MX2007001477A - Metodo para la estimulacion de la motilidad del sistema gastrointenstinal, que usa secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la estimulacion de la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el sujeto sufre de enfermedades (es decir, padecimientos o desordenes) del sistema gastrointestinal. El metodo comprende la administracion a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento o una sal, hidrato o solvato aceptable farmaceuticamente del mismo. El secretatogogo de la hormona del crecimiento se puede co-administrar con un laxante, un antagonista del receptor de H2, un agonista 5-HT4 de serotonina, un antiacido, un antagonista opioide, un inhibidor de la bomba de protone, un agonista del receptor de motilina, un antagonista de dopamina, un agonista colinergico, un inhibidor de colinesterasa, somatostatina, octreotida, o cualquier combinacion de los mismos.

Description

MÉTODO PARA LA ESTIMULACIÓN DE LA OTILIDAD DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL, QUE USA SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La motilidad gastrointestinal (Gl) es un proceso neuromuscular coordinado que transporta nutrientes a través del sistema digestivo. C. Scarpignato, "Pharmacological Stimulation of Gastrointestinal Motility: ere We Are and Where Are We Going?" Dig. Dis., 15:112 (1997). El deterioro de la motilidad (es decir, la lentitud) del sistema gastrointestinal, el cual se puede involucrar en el padecimiento de reflujo gastroesofágico, gastroparesis (por ejemplo, diabético y post-quirúrgico) , síndrome del intestino irritable y la constipación, es una de las cargas para el cuidado de salud más grandes de las naciones industrializadas. S.D. Feighner et al . , "Receptor for Motilin Identified in the Human Gastrointestinal System," Science, 284 : 2184-2188 (Jun. 25, 1999) . En vista de lo anterior, es altamente deseable una manera fisiológica, efectiva, de estimular la motilidad del sistema gastrointestinal . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de estimulación de la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el sujeto sufre de enfermedades (es decir, padecimientos o desordenes) del sistema gastrointestinal. El método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se usa en un método de tratamiento de constipación inducida por opioides en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, el sujeto usa opioides para el control del dolor post-quirúrgico. En otra modalidad, el sujeto usa opioides para el control del dolor crónico. Los opioides convenientes incluyen, pero no se limitan a, percocet, morfina, vicoden, metadona, oxicodona y fentanil. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por las fórmulas I-V, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En otra modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se usa en un método de tratamiento de la gastroparesis relacionada a la diabetes en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por las fórmulas I-V, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad más, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se usa en un método de tratamiento del padecimiento de reflujo esofágico (GERD) en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por las fórmulas I-V, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad particular, el padecimiento de reflujo esofágico es enfermedad de reflujo esofágico nocturno. En otra modalidad aún, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se usa en un método de tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por las fórmulas I-V, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, el síndrome del intestino irritable es alternativamente síndrome del intestino irritable con diarrea/constipación. En una modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se usa en un método de tratamiento de la constipación en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por las fórmulas I-V, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se usa en un método de tratamiento del íleo post-operatorio en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por las fórmulas I-V, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la fórmula estructural I : en donde : Ra es hidrógeno, o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; a y d son independientemente 0, 1, 2 o 3; b y c son independientemente 0, 1, 2 , 3, 4 o 5, con la condición que b+c sea 3, 4 o 5; D es R2 -NH-(CR3 R4)e - (CH2) f-M- (CHR5) g- (CH2) h-en donde: R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R2 y R3 o R2 y R4 o R3 y R4 pueden opcionalmente formar - (CH2) i-U- (CH2) j-, en donde i y j son- independientemente 1 o 2 y Ü es -O-, -S- o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2, o 3; g y e son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia, -CR6==CR7-, arileno, hetarileno, -O- o -S-; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o alquilo-C_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; G es -0-(CH2)k-R8, J es -O- ( CH2 ) i-R 13 , en donde : R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?-6 o alcoxi-C?_6; k y 1 son independientemente 0, 1 o 2; E es -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m- NR18 S02R2°, -(CH2)m- NR18-COR20, - (CH2)m-OR19, - (CH2)m-OCOR20, -CH (R18) R19, - (CH2) m-NR18-CS-NR19 R21 o - (CH2) m-NR1YC0-NR19 R21; o E es -CONR22 NR23 R24, en donde R22 es hidrógeno, alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C;L_6; R23 es alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o acilo-C?_7; y R24 es hidrógeno, alquilo-Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquil-Ci-g; o R22 y R23 conj ntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?-.6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?-6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; en donde m es 0 , 1 , 2 o 3 , R18, R19 y R21 independientemente son hidrógeno o alquilo- C?_6 opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R25)R26, en donde R25 y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6; hidroxilo, alcoxi-C?_6, alcoxi-C?_6_carbonilo, alquil-C?_6-carboniloxi o arilo; o R19 es en donde Q es -CH< o -N<, K y L son independientemente -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR27- o un enlace de valencia, donde R27 es hidrógeno o alquilo-C?_6; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; R20 es alquilo-Ci-e/- arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos; Los compuestos de la fórmula I están totalmente descritos en la Patente Norteamericana No. 6,303,620 por Hansen, et al, el contenido total de la cual está incorporado aquí como referencia. En otra modalidad, el secretagogo de la hormona del crecimiento de la Fórmula I, se representa de manera más específica por la Fórmula estructural II: o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de la misma. Los compuestos de la Fórmula II están totalmente descritos en la Patente Norteamericana No. 6,303,620 por Hansen, et al., el contenido total de la cual está incorporado aquí como referencia. En otra modalidad aún, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la Fórmula estructural III: o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de la misma.

El compuesto de la Fórmula III está totalmente descrito en la Patente Norteamericana No. 6,303,620 por Hansen, et al., el contenido total de la cual está incorporado aquí como referencia. El nombre químico de la Fórmula III es 2-Aruino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N,N' ,N' -trimetilhidracino-carbonil) -piperidin-l-il] -1- ( (lH-indol-3-il) -2-oxoetil}-2-metilpropiona-mida y aquí se le hace referencia como RC-1291. En una modalidad específica, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la Fórmula estructural IV: en donde R1 es hidrógeno o alquil-C?_6; R2 es hidrógeno o alquil-Ci-g; L es en donde R es hidrógeno o alquilo-C;?_6; p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 1; la suma q + r + s + t + u es O, 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6; en donde ; o es 0, 1 o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R ,13, R ,15, y R ,16 son independientemente hidrógeno o alquilo- R es hidrógeno, arilo o hetarilo; O L es en donde p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 0 o 1; la suma q + r + s + t + u es O , 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6; en donde o es 0, 1, o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R13, R15, y R16 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo-C?_6; R ,? es hidrógeno, arilo, o hetarilo; G es -0-(CH2)-R 117 en donde : R17, R18, R19, R20 y R21 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?-6; K es 0, 1 o 2; J es -0-(CH2)!-R22, en donde: R22, R23, R24, R25 y R2d independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?_6; 1 es 0, 1 o 2; a es 0, 1, o 2; b es 0, 1, o 2; c es 0, 1, o 2; d es 0 o 1; e es 0, 1, 2, o 3; f es 0 o 1; R5 es hidrógeno o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo o hetarilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R8 es hidrógeno o alquilo-Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R6 y R7 o R6 y R8 o R7 y R8 pueden opcionalmente formar - (CH2) i-U- (CH2) j- , en donde i y j independientemente son 1, 2 o 3 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia; M es arileno, hetarileno, -O-, -S- o -CR27 = CR28- ; R27 y R28 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6, opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos de la Fórmula IV están totalmente descritos en Solicitud Internacional Publicada No. WO 00/01726 por Peschke, et al., el contenido total de la cual esta incorporado aquí como referencia. En otra modalidad, el secretagogo de la hormona del crecimiento de la fórmula IV se representa de manera más específica por la Fórmula estructural V: o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de la misma . El nombre químico de compuesto de la Fórmula V es N-( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (bifenil-4-il) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-anoico referido aquí como RC-1139. El compuesto de la Fórmula V esta totalmente descrito en Solicitud Internacional Publicada No. WO 00/01726 por Peschke, et al., el contenido total de la cual esta incorporado aquí como referencia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica de barras del porcentaje de vaciado gástrico para solución salina administrada en ratas normales o RC-1139 en una dosis de 0.25 mg/kg, 1.0 mg/gk o 2.5 mg/kg. Los resultados demuestran una disminución estadísticamente significativa en el residuo gástrico en 1.0 mg/kg y 2.5 mg/kg de RC-1139 que muestra una aceleración de vaciado gástrico relacionada a la dosis. La figura 2 es una gráfica de barras del porcentaje de vaciado gástrico para ratas con solución salina administrada con íleo gástrico post-operatorio inducido o RC-1139 a una dosis de 1.0 mg/kg, 2.5 mg/kg o 10 mg/kg. Los resultados demuestran una disminución estadísticamente significativa en el residuo gástrico a la dosis de 2.5 mg/kg y 10 mg/kg. La figura 3 es una gráfica de barras del porcentaje de vaciado gástrico para ratas con íleo o cólico gástrico postoperatorio inducido y tratamiento con morfina (4 mg/kg) , solución salina o RC-1139 a una dosis de 2.5 mg/kg, 10 mg/kg y 50 mg/kg. Los resultados demuestran una disminución estadísticamente significativa en el residuo gástrico en la dosis de 10 mg/kg del RC-1139. La figura 4 es una gráfica de barras del porcentaje de vaciado gástrico para ratas con íleo o cólico gástrico post-operatorio, inducido y tratamiento con morfina (12 mg/kg) , solución salina administrada o RC-1139 a una dosis de 10 mg/kg. Los resultados muestran que a una dosis de 10 mg/kg, el RC-1139 no acelera el vaciado gástrico retrasado sobre los controles con solución salina.

La figura 5 es una gráfica de barras del porcentaje de vaciado gástrico para ratas normales con solución salina administrada con tratamiento de morfina (4 mg/kg) o RC-1139 a una dosis de 2.5 mg/kg o 10 mg/kg. Los resultados demuestran una disminución estadísticamente significativa en el residuo gástrico a la dosis de 2.5 mg/kg y a la dosis de 10 mg/kg del RC-1139. La figura 6 es una gráfica de barras del porcentaje de vaciado gástrico para ratas normales con solución salina administrada con tratamiento de morfina (12 mg/kg) o RC-1139 a una dosis de 2.5 mg/kg o 10 mg/kg. Los resultados demuestran una disminución (estadísticamente no significativa) en el residuo gástrico a la dosis de 2.5 mg/kg y a la dosis de 10 mg/kg del RC-1139. La figura 7 es una gráfica de barras de dosis efectivas estimadas del RC-1139 para estimular el vaciado gástrico en ratas sometidas a condiciones experimentales descritas aquí. Lo anterior y otros objetivos, características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción más particular de las modalidades de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de estimulación de la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el sujeto sufre de enfermedades (es decir, padecimientos o desordenes) del sistema gastrointestinal . El método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I-XVI, o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, lá estimulación de la motilidad gastrointestinal se utiliza en un método de tratamiento de la constipación inducida por opioides en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento o una sal, un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, el sujeto está utilizando opioides para el control del dolor post-quirúrgico. En otra modalidad, el sujeto está utilizando los opioides para el control del dolor crónico. Opioides convenientes incluyen, pero no se limitan a, percocet, morfina, vicoden, metadona, oxicodona y fentanil . En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I - XVI, o una sal , un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas . En otra modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se utiliza en un método de tratamiento de la gastroparesis relacionada a la diabetes en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I - XVI, o una sal, un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas. En una modalidad más, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se utiliza en un método de tratamiento del padecimiento de reflujo gastroesofágico (GERD) en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I-XVI, o se administra una sal, un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas. En una modalidad particular, padecimiento de reflujo gastroesofágico es el padecimiento de reflujo gastroesofágico nocturno.

En otra modalidad aún, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se utiliza en un método de tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I-XVI, o una sal, un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas. En una modalidad particular, el síndrome del intestino irritable es el síndrome del intestino irritable predominante con constipación. En una modalidad el síndrome del intestino irritable está alternativamente síndrome del intestino irritable con constipación/diarrea. En una modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se utiliza en un método de tratamiento de la constipación en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I-XVI, o una sal, un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas.

En una modalidad, la estimulación de la motilidad gastrointestinal se utiliza en un método de tratamiento del íleo post-operatorio en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento es representado por un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I-XVI, o una sal, un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas. CONSTIPACIÓN INDUCIDA POR OPIOIDES El uso de los analgésicos opioidees para aliviar el dolor crónico puede causar efectos sobre órganos externos de los objetivos en el sistema nervioso central. Por ejemplo, la acción del opioide puede retardar el vaciado del estómago e inhibir el movimiento del intestino. El tiempo incrementado del contenido fecal en los intestinos da lugar a la absorción excesiva del agua y del sodio del contenido fecal, dando por resultado deposiciones secas, más duras y constipación, aquejando a aproximadamente 90% de individuos en supresores de dolor analgésicos. Para pacientes con dolor crónico en medicaciones de opioides, la constipación que resulta puede ser un efecto lateral de la limitación de la dosis. Además, los analgésicos usados para la control del dolor post-quirúrgico pueden causar la constipación inducida por los opioides. Los opioides convenientes incluyen, pero no se limitan a, percocet, morfina, vicoden, metadona, oxicodona y fentanil, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, el método de tratamiento de la constipación inducida por opioides comprende co-administrar un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento con una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del opioide que actúa periféricamente, de un laxante, o de cualquier combinación de los mismos. Antagonistas de los opioides convenientes que actúan de manera periférica incluyen, pero no se limitan a, metiinaltrexona, naltrexona, nalmefeno, naloxona y alvimopan o cualquier combinación de los mismos. Los laxantes convenientes incluyen, pero no se limitan laxantes que forman volumen, laxantes lubricantes, suavizantes de las deposiciones, o cualquier combinación de los mismos. CONSTIPACIÓN La constipación es una condición en la cual una persona tiene movimientos de intestino incómodos o infrecuentes. Una persona con constipación produce deposiciones duras que pueden ser difíciles de pasar. La persona también puede sentir como si el recto no se hubiera vaciado totalmente. La constipación aguda comienza repentinamente y perceptiblemente. La constipación crónica, por otra parte, puede comenzar de manera insidiosa y persistir por meses o años.

La eficacia de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento candidato en tratar la constipación se puede determinar, por ejemplo, con un modelo de colon catártico de rata en el cual se induce la constipación alimentando ratas con un laxante de contacto tal como fenolftaleina o rhubarb (véase, E.G., Liu et al., World J. Gastroenterol. 10:1672-1674 (2004) ) . Después de la inducción del colon catártico, la constipación se estima como el número o el peso de pelotillas fecales por unidad de tiempo (por ejemplo, Nakamura et al., J. ?utr. Sci. Vitaminol. 47:367-372 (2001)) o usando un ensayo de tiempo de transito gastrointestinal tal como la prueba de alimentación de carbón vegetal (Singh et al., Eur. J. Pharmacol. 307:283-289 (1996)). Las ratas con colon catártico muestran disminución de la salida fecal o incremento en el tiempo de tránsito gastrointestinal en comparación a las ratas de control . La administración de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento que es eficaz en el tratamiento de la constipación aumenta el número o el peso de las pelotillas fecales o disminuye el tiempo de transito gastrointestinal en el modelo de colon catártico de rata. Una dosis efectiva del secretagogo de la hormona del crecimiento para tratar la constipación puede estar en el rango de 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente en el rango de 1 a 20 mg/kg, y más preferiblemente en el rango de 2 a 10 mg/kg.

En una modalidad, el método de tratamiento de la constipación comprende co-administrar un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento con una cantidad efectiva terapéuticamente de un laxante. Laxantes convenientes incluyen, pero no se limitan a, laxantes que forman volumen, laxantes lubricantes, suavizantes de deposición, o cualquier combinación de los mismos. ÍLEO U OBSTRUCCIÓN CON CÓLICO INTESTINAL POS -OPERATORIO Es bien sabido que la motilidad del tracto gastrointestinal (Gl) se deteriora temporalmente después de la cirugía. El efecto que una operación abdominal tiene sobre la motilidad gastrointestinal generalmente se refiere como "íleo post-operatorio," un término que denota la interrupción de los movimientos coordinados normales de los intestinos, dando por resultado la falta de propulsión del contenido intestinal . El íleo también se ha definido como obstrucción funcional, no mecánica del intestino. El término íleo "post-operatorio" se refiere al retraso en el vaciado colónico y gástrico normal . En una modalidad, el método de tratamiento del íleo Uu obstrucción intestinal con cólicos, post-operatorio, comprende el co-administrar un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento con una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista de la dopamina. Los antagonistas convenientes de la dopamina incluyen, pero no se limitan a, betanecol, metoclopramida, domperidona, amisulprida, cleboprida, mosapramina, nemonaprida, remoxiprida, risperidona, sulpirida, sultoprida y ziprasidona, o cualquier combinación de los mismos . SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE El síndrome del intestino irritable (IBS) es un desorden funcional que efectúa la motilidad del tracto gastrointestinal total que puede producir dolor abdominal, constipación, y/o diarrea. El movimiento deteriorado del tracto digestivo en el IBS no se acompaña por un cambio en estructura física, tal como inflamación o tumores. Se cree que los síntomas del IBS se relacionan con contracciones musculares anormales en cualquier parte de los intestinos . En este síndrome, el tracto gastrointestinal es especialmente sensible a los estímulos gastrointestinales. La tensión, la dieta, los fármacos, las hormonas, o los irritantes de menor importancia pueden causar al tracto gastrointestinal contraerse anormalmente . Hay diversos tipos de IBS: IBS con constipación predominante, diarrea predominante y alternativamente IBS con constipación predominante/con diarrea predominante . La eficacia de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento candidato en el tratamiento del IBS se puede determinar, por ejemplo, con un modelo de rata en el que se induce colitis en ratas mediante la instalación intracolónica de ácido acético al 4% {vea, por ejemplo, La et al., World J. Gastroenterol. 9:2791-2795 (2003)). Después de que se haya calmado la colitis (por ejemplo, cerca de siete días después del tratamiento con el ácido acético) , las ratas se someten a una prueba de tensión del alojamiento, y se mide la salida fecal inducida por la tensión. Las ratas que han experimentado la inducción de la colitis muestran incremento en la salida fecal inducida por la tensión en comparación a las ratas de control. La administración de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento que es eficaz en el tratamiento del IBS, reduce la cantidad de defecación inducida por la tensión en el modelo de colitis de rata. Una dosis efectiva del secretagogo de la hormona del crecimiento para tratar el IBS puede estar en el rango de 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente en el rango de 1 a 20 mg/kg, y más preferiblemente en el rango de 2 a 10 mg/kg. En una modalidad, el método de tratamiento del IBS comprende co-administrar un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento con una cantidad efectiva terapéuticamente de antagonista del receptor H2; un agonista del 5-HT4 de serotonina; un laxante; o cualquier combinación de los mismos.

Antagonistas convenientes del receptor H2 incluyen, pero no se limitan a, nizatidina, ranitidina, famotidina, y cimetidina, rabeprazol, o cualquier combinación de los mismos. Agonistas convenientes del receptor 5-HT4 incluyen, pero no se limitan a, sumatriptan, rau olscine, yohimbina, metoclopramida, tegaserod, o cualquier combinación de los mismos. Laxantes convenientes incluyen, pero no se limitan a, laxantes que forman volumen, laxantes lubricantes, suavizantes de deposición, o cualquier combinación de los mismos. PADECIMIENTO DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO El padecimiento de reflujo gastroesofágico (GERD) es una condición en la que los contenidos del estómago gástrico (por ejemplo, sales de bilis) regresan de vuelta al tubo alimenticio (esófago) , causando la regurgitación crónica de los contenidos gástricos del estómago en el esófago inferior. Conocido comúnmente como acidez, el GERD causa la irritación e inflamación del esófago. Para la gente con GERD, el esfínter esofágico (un músculo en forma de anillo situado en el extremo inferior del esófago previene que los contenidos del estómago regresen al esófago) puede fallar al realizar sus trabajos o deberes protectores. En vez de abrirse solamente cuando una persona está comiendo o ingiriendo, ésta se relaja y permite que los jugos digestivos vuelvan a refluir en el esófago e irriten el revestimiento esofágico . Se han identificado dos tipos de GERD, GERD upright o del día y GERD supino o nocturno. Los episodios de reflujo nocturnal ocurren menos frecuentemente, pero la separación acida es más prolongada. El reflujo nocturno puede asociarse a las complicaciones de GERD, tales como erosiones del esófago, ulceración, y síntomas respiratorios. Un estimado de 17 millones de americanos sufren actualmente de acidez y de otros síntomas del GERD. La eficacia de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento candidato en el tratamiento del GERD se puede determinar, por ejemplo, con un modelo de rata en el que se induce el GERD en ratas mediante un procedimiento quirúrgico de ligadura pilórica (véase, por ejemplo., Tugay et al., J. Surg. Res. 115:272-8 (2003)) conjuntamente con el ensayo de vaciado gástrico de la rata descrito más adelante (véase "Study in a Rat Model" bajo "Normal Conscious Rats") . El ensayo de vaciado gástrico puede realizarse después de que las ratas se han recuperado de la cirugía. Las ratas operadas falsamente pueden ser utilizadas como controles. Las ratas que han experimentado la ligadura pilórica tienen cantidades más altas de radiactividad gástrica al final del ensayo en comparación con las ratas de control . La administración de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento que es eficaz en el tratamiento del GERD reduce la cantidad de radiactividad gástrica al final del ensayo. Una dosis efectiva del secretagogo de la hormona del crecimiento para tratar el GERD puede estar en el rango de 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente en el rango de 1 a 20 mg/kg, y más preferiblemente en el rango de 2 a 10 mg/kg. En una modalidad, el método de tratamiento del GERD comprende co-administrar un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento con una cantidad efectiva terapéuticamente del antagonista del receptor H2; un antiácido; un inhibidor de la bomba de protones; o cualquier combinación de los mismos. Antagonistas del receptor H2 convenientes incluyen, pero no se limitan a, nizatidina, ranitidina, famotidina, y cimetidina, rabeprazol, o cualquier combinación de los mismos. Antiácidos convenientes incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio y de magnesio y combinaciones de los mismos . Inhibidores de la bomba de protones convenientes incluyen, pero no se limitan a, esomeprazol (NEXIUM®) , omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, o una combinación de los mismos . GASTROPARESIS RELACIONADA A LA DIABETES La gastroparesis, también referida como vaciado gástrico retrasado, es un desorden en el que el estómago toma demasiado tiempo para vaciar sus contenidos . Frecuentemente ocurre en gente con diabetes del tipo 1 o diabetes del tipo 2. La gastroparesis puede ocurrir cuando los nervios hacia el estómago se dañan o dejan de trabajar. El nervio vago controla el movimiento del alimento a través del tracto digestivo. Si se daña el nervio vago, los músculos del estómago y de los intestinos no funcionan normalmente, y el movimiento del alimento se retarda o se detiene. La diabetes puede dañar el nervio vago si los niveles de glucosa en la sangre siguen siendo altos por un período de tiempo largo. La glucosa alta en la sangre causa cambios químicos en nervios y daña los vasos sanguíneos que llevan el oxígeno y los nutrientes a los nervios . La efectividad de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento candidato en el tratamiento de la gastroparesis, incluyendo la gastroparesis inducida por la diabetes, se puede determinar, por ejemplo, usando el ensayo de vaciado gástrico de rata descrito más adelante (véase "Study in a Rat Model" bajo "Normal Conscious Rats"). Las ratas con la diabetes inducida usando estreptozotocina se comparan a los controles. Vea, por ejemplo, Rees et al., Diabet. Med. 22:359-70 (2005) para una discusión de varios modelos de rata de la diabetes . Las ratas que muestran gastroparesis inducida por la diabetes tienen cantidades más altas de radiactividad gástrica en el final del ensayo en comparación con las ratas de control normales . La administración de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento que es eficaz en el tratamiento de la gastroparesis inducida por la diabetes reduce la cantidad de radiactividad gástrica al final del ensayo. Una dosis efectiva del secretagogo de la hormona del crecimiento para tratar la gastroparesis inducida por la diabetes puede estar en el rango de 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente en el rango de 1 a 20 9/k , y más preferiblemente en el rango de 2 a 10 mg/kg. El ensayo de la motilidad gástrica de la rata diabética se puede utilizar para determinar una dosis efectiva óptima para un compuesto candidato dado. En una modalidad, el método de tratamiento de la gastroparesis relacionada a la diabetes comprende coadministrar un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento con una cantidad efectiva terapéuticamente de antagonista de la dopamina. Antagonistas de la dopamina convenientes incluyen, pero no se limitan a, betanecol, metoclopramida, domperidona, amisulprida, cleboprida, mosapramina, nemonaprida, remoxiprida, risperidona, sulpirida, sultoprida y ziprasidona, o cualquier combinación de los mismos . La invención también hace referencia a composiciones farmacéuticas útiles para estimular (es decir, inducir) la motilidad del sistema gastrointestinal . La composición farmacéutica comprende un secretagogo de la hormona del crecimiento y opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. La composición farmacéutica puede comprender una segunda cantidad de un agente terapéutico conveniente . Un agente terapéutico conveniente se puede determinar en base a la condición que se trata en el sujeto. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un laxante cuando se trata la constipación. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el laxante pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dicha primera y segunda cantidad puede juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente . En una modalidad particular, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un antagonista del receptor H2. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el antagonista del receptor H2 pueden cada uno estar presenten en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un agonista 5-HT de serotonina. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el agonista 5-HT4 de serotonina pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. En otra modalidad aún, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un antiácido. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el antiácido pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente . En una modalidad particular, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un antagonista del opioide. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el antagonista del opioide pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un inhibidor de la bomba de protones . La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el inhibidor de la bomba de protones pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un agonista del receptor de motilina. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el agonista del receptor y el agonista del receptor de motilina pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente . En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un antagonista de la dopamina. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente . El secretagogo de la hormona del crecimiento y el antagonista de la dopamina pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de un inhibidor de colinesterasa. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente . El secretagogo de la hormona del crecimiento y el inhibidor de la colinesterasa pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de somatostatina. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente . El secretagogo de la hormona del crecimiento y la somatostatina pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente . En otra modalidad, la composición farmacéutica puede comprender una primera cantidad de un secretagogo de la hormona del crecimiento y una segunda cantidad de octreotida. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente. El secretagogo de la hormona el crecimiento y la octreotida pueden cada uno estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva terapéuticamente. En otro aspecto, dichas primera y segunda cantidad pueden juntas comprender una cantidad efectiva terapéuticamente. La invención se refiere además al uso de un compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento para la fabricación de un medicamento para estimular (es decir, inducir) la motilidad del sistema gastrointestinal . AGONISTAS DE SECRETAGOGOS/GHRELIN DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO Como se utiliza aquí, los términos, compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento y agonista ghrelin son sinónimos. Un secretagogo de la hormona del crecimiento o agonista ghrelin se refieren por lo tanto a una sustancia (por ejemplo, una molécula, un compuesto) que promueve (induce o realza) al menos una función característica de un receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (receptor del GHS) también mencionado en el arte como un receptor ghrelin. En una modalidad, el compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento o agonista ghrelin enlaza al receptor del GHS o receptor ghrelin (es decir, es un ghrelin o un agonista del receptor GHS) e induce la secreción de la hormona del crecimiento. Un compuesto que tiene actividad agonista del receptor de GHS (por ejemplo, un receptor del GHS o un agonista del receptor ghrelin) puede identificarse y determinar la actividad por cualquier método conveniente. Por ejemplo, la afinidad de enlace de un agonista del receptor GHS al receptor GHS se puede determinar empleando ensayos de enlace del receptor y la estimulación de la hormona del crecimiento se puede determinar según lo descrito en la Solicitud Internacional Publicada No. WO 00/01726, incorporada aquí como referencia. Los receptores de GHS y los receptores ghrelin se expresan en el hipotálamo, pituitaria y el páncreas, entre otros tejidos. La activación de estos receptores en la pituitaria induce la secreción de la hormona del crecimiento. Además de inducir la secreción de la hormona del crecimiento, estudios recientes han demostrado que los secretagogos de la hormona del crecimiento pueden aumentar el apetito y el peso corporal. En dosis típicas, los secretagogos de la hormona del crecimiento también se conoce que inducen la secreción del IGF-I. En una modalidad particular, los compuestos del secretagogo de la hormona del crecimiento son aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,303,620, 6,576,648, 5,977,178, 6,566,337, 6,083,908, 6.274.584 y en la Solicitud Internacional Publicada No. WO 00/01726, el contenido total de todas están incorporadas aquí como referencia. En una modalidad particular, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la fórmula estructural I: en donde: R1 es hidrógeno, o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; a y d son independientemente 0, 1, 2 o 3; b y c son independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5, con la condición que b+c sea 3, 4 o 5; D es R2 -NH-(CR3 R4)e - (CH2) f-M- (CHR5) g- (CH2) h-, en donde: R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo-Ca-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R y R o R y R o R y R pueden opcionalmente formar - (CH2)i~U- (CH2) j-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -0-, -S- o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1 , 2 , o 3; g y e son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia, -CR6==CR7-, arileno, hetarileno, -0- o -S-; Rd y R7 son independientemente hidrógeno, o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; G es -0- ( CH2 ) ?_-R8 , D8 J es -0- (CH2) 1-R 1i 3 ,n en donde : R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?-6; K y 1 son independientemente 0, 1 o 2; E es -CONR18R19, -COOR19, - (CH2) m-NR18S02R20, -(CH2)m-NR18COR20, - (CH2)m-OR19, - (CH2) m-OCOR20, -CH(R18)R19, - (CH2) m-NR18-CS-NR19 R21 o - (CH2)m-?R18-CO-?R19 R21; o E es -CO?R22?R23R24, en donde R22 es hidrógeno, alquilo-Ca_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-Ci-e; R23 es alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o acilo-C?_7; y R24 es hidrógeno, alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-Ci-g; o R22 y R23 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; en donde m es 0, 1, 2 o 3, R18, R19 y R21 independientemente son hidrógeno o alquilo- C?-6 opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R25)R26, en donde R25 y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6; hidroxilo, alcoxi-C?_6, alcoxicarbonil-C?_6/ alquilcarboniloxi-C?-6 o arilo; o R19 es "(Cí!2)n en donde Q es -CH< o -N<, K y L son independientemente -CH2-, -CO-, -O-, -S-, NR27- o un enlace de valencia, donde R27 es hidrógeno o alguilo-Ca-6; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; R20 es alquilo-C?-6, arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos; con la condición que si M es un enlace de valencia entonces E es -CONR22NR23R24. En otra modalidad, R1 es alquil-C?_6. En otra modalidad aún, a es 1. En una modalidad, d es 1. En otra modalidad b+c es 4. En otra modalidad más, D es R2-NH- (CR3R4) e- (CH2) f-M- (CHR5) g- (CH2) h~ en donde R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquil-C?-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R2 y R3 o R2 y R4 o R3 y R4 pueden opcionalmente formar - (CH2) i-U- (CH2) j- , en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -O-, -S- o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2, o 3; g y e son independientemente 0 o 1; M es -CR6=CR7-, arileno, hetarileno, -O- o -S-; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o alquil-Ci.g. En una modalidad más, D es R2-NH- (CR3R4) e- (CH2) f-M- (CHR5) g- (CH2) h-en donde R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-e opcionalmente sustituido con un halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R2 y R3 o R2 y R4 o R3 y R4 pueden opcionalmente formar - (CH) -U- (CH2) j-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -O-, -S- o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2, o 3; g y e son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia. En otra modalidad G es O en donde: R8, R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-Ci-ß; y k es o o 2. En otra modalidad más, J es en donde : R13, R14, R15, R16, y R17 son independientemente hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquil-C?_6 o alcoxi-C?-6; En una modalidad, E es -CONR18R19 , -COOR19 o - (CH2) m-OR19 , en donde : m es 0 , 1 , 2 , o 3 ; R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido por halógeno, -N(R2S)R2e, en donde R25 y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_e; hidroxilo, alcoxi-C?_6, alcoxicarbonilo-C?-6, alqui1carboniloxi- C?-6 o arilo; En otra modalidad, E es -CONR22NR23R24 en donde : R22 es hidrógeno, alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C?_6; R23 es alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o acilo-C?-7; y R24 es hidrógeno, alquilo-C?_e opcionalmente sustituido con un arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con un alquilo-C?-6; o R22 y R23 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo~C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; En una modalidad especifica, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la fórmula estructural II: En una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula II, tiene la configuración (R) en el carbono quiral designado por el asterisco (*) en la fórmula II. El nombre químico del compuesto de la fórmula II que tiene la configuración (R) en el carbono quiral designado es: 2-Amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3-(N,N' , N'-trimetilhidracinocarbonil) piperidin-l-il] -1- ( (1H-indol-3-il) -2-oxoetil}-2-metilpropionamida. Representado por la fórmula estructural III: y sales aceptables farmacéuticamente de la misma. En una modalidad específica, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la Fórmula estructural IV: en donde R1 es hidrógeno o alquilo-C?-6; R2 es hidrógeno o alquilo-Ci-e; L es en donde R4 es hidrógeno o alquilo-C?_6; p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 1; la suma q + r + s + t + u es O, 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-g; Q es > N-R13 o en donde : o es 0, 1 o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R13, R15, y R16 son independientemente hidrógeno o alquilo- R14 es hidrógeno, arilo o hetarilo; O L es en donde p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 0 o 1; la suma q + r + s + t + u es O , 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6; Q es >N-R13 o en donde o es 0, 1, o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R ,13, R ,15, y R ,16 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo-C?-6; R >14 es hidrógeno, arilo, o hetarilo; G es -O-ÍCH^-R 117 en donde : R17, R18, R19, R20 y R21 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?_6; K es 0, 1 o 2; J es -0-(CH2)a-R22, en donde: R22, R23, R24, R25 y R2d independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?_6; 1 es 0, 1 o 2; a es 0, 1, o 2; b es 0, 1, o 2; c es 0, 1, o 2; d es 0 o 1; e es 0, 1, 2, o 3; f es 0 o 1; R5 es hidrógeno o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo o hetarilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R8 es hidrógeno o alquilo-C?-6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R y R o R y R o R y R pueden opcionalmente formar - (CH2) i-U- (CH2) j-, en donde i y j independientemente son 1, 2 o 3 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia; M es arileno, hetarileno, -O-, -S- o -CR27=CR28-; R27 y R28 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, R1 es alquilo-C?-6, En otra modalidad aún, R2 es alquilo-C?_6, En una modalidad, L es en donde R es hidrógeno o alquilo-Ci-g; p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente uno del otro 0, 1, 2, 3, o 4; r es 0 o 1; la suma q + r + s + t + u es O, 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquil-C?_6; Q es >N-R13 o en donde o es 0, 1, o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R13, R15, y R16 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo-C?_6; y R14 es hidrógeno, arilo, o hetarilo; En otra modalidad, L es en donde : q, s, t, u son independientemente uno del otro 0, 1, 2, 3, o 4; r es 0 o 1; la suma q + r + s + t + u es O , 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo-C?-6; Q es >N-R13 o en donde o es 0, 1, o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R13, R15, y R16 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo-Ci-g; y R14 es hidrógeno, arilo, o hetarilo. En otra modalidad aún, G es en donde : R17 , R18, R19, R20 y R21 independientemente uno del otro son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-Ci-g o alcoxi-C?_6; en donde: R ,22, R ,23, R ,24, R ,25 y R ,26 independientemente son uno del otro hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?-6 o alcoxi-Ci-ß r En otra modalidad, M es arileno o -CR =CR -, en donde R ,2'7 y R28 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con arilo o hetarilo. En otra modalidad aún, R6 y R7 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo-C?_6. En otra modalidad más, R6 y R7 forman - (CH2) i-U- (CH2) j-, en donde i y j independientemente uno del otro son 1, 2 o 3 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia. En una modalidad, R8 es hidrógeno o alguilo-C?_6. En otra modalidad, el compuesto secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la Fórmula estructural V. El nombre químico del compuesto de la Fórmula V es N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (bifenil-4-il) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-anoico, también referido aquí como RC-1139. El RC-1139 se representa por la Fórmula estructural V: y sales aceptables farmacéuticamente de la misma. Otros compuestos de interés incluyen los siguientes: Metilamida del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-Amino-5-metilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (2-naftil) propionil}-4-bencil-piperidina-4-carboxilico Metilamida del ácido l-{ (IR) -2- [N- ( (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (2-naftil)propionil}-4-bencilpiperidina-4-carboxílico Metilamida del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-Amino-5-metilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil} 4-bencil-piperidina-4-carboxílico Metilamida del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil}- -bencilpiperidina-4-carboxílico Metilamida del ácido 1- ( (2R) -2-{N- [ (2E) 4- (1-aminociclobutil)but-2-enoil] -N-metilamino} -3- (bifenil-4-il) propionil) 4-bencilpiperidina-4-carboxílico 2-Amino-N-[ (IR) -2- [4-bencil-4- (N' ,N' -dimetilhidracino-carbonil) -piperidin-l-il] -1- ( (lH-indol-3-il) metil) -2-oxoetil] 2-metilpropionamida 2-Amino-N-{ (lR)-2-[ (3R) -3-bencil-3- (N' ,N' -dimetil-hidracino-carbonil) -piperidin-l-il] -l-benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propiona ida 2-Amino-N- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N 'N' -dimetilhidracino-carbonil) -piperidin-l-il] -1- ( (lH-indol-3-il)metil) -2-oxoetil] 2-metilpropionamida Etil ester del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il)propionil}-4-bencil-piperidina-4-carboxílico Etil ester del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (bifenil-4-il) propionil}-4-bencilpiperidina-4-carboxílico Etil ester del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (2-naftil) propionil} -4-bencilpiperidina-4-carboxílico Etil ester del ácido l-{ (2R) -2- [N- ( (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoil) -N-metilamino] -3- (2-naftil) propionil }-4-bencil-piperidina-4-carboxílico Etil ester del ácido (3S) -1- [ (2R) -2- ( (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoilamino) -3- (lH-indol-3-il) propionil] -3-bencilpiperidina-3-carboxílico Etil ester del ácido (3S) -1- [ (2R) -2- ( (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoilamino) -3- (lH-indol-3-il) propionil] -3-bencilpiperidina-3-carboxílico Etil ester del ácido ( 3S) -1- [ (2R) -2- ( 3-aminometil) benzoilamino) -3- (lH-indol-3-il) propionil] -3-bencil-piperidina- 3 -carboxílico N-{ (IR) -2- [4-bencil-4- ( 1 , N ' -dimetil-hidracinocarbonil) -piperidin-l-il] -1- ( (2-naftil) etil) -2-oxoetil}-N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N- [ (IR) -2- [3-bencil-3- (N'N* -dimetil-hidracinocarbonil) -piperidin-l-il] -1- ( (lH-indol-3-il) metil) -2-oxoetil] amida del ácido (2E) -5-amino-5-metil ex-2-enoico N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N1 ,N' -dimetil-hidracinocarbonil) -piperidin-l-il] -1- ( (2-naftil)metil) -2-oxoetil}-N-metil~amida del ácido (2E)-5-amino-5-metilhex-2-enoico { (IR) -2- [3-bencil-3-N' , N ' -dimetil-hidracinocarbonil) piperidin-l-il] -1- (benciloximetil) -2-oxoetil}amida del ácido 2E)-5-amino-5-metilhex-2-enoico 2-Amino-N-{2- [3-bencil-3- (N' , N ' -dimetilhidracinocarbonil] piperidin-l-il] -1- ( (2-naftil)metil) -2-oxo-etil}-2-metil-propionamida 2-Amino-N-{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N1 ,N ' -dimetilhidracinocarbonil) piperidin-l-il] -1- ( (bifenil-4-il)metil) -2-oxoetil}-2-metilpropionamida 2-Amino-N~{ (IR) -2- [3-bencil-3- (N »,N' -dimetilhidracino-carbonil) piperidin-l-il] -1- ( (lH-indol-3-il) metil) -2-oxoetil}-2-metilpropionamida 2-Amino-N-{2- [3-bencil-3- (N' -di etilhidracinocarbonil) -piperidin-l-il] -1- (benciloximetil) -2-oxoetil}-2-metil-propionamida 2-Amino-N-{ (1R-2- [3-bencil-3- (N' ,N' -dimetilhidracinocarbonil) piperidin-l-il] -1- (benciloximetil) -2-oxoetil}-2-metilpropionamida (pirrolidin-1-il) amida del ácido 1- [ (2R) -2- (2-amino-2-metilpropionilamino) -3- (l-H-indol-3-il) propionil] -3-bencilpiperidina-3-carboxílico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4- ( (dimetilamino)metil) -piperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- ( (3S) -3- (dimetilla inometil) -piperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- ( (3S) -3- (dimetila inometil) -piperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) -etil) -N-metilamida del ácido (2E) -4- (l-aminociclobutil)but-2-enoico N-( (lR)-l-{N-[ (lR)-l-bencil-2-( (2S)-2-( (dimetilamino) metil) -pirrolidin-1-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) -etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N-( (lR)-l-{N-[ (lR)-l-Bencil-2-( (2S)-2-( (dimetilamino)metil) -pirrolidin-1-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) -etil) -N-metil-3- ( (metilamino)metil) benzamida N-( (lR-l-{N-[ (IR) -l-bencil-2- (4- (dimetilamino) piperidin-l-il) 2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N-metil-N- [ (IR) -1- (N-metil-N- { (IR) -1- [N-metil-N- (1-metil-piperidin-4-il) carbamoil] -2-feniletil} carbamoil) -2- (2-naftil) -etil] amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico 3-Aminometill-N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-metilpiperacin-l-il) 2-oxoetil]— etilcarbamoil}-2- (2-naftil) etil) -N-metilbenzamida N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-metilpiperacin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N-metil-N- ( (IR) -1-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- ( (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-Amino-5-metilhex-2-enoico 3-Aminomethyl-N-metil-N- ( (IR) l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l-( (2, 2, 6, ß-tetrametilpiperidin-4-il) carbamoil) etil] carbamoil}-2- (2-naftil) etil) benzamida N-metil-N- ( (1R-1- {N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- ( (2, 2, 6, 6-tetra-metilpiperidin-4-il) carbamoil) etil] carbamoil} -2- (2-naftil) -etil) amida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoico N- ( (IR) 1-{N- [ (IR) l-bencil-2- (4-metilpiperacin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil }-2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -4- (l-aminociclobutil)but-2-enoico N- ( (IR) 1-{N- [ (IR) l-bencil-2- (4-metilpiperacin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoico N- ( (IR) -1- {N- [ ( IR) -l-bencil-2- (4-hidroxiiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil } -2- (bif enil-4-il) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -4- (1-aminociclobutil) but-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (bifenil-4-il) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2enoico N- ( (IR) -1- {N- [ (IR) -l-bencil-2- ( 4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil } -2- (2-naftil) etil ) -N- metilamida del ácido (2E) ~5-Amino-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N- metilamida del ácido (2E) -4- (1-Aminociclobutil) but-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -1- (4-fluorobencil) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -1- (4-fluorobencil) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil) -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoico N- ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxi-4- (2-tienil) -piperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil}-2- (2-naftil) -etil) -N-metilamida del' ácido (2E) -5-?míno-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -1- {N- [ (IR) -1- ( 3-hidroxiciclohexilcarbamoil) -2-feniletil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -1- {N- [ ( IR) -l-bencil-2- ( 4- (dimetilamino) piperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil } -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) 4- (1-aminociclobutil) but-2-enoico CHJ N- ( (IR) -1-{N- [ (2R) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxo-l- ( (2-tienil) metil) etil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N-( (lR)-l-{N-[ (2R)-2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxo-l-( (2-tienil)metil) etil] -N-metilcarbamoil} -2- (2-naftil) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoico N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il) -1-{N- [ (2R) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxo-l- ( (2-tienil) metil) etil] -N-metilcarbamoil}etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico N- ( (IR) -2- (bifenil-4-il) -1-{N- [ (IR) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxo-l- ( (2-tienil)metil) etil] -N-metilcarbamoil}etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-amino-3, 5-dimetilhex-2-enoico N- ( (IR) -1- {N- [ (IR) -l-bencil-2- ( 4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil } -2- (bifenil-4-il) etil) -N-metilamida del ácido (2E) -5-metil-5- (metilamino) hex-2-enoico ( (IR) -1-{N- [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxi?iperidin-l-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbamoil} -2- (bifenil-4-il) etil) amida del ácido (2E) -4- (1-aminociclobutil) but-2-enoico y farmacéutico sales aceptables de los mismos. En otra modalidad, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por el fórmula estructural VI o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente de la misma. El nombre químico para el compuesto representado por el fórmula estructural VI es: N- ( (IR) -1-{N [ (IR) -l-bencil-2- (4-hidroxipiperidin-1-il) -2-oxoetil] -N-metilcarbomoil}-2- (bifenil-4-il) etil) -N-metilamida del ácido (2E)-4(1-aminociclobutil) but-2-enoico .

En otra modalidad, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la fórmula estructural VII o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente de la misma. El nombre químico del compuesto representado por el fórmula estructural VII es: N-metil-N- ( (IR) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N" ,N'-trimetilhidracinocarbonil) etil) - carbamoil } -2- (2-naf til) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico En una modalidad, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la fórmula estructural VIII o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente de la misma. El nombre químico del compuesto representado por la fórmula estructural VIII es: N-metil-N- ( (IR) -l-{N-metil-N- [ (IR) -2-fenil-l- (N,N" , N' -trimetilhidracinocarbonil) etil) -carbamoil}-2- (2-naftil) etil) amida del ácido (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoico vtp En otra modalidad, el secretagogo de la hormona del crecimiento se representa por la fórmula estructural IX o una sal, hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente de la misma. El nombre químico del compuesto representado por la Fórmula estructural IX es: 2-amino-N- (2- (2- (N- ( (2R) -2- (N- ( (2E) -5-amino-5-metilhex-2-enoil) -N-metilamino) -3- (2-naftil) propionil) -N-metilamino) etil) fenil) acetamida.

En otras modalidades, el secretagogo de la hormona del crecimiento se puede seleccionar de GHRP-I (fórmula X) , de GHRP-2 (fórmula XI), de GHRP-ß (fórmula XII), de NN703 (fórmula XIII) , de Ipamorelin (fórmula XIV) , de Capromorelin (fórmula XV) y de MK-677 (fórmula XVI) y de análogos de cualquiera de los anteriores.

Xi Xílí XV ANTAGONISTAS OPIOIDES QUE ACTÚAN PERIFÉRICAMENTE Los antagonistas del receptor del opioide que actúan periféricamente, tal como metiinaltrexona, naloxona, naltrexona, nalmefeno y alvimopan (ENTEREG ™ ) , los cuales no cruzan la barrera sangre-cerebro, pueden ser administrados para tratar los efectos colaterales inducidos por opioides sin provocar los síntomas de retiro de los opioides o analgesia inversa. (Holzer P ., " Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System: From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Hu ans", Neurosci Lett . , 361 (1-3) : 192-5 (2004), incorporado aquí como referencia). Como se utiliza aquí, los antagonistas opioides que actúan periféricamente se refiere a los antagonistas opioides que actúan periféricamente (es decir, no centralmente, por ejemplo, no actúan en el sistema nervioso central) . INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Los inhibidores de la bomba de protones suprimen la secreción del ácido gástrico, la etapa final de la producción acida, mediante la inhibición específica del sistema de enzima H+ K+ -ATPasa en la superficie secretora de células parietales gástricas . Los inhibidores de la bomba de protones incluyen compuestos del benzimidazol , por ejemplo, esomeprazol (NEXIUM®) , omeprazol (PRILOSEC™) , lansoprazol (PREVACID™) , y pantoprazol . Estos inhibidores de la bomba de protones contienen un grupo sulfinilo situado entre el benzimidazol sustituido y los anillos de piridina. En pH neutral, el esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, y pantoprazol son químicamente estables, lípido soluble, bases débiles que están desprovistas de actividad inhibitoria. Estas bases débiles no cargadas alcanzan las células parietales de la sangre y se difunden en la canaliculi secretoria, donde los fármacos se protonan y entonces se atrapan. Las especies que se protonan se reacomodan para formar un ácido sulfénico y una sulfenamida, las últimas especies capaces de interactuar con los grupos sulfhidril de H+ K+ -ATPase. La inhibición completa ocurre con dos moléculas de inhibidor por molécula de enzima. La especificidad de los efectos de los inhibidores de la bomba de protones se cree que se deriva de: a) la distribución selectiva de H+ K+ -ATPasa; b) el requerimiento de las condiciones acidas para catalizar la generación del inhibidor reactivo; y e) el atrapamiento del fármaco que se protona y la sulfenamida catiónica dentro de la canaliculi acida y adyacente a la enzima objetivo. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996) , incorporado aquí como referencia. ANTAGONISTAS DE H2 Los antagonistas del receptor de H2 competitivamente inhiben la interacción de la histamina con los receptores de H2. Son altamente selectivos y tienen poco o ningún efecto en los receptores H2. Aunque los receptores H2 están presentes en numerosos tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y bronquial, los antagonistas del receptor de H2 interfieren notablemente poco con las funciones fisiológicas aparte de la secreción del ácido gástrico. Los antagonistas del receptor de H2 incluyen, pero no se limitan a, nizatidina (AXID™) , ranitidina (ZANTAC™ y TRITEC™) , famotidina (PEPCID AC™) , y cimetidina (TAGAMET™) y rabeprazol (ACIPHEX™) . Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996) , incorporado aquí como referencia. Los antagonistas del receptor de H2 inhiben la secreción del ácido gástrico producido como respuesta por la histamina, otro agonista de H2, gastrina, y, en menor grado, agonistas muscarínicos . Los antagonistas del receptor de H2 también inhiben la secreción acida nocturna y basal .

ANTIÁCIDOS Los compuestos de la invención pueden ser administrados con antiácidos para neutralizar el ácido gástrico. Por ejemplo, el hidróxido de aluminio y magnesio (MAALOX™ y MYLANTA™) neutralizan la acidez gástrica, resultando en incremento de pH en el estómago y el bulbo duodenal . LAXANTES Los laxantes vienen en diversas formas: líquidos, tabletas, supositorios, polvos, granulos, cápsulas, goma de mascar, obleas de sabor chocolate, y caramelos. Los tipos básicos de laxantes son laxantes que forman volumen, laxantes lubricantes, suavizadores de la deposición (también llamados laxantes emolientes), y laxantes estimulantes. Laxantes que forman volumen Los laxantes que forma volumen contienen materiales, tal como la celulosa y el psyllium, que atraviesan el tracto digestivo sin ser digeridos. En los intestinos, estos materiales absorben líquido y se hinchan, haciendo a la deposición suave, voluminosa y fácil de pasar. La deposición voluminosa estimula entonces el intestino a moverse. Los laxantes en este grupo incluyen tales marcas como FIBERCO?®, FIBERALL®, y METAMUCIL® . Laxantes lubricantes El aceite mineral es el laxante lubricante más ampliamente usado. Tomado por la boca, el aceite recubre la deposición. Esto mantiene la deposición húmeda y suave y la hace fácil de pasar. Los laxantes lubricantes se usan a menudo para pacientes que necesitan prevenir el esforzarse (por ejemplo, después de cirugía abdominal) . Suavizadores de la deposición (laxantes emolientes) Como su nombre sugiere, los suavizadores o suavizantes de la deposición hacen las deposiciones más suaves y más fácil de pasar mediante el aumento de su contenido de humedad. Este tipo de laxante no estimula realmente los movimientos intestinales, pero hace posible tener movimientos intestinales sin esforzarse. Los suavizadores de la deposición son más convenientemente usados para prevenir la constipación en personas que necesitan prevenir el esforzarse, debido a una cirugía reciente, por ejemplo. Tres agentes que suavizan la deposición están disponibles: docusato de sodio (COLACE®, REGUTOL®, y otros) , docusato de calcio (SURFAK®, DC SOFTGELS®) y docusato de potasio (DIALOSE®, DIOCTO-K®) . AGONISTA 5-HT4 DE SEROTO?I?A Los agonistas 5-HT4 aceleran el movimiento del contenido del intestino a través del colon y reduce la sensibilidad para la estimulación intestinal del nervio. Los agonistas 5-HT4 de serotonina adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rau olscina, yohimbina, metoclopramida, prucaloprida y tegaserod (ZELNORM®) . Spiller R. , "Serotonergic Modulating Drugs for Functional Gastrointestinal Diseases," Br J Clin Pharmacol. 54: 11 -20 (2002) y Patente Norteamericana ?o. 6,413,988, incorporados aquí como referencia. AGONISTA DEL RECEPTOR DE MOTILINA La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que se produce en el sistema gastrointestinal de un número de especies. La motilina induce las contracciones del músculo liso en el tejido del estómago de perros, conejos, y humanos así como también en el colon de conejos. Aparte de los tejidos intestinales gastrointestinal locales, la motilina y sus receptores han sido encontrados en otros tejidos. Además de la motilina misma, hay otras sustancias que son agonistas del receptor de motilina y que producen como respuesta el vaciado gástrico. Uno de esos agentes es la eritromicina antibiótica. Los estudios han demostrado que la eritromicina produce respuestas biológicas que son comparables a la motilina misma y por eso pueden ser útiles en el tratamiento de padecimientos tales como la pseudo-obstrucción intestinal idiopática crónica y la gastroparesis. Weber, F. et al,, The American Journal of Gastroenterology, 88:4, 485-90 (1993) , incorporado aquí como referencia.

ANTAGONISTAS DE DOPA INA Los antagonistas de dopamina son fármacos que se unen, pero no se activan, a receptores de dopamina bloqueando así las acciones de lá dopamina o los agonistas exógenos . Esta clase de fármacos incluye, pero no está limitada a betanecol, metoclopramida, domperidona, amisulprida, cleboprida, mosapramina, nemonaprida, remoxiprida, risperidona, sulpirida, sultoprida y ziprasidona. INHIBIDORES DE COLINESTERASA El término "inhibidor de colinasterasa" se refiere a uno o más agentes que prolongan la acción de la acetilcolina inhibiendo su destrucción o hidrólisis por la colinasterasa. Los inhibidores de colinasterasa también son conocidos como inhibidores de acetilcolinasterasa. Los ejemplos de inhibidores de colinasterasa incluyen, pero no se limitan a, edrofonio, neostigmina, metiisulfato de neostigmina, piridostigmina, tacrina y fisostigmina, cloruro de ambenonio (MYTELASE®) , cloruro de edrofonio (TENSILON®) , neostigmina (PROSTIGMINA®) , piridogstimina (MESTINON®) , bromuro de distigmina, eptastigmina, galantamina, axeclidina, bromo acetilcolina, cloruro de acetilcolina, napadisilato de aclatonio, bromuro de benzpirinio, carbacol, cloruro de carponio, bromuro de cemecario, dexpantenol, diisopropil paraoxon, cloruro de ecotiofato, eseridina, furtretonio, cloruro de metacolina, muscarina, yoduro de oxapropanio, y xanomelina. Sujeto, como se utiliza aquí, se refiere a animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitado a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, conejillos de indias, ratas, ratones u otra especie bovina, ovina, equina, canina, felina, roedora o murina. En una modalidad preferida, el mamífero es un humano.

Como se utiliza aquí, tratar y tratamiento se refiere a estimular (por ejemplo, inducir) la motilidad del sistema gastrointestinal . Como se utiliza aquí, cantidad efectiva terapéuticamente se refiere a una cantidad suficiente para producir la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal . En una modalidad, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal para tratar la constipación inducida por opioides en un sujeto con necesidad de la misma. En otra modalidad, el sujeto usa opioides para el manejo del dolor post-quirúrgico. En aún otra modalidad, el sujeto usa opioides para el manejo del dolor crónico.

En una modalidad, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal para tratar la gastroparesis relacionada con la diabetes en un sujeto con necesidad de la misma. En otra modalidad, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal para tratar el padecimiento de reflujo gastroesofágico en un sujeto con necesidad de la misma. En aún otra modalidad, el padecimiento de reflujo gastroesofágico es un padecimiento de reflujo gastroesofágico nocturno . En una modalidad, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal para tratar el síndrome del intestino irritable en un sujeto con necesidad de la misma. En otra modalidad el síndrome del intestino irritable es el síndrome del intestino irritable predominante con constipación. En aún otra modalidad, el síndrome del intestino irritable es el síndrome del intestino irritable con constipación/diarrea. En otra modalidad, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal para tratar la constipación en un sujeto con necesidad de la misma.

En otra modalidad, la respuesta biológica deseada es la estimulación (por ejemplo, la inducción) de la motilidad del sistema gastrointestinal para tratar el íleo postoperatorio en un sujeto con necesidad de la misma. La cantidad o dosis efectiva terapéuticamente dependerá de la edad, sexo y peso del paciente, y la condición médica actual del paciente . Los artesanos expertos serán capaces de determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores para lograr la respuesta biológica deseada. Una dosis adecuada por día para el secretagogo de la hormona de crecimiento puede estar del rango de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 10,000 mg, aproximadamente 5 ng aproximadamente 9,500 mg, aproximadamente 10 ng aproximadamente 9,000 mg, aproximadamente 20 ng aproximadamente 8,500 mg, aproximadamente 30 ng aproximadamente 7,500 mg, aproximadamente 40 ng aproximadamente 7,000 mg, aproximadamente 50 ng aproximadamente 6,500 mg, aproximadamente 100 ng aproximadamente 6,000 mg, aproximadamente 200 ng aproximadamente 5,500 mg, aproximadamente 300 ng aproximadamente 5,000 mg, aproximadamente 400 ng aproximadamente 4,500 mg, aproximadamente 500 ng aproximadamente 4,000 mg, aproximadamente 1 µg aproximadamente 3,500 mg, aproximadamente 5 µg a aproximadamente 3,000 mg, aproximadamente 10 µg a aproximadamente 2,600 mg, aproximadamente 20 µg a aproximadamente 2,575 mg, aproximadamente 30 µg a aproximadamente 2,550 mg, aproximadamente 40 µg a aproximadamente 2,500 mg, aproximadamente 50 µg a aproximadamente 2,475 mg, aproximadamente 100 µg a aproximadamente 2,450 mg, aproximadamente 200 µg a aproximadamente 2,425 mg, aproximadamente 300 µg a aproximadamente 2 , ,000, aproximadamente 400 µg a aproximadamente 1,175 mg, aproximadamente 500 µg a aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1,125 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,100 mg, aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 1 075 mg, aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 1,050 mg, aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 1,025 mg, aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 1 000 mg, aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 975 mg, aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 950 mg, aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 925 mg, aproximadamente 4.5 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 875 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 825 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 800 mg aproximadamente 40 mg aproximadamente 115 mg aproximadamente 50 mg aproximadamente 750 mg, aproximadamente 100 mg aproximadamente 725 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 300 mg aproximadamente 675 mg, aproximadamente 400 mg aproximadamente 650 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg a aproximadamente 625 mg. Otras dosis adecuadas por día para el secretagogo de la hormona de crecimiento incluyen dosis de aproximadamente o mayor que 1 ng, aproximadamente 5 ng, aproximadamente 10 ng, aproximadamente 20 ng, aproximadamente 30 ng, aproximadamente 40 ng, aproximadamente 50 ng, aproximadamente 100 ng, aproximadamente 200 ng, aproximadamente 300 ng, aproximadamente 400 ng, aproximadamente 500 ng, aproximadamente 1 µg, aproximadamente 5 µg, aproximadamente 10 µg, aproximadamente 20 µg, aproximadamente 30 µg, aproximadamente 40 µg, aproximadamente 50 µg, aproximadamente 100 µg, aproximadamente 200 µg, aproximadamente 300 µg, aproximadamente 400 µg, aproximadamente 500 µg (0.5 mg) , aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.25 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 4.0 mg, aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg ap oximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg aproximadamente 1 50 mg, aproximadamente 1475 mg aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg. aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg aproximadamente 2475 mg, aproximadamente 2500 mg aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg aproximadamente 2575 mg, aproximadamente 2600 mg aproximadamente 3,000 mg, aproximadamente 3,500 mg aproximadamente 4,000 mg, aproximadamente 4,500 mg aproximadamente 5,000 mg, aproximadamente 5,500 mg aproximadamente 6,000 mg, aproximadamente 6,500 mg, aproximadamente 7,000 mg, aproximadamente 7,500 mg, aproximadamente 8,000 mg, aproximadamente 8,500 mg, aproximadamente 9,000 mg, o aproximadamente 9,500 mg. En una modalidad particular, una dosis adecuada del secretagogo de la hormona de crecimiento puede estar del rango de aproximadamente 0.20 mg a aproximadamente 4000 mg por día, tal como de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3000 mg, tal como aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2400 mg por día. La dosis puede ser administrada en una sola dosis o en dosis múltiples, por ejemplo de 1 a 4 o más veces por día. Cuando se usan las dosis múltiples, la cantidad de cada dosis puede ser la misma o diferente. La dosis adecuada para el agente terapéutico adicional puede estar de mismo rango como se describe anteriormente para el secretagogo de la hormona de crecimiento. La dosis del secretagogo de la hormona de crecimiento y del agente adicional puede ser la misma o diferente. Las dosis adecuadas para los agentes adicionales pueden ser encontradas en la literatura. ADMINISTRACIÓN DE COMBINACIÓN La administración de un secretagogo de la hormona de crecimiento puede tomar lugar antes de, después o al mismo tiempo que el tratamiento con un agente terapéutico adicional, tal como, por ejemplo, un laxante, un antagonista del receptor de H2, un agonista 5-HT4 de serotonina, un antiácido, un antagonista opioide, un inhibidor de la bomba de protones, o una combinación de los mismos. El agente terapéutico puede ser administrado durante el período de la administración del secretagogo de la hormona crecimiento pero no necesita ocurrir sobre el período entero de tratamiento del secretagogo de la hormona de crecimiento. MODOS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos para el uso en el método de la invención puede ser formulados para la administración por cualquier ruta adecuada, tal como para administración oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans) bucal) , vaginal (por ejemplo, trans- y en forma perivaginal) , (intra) nasal y (trans) rectal) , subcutánea, intramuscular, intradérmica, intra-arterial, intravenosa, inhalación, y tópica. Las composiciones adecuadas y las formas de la dosis incluyen tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, cápsulas de gel, tabletas, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, granulos, lechos, parches transdérmicos, geles, polvos, comprimidos, magmas, pastillas, cremas, pastas, yesos, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos, polvos secos o formulaciones en aerosol . Se prefiere que los compuestos sean administrados oralmente. Las formas adecuadas de la dosis oral incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas o capsuletas preparadas por medios convencionales con excipientes aceptables farmacéuticamente tales como agentes de aglutinamiento (por ejemplo, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) . Si se desea, las tabletas pueden estar revestidas, por ejemplo, para proveer facilidad de deglución o para proveer una liberación retardada del activo, usando métodos adecuados. La preparación líquida para la administración oral puede estar en la forma de soluciones, jarabes o suspensiones. Las preparaciones líquidas (por ejemplo, las soluciones, suspensiones y jarabes) también son adecuadas para la administración oral y pueden prepararse por medios convencionales con aditivos aceptables farmacéuticamente tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes de emulsión (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos o alcohol etílico) ; conservadores (por ejemplo, metil o propil p-hidroxi benzoatos o el ácido sórbico) . Como se utiliza aquí, el término sal aceptable farmacéuticamente se refiere a una sal de un compuesto a ser administrado preparado a partir de ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente incluyendo ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatoss, hidratos, o clatratos de los mismos. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados, por ejemplo, de alifático, aromático, carboxílico y sulfónico, clases de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propiónico, succínico, camforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, mucico, tartárico, para-toluenosulfónico, glicólico, glucurónico, maléico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besilato) , esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico, y similares. Los secretagogos de la hormona de crecimiento descritos puede ser preparados en la forma de sus hidratos, tales como hemíhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares y como solvatos. Se entiende que los compuestos secretagogos de la hormona de crecimiento pueden identificarse, por ejemplo, por genotecas de selección o colecciones de moléculas usando métodos adecuados . Otra fuente para los compuestos de interés son las genotecas combinatorias que pueden comprender muchas especies moleculares estructuralmente distintas. Las genotecas combinatorias pueden usarse para identificar compuestos guía o para optimizar una guía previamente identificada. Tales genotecas pueden fabricarse por métodos bien conocidos de química combinatoria y seleccionarse por métodos adecuados. ESTEREOQUÍMICA Muchos de los compuestos descritos aquí pueden tener uno o más centros quirales y por consiguiente puede existir en diferentes formas enantioméricas . Si se desea, un carbono quiral puede designarse con un asterisco (*) . Cuando los enlaces al carbono quiral se representan como líneas rectas en las fórmulas de la invención, se entiende que ambas configuraciones (R) y (S) del carbono quiral, y por lo tanto ambos enantiómeros y mezclas de los mismos, están abarcados dentro de la fórmula. Como se utiliza en la técnica, cuando se desea especificar la configuración absoluta acerca de un carbono quiral, uno de los enlaces al carbono quiral puede ser representado como una cuña (enlaces a átomos por arriba del plano) y el otro puede ser representado como una serie o cuña de líneas cortas paralelas es (enlaces a átomos por debajo del plano) . El sistema de Cahn-Inglod-Prelog puede usarse para asignar la configuración (R) o (S) a un carbono quiral. Cuando un compuesto de la presente invención tiene dos o más carbones quirales, puede tener más de dos isómeros ópticos y puede existir en formas diastereoisoméricas. Por ejemplo, cuando hay dos carbones quirales, el compuesto puede tener hasta 4 isómeros ópticos y 2 pares de enantiómeros ((S,S)/(R,R) y (R,S) / (S,R) ) . Los pares de enantiómeros (por ejemplo, (S,S)/(R,R)) estereoisómeros de imagen en el espejo el uno con el otro. Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo (por ejemplo, (S,S) y (R,S)) son diastereómeros. Los pares diastereoisoméricos pueden separarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse como se describe anteriormente . La presente invención incluye cada diastereoisómero de tales compuestos y las mezclas de los mismos . DEFINICIONES VARIABLES En las fórmulas estructurales anteriores y a todo lo largo de la especificación presente, los siguientes términos tienen los mismos significados: Los grupos alquilo-C?-6, alquileno-C?-6/ alquilo-C?-4 o alquileno-C?-4 especificados anteriormente pretenden incluir aquellos grupos alquil o alquileno de el largo designado en ya sea una configuración lineal o ramificada o cíclica según se permita. Los ejemplos de alquilo lineal son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo y sus radicales bivalentes correspondientes, tales como etileno. Los ejemplos de alquilo ramificado son isopropilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo, e isohexilo y sus radicales bivalentes correspondientes, tales como isopropileno. Los ejemplos de alquilo cíclico son cicloalquilo-C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo y sus radicales bivalentes correspondientes, tales como ciclopropileno. Los grupos alcoxi-C?_6 especificados anteriormente pretenden incluir aquellos grupos alcoxi de el largo designado en ya sea una configuración lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de alcoxi lineal son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, y hexoxi . Los ejemplos de alcoxi ramificado son isopropoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, isopentoxi, e isohexoxi. Los ejemplos de alcoxi cíclico son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi .

Los grupos acilo-C?_7 especificados anteriormente pretenden incluir aquellos grupos acilo de el largo designado en ya sea una configuración lineal o ramificada o cíclica. Los ejemplos de acilo lineal son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, etc. Los ejemplos de ramificados son isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, etc. Los ejemplos de cíclicos son ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc. En el presente contexto, el término "arilo" pretende incluir los radicales del anillo aromático carbociclícos monovalentes, siendo ya sea monocíclico, bicíclico o policíclico, por ejemplo, fenilo y naptilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquil-C?-6, alcoxi-C?_6, halógeno, amino o arilo . En el presente contexto, el término "arileno" pretende incluir los radicales del anillo aromático carbociclícos bivalentes, siendo ya sea monocíclico, bicíclico o policíclico, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de fenileno y naptileno, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?-6, alcoxi-C?_6/ halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el término "hetarilo" pretende incluir los radicales del anillo aromático heterociclícos monovalentes, siendo ya sea monocíclico, bicíclico o policíclico, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de piridilo, l-H-tetrazol-5-ilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, quinolinilo, pirazinilo, o isotiazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo-C?_6 alcoxi-C?_6, halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el término "hetarileno" pretende incluir los radicales del anillo aromático heterociclícos, siendo ya sea monocíclico, bicíclico o policíclico, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de piridinadiilo, 1-H-tetrazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, indoldiilo, pirimidindiilo, tiadiazoldiilo, pirazoldiilo, oxazoldiilo, isoxazoldiilo, oxadiazoldiilo, tiofendiilo, quinolindiilo, pirazindiilo, o isotiazoldiilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo-C?-6, alcoxi-C?_6/ halógeno, amino o arilo. En el presente contexto, el término "sistema heterocíclico" pretende incluir los radicales del anillo aromático así como del no-aromático, los cuales pueden ser monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, y puede contener en su estructura del anillo al menos un, tal como uno, dos o tres, átomos de nitrógeno, y opcionalmente uno o más, tal como uno o dos, otros hetero átomos, por ejemplo, átomos de azufre u oxígeno. El sistema heterocíclico se selecciona preferentemente de pirazol, piridazina, triazina, indazol, ftalazina, cinolina, pirazolidina, pirazolina, aziridina, ditiazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoindol, indol, indazol, purina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, indolina, isoindolina, o morfolina. El término "halógeno" pretende incluir al cloro (Cl) , flúor (F) , bromo (Br) y yodo (I) . EJEMPLIFICACIÓN La presente invención será ahora ilustrada por el siguiente Ejemplo, el cual no pretende ser limitante de ninguna manera. ESTUDIO EN EL MODELO DE RATA El experimento se dirigió para determinar el efecto procinético del secretagogo RC-1139 de la hormona de crecimiento. El compuesto RC-1139 se probó en animales conscientes normales, así como también en el período postoperatorio, incluyendo la administración concomitante de morfina, para imitar la condición clínica donde la mayoría de los pacientes postoperatorios reciben analgesia por opiatos que puede contribuir a, o incrementa el íleo gastrointestinal postoperatorio . DISEÑO DEL ESTUDIO Ratas concientes normales Se estudió el vaciado gástrico en ratas saludables. Se administran con RC-1139 un total de dieciocho (n = 18) animales (seis animales (n = 6) /grupo). Se administra a los animales una solución de agua destilada (1.5 ml) que contiene metilcelulosa al 1.5 % y tecnitio-99m (99mTc) (aproximadamente 100,000 conteos por minuto) administrada intragástricamente a través de tubo de acero inoxidable en ratas conscientes . Diez (n = 10) animales de control se administran con la solución de metilcelulosa pero salina en lugar de RC-1139. Las sustancias probadas (salina vs . RC-1139) se inyectan por vía intravenosa al final de la administración de la metilcelulosa al tiempo 0. Los niveles de la dosis de RC-1139 son como sigue: 0.25, 1.0 y 2.5 mg/kg. El RC-1139 se da como un bolo en 1 min y es bien tolerado en todas las dosis . El vaciado gástrico se mide mediante la siguiente técnica. Se sacrifican los animales por inhalación de C02 después de 15 min y se abre el abdomen. Los estómagos se sujetan en el píloro y se remueven las aberturas del esófago al estómago y se colocan en tubos de ensayo para contar con el uso de un contador gamma, la cantidad de radioactividad que queda en el estómago. Los resultados se muestran en la Figura 1. fleo Postoperatorio El íleo postoperatorio se estudió en nueve (n = 9) animales /grupo. El íleo gástrico se indujo como sigue: se anestesian las ratas con isoflurano y se someten a laparotomía. Se exterioriza el ciego y se manipula gentilmente (golpeado ligeramente entre las manos durante 1 minuto en gasa remojada en solución salina) . Se cierran entonces los músculos abdominales con suturas de seda y se deja a los animales recuperarse durante 5 minutos antes de la cebadura para los estudios del vaciado gástrico. Se administra entonces una solución de agua destilada (1.5 ml) que contiene metilcelulosa al 1.5% y tecnitio-99m (99p,Tc) (aproximadamente 100,000 conteos por minuto) intragástricamente a través del tubo de acero inoxidable en ratas conscientes . Las sustancias probadas (salina vs . RC-1139) se inyectan por vía intravenosa al final de la administración de .la metilcelulosa al tiempo 0. Los niveles de la dosis de RC-1139 son como sigue: 1.0, 2.5 y 10 mg/kg. El RC-1139 se da como un bolo en 1 min y es bien tolerado en todas las dosis. El vaciado gástrico se mide mediante la siguiente técnica. Se sacrifican los animales por inhalación de C02 después de 15 min y se abre el abdomen. Los estómagos se sujetan en el píloro y se remueven las aberturas del esófago al estómago y se colocan en tubos de ensayo para contar con el uso de un contador gamma, la cantidad de radioactividad que queda en el estómago. Los resultados se muestran en la Figura 2. fleo o Cólico Postoperatorio Y Morfina Para estudiar el íleo o cólico postoperatorio inducido por la analgesia por opiatos, se administra morfina (4 mg/kg) a ocho (n = 8) ratas /grupo, treinta minutos (30 min) antes de la administración de la metilcelulosa. Como se describe anteriormente, el íleo gástrico se induce sometiendo a las ratas a laparotomía después de la anestesia con isoflurano. Se exterioriza el ciego y se manipula gentilmente (golpeado ligeramente entre las manos durante 1 minuto en gasa remojada en solución salina) . Se cierran entonces los músculos abdominales con suturas de seda y se deja a los animales recuperarse durante 5 minutos antes de la cebadura para los estudios del vaciado gástrico. Se administra entonces una solución de agua destilada (1.5 ml) que contiene metilcelulosa al 1.5% y tecnitio-99m (99mTc) (aproximadamente 100,000 conteo por minuto) intragástricamente a través del tubo de acero inoxidable en ratas conscientes. Las sustancias probadas (salina vs. RC-1139) se inyectan por vía intravenosa al final de la administración de la metilcelulosa al tiempo 0. Los niveles de la dosis de RC-1139 son como sigue: 2.5, 10 y 50 mg/kg. El RC-1139 se da como un bolo en 1 min y es bien tolerado en todas las dosis. El vaciado gástrico se mide mediante la siguiente técnica. Se matan los animales por inhalación de C02 después de 15 min y se abre el abdomen. Los estómagos se sujetan en el píloro y se remueven las aberturas del esófago al estómago y se colocan en tubos de ensayo para contar con el uso de un contador gamma, la cantidad de radioactividad que queda en el estómago. Los resultados se muestran en la Figura 3. A fin de estudiar una situación en la cual un narcótico sería sobre-dosificado, se dirigió un experimento en ratas con íleo postoperatorio . inducido como se describe anteriormente, sin embargo, la dosis de morfina es 12 mg/kg . Los resultados se muestran en la Figura 4. También se dirigió un experimento en ratas conscientes normales como se describe anteriormente a ambos; 4 mg/kg de morfina (Figura 5) y 12 mg/kg de morfina (Figura 6) . ASPECTOS FINALES DEL ESTUDIO Para evaluar el vaciado gástrico, se mide el residuo gástrico que permanece en el estómago 15 minutos después de la ingestión de la solución de metilcelulosa contando la cantidad de 99ratc en el órgano removido. Los datos expresados en porcentaje de la dosis administrada se muestran como media + SEM. El análisis estadístico se realizó por ANOVA (con postprueba de Tukey- ramer con comparaciones uno-a-uno) . RESULTADOS Ratas concientes normales Después de 15 minutos, queda 47.1 ± 6.6 % de la metilcelulosa administrada en el estómago (n = 10) . En animales (n = 6) tratados con RC-1139, en dosis de 0.25, 1, 2.5 mg/kg, la cantidad de metilcelulosa que queda en el estómago disminuyó respectivamente a 36 + 8.6 . (p = NS) , 11.9 ± 3.6 (p < 0.01) y 10.5 ± 3.8 (p < 0.01). fleo o cólico postoperatorio En los animales tratados con salina, el vaciado gástrico se atrasó debido a que 88 ± 2.5 % de la metilcelulosa administrada queda en el estómago después de 15 min. Los animales (n = 9) tratados con RC-1139 en una dosis de 1 mg/kg I.V. tuvieron una pequeña disminución no significativa en su residuo gástrico (66.3 ± 7.4 %) ; cuando el RC-1139 se da en una dosis de 2.5 o 10 mg / kg I.V., el vaciado gástrico se acelera y se reestablece a los valores normales (52.9 ± 9.2 y 50.7 ± 6.2 % de residuo gástrico respectivamente; p < 0.01) . fleo Postoperatorio y Morfina El vaciado gástrico es lento en animales tratados con solución salina (n = 8) (75.4 ± 4.5 % de residuo) y este efecto no se revierte mediante RC-1139 dado a 2.5 mg/kg (69.4 ± 5.3 %) , una dosis que, como se muestra anteriormente, se ha encontrado efectiva para revertir el íleo postoperatorio en ausencia de morfina. Se requiere una dosis más alta de RC-1139 (10 mg/kg) para revertir el íleo gastrointestinal postoperatorio inducido por la analgesia por opiatos a los valores normales de vaciado (53.8 ± 4.8 %; p < 0.05). Una dosis mayor de 50 mg/kg no proporciona mejora adicional (59.5 ± 8.5 %) .

En el experimento donde se imita una sobredosis de opiatos en ratas con íleo o cólico postoperatorio inducido y 12 mg/kg de morfina, el RC-1139 dado a 10 mg/kg I.V. no es capaz de acelerar vaciado gástrico retardado encontrado en los animales tratados con salina (75.7 ± 3.3 vs . 75.1 ± 4.9 %; p = NS; n = 6 animales /grupo) . En el experimento en ratas conscientes normales administradas con 4 mg/kg de morfina y 12 mg/kg de morfina, la morfina es un fuerte inhibidor del vaciado gástrico en estos animales (n = 6 / grupo) . Con la alta dosis de morfina (12 mg/kg), el RC-1139 dado a 2.5 o 10 mg/kg no puede acelerar el vaciado gástrico retardado (92.6 ± 3.2 vs. 79.5 ± 2.4 o 79.7 ± 5.9 %; p = NS) . Con la dosis inferior de morfina (4 mg/kg), el residuo gástrico (99.1 + 0.5 %) podría ser disminuido a 77 ± 4.1 o 71.3 ± 6.7 % por el RC-1139 en una dosis de 2.5 mg/kg o 10 mg/kg respectivamente (p < 0.01 para ambos); Estos valores sin embargo son todavía superiores que el vaciado gástrico normal encontrado en condiciones básales normales. Mientras esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencias a las modalidades preferidas de la misma, será entendido por aquellos expertos en la técnica que pueden hacerse aquí varios cambios en la forma y los detalles sin desviarse del alcance de la invención comprendido por las reivindicaciones anexas .

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar la constipación inducida por opioides en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento o una sal , hidrato o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto usa opioides para el manejo del dolor post-quirúrgico.
3. 3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto usa opioides para el manejo del dolor crónico.
4. 4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el opioide se selecciona del grupo que consiste de percocet, morfina, vicoden, metadona, oxicodona, y fentanil .
5. 5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el método comprende además el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un laxante, un antagonista opioide que actúa periféricamente, o una combinación de los mismos.
6. 6. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural I : en donde: R1 es hidrógeno, o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; a y d son independientemente 0,. 1, 2 o 3; b y c son independientemente 0, 1 , 2 , 3, 4 o 5, siempre que b+c sea 3, 4 o 5; D es R2 -NH-(CR3 R4)e - (CH2) f-M- (CHR5) g- (CH2) h-en donde: R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R2 y R3 o R2 y R4 o R3 y R4 pueden opcionalmente formar - (CH2)i-U- (CH2) j-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -O-, -S- o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2, o 3; g e son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia, ~CR6=CR7~, arileno, hetarileno, -0- o -S-; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; G es -0- (CH2) k-R8 J es -0- (CH2) ?-R 13 , en donde : R8, R9, R10, Ral, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-Ci-ß; K y 1 son independientemente 0, 1 o 2; E es -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m- NR18 S02R20, -(CH2)«- NR18-COR20, -(CH2)m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, - (CH2)m-NR18-CS- NR19 R21 o -(CH2)m-NR18-CO-NR19 R21; o E es -CONR22 NR23 R , en donde R22 es hidrógeno, alquilo-Ci-ß opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo-C?_6; R23 es alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o acilo-C?,7; y R24 es hidrógeno, alquilo-Cx-g opcionalmente sustituido con uno o más de arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?_6; o R22 y R23 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo-C?_6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo-C?_6/ halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; en donde m es 0 , 1 , 2 o 3 , R18, R19 y R21 independientemente son hidrógeno o alquilo-Ci-s opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R25)R26, en donde R25 y R26 son independientemente hidrógeno o alquilo-Cx-g; hidroxilo, alcoxi-C?_6, alcoxicarbonilo-C?-6, alquilcarboniloxi-C?_6 o arilo; en donde Q es -CH< o -N<, K y L son independientemente -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR27- o un enlace de valencia, donde R27 es hidrógeno o alquil-C?-6; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; R20 es alquil-C?_5, arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos; con la condición que si M es un enlace de valencia, entonces E es -CONR22 NR23 R24.
7. 7. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural II o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de los mismos.
8. 8. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural III o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de los mismos.
9. 9. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural IV en donde R1 es hidrógeno o alquilo-C?_6; R2 es hidrógeno o alquilo-C?~6; L es en donde R4 es hidrógeno o alquilo-C?_6; p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 1; la suma q + r + s + t + u es O, 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6; Q es > N-R13 o en donde: o es 0, 1 o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R•,13, R-,15, y R,16 son independientemente hidrógeno o alquil- C?-6; R >14 es hidrógeno, arilo o hetarilo; 0 L es en donde p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 0 o 1; la suma q + r + s + t + u es O , 1, 2, 3, o 4; R9, R10, Ral, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6; Q es >N-R13 o en donde o es 0, 1, o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R , R , y R1 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo-C?-6; R14 es hidrógeno, arilo, o hetarilo; G es -0-(CHY-R17, en donde : R17, R18, R19, R20 y R21 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?-6 o alcoxi-C?-6; K es 0, 1 o 2; J es -0-(CH2)?-R22, en donde : R22, R23, R24, R25 y R26 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?-6; 1 es 0, 1 o 2; a es 0, 1, o 2; b es O, 1 , o 2 ; c es O, 1 , o 2 ; d es 0 o 1; e es 0, 1, 2, o 3; f es 0 o 1; R5 es hidrógeno o alquilo-Cx-s opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo o hetarilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_s, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R8 es hidrógeno o alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R6 y R7 o Rs y R8 o R7 y R8 pueden opcionalmente formar - (CH2) i-U- (CH2) j- , en donde i y j independientemente son 1, 2 o 3 y U es -O-, -S-, o un enlace de valencia; M es arileno, hetarileno, -0-, -S- o -CR27 = CR28-; R27 y R28 son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
10. 10. El método de la Reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural V o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
11. 11. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural VI o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo .
12. 12. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural VII o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo .
13. 13. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural VIII o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
14. 14. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural IX o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
15. 15. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad • efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural X o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
16. 16. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende, administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XI o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
17. 17. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XII o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de los mismos.
18. 18. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XIII o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
19. 19. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XIV o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
20. 20. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XV o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
21. 21. Un método para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XVI o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
22. 22. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o una condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural I: en donde: R1 es hidrógeno, o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; a y d son independientemente 0, 1, 2 o 3; b y c son independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5, siempre que b+c sea 3, 4 o 5; D es R2 -NH-(CR3 R4)e - (CH2) f-M- (CHR5) g- (CH2) h-; en donde: R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo-Ci-s opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R y R o R y R4 o R y 4 pueden opcionalmente formar - (CH2) i-U- (CH2) j-, en donde i y j son independientemente 1 o 2 y U es -O-, -S- o un enlace de valencia; h y f son independientemente 0, 1, 2, o 3; g y e son independientemente 0 o 1; M es un enlace de valencia, -CR6=CR7-, arileno, hetarileno, -O- o -S-; Rd y R7 son independientemente hidrógeno, o alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; G es -0-(CH2)k-R8 J es -0-(CH2)?-R 13 en donde : R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-Ci-ß; K y 1 son independientemente 0, 1 o 2; E es -CONRa8R19, -COOR19, -(CH2)m- NR18 S02R2°, -(CH2)m- NR18-COR20, -(CH2)m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH (R18) R19, - (CH2)m-NR18-CS-NR19 R21 o -(CH2)m-NR18-CO-NR19 R21; o E es -CONR22 NR23 R , en donde R22 es hidrógeno, alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-Cx-g; R23 es alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo, o acilo-C?_7; y R24 es hidrógeno, alquilo-Cx-g opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-Ci-g,- o R22 y R23 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?-6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R22 y R24 conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?-6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un sistema heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más alquilo-C?-6, halógeno, amino, hidroxilo, arilo o hetarilo; en donde m es 0, 1, 2 o 3, R18, R19 y R21 independientemente son hidrógeno o alquilo-C?-6 opcionalmente sustituido con halógeno, -N (R25) R2S, en donde R25 y R2S son independientemente hidrógeno o alquilo-C?-6; hidroxilo, alcoxi-C?_6, alcoxicarbonilo-C?-6, alquilcarboniloxi-C?-6 o arilo; o R19 es en donde Q es -CH< o -N<, K y L son independientemente -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR27- o un enlace de valencia, donde R27 es hidrógeno o alquilo-C?_6; n y o son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; R20 es alquilo-C?_6, arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos; con la condición que si M es un enlace de valencia, entonces E es -CONR22 NR23 R24.
23. 23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural II o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo .
24. 24. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural III o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
25. 25. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o una condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo o dolor postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural IV en donde R1 es hidrógeno o alquilo-Ci-g; R2 es hidrógeno o alquilo-Ci-ß; L es en donde R4 es hidrógeno o alquilo-Ci-6; p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 1; t la suma q + r + s + t + u es O, 1, 2, 3, o 4; R9, R10, Ral, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6; Q es > -R 1"-33 o en donde : o es 0, 1 o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R13, R15, y R16 son independientemente hidrógeno o alquilo- C?-6; R14 es hidrógeno, arilo o hetarilo; O L es en donde p es 0 o 1; q, s, t, u son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 0 o 1; la suma q + r + s + t + u es O , 1, 2, 3, o 4; R9, R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6; Q es >N-R13 o en donde o es 0, 1, o 2; T es -N(R15) (R16) o hidroxilo; R13, R15, y R16 son independientemente de cada uno hidrógeno o alquilo-Ci-g; R14 es hidrógeno, arilo, o hetarilo; G es -0- (CH2) -R 1'7 en donde : R17, R18, R19, R20 y R21 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-Ci-ß; K es 0, 1 o 2; J es -0-(CH2)?-R 22, en donde : R22, R23, R24, R25 y R26 independientemente son hidrógeno, halógeno, arilo, hetarilo, alquilo-C?_6 o alcoxi-C?_6; 1 es 0, 1 o 2; a es 0, 1, o 2; b es 0, 1, o 2; c es 0, 1, o 2; d es 0 o 1; e es 0, 1, 2, o 3; f es 0 o 1; R5 es hidrógeno o alquilo-C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo o hetarilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R8 es hidrógeno o alquilo-C?-6, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, arilo, o hetarilo; R6 y R7 o R6 y R8 o R7 y R8 pueden opcionalmente formar - (CH2) ¿-U- (CH2) j-, en donde i y j independientemente son 1, 2 o 3 y U es -0-, -S-, o un enlace de valencia; M es arileno, hetarileno, -0-, -S- o -CR27 = CR28-; R27 y R28 son independientemente hidrógeno o alquilo-C?_6, opcionalmente sustituido con uno o más arilo o hetarilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
26. 26. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural V o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente de los mismos.
27. 27. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento está representado por la fórmula estructural VI o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
28. 28. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes , padecimiento de refluj o gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un suj eto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho suj eto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural VII o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
29. 29. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural VIII o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
30. 30. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural IX o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
31. 31. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural X o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
32. 32. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo gue consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porgue comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XI o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
33. 33. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XII: o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
34. 34. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XIII: o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
35. 35. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XIV o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo .
36. 36. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XV: o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
37. 37. Un método para tratar o prevenir un padecimiento o condición seleccionada del grupo que consiste de constipación inducida por opioides, gastroparesis relacionada con la diabetes, padecimiento de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, constipación, e íleo postoperatorio, en un sujeto en necesidad del mismo; el método caracterizado porque comprende el administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto secretagogo de la hormona de crecimiento representado por la fórmula estructural XVI xm o una sal, solvato o hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo .
38. 38. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sujeto es un humano.
39. 39. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el secretagogo de la hormona de crecimiento se administra oralmente.
40. 40. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el método comprende además administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista de dopamina.