD, IBS, dispepsia, constipación crónica, o diarrea, gastroparesis, por ejemplo, gastroparesis diabética, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlceras y dolor visceral asociado con las mismas. El término "trastorno(s) abdominal" tal como se utiliza en la presente invención, incluye las condiciones que afectan el abdomen inferior e incluyen pero no se limitan a las condiciones tratadas por la regulación, estabilización y normalización de las funciones de célula de enterocromafín, secreción Gl, motilidad, actividad de fibra aferente y eferente y/o actividad de célula de músculo liso abdominal. El término "enfermedad de reflujo gastro-esofageal" y "GERD" tal como se describe en la presente invención, significa la incidencia de, y los síntomas de, las condiciones originadas por el reflujo de los contenidos estomacales en el esófago. Esto incluye todas las formas/manifestaciones de GERD, incluyendo pero sin limitarse a, GERD erosiva y no erosiva, acidez gástrica y otros síntomas asociados con GERD. El término "síndrome de intestino irritable" y "IBS" tal como se utiliza en la presente invención, significa un trastorno de función que implica motilidad, sensibilidad y secreción alterada que implica principalmente el intestino delgado y el intestino grueso asociado con diversos lados de dolor abdominal, hinchazón, constipación o diarrea sin sobreinflamación del intestino. El término "dispepsia" tal como se utiliza en la presente invención, significa una condición caracterizada por síntomas de dolor epigástrico, dolor abdominal, hinchazón, saciedad temprana, náuseas, acidez gástrica y vómito como una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación debido, y no exclusiva de trastornos tales como enfermedad de úlcera, apendicitis, perturbaciones de la vesícula o desnutrición. El término "gastroparesis" tal como se utiliza en la presente invención, significa una parálisis del estómago llevada alrededor de una anormalidad mostrada en el estómago la cual con frecuencia se manifiesta como vaciado gástrico retardado. Esto también puede ser una complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa o distrofia miotónica. El término "constipación" tal como se utiliza en la presente invención, significa una condición caracterizada por evacuación infrecuente y/o difícil de heces que resulta de condiciones tales como motilidad Gl alterada, funciones de sensación o evacuación alteradas, secreción o reabsorción alterada de electrolitos y agua. El término "diarrea", tal como se utiliza en la presente invención, significa una condición caracterizada por evacuaciones frecuentes de heces con frecuencia asociadas con grandes volúmenes y urgencias que resultan de condiciones tales como motilídad Gl alterada, sensación y secreción alterada o reabsorción de electrolitos y agua. El término "tratar" o "tratamiento" comprende el rango completo de efectos terapéuticamente positivos asociados con medicación farmacéutica que incluye reducción, alivio y liberación de síntomas o enfermedad que afectan el organismo. Descripción La presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende: a) un agonista del receptor 5-HT4, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de colinesterasa, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo. los agonistas del receptor 5-HT4 son agentes que tienen afinidad para receptores de serotonina tipo 4, y tienen la capacidad de mimetizar los efectos estimulantes de serotonina en el receptor celular, incluyen cualquier compuesto que pueda activar parcialmente los receptores 5-HT4 (actividad intrínseca menor a la de la serotonina, es decir < 1.00. La actividad intrínseca puede ser determinada en el íleo o ensayo de estriato de cerdo de guinea estimulado en forma eléctrica o no eléctrica, por ejemplo, tal como se describe en la patente EP-A1-0 505 322, Br. J. Pharmacol., 115, 1387, 1995 o en prueba de colon distal de cerdo de guinea, por ejemplo tal como se describe en Br. J. Pharm., 1593-1599, 1993). Los ejemplos de agonistas de receptor 5-HT4 incluyen tegaserod, zacoprida, prucaloprida, mosaprida, nircisaprida, E3620, ABT224, VI0134, ATI7505 y TD2749. En una modalidad, el agonista de receptor 5-HT4 es seleccionado de un compuesto de la fórmula I: en donde Ri es hidrógeno, C?-6alquilo; (CLßalqui carbonilo; benzoilo; o fen¡IC1- alquil-carbonilo; R5 es hidrógeno, halógeno; C1-6alquilo; hidroxi; nitro; amino; C1-6alquilamino; C1-10alquil-carbonilamino; C2- 6alcoxicarbonilo; SO2NRaRb en donde cada uno de Ra y Rb son independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; ciano; o tri metilsil i I o ; C1-6alquilo sustituido por -SO2-C1-6alquilo, SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-C1-6alquílo, N(C1-6alquil)-SO2-(C?.6alquíl), -NRaR'b, en donde R'b es hidrógeno o C?-6alquilo, C2-6alcoxicarbonilo o -PO(C1-4alquil)2; carboxi; -CONRaRb; -PO(C?-6alquil)2; OCONRcRd, en donde cada uno de Rc y Rd son independientemente C^ßalquilo; R6 es hidrógeno o, cuando R5 es OH, R6 es hidrógeno o halógeno, Z es -CR4= en donde R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o C?-6alquilo o, cuando R5 es hidrógeno o hidroxi, Z también es -N = , R7 es hidrógeno, halógeno, C-?.6alquilo o CLßalcoxi, X-Y es -CR8 = N- o -CH(R8)-NH- en donde R8 es hidrógeno o C -6alquílo y B es un radical de la fórmula (a) o (b), (a) (b) en donde n es 1 ó 2, A-, es C = O o CH2, Xi es S; NRn en donde Rn es hidrógeno, (Ci. 6alquil)carbonil, benzoílo o fenilC?-4alquil-carbonilo; o CR?2R?3 en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o C1-4alquilo Río es hidrógeno, C1-12alquílo; C1-6alquilo sustituido por hidroxi, arilo, ariloxi, adamantilo, un radical heterocíclíco, -NR15-CO-R16 o -NH-SO2-arilo; C5.7cicloalquilo; adamantilo; (C-,. 10alquil)carbonilo; benzoilo; feníl(C1- alquil)carbonilo; o -CONHR14, en donde R1 es C1-10alquilo o C5-7cicloalquilo; R15 es hidrógeno o C1-4alquilo, y R16 es C1-6alquilo, C5-7cícloalquilo, C5-7cícloalquil-C1. alquilo, arilo o arilC1-4alquilo, siempre que "arilo" parezca como tal o en los significados de "ariloxi", "-NH-SO2-arilo" o "aril(C1-4alquilo)" en la definición anterior, es fenilo o fenilos substituido por halógeno, C?- alquilo o C-?-6alcoxi; y siempre que el "radical heterocíclico" aparezca en la definición anterior, es piridilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidino, pirazinilo o perhidroindolilo o un radical de la fórmula (c), (d) o (e) (c) (d) -(CH,)n. en donde R22 es hidrógeno o C1- alquilo, BT es -CH2CH2-, -COCH2- o -(CH2)3- en donde uno o dos H de los mismos pueden ser reemplazados por C1-4alquilo, o 1,2- fenileno, E es -CH2-CH2-, -CH2N(R17)- o -(CH2)3- en donde uno o dos de H de los mismos pueden ser reemplazados por d. 6alquilo, o 1 ,2-fenileno, E es CO o CH2, R17 es hidrógeno o C1- alquilo, G es CO, -CHCOOR18, -CHCOR19, 5,5-dimetil-1 ,3-dioxan-2-ilideno o 1 ,3-dioxolan-2-ilideno, en donde R18 es hidrógeno o C1-6alquilo y R19 es C?-6alquilo y n' es 0 ó 1 , y X2 es -SR20 o -NR3R'-?o en donde R2o es C1-6alquilo, R3 es hidrógeno o C1-6alquilo y R'10 tiene uno de los significados determinados para R10 anterior, o R3 y R'10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un radical heterocíclico tal como se definió anteriormente; siempre y cuando B sea un radical de la fórmula (b), únicamente uno de R10 y R'10 pueden ser otro además de hidrógeno y X2 pueden ser -SR2o únicamente cuando R10 es hidrógeno, y un éter o éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo cuando R5 es hidroxi, en forma libre o en forma de sal. Los compuestos de la fórmula I y sus éteres o esteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables son, por ejemplo, tal como se definió en EP-A-1-0 505 322. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo tales como sales que se obtienen con un ácido orgánico o inorgánico, tal como sales de clorhidrato, sulfato, acetato, oxalato, maleato y fumarato. Por el término "éteres o esteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables" tal como aplica a los compuestos de la fórmula I cuando R5 es hidroxi, significa éteres en los cuales R5 es eterificado (por ejemplo mediante C?-6alquilo sustituido opcionalmente) y esteres en los cuales R5 es esterificado y los cuales son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas que producen un alcohol o ácido el cual es fisiológicamente aceptable (es decir, el cual no es tóxico en los niveles de dosificación deseados. Los ejemplos específicos se proporcionan en EP-A1-0505 322. Los compuestos preferidos de la fórmula I, tal como agonistas parciales de receptor 5-HT4, son por ejemplo aquellos en donde RT es H, Z es -CH= y R5 es OH o C1-6alcox¡. Los ejemplos adicionales de agonistas parciales de receptor 5-HT4 incluyen por ejemplo RS 67333 (1 -(4-amino-5-cloro-2-metoxifenil)-3-[1 -butil-4-piperidinil]-1 -propano), o RS 67506 (1- (4-amino-5-cloro-2-m etoxi fe nil)-3-[1 -metilsulfonilamino)etil-4-piperidinil]-1-propano). Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es el compuesto de la fórmula en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Este compuesto tiene el nombre químico de 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il-metilen)-N-pentilcarbazimidamida, y también es conocido como tegaserod. Se describe como siendo un agonista parcial del receptor 5-HT . Puede existir en forma de tautómeros. los cuales están incluidos en la presente invención. Una forma de sal preferida es el maleato de hidrógeno. Una forma cristalina preferida es tal como se describe en la publicación WO 2005/014544. Los inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados son compuestos que pueden inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa de enzima, tal como se determina utilizando el método de Ellmann (Ellmann, GL y asociados, 1961, una determinación colorimétrica nueva y rápida de la actividad de acetilcolinesterasa, biochemical Pharmacology, 7:88-95), o modificaciones de éstos (por ejemplo Barr y asociados, America! Journal of Hematology, 28(4): 260-5, 1988 Aug). Algunos compuestos de esta clase están en uso clínico (revisado por Krall y asociados, 1999, Annals of Pharmacology 33:441-450; Jann y asociados Clinical Pharmacokinetics 41(10): 719-739), principalmente para tratamiento de enfermedad de Alzheimer y Miastemia Grave, en donde la transmisión colinérgica se ve comprometida. Los ejemplos de inhibidores de acetilcolinesterasa incluyen agentes tales como neostigmina, fisostigmina, tacrina, doneprezil, rivastigmina, metrifonato, galamantina y piridostigmina. Los inhibidores de colinesterasa preferidos son aquellos establecidos en la patente USP 4,948,807, más preferentemente tartrato de rivastigmina (Exelon®); USP 4,895,841, más preferentemente clorhidrato de donepezil (Aricept®); y USP 4,663,318, más preferentemente bromhidrato de galantamina (Reminyl®). Bromuro de Piridostigmina (Mestinon®) es otro inhibidor de colínesterasa preferido. Más preferida es la rivastígmina, particularmente en la forma de tartrato de rivastigmína (Exelon®). Una combinación preferida de la presente invención es una que comprende tegaserod, por ejemplo en forma de sal de maleato de hidrógeno, formulada como una composición farmacéutica oral sólida, por ejemplo una tableta. Composiciones farmacéuticas orales sólidas preferidas son como se describen en WO 00/10526 y WO 03/053432. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa como ingredientes activos, o sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. En una modalidad preferida, el agonista del receptor 1 5-HT4 es un compuesto de la fórmula I tal como se definió anteriormente que tiene una actividad intrínseca <1.00, por ejemplo un compuesto de la fórmula I en donde R^ es H, Z es -CH= y R5 es OH o d. 6alcox¡; en una modalidad más preferida el primer agente es tegaserod, preferentemente en la forma de sal de maleato de hidrógeno. Los términos "sales farmacéutica mente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas de ácido o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases y ácidos inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del primer agente y los inhibidores de colinesterasa de la presente invención, incluyen ácido acético, bencensulfónico (besilato), benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluensulfónico y similares. Para preparas las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa o sus sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables se combinan en mezclas profundas, mezclando, combinando o intermezclando en cualquier forma conocida para los expertos en la técnica, con un transportador farmacéuticamente aceptable. El transportador farmacéuticamente aceptable puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Cualquier ruta de administración adecuada puede emplearse para proporcionarse a un mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de las combinaciones farmacéuticas y composiciones de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear formas de administración oral, rectal, vaginal, tópica, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica) y formas similares. Las formulaciones de dosificación incluyen ungüentos, espumas, geles, parches transdérmicos tabletas (tanto fraccionables como no fraccionables), tabletas, polvos para inhalación, cápsulas, pastillas, elíxires, jarabes, tabletas masticables, pildoras, trociscos, dispersiones, aerosoles, soluciones, obleas de disolución rápida, supositorios o suspensiones u otros métodos de administración conocidos y efectivos. Además de las formulaciones de dosificación establecidas anteriormente, las combinaciones y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención, también se pueden administrar a través de medios de liberación controlada y/o aparatos de suministro tales como los que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 y 4,008,719 y a través de medios "fundición rápida" se incluyen aparatos de suministro que se disuelven rápidamente en la boca. La disolución rápida se entiende disolución que tiene lugar en la boca del paciente en menos de tres minutos. Los aparatos de suministro para este tipo de formulación incluyen, pero no se limitan a, tabletas y cápsulas. Un ejemplo de un medio de condición rápida tal como se utiliza en la presente invención se describe en la Patente Norteamericana No. 5,178,878 la cual describe una forma de dosificación efervescente con micropartículas de disolución rápida de la tableta o cápsula. La dosificación oral es preferida. En la preparación de las composiciones y en forma de dosificación oral, se puede emplear cualesquiera transportadores farmacéuticos usuales incluyendo cualquier material, composición o vehículo, tal como rellenador líquido tal como sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación implicado en el transporte, formulación o transporte de agente químico. Los ejemplos específicos son aguas, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales. En formas sólidas orales, se pueden emplear transportadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares. Las preparaciones orales sólidas son preferidas con respecto a las preparaciones líquidas orales. Una preparación sólida oral preferida son cápsulas o tabletas, debido a su facilidad de administración. Para composiciones parenterales, el transportador normalmente comprende agua estéril, al menos en gran parte, aunque también se pueden incluir otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas de modo que el transportador comprenda PEG, solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas, en cuyo caso se pueden emplear transportadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el transportador comprende opcionalmente un agente de aumento de penetración y/o un agente de humectación adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, en donde los aditivos no originan un efecto perjudicial significativo en la piel. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosis. Las formas de unidad de dosificación, tal como se utiliza en la presente invención se refiere a unidades físicamente independientes adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente(s) activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un transportador farmacéutico requerido. Otras modalidades de la presente invención proporcionan: Una combinación de agonista de receptor 5-HT4 de un inhibidor de colinesterasa o las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende dicha combinación en la presencia de un transportador farmacéuticamente aceptable, tal como se definió anteriormente, para utilizarse en el tratamiento de trastornos de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterados y/o trastornos abdominales. El uso de una combinación farmacéutica de un agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa, o sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptable, del mismo, tal como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales. El uso de un agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa o las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de una composición farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales. Un método para tratar a un paciente que padece de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación farmacéutica de un agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de colinesterasa, o las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición farmacéutica que comprende dicha combinación en la presencia de un transportador farmacéutica mente aceptable, por ejemplo, como se definió anteriormente, al paciente. Generalmente, las combinaciones farmacéuticas o composiciones de la presente invención se emplean para el tratamiento de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales que incluyen pero no se limitan a acidez gástrica, hinchazón, íleo postoperatorio, dolor e incomodidad abdominal, saciedad temprana, dolor epigástrico, náusea, vómito, turbulencia, regurgitación, pseudoobstrucción intestinal, incontinencia anal, GERD, IBS, dispepsia, constipación o diarrea crónica, gastroparesis, por ejemplo gastroparesis diabética, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlceras y el dolor visceral asociado con los mismos. Además, las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden emplearse como laxantes, como una preparación para un paciente para colonoscopía, o como un medio de regulación, estabilización o normalización de trastornos gastrointestinales a través, por ejemplo, de regulación, estabilización o normalización de las funciones de célula de enterocromafín, secreción de Gl, actividad de fibra aferente y eferente o actividad de célula de músculo liso abdominal. Las combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de calambres menstruales o cistitis espástica o intersticial. La dosis terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas de la presente invención variaría con la severidad de la condición que será tratada, y la ruta de administración. La dosis, y posiblemente la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. En general, la combinación del agonista de receptor 5-HT y el inhibidor de colinesterasa pueden administrarse en una proporción molar que tiene un rango de desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2 del agonista de receptor 5-HT4 hasta un rango desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1000 del inhibidor de colinesterasa. Como un ejemplo, la proporción molar del agonista del receptor 5-HT4 al inhibidor de colinesterasa es de aproximadamente 1:1000 (primer agente a inhibidor de colinesterasa). Como un ejemplo más específico, la proporción molar del agonista de receptor 5-HT4 al inhibidor de colinesterasa puede ser de aproximadamente 1:1000, 1:500, 1:200, 1:100, 1:20, 1:5, 1:1 ó 1:0.01. Una proporción molar preferible de aproximadamente 1:20, incluso más preferentemente aproximadamente 1:5 y más preferentemente 1:1. Rango de dosis diaria total, el cual comprende la proporción molar antes descrita, para las condiciones aquí descritas, pueden administrarse dentro del rango de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg. El rango de dosis diario puede ser de aproximadamente 800 mg, 600 mg, 400 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 20 mg, 10 mg, 5 mg, 1 mg, 0.1 mg o 0.01 mg. Preferentemente, un rango de dosis diaria debe ser entre aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 100 mg, en tanto que más preferentemente, un rango de dosis diario debe ser entre aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 75 mg. Se prefiere que las dosis sean administradas OD (una vez al día) o BID (2 veces al día). En el manejo del paciente, ia terapia debe iniciarse en una dosis inferior, posiblemente aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, e incrementarse hasta aproximadamente 50 mg o más dependiente de la respuesta del paciente. Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos en algunos casos, tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica. Además, se debe observar que el médico o especialista sabrá como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" está comprendido por la proporción molar, y las cantidades de dosis antes descritas y el programa de frecuencia de dosis. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede administrarse tanto en una combinación fija como no fija de un agonista de receptor 5-HT , por ejemplo, tegaserod, y un inhibidor de colinesterasa. Ejemplos Se llevaron a cabo pruebas in vitro e in vivo del efecto de la combinación de un agonista de receptor 5-HT4 y un inhibidor de acetilcolinesterasa en la motilidad gastrointestinal y colónica, utilizando un rango de métodos para cuantificar el rango de tránsito de material a través del tracto Gl. Se evaluó en roedores el tiempo de vaciado gástrico y el tiempo de tránsito gastrointestinal (Mawe y asociados, 1989, Am J Physiol 282:G948; Jung y asociados, 2000, J Pharm Pharmacol 52:1031-1036; Trudel y asociados, 2002, Am J Physiol 282:G948) y la motilidad colónica (Osinki y asociados, 1999, Am Physiol, 276:G125-G131). Las combinaciones de acuerdo con la presente invención, demuestran un efecto positivo en la motilidad gastrointestinal y colónica de acuerdo con lo anterior. Antecedentes: La estimulación colinérgica es un mecanismo de acción común de la mayor parte de las procinéticas gastrointestinales (Gl). Los métodos terapéuticos actuales para tratar tránsito Gl lento, incluyen el uso de colinesterasa que evita el rompimiento de acetilcolina (ACh) después de su liberación de las terminales nerviosas colinérgicas. Estos agentes aumentan la actividad motora del intestino, especialmente el colon, y con frecuencia se utilizan para estimular el tránsito colónico en pacientes con pseudo-obstrucción, íleo post-operatorio e inercia colónica. Otro método utilizado para tratar constipación crónica es utilizar agonistas del receptor 5-HT4, tal como tagaserod, para estimular el tránsito Gl a través de un mecanismo que implica facilitación presináptica de liberación ACh. Ya que estos dos agentes trabajan independientemente en cualquier parte de la sinápsis para elevar los sinápticos de ACh, hemos logrado investigar la sinergia potencial que puede ocurrir con una combinación de los dos agentes en la amplificación de neurotransmisión colinérgica y por lo tanto, el tránsito Gl.

Métodos: en ratas macho (200-300g), se midió la producción de geles fecales cada 30 minutos durante 2 horas después de la administración de tegaserod (0.01-1.01.0 mg/kg i.p.) neostigmina (0.01-0.1107 mg/kg i.p.) o una combinación de ambos compuestos. Resultados: Cuando se dosificaron solos, tegaserod o neostigmina originaron una dosis y un incremento dependiente del tiempo en la producción de pelets fecales. En combinación, las dosis inferiores de los dos agentes, los cuales no producen efectos significativos solos, incrementó la producción de pelets fecales que puede ser significativamente diferente de la suma de los dos compuestos solos (tabla 1). Este efecto sinérgico no se observó en dosis mayores de cada compuesto, lo cual puede ser explicado a través de una respuesta de dosis con forma de campana en este modelo. Resumen y conclusión: Cuando se combinan, tegaserod y neostigmina hacen sinergia en la producción de su efecto estimular en tránsito colónico. Este efecto sínérgico de una combinación de un agonista de receptor 5-HT4 y un agente antí-colinesterasa puede probar ser un método terapéutico útil para tratar condiciones asociadas con tránsito colónico lento. Tabla 1: Efecto de Tegaserod (Teg) o Neostigmina (Neo) en dosis bajas solos o en combinación en producción de pelets fecales.

Tratamiento n # de Pelets Fecales mg/kg i.p. 30 min 60 min 90 min 120 min Teg 0.01 6 0.17±0.17 0.17±0.17 0.33±0.21 150±0.62 Neo 0.01 3 0.67±0.33 1.00±0.58 1.00±0.58 1.33±0.67 Teg & Neo 12 1.83±0.42* 2.25±0.41** 2.67±0.38*** 3.58±0.40*** Teg 0.1 12 0.83±0.32 1.25±0.35 1.50±0.34* 1.83±0.39* Neo 0.01 3 0.67±0.33 1.00±0.58 1.00±0.58 1.33±0.67# Teg & Neo 12 2.25±0.55 2.83±0.58* 3.33±0.61* 4.00±0.70" Suma de tegaserod y neostigmina solo versus teagerod más neostigmina *#P < 0.05 y **P < 0.01*** P < 0.001 utilizando pruebas posteriores ANOVA y Bonferroní de 2 días.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un agonista de receptor 5-HT4, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de colinesterasa o una sal, racemato o enantiómero aceptable del mismo.
2. 2. Una combinación farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1, la cual es sinérgica
3. 3. Una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende a) **** un agonista de receptor 5-HT4 en donde es un compuesto de la fórmula I en donde Ri es hidrógeno, C1-6alquilo; (C1-6alquil)carbonilo; benzoilo; o fenilC1-4alquil-carbonílo; R5 es hidrógeno, halógeno; C1-6alquilo; hidroxi; nitro; amino; C -6alquilamino; Ci-ioalquil-carbonilamino; C2. 6alcoxicarbonilo; SO2NRaRb en donde cada uno de Ra y Rb son independientemente hidrógeno o C?-6alquilo; ciano; o trimetilsililo; C1-6alquilo sustituido por -SO2-C1.6alquilo, SO2NRaRb, -CONRaRb, -NH-SO2-C1-6alquilo, N(C1-6alquil)-SO2- (C1-6alquil), -NRaR'b, en donde R'b es hidrógeno o d.6alquilo, C2-6alcoxicarbonilo o -PO(C1.4alquil)2; carboxi; -CONRaRb; -PO(C1.6alquil)2; OCONRcRd, en donde cada uno de Rc y Rd son independientemente C1-6alquilo; R6 es hidrógeno o, cuando R5 es OH, R6 es hidrógeno o halógeno, Z es -CR4= en donde R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o Ci-ßalquilo o, cuando R5 es hidrógeno o hidroxi, Z también es -N = , R es hidrógeno, halógeno, d.6alqu¡lo o C?.6alcoxi, X-Y es -CR8 = N- o -CH(R8)-NH- en donde R8 es hidrógeno o d.6alquilo y B es un radical de la fórmula (a) o (b), (a) (b) en donde n es 1 ó 2, AT es C = O o CH2, X es S; NRn en donde Rn es hidrógeno, (d- 6alquil)carbonil, benzoilo o fenilC1- alquil-carbonilo; o CR 2R13 en donde cada uno de R y R13 es independientemente hidrógeno o C1-4alquilo R10 es hidrógeno, C1-12alquilo; C1-6alquilo sustituido por hidroxi, arilo, ariloxi, adamantilo, un radical heterocíclico, -NR15-CO-Ri6 o -NH-SO2-arilo; C5-7cicloalquilo; adamantilo; (d. 10alquil)carbonilo; benzoilo; fenil(C1-4alquil)carbonilo; o -CONHR14, en donde R1 es C1-10alquilo o C5-7cicloalquilo; R15 es hidrógeno o C1- alquilo, y R16 es d.6alquilo, C5-7c¡cloalquilo, C5-7cicloalquil-C1- alquilo, arilo o arilC -4alquilo, siempre que "arilo" parezca como tal o en los significados de "ariloxi", "-NH-SO2-arilo" o "aril(C1-4alquilo)" en la definición anterior, es fenilo o fenilos substituido por halógeno, C1-4alquilo o C1-6alcoxi; y siempre que el "radical heterocíclico" aparezca en la definición anterior, es piridilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidino, pirazinilo o perhidroindolilo o un radical de la fórmula (c), (d) o (e) (c) (d) -<CH2)n. en donde R22 es hidrógeno o C?-4alquilo, Bi es -CH2CH2-, -COCH2- o -(CH2)3- en donde uno o dos H de los mismos pueden ser reemplazados por d. alquilo, o 1,2-feníleno, E es -CH2-CH2-, -CH2N(R?7)- o -(CH2)3- en donde uno o dos de H de los mismos pueden ser reemplazados por d. 6alquilo, o 1 ,2-fenileno, E1 es CO o CH2, R es hidrógeno o C?-4alquilo, G es CO, -CHCOOR18, -CHCOR19, 5,5-dimetil-1 ,3-dioxan-2-ilideno o 1 ,3-dioxolan-2-ilideno, en donde R?8 es hidrógeno o d.6alqu¡lo y R19 es C?-6alquílo y n' es 0 ó 1 , y X2 es -SR20 o -NR3R'?0 en donde R2o es C?.6alquilo, R3 es hidrógeno o C?-6alquilo y R'10 tiene uno de los significados determinados para R10 anterior, o R3 y R'10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un radical heterocíclico tal como se definió anteriormente; siempre y cuando B sea un radical de la fórmula (b), únicamente uno de R10 y R'10 pueden ser otro además de hidrógeno y X2 pueden ser -SR20 únicamente cuando R10 es hidrógeno, y un éter o éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable del mismo cuando R5 es hidroxi, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) un inhibidor de colinesterasa, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 3, caracterizado porque el inhibidor de colinesterasa es seleccionado de Donepezil HCI, Tartrato de Rivastigmina, Bromuro de Piridositigmina Bromhidrato de Galantamina.
5. 5. Una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque el agonista del receptor 5-HT a) es tegaserod, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
6. 6. Una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 5 para utilizarse en el tratamiento de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y trastornos abdominales.
7. 7. Una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizada porque el rango de dosis del agonista de receptor 5-HT4 es de aproximadamente o exactamente 0.01-0.1 mg/kg.
8. 8. Una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizada porque el rango de dosis del inhibidor de colinesterasa es de aproximadamente o exactamente 0.01-0.1 mg/kg.
9. 9. Una combinación farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque la dosis del agonista de receptor 5-HT4 es de aproximadamente o exactamente 0.01 mg/kg.
10. 10. Una combinación farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque la dosis del inhibidor de colinesterasa es de aproximadamente o exactamente 0.01 mg/kg o 0.1 mg/kg.
11. 11. Una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
12. 12. El uso de una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales.
13. 13. Un método para tratar a un paciente que padece de motilidad, sensibilidad y/o secreción gastrointestinal alterada y/o trastornos abdominales, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación farmacéutica tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 11.