TWI421090B - 穩定之消化酵素組合物 - Google Patents

Description

穩定之消化酵素組合物

本申請案主張2007年2月20日申請之美國臨時申請案第60/902,091號、2007年2月20日申請之美國臨時申請案第60/902,093號及2007年2月20日申請之美國臨時申請案第60/902,092號之優先權，為了所有目的，該等案件之全文以引用的方式併入本文中。

在胰腺功能不全之情況下，可投與胰脂肪酶及其他胰腺酵素產品(PEP)以至少部分補救由影響胰腺之各種疾病(諸如胰腺炎、胰臟切除術、囊腫性纖維化等)引起的酵素缺乏。在治療胰腺功能不全中使用胰腺酵素為治療罹患囊腫性纖維化之患者的基本部分。在無此等補充之情況下，患者變得嚴重營養不良。若不經治療，則尤其在嬰兒之情況下，此營養不良可危及生命。

藥物物質胰脂肪酶主要為三類酵素之組合：脂肪酶、蛋白酶及澱粉酶連同其各種輔因子及輔酵素。此等酵素在胰腺中自然產生且在脂肪、蛋白質及碳水化合物之消化中係重要的。胰脂肪酶通常自豬胰腺製備，但亦可使用其他來源，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493及WO 2006044529中所述之彼等，該等專利之每一者係以引用的方式併入本文中。酵素催化脂肪水解為甘油及脂肪酸、澱粉水解為糊精及糖且蛋白質水解為胺基酸及衍生物質。

胰腺酵素在接近中性及弱鹼性條件下展示最佳活性。在胃條件下，膜腺酵素可失活，導致生物活性損失。因此，外部投與之酵素一般受保護以防胃失活且在其經由胃進入十二指腸之運輸期間保持完好。儘管需要塗佈胰腺酵素，但未塗佈之製劑亦見於商業中。

胰脂肪酶對胃失活最敏感且在吸收障礙治療中為最重要單一酵素。通常監測脂肪酶活性以測定含有脂肪酶之酵素組合物的穩定性。

在穿過胃後，酵素應在5－30分鐘內釋放於十二指腸中，此係因為藉由胰腺酵素之消化及代謝物吸收主要在腸之上段發生，但消化及吸收亦可在整個GI運輸期間發生。胰腺酵素通常塗佈腸溶性包衣聚合物，其保護酵素組合物不受胃之酸性環境影響且接著提供酵素於腸中之釋放。

習知胰腺酵素製劑本質上不穩定且不具有通常與用於口服之批准醫藥產品相關之儲放時限。通常基於脂肪酶活性來測定胰腺酵素製劑之活性，脂肪酶為對儲存期間損失酵素活性最敏感之酵素之一。市售消化酵素組合物隨時間流逝展示至多約35%或以上之脂肪酶活性損失。為補償在儲存期間之酵素活性損失且為確保產品在儲放時限之末提供標籤要求之效能，製造商通常過量填充5%至60%之劑型且胰脂肪酶延遲釋放膠囊之目前USP規格允許胰脂肪酶等於不少於90%且不超過165%之經標記脂肪酶活性。

實際上，此意謂患者及開藥者不能準確地判斷劑量強度，實際結果為需要憑經驗確定各新處方之適當劑量。具 有外分泌胰腺功能不全病症之患者依賴於此等藥物提供其需要之酵素以適當地消化食物。若標籤含有關於特定產品效能之不準確陳述，則患者處於接收過多或過少藥劑之風險中。

因此，將需要提供能夠保持必需活性歷時酵素製劑之預期儲放時限的穩定消化酵素組合物，而不視過量填充劑型而定。

本發明係關於穩定消化酵素組合物及劑型及製造穩定酵素組合物與劑型之方法。更特定言之，本發明係關於在典型儲存條件下顯示最小活性損失之腸溶性包衣酵素組合物及劑型。

在一實施例中，本發明提供包含至少一種消化酵素之組合物，其中該組合物具有約3%或以下之水分含量。

在另一實施例中，本發明之組合物包含至少一種消化酵素，其中該組合物具有約0.6或以下之水活性。

在另一實施例中，本發明之組合物包含至少一種穩定消化酵素，其中該至少一種穩定消化酵素在六個月加速穩定性測試之後顯示不超過約15%之活性損失。

在又一實施例中，本發明提供填充本發明組合物的諸如錠劑或膠囊之劑型。

在又一實施例中，本發明之組合物另外包含至少一種塗佈包衣之消化酵素，其中該包衣包含腸溶性聚合物及視情況至少一種無機材料。

在又一實施例中，本發明提供包含由防潮材料、乾燥劑及至少一種本發明之劑型組成之密封容器的包裝，其中該乾燥劑及至少一種劑型係在密封容器之內。

在又一實施例中，本發明提供治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症的方法，其包含向有此需要之哺乳動物投與本發明之組合物。

在又一實施例中，本發明提供製備本發明之組合物的方法。在一實施例中，該方法包含在具有約3.6 g水/m³ 或以下之水分含量的大氣中，以包含腸溶性聚合物及至少一種無機材料之包衣塗佈至少一種消化酵素之顆粒，藉此形成許多個延遲釋放顆粒。

本發明之一態樣係關於穩定消化酵素組合物。術語"穩定消化酵素"意謂長期儲存之後保持基本酵素活性之消化酵素。術語"消化酵素"表示在消化道中分解食物組份以使其可經生物體採用或吸收之酵素。

適用於本發明之消化酵素的非限制種類包括脂肪酶、澱粉酶及蛋白酶。消化酵素之非限制性實例包括胰脂肪酶(亦稱為胰酵素)、脂肪酶、輔脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、固醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶、α澱粉酶、木瓜酵素、木瓜凝乳酶、麩質酶(glutenase)、鳳梨酵素、無花果蛋白酶、β澱粉酶、纖維素酶、β半乳糖酶、乳糖酶、蔗 糖酶、異麥芽糖酶及其混合物。

在本發明之一實施例中，穩定消化酵素為胰腺酵素。如本文中所用之術語"胰腺酵素"係指諸如澱粉酶、脂肪酶、蛋白酶或其混合物的存在於胰腺分泌物中之酵素類型中之任一者，或任何具有酵素活性之胰腺源提取物，諸如胰酵素。胰腺酵素可經由自胰腺提取而獲得、經人工產生，或自除胰腺以外之來源獲得，諸如自微生物、植物或其他動物組織。

在本發明之另一實施例中，穩定消化酵素為胰脂肪酶。術語"胰脂肪酶"或"胰酵素"表示若干類型酵素之混合物，該等類型酵素包括澱粉酶、脂肪酶及蛋白酶酵素。

胰脂肪酶係例如自Nordmark Arzneimittel GmbH或Scientific Protein Laboratories LLC購得。

在本發明之組合物之一實施例中，穩定消化酵素包含脂肪酶。術語"脂肪酶"係指催化脂質水解為甘油及簡單脂肪酸之酵素。

適用於本發明之脂肪酶的實例包括(但不限於)動物脂肪酶(例如豬脂肪酶)、細菌脂肪酶(例如假單胞菌(Pseudomonas)脂肪酶及/或伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶(例如經由DNA重組技術藉由合適宿主細胞產生，該合適宿主細胞係選自培養中之細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中之任一者，或包括與天然出現之序列同源或大體上一致之胺基酸序列的重組脂肪酶、由與天然出現之 脂肪酶編碼核酸同源或大體上一致之核酸編碼的脂肪酶等)、經化學修飾之脂肪酶或其混合物。

在本發明之組合物之另一實施例中，穩定消化酵素包含澱粉酶。術語"澱粉酶"係指分解澱粉之糖苷水解酶酵素，例如α澱粉酶、β澱粉酶、γ澱粉酶、酸α葡糖苷酶、諸如涎澱粉酶之唾液澱粉酶等。

適用於本發明之組合物的澱粉酶包括(但不限於)動物澱粉酶、細菌澱粉酶、真菌澱粉酶(例如，麴菌屬(Aspergillus)澱粉酶且較佳為米麴菌(Aspergillus oryzae)澱粉酶)、植物澱粉酶、重組澱粉酶(例如經由DNA重組技術藉由合適宿主細胞產生，該合適宿主細胞選自培養中細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中之任一者，或包括與天然出現之序列同源或大體上一致之胺基酸序列的重組澱粉酶、由與天然出現之澱粉酶編碼核酸同源或大體上一致之核酸編碼的澱粉酶，等)、經化學修飾之澱粉酶或其混合物。

在本發明之組合物之另一實施例中，穩定消化酵素包含蛋白酶。術語"蛋白酶"一般係指使蛋白質之胺基酸之間的肽鍵斷裂的酵素(例如蛋白酶類、肽酶類或蛋白水解酵素)。蛋白酶一般係由其催化類型來識別，例如天冬胺酸肽酶、半胱胺酸(硫醇)肽酶、金屬肽酶、絲胺酸肽酶、蘇胺酸肽酶、鹼性或半鹼性蛋白酶、及未知催化機轉之中性肽酶。

適用於本發明之組合物或口服劑型之蛋白酶的非限制性 實例包括絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶(例如plasmepsin)、金屬蛋白酶、麩胺酸蛋白酶等。另外，適用於本發明之組合物或口服劑型之蛋白酶包括(但不限於)動物蛋白酶、細菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如蜂蜜麯黴蛋白酶(Aspergillus melleus protease))、植物蛋白酶、重組蛋白酶(例如經由DNA重組技術藉由合適宿主細胞產生，該合適宿主細胞係選自培養中之細菌、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物宿主細胞中之任一者，或包括與天然出現之序列同源或大體上一致之胺基酸序列的重組蛋白酶、由與天然出現之蛋白酶編碼核酸同源或大體上一致之核酸編碼的蛋白酶等)、經化學修飾之蛋白酶或其混合物。

本發明之組合物或口服劑型可包含一或多種脂肪酶(亦即一種脂肪酶或兩種或兩種以上脂肪酶)、一或多種澱粉酶(亦即一種澱粉酶或兩種或兩種以上澱粉酶)、一或多種蛋白酶(亦即一種蛋白酶或兩種或兩種以上蛋白酶)、一或多種脂肪酶與一或多種澱粉酶之混合物、一或多種脂肪酶與一或多種蛋白酶之混合物、一或多種澱粉酶與一或多種蛋白酶之混合物，或一或多種脂肪酶與一或多種澱粉酶及一或多種蛋白酶之混合物。

在一實施例中，消化酵素為豬胰腺提取物，其包含各種脂肪酶(例如，脂肪酶、輔脂肪酶、磷脂酶A₂ 、膽固醇酯酶)、蛋白酶(例如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶A及B、彈性蛋白酶、激肽原酶、胰蛋白酶抑制劑)、澱粉酶 及視情況核酸酶(核糖核酸酶、去氧核糖核酸酶)。在另一實施例中，消化酵素大體上類似於人類胰液。在又一實施例中，消化酵素為胰脂肪酶USP。在又一實施例中，消化酵素為胰脂肪酶ESP，其具有69－120 U USP/mg之脂肪酶活性、大於或等於216 U USP/mg之澱粉酶活性、大於或等於264 U USP/mg之蛋白酶活性及大於或等於264 U USP/mg之總蛋白酶活性。

在本發明之組合物或口服劑型中之脂肪酶活性可為約4500－25,000 IU，例如約4500－5500 IU，約9000－11,000 IU，約13,500－16,500 IU及約18,000－22,000 IU。在本發明之組合物或口服劑型中之澱粉酶活性可為約8100－180,000 IU，例如約8000－45,000 IU，約17,000－90,000 IU，約26,000－135,000 IU，約35,000－180,000 IU。在本發明之組合物或口服劑型中之蛋白酶活性可為約8000－134,000 IU，例如約8000－34,000 IU、17,000－67,000 IU、26,000－100,000 IU、35,000－134,000 IU。在一實施例中，脂肪酶活性介於約4500－5500 IU之間，澱粉酶活性介於約8000－45,000 IU之間，且蛋白酶活性介於約8000－34,000 IU之間。在另一實施例中，脂肪酶活性介於約9000－11,000 IU之間，澱粉酶活性介於約17,000－90,000 IU之間，且蛋白酶活性介於約17,000－67,000 IU之間。在又一實施例中，脂肪酶活性介於約13,500－16,500 IU之間，澱粉酶活性介於約26,000－135,000 IU之間，且蛋白酶活性介於約26,000－100,000 IU之間。在又一實施例中，脂肪酶活性介於約 18,000－22,000 IU之間，澱粉酶活性介於約35,000－180,000 IU之間，且蛋白酶活性介於約35,000－134,000 IU之間。

在本發明之組合物或口服劑型中的脂肪酶：蛋白酶：澱粉酶之比率可在約1：10：10至約10：1：1之範圍內或為約1.0：1.0：0.15(基於酵素活性)。在本發明之組合物或口服劑型中的澱粉酶/脂肪酶之比率可介於約1.8－8.2之間，例如約1.9－8.2及約2.0－8.2。在本發明之組合物或口服劑型中的蛋白酶/脂肪酶之比率可介於約1.8－6.2之間，例如約1.9－6.1及約2.0－6.1。

在另一實施例中，脂肪酶、蛋白酶及澱粉酶之活性可為以下表A中所述之彼等：

在本發明之組合物或口服劑型中的消化酵素之總量(重量)可為約20－100%、20－90%、20－80%、20－70%、20－60%、20－50%、20－40%、20－30%、或約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約100%。在一實施例中，消化酵素之總量為60－90%。在另 一實施例中，消化酵素(例如胰脂肪酶)之總量為約68－72%。

在一實施例中，包含至少一種消化酵素之本發明之組合物或口服劑型具有約3%或以下、約2.5%或以下、約2%或以下、約1.5%或以下或約1%或以下(包括其間之所有範圍及子範圍，亦即約2.5%至3%、2%至3%、1.5%至3%、1%至3%、2%至2.5%、1.5%至2.5%、1%至2.5%、1.5%至2%、1%至2%、1%至1.5%等中之任一者)之水分含量。已發現保持於低水分含量下之本發明之組合物或口服劑型與保持於較高水分含量(例如高於約3%或以上)下之習知組合物相比大體上更穩定。

亦稱為"水含量"之術語"水分含量"意謂組合物所含有之水量。對於體積不變而水分含量變化之組合物而言，水分含量可在體積上(亦即以體積計)表示為水分質量與材料無水體積之比。對於經由水分含量變化而使體積變化之組合物而言，水分含量可以重量分析方式(亦即以重量計)表示為樣品之每單位乾燥質量的乾燥後即移除之水的質量。可藉由在此項技術中已知之任何習知方法達成水分含量之測定。舉例而言，水分含量可藉由化學滴定來測定，諸如卡爾費雪滴定(Karl Fischer titration)，其中將試樣溶解於電化學滴定池中。來自試樣之水在電化學反應中消耗，以電位分析之方式量測電化學反應之終點，藉此提供試樣中水之量的直接量測。或者，可使用相對較簡單之熱重量分析法，諸如"乾燥失重"(LoD)，其中在控制乾燥之前及之後 量測試樣質量。乾燥後質量損失係歸因於水分損失。市售水分分析器(例如，自Mettler Toledo,Sartorius AG等可得)亦可用以測定水分含量。本發明之組合物或口服劑型的水分含量可藉由在此項技術中已知之任何合適方法(例如LoD)來量測。

在另一實施例中，包含至少一種消化酵素之本發明之組合物或口服劑型具有約0.6或以下、約0.5或以下、約0.4或以下、約0.3或以下、約0.2或以下或約0.1或以下(包括其間之所有範圍及子範圍，亦即約0.5至0.6、0.4至0.6、0.3至0.6、0.2至0.6、0.1至0.6、0.4至0.5、0.3至0.5、0.2至0.5、0.1至0.5、0.3至0.4、0.2至0.4、0.1至0.4、0.2至0.3、0.1至0.3、0.1至0.2等中之任一者)之水活性。已發現保持於低水活性下之本發明之組合物或口服劑型與保持於較高水活性水平下之習知消化酵素組合物相比大體上更穩定。

亦稱為"aw"之水活性為水在物質中之相對利用率。如本文中所用，將術語"水活性"定義為試樣中水之蒸氣壓除以相同溫度下純水之蒸氣壓。純蒸餾水具有完全一致之水活性。水活性視溫度而定。亦即，水活性隨溫度變化而變化。在本發明中，在約0℃至約50℃之範圍內，較佳約10℃至約40℃之範圍內的溫度下量測水活性。

可藉由量測試樣周圍之空氣在平衡時的相對濕度來測定產品之水活性。因此，通常在可發生此平衡之封閉(通常絕緣)空間中進行試樣中水活性之量測。在平衡時，試樣 之水活性與空氣之相對濕度相等，且因此室中空氣之平衡相對濕度(ERH)的量測提供試樣之水活性的量測。可購得至少兩個不同類型之水活性儀器。一類水活性儀器使用冷硬鏡露點技術(chilled－mirror dewpoint technology)(例如，自Decagon Devices,Inc.購得之AquaLab^TM 水活性計)，而其他人用改變電阻或電容之感應器來量測相對濕度(例如，自Rotronic購得之水活性計)。本發明之組合物或口服劑型的水活性可藉由在此項技術中已知之任何合適方法來量測。

在另一實施例中，包含至少一種穩定消化酵素之本發明之組合物或口服劑型在六個月之加速穩定性測試後顯示不超過約25%、不超過約20%、不超過約15%、不超過約12%、不超過約10%、不超過約8%或不超過約5%之酵素活性損失。

術語"加速穩定性測試"或"加速儲存測試"係指用以模擬相對較長期儲存條件對酵素活性之影響的測試方法，其可在相對較短時間內進行。加速穩定性測試方法在此項技術中已知為即時穩定性測試之可靠替代，且可精確預測生物產品之儲放時限。此等"加速穩定性測試"條件為在此項技術中所知且係根據人用醫藥註冊技術要求國際協謂會：新藥物質及產品Q1A之穩定性測試(International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use：Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A)，其以全文引用的方式 併入本文中。

加速穩定性測試之一方法包含將消化酵素組合物之試樣儲存於密封Nialene(耐綸、鋁、聚乙烯層壓物；GOGLIO SpA,Milan)袋中在40℃/75%相對濕度下歷時6個月。

儲存之後(或在儲存期間週期性地)，可使用檢定消化酵素活性之習知方法來測試試樣之酵素活性(例如，United States Pharmacopoeia,Pancrelipase：Assay for lipase activity；其以全文引用的方式併入本文中)。

本發明之組合物或口服劑型亦可另外包含一或多種增強或改良本發明之組合物或口服劑型之穩定性的穩定劑。合適穩定劑之非限制性實例包括脯胺酸、海藻糖、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露糖醇、多元醇、矽膠、胺基胍、吡哆胺、無水金屬鹽(諸如碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁及其混合物)。該或該等穩定劑可具有約3%或以下之水分含量及/或0.6或以下之水活性。

可用於本發明之組合物或口服劑型的合適形式之海藻糖的非限制性實例包括二水合海藻糖(TD)、非晶海藻糖(AT)、無水海藻糖(例如，無水非晶海藻糖(AAT)、無水結晶海藻糖(ACT))。粉末無水海藻糖可含有任何AAT及/或ACT。如本文中所用，術語"海藻糖"係指任何物理形式之海藻糖，包括無水、部分水合、完全水合及其混合物及溶液。術語"無水海藻糖"係指含有小於2%水之任何物理形式之海藻糖。無水形式之海藻糖可含有0－2%水。非晶海藻糖含有約2－9%水且二水合海藻糖含有約9－10%水。可如以全 文引用的方式併入本文中之PCT/GB97/00367中所述來製備無水海藻糖。在一實施例中，本發明之組合物或口服劑型包含一或多種穩定消化酵素及無水海藻糖。

在本發明之組合物中的無水海藻糖(AAT或ACT)之量可在約5－50%、5－40%、5－30%、5－20%、5－15%、5－10%、7－15%之範圍內，或為約5%、約7%、約10%、約15%或約20%。

無水海藻糖可呈粉末形式併入本發明之組合物或口服劑型中。無水海藻糖粉末之粒度可在約2－2000 μm之範圍內。

本發明之組合物或口服劑型包含一或多種穩定消化酵素及賦予改良酵素穩定性之無水海藻糖。咸信無水海藻糖藉由吸收或螯合來自環境濕度之水分或自製造或在調配物本身中之殘餘水分來穩定本發明之組合物或口服劑型。

視組合物之期望用途及要求而定，穩定消化酵素與穩定劑之重量比係在約99：1至80：20之範圍內。可藉由濕式或乾式摻合至少一種穩定消化酵素與至少一種穩定劑來將穩定劑併入本發明之組合物或口服劑型中。在一實施例中，使一或多種穩定消化酵素與一或多種穩定劑乾式摻合。在另一實施例中，使一或多種穩定消化酵素與一或多種穩定劑濕式摻合。

除穩定消化酵素及/或穩定劑之外，本發明之組合物或口服劑型可另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。術語"賦形劑"包括其他醫藥學上可接受之成份，將其添加 至組合物之活性組份(例如穩定消化酵素)中以改良加工、穩定性、可口性等。合適賦形劑之非限制性實例包括醫藥學上可接受之黏合劑、穩定劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑及其混合物等。熟習醫藥調配物之技術者應瞭解特定賦形劑可在組合物中實現多個功能。因此，例如黏合劑亦可用作稀釋劑等。賦形劑可具有約3%或以下之水分含量及/或約0.6或以下之水活性。

合適黏合劑之非限制性實例包括澱粉、糖(例如乳糖)、糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇)、纖維素(例如微晶纖維素)、改質纖維素(例如，羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、褐藻酸、聚乙烯吡咯啶酮(聚乙烯吡咯烷酮)及其混合物。合適崩解劑之非限制性實例包括磷酸氫二鈣、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、褐藻酸、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、可膨脹離子交換樹脂、褐藻酸鹽、甲醛酪蛋白、纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(例如交聯聚乙烯吡咯啶酮)、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉(玉米澱粉、稻米澱粉)及其混合物。合適潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑石、蠟、Sterotex、Stearowet及其混合物。合適助流劑之非限制性實例包括膠狀二氧化矽、滑石及其混合物。合適稀釋劑之非限制性實例包括甘露糖醇、蔗糖、無水磷酸氫二鈣、二水合無水磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、纖維素、乳糖、碳酸 鎂、微晶纖維素及其混合物。合適穩定劑之非限制性實例包括海藻糖、脯胺酸、葡聚糖、麥芽糖、蔗糖、甘露糖醇、多元醇、矽膠、胺基胍、吡哆胺及其混合物。

在一實施例中，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮(例如，POLYPLASDONE XL、POLYPLASDONE XL－10)。在另一實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉(例如AC－DI－SOL)。在另一實施例中，崩解劑為羥基乙酸澱粉鈉(例如，EXPLOTAB、EXPLOTAB CV)。在另一實施例中，本發明之組合物或口服劑型可包含諸如微晶纖維素與羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲纖維素鈉與交聯聚乙烯吡咯烷酮之崩解劑組合。

崩解劑之量可在約0.1%－30%、1%－30%、1%－25%、1%－20%、1%－15%、1%－10%、1%－5%、5%－10%、5%－15%、5%－20%、5%－25%或5%－30%中約任一者之範圍內。在一實施例中，崩解劑之量為約2%－4%或約2%－3%或約2.5%。

合適稀釋劑之非限制性實例包括微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其組合。在一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素(例如Avicel)。在另一實施例中，稀釋劑為澱粉。在另一實施例中，稀釋劑為乳糖(例如，Pharmatol)。在另一實施例中，本發明之組合物或口服劑型可包含諸如微晶纖維素、澱粉及乳糖之稀釋劑組合。

稀釋劑之量可在約中約0.1－99%、1%－30%、1%－25%、1%－20%、1%－15%、1%－10%、1%－5%、5%－10%、5%－ 15%、5%－20%、5%－25%或5%－30%中約任一者之範圍內。在一實施例中，稀釋劑之量為約2%－5%、3%－5%或約4%。

本發明之組合物或口服劑型的賦形劑之一或多者可用作乾燥劑以進一步穩定組合物。適用作乾燥劑之合適賦形劑包括任何醫藥學上可接受之賦形劑，其緊密結合水或減小組合物之水活性。舉例而言，本發明之組合物可包括約1－4%矽膠或約2.5%矽膠。

可將本發明之組合物製備成任何合適口服劑型。合適劑型之非限制性實例包括錠劑、膠囊或藥囊。因為某些消化酵素，諸如胰腺脂肪酶可能需要在十二指腸中釋放之前防止於胃中失活，所以可能需要以控制或延遲釋放調配物形式提供本發明之穩定消化酵素組合物或口服劑型。此等控制或延遲釋放調配物可包括塗佈腸溶性包衣之錠劑或顆粒，該腸溶性包衣係用以防止pH敏感性消化酵素胃失活，然而會在十二指腸中釋放消化酵素。或者，控制釋放調配物可包括填充本發明之穩定消化酵素組合物或口服劑型之膠囊，藉此膠囊防止內容物在胃中失活，而在十二指腸中釋放消化酵素。然而，本發明之穩定消化酵素組合物或口服劑型並不限於傾向於胃中失活之消化酵素，例如某些在胃環境中天然穩定之消化酵素，諸如胃脂肪酶，一系列包括胰腺來源之蛋白酶及澱粉酶。自微生物衍生或提取之某些消化酵素已具有固有穩定性或已藉由交聯經化學修飾。

當將本發明之組合物調配成錠劑時，可使用在此項技術中已知之方法來"壓錠"(亦即成形為錠劑)穩定消化酵素， 且隨後再使用在此項技術中已知之方法以腸溶性包衣塗佈。

當將本發明之組合物調配成膠囊時，可使用在此項技術中已知之方法調配膠囊之內容物。舉例而言，可以適於併入膠囊中之顆粒或錠劑之形式來提供穩定之消化酵素組合物。

如本文中所用之術語"顆粒"包括細粒散劑(粒徑在約1 μm範圍內)直至直徑約5 mm之丸粒。

亦可使穩定之消化酵素組合物形成塗佈包衣之顆粒，其中該包衣包含腸溶性聚合物。術語"腸溶性聚合物"意謂保護消化酵素以免胃內容物破壞之聚合物，例如，在酸性pH值下穩定但在較高pH值下可迅速分解之聚合物，或一種聚合物，其水合或蝕損速率緩慢至足以確保胃中胃內容物與消化酵素之接觸機會相對低於其在其餘胃腸道中之接觸機會。腸溶性聚合物之非限制性實例包括在此項技術中已知之彼等，諸如經修飾或未經修飾之天然聚合物，諸如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)及蟲膠；或合成聚合物，諸如丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。

腸溶性聚合物包衣可為合成聚合物，其視情況包括無機材料，諸如鹼化劑。所得包衣顆粒提供包含核心(包含穩定消化酵素)及囊封該核心之腸溶性包衣的延遲釋放珠 粒。可接著將經塗佈之穩定消化酵素顆粒調配成錠劑或膠囊。

腸溶性聚合物及至少一種無機材料賦予本發明之包衣以腸溶特性。亦即，當包衣用作藥物時，其將充當保護藥物以免胃之酸性環境破壞且大體上防止其在到達小腸之前釋放藥物的障壁(亦即，胃中酵素釋放小於約10－20%之組合物中酵素總量)。

無機材料可包括(例如)鹼化劑。鹼化劑之非限制性實例包括二氧化矽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂、滑石及其組合。在一實施例中，鹼化劑為滑石。

視組合物之預期用途而定，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比可在約10：1至約1：60之範圍內。在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約8：1至約1：50之間。在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約6：1至約1：40之間。在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約5：1至約1：30之間。在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約4：1至約1：25之間。在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約4：1至約1：9之間。在另一實施例中，腸溶性聚合物與至少一種無機材料之重量比係介於約10：4至約10：7之間。

在一實施例中，本發明之組合物或口服劑型包含塗佈腸 溶性包衣之穩定消化酵素顆粒，該腸溶性包衣包含腸溶性聚合物及諸如滑石之無機材料。在一特定實施例中，腸溶性包衣之無機材料佔顆粒總重量之重量的約1－10重量%。在另一實施例中，無機材料佔顆粒之約3重量%、約5重量%、約7重量%或約10重量%。在其他實施例中，無機材料為鹼化劑且佔乾包衣重量之約20－60%。在其他實施例中，鹼化劑為乾包衣重量之約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%(包括其間之所有範圍、子範圍及值)。在一特定實施例中，鹼化劑為滑石。在又一特定實施例中，顆粒之乾包衣包含約35%滑石。

在本發明之另一實施例中，包衣另外包含增塑劑。合適增塑劑之實例包括(但不限於)三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘油酯、乙醯化二甘油酯及其混合物。

本發明之劑型可為含有本發明之組合物的膠囊(例如，穩定消化酵素組合物之控制釋放顆粒，其塗佈腸溶性聚合物及鹼化劑)。膠囊本身可包含在此項技術中已知之任何習知生物可降解材料，例如明膠、諸如支鏈澱粉之多醣或諸如羥丙基甲基纖維素之經修飾纖維素材料。為改良穩定消化酵素之穩定性，在填充之前可乾燥膠囊或可選擇包含低水分含量材料之膠囊。在本發明之劑型之一實施例中，膠囊包含羥丙基甲基纖維素。在本發明之劑型之另一實施例中，膠囊包含羥丙基甲基纖維素，其具有約6%或以 下，例如約任何以下值之水含量：4%或以下、2%或以下或2－6%或4－6%。在另一實施例中，膠囊包含具有小於約2%之水含量的羥丙基甲基纖維素。

本發明之劑型可包含單一消化酵素或消化酵素之混合物。若穩定消化酵素組合物成形為塗佈腸溶性包衣之顆粒，則包衣顆粒可各含有包含單一消化酵素或消化酵素混合物之核心。劑型亦可包含各具有名義上相同之組合物的包衣顆粒，或其可包含不同種包衣顆粒之混合物。例如，劑型可為以包衣顆粒填充之膠囊，其中每一包衣顆粒具有包含胰脂肪酶之核心。劑型或者可為以包衣顆粒填充之膠囊，其中一些包衣顆粒具有包含胰脂肪酶之核心，而其他包衣顆粒具有包含不同脂肪酶或蛋白酶或澱粉酶之核心。不同組合物之包衣顆粒的任何合適組合可用以提供所需治療效果。

另外，當本發明之劑型包含穩定消化酵素之包衣顆粒時，個別顆粒可各具有相同包衣組合物或可包括顆粒混合物，其中一些具有不同包衣組合物。包衣組合物之任何合適組合可用以提供所需類型之控制釋放或治療效果。

包衣顆粒之核心可具有任何合適粒度或形狀。舉例而言，包衣顆粒可呈具有約50－5000微米之粒度範圍的包衣粉末之形式或可呈"小片(minitab)"形式，其具有在約2－5 mm範圍內之標稱粒徑。對於其他申請案而言，包衣顆粒之核心可為"微片(microtab)"，其具有小於約2 mm，例如約1－2 mm之標稱粒徑。

在一實施例中，本發明之組合物或口服劑型可包含許多個包衣消化酵素顆粒(例如胰脂肪酶)。消化酵素顆粒可包含消化酵素、至少一種崩解劑、至少一種聚合黏合劑或稀釋劑，及視情況至少一種增塑劑、視情況至少一種助流劑及視情況至少一種潤滑劑。在一實施例中，消化酵素顆粒可包含約60－90%消化酵素、約1－4%至少一種崩解劑、約2－6%至少一種聚合黏合劑或稀釋劑及視情況約0.5－1.0%至少一種增塑劑、視情況約0.2－0.6%至少一種助流劑及視情況約0.2－0.6%至少一種潤滑劑。舉例而言，消化酵素顆粒可包含約60－90%胰脂肪酶、約1－4%交聯羧甲纖維素鈉、約0.5－1.0%氫化蓖麻油、約0.2－0.6%膠狀二氧化矽、約2－6%微晶纖維素及約0.2－0.6%硬脂酸鎂。包衣可包含至少一種腸溶性聚合物、約4－10%至少一種鹼化劑(以顆粒之總重量計)及視情況至少一種增塑劑。在一實施例中，包衣可包含約10－20%至少一種腸溶性聚合物、約4－10%至少一種鹼化劑及約1－2%至少一種增塑劑(以顆粒之總重量計)。舉例而言，包衣可包含約10－20%羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、約4－10%滑石及約1－2%檸檬酸三乙酯(以顆粒之總重量計)。可接著使許多個包衣消化酵素顆粒成形為錠劑或填充於膠囊中。在一實施例中，膠囊包含羥丙基甲基纖維素。

本發明之組合物及包含本發明之組合物的劑型與習知消化酵素(例如胰脂肪酶)組合物及劑型相比具有改良之穩定性。因此，本發明之劑型並不需要如習知消化酵素劑型一 般執行"過量填充"(亦即，零過量填充)以傳遞臨床上適用量之消化酵素至有需要之患者。習知消化酵素組合物及劑型需要多達65%之過量填充量(亦即，消化酵素之所需劑量之165%)以補償不良酵素穩定性。因此，藉由習知消化酵素組合物傳遞之劑量存在不可靠性。由此，習知"過量填充"劑型在製造後不久可傳遞高於消化酵素預期劑量之劑量，但隨時間流逝，酵素活性可低於預期劑量。

在一實施例中，包含本發明之組合物的劑型為大體上零過量填充。術語"大體上零過量填充"意謂本發明之組合物，其中額外消化酵素活性之量(亦即，在預期劑量以上之額外酵素活性之量)小於或等於約10%，亦即，約10%、小於約10%、小於或等於約9%、小於或等於約8%、小於或等於約7%、小於或等於約6%、小於或等於約5%、小於或等於約4%、小於或等於約3%、小於或等於約2%、小於或等於約1%或約0%。因此，舉例而言，若預期劑量為約4500 IU脂肪酶，則本發明之大體上零過量填充劑型可含有小於或等於約4950 IU脂肪酶(亦即，小於或等於4500 IU脂肪酶之110%)。在另一實施例中，零過量填充劑型含有4500 IU脂肪酶。

本發明之組合物或劑型(例如，錠劑或膠囊)可儲存於任何合適包裝中。舉例而言，包裝可為具有螺紋蓋或壓合蓋之玻璃或塑膠瓶。或者可將本發明之組合物或劑型包裝成"發泡包裝"中之單位劑型。申請者已發現藉由提供防潮密封及/或防潮包裝可提供消化酵素組合物或劑型之改良穩 定性。合適防潮包裝之非限制性實例包括玻璃瓶、併有防潮層樹脂或包衣、鍍鋁塑膠(aluminized plastic)(例如Mylar)包裝等之塑膠瓶。術語"防潮"係指具有小於約0.5 mg水/cm³ 容器體積/年之透水性的包裝。

容器(例如瓶子)可以任何合適蓋子封閉，尤其在儲存期間最小化水分進入之蓋。舉例而言，本發明之組合物或劑型可以諸如Saf－Cap III－A(Van Blarcom Closures,Inc.)之蓋子封閉，該蓋子含有印作密封襯墊之HS 035熱封/20F(SANCAP Liner Technology,Inc.)。

為確保儲存期間之包裝完整性且最少量水分進入，在分配本發明之組合物或劑型且將包裝密封之後，可對含有本發明之組合物或劑型的密封包裝進行洩漏測試。舉例而言，可施加控制下之真空至蓋子上且偵測隨時間流逝真空之減少來測試經密封之包裝。合適洩漏測試設備包括由Bonfiglioli(例如，型號LF－01－PKV或型號PKV 516)製造之洩漏測試設備。

含有本發明之組合物或劑型的包裝亦可含有能夠降低包裝內部濕度之乾燥劑(亦即，吸收水、與水反應或吸附水之物質)，例如能夠自密封於包裝內之大氣"清除"水分之乾燥劑膠囊。可置於此等包裝內之合適乾燥劑的非限制性實例包括沸石(例如分子篩，諸如4分子篩)、黏土(例如微晶高嶺石黏土)、矽膠、活性碳或其組合。在一實施例中，乾燥劑包含分子篩。

另外，當包裝口服醫藥單位劑量時，通常做法為於容器 之頂部添加"填塞物"(諸如棉之纖維素材料)，以填充容器頂部之空的空間，以儘量避免內容物移動。纖維素材料稍微吸濕且可充當包裝內部之水分"儲集層"。因此，在本發明之包裝之一實施例中，包裝中沒有纖維素或棉"塞"。在本發明之包裝之另一實施例中，包裝中不含纖維素或棉塞，且含有乾燥劑。

可使用習知技術製備本發明之組合物，但如本文所示修改，可提供約3%或以下之水分含量、約0.6或以下之水活性，或所提供穩定之消化酵素組合物在三個月之加速穩定性測試後顯示之活性損失不超過約15%的。舉例而言，消化酵素(例如胰脂肪酶)之顆粒可在配備除濕器之流化床塗佈裝置中經塗佈。在一實施例中，在具有以下水含量之大氣中操作塗佈裝置：約4 g/m³ 或以下、約3.5 g/m³ 或以下、約3 g/m³ 或以下、約2.5 g/m³ 或以下、約2.0 g/m³ 或以下、約1.5 g/m³ 或以下、約1.0 g/m³ 或以下、或約0.5 g/m³ 或以下，包括其間之所有範圍及子範圍。進行塗佈之大氣可包含除濕空氣、除濕氮氣或另一種除濕惰性氣體。

可塗佈呈腸溶性聚合物(及視情況懸浮無機材料)於有機溶劑中之溶液形式的包衣，該有機溶劑係諸如醇(例如乙醇)、酮(例如丙酮)、二氯甲烷、或其混合物(例如丙酮乙醇之混合物)。

本發明之組合物在患有與消化酵素缺乏相關之病況或病症的患者中提供脂肪、蛋白質及碳水化合物之改良吸收。在一實施例中，本發明之組合物，詳言之胰脂肪酶或胰酵 素組合物可用以治療與各種疾病相關之外分泌胰腺功能不全(EPI)。此等疾病包括(但不限於)囊腫性纖維化(CF)。在一些實施例中，此等組合物可大體上減輕囊腫性纖維化患者及其他患者(包括兒科患者)中與EPI相關之吸收障礙(例如脂肪之吸收障礙)。在一些實施例中，此等組合物在囊腫性纖維化患者中可增大脂肪吸收係數(CFA)至至少約85%或以上。此等結果可當與其他藥劑或組合物共投與時達成，或可在不與其他藥劑共投與時達成。在一實施例中，在不共投與諸如Prilosec、Nexium及其類似物之質子泵抑制劑情況下達成此等CFA結果。

對於識別為具有低GI pH水平(例如，GI pH水平<約4)之患者而言，藉由投與本發明之組合物或劑型連同質子泵抑制劑、制酸劑及其他增加GI道pH值之藥物，可獲得改良之結果。舉例而言，本發明之組合物或劑型可與質子泵抑制劑、制酸劑或其他藥物分別投與(在投與質子泵抑制劑、制酸劑等之前、同時或之後)。或者可使質子泵抑制劑、制酸劑或其他藥物與本發明之胰酵素組合物組合為單一劑型。

在又一實施例中，本發明提供治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與本發明之組合物。在一實施例中，哺乳動物為人類。

在又一實施例中，本發明提供治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與本發明之組合物或劑型，其中除至少一種消化酵素外，本發 明之組合物或劑型包含質子泵抑制劑、制酸劑或增加GI pH值之其他藥物。在又一實施例中，本發明提供治療或預防與消化酵素缺乏相關之病症的方法，其包含投與本發明之組合物或劑型以及包含質子泵抑制劑、制酸劑或增加GI pH值之其他藥物的劑型。

可用本發明之組合物或劑型治療之病症包括其中患者不具有或具有低含量消化酵素或其中患者需要消化酵素增補之病況。舉例而言，此等病況可包括囊腫性纖維化、慢性胰腺炎、其他胰腺疾病(例如遺傳胰腺炎、外傷後胰腺炎及同種異體移植胰腺炎、血色素沈著症、舒氏症候群(Shwachman syndrome)、脂肪過多症或甲狀旁腺機能亢進)、癌症或癌症治療之副作用、手術(例如，胃腸旁通手術、惠普爾程序(Whipple procedure)、胰全切除術等)副作用或其中胰腺酵素不能到達腸之其他病況、不良混合(例如畢耳羅氏第II胃切除術(Billroth II gastrectomy)、其他類型之胃旁通手術、胃泌素瘤等)藥物治療之副作用，該等治療係諸如用二甲雙胍或用以治療HIV症狀及自體免疫疾病(諸如糖尿病)之彼等藥物的胰腺可受損之治療、梗阻(例如，胰腺及膽管結石、胰腺及十二指腸瘤、乳腺管狹窄(ductal stenosis))、與乳糜瀉、食物過敏症及衰老相關之吸收障礙。

每日向哺乳動物(例如人類)投與的本發明之組合物或劑型之量視預期結果而定。熟練醫師將能夠基於其對欲治療之病況的診斷開出所需劑量。

舉例而言，對於治療人類消化酵素功能不全(例如與囊腫，性纖維化有關)而言，根據US FDA之建議，起始劑量應為500至1000脂肪酶單位/公斤/餐，總劑量不超過2500脂肪酶單位/公斤/餐或4000脂肪酶單位/公克脂肪/餐。患者通常每天應接收至少4個劑型，較佳與食物一起投與。

實例 實例1

胰脂肪酶MT(小錠劑(minitablet))為使用圓形2 mm直徑傾斜衝頭壓錠之胰脂肪酶原料(例如自Nordmark獲得)與賦形劑之摻合物。以下表1中展示塗佈前胰脂肪酶MT之物理特徵。

使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt－GPCG1裝置，在加工氣流中以包衣調配物(表2)塗佈胰脂肪酶MT。以在三個不同水分含量(表3)下之加工空氣進行塗佈過程。對於各批，包衣重量為包衣顆粒總重量之約15%。加工條件之各組的包衣顆粒之組成大致相同(表4)，且顯微鏡檢驗後顯得均勻、平滑且均質。

三組試樣(亦即P9A165、P9A167及P9A170)展示對應於加工氣流之水分含量的殘餘水分含量(表5)。

在如下加速穩定性條件下評估隨時間流逝殘留水分對活性損失之影響： 以三批次上述包衣胰脂肪酶MT小錠劑填充硬明膠膠囊(劑量20,000 IU脂肪酶)且在40℃在75%相對濕度下儲存於密封Nialene袋中。

儲存15天及4個月之後評估脂肪酶活性。將結果展示於表6中。

表6之結果展示改良之穩定性係由具有小於約2%之水分含量的組合物提供。改良之穩定性或者係由以小於3.6 g/m³ 至0.4 g/m³ 之水分含量在大氣下塗佈來提供。

實例2

以兩種含有不同量滑石(表7)之包衣組合物塗佈胰脂肪酶MT顆粒。

使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt－GPCG1裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量(亦即低於1 g/m³ )下。包衣重量為約15%。在表8中報導兩枇之理論組成。顯微鏡檢驗表明所有試樣上之包衣為平滑且均質的。藉由乾燥失重量測殘餘水分含量(表9)。

在如下加速穩定性條件下評估隨時間流逝不同包衣組合物對活性損失之影響：以兩批次上述包衣胰脂肪酶MT填充硬明膠膠囊(劑量20,000 IU脂肪酶)且在40℃及75%相對濕度下儲存於密封Nialene袋中。

在儲存1、2及3個月之後檢查脂肪酶活性，如表9中所示。

結果展示對於塗佈高滑石含量包衣(批次P9A240)之試樣而言，在加速穩定性條件下儲存三個月後之活性損失顯著較低。因此，使滑石濃度自約1%增至約7%產生酵素穩定性之顯著改良。

實例3

除乙醇(96%乙醇、4%水)/丙酮溶劑經100%丙酮置換以外，藉由製備類似於表6中所述之"高滑石"及"低滑石"包衣組合物來評估包衣組合物溶劑之影響(表11)。

使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt－GPCG1裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量(低於1 g/m³ )下。包衣重量為約15%。在表12中報導兩批之理論組 成。

批次P9A318遵循商品說明書，但批次P9A352未通過胃抵抗性測試(gastro－resistance test)。顯微鏡檢驗展示批次P9A352之膜包衣不如其他包衣試樣平滑及均質，此可能由於與用於先前試樣之乙醇/丙酮混合物相比較高之丙酮蒸發率及包衣中之高滑石濃度。

接著在如下加速穩定性條件下評估批次P9A318：製備硬明膠膠囊(劑量20,000 IU脂肪酶)且在40℃及75%相對濕度下儲存於密封Nialene袋中。儲存1、2及3個月之後量測脂肪酶活性，如表13中所示。

與批次P9A230之穩定性相比，批次P9A318之穩定性顯著改良，其係以類似包衣在類似塗佈條件下製備(表14)。因此似乎在塗佈調配物中以丙酮置換96%乙醇提供顯著較 低之隨時間流逝之酵素活性損失。

實例4

以相同包衣脂肪酶組合物填充CPS明膠及HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊。明膠膠囊之水含量為約14%，且HPMC膠囊之水含量為約4%。另外，將一組HPMC膠囊乾燥至小於2%之水分含量。所有試樣均經受加速穩定性條件(40℃及75%相對濕度；將試樣熱封於Nialene袋中)，且15、30及90天之後測試脂肪酶活性。在以下表15－17中展示結果。

1)HPMC CPS相對GELATIN CPS

如表15－17中所示，HPMC膠囊中之脂肪酶組合物在加速穩定性條件下儲存15、30及90天之後展示顯著較高脂肪酶活性且經乾燥HPMC膠囊提供比含有平衡水分含量之彼等更好之穩定性。

實例5

以包衣脂肪酶組合物小錠劑形式填充明膠及羥丙基甲基纖維素膠囊。明膠膠囊(P200050)之組合物的包衣含有約10%滑石，而羥丙基甲基纖維素膠囊(P200550)之組合物的包衣含有約33%滑石。包衣組合物否則相同。下表18比較在加速穩定性條件下儲存後所觀察之降解水平與組合物之水分含量。如表18中所示，較高水平之脂肪酶活性與組合物中低含量之水分有關。另外，填充於HPMC膠囊中之組合物比填充於明膠膠囊中之組合物更穩定。

實例6

藉由在加速穩定性條件(40℃及75%相對濕度；試樣熱封於Nialene袋中)下儲存30及90天後量測試樣中脂肪酶活性來評估將含有脂肪酶組合物之膠囊儲存於含有乾燥劑之包裝中的影響。如表19及表20中所示，在含有乾燥劑之包裝中及在經乾燥低於其平衡水分含量之膠囊中，脂肪酶活性顯著較高。

2)乾燥劑 乾燥劑1：Tyvek袋中之矽膠 乾燥劑2：Tyvek袋中之分子篩

實例7

胰脂肪酶MT顆粒塗佈兩種具有在上文所用"低"與"高"含量之間的滑石中間物含量(HP55：TEC：滑石＝10：1：5)之包衣組合物，將丙酮或乙醇/丙酮混合物用作塗佈溶劑。將兩種塗佈懸浮液之理論組成展示於下表21中。

使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt－GPCG1裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量(低於1 g/m³ )下。

藉由以約15%之包衣重量塗佈胰脂肪酶MT來製備各批。以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備三批且以丙酮塗佈溶劑製備三批。將所有六批均相同之理論組成展示於下表22中。

所有六個試樣之包衣的顯微鏡檢驗均顯得平滑且均質。接著將包衣胰脂肪酶MT顆粒填充於HPMC膠囊中且包裝於含有乾燥劑(分子篩)之玻璃瓶中。接著密封瓶子，在加速穩定性條件下儲存且以各種時間週期評估脂肪酶活性，如下表23中所表示。

各試樣之包裝條件係如下。將12個HPMC膠囊(劑量20,000 IU脂肪酶)及1 g作為乾燥劑之分子篩(Minipax吸附劑－Multisorb)置於30 mL容量玻璃瓶中。以含有印作密封襯墊之HS 035熱封/20F的Saf－Cap III－A封閉瓶子，且儲存在40℃/75% RH下。

如表23中所示，以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之三個試樣展示類似之脂肪酶活性損失。儲存2個月後，以丙酮塗佈溶劑製備之試樣中兩者並不顯示任何活性損失，且第三者展示4%之活性減小。此表明以丙酮塗佈溶劑製備之試樣比以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之試樣更穩定。

實例8

微錠劑(Microtablet) 為提供劑量之其他選擇，以顯著減少錠劑尺寸之方式製得調配物。以圓形1.5 mm直徑、1.2 mm曲率半徑衝頭將胰脂肪酶摻合物壓錠。

設定壓縮參數以獲得具有低於2.5%之易碎性的微錠劑("μT")(USP方法)。將批次9A402之特徵展示於表24中。

在配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt－GPCG1裝置中，以具有表2中所示之組成的懸浮液塗佈批次P9A402以確保加工氣流處於低水分含量(低於1 g/m³ )下。獲得22%之包衣重量。膜包衣之顯微鏡檢驗表明所有試樣均顯得平滑且均質。

將批次P9A422之批的理論組成展示於表25中。

如上所述製備其他兩批微錠劑，且將其特性展示於下表26中。

以兩個具有在上述"高"與"低"含量之間的滑石中間物含量(HP55：TEC：滑石＝10：1：5)之懸浮液之一者塗佈胰脂肪酶微錠劑，將丙酮或乙醇於丙酮中之混合物用作塗佈溶劑(表27)。

使用配備Munters ML 1350除濕器之流化床Glatt－GPCG1裝置進行六個試驗以確保加工氣流處於低水分含量(低於1 g/m³ )下。包衣重量為約22%，且顯微鏡檢驗表明包衣係平滑且均質的。

將各批之理論組成概括於表28中。

以上述包衣微錠劑填充HPMC cps膠囊，且將其包裝於含有乾燥劑(分子篩)之玻璃瓶中。接著以含有印作密封襯墊之HS 035熱封/20F的Saf－Cap III－A封閉瓶子，且儲存於加速穩定性條件(40℃及75%相對濕度)下。將12個MPMC膠囊(劑量5,000 IU脂肪酶)及1 g作為乾燥劑之分子篩(Minipax吸附劑－Multisorb)置於30 mL容量玻璃瓶中。儲存20、30、40及60天時量測脂肪酶活性，如表29及表30中所示。

使用乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之所有三個試樣均展示類似性能且儲存兩個月之後，脂肪酶活性損失為2%-4%。使用丙酮塗佈溶劑製備之兩個試樣儲存兩個月之後的活性損失未展示出有脂肪酶活性損失之跡象，而第三試樣展示脂肪酶活性降低5%。因此，以丙酮作為塗佈溶劑製備之組合物比以乙醇/丙酮塗佈溶劑製備之試樣更穩定，此可能與所用乙醇之水含量有關。

以上製備之微錠劑為略長橢圓形(參見表24及表26)；微錠劑厚度與直徑之間的比率係介於1.22：1與1.15：1之間。

為進一步減小微錠劑之尺寸，如下表31中所示，將新試樣製備為具有較接近1：1之厚度與直徑之比率(批次Q9A006)。

以22%之包衣重量用表32中所示之組合物塗佈批次Q9A006。使用配備Munters ML 1350除濕器之流體化床(fluidized bed)Glatt-GPCG1裝置進行塗佈試驗以確保加工氣流處於低水分含量(低於1g/m³ )下。

包衣微錠劑批次Q9A019之理論組成與表28中所示之組成相同。顯微鏡檢驗表明包衣係平滑且均質的。

上文實例展示藉由在組合物之組份中保持低水分含量及水活性，例如藉由以丙酮置換乙酵/丙酮塗佈溶劑水溶液、在羥除濕加工氣流中(例如，具有在0.4 g/m³ 與3.6 g/m³ 之間的水分含量)塗佈小錠劑及微錠劑，從而可製備具有改良穩定性之消化酵素組合物。另外，在包衣中增加含量之無機材料(例如，HP55：TEC：滑石比率介於10：1：1至10：1：5之間)、選擇吸濕性較低膠囊材料(例如，HPMC或經乾燥HPMC)及改良之包裝技術(例如，儲存於含有乾燥劑之較佳密封的玻璃瓶中)提供具有改良穩定性之消化酵素組合物及劑型。

實例9

下表33展示Eudragit包衣胰脂肪酶小片之加速穩定性測試(瓶裝；40℃及75%相對濕度)。

結果表明諸如Eudragit之習知腸溶性包衣並不提供穩定胰脂肪酶組合物。

實例10

在下表34中展示包含每膠囊變化劑量之ER包衣珠粒之劑型的實例，其如先前實例中所述經塗佈：

實例11

下表35展示含有包含本發明之組合物的膠囊之各種尺寸容器的水含量。水含量包括自膠囊之總水及歷經兩年儲存時間滲入容器中之水。"當量分子篩重量"為所需以吸收存在於容器中之水的分子篩之最小量。

實例12

在34個具有EPI之七歲及七歲以上之CF患者中進行第III階段(Phase III)隨機化、雙盲(double－blind)、安慰劑對照、交叉(cross over)研究，以比較用表34之胰脂肪酶組合物進行治療之效果與安慰劑進行治療之效果。在全US，在14個CF中心進行該研究。研究之第一終點相對於安慰劑比較以與5,000、10,000、15,000或20,000脂肪酶單位/膠囊組合中之小於或等於10,000脂肪酶單位/公斤體重之日劑量口服胰脂肪酶組合物後之脂肪吸收係數。試驗之第二終點評估作為蛋白質吸收、膽固醇、脂溶性維生素、重量、身體質量指數及EPI症狀之決定因素的氮吸收係數之變化。

以此等組合物治療之患者展示與接收安慰劑之患者相比脂肪吸收係數及氮吸收係數之統計學上顯著增加，且具有 較少與吸收減少(諸如氣脹、胃腸積氣、疼痛及大便中脂肪跡象)相關之症狀。相對於安慰劑，在服用此等胰脂肪酶組合物之患者中亦觀察到平均膽固醇及維生素含量增大。獲得每天大便頻率之統計學上顯著減少。患者耐受此等組合物情況良好，且在研究期間未觀察到藥物相關之嚴重不良事件。

接收此等組合物之患者的脂肪吸收平均百分比係數為88.28%，相比之下，接收安慰劑之患者為62.76%。氮吸收之平均百分比係數為87.2%，相比之下，服用安慰劑之患者為65.7%，且在各別患者組中每天平均大便次數自2.66減少至1.77。

實例13

在開放式(open－label)研究中，在19個七歲CF患者中，在11個在US之CF治療中心進行兒科、第III階段臨床試驗以評估用表34之組合物進行治療之效果－具有此規模之第一胰腺替代治療試驗在具有外分泌胰腺功能不全之小兒及嬰兒中進行。研究設計包括七天劑量穩定期，接著七天治療期；患者每日接收5,000脂肪酶單位/膠囊，視需要將產品噴灑於食物上。研究之第一終點為"反應者"或一週及兩週治療後大便中無過量脂肪且無吸收障礙跡象及症狀之彼等患者的百分比。第二終點包括重量變化、營養狀況、大便頻率及稠度、氣脹、疼痛及胃腸積氣發生率，以及醫師及父母或監護人對臨床症狀改良之判斷。亦評估產品安全性。

如在研究方案中所定義，在篩檢時(穩定期開始時，此時患者處於先前胰腺酵素替代治療且在治療4前)反應者之平均百分比為52.6%。在穩定期之末且在治療期之末，反應者之平均百分比分別為66.4%及57.9%。在所研究之兒童中，吸收障礙症狀在治療期之末顯著低於在篩檢時，其與對上文實例12中所述第III階段試驗中所見之吸收障礙症狀對照物之觀察結果一致。此等患者耐受本發明之胰脂肪酶組合物情況亦為良好，且在試驗期間未觀察到藥物相關之嚴重不良事件。

結果展示本發明之組合物有效控制吸收障礙之體征及症狀且支持在實例12中所述之第III關鍵階段試驗(pivotal phase III trial)中所得結果。相當比例之醫師及患者感到用本發明之組合物，相比於先前治療，症狀控制得到改良。

實例14

進行第III階段開放式、隨機化、單中心、單治療、交叉研究以比較用表34之胰脂肪酶組合物進行治療之效果，以測定此等組合物在10個具有外分泌胰腺功能不全之慢性胰腺炎患者中的饋料條件下之胃腸生物利用率。在進入研究前7天，停用排斥性藥物(質子泵抑制劑(PPI's))、制酸劑及能夠改變GI活動性之藥物。每程序中，患者經隨機化以接收單獨之Ensure Plus^TM (自Abbott可得之維生素強化營養補充劑)或與75,000 USP脂肪酶單位組合之Ensure Plus^TM (3個各含有20,000單位之膠囊，外加各3個含有5000單位之膠囊)。打開膠囊且使其內容物與480 mL Ensure Plus^TM 混 合，隨後立即投藥。一天之洗脫期後，重複此程序，除了先前接收單獨之Ensure Plus^TM 的患者接收與75,000 USP脂肪酶單位組合之Ensure Plus^TM ，且先前接收Ensure Plus^TM 與脂肪酶之組合的患者接收單獨之Ensure Plus^TM 。次日，患者接受身體檢查，且收集血液及尿試樣。在Ensure Plus^TM 存在下投與組合物之後，由在十二指腸中釋放及回收之各別酵素(亦即，脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳蛋白酶)之量來評估本發明之組合物的生物利用率。測定血液中膽囊收縮素濃度，且亦量測胃及十二指腸pH值。根據以下文獻之方法量測脂肪酶活性：Carriere,F,；Barrowman,J.A.；Verger,R.；Laugier,R.Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans.Gastroenterology 1993,105,876－88。根據以下文獻中所述方法來量測澱粉酶及胰凝乳蛋白酶：Carriere,F.；Grandval,P.；Renou,C；Palomba,A.；Prieri,F.；Giallo,J；Henniges,F.；Sander－Struckmeier,S.；Laugier,R.Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis Clin.Gastroenterol.Hepatol.2005,3,28－38。

與僅接收Ensure Plus^TM 之患者相比，發現用本發明之胰脂肪酶組合物的治療產生統計學上顯著較大量之釋放於接收Ensure Plus^TM 與胰脂肪酶之組合的患者之十二指腸中之澱粉酶、脂肪酶及胰凝乳蛋白酶(修正pH值作為混同因素之後)。

完成根據方案之研究的八個患者之脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳蛋白酶之平均生物利用率分別為27.5%、21.6%及40.1%。發現患者屬於兩個不同GI pH亞群("常規pH"及"低pH")。對於具有"常規pH"值之患者(亦即，具有大於4之平均十二指腸pH值之患者)而言，脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳蛋白酶之平均生物利用率要高於整個研究組：分別45.6%、26.9%及47.7%。在兩個治療之間未觀察到膽囊收縮素值之差異。

因為"常規pH"與"低pH"患者之脂肪酶、澱粉酶及胰凝乳蛋白酶(尤其脂肪酶)之生物利用率不同，所以例如在"低pH"患者中，藉由共投與增加GI pH值之藥物，例如PPI's及制酸劑，可增強本發明之胰脂肪酶組合物或劑型的功效。然而，可在不共投與(例如)PPI's之情況下來投與本發明之組合物或劑型。

本發明之以上描述係出於說明及描述之目的而提出。並不欲為詳盡的或意欲限制本發明於所揭示之精確形式中。根據上文教示，修改及變化係可能的。實施例之描述係經選擇以解釋及描述本發明及其實際應用之原理，且並不意謂限制申請專利範圍之範疇。

本文所列出之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式全部併入，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。

Claims (52)

1. 一種組合物，其包含複數個包衣顆粒，每一個該顆粒包含具腸溶性包衣之核心，其中該核心包含胰脂肪酶，且該包衣顆粒在六個月之加速穩定性測試後損失不超過25%之胰脂肪酶酵素活性，且該腸溶性包衣包含至少一種腸溶性聚合物及以組合物之總重量計4-10%之至少一種鹼化劑。
2. 如請求項1之組合物，其中該組合物之水分含量為3%或以下。
3. 如請求項1之組合物，其中該組合物具有0.6或以下之水活性。
4. 如請求項2或3之組合物，其中該腸溶性包衣包含：以該包衣顆粒之總重量計10-20wt.%之至少一種腸溶性聚合物；及該鹼化劑為滑石。
5. 如請求項4之組合物，其中該腸溶性包衣進一步包含以該顆粒之總重量計1-2%之至少一種增塑劑。
6. 如請求項2之組合物，其中該水分含量為2%或以下。
7. 如請求項1之組合物，其中該包衣顆粒在六個月之加速穩定性測試後顯示之胰脂肪酶活性損失不超過15%。
8. 如請求項1之組合物，其中該包衣另外包含至少一種增塑劑。
9. 如請求項8之組合物，其中該包衣進一步包含以該包衣顆粒之總重量計1-2wt.%之至少一種增塑劑。
10. 如請求項9之組合物，其中該增塑劑係選自由以下各物組成之群：三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化單甘油酯、乙醯化二甘油酯及其混合物。
11. 如請求項10之組合物，其中該增塑劑為檸檬酸三乙酯。
12. 如請求項1之組合物，其中該核心進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，該賦形劑係選自由黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑及其混合物組成之群。
13. 如請求項12之組合物，其中該黏合劑係選自由以下各物組成之群：澱粉、糖、乳糖、糖醇類、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、纖維素、微晶纖維素、經修飾之纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、褐藻酸及聚乙烯吡咯啶酮；該崩解劑係選自由以下各物組成之群：磷酸氫二鈣、二水合磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、玉米澱粉、褐藻酸、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、可膨脹離子交換樹脂、褐藻酸鹽、甲醛-酪蛋白、纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉及稻米澱粉；該潤滑劑係選自由以下各物組成之群：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅、滑 石及蠟；該助流劑係選自由膠狀二氧化矽及滑石組成之群；及該稀釋劑係選自由以下各物組成之群：甘露糖醇、蔗糖、無水磷酸氫二鈣、二水合無水磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、纖維素、乳糖、碳酸鎂及微晶纖維素。
14. 如請求項12之組合物，其中該核心進一步包含以該包衣顆粒之總重量計之：1-4wt.%之至少一種崩解劑；0.2-0.6wt.%之至少一種助流劑；2-6wt.%之至少一種黏合劑；及0.2-0.6wt.之%至少一種潤滑劑。
15. 如請求項14之組合物，其中該至少一種崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉，該至少一種助流劑為膠狀二氧化矽，該至少一種黏合劑為微晶纖維素，及該至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂。
16. 如請求項14之組合物，其中該核心進一步包含以該包衣顆粒之總重量計0.5-1.0wt.%之至少一種增塑劑。
17. 如請求項16之組合物，其中該至少一種增塑劑為氫化蓖麻油。
18. 如請求項1之組合物，其中該核心包含68-90wt.%的胰脂肪酶。
19. 如請求項1之組合物，其中該胰脂肪酶係自豬獲得。
20. 如請求項1之組合物，其中該腸溶性聚合物係選自由以下各物組成之群：纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基 甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及蟲膠。
21. 如請求項20之組合物，其中該腸溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
22. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該胰脂肪酶具有蛋白酶對於脂肪酶之活性比率自1.8-6.2。
23. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該胰脂肪酶具有蛋白酶對於脂肪酶活性自2.0-6.1之比率。
24. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該胰脂肪酶具有澱粉酶對於脂肪酶活性比率自1.8-8.2之比率。
25. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該胰脂肪酶具有澱粉酶對於脂肪酶活性比率自2.0-8.2之比率。
26. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該胰脂肪酶具有脂肪酶：蛋白酶：澱粉酶活性範圍為1：10：10至10：1：1之比率。
27. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該胰脂肪酶具有經組合之脂肪酶、蛋白酶及澱粉酶活性：4,500-5,500IU的脂肪酶活性，8,000-34,000IU的蛋白酶活性，及8,000-45,000IU的澱粉酶活性；9,000-11,000IU的脂肪酶活性，17,000-67,000IU的蛋白酶活性，及17,000-90,000IU的澱粉酶活性；13,500-16,500IU的脂肪酶活性，26,000-100,000IU的蛋白酶活性，及26,000-135,000IU的澱粉酶活性；或 18,000-22,000IU的脂肪酶活性，35,000-134,000IU的蛋白酶活性，及35,000-180,000IU的澱粉酶活性。
28. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該包衣顆粒之核心具有2-5mm範圍之標稱粒徑，且該包衣顆粒的包衣重量為該包衣顆粒之總重量之15%。
29. 如請求項1-3及6-至21中任一項之組合物，其中該包衣顆粒之核心具有1-2mm範圍之標稱粒徑，且該包衣顆粒的包衣重量為該包衣顆粒之總重量之22%。
30. 如請求項1之組合物，其中該鹼化劑係選自由以下各物組成之群：二氧化矽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂、滑石及其組合。
31. 如請求項30之組合物，其中該鹼化劑為滑石。
32. 一種劑型，其包含如請求項1至31中任一項之組合物。
33. 如請求項32之劑型，其中該劑型為填充該組合物之膠囊。
34. 如請求項33之劑型，其中該膠囊包含選自由纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、澱粉、多醣、支鏈澱粉及明膠組成之群的材料。
35. 如請求項34之劑型，其中該膠囊包含具有6%或以下之水含量的羥丙基甲基纖維素。
36. 如請求項35之劑型，其中該膠囊包含具有2%或以下之水含量的羥丙基甲基纖維素。
37. 如請求項32之劑型，其中該劑型具有小於或等於10%之額外消化酵素活性。
38. 一種包裝，其包含密封容器，該密封容器包含防潮材料、乾燥劑及至少一種如請求項32-37中任一項之劑型，其中該組合物具有3%或以下之水含量，且其中該乾燥劑及至少一種劑型係在該密封容器內。
39. 如請求項38之包裝，其中該防潮材料係選自由金屬、玻璃、塑膠及經金屬塗佈之塑膠組成之群。
40. 如請求項38之包裝，其中該乾燥劑係選自由分子篩、黏土、矽膠、活性碳及其組合組成之群。
41. 如請求項40之包裝，其中該乾燥劑為分子篩。
42. 如請求項38之包裝，其中該劑型係包含羥丙基甲基纖維素之膠囊。
43. 一種如請求項1-31中任一項之組合物之用途，其係用以製備用於治療或預防需此治療或預防哺乳類動物中與消化酵素缺乏相關病症之藥劑。
44. 如請求項43之用途，其係進一步包含用於增加GI道pH值之藥劑之使用，且其中該胰脂肪酶組合物與用於增加GI道pH值之藥劑係在相同組合物或在不同組合物之中。
45. 如請求項44之用途，其中該藥劑係選自由質子泵抑制劑及制酸劑組成之群。
46. 如請求項43之用途，其中該病症為囊腫性纖維化。
47. 如請求項43之用途，其中該病症為哺乳類動物中的脂肪吸收障礙。
48. 如請求項43之用途，其中該藥劑係增加哺乳類動物中的脂肪吸收係數。
49. 一種製備胰脂肪酶組合物的方法，其包含：在水分含量3.6g水/m³ 或以下的大氣中，以包含腸溶性聚合物及以組合物之總重量計4-10%之至少一種鹼化劑之腸溶性包衣塗佈胰脂肪酶之顆粒，藉此形成複數個延遲釋放劑量單位。
50. 如請求項49之方法，其中該顆粒係經溶解於丙酮中之腸溶性聚合物與至少一種鹼化劑之混合物塗佈。
51. 如請求項49之方法，其中該至少一種鹼化劑為滑石。
52. 如請求項49之方法，其中該複數個延遲釋放顆粒具有3%或以下之水含量，或0.6或以下之水活性，且在六個月之加速穩定性測試後損失之胰脂肪酶活性不超過15%。