TWI263496B - Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 發明背景 本發明係關於含至少一種與5_HT3或5_HT4受體交互作用 的劑的醫藥組合及其於治療胃腸疾病上的用途。 血清緊張素（5-羥基色胺；5-HT )於哺乳動物中樞神經系 統（CNS)及週邊神經系統有神經傳遞質的作用。血清緊張 素是吾人需了解其生理重要性的傳遞質之一，現在許多研 究都以與5-HT受體交互作用的劑爲焦點（p B〇nate，CUnieal

Ne⑽pharmacology· 1991，Vol. 14⑴，頁 1_16)。現已證明血 清緊張素受體次型有數十種之多，主要的種類有，例如， ，5-HT2 ’ 5-ΗΤ3，5-ΗΤ4，5-ΗΤ5，5-ΗΤ6；δ^5-ΗΤ7。因 爲血清緊張素次型太多，所以要證明哪一血清緊張素受體 次型與哪一生理/藥理作用有關是非常複雜的。 多年以來已知血清緊張素在各種哺乳動物模型中是調節 胃腸道（GI)的蠕動的。1980年代，已證明5_HT3受體次型的 數種特異拮抗劑，現正用作癌症治療上的抗嘔/吐劑。現 在也有人研究將5-HT3拮抗劑用於易受刺激的腸症狀（，，IBS，，) 的治療。 多種胃腸症狀都與血清緊張素的產生及作用有關，而且 普見於全世界的很多人。有些更常見的胃腸計情況，症狀 或疾病都是IBS，胃食道回流疾病（’，GERD")及消化不良。 IBS疋伴有腹痛’服氣及腸功能改變的慢性情況，據估 計有10-20%的人口受其影響。有時這種病也稱爲易受刺激 的結腸’痙攣結腸，痙攣性結腸炎或黏膜性結腸炎。後二 種幾乎可確定是名稱錯誤，因爲結腸炎意爲結腸發炎，而 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝-----1—訂---------- 1263496

五、發明說明（2 IBS的診斷是以無發炎爲定義。 代丄BS的原因現尚不明，單牽 涉到許多因素，包括飲食，生 万式’壓抑，焦慮，感染 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及無關的發炎情況，包括早期φ 干，、月中板神經感覺損傷，及腸内 神經原的過敏。幾羊翊立、、Λ、成 成子現在心潦IBS所用的所有藥物都沒有 明顯的治療效果。 GERD是伴有胃内如容物經食道下端括約肌回流至食道 的情況。GERD的特點是有胃灼熱，服氣，肚子痛，胃 痛，提早飽滿，鳴心，反每，“一…區吐的症狀。 一般相信回流是因爲食道下端括約肌鬆弛增多而致食物反 回食道所致。 消化不良也是重要的健康問冑。有消化不良的病人所常 見的情況是GERD，十二指腸潰瘍或胃潰瘍及其他診斷（例 如功能性/非潰瘍性消化不良，膽囊或肝病）。 此等情況或疾病的特點是運動、敏感性、分泌的改變及 /或受幽門螺旋菌的感染以及心理負擔過重（一般是潛意識 的）可能所致。現在只有少數幾種藥物在治療，例如功能 性消化不良，有臨床效果，而其中有些對人還有反效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因之，需要一種劑，其能調節及正常化改變了的GI運 動，敏感性及分泌，並能與涉及各種生理活動的5_HT受體 X互作用，並在治療影響及數百萬人的各種胃腸道疾病上 有廣泛效果。更特定地説，需要一種含5-HT4受體激動劑 或指抗劑’ 5-HT4受體部分激動劑或5-HT3受體拮:抗劑的共 劑的醫藥組合，此種醫藥組合在治療改變了的GI運動，敏 感性及/或分泌及/或包括功能性及官能性疾病上是有效 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1263496 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 的 現已發現，含有至少一種後述與5-HT3或5-HT4受體交互 作用的劑及下述的共劑的組合有盈的效果，可用於治療改 變了的胃腸道運動，敏感性及/或分泌及/或腹部疾病。此 組合也可用於調節、安定及正常化改變了的胃腸道運動， 敏感性及/或分泌及/或腹部疾病。 定義 除非另有説明’此處所用各字及詞有一般定義。例如， π醫藥組合”一詞此處意爲由混合一種以上的活性成分所成 的產物，並包括固定的及不固定的活性成分的組合。 此處所謂"固足組合一 ν司思爲活性成分，例如特格斯得 及共劑是同時以單一劑量的形式給予病人。例如，固定組 合可以是含二種活性成分的膠囊。 此處所謂”不固定的組合” 一詞意謂各活性成分，如特格 斯得及共劑係以分立的單體相繼或同時給予病人。而其内 所含的成分能同時在體内達治療有效量。例如，不固定組 合可以是二種各含一種活性成分的膠囊，而目的只是使病 人體内時以此二活性成分達到治療。 此處所謂"改變了的胃腸道運動，敏感性及/或分泌疾病 "一詞包括一或多種影響由口腔至肛門的胃腸道的症狀或 情沉，包括，但不限於，胃灼熱，脹氣，手術後腸梗阻， 肚子痛及不適，提早飽滿，上腹部痛，噁心，嘔吐， burbW，反籍’腸假阻塞，肛門失禁，gerd ,脱， >'肖化不良’慢性便秘或Μ ’胃麻_ ’例如糖尿病性胃麻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂·！ I----· -6 - 1263496 A7 B7 五、發明說明（4 ) 痒’ >貝备性結腸炎，Crohn’s病，潰癌及其伴生的内臟痛。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處所謂”腹部疾病”包括影響下腹部的疾病，包括，但 不限於，以調整、安定及正常化腸嗜鉻細胞功能，胃腸分 泌’運動’傳出及傳入纖維活性及/或腹部平滑肌細胞活 性。 此處所謂”胃-食道回流疾病”及” GERD”意謂由胃内容物 回流至食道引起的情況的發生及症狀。這包括所有形式的 GERD及症狀，包括，但不限於，侵蝕性及非侵蝕性 GERD ,胃灼熱，及其他因GERD引起的症狀。 此處所謂”易受刺激的腸徵候”及"][BS"意爲功能的紊 亂，包括改變的運動，敏感性，及分泌，主要涉及小腸及 大腸引起的不同程度的腹痛，脹氣，便秘或無明顯腸發炎 引起的腹瀉。 此處所謂”消化不良” 一詞意爲這樣的情況，其特點是有 上腹痛、腹痛、脹氣、提早飽滿、嗔心、胃灼熱及唱吐的 以胃腸功能不良爲主的症狀，或是潰瘍疾病，闌尾炎，膽 囊障礙或營養不良的併發症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 此處所明 θ麻痒’’ 一詞意爲由於胃運動不正常所導致的 同麻痺’其常見的特徵是胃排空延遲。這也可能是糖尿 病，進行性系統性硬化，貪食，或肌強直性萎縮的併發 症。 此處所謂”便秘’’ 一詞意爲排糞少/困難，此係由改變了 的GI運動，改變了的敏感性或排空功能及改變了的分泌電 解質及水的再吸收所致。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1263496 A7

此處所謂’’腹瀉”一詞排糞次數增加，常伴有大量及急返 排便，多由改變了的GI運動，改變了的敏感性及改變了的 分泌或電解質及水的再吸收所致。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’治療” 一詞包括給予藥物所引起的全範圍的治療正面效 果 包括症狀或疾病的減低，舒緩或解除。 説明 更特定地説，本發明提供： 1 · 1醫藥組合，其含： a) 第一劑，其爲5-HT4受體部分激動劑；及 b) 共劑。 作爲組合ι·ι中第一劑的5_Ht4受體激動劑包括任何能部分 激動5-HT4受體的化合物（固有活性小於血清緊張素的，即 <1.00。固有活性可以電或非電刺激的天竺鼠的空腸或紋 狀體鐘定測定，例如於ΕΡ·Α1-〇 505 322，Br. J· Pharmacol.， 115, 1387，1995或天竺鼠遠端結腸試驗測定，例如Br j Pharm.，1593-1599, 1993 所揭示者）。 於另一具體實施例中，本發明提供： 1.2醫藥組合，其含： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)第一劑，其爲式I化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1263496 A7 B7 五、發明說明（6 ) 其中

Ri 是氫；Cw烷基；（Ck烷基）羰基；苯甲醯基；或苯 基Ci_4抗基-幾基； R5 是氫；函素；Cm烷基；羥基；硝基；胺基；Ck烷 基胺基；Ci_i〇fe基談基胺基；C2-6燒氧基談基； S02NRaRb，其中每一 Ra及Rb獨立是氫或Cu烷基；氰 基；或三甲基甲矽烷基；以-SCVCw烷基， -S〇2NRaRb ’ -CORaRb ’ -NH-S〇2-Ci-6 抗基，-N(Ci_6 虎 基）-SCVCCk烷基），-NRaR’b其中R’b是氫或Cw烷 基，C2_6烷氧基羰基或-PCKC^烷基）2，取代的Cw烷 基；羧基；CONRaRb ; -PCKCk烷基）；〇CONRcRd， 其中每一 Rc及Rd獨立是Cw烷基；； r6 是氫，或當r5是oh時，r6是氳或鹵素， Z 是-CR4=，其中R4是氫，鹵素，羥基或Cw烷基，或 當R5是氫或羥基時，Z也是-N=， R7 是氫，鹵素，Ck烷基或Cm烷氧基， X-Y 是-CR8=N-或 _CH(R8)-NH-，其中 R8 是氫或 Ci_6 烷基， 及 B 是式（a)或（b)的基，

⑻ (b) -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 其中 η 是1或2， Αι 是 C=0 或 CH2， Χι是S ; NRU其中Ru是氫，（C^烷基）羰基，苯甲醯基 或苯基Ci-4虎基-黢基；或CR12R13，其中每一r12及ri3 獨立是氮或Cl_4坑基’

Rio是氫；Cm2燒基；Ci-6烷基，其中以經基，芳基，芳 氧基，金剛烷基，雜環基，-NR15_CO-R16或-NH-S02-芳基取代的；Cq環烷基；金剛烷基；◦烷基）羰 基；苯甲醯基；苯基（Ci_4燒基）馥基；或_c〇NHR14， 其中

Rl4是C^o烷基或C5_7環烷基，

Rl5是氫或Ci_4燒基，及

Ri6是CV6烷基，C5_7環烷基，C5_7環烷基-Cm烷基，芳基 或芳基(^_4烷基， 而當”芳基，1以其原樣或以上述其π芳氧基”，” -NH-S02-芳 基’'或”芳基（Ci_4坑基）”形式出現時，其爲苯基或以 鹵素，Cw燒基或Ci-6烷氧基取代的苯基；及 當π雜環基’’以上述定義出現時，其爲吡啶基，咪唑基，苯 幷咪吐基，Ρ比咯淀基，Ρ比咯酮基，六氫Ρ比淀基，Ρ比畊 基，全氫啕哚基或式（c)，（d)或（e)之基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

1263496 五、發明說明（8 )

(e) 其中 R22是氫或Cw烷基， Βι 是 _ch2ch2_，-coch2-或 _(ch2)3_，其中其一或二個 h 可爲Cm烷基所取代，或I2·伸苯基， E 是-CH2-CH2-，-CH2N(Ri7)-或-(CH2)3.，其中其 _ 或一 個Η爲Cw烷基所取代，或1，2·伸苯基， E!是 C0 或 CH2， R17 是氫或Cw烷基， G 是 CO，-CHCOOR18，-CHCOR19，5,5-二甲基 J 3 一广 烷-2-亞基或1，3-二哼烷-2_亞基，其中Ru是氫或^ 烷基及R19是Cw烷基，及 η· 是0或1，及 Χ2是-SR2〇或·ΝΙ13ΙΙ’10 ·’其中R20是Cu烷基，r3是氫或 Ci纟元基及R ίο有給予Riq的上述定義之一，或r3及 R%共同與其相聯的氮原子形成上述的雜環基； 先決條件是’當B是式（b)基團時，只有ri〇及R，i〇之一可不 ---------*t--------tr---------鲁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是氫及Rio是氫時，χ2只能是-SR20， 及當R5是羥基時是其生理上可水解的及可接受的醚或酯， 爲自由態形式或鹽的形式，較佳是醫藥上可接受的鹽的形 式，及 b〇共劑。 式I化合物及其生理上可水解的及可接受的醚或酯是， 例如，EP-A1-0 505 322所揭示的。適宜的醫藥上可接受的 鹽是，例如，醫藥上可接受的鹽加成鹽，例如，與無機酸 或有機酸所成的鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，醋酸鹽，草酸 鹽，蘋果酸鹽，及富馬酸鹽。 此處用於當R5是羥基的式j化合物的”生理上可水解的及 可接受的醚或酯”一詞意爲&醚化的醚（例如以經取代的 烷基醚化的），&被酯化的酯，此種酯是在生理條件下 可水解生成生理上可接受的醚或酸，即在需要劑量時是無 毒的。特定的例見EP-A1-0 505 322。 代表性的5_HT4受體部分激動劑包括，但不限於，固有 活性小於血清緊張素固有活性的式j化合物。作爲5_ΗΤ4受 體部分激動劑的較佳式I化合物是，例如，其中&是ηζ 是-CH=及Rs是OH或Cu烷氧基的化合物。 5-HT4受體部分激動劑其他的例包括，例如，rs 6乃μ (1-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯基）-34^ 丁基_4_六氫吡啶 基]-1_丙烷酮），RS 67506 ( 1-(4-胺基-5-氯-2•甲氧基苯 基）-3-[1_甲基磺醯基胺基）乙基六氫吡啶基]丙烷 酮）。 -12- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽x 297公^ ----------ΦΜ--------訂---------Φ c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 五、發明說明（ 上述式I化合物是較佳的；特佳的式〗化合物是游離熊形 式的或醫藥上可接受的鹽形式的下式化合物 ^ 〇

HN V 此化合物的化學名爲3_(5_甲氧基]沁吲哚1基亞甲 基）-N-戊基咔唑脒醯胺，也稱作特格斯得。其也 = ^ ^ 互.、蠻、 異構物形式存在。 < 或

.NH 員 工 消 費 社 印 此屬於本發明。較佳的鹽形式是蘋果氳鹽。 組合1.1或L2的共劑是選自下组化合物：5_ήΤ3受體拮抗 劑，5-ΗΤ4受體激動劑或拮抗劑，有5_ητ3受體括抗劑^ 5-ΗΤ4受體激動劑或拮抗劑的化合物，生長激素釋放抑制 因子受體激動劑，組織胺乐受體拮抗劑，質子系抑制劑 (:贈），包括不可逆的、可逆的及ppis的藥前體，抗焦慮 劑.，例如氯氮萃，苯并二氮蕈化合物，抗痙攣藥/抗蕈毒 驗劑’選擇性血清緊張素再吸收抑制劑（„SSRis„)，三環抗 壓抑劑’ selegelme，蕈毒鹼（”Μι")受體激動劑或拮抗劑， 縮膽囊素("CCK”)受體拮抗劑，擬稿片劑受體激動劑或拮 -13 - 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS)a4規格（210 X 297公釐 1263496

五、發明說明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗劑’能動素受體激動劑或拮抗劑，氧化氮合成酶抑制 劑，GABAB受體激動劑或調節劑，神經激肽（"NK”）受體激 動劑或拮抗劑’與降#5素基因有關的肽受體（，，Cgrp")或促 腎上腺皮質激素釋出因子（”CRF”）受體激動劑或拮抗劑， 抗發炎化合物，興奮劑輕瀉劑，滲透輕瀉劑，糞便軟化 劑，吸收劑及纖維補充劑，抗酸劑，GI鬆弛劑，氰苯嗓 醋’抗氣化合物，含麵製劑，戊聚糖多硫酸鹽，輕嗪 (hydroxyzine)，肥大細胞安定劑及抗吐多巴胺D2拮抗劑。 於另一具體實施例中，本發明提供： 1.3醫藥組合，其含 a) 選自包括5-HT4受體激動劑或拮抗劑及5-HT3受體拮抗 劑的第一劑；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 共劑，其係選自包括生長激素釋放抑制因子受體激動 劑，抗焦慮劑，例如氯氮革，苯幷二氮革化合物，抗 痙擎藥/抗蕈毒驗劑’三環抗壓抑劑selegeline，从受 體激動劑或拮抗劑，CCK受體拮抗劑，擬鴉片劑受體 激動劑或拮抗劑，能動素受體激動劑或拮抗劑，氧化 氮合成酶抑制劑，GAB AB受體激動劑或調節劑，Νκ 受體激動劑或拮抗劑，CGRP或CRF受體激動劑或拮 抗劑，抗發炎化合物，興奮劑輕瀉劑，滲透輕寫劑， 糞便軟化劑，吸收劑及纖維補充劑，抗酸劑，Gi鬆弛 劑’氰苯味酯，抗氣化合物，含鉍製劑，戊聚糖多硫 酸鹽，幾嗪，肥大細胞安定劑， 先決條件是，當劑a)是5-HT3受體拮抗劑時，共劑b)不 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1263496 A7 ____B7__ 五、發明說明（12 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 是抗痙攣藥/抗蕈毒鹼劑，受體拮抗劑，擬鸦片劑 受體激動劑或拮抗劑，NK受體拮抗劑，興奮劑輕瀉 劑，滲透輕瀉劑，或抗發炎皮質類固醇。 於又一具體實施例中，本發明提供： 1.4醫藥組合，其含 a) 第一劑，其爲5-HT4受體拮抗劑；及 b) 共劑，其係選自包括生長激素釋放抑制因子受體激動 劑，組織胺H2受體拮抗劑，PPIs ，滅吐靈 (metoclopramide)及抗吐多巴胺D2拮抗劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組合1.2或1.2中作爲共劑的5-HT4受體激動劑或於組合 1.3中作爲第一劑的5-HT4受體激動劑包括任何在安靜/休息 條件下能活化5-HT4受體的化合物。此等化合物包括，但 不限於，EP-B1-0 505 322所揭示的式I化合物，cisapride， nor-cisapride ， renzapride ， zacopride ， mosapride ， prucalopride，SB 205149，SC 53116，RS67333，RS 67506， BIMU-1，BIMU-8 及（S)_RS 56532。Cisapride，順-4-胺基-5-氯-N- [ 1- [ 3- ( 4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基-苯甲醯胺，是用作胃激動劑（gastro-prokinetic agent)(見 A. Reyntjens et al·，Drug Div. Res.，8，251 (1986)及 Curr· Ther. Res·，36，1029-1070 (1984))。此化合物行銷國 際，其商品名爲 ACENALIN®，PREPULSID®，RISAMOL®， PULSAR®，及 PROPULSIN®。 較佳的一組5-HT4受體激動劑部分激動劑是具選擇性 的；所謂選擇性之意是實質上不結合於或刺基5-HT3受體 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 A7 ___B7____ 五、發明說明（13 ) 次型的化合物。 用作組合1.1或1.2的共劑或於組合1.3或1.4中用作第一 劑的5-HT4受體拮抗劑包括任何結合於5-HT4受體的 IUPHAR 户斤界定的化合物（Pharmacological Reviews，Vol. 44 頁 157-213, 1994)以及不活化5-HT4受體並拮抗血清緊張素效 果的化合物。於測定一化合物是否是5_HT4受體拮抗劑的 試驗是天竺鼠原遠端結腸試驗，如Br. J. Pharm.，頁1593-1599 (1993)内所述，或如 Arch· Pharmacol.，Vol. 343，頁 439-446 (1991)内的試驗所述。具代表性的5·ΗΤ4受體#抗劑包 括，例如，piboserod; A_853 80 (Abbott Laboratories) (WO 94/08994) ; SB 204070 (SmithKline Beecham)(Drugs Fut·， 19:1109-1121，1994) ; SB 207058 (Exp. Opin· Invest. Drugs， 3(7):767, 1994) ； SB 207710 (Drug Data Report, 15(10):949, 1993) ； SB 205800 (Drug Data Report, 15(10): 949, 1993) ； SB 203186 (Br. J. Pharmacol., 110:1023-1030, 1993) ； N 3389 (Nisshin Flour Milling)(Eur. J. Pharmacol·，271:159，1994) ; FK 1052 (Fujisawa)(J. Pharmacol. Exp. Ther., 265:752, 1993) ； SC 56184 (Searle)(R&D Focus, 2(37) 10，1993) ； SC 53606 (Searle/Monsanto)(J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:1339, 1993)； DAU 6285 (Boerhinger Ingelheim)(Br. J. Pharmacol., 105:973, 1992) ; GR 125487 (Glaxo)(Br. J. Pharmacol.，113 suppl. 119P & 120P, 1994) ； GR 113808 (Br. J. Pharmacol. 110:1172, 1993)； RS 23597 (Syntex)(Bioorg Med. Chem. Lett., 4(20):2477, 1994)； RS 39604 (Br. J· Pharmacol·，115, 1087-1095, 1995); LY0353433 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 B7 五、發明說明（14) (Eli Lilly Co· Ltd.)(J· Pharmacol. Exp. Ther·，277(1)，97-104, 1996);及 R59595 (Eixr· J· Pharmacol·，212, 51-59, 1992)。 用作組合1.1或1.2的共劑或於組合1.3中用作第一劑的 5-HT3受體拮抗劑包括結合於5-HT3受體的及拮抗5-HT3受 體拮抗劑的化合物，例如，cilansetron, (R)-5,6,9，10-四氫 -10_[2·甲基咪唑_1_基）甲基]_4Η·吡啶幷p，2，l-jk]-咔唑 -11(8H)_酮，其説明見EP 29761 ; alosetron，其説明見 WO 99/17755 ; ramosetron ; azasetron ; ondansetron ; dolasetron ; ramosetron ; granisetron ;及 tropisetron。 具5-HT3受體拮抗劑及5·ΗΤ4受體激動劑或拮抗劑特性供 於組合1.1或1.2用作共劑或於組合1.3供用作第一劑的化合 物是，例如，cisapride及nor-cisapride ; BIMU化合物，例如 BIMU1，BIMU8 及 DAU 6215 (也稱作 itasetron)如 Dumuis A.， et al., Naunyn Schmiedeber’s Arch· Pharmacol·，Vol· 343(3)，頁 245-251 (1991)所揭示；DAU-6236 如 Rizzi，C.A. er al.，J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 261，頁 412-419 (1992)所揭示;及 DAU-6258，Turconi M，et al·，J. Med. chem.，Vol. 33(8)，2101 -2108 (1990)，SDZ 205-557，此爲苯甲酸衍生物（酯）Eglen R. M. et al.9 Proc. Br. Pharmacol. Soc.5 Vol. 149 (1992)； renzapride ; zacopride ; SB 205149 ; SC 53116 ; RS 67333 ; RS 67506 ;及（S)-R 56532，lintopride。 其他可與本發明第一劑組合的共劑的例包括，但不限 於，如下者： i) 組織胺H2受體拮抗劑，此包括抑制組織胺作用於胃細 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

ϋ n I*^OJa I 1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（15 ) 胞組織胺H2受體的化合物，例如以商品名PEPCID®出售的 法莫替丁（famotidine);以商品名TAGAMET®出售的西米替 丁（cimetidine)；以商品名ZANTAC®出售的蘭尼替丁 (ranitidine); 及以商品名AXID®出售的尼雜替丁 (nizatidine); ii) 不可逆的質子泵抑制劑（PPIs)，其包括藉抑制胃壁細 胞分泌H+/K+ATP酶系統而抑制胃酸分泌的化合物，例如， 以商品名PRILOSEC®及LOSEC⑥出售的歐咪普唑 (omeprazole);以商品名PREVACID®出售的蘭索普唑 (lansoprazole);以商品名PARIET®及ACIPHEX®出售的拉比 普唑（rabeprazole);以商品名PROTIUM®出售的盤垂普唑 (pantroprazole)，及以商品名NEXIUM®出售的衣索米普峻 (esomeprazole)。可逆的 PPIs 包括，例如，BY 841，SKF 97574，SKF 96067，Η 40502 及於 W0 98/43968 所揭示者， 其爲 YH1238 及 YH1885 9 Kim H. et al.? Korean Journal of Physiology and Pharmacology，1997, Vol 1(3)，頁 337_343 ° iii) 苯幷二氮萆化合物及其類似物，其經由與A-型 (GABΑα) γ-胺基丁酸（GABA)受體交互作用抑制發作，例如 DIASTAT® 及 VALIUM® ; LIBRIUM® ;及 ZANAX® 〇 iv) 抗痙攣/抗蕈毒鹼劑，例如，以商品名BENTYL®出售 的雙環胺；以商品名LEVSIN®出售的莨菪鹼；及darifenacin ’（S)-l- [ 2- ( 2,3-二鼠-5-苯弁咬喃基）乙基]-α，α_二苯基-3_ 吡咯啶乙醯胺，見美國專利5,837,724號，此爲蕈毒鹼M3受 體拮抗劑。 -18 - 本尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 裝-----^---訂--------- S. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 A7 _____Β7__ 五、發明說明（16 ) v) SSRIs，例如，氟窩撒敏（fluvoxamine);氟斯停 (fluoxetine);迫斯停（paroxetine);斯垂淋（sertraline);希他 羅普蘭（citalopram);凡拉法新（venlafaxine);斯利拉敏 (cericlamine);都樂斯停（duloxetine);咪那希普蘭 (milnacipran);尼法左頓（nefazodone);及氰基多希品 (cyanodothiepin)(見 The Year Drugs News，1995 Edition，頁47· 48，byProusJ.R.)&W0 97/29739。 vi) 三環抗壓抑劑，例如，以商品名ELAVIL⑧， ETRAFON®，LIMBITROL®，及 TRIAVIL⑧出售的阿米替林； 丁胺苯丙酮；及Sinequan。 vii) Selegeline，例如，以商品名 ELDEPRYL®，ATAPRYL® 及DEPRENYL®出售的。 viii) CCK 受體拮抗劑，例如，devazepide ; lorglumide ; dexloxiglumide ; loxiglumide ， D’Amato，M. et al·，Br. J· Pharmacol. Vol. 102(2)，頁 391-395 (1991) ； Cl 988 ； L364,718 ; L363,260 ; L740,093 及 LY288,513 ;於美國專利 5,220,017 號揭示的 CCK 受體拮抗劑，Bruley-Des-Varannes，S， et al. Gastroenterol. Clin. Biol. Vol. 15:(10)，頁 744-757 (1991)，及 Worker C: EUPHAR ’99_ Second European Congress of Pharmacology (Part IV) Budapest, Hungary Iddb Meeting Report 1999 July 3-7 o ix) 擬鴉片受體激動劑或拮抗劑可以是，例如， fedotozine，右甲嗎喃，loperamide (例如 IMODIUM® )，氰 苯哌酯（例如LOMOTIL® )，顚茄膺鹼，内啡肽/腦啡肽類似 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Aw Μ----------------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 _B7____ 五、發明說明（17 ) 物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X) 能動素受體激動劑或拮抗劑，其包括，例如，能動素 激動劑ABT-269，（紅黴素，8,9-二氫-N-二甲基-9-脱氧-4Π，6，12-三脱氧_6,9_環氧基-N-乙基），脱（N-甲基-N-乙基· 8,9-脱水紅黴素Α及脱（Ν-甲基）-Ν·異丙-8,9_脱水紅黴素 A，Sunazika Τ. et al., Chem. Pharm. Bull” Vol. 37(10)，頁 2687-2700 (1989) ; A-173508 (Abbot Laboratories);能動素拮 抗劑（Phe3，Leul3)豬能動素，214th American Chemical Society (ACS) Meeting (Part V); Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session，Wednesday 10 September, Las Vegas， Nevada，（1997)，lddb Meeting Report September 7-11 (1997);及 ANQ-11125, Peeters T丄.，et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun·, Vol. 198(2)，頁 411-416 (1994)。 xi) GABAb受體激動劑或調節劑，例如，（士)-baclofen ， S(-)-baclofen ，R(+)-baclofen ，CGP44532 ，CGP47656 ， CGP7930，SK&F97541 。 xii) NK 受體拮抗劑，其包括 FK 888 (Fujisawa) ; GR 205171 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Glaxo Wellcome) ； LY 303870 (Lilly) ； MK 869 (Merck)； GR82334 (Glaxo Wellcome) ； L758298 (Merck) ； L 733060 (Merck) ； L 741671 (Merck) ； L 742694 (Merck) ； PD 154075 (Parke-Davis) ； S18523 (Servier) ； S19752 (Servier) ； OT 7100 (Otsuka) ; WIN 51708 (Sterling Winthrop) ; NKP-608A ; TKA457 ： DNK333 ； CP-96345 ； CP-99994 ； CP122721 ; L-733060 ; L-741761 ; L-742694 ; L-758298 ; L-754030 ; •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 ΚΙ __Β7___ 五、發明說明（18 ) GR-203040 ; GR-205171 ； RP-67580 ； RPR-100893 (dapitant) ; RPR-107880 ； RPR-111905 ; FK-888 ； SDZ-NKT-343 ： MEN-10930 ； MEN-11149 ; S-18523 ： S-19752 ； PD-154075 (CAM-4261) ； SR-140333 ； LY-303870 (lanepitant) ： EP-00652218 ； EP-00585913 ； L-737488 ； CGP-49823 ； WIN-51708 ； SR-48968 (saredutant) ； SR-144190 ;YM-383336 ； ZD-7944 ； MEN-10627 ； GR-159897 ； RPR-106145 ； PD-147714 (CAM-2291) ； ZM-253270 ； FK-224 ;MDL-105212A ; MDL-105172A ; L-743986 ; L-743986 類似 物；S-16474 ; SR-142801 (osanetant) ； PD-161182 ； SB-223412 ;及 SB-222200。 xiii) 與降鈣素有關的基因肽（CGRP)受體激動劑或拮抗劑， 其包括，例 W，CGRP-(8-37)，OnoderaS.etal.，Jpn.J· Pharmacol·，Vol· 68(2)，頁 161-173 (1995)及 Daines R. A. et al·， Bioorganic Med· Chem· Lett· Vol. 7(20)，頁 2673-2676 (1997)。 xiv) CRF受體激動劑或拮抗劑，例如於WO 99/40089所揭示 者。 xv) 生長激素釋放抑制因子受體激動劑，例如octreotide， vapreotide，lanreotide 〇 xvi) 抗炎化合物，特別是免疫調節型的，例如， NSAIDS ;腫瘤壞死因子（TNF，TNFa)抑制劑；basiliximab (例如 SIMULECT®) ; daclizumab (例如 ZENAPAX㊣）； azathioprine (例如 IMURAN®) ； tacrolimus (例如 PROGRAF®);類固醇；及胃腸道抗炎劑，例如硫氮磺胺吡 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 ΚΙ _Β7_ 五、發明說明（19 ) ( #J ^ AZULFIDINE® ) ； olsalazine ( ί列 DIPENTOM® );及 mesalamine (例如 ASACOL®，PENTASA®，ROWASA®)。 xvii) 興奮性緩瀉劑，例如，以商品名DULCOLAX®， FLEET®，及 EVAC-Q-KWIK® 出售的 bisacodyl，以商品名 X-PREP®及SENEKOT®出售的蕃瀉葉濃縮物。 xviii) 滲透壓性緩寫劑，例如，乳果糖，PEG，以商品名 ACTIDOSE with SORBITOL®出售的有山梨糖的活性碳；及 磷酸鹽緩衝的生理鹽水。 xix) 含糞便軟化劑的吸收劑及纖維補充劑，例如纖維，如 體積增大纖維緩瀉劑加天然的植物刺激劑，以商品名 PERDIEM®出售；及增大體積的天然治療纖維，例如 METAMUCIL® 及 FIBERCON®。 XX) 抗酸劑，如銘及鑊抗酸劑；及氫氧化#5如 MAALOX® 。 xxi) GI鬆弛劑，例如以商品名LOCHOLEST®及QUESTRAN® 出售的膽固醇胺樹脂。 xxii) 抗氣化合物，例如，以商品名MYLANTA®，及MYLICON® 出售的消瘡淨；及酶製劑，包括PHAZYME®及BEANO®。 xxiii) 含鉍的製劑，例如次水楊酸鉍，也稱作PEPTO-BISMOL®。 xxiv) 戊聚糖多硫酸鹽，爲肝素樣大分子碳水化合物衍生 物，不論是化學上或構造上都類似以商品名ELMIRON®出 售的胺基葡聚糖。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（20 ) XXV) 羥畊，例如羥畊HC1，1-(對_氯二苯甲基）_‘[2_(2_羥 基乙氧基）-乙基]六氫吡畊二鹽酸鹽，以商品名atarax@ 出售。 XXVI) 肥大細胞安定劑，包括例如，以商品名ZADITEN® 出售的 ketotifen。 xxvn)抗唱吐多巴胺A激動劑，包括，例如，哌雙咪酮。 也包括上述已確定的第一劑或共劑的醫藥上可接受的 鹽，水合物，多晶形物，互變異構物，外消旋物，非鏡像 立體異構物或對映體。 也屬於本發明範園的是二種以上前述活性成分的組合， 即本發明醫藥組合可包括三種或更多活性成分。此外，第 一劑及共劑不是同一活性成分。 本發明較佳組合是這樣的組合，其含作爲第一劑的特格 斯得，例如其馬來酸氫鹽形式，製成固體的經口給予的醫 藥組合，例如錠。代表性的特格斯得錠含2〇至6〇%，例如 30至50%重量比的崩潰劑；例如超崩潰劑如， 以錠的總重量爲準，如W0 00/10526所揭示者。此錠的例 可含8.31毫克馬來酸氫鹽形式的特格斯得（或6毫克鹼）， 5〇·〇〇毫克polyplasdone XL，12.5〇毫克單硬脂酸甘油酯， 2.50 毫克 p〇l〇xalk〇l，37.94 毫克乳糖，6 25 亳克 HpcM， 7.50毫克PEG 4000及3.00毫克吸收的水。 根據本發明另一方面，提供一種醫藥組合物，其含有作 爲活性成分的第一劑及共劑，或其醫藥上可接受的鹽，外 消旋物或對映體，如上U ; i.2 ; 13或14所述者，並有 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼裝---I----訂--------- 1263496 A7 B7 五、發明說明（21 ) 醫：上可接受的載劑，及视需要加入的其他治療成分。於 =具體實施例中，根據的第—劑是ML受體數 動劑，例如前述固活性⑽的式工化合物，例 =，其：…，一及…一氧 土万、丫圭具體實施例中，第一劑是特格斯得，較佳是其 克馬來酸氫鹽形式。 現已令人驚奇地發現，本發明醫藥組合及組合物對改變 了的同腸運動’感焚性及’或分泌及/或前述不正常疾病提 供增強了的治療效果。例如，特格斯得及ms的組合不僅 能調整上腸胃遒的運動，並能抑制胃酸的分泌，這對患 GERD的病人是特別有益的。此外，也令驚奇地發現，： 發明醫藥組合及組合物對胃腸疼痛及其他因胃腸運動、感 文性及分泌不正常所引起的疾病也能強力減缓。 二醫藥上可接受的鹽”或”其醫藥上可接受的鹽，，是指用 醫藥上可接受的無毒的酸或鹼，包括有機酸及鹼，所製備 的鹽。本發明計第一劑及共劑的適宜的醫藥上可接受的酸 加成鹽包括醋酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，樟腦磺酸鹽， 檸檬酸鹽，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，穀胺酸 鹽，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，羥以磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸 鹽，蘋果酸鹽，扁桃酸鹽，甲烷磺酸鹽，黏酸鹽，檸檬酸 鹽，雙羥萘酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽， 酒石fe鹽’對-甲苯續酸鹽，等等。 製備本發明醫藥組合物時，是將第一劑及供劑，或其醫 藥上可接受的鹽，外消旋物或對映體以任何精於此技藝者 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣f) I H ϋ

*1- I 1263496 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22 ) 所知方法與醫藥上可接受的载劑作密切混合。醫藥上可接 受的載劑可以是任何給予製劑所需的载劑。 任何適宜的給予途徑都可用以给予哺獅治療有效量 的本發明醫藥組合及組合物。例如，可用經口，經直腸， 經陰道，局部，非經腸（皮下，月几肖内，靜脈内，經皮）的 形式給予。劑量調配物包括膏，'泡沫，凝膠，經皮鮮，錠 (可分的及不可分的）’ caplets，吸入用散，gelcaps，腸 囊，酏，糖漿，可嚼的錠，含片，糖錠，分散液，喷霧 劑，溶液，速溶糯米紙，塞劑或懸浮液及其他已知的方 法。 除上述劑量調配物外，本發明醫藥組合及組合物也可以 控制失釋出及/或延遲釋出方法給予，如美國專利 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598，123 ;及 4 〇〇8 719 號 所述者，及以，，速溶”（fast-melt”）方法給予，此包括以於病 人口内快速溶解的方法。快速溶解之意包括於病人口腔内 少於三分鐘内溶解。此型的調配物的投送裝置包括，彳口不 限於，錠及膠囊。此處所述的快溶的例見於美國專利 5，178,878號，此專利揭示一起泡的劑形，其錠或膠囊内的 微粒能快速溶解。 較佳是經口投予。在製備經口劑形的組合物時，可用任 何已知的醫藥載劑，包括任何材料、組合物或载體，如液 體或固體填充劑，稀釋劑，賦形劑，溶劑或涉及運輸、調 配或運送化學劑的包裝物材。特定的例，如係經口液體製 劑，是水，乙二醇，油，醇等。於經口固體劑形，可用固 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------41^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（23 ) 體载劑，如澱粉，糖，高為 ^領土，滑潤劑，結合劑，崩潰劑 寺。經扣固體劑形較經口 製備劑是膠囊及鉸，以其容：：：馬圭。較佳的經口固& 在非經膠組合物方面，載 α 了 ^ σ ▼ 戟W 一般含減菌水，至少大部分 疋水，雖則也可含其他成 h、、、 刀’以％助溶解。例如，可注射 的落液，的載劑包括PEG， 生理鹽水溶液，葡萄糖溶液或 生理鹽水與葡萄糖溶液的 7成合物。也可製成可注射的懸浮 液，此時可用適宜的潘髀杳 足載蜊，懸浮液等。適用於經皮給 予的組合物的載劑視需要本 — 文D /參透增強劑及/或適宜的濕潤 劑’視需要可與任何適宜的Φ 妁 > 里添加劑混合，此等添加劑 不會對皮膚構成明顯的不自作里 ^ x ^ 4艮效果。則述醫藥組合物較隹是 製成易於給予的及均一的赛丨丨d 士、/ w Μ形。此處所謂劑量單位形式是 指物理上爲分立的適於作單位劑量給予的劑形，每一單位 含預先計算出的產生所需治療效果的活性成分及所需醫藥 載劑。 2· 一種第一劑及共劑，或其醫藥上可接受的鹽，外消旋 物或對映體的醫藥組合，或是醫藥組合物，其含有此類組 合及上述醫藥上可接受的載劑，供用於改變了的胃腸運 動、敏感度及/或分泌及/或腹部疾病的治療。 3· 一種第一劑及共劑，或其醫藥上可接受的鹽，外消旋 物或對映體的醫藥組合，或醫藥組合物，在製造藥物用於 改變了的胃腸運動、敏感度及/或分泌及/或腹部疾病的治 療上的用途。 4. 一種上述第一劑及共劑，或其醫藥上可接受的鹽，外 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----111 ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 B7 五、發明說明（24 ) 消旋物或對映體在製造用於治療改變了的胃腸運動、敏感 度及/或分泌及/或腹部疾病的醫藥組合物上的用途。 5 · 一種治療患有改變了的胃腸運動、敏感度及/或分泌 及/或腹部疾病的病人的方法，其包括給予病人治療有效 ΐ的第一劑及共劑’或其醫藥上可接受的鹽，外消旋物或 對映體的醫藥組合或含此醫藥組合及醫藥上可接受的上述 載劑的醫藥組合物。 一般而言，本發明醫藥組合或組合物是用於改變了胃腸運 動、敏感度及/或分泌及/或腹部疾病，其包括，但不限 於’胃灼熱’脹氣’手術後腸梗阻，肚子痛及不適，提早 飽滿，上腹部痛，嗔心，嘔吐，burbulence，反籍，腸假 阻塞，肛門失禁，GERD，IBS，消化不良，慢性便秘或腹 瀉’胃麻痺’例如糖尿病性胃麻痺，潰瘍性結腸炎， Crohn’s病’潰瘍及其伴生的内臟痛。此外，本發明醫藥組 合及組合物也可用作缓瀉劑，用於病人作結腸鏡的準備， 或是經由，例如，調節、安定化或正常化腸嗜鉻細胞功 能、胃腸分泌，傳出及傳入纖維活性及/或腹部平滑肌細 胞活性用作調節、安定或正常化胃腸障礙的手段。本發明 醫藥組合及組合物也可用於治療月經痙攣，或痙袢性或間 質性膀胱炎。 更特定地説，上述第一劑可根據本發明與下述的共劑組 合： 組織胺Η:文體拮抗劑’ ppis，抗酸劑，含祕的製劑， GABAb放動劑或拮抗劑以治療gerd、消化不良，IBS，内 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂

• ^1 1 I n ϋ n I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -27-

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 臟痛及其他腹部疾病； 解焦慮劑，SSRIs，三環抗憂蕾劑，生長激素釋放抑 子激動劑以治療1BS，消化不良，内臟痛，脹氣，肛門失 禁及其他腹部疾病； 擬鴉片劑受體激動劑或拮抗劑，能動素受體激動劑或拮抗 劑，CRF或CGRP受體激動劑或拮抗劑，Νκ或cck受體激 動劑或拮抗劑，毒蕈鹼Ml受體激動劑或拮抗劑，抗痙攣 劑，NO合成酶抑制劑以治療IBS，消化不良，内臟痛，脹 氣，肛門失禁，胃麻痺，慢性便秘，慢性腹瀉，手術後腸 梗塞，及其他腹部疾病； 刺激性缓瀉劑’滲透性緩瀉劑，糞便軟化劑，吸收劑或纖 維補充劑，GI鬆弛劑，抗氣化合物以治療慢性便秘，慢性 腹瀉’脹氣，手術後腸梗塞，及其他腹部疾病。 本發明醫藥組合物的治療有效劑量會因所治療的疾病的 嚴重性及給予途徑而異。劑量以及給藥頻率也因個別病人 的年齡’體重’及反應而異。一般而言，第一劑及共劑之 組合的給予莫耳比是約〇.〇〗至約2第一劑比約〇.〇1至約 1000共劑。例如，第一劑與共劑的莫耳比約爲1:1000 (第 一劑比共劑）。更特定的例是，第一劑與共劑的莫耳比約 爲 1:1000，1:500 ，1:200，1:100，1:20，1:5，1:1 或 1:0.01。較佳的莫耳比是約1:20，更佳是約1:5，最佳是約 1:1 〇 治療此處所述疾病的每日劑量，在上述莫耳比内，可爲 約〇·〇1毫克至約1000毫克。每曰劑量可爲約800毫克，600 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ297公釐） ·裝 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26 1，400毫克，毫克，1〇〇毫克，％毫克，2〇毫克， 2毫克’ 5毫克，1毫克，01毫克，或0.01毫克。每曰劑 量較佳應是約0.5毫克至約1〇〇毫克，而每曰劑量最佳是约 5:克至約75毫克。此劑量較佳是⑽（每日一次)或細 日二次)給予。在處理病人時，治療可先從低劑量開 ^較佳疋約5至約10耄克，然後視病人的反應增至約50 毫克或更高。精於此技藝者會了解，在某些情形下，使用 劑量可大於此範圍。此外，還應注意到，醫生或主治醫師 杀k如何及何時視病人的反應而調整或停止治療。上述莫 耳比及劑量以及投藥頻率包括了，，治療有效量"的意義。 "治療有效量"可以第一劑，例如特格斯得，及共劑的固定 及非固定組合給予。 實例 今以下述實例説明本發明。此等實例是以特定具體實施例説 月本發月所舉的例只是説明本發明某一特定方面，並不 涵盖本發明所揭示的整個範圍。 實例1 jggaserod 胃腸及隻歷的藥物動力璺汾要 動物準備此等實例使用Beagle狗。以氣燒將狗麻醉後， 根據 pascaUd et al. (Am. J. Physiol 1978, 235 E532 e538)的方 法私四個，f、張應變器分別縫於距幽門5公分處的幽門寶織 腹上，距幽門10公分的十二指腸上，距Trdtz物帶5〇公分 的空腸處，以及距迴結腸聯合1〇公分的遠結腸處。缝合 時，將每一應變器的記綠軸平行於腸的橫軸，以便測量環 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 1263496 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（27 ) 狀肌層的收縮力。胜處η _ 兩'應受森線的自由端拉向皮下以埋於肩 胛骨的背測。 ' 記錄在植入前首券& > 自先板正母一應變器。記錄應變器測出的 機械活動。根擔口、 豕 Hachet et al. (J. Pharmacol. Meth. (1986) 16:171 -180)技術測ψ办日 % 、J出幽門、空腸、迴腸及結腸的活動指 數计算出的活動指數對應於3〇分鐘間隔期的基線與收縮 曲線間的面積。 研究設計將狗分成數組。每一組接受下列處方之一：” 安么、藥，2)特格斯得；S) ;句ADL 8 2698 ( )氟冬氧丙胺（fluoxetine) ·，6)特格斯得加 prucalopride，7)特格斯得+ADL8_2698 ; 8)特格斯得+氟苯 氧丙胺。在餵狗以前30分鐘經口給予空腹的狗不同劑量的 化口物或安慰藥。飯狗以前3〇分鐘以靜脈内輸液給予不同 J里的化a物或妥慰藥（載體）。進餐時開始記錄胃腸及結 腹活動，並連續記綠6小時。 數據分析於幽門、空腸、迴腸及結腸處測定進餐後6小 寺内由不同化a物/給予方式而起的活動指數的改變。 與安慰藥或任何給予的單一化合物相比，特格斯得+共 劑的組合明顯地增加胃腸及結腸的活動。 實例2 寻及共齊及結腸對膨脹敏感庹的響及對 m的腸的肌肉力的影響 κ胃敏感度及張力 使用重200-250克的數組Wistar鼠。手術前先以〇 3毫升乙 -30- 297公釐） -----------Μ--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 ___B7__ 五、發明說明（28 ) 晞丙# (acepromazine) ( 0.5毫克/公斤）作腹腔内注射處理， 並腹腔注射0.3毫升氯胺酮（ketamine)麻醉。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使動物仰臥，作劍突-臍剖腹術，胃以永久性氣球固 定，此氣球連於胃食遒結合處大彎1公分處引入瘤胃上部 的管上。腹部缝合後，將鼠腹狀，用Ruckebusch and Fioramonti，Gastroenterol, 68:1500-1508，1975，技術將一組3 個不銹鋼電極（長1米，直徑270微米）植於頸部肌肉内。電 極的自由端及氣球導管露於頸部背側，以連於皮膚的玻璃 管保護。以電子氣壓器（1^〇1^16131.，0&8打0€1^1*〇101丨1161〇1· 1993, 17, 347-351)使胃在常壓下膨脹。氣球（5.0-5.5公分長） 是以無儲水器的保險套製成，係缝於聚乙烯管（内、外直 徑分別爲1.0及1.8毫米，長80公分）上。管的頂端作孔以 利氣球排空。 手術 10 天後，用腦電圖儀（Reega VIII，Alvar, Paris，France) 以2.4公分/分鐘速度作肌電圖。用短時恆放大幅選擇性地 記錄峰爆（spike burst)(0.03s)。每20秒以積分電路總計肌電 圖活動，並於電腦上自動製圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在有害的胃膨脹下，鼠伸直身體並仰頭及/或左右轉頭 看其軀幹。頸部肌肉收縮，記錄下肌電圖信號。此外，將 氣球連於永久性記錄器上持續記錄胃内壓力。 將動物分成數組。 對照記錄30分鐘後，使動物接受下列處方之一 ：〇安慰 藥；2)特格斯得；3) fedotozine ; 4)氯苯胺丁酸；5) octreotide ; 6)氟苯氧丙胺；7)特格斯得+fedotozine ; 8)特 -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1263496 X100 A7 五、發明說明（29) 格斯得+氯苯胺丁酸；9)特格斯得+〇ctre〇tide ; 1〇)特格斯 得+氟苯氧丙胺。 30分鐘後開始胃膨脹試驗。 頸部肌肉的肌電圖活動（EANM)與姿勢的變化有關，且 與胃膨脹所導致的痛成正比。將每秒2〇秒所作的積分値連 續總計10分鐘。以下式測定頸部的活動測出每一階段的膨 脹： (決定壓力時的EANM)-(基礎條件的EANM)

基礎條件的EANM 所測出之痛閾爲其增加>100%頸部肌肉電活動。 胃容積是以電位記錄器所測的每一膨脹階段所得的最大 容積。痛閾及胃容積以平均士SEM表示，其値用Student，s f’t·’試驗比較作爲不成對値。 與安慰藥及單獨給予任何化合物相較，特格斯得及共劑 的醫藥組合明顯地減少因胃膨脹及胃張力增加所引起的胃 痛。 2.結腸直腸敏感度及張力 於一連續時間内以階梯式方式使氣球增壓的方法使直腸 及結腸膨脹而產生痛及張力增加，再以特格斯得及共劑度 對直腸或結膠張力及痛的影響；測定每一壓力的容積以評 估張力的改變。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） #裝--------訂---------^9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 A7 _B7_ 五、發明說明（3G) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用體重220-250克及關於個別籠子内的Wistar鼠。動物 先以0.5毫克/公斤乙烯咪畊作腹腔内注射（IP)處理，再肌 肉内注射100毫克/公斤氯胺酮麻醉。以Ruckebusch and Fioramonti，1975，所述技術作肌電圖準備。於其距白線2公 分的腹部橫紋肌内植入數對鎳線電極（60公分長，直徑80 微米）。電極的自由端露於頸部背側外，以連於皮膚上的 塑料管保護。 手術後8天開始肌電圖記錄（時間常數：〇·〇3秒）。在直 腸膨脹30分鐘前開始，用腦電圖記錄儀記錄肌電活動雙極 記錄一小時。 爲防因膨脹期間的運動而記錄下非原子腦電圖的電波， 在膨脹前三天使鼠習慣於停留於聚乙烯管道内，鼠是於此 管道内作膨脹及EMG記錄。將由保險套（4公分）構成的氣 球引入距肛門5公分的直腸内，並固定於尾根部。用15， 30，45及60毫米汞柱的壓力使連於氣壓計上的氣球膨 脹，每一壓力施壓5分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將各組鼠分別作氣壓膨脹。十分鐘以前給鼠腹腔内注射 1)安慰藥；2)特格斯得；3) fedotozine ; 4)氯苯胺丁酸5) octreotide ; 6)氟苯氧丙胺；7)特格斯得+fedotozine ; 8)特 格斯得+氯苯胺丁酸；9)特格斯得+octreotide ; 10)特格斯 得 + 氟苯氧丙胺。以雙向 ANOVA Student’s nt’· test fair paired values comparisons對每一五分鐘期間出現的腹部峰爆 (spike bursts)次數作統計分析。Ρ<〇·〇5時認作有統計學意 義。以平均+ SEM表示結腸直腸容積，以Student’s ’，Γ試驗 -33· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1263496 五、發明說明（31 ) 的比較値作不成對値。 與安慰藥及單獨給予任何化合物相較，特格斯得及共劑 的醫藥組合明顯地減少因直腸膨脹及結腸直腸張力增加所 引起的直腸及結腸痛。 實例3

以特格斯得及共劑的組合治療非侵蝕性GERD 選作此研究的病人是有胃灼熱的病人，胃灼熱是非侵蚀 性GERD病人的目標症狀，病人在進入研究前三（？）個月以 胃灼熱主要症狀，而且每星期至少三天有胃灼熱的病史。 有GERD但無侵蚀性食道炎的内視鏡檢查的病徵的病人也 包括在此研究内。其他的因素中，以處方劑量的組織胺 H2_受體拮抗劑（h^RAs)或以PPIs在進入研究基線態一個月 以前（-14天）治療的病人及進入研究基線態之前酸三個月 需繼續使用PPIs的病人都排除在外。 此研究包括1-星期篩檢期及2-星期不用藥基線期，然後 開始8-星期的雙盲安慰藥對照治療期。在篩檢期（_21天至 -14天）中，作内視鏡檢查以排除侵蚀性食道炎。於基線期 (-14至1天）中，每日記錄病人的GERD症狀。此期開始 時，停止治療 GERD 的藥物，如 H2RAs，PPIs，prokinetics 及其他不準許使用的藥物，並勸告病人在試驗期間不改變 其生活方式及飲食。病人允許服用Maalox錠作爲控制其症 狀的應急藥物。進入雙盲試驗的病人在基線期的最後一星 期有三（3)天或更多天感到胃灼熱。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Aw - I I I I I--訂------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1263496 A7 五、發明說明（32 ) 在研究的雙盲、安慰藥對照試驗期，將病人隨機分成相 等的二組。此研究持續8星期，有12個治療分組。每—組 病人接受如下處方之一 ：1)安慰藥；2)特格斯得〇 4亳克/ 天；3)特格斯得i毫克/天；4)特格斯得4亳克/天；5)雷尼 替丁 300毫克/天；6) omeprazole 20毫克/天；7)特格斯得 0.4毫克/天加雷尼替丁 300毫克/天；8)特格斯得1毫克/天 加雷尼替丁 300毫克/天；9)特格斯得4毫克/天加雷尼替丁 川〇毫克/天；10)特格斯得〇·4毫克/天加〇mepraz〇le2〇毫克/ 天；11)特格斯得1毫克/天加〇mepraz〇le 2〇毫克/天；及12) 特格斯得4毫克/天加omeprazole 20亳克/天，經口給予，每 天一次，使用八（8)星期。上述十二組的給藥都是於早餐 及晚餐前30分鐘給予。在此8星期中病人每日記錄其曰 誌，只能用Maalox錠作爲應急藥物以控制其症狀。 與單獨使用安慰劑，特格斯得，雷尼替丁，及 omeprazole相比，1)特格斯得與〇mepraz〇ie及2)特格斯得與 雷尼替丁之組合明顯地降低此八星期雙盲、安慰藥對照研 究期中每星期胃灼熱的出現次數。特格斯得組合也減少其 他的GERD症狀，包括腹痛，脹氣，及反籍。此外，與單 獨使用安慰藥，特格斯得，雷尼替丁及〇mepraz〇le相比， 病人的生活品質也有明顯增進。 根據本發明的醫藥組合，例如含激動劑或部分激 動劑，例如特格斯得，及ρρι，例如〇mepraz〇le，或是組織 胺％艾體拮抗劑，例如雷尼替丁，或抗酸劑或GAB Ab受體 激動劑或調節劑，例如氯苯胺丁酸，也可作臨床試驗，例 -35- 本紙狀賴用T關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ挪公爱「 ·1--------II-----^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1263496 A7 _B7_ 五、發明說明（33 ) 如用 Talley NJ，等於 Gastroenterol. Inti.，1993, 6(4)，189:211 所 述方法，或用 Veldhuyzen van Zanten SJO 等於 Gut 1999，45 (Suppl. II), 1169:1177所述方法試驗。劑量較佳是經口給 予，而且較佳是每天給予一或二次。 雖則本發明已用其較佳方式作了詳細説明，但其他方式 仍不離本發明精神及範圍。此處所引用的所有參考文獻及 專利（美國的及其他的）今全部附上供參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1263,89124545號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(95年6月) 8 8 8 8 A B c D /b 申請專利範圍 1 . 一種用於胃食道回流疾病之醫藥組合，其包含： 〇)特格斯得（tegaserod)或其醫藥上可接受之鹽； 及 i > (b)質子泵抑制劑化合物； 作為活性成分。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之組合，其中該質子泵抑制 片J化5物係遥為歐P米普唾（〇 m e p r a z 〇 1 e )、蘭索普。坐 (lansoprazole)、拉比普σ坐（rabeprazole)、盤垂 普。坐（pantoprazole)、衣索米普ϋ坐 (esomerprazole)、ΒΥ841、SKF97574、 SKF96067、H40502、YH1238、YH1885 或其醫 藥上可接受之鹽、鏡像異構物或外消旋物。 3 · 一種用於胃食道回流疾病之醫藥組合物，其包含： (a)特格斯得或其醫藥上可接受之鹽；及 (b )質子泵抑制劑化合物； 作為活性成分。 4 ·根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該質子泵抑 制劑化合物係選為歐味普0坐（〇 m e p r a ζ ο 1 e )、蘭索普 哇（lansoprazole)、拉比普n坐(rabeprazole)、盤 垂普唑（pantoprazole)、衣索米普唑 (esomerprazole)、BY841、SKF 9 7 5 74、 SKF96067、H40502、YH1238、YH1885 或其醫 藥上可接受之鹽、鏡像異構物或外消旋物。 5 *根據申請專利範圍第3或4項之組合物，其中該組合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐) 裳 η 8 8 8 8 A BCD 1263496 申請專利範圍 物係以口服劑型每日施用一或二次。 6 .根據申請專利範圍第3或4項之組合物，其中該組合 物係以速溶劑型施用。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐）